Las nanopartculas como portadores de frmacos: caractersticas y perspectivas

Ao:

2012 (Volumen 43)

Nmero:

Autores/Authors:

Reinier Oropesa Nuez, Ulises J. Juregui Haza

Palabras Claves / Key words:

nanociencia, nanotecnologa, nanomedicina, nanopartculas, nanotubos de carbono, nanoscience,

nanotechnology, nanomedicine, nanoparticles, carbon nanotubes.

Resumen:

Las nanopartculas pueden imitar o modificar procesos biolgicos y pueden brindar soluciones a
viejos problemas asociados con la solubilidad, biodisponibilidad, inmunocompatibilidad y
citotoxicidad de muchos de los medicamentos de uso tradicional. Los nanotubos de carbono son
un ejemplo de nanopartculas y de nanotecnologa, pues poseen un dimetro pequeo y pueden
ser manipulados qumica y fsicamente. Adems, son empleados en la nanomedicina,
principalmente, como soportes de apoyo y excipientes para obtener diferentes sistemas de
suministro de frmacos. En el presente trabajo se analiza el estado del arte de las investigaciones
de las nanopartculas como portadores de frmacos para aplicaciones mdicas con nfasis en las
principales caractersticas, determinacin de las propiedades fsico-qumicas y aplicaciones de los
nanotubos de carbono. Se demuestra que la administracin y las formulaciones de frmacos han
sido revolucionadas con el advenimiento de las nanotecnologas. El uso de las nanopartculas en la
nanomedicina abarca el empleo de estas como soportes o plantillas mediante la funcionalizacin o
encapsulacin de frmacos. Con el empleo de las nanoformulaciones, un gran nmero de
frmacos han mejorado su funcin teraputica, reducido las dosis necesarias, as como las
reacciones adversas. Las aplicaciones biomdicas de los nanotubos de carbono han guiado al
desarrollo de un nuevo campo en la terapia y el diagnstico. La mayora de estas aplicaciones
consisten en el implante de nanotubos o nanotubos funcionalizados en los pacientes. Sin
embargo, el empleo de los nanotubos de carbono en la medicina est sujeto a la previa evaluacin
de su posible toxicidad en el organismo.

Abstract:

Nanoparticles can copy or modify biological processes because they propose solutions to the old
problems associated with solubility, bioavailability, immunocompatibility and citotoxicity of many
traditional drugs. Carbon nanotubes are an example of nanoparticles and nanotechnology due to
their small diameters. They can be manipulated chemically and physically. Besides, they are mainly
used in nanomedicine as carriers and as excipients to obtain different drug delivery systems. In
this work, the state of the art of the research on nanoparticles as drug carriers for medical
applications, with emphasis on their properties, determination of physico-chemical properties and
carbon nanotubes applications is analyzed. It is demonstrated that drug formulation and
administration has been changed with the advances of nanotechnology. The application of
nanoparticles in medicine includes their use as carriers through the functionalization or drug
encapsulation. With the use of nanoformulations, an important amount of pharmaceuticals have
improved their therapeutic action. The biomedical applications of carbon nanotubes have open a
way to a new field in therapy and medical diagnosis. The main part of these applications might
consist on the implant of nanotubes or functionalized nanotubes in patients. However, the use of
carbon nanotubes in medicine depends on the evaluation of their toxicity in humans.

Texto Completo:

Introduccin

La nanociencia es la encargada del estudio, la comprensin y el control de fenmenos, as como

la manipulacin de materiales a escala nanomtrica.1,2 Las investigaciones en esta rea son
interdisciplinarias, pues requieren de amplios conocimientos que no se limitan a campos como la
Fsica, la Qumica, la Medicina o la Ciencia de los Materiales.

Las nanotecnologas son, entonces, todas las herramientas y tecnologas empleadas en el campo
de la nanociencia. En trminos ms generales, la nanotecnologa incluye muchas estructuras y
tcnicas a una escala inferior a 100 nm, incluyendo nanotubos de carbono, nanocristales, puntos
cunticos, nanofibras, filtros nanoporosos, nanohilos, nanopartculas de xidos metlicos,
nanocapilares, dispersin de nanopartculas, pelculas de nanopines, nanocompuestos de
polmero, y otros.2

Dentro de las nanotecnologas se encuentran las bionanotecnologas que investigan las

interacciones entre los materiales nanomtricos y los sistemas biolgicos.3,4 Los productos de las
bionanotecnologas incluyen a los nanomedicamentos y sus componentes como: aditivos para
mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de frmacos muy poco solubles; vehculos de
administracin de frmacos para desarrollar la persistencia circulatoria y la liberacin dirigida
hacia lugares especficos a clulas determinadas; transportadores para favorecer su liberacin
controlada; adyuvantes para vacunas; medios de diagnstico y dispositivos de administracin de
frmacos.5-7

Las nanopartculas pueden imitar o alterar procesos biolgicos por lo que su uso en la medicina
podra dar solucin a viejos problemas asociados con la solubilidad, biodisponibilidad,
inmunocompatibilidad y citotoxicidad de muchos de los medicamentos de uso tradicional.8-10 Las
nanopartculas utilizadas en la administracin de frmacos para terapia o para diagnstico son
slidos coloidales que varan su tamao de 2 nm a 1 000 nm.2 Sin embargo, partculas mayores de
200 nm no son muy utilizadas debido a que pueden activar el sistema inmunolgico y ser aclaradas
en la sangre por las clulas Kupffer.2Normalmente, el frmaco de inters es disuelto, encapsulado,
adsorbido o adherido dentro o sobre nanocpsulas (sistema vesicular, en el cual el frmaco es
confinado a una cavidad rodeada por una membrana polimrica) o nanoesferas (sistema matricial
en el que el frmaco es fsica y uniformente dispersado).2

Varias son las perspectivas del uso de las nanotecnologas para generar frmacos. Son muy
prometedoras en el tratamiento del glioma, al proteger el agente teraputico y permitir su
liberacin controlada. La terapia conjunta de clulas madres junto con las nanotecnologas podra
ser una herramienta prometedora para entregar, de manera eficiente, las drogas a los tumores
cerebrales.11 Las nanopartculas tienen tambin el potencial de desempear un papel clave en el
diagnstico y la proyeccin de imgenes de los tumores cerebrales por revolucionar tanto la
deteccin preoperatoria e intraoperatoria, permitir la deteccin temprana de clulas
precancerosas y ofrecer en tiempo real el seguimiento longitudinal no invasivo imagenolgico de
los efectos del tratamiento.12

Las ventajas del uso de nanopartculas para la administracin de frmacos estn dadas,
principalmente, por su pequeo tamao y el empleo de materiales biodegradables. Debido a su
tamao, las nanopartculas pueden atravesar los sitios de inflamacin del endotelio, el epitelio
(por ejemplo, el tracto intestinal, el hgado y otros), tumores o penetrar microcapilares.13,14 Otra de
las ventajas de las nanopartculas sobre las micropartculas es que son ms adecuadas para la
administracin intravenosa, pues su tamao es mucho menor que los capilares de dimetro ms
pequeo, lo que evita la formacin de agregados y garantiza que las partculas no formen mbolos
o trombos.8

Recientemente, los avances en la administracin de frmacos han facilitado la eleccin de tejidos

especficos.2 Con la llegada de las nanotecnologas, estos tejidos se estn convirtiendo en
organelos especficos dentro de las clulas individuales. Los nanomedicamentos se han convertido
en una industria millonaria debido a la capacidad inherente de sus componentes a superar la
solubilidad y problemas de estabilidad, dirigir la administracin de frmacos hacia dianas
concretas, as como diagnosticar in vivo a travs de imgenes. Junto con la genmica, las
nanomedicinas pronto pueden generar la tan esperada medicina individualizada. Futuras
innovaciones en el campo de las nanomedicinas podran generar entidades multifuncionales
capaces de diagnosticar simultneamente, tratar y monitorear el tratamiento.2

En el presente trabajo se analiza el estado del arte de las investigaciones de las nanopartculas
como portadores de frmacos para aplicaciones mdicas con nfasis en las principales
caractersticas, y aplicaciones de los nanotubos de carbono.

