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Mdica Sur

Volumen Nmero Abril-Junio


Volume 11 Number 2 April-June 2004

Artculo:

Papel fisiolgico del factor de crecimiento


similar a la insulina tipo 1 y sus protenas
transportadoras durante el embarazo

Derechos reservados, Copyright 2004:


Mdica Sur Sociedad de Mdicos, AC.

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Papel fisiolgico del factor de crecimiento similar


a la insulina tipo 1 y sus protenas
transportadoras durante el embarazo
Eulises Daz Daz,* Ral Pichardo-Bahena,** Fernando Larrea Gallo,* Ali Halhali Baghdad*

Resumen Abstract
El factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) y sus Insulin-like growth factor I (IGF-I) and its binding proteins (IGFBPs),
protenas transportadoras (IGFBPs), desempean un papel im- have a very important role in the regulation of fetal growth. These
portante en la regulacin del crecimiento fetal. Estos factores pro- protein factors are produced virtually by all fetal organs since early
tenicos son producidos virtualmente por todos los rganos fetales development and are powerful stimulators of cellular division and
desde el desarrollo temprano y son potentes estimuladores de la differentiation. The objective of this review is discuss about the
divisin y la diferenciacin celular. Esta revisin est encaminada a physiological role of IGF-I and its IGFBPs during pregnancy, the
discutir algunos aspectos generales del papel fisiolgico del IGF-I y regulation of the biological actions of IGF-I by its IGFBPs, and the
sus IGFBPs durante el embarazo, la regulacin de las acciones alterations of this factors during the intrauterine growth retardation
biolgicas del IGF-I por sus IGFBPs y las alteraciones de estos and preeclampsia.
factores durante el retraso del crecimiento intrauterino y la pree-
clampsia.

Palabras clave: IGF-I, IGFBPs, GH placentaria, hPL, crecimiento Key words: IGF-I, IGFBPs, placental GH, hPL, fetal growth.
fetal.

Introduccin sin est encaminada a discutir algunos aspectos ge-


nerales del papel fisiolgico del IGF-I y sus IGFBPs
Durante la gestacin se establece una interrelacin durante el embarazo, la regulacin de las acciones bio-
morfolgica y fisiolgica entre la madre y el feto en lgicas del IGF-I por sus IGFBPs y las alteraciones de
desarrollo. Esta interrelacin es finamente regulada por estos factores durante el retraso del crecimiento in-
factores hormonales que regulan el metabolismo ma- trauterino y la preeclampsia.
terno, el funcionamiento ptimo de la placenta y ga-
rantizan el crecimiento adecuado del feto en desarro- IGF-I e IGFBPs
llo. Entre estos factores hormonales podemos citar al
IGF-I y sus IGFBPs. Estos factores protenicos son El factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1
producidos virtualmente por todos los rganos fetales (IGF-I, del ingls Insulin-Like Growth Factor-I), as
desde etapas muy tempranas del desarrollo y son po- como sus 6 protenas transportadoras conocidas como
tentes estimuladores de la divisin y la diferenciacin IGFBPs (del ingls Insulin-Like Growth Factor Bin-
celular. El IGF-I es el factor de crecimiento que mejor ding Proteins) son protenas de secrecin, por lo que
se correlaciona con el peso del feto en desarrollo a lo comparten los mismos mecanismos de biosntesis y se-
largo de la gestacin; observndose alteraciones en sus crecin de otras protenas tales como albmina, enzi-
concentraciones circulantes en condiciones en las cua- mas pancreticas e insulina.
les el crecimiento fetal se ve comprometido. Esta revi-

* Departamento de Biologa de la Reproduccin. Instituto


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Regulacin de la expresin gnica de IGF-I y sus
IGFBPs
Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zu-
birn (INCMNSZ). Mxico, D.F. El gen que codifica para IGF-I se encuentra localiza-
* * Departamento de Anatoma Patolgica. do en el brazo largo del cromosoma 12.1 Los genes que
Fundacin Clnica Mdica Sur. Mxico, D.F.
codifican para IGFBP-1 y para IGFBP-3 estn localiza-

