EMBARAZO

I. Introduccin:

El embarazo es conocido como un proceso de tolerancia inmunolgica, en que la hay ausencia

de respuesta inmunitaria contra un antgeno en la vida adulta. Medawar, fue el primero en
observar que el feto en trminos inmunolgicos tiene la misma condicin que la de un injerto
semialogenico.

Estudios recientes han sugerido que la tolerancia inmunolgica del embarazo es mantenida por
una serie de mecanismos que incluyen factores fetales, maternos y placentarios; por ejemplo,
la pobre expresin de molculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CI)
sobre clulas del trofoblasto, la inhibicin de las respuestas citotxicas de clulas Natural Killer
especializadas del tero (uNK) y la expresin de un perfil de citocinas caracterstico de clulas
T-cooperadoras de tipo 2 (Th2).

II. La respuesta inmune durante el embarazo y el fenmeno de rechazo

El rechazo es un evento inmunolgico normal, condicionado por una potente respuesta del
aparato inmunolgico ante el ingreso de elementos que le son extraos. Las clulas portadoras
de antgenos de histocompatibilidad (HLA) que ingresan a un organismo son reconocidas como
"no propias" y generan una respuesta de inmunidad celular que ser mediada por una mezcla
de clulas citotxicas con especificidad antignica, macrfagos, clulas asesinas naturales
(natural killer: NK), interleuquinas, y otras.

Durante el embarazo, los antgenos de histocompatibilidad del feto son presentados a la

madre, pero si bien no se evidencia desarrollo de clulas citotxicas o de sus precursores, se
produce una respuesta en base a los anticuerpos linfocitos T-dependientes, que es benfica
para el mantenimiento del feto.

III. Protenas inmunomoduladoras

Protena endometrial asociada a progesterona (PP14) o Glicodelina A:

Esta protena es producida y secretada por las clulas del tejido glandular del endometrio,
del ovario, de mama, la mdula sea y vesculas seminales. Aumenta su produccin a partir del
perodo preimplantacional y alcanza su pico durante el primer trimestre de embarazo.

Se sabe que impide el reconocimiento y unin del ovocito con el espermatozoide por lo
tanto si se produjera un pico de esta protena cercano a la ovulacin, esto impedira la
fecundacin. Tambin se sabe que impedira el reconocimiento del antgeno por parte de las
clulas inmunocompetentes. Adems, inhibira, la proliferacin de linfocitos, la produccin de
citoquinas tipo Th1, la actividad de LT citotxicos y de clulas NK .

Factor bloqueante inducido por progesterona (PIBF):

Es producido por los linfocitos de las mujeres embarazadas, en los cuales aumenta la
expresin del receptor para progesterona.

Se sabe que el PIBF tiene la capacidad de incrementar la produccin de citoquinas Th2 in

vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y bloquear la secrecin de IL-12 por los linfocitos perifricos de mujeres
embarazadas. Inhibe la fosfofolipasa A2 y por lo tanto inhibe la sntesis de prostaglandinas y
leucotrienos, disminuyendo la produccin de IL-12 que es una citoquina capaz de activar a las
Th1 y aumentar la actividad de clulas NK. Como resultado final, se favorece la produccin de
citoquinas tipo Th2.

Niveles altos de progesterona inducen la produccin de PIBF con la consecuente

generacin de citoquinas Th2 que favorecen el embarazo, mientras que concentraciones bajas
de progesterona no gatillan la produccin de PIBF y se producen citoquinas Th1 que llevaran al
aborto.

Galectinas:

Otras protenas que son cruciales en la respuesta inmunolgica son las galectinas. La
galectinas (Gal) son protenas que se unen a glicanos de la superficie celular. Dentro de las
galectinas, la Gal-1 juega un papel fundamental como inmunomoduladora puesto que acta
por distintos mecanismos:

I. Regula la proliferacin y supervivencia de linfocitos T efectoras, favorece el recambio

leucocitario, bloquea la secrecin de citoquinas proinflamatorias Th1

II. Aumenta las citoquinas Th2.

Se ha demostrado la expresin de Gal-1 en endometrio en fase secretoria y en tejido

decidual y ha sido comprobada una interregulacin entre esta protena y las hormonas
sexuales femeninas, ya que tanto el estradiol como la progesterona aumentan la produccin de
Gal-1 (47) y Gal-1 induce la produccin de progesterona.

