Gua

para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

reabajolacurvadenivelesplasmticos(AUC)/(ABC).

El rea comprendida bajo la curva de niveles plasmticos frente al tiempo, AUC0t , es un

parmetro representativo de la cantidad de frmaco que alcanza la circulacin sistmica, en
formainalterada,traslaadministracindeunadosis.
Su clculo puede realizarse por integracin numrica (mtodo trapezoidal).o a partir de la
expresinmatemticaderivadaderesolverlaintegraldelaecuacinquedescribelaevolucin
temporaldelasconcentracionesplasmticasdelfrmacotrassuadministracinalorganismo.

Objetivo de la prctica: Capacitar al estudiante para calcular el rea bajo la curva de niveles
plasmticosmedianteelmtododelostrapecios.

ClculodelAUCmedianteelmtododelostrapecios(integracinnumrica).

Fundamento:
Elmtodosebasaencalcularelreaentredospuntosexperimentalesconsecutivosdelacurva
deconcentracinplasmtica(C)tiempo(t)(Figura1).

80

70

60
Conc mcg/mL

50
C2
40

C1 30

20

10

0
0 t1 t2 20 40 60 80

Tiempo (min)

C1t 1 C1 C 2
AUC 0t1 AUC tt12 t 2 t 1
2 2

Figura1.Representacingrficadelosvaloresdeconcentracinplasmticafrentealostiempos
detomademuestratrasadministracindeunfrmacoporvaextravasal.

El rea bajo la curva del intervalo correspondiente a dos tomas de muestras consecutivas se
asimilaauntrapecio,cuyareaequivalealasemisumadelasbasesporlaaltura,deacuerdocon
laexpresinsiguiente:

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

C C2
Area t 1
2

Siendot=t2t1

Cuandoelfrmacoseadministraporvaextravasalelprimertrapecioesuntrianguloyelrease
calculaapartirdelaecuacinsiguiente:

C1t1
AUC 0t1
2

Cuandoelfrmacoseadministraporvaintravenosaelprimertrapeciosecalculaapartirdela
siguienteexpresin:

C 0 C1
AUC0t1 t 1 0
2

En la que C0 es la concentracin plasmtica para tiempo cero y se calcula mediante regresin

linealdelosparesdevaloresexperimentales(Cp,t)obtenidosparalosdosprimerostiemposde
tomademuestra.

Elreatotalbajolacurvadesdetiempocerohastaelltimotiempo(t)enelquesedisponede
valorexperimentaldeconcentracinplasmtica,AUC0t,equivalealasumadelasreasdetodos
lostrapeciosconsideradosenesteperiododetiempo:

C C2
AUC 0t 0 t 1
t

2

ElvalordeAUCtseobtieneapartirdelasiguienteexpresin:

Ct
AUCt
k

En la que Ct representa el ltimo valor experimental de concentracin plasmtica y k la

pendiente de la recta de regresin de los pares de valores experimentales de los logaritmos
neperianos de concentracin plasmtica y tiempo que definen una recta en escala
semilogartmica.

Elclculodelreatotalbajolacurva,AUC0,seobtienedeacuerdoconlasiguienteexpresin.

AUC 0 AUC 0t AUC t

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Enel programaBiofarmacia Moderna se describe elfundamentodel mtodo enel mdulode

farmacocintica bajo el tpico Biodisponibilidad (clculo) del que se ha extrado la figura
siguiente.

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Clculodelafraccindedosisabsorbida.MtododeWagneryNelson

Objetivos.
1. Capacitaralestudianteparaestimarelporcentajeofraccinabsorbidafrentealtiempoa
partir de los pares de valores experimentales de concentracin plasmticatiempo
utilizandoelmtododeWagnerNelson.
2. Capacitaralestudianteparadescribirlosmodelosdeabsorcinsencillosrelacionadoscon
elmodelomonocompartimental.

Mtodo de WagnerNelson [ref: J.G. Wagner and E. Nelson. Percent absorbed time plots
derivedfrombloodleveland/orurinaryexcretiondata.J.Pharm.Sci.52:610611(1963)]:

Parautilizarestemtodosedisponedelosparesdevaloresexperimentalesdeconcentracin
plasmtica del frmaco (Cp) obtenidos para cada tiempo de toma de muestra (t) tras la
administracin del frmaco por la va y forma farmacutica seleccionadas. Este mtodo es
vlidoparacualquiervayformadeadministracin,independientementedelordenquesigael
procesodelaabsorcineindependientementedequestaseaonocompleta.Esunmtodo
cuantitativo.