Caractersticas de las nanopartculas

Tamao de las partculas

El tamao de las partculas y la distribucin de tamao son las caractersticas ms importantes de

las nanopartculas y pueden determinar el destino biolgico, la toxicidad, la distribucin in vivo y la
capacidad de orientacin de estos sistemas de suministro. Adems, pueden influenciar en la carga
y liberacin de frmacos y en la estabilidad de las nanopartculas.2

Las nanopartculas tienen un gran nmero de ventajas sobre las micropartculas. Algunas
nanopartculas pueden atravesar la barrera hematoenceflica. Esto proporciona la entrega
sostenida de los agentes teraputicos para enfermedades difciles de tratar, como por ejemplo, los
tumores cerebrales.15 Se ha observado que las nanopartculas cubiertas con Tween 80 pueden
atravesar muy bien la barrera hematoenceflica.16 Esto indica que la distribucin de partculas, en
parte, puede ser dependiente del tamao de las partculas.

La liberacin de frmacos puede verse afectada por el tamao de las partculas o molculas
involucradas. Por una parte, las partculas pequeas tienen una mayor relacin rea superficial-
volumen, lo que favorece una mayor asociacin del frmaco con las molculas del rgano diana (al
estar ms expuesto) y por tanto, una liberacin ms rpida del frmaco. Por otra parte, las
partculas de mayor tamao tienen grandes ncleos, lo que permite una mayor cantidad de
frmaco encapsulado por las partculas y hacen que la liberacin sea ms lenta.6

La nanotecnologa permite que la liberacin del frmaco sea mnimamente invasiva, ya que
posibilita la fabricacin de dispositivos a escala nanomtrica, tamao que permite a estos
dispositivos atravesar poros y membranas celulares. Otra gran ventaja es que con el control de la
liberacin se incrementa la efectividad del frmaco, por lo que es importante la dosis requerida, el
tamao, la morfologa y las propiedades superficiales del compuesto. De lograr que las
nanopartculas se asocien a rganos, tejidos o clulas daadas y liberen in situ al principio activo
deber disminuir la toxicidad asociada al frmaco. Por otra parte, al ser posible la liberacin
paulatina del medicamento de acuerdo con las necesidades del paciente, se consigue disminuir los
posibles eventos adversos que puedan producirse como consecuencia del suministro directo no
controlado del frmaco. La reduccin del tamao de las partculas de los frmacos al nivel de la
nanoescala aumenta su velocidad de disolucin, lo que permite, si la velocidad de aclaramiento es
baja, que se alcance el lmite de saturacin de su disolucin in situ o inclusive que se alcance una
sobresaturacin que solo podra alcanzarse cuando el frmaco en vez de ser cristalino fuera
amorfo. Por tanto, entre las ventajas de usar frmacos nanoparticulados se encuentran una mejor
biodisponibilidad, una rpida instalacin del efecto teraputico en la administracin oral y una
disminucin de la variabilidad en la respuesta obtenida entre los estados de ayuno y no-ayuno. La
utilizacin de frmacos nanoparticulados permite alcanzar niveles de sobresaturacin que solo
podran ser logrados cuando se pasa de un frmaco cristalino a uno amorfo. El tamao de
partcula desempea un papel importante en la velocidad de disolucin de los frmacos. La
reduccin del tamao de partcula puede aumentar la velocidad de disolucin y con esto dar una
mayor biodisponibilidad.2,6 Este efecto puede determinar una mejor biodisponibilidad del
frmaco.6

Propiedades superficiales

Las nanopartculas pueden ser reconocidas por el sistema inmune del husped cuando se
administran por va intravenosa y aclaradas por los fagocitos de la circulacin.17 Aparte del
tamao de las nanopartculas, la hidrofobicidad de las nanopartculas determina los componentes
de la sangre que se unen a su superficie. Por lo tanto, la hidrofobicidad influye en el destino in
vivo de las nanopartculas. Una vez en el torrente sanguneo, las nanopartculas a las cuales no les
ha sido modificada su superficie son rpidamente aclaradas por el sistema mononuclear
fagoctico.18

Para aumentar la probabilidad de xito en la liberacin dirigida hacia lugares especficos es

necesario prolongar la circulacin de nanopartculas in vivo. Esto puede lograrse mediante el
recubrimiento de las nanopartculas con polmeros o surfactantes hidroflicos, o mediante la
formulacin de nanopartculas con copolmeros biodegradables con caractersticas hidroflicas, por
ejemplo, polietilenglicol (PEG), xido de polietileno y polisorbato 80 (Tween 80).2

El potencial zeta de las nanopartculas se utiliza comnmente para caracterizar la carga superficial
de ellas. Refleja el potencial elctrico de las partculas y depende de la composicin de la partcula
y el medio en el que se dispersa. Las nanopartculas con un potencial zeta por encima de 30 mV
han demostrado ser estables en suspensin. El potencial zeta tambin se puede utilizar para
determinar si un material cargado es encapsulado en el centro de la nanopartcula o en la
superficie.8

Formulaciones con nanoestructuras y su empleo en la liberacin de frmacos

Tipos de formulaciones y velocidad de liberacin

Las nanopartculas se emplean en cualquier tipo de formulacin; desde las formulaciones slidas
hasta las lquidas, incluidos los aerosoles y las formulaciones semislidas. Sin embargo, el proceso
de entrega de estas ltimas suele ser ineficaz debido a la pobre liberacin del frmaco de las
partculas.19

La velocidad de liberacin del frmaco depende, en cada caso especfico, de la solubilidad del
frmaco, su desorcin si est unido a la superficie del portador, de la velocidad de hinchamiento
de la matriz por el penetrante acuoso y de la velocidad de difusin del frmaco ocluido en una
matriz hinchada y de la velocidad de degradacin de la matriz si esta es degradable Por lo tanto, la
solubilidad, la difusin y la biodegradacin de las partculas de la matriz o su velocidad de
hinchamiento con agua rigen el proceso de liberacin.6

En el caso de nanoesferas, en las que el frmaco se encuentra uniformemente distribuido, su

liberacin se produce por difusin a travs de la matriz degradable o de la degradacin de la
matriz. Si la difusin de la droga es ms rpida que la degradacin de la matriz, entonces el
mecanismo de liberacin es en gran parte controlado por un proceso de difusin. La liberacin
rpida se atribuye principalmente al dbil enlazamiento o a la adsorcin de los frmacos a la
superficie, relativamente grande, de las nanopartculas.8

Si la nanopartcula est cubierta por algn polmero, la liberacin es controlada por la difusin de
la droga a travs de la membrana polimrica. El revestimiento de la membrana acta como una
barrera de liberacin del frmaco, por lo tanto, la solubilidad de los frmacos y su difusin a travs
de la membrana polimrica se convierte en un factor determinante en la liberacin del frmaco.
Por otra parte, la velocidad de liberacin tambin puede verse afectada por interacciones inicas
entre el frmaco y los aditivos de la formulacin. Cuando el frmaco atrapado interacta con los
aditivos puede formarse un complejo menos soluble en agua, lo que puede retrasar la liberacin
del frmaco.6

Orientacin de la administracin de frmacos

La administracin selectiva de frmacos puede ser activa o pasiva.20 La orientacin activa requiere
del agente teraputico y se logra mediante la conjugacin de este o un sistema de soporte a un
tejido o a un ligando de clulas especficas.21 La orientacin pasiva se logra mediante la
incorporacin del agente teraputico en una macromolcula o nanopartcula que pasivamente
alcanza el rgano diana.