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Eulises Daz Daz y cols.

dos en el brazo corto del cromosoma 7, ambos estn ticas, asimismo, las cadenas A y B del IGF-I son muy
asociados con el gen HOX A; los que codifican para similares a las de la insulina.5
IGFBP-2 y para IGFBP-5 estn localizados en el brazo La expresin del IGF-I y de sus IGFBPs es regulada
largo del cromosoma 2, asociados con el gen HOX D, el por factores hormonales tales como la hormona del
que codifica para IGFBP-4 se encuentra en el brazo crecimiento (GH) los esteroides sexuales, las hormo-
largo del cromosoma 17, asociado con el gen HOX B y nas tiroideas y la insulina. Los factores nutricionales
el que codifica para IGFBP-6 en el cromosoma 12 aso- como el consumo de protenas, energa y micronutri-
ciado con el gen HOX C.2 mentos como el zinc (Zn) son tambin importantes re-
El IGF-I es una hormona de naturaleza peptdica de guladores de su sntesis.6,7
bajo peso molecular, que es expresada por todos los El IGF-I puede tener acciones endocrinas, paracri-
tejidos adultos y fetales desde las primeras etapas de la nas y autocrinas.8,9 La presencia de dos sitios promoto-
vida. El gen del IGF-I abarca ms de 45 kb del ADN res en el gen del IGF-I garantiza la expresin diferen-
genmico y est conformado por 6 exones y 5 intrones cial que ocurre entre el hgado y el resto de los tejidos.
y posee al menos dos sitios promotores.3 Se han descri- Se han descrito dos tipos fundamentales de transcrip-
to varios transcriptos (ARNm) del gen producido por tos (ARNm) del IGF-I, identificados uno en el tejido
cortes y empalmes alternativos de los diferentes exo- heptico y el otro en el resto de tejidos, los cuales codi-
nes que lo conforman3,4 (Figura 1). Debido a que las fican para el mismo pptido maduro. Estos ARNm con-
tallas moleculares reportadas por los diferentes auto- tienen diferentes regiones 5 no traducible debido al
res no siempre coinciden, se han utilizado intervalos uso de diferentes sitios de iniciacin en el exn 1 o en
para su deteccin que van desde 0.9-1.2, 1.5-1.9, 4.7 y el exn 2. Los transcriptos a partir del exn 2 son pro-
7-7.5 kb. Todos estos transcriptos producen, al final ducidos por el hgado, son regulados fundamentalmen-
del proceso de maduracin, un nico producto prote- te por la GH, la ingesta de protenas y energa, as
nico de 7.6 kDa con estructura muy similar a la de la como los micronutrimentos tales como el Zn. Su pro-
proinsulina. Al igual que la proinsulina, el IGF-I est ducto protenico est destinado a cumplir las funcio-
formado por una cadena polipeptdica simple y posee nes endocrinas del IGF-I. Los transcriptos producidos
tres puentes disulfuros intracatenario. Tanto el IGF-I a partir del exn 1 se encuentran en todos los tejidos
como la proinsulina poseen regiones hidrofbicas idn- extrahepticos y su regulacin no es por GH; en su

P1 P2

5 1 2 3 4 5 6 3 ADN

ARNm IGF-I EA EA
ARNm IGF-I EB Pre B C A D E ARNm
EB

EA
Prepo IGF-I EA Prepo-pptido Figura 1. Representacin esque-
Pre B C A D E inmaduro
Prepo IGF-I EB mtica del procesamiento del gen
EB IGF-I. Se muestra la distribucin
de los exones y los intrones, los dos
sitios promotores (P1 y P 2), la re-
EA
Pre IGF-I EA
Pre IGF-I EB
B C A
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D E Pre-pptido
inmaduro
gin del pptido seal (Pre), los
dominios A-E y la forma final de
IGF-I maduro conteniendo los do-
EB minios A-D [Adaptado de Rotwein
P. Structure, evolution, expression
and regulation of insulin-like
Pptido growth factors I and II. Growth
IGF-I B C A D
maduro Factors 1991; 5(1): 3-18].

