CETLIDOS

Una nueva generacin de antimicrobianos aparece en la literatura internacional

con la denominacin de ketlidos aunque en rigor debemos
llamarlos cetlidos. Son derivados de los macrlidos de 14 tomos, concretamente
derivados semisintticos de eritromicina A y se caracterizan por la incorporacin
en su molcula de un radical cetnico.

Los cetlidos tienen diferencias estructurales con los macrlidos, de los cuales son
molculas muy cercanas :

El grupo hidroxilo en posicin 6 ha sido bloqueado por un metxido, resultando

una mejor estabilidad de la molcula a pH cido en comparacin con macrlidos.

En el carbono 3, el reemplazo de la a1 cladinosa por una funcin ceto (de all el

nombre genrico del grupo), evita la resistencia inducible de tipo MLSB y aumenta
la actividad antimicrobiana.

La adicin de una cadena aromtica, carboamato en C 11 y C12, condiciona una

mayor afinidad por el ribosoma bacteriano, con aumento de la actividad
antimicrobiana (efecto especfico de telitromicina).

Los cetlidos son un grupo bastante importante, de los cuales probablemente

ABT773 y telitromicina (que ya est disponible en Chile con el nombre de
Ketex en tabletas recubiertas de 400 mg) son los representantes ms
importantes y con mayor proyeccin clnica.

Fig : Estructura qumica de los cetlidos

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LOS CETLIDOS

Los macrlidos se caracterizan por tener un anillo macrocclico lactnico unido

mediante enlaces glucosdicos a uno o dos azcares. La sustitucin del azcar
neutro (cladinosa) en posicin 3 de los macrlidos con anillo de 14 tomos, por un
grupo cetnico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos
denominados cetlidos, cuyo nico representante es la telitromicina. Entre otras
propiedades qumicas presentan: poca solubilidad en agua, tienen aspecto
cristalino blanco, son bases dbiles que se inactivan en medio cido, de ah que
se presenten en forma de sales o steres que son ms resistentes a los cidos,
as como que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entrica para
protegerlos de la accin de los cidos a nivel del estmago.

Fig : Relacin estructura-actividad de los cetlidos

MECANISMO DE ACCIN DE LOS CETLIDOS

Inhiben la sntesis proteica al fijarse a dos posiciones del 23S rRNA de la

subunidad 50S del ribosoma bacteriano , bloqueando la elongacin de la cadena
polipeptdica naciente. Estos dos lugares son el A725 del dominio II y el
A2058/A2059 del dominio V de la regin de la peptidil transferasa.
La cadena tipo carbamato en C11,12 condiciona una fuerte interaccin en A752
con afinidad por el ribosoma , diez veces mayor que la de eritromicina y seis veces
ms que la de claritromicina para las cepas sensibles y mayor de 20 veces para
las resistentes tipo MLSB , lo que lleva consigo una mayor actividad antibacteriana
, sobre todo frente a los cocos grampositivos , y una menor induccin de
resistencias.

Fig : Mecanismo de accin de los cetlidos

ESPECTRO DE ACCIN

En lneas generales, los cetlidos son activos frente a distintos microorganismos y

protozoos :

1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a

meticilina y Enterococcus spp.) como bacilos (Clostridium perfringens,
Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria,
Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus).

2. Algunos microorganismos gramnegativos (Moraxella spp. , Bordetella pertussis,

Campylobacter jejuni, Neisseria spp. , Haemophilus ducreyi, Gardnerella
vaginalis).

3. Microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma

pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella
burnetii).
4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium y Plasmodium). La mayora de bacilos gramnegativos (BGN),
incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y
Fusobacterium spp.), son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de
la pared bacteriana a la difusin del macrlido. En cambio, otros BGN anaerobios
como Porphyromonas y Prevotella y las formas L de Proteus mirabilis (carentes de
pared) son sensibles.

TELITROMICINA

Se trata del primer ketlido disponible en el mercado farmacutico. Por ahora,

tambin es el nico, aunque hay nuevas molculas en avanzado estado de
experimentacin. Se trata de un innovador antibitico, con un ptimo espectro de
actividad que incluye a las bacterias ms frecuentemente implicadas en las
infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad, incluidas cepas resistentes a
betalactmicos y macrlidos, as como patgenos intracelulares. La telitromicina
se dise especficamente para proporcionar una terapia ptima en pacientes con
infecciones adquiridas en la comunidad, del tracto respiratorio superior e inferior.

Fig : Estructura qumica de la telitromicina

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LA TELITROMICINA

La telitromicina se deriva de la eritromicina A mediante la sustitucin del azcar

cladinosa por un grupo ceto (posicin 3) y la fijacin de un grupo carbamato cclico
en el anillo de lactona (C11-C12).