Tipos de nanopartculas para formulaciones farmacuticas

Liposomas
Los liposomas son vesculas esfricas compuestas de fosfolpidos anfiflicos y colesterol, que se
autoasocian en bicapas para encapsular un interior acuoso.22 Las molculas anfiflicas de los
fosfolpidos forman una bicapa cerrada en forma de esfera de manera que intentan proteger sus
grupos hidrfobos del medio acuoso, mientras se mantiene en contacto con la fase acuosa a
travs del grupo de la cabeza hidroflica. Los medicamentos muy hidrofbicos pueden ser
encapsulados en estos liposomas, en el interior de la bicapa de fosfolipdica o en su interfase.
Aunque los liposomas varan mucho en tamao, la mayora son menores de 400 nm. Dependiendo
de su tamao y el nmero de bicapas, los liposomas se pueden clasificar en tres categoras:
vesculas multilamelares, unilamelares grandes y pequeas. Los liposomas pueden clasificarse en
trminos de la composicin y el mecanismo de administracin intracelular en cinco tipos:
convencionales, sensibles al pH, catinicos, inmunoliposomas y los de elevada circulacin.22

Algunos de los principales problemas que limitan la produccin y el desarrollo de liposomas son su
estabilidad, pobre reproducibilidad de lote a lote y dificultades en su esterilizacin.3

Los liposomas han demostrado ser tiles para la entrega de agentes farmacuticos. Estos sistemas
utilizan el contacto facilitado para la administracin de frmacos, que consiste en la unin o la
interaccin con la membrana de la clula blanco. Esto permite un mayor intercambio lpido-lpido
con la monocapa lipdica de la nanopartcula, lo que acelera el flujo de frmacos lipoflicos.23 Los
nanosistemas que pueden servir como almacenes de frmacos presentan una rpida liberacin y
una larga persistencia en el lugar de destino.

Las ventajas de los liposomas se revelan en el hecho de que son capaces de incorporar a su
estructura molculas hidroflicas, hidrofbicas y tambin de carcter anfiflico. Adems, sus
propiedades fsicas como la carga superficial, el tamao, la permeabilidad o rigidez de la pared o
su capacidad de carga pueden ser fcilmente modificadas. Por otra parte, evitan el empleo de
disolventes en la preparacin de nanoformulaciones y poseen un amplio espectro de utilidad
debido a su aplicacin tanto por vas intravenosa, oral o por la piel. Tambin presentan mtodos
de fabricacin bien establecidos. Las nanopartculas lipdicas protegen a las molculas de frmacos
que pueden degradarse bajo la influencia de agentes externos como la luz y el agua, y podran ser
de liberacin prolongada para principios activos poco solubles en agua.2

Como ejemplos de las aplicaciones de los liposomas en formulaciones farmacuticas se conocen el

Doxil (Sequus Pharmaceuticals, Menlo Park, California) para la terapia del sarcoma de Kaposi en
SIDA que consiste en una formulacin liposomal pegilada de la doxorubicina (antibitico que acta
sobre clulas cancerosas) que es aplicada por va intravenosa y el Ambisome (NeXstar
Pharmaceutical) para el tratamiento de infecciones por hongos que es una formulacin liposomal
de anfotericina B (antibitico y antifngico).

Micelas

Las micelas son partculas coloidales nanomtricas, generalmente esfricas, con un interior
hidrofbico y un exterior hidroflico. Son ampliamente utilizadas en la preparacin de
formulaciones farmacuticas como agentes solubilizantes. Los frmacos pueden ser atrapados en
el interior de las micelas o adherirse covalentemente a las superficies de ellas. El tamao de estas
partculas es inferior a 50 nm de dimetro. Pueden circular durante perodos prolongados en la
sangre, evadiendo el sistema inmunolgico del paciente. Por ello, se pueden utilizar para la
liberacin gradual de frmacos y facilitar el diagnstico in vivo. El exterior hidroflico de las micelas
est diseado para ser termodinmicamente estable y biocompatible.24

Las micelas proporcionan una alternativa segura para la administracin de drogas poco solubles en
agua, tales como anfotericina B, el propofol, el paclitaxel, y varios fotosensibilizadores.25

En medio acuoso, el ncleo hidrofbico de las micelas puede solubilizar frmacos insolubles en
agua, las drogas con polaridades intermedias pueden ser distribuidas junto con las molculas de
surfactante en posiciones intermedias, mientras que la superficie puede adsorber molculas
polares. Al igual que en el caso de los liposomas, las micelas polimricas pueden modificarse con
ligandos para la administracin dirigida hacia clulas especficas. Para facilitar simultneamente la
entrega de frmacos y el diagnstico pueden disearse micelas polimricas multifuncionales.

En particular, las micelas pueden proporcionar la administracin prolongada de frmacos

directamente en el tumor, hacindolos capaces de cruzar la barrera hematoenceflica. Esto se
logra mediante la funcionalizacin de la superficie del material con pptidos y ligandos
permitiendo que el material cargado con la droga pueda ser administrado por va sistmica,
aunque estos an se dirigen especficamente al endotelio del tumor.26

El empleo de las micelas es muy similar al de los liposomas. Como ejemplo de sus aplicaciones se
puede citar el uso del MNPEE; Estrasorb; Novavax, Inc., Malvern, Pennsylvania para el tratamiento
de mujeres postmenopusicas con problemas vasomotores (sofocos) que consiste en una
emulsin de estradiol.

Entre las ventajas que poseen los sistemas micelares se encuentran: su dimetro apropiado para
perodo prolongado de vida media en sangre, no acumulacin a largo plazo, gran solubilidad en
agua, elevada estabilidad estructural, microdepsito en el ncleo hidrfobo y funcionalidad
separada.

Las micelas estn formadas por interacciones intermoleculares no covalentes en equilibrio con las
formas polimricas de cadenas individuales, por tanto, todo el polmero puede ser eliminado
como cadenas de polmero individuales procedentes de la estructura micelar, con una excrecin
completa por la ruta renal, debido a que estas cadenas de polmero tienen pesos moleculares
menores que los valores crticos para la filtracin renal. Adems, se evita el efecto de toxicidad
asociada a la acumulacin del frmaco de larga duracin, ya que este est circulando en la sangre
en forma de micelas.25 Adicionalmente, el medio hidrfobo afecta la velocidad de liberacin del
frmaco, en muchos casos, disminuyndola, es decir, la que ella est controlada tanto por la
estabilidad de las micelas como por la hidrofobicidad del ncleo micelar y las especies qumicas
empleadas para unir el frmaco a la cadena principal del polmero. Estos factores pueden ser
independientes de las propiedades del frmaco unido al ncleo hidrfobo, de modo que la
liberacin del frmaco es independiente del propio agente farmacolgico transportado.2

Dendrmeros

Los dendrmeros son una clase nica de macromolculas, sintetizadas mediante una serie de
reacciones sucesivas de adicin (o condensacin) controladas sobre un ncleo polifuncional. Se
puede as controlar completamente la masa molecular final deseada y el tamao de partcula,
igual en todas y cada una de las partculas sintetizadas. La estructura de estos polmeros consiste
en una ramificacin alrededor del ncleo central que da lugar a un patrn geomtrico
tridimensional casi perfecto. En teora, es posible sintetizar dendrmeros anfiflicos, con un ncleo
hidrofbico en el interior de las ramificaciones hidroflicas.

Los dendrmeros utilizados en la administracin de frmacos son generalmente de 10 a 100 nm de

dimetro, con mltiples grupos funcionales en su superficie, lo que hace que sean ideales como
transportadores para la entrega de frmacos.27
Los dendrmeros contemporneos pueden ser muy especializados y logran encapsular molculas
orgnicas dentro de su ncleo o ligadas a su superficie. Las aplicaciones farmacuticas de los
dendrmeros incluyen formulaciones de antiinflamatorios no esteroidales, antibiticos, frmacos
antivirales y agentes contra el cncer.28

Puntos cunticos

Los puntos cunticos son nanocristales coloidales semiconductores que tienen un dimetro de 2 a
10 nm. Pueden ser sintetizados a partir de diversos tipos de materiales semiconductores a travs
de la sntesis coloidal o por sntesis electroqumica. Los puntos cunticos ms utilizados son el
seleniuro de cadmio (CdSe), el teluro de cadmio (CdTe), el fosfuro de indio (InP), y el arseniuro de
indio (InAs). En las imgenes de tejidos biolgicos, estas partculas sirven de agentes de contraste,
proporcionando una resolucin mucho mayor que los actuales tintes fluorescentes. Los puntos
cunticos pueden absorber la luz blanca y volver a emitirla en cuestin de nanosegundos con
diferentes bandas prohibidas de energas que corresponden a diferentes combinaciones de
partculas. Por lo tanto, diferentes puntos cunticos pueden emitir la luz fluorescente a diferentes
longitudes de onda (400 a 1 350 nm). Por ejemplo, los puntos cunticos de 2 nm emiten luz verde,
mientras que las partculas de 5 nm emiten luz roja.29 Es por eso que se pueden crear bases de
datos de puntos cunticos para incluir partculas de diferentes tamaos y composicin de las
imgenes multicolores de estudios biomoleculares,23 expresin de los genes,30 clulas de
etiquetado y seguimiento de imgenes in vivo y aplicaciones relacionadas. Al igual que las
nanopartculas, los puntos cunticos pueden ser modificados a travs de la conjugacin de la
superficie con varias molculas para la entrega en el lugar especfico. Tambin proporcionan la
superficie suficiente para sujetar agentes teraputicos, la administracin de frmacos, la
obtencin de imgenes in vivo, as como para la ingeniera de tejidos.