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Papel fisiolgico del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1

lugar otras hormonas tales como los estrgenos sexua- minucin de los procesos anablicos, lo que garantiza
les y las hormonas tiroideas son las reguladoras fun- una mayor disponibilidad de nutrimentos en la circu-
damentales. El IGF-I producido en los tejidos extrahe- lacin materna para ser transportados hacia el feto en
pticos desempea funciones autocrina-paracrinas10 crecimiento bajo condiciones desfavorables. Sin embar-
(Figura 1). go, este mecanismo compensatorio no es suficiente para
Durante la vida posnatal, el hgado representa la garantizar el adecuado crecimiento fetal, lo que sugie-
fuente de mayor produccin de IGF-I y de sus IGFBPs, re la participacin de otros factores.
y su sntesis est regulada por el estado nutricio y la Otro factor hormonal involucrado en la regulacin
GH, quien promueve la transcripcin del gen del IGF- de la sntesis del IGF-I durante el embarazo es el lact-
I4,11 y de algunas de sus IGFBPs, fundamentalmente de geno placentario humano (hPL).18 El lactgeno placen-
la IGFBP-3.2 Los factores nutricios como el aporte ener- tario humano, la hormona protenica ms abundante-
gtico, protenico y de Zn estn tambin involucrados mente producida por la placenta pasa a la circulacin
en la regulacin de la sntesis del IGF-I y de sus IGFBPs, materna y fetal, donde desempea diversos papeles. En
as como del crecimiento.6,7,12 El Zn es considerado como la circulacin materna, el hPL presenta un efecto anti-
un factor de crecimiento, lo cual ha sido ampliamente insulnico, lo que induce a la acumulacin de nutri-
comprobado, ya que la administracin de este nutri- mentos en la circulacin materna, los cuales pueden
mento a nios desnutridos estimula el crecimiento y se ser transportados preferentemente hacia el feto a tra-
asocia con un incremento en los niveles de IGF-I.13 En vs de la placenta.17 En la circulacin fetal, el hPL esti-
experimentacin animal, se ha demostrado que el Zn mula la sntesis de IGF-I y de glucgeno heptico, ade-
aumenta la expresin de IGF-I y modifica la produc- ms de estimular el crecimiento fetal al unirse a
cin de sus IGFBPs.14 Tambin se ha visto que la su- receptores tipo lactognicos.18
plementacin con IGF-I no es eficiente para garantizar
el crecimiento en condiciones de deficiencia de Zn.15 Sntesis de IGF-I durante la vida posnatal