IV. Formacin de anticuerpos durante el embarazo

1. Anticuerpos citotxicos anti-HLA I y/o II: Se les detecta con una frecuencia de alrededor
del 20% de los casos. Esta respuesta va en aumento de acuerdo al nmero de embarazos y no
guarda relacin con el xito o fracaso de los mismos.

2. Anticuerpos anti-TLX: Se detectan en todas las gestantes desde etapas muy tempranas
del embarazo. Son de tipo IgG. No son citotxicos. Se les pueden medir en el suero de la madre
o eluirse de la placenta. No son especficos para los antgenos paternos (no reaccionan con
antgenos HLA o de grupo sanguneo). Su presencia se asocia con un embarazo exitoso. Se
postula que proveen proteccin inmunolgica al trofoblasto. Estn ausentes en mujeres con
abortos habituales o con toxemia gravdica.

3. Anticuerpos bloqueantes: Son desarrollados en casi todas las mujeres embarazadas. Al

igual que en los anteriores estn ausentes en las mujeres con abortos habituales o toxmicas.
Ejercen efecto protector del embarazo. El mecanismo de bloqueo puede ser:

- Bloqueo del aloantgeno expresado en la clula estimuladora (feto).

- Bloqueo especfico del receptor T del linfocito materno, que reconoce al antgeno
(anticuerpos antiidiotpicos).
 V. Accin de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunolgico

Las clulas inmunes y las clulas endocrinas pueden sintetizar y expresar receptores para
citoquinas y hormonas y a su vez, dichas molculas pueden estimular o suprimir la actividad de
estas clulas.

En condiciones normales, en las mujeres, los estrgenos y la progesterona, favorecen la

predominancia de la respuesta inmune humoral. Este hecho resulta beneficioso para la
gestacin.

Estrgenos: estimulan la produccin de anticuerpos, alteran la actividad de los linfocitos T

perifricos aumentando los linfocitos T reguladores (Treg), reducen el nmero y la actividad de
clulas NK, aumentan el nmero y la actividad de granulocitos y macrfagos, reducen la
estimulacin osteoclstica mediante la disminucin de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de
necrosis tumoral (TNF), disminuyen la presentacin antignica por parte de las clulas
dendrticas y aumentan las citoquinas tipo Th2.

Progesterona: inhibe la activacin y proliferacin linfocitaria, aumenta la apoptosis de

linfocitos T y B, inhibe la generacin y la actividad de clulas killer-T, inhibe la produccin de
anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las citoquinas de tipo Th1. Adems,
induce la produccin del Factor Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Protena
endometrial asociada a Progesterona 14 (PP14) tambin denominada Glicodelina A y Galectina
1 (Gal-1) .

Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestacin,
favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la accin de clulas citotxicas y aumentar la
produccin de citoquinas.
 VI. MECANISMO EN CADA FASE DEL EMBARAZO.
1. Concepcin y fertilizacin:

Se inicia con el reconocimiento y fusin de dos clulas haploides que darn origen a un
organismo heterocigoto. En el proceso de reconocimiento y fusin intervienen varias protenas,
desde aquellas que participan en los procesos de quimiotaxis hasta las que participan
propiamente en el reconocimiento.

Estas protenas permiten la adhesin molecular y la fusin del espermatozoide y el huevo.

Las molculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CII) son

necesarias para tal adhesin y fusin celular; estas molculas estn localizadas en la parte
posterior de la cabeza del espermatozoide y sus ligandos (CD4/p56Lck) son expresadas en la
membrana plasmtica del vulo (Figura 1); tanto las molculas MHC como las CD4 son
protenas involucradas en procesos fundamentales de reconocimiento en clulas de estirpe
inmunolgica.