Sin embargo, entre los principales desafos para las aplicaciones en disolucin de los puntos
cunticos se tiene su biocompatibilidad y su estabilidad fisiolgica. Sin un ligando apropiado los
nanocristales pueden agregarse, perder sus propiedades fotoluminiscentes, no tener un tiempo
adecuado de circulacin en el organismo, quedar atrapados en enlaces no-especficos y ser
txicos. Adems, es necesario obtener puntos cunticos cada vez ms ecolgicos, pues las
aplicaciones actuales se basan en gran medida en nanocristales de cadmio el que est
considerado, junto al mercurio y plomo, como materiales de uso intencional prohibido debido a su
elevada toxicidad.29

Otras nanopartculas slidas

Las nanopartculas slidas son objetos esfricos fabricados con materiales biodegradables, como
protenas (por ejemplo, albmina o colgeno), grasas, o polmeros.31 Inicialmente, las
nanopartculas se disearon para la administracin de drogas. Las nanopartculas slidas actuales,
que van en tamao de 10 a 1 000 nm, pueden realizar varias tareas y proporcionar imgenes y, al
mismo tiempo, administrar el frmaco. Al igual que las otras nanopartculas, las slidas pueden ser
modificadas superficialmente con molculas para la administracin dirigida de frmacos. Una de
las principales ventajas de estas formulaciones es que estas nanopartculas se pueden preparar
para proporcionar una liberacin controlada de frmacos. Las nanopartculas slidas se
encuentran entre las nanoformulaciones ms comunes.

Las nanopartculas obtenidas a partir de lpidos slidos han atrado un gran inters por diversos
investigadores desde mediados de 1990 como un sistema de transporte innovador para la
administracin de medicamentos, debido a su estabilidad fsica y excelente tolerabilidad.32

Al igual que las formulaciones de otras nanopartculas, pueden ser administradas por diferentes
vas como parenteral, oral, drmica, ocular, pulmonar, y rectal. En funcin del medicamento a
incorporar y su va de administracin, estas nanopartculas pueden ser sintetizadas por diversas
tcnicas, que incluyen la homogeneizacin de elevada presin, microemulsiones, emulsificacin y
evaporacin del disolvente o por difusin, el mtodo de doble emulsin de agua-aceite-agua,
agitacin a gran velocidad y ultrasonido.3

Se describe que pueden ser utilizadas tanto para las formas de administracin oral como para la
intravenosa. Muchos investigadores sugieren que las nanopartculas basadas en lpidos slidos
tienen la capacidad de cruzar la barrera hematoenceflica. En apoyo de esta teora, se comprob
que luego de una inyeccin intravenosa se encontraba una elevada cantidad en el cerebro.33 Por lo
tanto, estas nanopartculas tienen el potencial para ser utilizadas como vehculos de entrega de
frmacos en el cerebro tales como paclitaxel, camptotecina, y dems que por s solos, no pueden
cruzar la barrera hematoenceflica.22

NANOTUBOS DE CARBONO

Desde su descubrimiento en 1991, los nanotubos de carbono han despertado un gran inters
debido a su estructura flexible y sus verstiles aplicaciones. Es conocido que tienen una aplicacin
potencial en la nanomedicina principalmente como soportes de apoyo y como excipientes
farmacuticos para la creacin de sistemas verstiles de suministro de frmacos.34 Adems, los
productos nanofarmacuticos basados en el uso de nanotubos de carbono requieren una
comprensin completa de sus caractersticas fsico-qumicas, as como, de su interaccin con los
sistemas biolgicos.

Caractersticas de los nanotubos de carbono

Los nanotubos de carbono pertenecen a la familia alotrpica del carbono de los fullerenos. Son
molculas cilndricas constituidas por unidades hexagonales de tomos de carbono con
hibridacin sp2 (distancia C-C de ~ 1,4 ). Ellos se describen como cilindros huecos formados al
enrollar una o varias capas de lminas de grafeno en cilindros.35 Estos tienen dos formas de
estructura cilndrica: nanotubos de carbono de pared simple o de una capa (SWNT, por sus siglas
en ingls) y nanotubos de carbono de multicapas (MWNT, por sus siglas en ingls). Los nanotubos
de una capa estn compuestos de una capa de grafeno cilndrico terminada en ambos extremos
por un arreglo semiesfrico de la red de carbono. El cierre del cilindro resulta de la inclusin de
estructuras de C-C pentagonal y heptagonal durante el proceso de crecimiento.
Los nanotubos de multicapas comprenden varias decenas de cilindros concntricos de mallas de
grafeno, cada uno formado por un nanotubo de una capa. Los nanotubos de multicapas,
generalmente, tienen un dimetro exterior mayor (2,5 a 100 nm) que los de pared simple (0,6- 2.4
nm) y consisten en un nmero variable de capas concntricas de nanotubos de pared simple, con
una capa intermedia de separacin de alrededor de 0,34 nm. Los nanotubos de una capa tienen un
dimetro ms definido, mientras que los de multicapas tienen ms probabilidades de tener
defectos estructurales, lo que resulta en una nanoestructura menos estable.36

Los nanotubos de una sola capa existen en una variedad de estructuras, que corresponden a las
muchas formas en las que una hoja o malla de grafito se pueda enrollar en cilindros o tubos. Este
arreglo puede hacer que los nanotubos se comporten como estructuras metlicas bien definidas,
semiconductoras o semimetlicas, en funcin de la quiralidad y el dimetro.

La quiralidad de un nanotubo de pared simple se obtiene a partir de su vector C quiral, definido

por un par de enteros (n, m) obtenidos de la disposicin de los hexgonos de grafito con respecto
al eje del cilindro. La configuracin de silln (Fig. 1A) con vectores quirales (n, n) se caracteriza por
la forma perpendicular de silla del eje del tubo, mientras que la conformacin zig-zag (Fig. 1C) se
caracteriza por vectores (n, 0) y tiene una forma de V perpendicular al eje del tubo. Todas las otras
composiciones del vector (es decir, ni silln ni zig-zag) se describen como quiral o helicoidal (Fig.
1B).36 La quiralidad de los nanotubos determina su conductividad, lo que permite su desarrollo
potencial en una amplia variedad de dispositivos electrnicos basados en nanotubos de
conmutacin.