Fundamento:

En cualquier instante, la cantidad de medicamento absorbido (Qa) es igual a la cantidad de

medicamentoexistenteenelorganismo(Q)mslacantidadeliminada(Qe):

Qa Q Qe

Enelmodelomonocompartimental,laconcentracinplasmticaeslamismaqueexisteenel
restodecompartimentosacuososdelorganismo.Porconsiguiente,lascantidadesQa,QyQe,
se pueden expresar como concentraciones si se dividen por el volumen de distribucin del
frmaco (Vd). As el balance anterior expresado en concentracin adopta la siguiente
expresin:

At C E

en la que At equivale a la concentracin absorbida acumulada (es decir, la que habra en

plasmasinoexistieranprocesosdeeliminacinsimultneos).Estevalorsecalculacomosuma
de la concentracin plasmtica (C), y la concentracin eliminada (E). La concentracin
plasmtica es el dato experimental y la concentracin eliminada se calcula a partir de la
siguienteexpresin:

t
E k el C dt
0

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Asuvezdeducidacomoseindicaacontinuacin:

ka
A C kel
E

dE
k el C
dt

dE k el C dt

E t
E0
dE k el C dt
0

t
E E 0 k el C dt k el AUC0t
0

Entiempocerolaconcentracindefrmacoeliminadaesigualacero(E0=0),porlotanto:

E k el AUC 0t

kelseobtieneapartirdelafraccinfinalexponencialdelacurvadeconcentracinplasmtica
tiempoyAUC0trepresentaelreabajolacurvadeconcentracinplasmticatiempoentre0y
t(quesecalculautilizandoelmtododelostrapecios).As,losvaloresdelasconcentraciones
absorbidas acumuladas (At) para cada tiempo se calculan de acuerdo con la expresin
siguiente:

t
At C k el C dt
0

Al representar grficamente los valores de la concentracin absorbida para cada tiempo de

toma de muestra se obtiene una curva ascendente que se hace asinttica cuando cesa la
absorcin(Figura2).

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Figura2:Representacingrficadelasconcentracionesabsorbidasacumuladas(At)paracada
tiempodetomademuestra(t).

Tras absorberse la cantidad de frmaco mxima susceptible de hacerlo los valores de At se

mantienen constantes y equivale a A, que es la cantidad mxima de frmaco absorbida y
equivalentematemticamentea:

A k el C dt
0

Fraccindedosisabsorbida.

El cociente entre la concentracin absorbida a un tiempo t y la concentracin mxima

absorbida(At/A)representalafraccinabsorbida,delacantidadtotalqueseabsorber,que
puedeserigualoinferioraladosisadministrada.
En caso de que la absorcin sea completa el valor de la concentracin absorbida acumulada
para tiempo infinito (A) multiplicado por el volumen de distribucin del frmaco (Vd)
equivale a la dosis administrada. Sin embargo, cuando la absorcin no es completa este
producto (AVd) equivale una fraccin de la dosis administrada (f D), en la que f es la
biodisponibilidad o fraccin de la dosis administrada que llega de forma inalterada a la
circulacinsistmica.
La fraccin mxima absorbida ser la unidad (o 100 cuando se expresa en forma de
porcentaje). En la figura 3 se muestra la representacin grfica de la fraccin absorbida en
funcindeltiempodetomademuestra.

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Figura3:Representacingrficadelafraccindedosisabsorbida(At/A)paracadatiempode
tomademuestra(t).

Clculodelaconstantedevelocidaddeabsorcin

PordiferenciaentreelvalorA(cantidadmximadefrmacoabsorbida)ylosvaloresdeAt,
sepuedecalcularlacantidaddefrmacoremanenteenellugardeabsorcinexpresadacomo
concentracinplasmtica:

A At k el C dt C k el C dt
t

0 0

Cuandolacinticadeabsorcinesdeprimerordenlaconstantedevelocidaddeabsorcinde
primer orden, ka, se obtiene tras hacer la regresin lineal de los valores de los logaritmos
neperianosde(AAt)frentealostiemposdetomademuestradeacuerdoconlasiguiente
ecuacingeneral:

ln A At ln A k a t

La constante de velocidad de absorcin, ka, se expresa en unidades de tiempo recproco. A
partirdeellasepuedecalcularlasemividadeabsorcin,t1/2a,queseexpresaenunidadesde
tiempo.

ln 2 0.693
t1
2
a ka ka

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Laconstantedevelocidaddeabsorcintambinsepuedecalcularapartirdelosvaloresdel
ndicedeabsorcin(At/A)obtenidoparacadatiempodetomademuestra.