Especficamente, molculas del MHC expresadas por clulas presentadoras de antgeno

son elementos fundamentales para el reconocimiento inmune.

2. Implantacin:

Comienza a partir de la activacin del cigoto, seguida de divisiones mitticas que ocurren
en la trompa de Falopio; en algunas especies la activacin es dependiente de xido ntrico;
estudios recientes han sugerido que la implantacin del cigoto se debe a factores de
crecimiento como el de tipo insulina (IGF).

Se sabe que el lquido del blastocele posee propiedades bactericidas. La implantacin es el

momento cuando el blastocisto invade el endometrio y el trofoblasto se agranda fagocitando
por completo la capa epitelial que colinda con l y desarrollndose el sincitio; como se
recordar, la fagocitosis es una funcin bsica expresada por muchas de las clulas
constituyentes de la respuesta innata inmunolgica; la fagocitosis en este momento de la
implantacin debe estar estrechamente regulada para evitar el dao pero ser suficiente para la
integracin del tejido semialognico.

La nutricin del embrin se lleva a cabo a travs de la fagocitosis de clulas del epitelio y
clulas deciduales adyacentes (nutricin histiotrofa); posteriormente, cuando la sangre
materna invade los espacios lacunares de las clulas del trofoblasto, stas fagocitan
activamente grandes cantidades de clulas sanguneas (nutricin hematotrofa); estas
observaciones permiten sugerir que la funcin de naturaleza inmunolgica innata que primero
participa en la relacin materno-embrionaria es la fagocitosis y que debe estar estrechamente
regulada para lograr las condiciones de implantacin y nutricin suficientes que mantengan el
embarazo, sin daar al sistema hospedero.
 3. Interaccin materno fetal

La placenta tiene dos reas que corresponden a componentes principalmente fetales o

maternos; la porcin fetal est representada por el corion frondoso y la materna por la decidua
basal.

Estudios recientes han sugerido que las extravellosidades corinicas del trofoblasto
expresan el ligando de Fas (FasL, CD95L), miembro de la familia TNF que tambin est
altamente expresado en linfocitos activados, CD95L, promueve la muerte celular por apoptosis
de los linfocitos activados entonces generando la tolerancia inmunolgica. Se han elaborado
hipotesis de que la actividad fagoctica, complemento y la funcin de NKs, entre otras,
garantizan la proteccin local en la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas del
sistema inmune adaptativo (activacin de clulas T y B) generan la condicin de tolerancia
sistmica para evitar el rechazo del feto.

4. CELULAS NK

Estudios recientes muestran que clulas del trofoblasto humano expresan molculas no
polimrficas MHC-CIb como HLA-G y HLA-E; como veremos, estas molculas interaccionan con
sus ligandos especficos expresados por linfocitos uterinos NK (uNK) inhibiendo su capacidad
para inducir lisis celular.

Se ha reportado que las NKs deciduales liberan IL-8 y quimiocinas como IP-10 que se unen a
sus receptores especficos expresados por clulas del trofoblasto, promoviendo su invasin
hacia las arterias espirales, por lo cual la presencia de uNKs parece ser decisiva como
promotora de la invasin trofoblstica a la decidua uterina, adems de que las clulas NK
deciduales producen factores angiognicos como el factor de crecimiento del endotelio
vascular o el factor de crecimiento de placenta (VEGF y PlGF respectivamente), los cuales
inducen el desarrollo vascular a travs de la proliferacin de clulas endoteliales.