La solubilidad de los nanotubos en disolventes acuosos favorece la biocompatibilidad, por lo que

los compuestos basados en nanotubos de carbono en el suministro de frmacos deben cumplir
con este requisito bsico. Del mismo modo, es importante que tales dispersiones de nanotubos
sean homogneas y estables para obtener datos precisos de concentracin. En este sentido, la
solubilizacin de los nanotubos en disolventes acuosos sigue siendo un obstculo en su empleo
como excipiente farmacutico, debido al carcter hidrofbico de las paredes laterales de grafeno,
junto con las interacciones fuertes p-p entre los tubos individuales, lo que hace que los
nanotubos se asocien en agregados o paquetes.1,5
Fig 1.Hojas o mallas que representanla orientacindeloshexgonosdegrafeno en la que son
enrollados los nanotubos de simple pared. (A) estructura de silla, (B) estructura
quiral, (C) estructuradezig-zag /hoja degrafenohelicoidal.36

Para dispersar correctamente a los nanotubos, el medio de dispersin debe ser capaz tanto de
humectar la superficie del tubo hidrofbico como de modificar la superficie del tubo para
disminuir su agregacin. Cuatro enfoques bsicos se han utilizado para obtener una dispersin:
con el empleo de surfactantes; por disolventes; mediante la funcionalizacin de las paredes de los
nanotubos y utilizando biomolculas.37

Como parte de la caracterizacin del grado de dispersin, a las dispersiones de nanotubos se

pueden asignar tres categoras diferentes: dispersin, suspensin parcial y sedimentacin.25 En el
estado de dispersin, los nanotubos no muestran signos de agregacin ni de separacin de fases
durante varios meses despus de la dispersin por ultrasonido, como resultado se obtiene una
suspensin estable de color uniforme marrn o negro. El hinchamiento describe la dispersin
parcial de los nanotubos con la agregacin, la precipitacin y separacin de fases de la disolucin
de nanotubos dentro de varios das despus del ultrasonido. La dispersin separada normalmente
tiene un sobrenadante de color marrn o negro, siendo ligeramente visibles los sedimentos de
nanotubos en el medio. En la sedimentacin de los agregados de nanotubos, estos forman un
sedimento en cuestin de minutos luego del ultrasonido, tienen un bajo volumen de
sedimentacin, y un sobrenadante transparente.25

Los surfactantes, en general, pueden ser tiles para dispersar nanotubos.38 La dispersin por
surfactantes no inicos est en funcin de la longitud de la cadena hidrofbica alquilo del
surfactante. Ham y cols. (2005) determinaron que se requera una longitud de la cadena alqulica
mayor de 10 tomos de carbono para alcanzar una dispersin adecuada y que la dispersin
aumenta con el aumento de la longitud de la cadena alqulica.37 Moore y cols. (2003)
determinaron que dentro de una serie de surfactantes no inicos plurnicos, la solubilidad de los
nanotubos aumenta con el incremento de la masa molecular del surfactante. Cuanto mayor sea el
peso molecular del surfactante mayor es la solubilidad de los nanotubos debido a la estabilizacin
estrica por adsorcin del surfactante / polmero en las paredes del nanotubo, con lo que impiden
la agregacin.39

Para la dispersin de nanotubos empleando surfactantes inicos, Vaisman y cols. (2006)

determinaron que la carga de la cabeza es la responsable de una mayor dispersin, en lugar de la
cola hidrfoba. A medida que la carga (potencial zeta) aumenta, la dispersin se estabiliza por el
aumento de la repulsin electrosttica.40

Dentro de las limitaciones actuales de solubilizacin de surfactantes se encuentra el grado de

solubilidad y que el surfactante a menudo permanece como una impureza en estos procesos.27 Sin
embargo, este enfoque podra ser potencialmente til en aplicaciones farmacuticas, pues los
surfactantes son aadidos a las formulaciones farmacuticas como aditivos o excipientes. Algunos
de los disolventes orgnicos utilizados para lograr la dispersin son la N,N'-dimetilformamida, N-
metilpirrolidona, cloroformo y dimetilsulfxido.25 Sin embargo, estas suspensiones son estables
solo durante algunos das. La dispersin puede mejorar al utilizar tiempos largos de agitacin
ultrasnica.

Varias modificaciones en las paredes de los nanotubos se han utilizado para mejorar la solubilidad
y la dispersin en disolventes polares mediante la introduccin de grupos funcionales polares. La
dispersin se logra mediante la eliminacin de las fuerzas de van der Waals entre un nanotubo de
carbono o paquetes de estos mediante la introduccin de grupos funcionales en su
superficie.41 Algunas de las tcnicas de funcionalizacin utilizadas incluyen la reaccin de
cicloadicin 1,3-dipolar y la funcionalizacin con restos de polietilenglicol, proceso conocido como
PEGilacin. El uso de biomolculas para dispersar nanotubos de carbono,
(CNTs carbon nanotubes por sus siglas en ingls) en disolucin ha sido descrito por varios autores.
Dieckmann y cols. (2003) informaron la dispersin de nanotubos de carbono en disolucin
utilizando enlaces inespecficos de un pptido anfiflico de -hlice con los nanotubos de carbono.
Tanto la cadena de ADN sencilla como la doble cadena se han utilizado para dispersar nanotubos
de carbono.42

Preparacin de los nanotubos de carbono

Las tcnicas que actualmente son empleadas para la preparacin o sntesis de nanotubos de
carbono son: descarga en arco, ablacin lser y mtodos de deposicin de vapores qumicos.43

Los nanotubos de carbono se pueden obtener con sus extremos sellados si se emplean Ni/Co,
Ni/Y, Rh/Pt, o Fe como catalizadores.1,5

La tcnica de descarga en arco consiste en provocar una descarga en arco entre dos electrodos de
grafito empleando una corriente de 100 A. Este mtodo es muy empleado, pues produce tanto
nanotubos de pared simple como de multicapas, sin embargo, son muy pequeos. La ablacin
lser consiste en pulsos lser que vaporizan un objetivo de grafito en un reactor a elevada
temperatura. Los nanotubos se desarrollan en las superficies ms fras del reactor a medida que
los vapores de carbono se condensan. El mtodo produce principalmente nanotubos de pared
simple pero es mucho ms caro que la descarga en arco. En el mtodo de deposicin qumica de
vapor, el sustrato se empieza a preparar con la ayuda de un catalizador de partculas de metal. Las
nanopartculas de metales como catalizadores se pueden producir por reduccin de xido slido o
por la disolucin de estos xidos. Los dimetros de los nanotubos de carbono se relacionan con el
tamao del catalizador metlico. Las temperaturas de crecimiento se mantienen entre 1123 y
1023 K para diferentes casos, y la caracterizacin de los tubos desarrollados se lleva a cabo
mediante el mtodo de crecimiento de plasma de carbn por deposicin de vapores
(CVD, chemical vapour deposition por sus siglas en ingls). El mtodo de CVD es el ms
prometedor para la deposicin a escala industrial, al ser muy econmico.42

Para producir nanotubos con la calidad requerida se han empleado varios mtodos de
purificacin. Entre ellos se encuentran, la cromatografa, la purificacin asistida por microondas, el
empleo de elevadas temperaturas, la microfiltracin y la purificacin oxidativa.6

La purificacin de nanotubos por el tratamiento oxidativo es el ms utilizado de los procesos

mencionados. Consiste en la oxidacin selectiva de impurezas por reflujo en cidos minerales para
eliminar catalizadores metlicos, y la oxidacin de la fase gaseosa para eliminar las impurezas de
carbn. Sin embargo, la eliminacin selectiva de impurezas metlicas y carbonadas plantea un
desafo debido a la ligera diferencia entre la reactividad de los nanotubos y las impurezas
carbonadas.5

Sin embargo, la purificacin se logra debido a que el dao a los nanotubos es menor que el que
experimentan las impurezas, a pesar de que la integridad estructural de los nanotubos podra ser
comprometida.44

Estos tratamientos oxidativos en fase lquida utilizan habitualmente HNO3, HCl, KMnO4, H2SO4,
OsO4, K2Cr2O7 y varias combinaciones de estos, y reflujo en el agua o H2O2.5

Aplicaciones teraputicas

Las aplicaciones de los nanotubos de carbono como excipientes en formulaciones farmacuticas

son de mucho inters, dada su capacidad para interactuar con macromolculas, tales como las
protenas y el ADN.5 Las excelentes caractersticas de un sistema eficiente de administracin de
frmacos incluyen su capacidad para llevar a cabo la administracin controlada y dirigida, algo que
los nanotubos han mostrado poseer.45 Con los ltimos avances en la modificacin de los
nanotubos de carbono, se puede mejorar su solubilidad, as como la biocompatibilidad, lo que
permite crear un amplio espectro de productos bioactivos para uso biomdico.46

Las enfermedades del cerebro sin tratamiento actual podran ser candidatos para terapias basadas
en nanotubos de carbono. No obstante, poco se sabe acerca de la toxicidad de los nanotubos de
carbono y de sus factores de dispersin en el cerebro. Sin embargo, Bardi y cols. (2009)
encontraron que al emplear nanotubos de multicapas cubiertos con el surfactante PF127 no se
induce apoptosis en las neuronas corticales.47