Sntesis y regulacin de IGF-I durante el embarazo En los primeros das posteriores al nacimiento, las
concentraciones de IGF-I disminuyen con respecto a
Como hemos mencionado, la sntesis del IGF-I y de las concentraciones encontradas en la circulacin fe-
sus IGFBPs es regulada por factores hormonales como tal al final del embarazo. En los das posteriores al
la GH, las hormonas tiroideas, la insulina y por facto- parto, las concentraciones circulantes de IGF-I aumen-
res nutricionales como el consumo de protenas, ener- tan y siguen incrementndose a lo largo de toda la ni-
ga y micronutrimentos como el Zn.6,7 ez, alcanzando niveles mximos en la pubertad, lo que
Durante el embarazo, la produccin hipofisiaria de coincide con el incremento de los esteroides sexuales.
GH est disminuida, mientras que la concentracin de A partir de los 25 aos de edad y hasta los 60, las con-
IGF-I aumenta a lo largo del embarazo, alcanzndose centraciones sricas de IGF-I se mantienen constan-
las mayores concentraciones al final del embarazo. Este tes, observndose una disminucin en dichas concen-
aumento se asocia al incremento en la sntesis de GH traciones a partir de los 60 aos de edad.19
placentaria cuya estructura es muy similar a la hipofi-
siaria pero es codificada por un gen diferente.16-18 La Transporte de IGF-I en la circulacin
GH placentaria es secretada a la circulacin materna,
donde ejerce un efecto importante en la estimulacin Despus de ser sintetizado, el IGF-I es liberado a la
de la produccin heptica de IGF-I en la madre. En el circulacin donde es transportado por sus IGFBPs.
compartimiento fetal la GH placentaria no presenta Solamente el 1% del IGF-I circula en forma libre ya
efectos ya que no es capaz de cruzar la barrera placen- que el 75% circula unido a la IGFBP-3, formando un
taria. En el compartimiento materno, el IGF-I estimu- complejo macromolecular que no puede atravesar el
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la los procesos anablicos, lo que resulta en el aumen-
to del tejido graso y del glucgeno heptico.16-18 La
endotelio vascular, aumentando su vida media de 10
minutos cuando est libre a 15 horas cuando est uni-
secrecin de GH placentaria a la circulacin materna do a la IGFBP-3. El otro 24% se encuentra unido al
es menor en mujeres embarazadas con retraso del cre- resto de las IGFBPs, fundamentalmente a la IGFBP-1
cimiento intrauterino. Lo anterior resulta en una me- e IGFBP-2 que son de menor tamao y s son capaces
nor produccin heptica de IGF-I y por tanto en la dis- de atravesar el endotelio vascular.2

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Funciones biolgicas del IGF-I fetal, es necesario que ste pase del torrente sanguneo
hacia el espacio extravascular y se ponga en contacto con
El IGF-I es capaz de estimular el crecimiento del car- su receptor especfico sobre la superficie de sus clulas
tlago, la sntesis de ARN, de ADN y de protenas; as blanco. Para que esto ocurra son necesarios dos proce-
como de estimular procesos anablicos. Durante el sos: que el IGF-I se libere de la IGFBP-3, la que es consi-
:rop odarobale
embarazo, estimula la divisin celular FDP
y el crecimiento sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
derada el reservorio biolgico de IGF-I en la circulacin,
de los tejidos maternos, a la vez que estimulan los pro- cihpargidemedodabor
que por su tamao no puede atravesar el endotelio vascu-
cesos anablicos VCque ed
danAS,
comocidemihparG
resultado el incremen- lar, esto se logra a travs de la degradacin enzimtica de
to del tejido graso, de las reservas de glucgeno hepti- la IGFBP-3, produciendo una disminucin entre 20-30
co, as como el desarrollo de las glndulasarap mamarias veces de su afinidad por el IGF-I, lo que se traduce en
entre otras modificaciones. En esencia el IGF-I tiene mayor concentracin de IGF-I libre21 (Figura 2). Durante
acidmoiB
efectos similaresarutaretiL :cihpargideM
a los de la insulina sobre el msculo y el embarazo se produce un incremento en la protelisis
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
la placenta al estimular el transporte de aminocidos y de la mayora de las protenas transportadoras del IGF-I,
glucosa, as como inhibir la liplisis en el tejido adipo- fundamentalmente de la IGFBP-3. Se ha observado que
so. Por otra parte, el IGF-I juega un papel importante el nivel de protelisis de la IGFBP-3 es ms marcado en
en el crecimiento como lo demuestra la estrecha corre- mujeres con embarazo mltiple o en condiciones de insu-
lacin entre las concentraciones circulantes de este ficiencia tero-placentaria, donde la demanda fetal de IGF-
factor y la velocidad de crecimiento de los nios.20 1 es mayor.22 Este fenmeno de protelisis ha sido am-
pliamente descrito en el suero materno,23,24 pero parece
Regulacin de la actividad biolgica del IGF-I por tambin producirse en alguna medida en el suero prove-
sus IGFBPs niente de fetos con retraso en el crecimiento intrauteri-
no, sin embargo, la regulacin del ensamblaje de la IGFBP-
Es bien conocido que los efectos del IGF-I son modula- 3 con su subunidad sensible a condiciones cidas, parece
dos por sus IGFBPs.2 Para que el IGF-I pueda ejercer su ser la forma fundamental de regular la concentracin de
efecto anablico y estimular el crecimiento y maduracin IGFBP-3 en la circulacin fetal.25