Se ha reportado que la presencia de clulas uNK en la decidua se debe a:

 1) El homing a la mucosa uterina desde la sangre perifrica; este mecanismo es
dependiente de la interaccin especfica de molculas de adhesin al endotelio y
2) La proliferacin in situ de las clulas uNK; tal proliferacin es dependiente de citocinas.
Aunque hay un gran nmero de uNKs presente en la decidua, stas no ejercen su
actividad citotxica contra el feto, esto se explica por la actividad de mecanismos
bidireccionales inhibitorios; por ejemplo: las clulas uNK expresan receptores
inhibidores como KIR2D, KIR2DL4 y KIR tipo lectina (CD94/NKG2A), los cuales se unen a
molculas MHC-CIa y Ib (HLA-C, HLA-E y HLA-G) en el trofoblasto, ocasionando la
inhibicin en la actividad ltica. Adems, las clulas del trofoblasto y las uNK
interaccionan a travs de ciertos receptores en superficie, por ejemplo NKp44 (CD336)
o NKp30 (CD337), ambos expresados por las clulas del estroma y las clulas del
trofoblasto (NKp44 ligando) estas interacciones inhiben la actividad ltica de clulas NK.

5. EXPRESIN DEL HLA EN LA PLACENTA

El human leukocyte antigen (HLA) es un conjunto de genes implicados tanto en el

reconocimiento inmunolgico como en la sealizacin entre clulas del sistema inmunitario.

Recientes estudios han demostrado que las clulas del trofoblato no expresan antgenos I o II
clsicos de histocompatibilidad A, B, DR, DQ o DP, pero expresan molculas HLA clase I no
clsicas como HLA-C, HLA-E y HLA-G.

Amniocitos, clulas del citotrofoblato extravelloso, clulas endoteliales del corin y algunos
timocitos expresan molculas HLA-G19; y se cree que esta condicin modula el desarrollo de la
respuesta inmune in situ, ya que se ha reportado que la expresin de HLA-G disminuye la
actividad de clulas NK y de linfocitos T citotxicos,a travs de los receptores KIR.

Los KIR envan seales inhibitorias a las clulas NK uterinas y se unen a molculas del MHC Ia y
Ib en trofoblasto bloqueando la citotoxicidad por NKs. Adems, se ha reportado la presencia de
molculas solubles de HLA-G1 inmunosupresoras, stas inducen la apoptosis de las clulas T
CD8 activados y modulan la proliferacin de clulas T CD4.
LINFOCITOS T

Los linfocitos T CD4+: Son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular.

Los linfocitos T CD8+: Expresan actividad citotxica; los mecanismos que regulan la actividad
de estas clulas son fundamentales para generar la condicin de tolerancia inmunolgica en el
embarazo.

Los linfocitos Th pueden sintetizar y liberar citocinas de tipo 1 (IFN-) o 2 (IL-4):

Citocinas tipo 1: Se sabe que en ciertas etapas pueden ser perjudiciales para el
embarazo, ya que se observa que en la decidua las citocinas de tipo 1 inhiben la
invasin del trofoblasto.
Estudios recientes han demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF-) estimula
la apoptosis de las clulas del trofoblasto humano junto con el IFN-.
Se ha reportado que durante el embarazo hay una disminucin de citocinas tipo 1
Citocinas tipo 2: Se incrementa su sntesis por varios factores que lo promueven una
mayor, por ejemplo: el aumento en la produccin de progesterona y estrgeno durante
el embarazo, lo que provoca la sntesis preferencial de IL-4 en linfocitos Th.

La placenta expresa molculas que inhiben la actividad citotxica de los linfocitos T; por
ejemplo, CD95L, el cual es capaz de inducir apoptosis de clulas T, adems de participar en los
procesos de renovacin celular y eliminacin de clulas tumorales.

CD95L:
- Limita la proliferacin del trofoblasto a travs de vas citolticas por clulas NK, Th1 y T
citotxicos.
-CD95L es expresado por clulas que delimitan sitios de inmunoprivilegio como el ojo o
testculos.

Las clulas T CD4+CD25+ (Treg): Son linfocitos T involucrados en la prevencin de la

autoinmunidad y se ha observado que durante el embarazo expresan actividad
inmunosupresora, manteniendo as la homeostasis del sistema, favoreciendo la tolerancia.
Durante el embarazo:

- 20% de los linfocitos en el tero son clulas T maternas.

-Alrededor de un 1% son T reguladoras.

