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3. Fisiopatologa de la diabetes
mellitus tipo 2 (DM2)
Dr. Jorge Alejandro Castillo Barcias
Mdico Internista. Endocrinlogo. Miembro
de Nmero de la Asociacin Colombiana de
Endocrinologa. Bogot.

La diabetes mellitus tipo 2 est relacionada casi que necesariamen-

te a la condicin de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insu-
lina (RI), pero se requiere adicionalmente de un deterioro de la funcin
de la clula b pancretica.
Para vencer la RI, la clula b inicia un proceso que termina en el
aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina
(hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la RI, y mantener
los niveles de glucemia normales; sin embargo, con el tiempo, la clula
b pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensa-
toria, producindose un dficit relativo de insulina con respecto a la
RI. Aparece finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados
post-prandiales y luego en ayunas, a partir de lo cual se establece el
diagnstico de DM2(34).

Resistencia a la insulina
La RI es un fenmeno fisiopatolgico en el cual, para una concen-
tracin dada de insulina, no se logra una reduccin adecuada de los ni-
veles de glucemia. Debido a su relacin con la obesidad, por definicin
todo obeso debera tener RI, salvo que sea metablicamente sano,
como puede suceder en aquellos pacientes que realizan ejercicio con
frecuencia.
El ndice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus iniciales
en ingls) nos permite calcular de una manera simplificada la RI:

HOMA-IR= [Insulina UI/mL * Glucemia mg/dL]/405

Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un es-

tudio chileno se estableci como punto de corte 3,5, por encima del
cual identificaban los pacientes con factores de riesgo asociados a RI,
bsicamente aquellos con sndrome metablico.
El adipocito parece orquestar todo el proceso; sta es una clula
que bsicamente acumula cidos grasos (AG) en forma de triglicridos
(TG) pero que adems, a travs de mltiples seales, conocidas como
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adipocinas, puede influenciar otros rganos. Su capacidad de almace-

namiento se ve limitada por su tamao; al alcanzar ocho veces el mis-
mo, no puede seguir almacenando AG, generando migracin de stos a
rganos que en condiciones normales no lo hacen, como son el mscu-
lo esqueltico (ME) y el hgado.
El ME es el principal rgano blanco de la insulina, ya que all se de-
posita por efecto de la insulina el 80% de la glucosa circulante; la llega-
da de los AG bloquea las seales de la insulina, lo que lleva a RI en el
tejido muscular esqueltico.
Como se observa en la figura 2, la unin de la insulina a su receptor
fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en los aminocidos
tirosina, activando la va de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K), la cual a su
vez activa la translocacion de los transportadores de la glucosa, Glut-4,
desde el citoplasma hasta la membrana celular, generando poros que
permiten la entrada de la glucosa a la clula. Con la llegada de los AG
libres (AGL) se activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la protena
cinasa C; sta a su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminocidos tiro-
sina sino en los aminocidos serina como consecuencia de sto el IRS ya
no queda disponible para la insulina, ocasionando la RI.

Figura 2. Vas intracelulares de respuesta a la insulina.

Insulina

Receptor de la insulina

P
Y S + Y S
IRS-1 (A) IRS-1
+ (B) +
PKC (F) PI3-K
P
(E) + Y S
DAG IRS-1 G-4 (C)
(D) +
LCACoA
G-4

El Dr. Rizza, en su presentacin en el congreso de la Asociacion Ame-

ricana de Diabetes del 2010(35), discuti la importancia de la resistencia
a la insulina en el hgado, concluyendo que la produccin endgena
heptica de glucosa es fundamental en la hiperglucemia tanto de ayu-
nas como postprandial, a travs de la neoglucognesis y el aumento
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de la glicogenlisis, ambos modulados por la produccion inapropiada

de glucagn.

Dao de la clula beta

Este proceso se asocia con una predisposicin gentica, de tal ma-
nera que no todos los individuos desarrollarn DM2, a pesar de pre-
sentar RI(36).
El proceso del dao de la clula b tiene relacin con la produccin
de estrs oxidativo, derivado de la oxidacin de la glucosa (glicogenli-
sis) y de la oxidacin de los AGL (beta oxidacin).
Como se observa en la figura 3(37), el estrs oxidativo disminuye fac-
tores de transcripcin (expresados en pncreas y duodeno, de donde
deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la reparacion y regeneracin
de la clula b.

Figura 3. Efecto del estrs oxidativo sobre el nmero y la

funcin de las clulas b.

Hiperglucemia crnica
Reaccin de glicosilacin
cadena de transporte de electrones

Estrs oxida
vo
Glucosa

clula
Glucocinasa

PDX-1
Apoptosis

Insulina

Reduccin en el Secrecin
nmero de clulas de insulina

Es muy probable que el dao inicial sea ms un efecto de lipotoxici-

dad, propia de la liberacin de los AGL desde adipocitos resistentes a la
insulina, pero que en la medida que avanza la enfermedad se perpeta
por la glucotoxicidad(38).
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Todo medicamento que disminuya la concentracin de AGL o de glu-

cosa, ayudar a preservar la funcin de la clula b.

Otros factores importantes en la fisiopatologa

de la DM2
Adems del pncreas, el hgado y el ME, hay otros rganos involu-
crados en la fisiopatologa de la DM2(39), a los cuales slo recientemente
se les est dando la importancia debida. Dentro de estos nuevos juga-
dores encontramos el intestino.
El leon y colon, por medio de las clulas L, producen el GLP-1 (Glu-
cagn Like Peptide 1), una de las incretinas de importancia en el
origen de la DM2, de la cual sabemos que incrementa la produccin
pancretica de insulina luego de la ingestin de comidas, por un meca-
nismo que involucra receptores en la clula b a travs de la va del AMP
cclico, y que es glucosadependiente; es decir, slo acta en condicio-
nes de hiperglucemia.
Recientemente se ha establecido que el dao de la clula b condi-
ciona el deterioro del efecto incretina(40), pero que puede ser com-
pensado por efecto de medicamentos que aumentan las concentracio-
nes de GLP-1, como los inhibidores de la enzima DPP-IV (vildagliptina,
sitagliptina, saxagliptina) y por los anlogos de incretina (exenatida,
liraglutida).
El rin tambin juega un papel fundamental, no slo porque es un
rgano gluconeognico, sino porque regula la prdida de glucosa en es-
tado de hiperglucemia. A travs de un transportador llamado SGLPT2,
absorbe casi la totalidad de la glucosa filtrada; la inhibicin de esta pro-
tena augura un nuevo mecanismo para la regulacin de la hipergluce-
mia, con la ventaja de que no aumenta de peso.

Conclusiones
La DM2 es una enfermedad crnica, y hasta el momento incurable,
pero que es controlable en la medida en que se neutralicen sus factores
fisiopatolgicos. Si a alguien debemos su aparicin, es al adipocito, que
cuando pierde su funcin esencial de almacenar AG en forma de TG,
dispara una serie de eventos que terminan por deteriorar los dems
rganos.