Capilar
ALS
ALS
Proteasa de IGFBP-3
BP-3
Fragmentos de BP-3
IGF-I
IGF-I

Endotelio vascular Figura 2. Representacin esque-


mtica del mecanismo de regula-
Intersticio cin de la actividad biolgica del
IGF-I por la IGFBP-3. Se muestra
el transporte de IGF-I, la degrada-
IGF-I
cin enzimtica de la IGFBP-3 y la
liberacin del IGF-I, quien atra-
Receptor
edigraphic.com de IGF-I
viesa el endotelio vascular y se
pone en contacto con su receptor
especfico. ALS (acid-labile subu-
nit), BP-3 (binding protein-3), IGF-
Clulas
I (insulin-like growth factor I),
blanco
ALS+BP-3+IGF-I (complejo terna-
rio: forma en que circula el 75%
del IGF-I).

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Papel fisiolgico del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1

Otro mecanismo para modular la actividad biolgi- los tejidos maternos como fetales. Desde etapas muy tem-
ca del IGF-I, es su transporte desde el torrente sangu- pranas del desarrollo, tanto la placenta como el resto de
neo hasta el espacio intersticial por protenas trans- los tejidos fetales producen estos pptidos y expresan
portadoras de bajo peso molecular como las IGFBP-1, sus receptores especficos.9,36-40 Las concentraciones de
2 y 4, las cuales son capaces de atravesar el endotelio IGF-I tanto fetal41,42 como maternas,43 aumentan a lo largo
vascular26,27 (Figura 3) y ponerse en contacto con la del embarazo y al final del embarazo su concentracin
superficie de las clulas blanco como lo hace la IGFBP- correlaciona positivamente con el peso al nacer.42,44,45
1 a travs de su receptor de tipo 51-integrina, lo que Los recin nacidos que han sufrido de retraso del
genera por un lado la acumulacin de IGF-I sobre la crecimiento intrauterino, como ocurre bajo condicio-
superficie de las clulas blanco, a la vez que se produ- nes nutricionales desfavorables, presentan menores
cen cambios conformacionales en la molcula de IGFBP- concentraciones circulantes de IGF-I e IGFBP-3 y ma-
1 que induce una disminucin de la afinidad por el IGF- yores concentraciones de IGFBP-1 que los recin naci-
I, liberndose ste, pudiendo interaccionar con su dos con peso adecuado para la edad gestacional.46 De
receptor especfico y ejercer su efecto estimulador so- manera similar, estudios recientes han descrito una
bre el crecimiento28 (Figura 3). Por otro lado, se ha menor concentracin de IGF-I tanto en la circulacin
descrito que la unin de la IGFBP-1 a su receptor de materna como del cordn umbilical,47-49 as como alte-
tipo 51-integrina estimula el crecimiento de manera raciones en las concentraciones circulantes de la IGFBP-
similar a la ejercida por el IGF-I.29,30 Existen varios re- 1 y de la IGFBP-3 durante el embarazo complicado con
portes del efecto potenciador de Ia IGFBP-1 sobre las preeclampsia, enfermedad hipertensiva inducida por el
funciones del IGF-I.31,32 No obstante, otros reportes tam- embarazo que se caracteriza por la presencia de retra-
bin han demostrado un efecto inhibitorio de la IGFBP- so del crecimiento intrauterino.48-50
1 sobre la respuesta celular a IGF-I in vitro.33-35 La IGFBP-1 es la protena transportadora predomi-
Relacin entre IGF-I, IGFBPs y el retraso del creci- nante en el fluido amnitico37 y una de las ms abun-
miento fetal dantes en el plasma fetal.38,51 La IGFBP-1 se incremen-
ta a lo largo del embarazo en la circulacin materna52 y
Durante el embarazo, el IGF-I y sus IGFBPs son im- fetal45,53 y al final del embarazo su concentracin se asocia
portantes para el crecimiento y diferenciacin tanto de negativamente con el peso al nacer, lo que sugiere un