Estudios recientes han demostrado que la deficiencia de clulas Treg en la gestacin induce el
aborto, adems se ha identificado una poblacin Treg en decidua humana y en sangre
perifrica de mujeres embarazadas, las cuales van en aumento durante el primer y segundo
trimestre de gestacin, en comparacin con lo observado en mujeres no embarazadas.

INDOLEAMINA 2,3-DIOXIGENASA (IDO)

La IDO es una enzima expresada tanto en clulas del trofoblasto como en macrfagos, y
durante el embarazo el papel de esta enzima es limitar la velocidad del catabolismo del
triptfano, de esta manera evita la inflamacin extensa en la placenta, la activacin del
complemento (incluso en ausencia de anticuerpos) y necrosis hemorrgica en la interfase
materno-fetal.

Recientemente, en estudios in vitro se ha observado que en humanos y mridos la enzima IDO

tiene la capacidad de inhibir la proliferacin de clulas T antgeno-especficos y suprimir las
respuestas de clulas T contra los aloantgenos fetales durante el embarazo.

Se ha demostrado que el catabolismo del triptfano por IDO genera productos metablicos
que inducen el aborto

MECANISMOS DE ESCAPE DEL ATAQUE DEL SISTEMA INMUNE MATERNO.

 1) APOPTOSIS

El trofoblasto puede escaparse al ataque de las clulas inmunes maternas mediante la

expresin de ligandos de induccin de apoptosis como es el ligando de Fas (L-Fas= CD95-L)
observado en placentas humanas, en sinciotrofoblasto y en el citotrofoblasto velloso y no-
velloso. Este L-Fas se unira a la molcula Fas (CD95) expresada en los leucocitos deciduales
maternos e inducira su apoptosis.

Tambin la induccin a la apoptosis de las clulas maternas puede producirse

mediante la unin del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), expresado
en placenta, con su receptor (TRAIL-R) expresado en leucocitos maternos.

As, la induccin de la apoptosis mediada por Fas-L-Fas y TRAIL-TRAIL-R tambin

favorecera la supervivencia embrionaria frente al ataque inmunolgico materno. Adems,
durante la implantacin embrionaria, la invasin trofoblstica desencadena un aumento de la
apoptosis de las clulas endometriales.

En cualquier tejido, las clulas apoptticas son eliminadas principalmente por la

fagocitosis llevada a cabo por los macrfagos. En endometrio hay macrfagos durante todo el
ciclo menstrual, pero aumentan en la etapa premenstrual y en decidua son alrededor de 20-
30% de los leucocitos presentes. La eliminacin de estas clulas apoptticas promueve, en los
macrfagos, la produccin de citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresoras (como la IL-
10) y de factores del crecimiento (como el TG), los cuales pueden favorecer la supervivencia
del trofoblasto induciendo la expresin de factores antiapoptticos y manteniendo la
tolerancia inmune.

2) Factores inhibitorios del complemento

La activacin de las protenas plasmticas y de membrana que forman parte del sistema de
complemento se produce a travs de una cascada de reacciones proteolticas que da por
resultado la formacin de un complejo multiproteico llamado complejo de ataque a membrana
(CAM).

El CAM crea un agujero en la clula blanco, que entonces muere rpidamente. As pues, el
reconocimiento de antgenos paternos en la superficie del trofoblasto podra activar la cascada
del complemento, dando por resultado la muerte de clulas embrionarias. Sin embargo, la
cascada de reacciones que dara lugar al CAM se encuentra detenida, a diferentes niveles, por
la expresin de tres protenas de membrana de los linfocitos trofoblsticos, que se hallan
dentro de los conocidos como Inhibidores del complemento.

Actan bloqueando los puntos de enlace entre el complemento y los anticuerpos.

Esta es la protena cofactor de membrana (PCM= CD46) que es cofactor de protelisis de C3b
(y en menor medida de C4b) . Otra es el factor acelerador de decaimiento (FAD=CD55) que
acelera la disociacin de las convertasas de C3 y por ltimo, la Protectina (CD59), que bloquea
la unin de C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM . En la placenta, podran reducir la
capacidad del complemento de matar a los linfocitos trofoblsticos portadores de los antigenos
paternos.