Los lisosomas son organelos diana para la aplicacin farmacolgica de los nanotubos de carbono
de pared simple, mientras que las mitocondrias son los orgnelos de destino para su citotoxicidad.
En los estudios de Yang y cols. (2010), los genes que codifican a la fosfoinostido-3-quinasa y la
protena de la membrana lisosomal asociada estuvieron involucrados en este tipo de preferencia.
La administracin de nanotubos de pared simple result en el colapso del potencial de membrana
mitocondrial, lo que di lugar a la sobreproduccin de especies reactivas de oxgeno, que condujo
al dao de las mitocondrias, lo que a su vez, fue seguido por una lesin lisosomal y celular. Sobre
la base de las diferencias de dosis en los orgnelos de destino, los nanotubos se utilizaron con
xito para llevar la acetilcolina hacia el cerebro para el tratamiento, de forma experimental, de la
enfermedad de Alzheimer inducida con un rango de seguridad moderada mediante un control
preciso de la dosis, y asegurndo adems que los nanotubos entraran preferentemente en los
lisosomas y no en las mitocondrias.48

Existen tres modos de interaccin entre los nanotubos de carbono y los componentes activos de
formulaciones farmacuticas. El primer mtodo de interaccin es como absorbentes porosos para
atrapar a los componentes activos dentro de una malla de nanotubos o nanotubos en forma de
paquetes o bultos. El segundo es la funcionalizacin de los nanotubos de carbono mediante la
adhesin a sus paredes exteriores de partes del compuesto de inters. El tercer enfoque implica el
uso de los nanotubos como nanocatteres.49

La aplicacin de nanotubos de carbono como portadores se incrementa debido a su capacidad de

penetrar en las clulas. Los nanotubos catinicos funcionalizados se pueden enlazar a las
molculas activas mediante enlaces covalentes estables o ensamblajes supramoleculares basados
en las atracciones electrostticas. Existen dos posibilidades: un enlace ms energtico con el
exterior, ya sea por interacciones covalentes o no covalentes, y la encapsulacin de estos
ensamblajes moleculares dentro de los nanotubos de carbono. Los informes sobre el uso de
nanotubos de carbono en la administracin de frmacos se han centrado en el uso de nanotubos
de carbono como portadores de biomolculas de gran tamao.

La funcionalizacin de nanotubos de carbono promete ser muy utilizada en la nanomedicina para

la administracin de frmacos. Para esto existen varios mtodos los que incluyen la de nanotubos
con paredes exteriores defectuosas, la covalente de las paredes intactas de los nanotubos y la no
covalente o adsorcin sobre dichas paredes.49

La funcionalizacin covalente de nanotubos de carbono que utiliza el mecanismo de

cicloadicin 1,3-dipolar es el mtodo ms ampliamente utilizado para fijar fracciones moleculares
covalentemente a los nanotubos para la entrega de molculas teraputicas. Los nanotubos
intermediarios con terminaciones amino son los centros reactivos para la posterior colocacin de
los restos funcionales. Esto permite la fcil preparacin de un intermediario comn con un grupo
reactivo para la funcionalizacin con el compuesto deseado. La unin de un terminal amino a las
paredes de los nanotubos permite la sntesis de varios compuestos de nanotubos funcionalizados.
Adems, pueden obtenerse estos conjugados nanotubo-terminal amino a travs de la derivacin
de los nanotubos carboxilados con cloruro de tionilo (SOCl2) y la posterior reaccin con una
amina.50 Por otra parte, Chen y cols. (2011) encontraron que los nanotubos de carbono
carboxilados de multicapas forman un complejo supramolecular con un agente anticancergeno
(hidrocloruro de epirubicina: EPI, por sus siglas en ingls) mediante un anclaje p-ppor lo que
poseen excelentes propiedades como transportadores de frmacos.51

La funcionalizacin de los nanotubos de carbono con fracciones de polietilenglicol (PEG) ha sido

ampliamente utilizada para mejorar la solubilidad de los conjugados de nanotubos en disolucin
acuosa, as como la biocompatibilidad de las fracciones. La interaccin hidrofbica entre las
paredes de los nanotubos y la cadena hidrocarbonada de los componentes de fosfolpidos (PL) de
una fraccin PL-PEG se emplea para obtener la funcionalizacin covalente de nanotubos de
carbono. Las cadenas de PEG fueron funcionalizadas con amina terminal (PLPEG-NH2) y grupos
maleimida (PL-PEG-maleimida), que resulta en una interaccin positiva con un disolvente acuoso
polar.

Los nanotubos de carbono funcionalizados utilizados como soportes para la entrega in vitro de
niveles teraputicos de anfotericina B (AmB, por sus siglas en ingls) se obtienen de la reaccin 1,3
de la cicloadicin dipolar.52,53 Incluso, aunque la AmB es un potente y efectivo fungicida para el
tratamiento de las infecciones crnicas por hongos, su uso est limitado debido a su toxicidad
potencial en las clulas de mamferos. Para evitar estos problemas de toxicidad, la anfotericina B
puede ser conjugada con los nanotubos de carbono, lo que aumenta su solubilidad y disminuye su
agregacin.38

Los nanotubos de carbono funcionalizados con ADN y los conjugados de nanotubos

funcionalizados con protena pueden cruzar la membrana celular y, posteriormente, alojarse en el
ncleo.54 Esto hace que sean buenos soportes para el transporte de protenas y genes hacia el
ncleo celular, donde se libera el frmaco.
Las protenas pueden absorberse de forma espontnea en las paredes exteriores de los nanotubos
funcionalizados con grupos carboxlicos, formando conjugados protena-nanotubo.55 Sin embargo,
esta unin de las protenas es muy selectiva. En un experimento para determinar la activacin del
complemento del CNT en la sangre, Morales y cols. (2006) determinaron que de 35 protenas,
presentes en la superficie celular de clulas del sistema inmune humano, solamente el fibringeno
y las apolipoprotenas se unan a los nanotubos en cantidades significativas. No obstante, la
administracin de protenas es posible por las funcionalizaciones, tanto catinicas como aninicas,
de los nanotubos de carbono.56,57

La introduccin de RNA de interferencia (siRNA, por sus siglas en ingls), es una aproximacin a la
intervencin gentica. Utilizando el complejo (-CONH2-(CH2)-NH3+ Cl), la telomerasa transcriptasa
inversa mensajera (mTERT) del siRNA se une con xito a los nanotubos de una capa sin perder su
conformacin. La fraccin unida es entregada con xito en el citoplasma de la clula, lo que resulta
en la expresin suprimida del gen TERT.58 Kam y cols. (2004) han podido sintetizar un sistema
"inteligente" de entrega de siRNA por acoplamiento de los nanotubos de una capa al siRNA a
travs de puentes disulfuros escindibles enzimticamente.55

Los nanotubos funcionalizados catinicamente han sido utilizados como soporte para la
administracin de genes. A diferencia de la unin no especfica de las protenas con los nanotubos
funcionalizados, la unin del ADN con estos es por interacciones electrostticas entre los grupos
fosfato del ADN y los grupos funcionales catinicos.

Como con la mayora de los soportes catinicos de entrega de ADN, el nivel de la expresin del gen
marcador (la eficiencia de transfeccin) parece estar dado por la relacin de carga nanotubos de
carbono/ADN. A una mayor relacin, se reporta una mayor expresin gnica. Hasta ahora, el
enfoque de la captacin celular de los conjugados nanotubos-plasmidios ha sido utilizado para la
incubacin de cultivos celulares. Cai y cols. (2005) reportaron el uso de nanotubos de carbono
para lanzar nanocanales en linfomas B Bal 17 y en las clulas B ex vivo.59
La idea bsica del uso de los nanotubos de carbono en la administracin de vacunas implica la
unin de estos a un antgeno, sin que este pierda su conformacin y se garantice la respuesta
especfica esperada. Sin embargo, es igualmente importante que los nanotubos de carbono no
sean inmunognicos. Pantarotto y cols. (2004) reportaron el uso de nanotubos de carbono para
obtener una mejor respuesta inmune. Los pptidos derivados de las protenas VP1 de los virus de
la fiebre aftosa se unen a los nanotubos de una capa. Se tomaron muestras de sangre de ratones
Balb/C inoculadas mediante inyecciones de conjugados de nanotubos. Los resultados fueron
analizados por inmunoensayo enzimtico para detectar la presencia de anticuerpos antipeptdicos.
Los complejos pptido-nanotubo, mostraron una mayor respuesta inmune contra los pptidos, sin
detectarse reactividad cruzada de los nanotubos, lo que confirma que los conjugados no son
inmunognicos.54

Debido al tamao de los nanotubos y su facilidad para la entrada ycaptacin de clulas, el

suministro selectivo a nivel celular de los productos farmacuticos pudiera ser mejorado mediante
el uso de nanotubos como soportes, as las molestias asociadas con las actuales tcnicas invasivas
podran ser reducidas al mnimo.
Los nanotubos de carbono pueden proteger los restos de las fracciones teraputicas encapsulando
estas estructuras dentro de ellos.