Siserealizaladiferencia entrelafraccinmxima absorbida(1)ylafraccinabsorbidaaun

determinadotiemposeobtienelaexpresin:

At A
1 1 e kat ; 100 t 100 e kat
A A

Queenformalogartmicaseexpresadeacuerdoconlasecuaciones:

At A
ln1 ln 1 k a t ln100 t ln 100 k a t
A A

ElbalancedeWagnerNelsonnoimplicaningnsupuestorespectoalacinticadelaabsorcin.
Porconsiguiente,delamismaformasepodracalcularlaconstantedevelocidaddeabsorcin
de orden cero en caso de que la cintica del proceso de absorcin se ajustara mejor a una
cinticadeordencero.

Ecuacindelacurvaacumulativa

La ecuacin de la curva acumulativa se deduce al despejar el valor de At en la ecuacin la

expresinmatemticadeladesaparicindefrmacoenellugardeabsorcincomoseindicaa
continuacin:

ln A At ln A k a t

A At A e k a t

At A A e k a t

obien:

At A 1 e k a t

Oenformadefraccin:

At
A

1 e k a t

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Clculodelperiododelatencia

Mediante el mtodo de WagnerNelson tambin se puede calcular el periodo de latencia

previo a la absorcin. Cuando existe periodo de latencia, se obtiene una curva acumulativa
desplazadaaladerechaenelejedeordenadas(figurasiguiente).Entiempoceroelvalorde
(AAt)nocoincideconelvalordeA,sinoqueestosvalorescoincidenenuntiempot0,esto
es,eltiempodelatencia.

t0

Eltiempoequivalentealperiododelatenciasecalculaapartirdelaexpresinmatemticaque
sededuceacontinuacin.Entiempot0coincidenAy(AAt).

A A t A 0 e kat 0

Porconsiguiente,comoent=t0,A=(AAt)

A A 0 e kat0

ytomandologaritmosneperianos

ln A ln A 0 k a t 0

que transponiendo y despejando se obtiene la expresin matemtica siguiente que permite

calcularelperiododelatencia:

ln 0
A

t0
A

ka

Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

VentajasylimitacionesdelmtododeWagnerNelson

1. Permitecalculareltiempoquedefineelperiododelatencia.
2. La curva acumulativa siempre alcanza el 100% aunque la biodisponibilidad no sea
completa. Esto le confiere un sentido cuantitativo al mtodo. As, cuando la absorciones
completa, el valor de A debe ser igual al valor de C0 obtenido a la misma dosis por va
intravenosa:

Silaabsorcinescompleta
AVd=D
Silaabsorcinnoescompleta
AVd=fD

3. El balance de Wagner Nelson no implica ningn supuesto respecto a la cintica de la

absorcin.

4. La kel se obtiene de la fase terminal monoexponencial de la curva de concentracin

plasmtica tiempo del frmaco administrado por va extravasal. Sin embargo, en un
modeloFlipFlopestaestimacinnoescorrecta.
5. nicamente si se tienen datos del frmaco administrado por va intravenosa se puede
tener seguridad en el valor de la constante de velocidad de eliminacin, kel, que se
maneja.

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Gua para el clculo de la fraccin absorbida:

Estimacin del AUC y Mtodo WagnerNelson..

Ejercicios

1. Tras administracin por va oral de una dosis de 400 m de carbamazepina a pacientes

adultosseobtienenlossiguientescaloresdeconcentracinplasmticaytiempo:

tiempo Concentracin
horas mcg/mL
0 0
1 1.6
5 3.5
7 4.8
10 5.8
25 5.7
48 3.2
60 2.2
72 1.7

CalculelafraccinmximaabsorbidautilizandoelmtododeWagnerNelson.

2. Respetandoelperiododelavadoseadministraaunpaciente,unadosisde250mgdeun
antibiticoporvaintravenosa,unadosisde500mgenformadesuspensinporvaoraly
una dosis de 500 mg en forma de cpsulas. Los valores de concentracin plasmtica
tiempoobtenidosseindicaneneltabuladosiguiente.CalculeencadasituacinelAUCyla
fraccindefrmacoabsorbidacuandoelfrmacoseadministraporvaoral.

Suspensinoral500 Cpsulasorales500
Tiempo IV250mg
mg mg
Concentracin Concentracin Concentracin
horas
(mg/L) (mg/L) (mg/L)
1 6.3 5 3.1
2 5 7 4.7
3 4 7.4 5.2
4 3.2 7 5.3
6 2 5.4 4.5
8 1.3 3.7 3.4
12 0.5 1.6 1.7

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