Capilar
BP-1 BP-4
IGF-I IGF-I

Endotelio vascular
Intersticio

Proteasa de IGFBP-4 Figura 3. Representacin esque-


mtica del transporte de IGF-I por
protenas transportadoras de bajo

edigraphic.com Receptor
peso molecular. La IGFBP-1 inte-
racciona con su receptor especfico
y pierde afinidad por el IGF-I. La
Receptor
de IGFBP-1 de IGF-I IGFBP-4 sufre un ataque proteol-
tico y pierde afinidad por el IGF-I.
Clulas
A travs de ambos mecanismos se
blanco
facilita la interaccin del IGF-I con
su receptor especfico.

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papel inhibitorio sobre el crecimiento fetal y un modu- cimiento intrauterino asociado con alteraciones en las
lador local de la accin del IGF-I. El grado de fosforila- concentraciones circulantes del IGF-I y de sus IGFBPs.
cin de la IGFBP-1 afecta la afinidad por el IGF-I, sien-
do las ms fosforiladas las de mayor afinidad. Durante
la vida posnatal, la IGFBP-1 se sintetiza y se mantiene Referencias
en circulacin como una nica isoforma altamente fos-
forilada. Durante el embarazo, la IGFBP-1 de origen 1. Rotwein P, Pollock KM, Didier DK, Krivi GG. Organization
and sequence of the human insulin-like growth factor I
decidual y heptico se sintetiza tambin como una iso-
gene. Alternative RNA processing produces two insulin-
forma nica altamente fosforilada. Sin embargo, en la like growth factor I precursor peptides. J Biol Chem 1986;
circulacin materna, fetal y el lquido amnitico la 261: 4828-4832.
IGFBP-1 sufre cambios ya que se encuentra como una 2. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their
binding proteins: biological actions. Endocr Rev 1995; 16: 3-34.
mezcla de isoformas altamente fosforiladas, de menor
3. Rotwein P. Structure, evolution, expression and regulation
grado de fosforilacin y desfosforiladas.54 Las isofor- of insulin-like growth factors I and II. Growth Factors 1991;
mas que presentan menor grado de fosforilacin tienen 5: 3-18.
menor afinidad por el IGF-I y potencian los efectos bio- 4. Daughaday WH, Rotwein P. Insulin-like growth factors I
and II. Peptide, messenger ribonucleic acid and gene struc-
lgicos del IGF-I, mientras que las isoformas altamen-
tures, serum, and tissue concentrations. Endocr Rev 1989;
te fosforiladas de la IGFBP-1 inhiben la actividad bio- 10: 68-91.
lgica del IGF-I.55,56 5. Rinderknecht E, Humbel RE. The amino acid sequence of
En 1998, Iwashita y col.57 demostraron que los re- human insulin-like growth factor I and its structural homo-
logy with proinsulin. J Biol Chem 1978; 253: 2769-2776.
cin nacidos con bajo peso al nacer poseen igual canti-
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cional, pero la cantidad de la forma altamente fosfori- 7. Tovar AR, Halhali A, Torres N. Effect of nutritional rehabili-
tation of undernourished rats on serum insulin-like growth
lada era mayor por lo que la relacin isoforma no fos-
factor (IGF)-I and IGF-binding proteins. Rev Invest Clin 1999;
forilada/IGFBP-1 total era menor en los recin nacidos 51: 99-106.
con bajo peso al nacer para la edad gestacional, lo que 8. DErcole AJ, Stiles AD, Underwood LE. Tissue concentratio-
sugiere que no solamente la cantidad total de IGFBP-1 ns of somatomedin C: further evidence for multiple sites of
synthesis and paracrine or autocrine mechanisms of action.
sino que la proporcin de isoformas con diferentes gra-
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Papel fisiolgico del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1

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