El segundo uso posible es como estructuras de administracin nanofludica de medicamentos. Un

mtodo sencillo para llenar nanotubos es utilizar las fuerzas de capilaridad.60 Sin embargo, para
utilizar los canales interiores de los nanotubos para la entrega nanofludica es esencial
comprender el comportamiento de los capilares en la nanoescala. En primer lugar, los nanocanales
deben ser lo suficientemente hmedos (es decir, deben tener la capacidad de un lquido de
extenderse a lo largo de las paredes de los nanotubos). En segundo lugar, la tensin superficial del
lquido de llenado debe ser lo suficientemente baja para lograr la adherencia. Para los materiales
de grafito como los nanotubos, el mojado solo es posible si la tensin superficial en la interfase
lquido-nanotubo es inferior a un valor umbral de 200 mN/m.47

Las simulaciones de dinmica molecular y los resultados sugieren que los nanotubos son
hidrofbicos. Sin embargo, los ltimos resultados experimentales indican que los nanotubos de
carbono sintetizados por CVD son, en efecto, hidroflicos, lo que sugiere una mayor facilidad de
mojado y, por lo tanto, cabe esperar que facilite la capilaridad.

Unas palabras finales sobre un aspecto de importancia esencial: los efectos de las nanopartculas
sobre la salud del hombre, de otras especies y del medio ambiente. Esto es objeto de amplio
debate entre la comunidad cientfica y la sociedad, pues puede decir la utilizacin futura de estas
partculas en la medicina. Grupos de trabajo en todo el mundo dedican sus esfuerzos a los
estudios de la toxicologa y ecotoxicologa de las nanopartculas, y a la bsqueda de nuevas
tcnicas y procedimientos para acometer estas investigaciones. En este artculo no se han
abordado estos aspectos, pero nuestro grupo prepara una bsqueda crtica sobre el tema.

CONCLUSIONES

La administracin y las formulaciones de frmacos han sido revolucionadas con el advenimiento

de las nanotecnologas. El empleo de las nanopartculas en la medicina promete resolver los
problemas de administracin de frmacos en clulas especficas y facilitar el movimiento de dichos
frmacos a travs de diferentes barreras en el organismo (por ejemplo: la hematoenceflica). Esto
influira de manera positiva en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, al
poder controlar el paso, a travs de barreras en el organismo, de frmacos que, normalmente, sin
el uso de las nanopartculas, no las atravesaran. El desafo consiste en la caracterizacin precisa
de los blancos moleculares y en asegurar que esas molculas solamente acten sobre el rgano
seleccionado.

El uso de las nanopartculas en la nanomedicina, principalmente, se refiere al empleo de estas

como soportes o plantillas mediante la funcionalizacin o encapsulacin de frmacos para su
posterior entrega en las clulas blanco. Con el empleo de las nanoformulaciones, un gran nmero
de frmacos podrn mejorar su funcin teraputica, aunque ya se pueden citar ejemplos como
ejemplos el Doxil, el Abraxane, el Endorem entre otros, que ya se encuentran en el mercado o han
logrado pasar a fases superiores en su estudio.

Por su parte, los nanotubos de carbono son un ejemplo de verdadera nanotecnologa, poseen
dimetros nanomtricos, pero pueden ser manipulados fsica y qumicamente. Los productos
nanofarmacuticos basados en los nanotubos de carbono requieren de una comprensin de sus
propiedades fsicas y qumicas, siendo la solubilidad una de las propiedades ms necesarias de
comprender. Las aplicaciones biomdicas de los nanotubos de carbono han guiado, en los ltimos
aos, al desarrollo de un nuevo campo en la terapia y el diagnstico. La mayora de estas
aplicaciones consisten en el implante de nanotubos o nanotubos funcionalizados en los pacientes.
Sin embargo, el empleo de los nanotubos de carbono en la medicina est sujeto a la rigurosa
evaluacin de su toxicidad en el organismo.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Aqel A, El-Nour KMMA, Ammar RAA, Al-Warthan A. Carbon nanotubes, science and technology
part (I) structure, synthesis and characterization. Arabian J Chem. 2012;5(1):1-23

2. Bawarski N, Chidlowsky E, Bharali DJ, Mousa SA. Emerging nanopharmaceuticals. Nanomed

Nanotech Biol Med. 2008;4:273-282.

3. Ajayan PM, Lambert JM, Bernier P, Barbedette L, Colliex C, Planeix JM. Growth morphologies
during cobalt-catalyzed single-shell carbon nanotube synthesis. Chem Phys Let. 1993;215:509-517.

4. Bianco A, Kostarelos K, Partidos CD. Biomedical applications of functionalised carbon nanotubes.

Chem Com. 2005;5:571-577.

5. Foldvari M, Bagonluri M. Carbon nanotubes as functional excipients for nanomedicines: I.

pharmaceutical properties. Nanomed Nanotech Biol Med. 2008;4:173-182.

6. Moddaresi M, Brown MB, Zhao Y, Tamburic S, Jones SA. The role of vehicle nanoparticle
interactions in topical drug delivery. Intern J Pharmac. 2010;400(1-2):176-182.

7. Bai D, Xia X, Yow CMN, Chu ESM, Xu C. Hypocrellin B-encapsulated nanoparticle-mediated rev-
caspase-3 gene transfection and photodynamic therapy on tumor cells. Europ J Pharmacol.
2011;650 (2-3,15):496-500.
8. Goldberg M, Langer R, Jia X. Nanostructured materials for applications in drug delivery and
tissue engineering. J Biomat Sci. 2007;18:241-68.

9. Kroll A, Pillukat MH, Hahn D, Schnekenburger J. Current in vivo methods in nanoparticles risk
assessment: Limitations and challenges. Europ J Pharm Biopharm. 2009;72 (2):370-377.

10. Thomas DG, Pappu RV, Baker NA. NanoParticle Ontology for cancer nanotechnology research. J
Biomed Inform. 2011;44(1):59-74.

11. Roger M, Clavreul A, Venier-Julienne MC, Passirani C, Montero-Menei C, Menei P. The

potential of combinations of drug-loaded nanoparticle systems and adult stem cells for glioma
therapy. Biomat. 2011;32(8):2106-2116.

12. Gao X, Chen J, Chen J, Wu B. Quantum dots bearing lectin-functionalized nanoparticles as a

platform for in vivo brain imaging. Bioconj Chem. 2008;19:2189-2195.

13. Panyan J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and
tissue. Adv Drug Deliv Rev. 2003;55:329-347.

14. Ehrenberg MS, Friedman AE, Finkelstein JN, Oberdrster G, McGrath JL. The influence of
protein adsorption on nanoparticle association with cultured endothelial cells. Biomat.
2009;30(4):603-610.

15. Kroll RA, Pagel MA, Muldoon LL. Improving drug delivery to intracerebral tumor and
surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of
the blood-brain and/or blood tumor barriers. Neurosurg. 1998;43:879-886.

16. Kreuter J, Ramge P, Petrov V, Hamm S, Gelperina SE, Engelhardt B, et al. Direct evidence of
polysorbate-80-coated poly(butylcianoacrylate) nanoparticles deliver drugs to the CNS via specific
mechanics requiring prior binding of drug to the nanoparticles. Pharm Res. 2003;20:409-416.