Fig : Relacin estructura-actividad de la telitromicina

MECANISMO DE ACCIN DE LA TELITROMICINA

El mecanismo de accin de telitromicina es, en lo esencial, similar al de los

macrlidos, pero con una diferencia peculiar e importante. Telitromicina se une a
una fraccin del ARN ribos- mico e impide as la sntesis de protenas. Esta unin
acontece tambin en la fraccin 50S del ribosoma en los dominios II y V, pero, a
diferencia de lo que ocurre con los macrlidos, la unin al dominio II es 10 veces
superior, con lo que la interaccin entre ambas molculas es mucho ms intensa.
Adems, telitromicina impide la creacin de nuevos ribosomas en la bacteria,
como otros antibiticos que inhiben tambin la sntesis proteica. Telitromicina es
un ejemplo de antibitico de diseo dirigido a tratar una patologa especfica y
concreta. Su potente actividad frente a la mayor parte de los microorganismos
patgenos implicados en las infecciones respiratorias bacterianas ha servido para
encasillarla, por ahora, en esta parcela de la teraputica antimicrobiana.
 Fig : Mecanismo de accin de telitromicina

ESPECTRO DE ACCIN DE TELITROMICINA

Frente a Streptococcus pneumoniae, telitromicina es dos veces ms activa que

claritromicina y 32 veces ms activa que azitromicina. Por otro lado, las cepas de
neumococo resistentes a macrlidos son sensibles a telitromicina. Frente a
Haemophilus influenzae es de 2 a 4 veces ms potente que claritromicina y similar
a azitromicina; esta actividad es independiente de la posesin de mecanismos de
resistencia a betalactmicos por parte del microorganismo. Frente a Moraxella
catarrhalis, telitromicina es muy activa, con un comportamiento similar al de los
macrlidoS. Adems, telitromicina es extraordinariamente eficaz frente a los
llamados patgenos atpicos (Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia
pneumoniae) y frente a Legionella pneumophila, e inhibe el crecimiento intracelular
de estas especies. Ante Streptococcus pyogenes , telitromicina tiene una actividad
parecida a la de claritromicina y 4 veces superior a la de azitromicina: mantiene
esta actividad, incluso, en cepas resistentes a macrlidos. Por todo ello, las
indicaciones clnicas de la telitromicina se limitan al tratamiento de las infecciones
bacterianas del tracto respiratorio superior e inferior adquiridas en la comunidad;
no se aconseja, por ahora, su uso en otros procesos infecciosos.

ESTREPTOGRAMINAS
Las estreptograminas son producidas por diversas especies de Streptomyces y
constituyen un amplio conjunto de pptidos cclicos con caractersticas muy
peculiares; cada miembro se conforma por una combinacin de 2 molculas o
grupos: A y B, sin relacin estructural alguna, las cuales corresponden a
macrolactonas poliinsaturadas y hexadepsipptidos cclicos, respectivamente; de
cualquier manera, ambas inhiben la sntesis proteica bacteriana, actuando sobre el
dominio de la peptidiltransferasa de la subunidad ribosomal 50S.
Sin lugar a dudas, una de las propiedades ms atractivas de estos compuestos
radica en el hecho de que las molculas de ambos grupos actan de forma
sinrgica en contra de los agentes causales; ello origina su accin bactericida y
reduce la posibilidad de que sobrevivan las variantes resistentes que pudieran
surgir hacia uno u otro componentes.

ESTRUCTURA QUMICA DE LAS ESTREPTOGRAMINAS

Las estreptograminas del grupo A contienen enlaces lactmicos y lactona e

incluyen un anillo oxazol; sus principales representantes son la pristinamicina IIA y
la pristinamicina IIB, cuyos pesos moleculares fluctan alrededor de 500 Da. Por
su parte, las del grupo B son hexadepsipptidos cclicos, su peso molecular es de
aproximadamente 800 Da y sus prototipos son la pristinamicina IA y la
virginamicina S1, las cuales presentan varias similitudes entre s. Cabe subrayar
que los microorganismos resistentes a macrlidos y lincosamidas tampoco son
susceptibles las estreptograminas B. Por otra parte, diversos laboratorios de
investigacin han logrado aislar numerosas estreptograminas, encontrando que en
realidad stas corresponden a un grupo poco homogneo; de hecho, slo se han
obtenido algunas preparaciones comerciales utilizadas predominantemente en
agricultura, entre las que destacan la pristinamicina y la virginamicina. La primera
es un antibacteriano natural producido por Streptomyces pristinaespiralis,
integrado por dos componentes principales: la pristinamicina IA (30 a 40 %) y la
pristinamicina IIA (60 a 70 %). En cuanto a la virginamicina, sta es elaborada por
Streptomyces virginiae. Uno de los rasgos de estas molculas consiste en su baja
hidrosolubilidad; inicialmente, ello slo permita su administracin mediante vas
no parenterales y, por ende, impeda su prescripcin para el tratamiento de las
enfermedades graves. Sin embargo, recientemente se lograron sintetizar
derivados hidrosolubles de ambos grupos y una estreptogramina semisinttica
inyectable, la quinupristina/dalfopristina (RP 595005 ), correspondiente a una
mezcla 30 + 70 de pristinamicina IA (quinupristina) y IIB (dalfopristina).

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE LAS ESTREPTOGRAMINAS

ESTREPTOGRAMINA A :

- El componente A se une al peptidil tRNA y bloquea la unin de nuevos aa.

- El componente A aumenta la afinidad del componente B por la subunidad 50S.

ESTREPTOGRAMINA B :

- El componente B impide la elongacin de la cadena peptdica.

 Fig : Relacin estructura-actividad de las estreptograminas

MECANISMO DE ACCIN DE LAS ESTREPTOGRAMINAS

De acuerdo con trabajos realizados in vitro, la actividad combinada de los ambos

grupos resulta cuando menos 10 veces mayor que la esperada de la suma de sus
efectos individuales. Evidentemente, tal sinergia tambin ampla su espectro
antibacteriano correspondiente. De hecho, las estreptograminas representan una
muy relevante alternativa teraputica, con base en las siguientes observaciones :
a) La resistencia a los compuestos del grupo A es an poco frecuente b) El
sinergismo de la mezcla hace menos probable el surgimiento de cepas insensibles
c) El sinergismo se manifiesta an en cepas resistentes al grupo MLSb.