17. Muller RH, Maaben S, Weyhers H, Mehnert W. Phagocytic uptake and cytotoxicity of solid
lipids nanoparticles (SLN) sterically stabilized with poloxamine 908 and poloxamer 407. J Drug
Targ. 1996;4:161-170.

18. Grislain L, Couvreur P, Lenaerts V, Roland M, Deprez-Decampeneere D, Speiser P.

Pharmacokinetics and distribution of a biodegradable drug-carrier. Intern J Pharm. 1983;15:335-
345.

19. Zhao Y, Moddaresi M, Jones SA, Brown MB. A dynamic topical hydrofluoroalkane foam to
induce nanoparticle modification and drug release in situ. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72 (3):521-
528.

20. Moghimi SM, Hunter AC, Murray JC. Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory
to practice. Pharm Rev. 2001;53:283-318.

21. Lamprecht A, Ubrich N, Yamamoto H, Schfer U, Takeuchi H, Maincent P, et al. Biodegradable

nanoparticles for targeted drug delivery in treatment of inflammatory bowel disease. J Pharm
ExperTherap. 2001;299:775-781.
22. Fahmy TM, Fong PM, Park J, Constable T, Saltzman WM. Nanosystems for simultaneous
Imaging and drug delivery to T cells. Amer Assoc Pharm Scient J. 2007;9:E171-180.

23. Guzmn LA, Labhasetwar V, Song C, Jang Y, Lincoff AM, Levy R, et al. Local intraluminal infusion
of biodegradable polymeric nanoparticles: a novel approach for prolonged drug delivery after
balloon angioplasty. Circul. 1996;94:1441-1448.

24. Gaucher G, Dufresne MH, Sant VP, Kang N, Maysinger D, Leroux JC. Block copolymer micelles:
preparation, characterization and application in drug delivery. J Contr Rel. 2005;109:169-88.

25. Kwon GS. Polymeric micelles for delivery of poorly water-soluble compounds. Crit Rev Therap
Drug Carrier Syst. 2003;20: 357-403.

26. Orive G. Biomaterial-based technologies for brain anti-cancer therapeutics and

imaging. (Biochim Biophys Acta) - Rev Cancer. 2010;1806(1):96-107.

27. Wiener EC, Brechbiel MW, Brothers H, Magin RL, Gansow OA, Tomalia DA et al. Dendrimer-
based metal chelates: a new class of magnetic resonance imaging contrast agents. Magn Res Med.
1994;31:1-8.

28. Cheng Y, Wang J, Rao T, He X, Xu T. Pharmaceutical applications of dendrimers: promising

nanocarriers for drug delivery. Front Biosc. 2008;13:1447-1471.

29. Kaji N, Tokeshi M. Quantum dots for single bio-molecule imaging. Anal Sci. 2007;23:21-24.

30. Derfus AM, Chen AA, Min DH, Ruoslahti E, Bhatia SN. Targeted quantum dot conjugates for
siRNA delivery. Bioconj Chem. 2007;18:1391-1396.

31. Mo Y, Barnett ME, Takemoto D, Davidson H, Kompella UB. Human serum albumin
nanoparticles for efficient delivery of Cu, Zn superoxide dismutase gene. Mol Vis. 2007;13:746-57.

32. Li J, Chen YC, Tseng YC, Mozumdar S, Huang L. Biodegradable calcium phosphate nanoparticle
with lipid coating for systemic siRNA delivery. J Control Rel. 2010;142 (3):416-421.

33. Fundaro A, Cavalli R, Bargoni A, Vighetto D, Zaraa GP, Gasco MR. Non-stealth and stealth solid
lipids nanoparticles (SLN) carrying doxorubicin: pharmacokinetics and tissue distribution after i.v.
administration to rats. Pharm Res. 2000;42:337-343.

34. Peng-Chu M, Siddiqui NA, Marom G, Kim JK. Dispersion and functionalization of carbon
nanotubes for polymer-based nanocomposites: A review. Comp A Appl Sci Manuf.
2010;41(10):1345-1367.

35. Dresselhaus MS, Dresselhaus G, Charlier JC, Hernandez E. Electronic, termal and mechanical
properties of carbon nanotubes. Phil Trans A Mat Phys Eng Sci. 2004;362:2065-2098.

36. Joselevich E. Electronic structure and chemical reactivity of carbon nanotubes: a chemists
view. Chem Phys Chem. 2004;5:619-24.

37. Ham HT, Choi YS, Chung IJ. An explanation of dispersion states of single-walled carbon
nanotubes in solvents and aqueous surfactant solutions using solubility parameters. J Col Interf
Sci. 2005;286:216-223.
38. Liu Y, Yu L, Zhang S, Yuan J, Shi L. Dispersion of multiwalled carbon nanotubes by ionic liquid-
type Gemini imidazolium surfactants in aqueous solution. Col Surf A Physicochem Eng Asp.
2010;359(1-3):66-70.

39. Moore V, Strano MS, Haroz EH, Hauge RH, Smalley RE. Individually suspended single-walled
carbon nanotubes in various surfactants. Nano Let. 2003;3:1379-82.

40. Vaisman L, Wagner HD, Marom G. The role of surfactant in dispersion of carbon nanotubes.
Adv Col Interf Sci. 2006;128-130:37-46.

41. Dyke CA, Tour JM. Overcoming the insolubility of carbon nanotubes through highs degrees of
sidewalls of functionalization. Chem. 2004;10:812-817.

42. Dieckman GR, Dalton AB, Johnson PA, Razal J, Chen J, Giordano GM, et al. Controlled assembly
of carbon nanotubes by designed amphiphilic peptide helices. J Amer Chem Soc. 2003;125:1770-
1777.

43. Khatri S. Carbon nanotubes in pharmaceutical nanotechnology: An introduction to future drug

delivery system. J Chem Pharm Res. 2010;2(1):444-457.

44. Tasis D, Tagmatarchis N, Georgakilas V, Prato M. Soluble carbon nanotubes. Chem.

2003;9:4000-4008.

45. Heilmann K. Innovations in drug delivery systems. Cur Med Res Opin. 1983;8(2):3-9.

46. Tran PA. Carbon nanofibers and carbon nanotubes in regenerative medicine. Adv Drug Deliv
Rev. 2009;61(12):1097-1114.

47. Bardi G, Tognini P, Ciofani G, Raffa V. Pluronic-coated carbon nanotubes do not induce
degeneration of cortical neurons in vivo and in vitro. Nanomed Nanotechn Biol
Med. 2009;5(1):96-104.

48. Yang Z, Zhang Y, Yang Y, Sun L, Han D. Pharmacological and toxicological target organelles and
safe use of single-walled carbon nanotubes as drug carriers in treating Alzheimer
disease. Nanomed Nanotechn Biol Med. 2010;6(3):427-441.

49. Foldvari M, Bagonluri M. Carbon nanotubes as functional excipients for nanomedicines: II.
Drug delivery and biocompatibility issues. Nanomed Nanotechn Biol Med. 2008;4:183-200.

50. Chen J, Hamon MA, Hu H, Chen Y, Rao AM, Eklund PC, et al. Solution properties of single-
walled carbon nanotubes. Science. 1998;282:95-98.

51. Chen Z, Pierre D, He H, Tan S, Pham-Huy C, Honga H, et al. Adsorption behaviour of epirubicin
hydrochloride on carboxylated carbon nanotubes. Intern J Pharmac. 2011;405(1-2):153-161.

52. Kam NWS, Liu Z, Dai H. Functionalization of carbon nanotubes via cleavable disulfide bonds for
efficient intracellular delivery of siRNA and potent gene silencing. J Amer Chem Soc.
2005;127:12492-12493.
53. Wu W, Wieckowski S, Pastorin G, Benincasa M, Klumpp C, Briand JP, et al. Targeted delivery of
amphotericin B cells by using functionalized carbon nanotubes. Angew Chem Intern.
2005;44:6358-6362.

54. Pantarotto D, Briand JP, Prato M. Translocation of bioactive peptides across cell membranes by
carbon nanotubes. Chem Com. 2004;10:16-17.

55. Kam NWS, Jessop TC, Wender PA, Dai H. Nanotube molecular transporters: internalization of
carbon nanotube-protein conjugates into mammalian cells. J Amer Chem Soc. 2004;126:6850-
6851.