DOSSIER: L A S HUELL A S DEL ESTRS
El estrs deja
su huella molecular
Los traumas afectan a cada persona de forma distinta.
El motivo de tal diversidad reside, en parte, en la epigentica
ERIC J. NESTLER
EN SNTESIS
Se hereda?
1 Los mecanismos epi-
genticos moldean las
respuestas ante el estrs.
2 En mridos se ha logra-
do, mediante modifi-
caciones epigenticas, que
individuos muy sensibles al
estrs se conviertan en ms
resilientes.
3 Una cuestin controver-
tida es si se hereda la
vulnerabilidad epigentica
al estrs. En ratones parece
que as es.
66
NEURO CIENCIA
A
lgunas personas expuestas a un
estrs agudo (por dificultades
econmicas prolongadas, abusos
sexuales o fsicos, entre otras
muchas causas) desarrollan pro-
blemas psicolgicos o de salud posteriores. Otros
individuos, en cambio, afrontan la situacin con
mayor resiliencia. De hecho, si en una pareja de
gemelos univitelinos uno de ellos presenta sn-
tomas de depresin relacionados con el estrs,
solo en un 40 por ciento de los casos su hermano
idntico se encontrar tambin deprimido. Una
explicacin de esa horquilla de posibilidades re-
side en los mecanismos epigenticos. Es decir, en
las alteraciones moleculares del ADN o de las pro-
tenas que dependen de las experiencias vividas
y que alteran el comportamiento de los genes sin
cambiar la informacin que contienen.
Los mecanismos epigenticos dan forma a las
respuestas ante el estrs a corto plazo (las que
duran unas horas) o a largo plazo (las que persis-
ten durante meses, aos o toda la vida). Algunas
investigaciones indican incluso que los cambios
epigenticos podran afectar a la generacin si-
guiente. La cartografa y la confirmacin de las re-
laciones entre las respuestas del comportamiento
y las alteraciones epigenticas aunque suponga
un reto y resulte costoso permitiran, a buen
seguro, crear tratamientos capaces de revertir los
efectos del estrs o incrementar las habilidades
personales para sobrellevarlo.
Ratones agresivos
Cuando una persona se siente estresada, la expre-
sin gnica en algunas reas de su cerebro puede
aparecer bien aumentada o bien disminuida. Ello
sucede por modificaciones qumicas del ADN, de
las protenas reguladoras de los ncleos de las
neuronas o de las histonas (protenas que empa-
quetan y ordenan el ADN). Numerosos cambios
inducidos por el estrs son adaptativos; sin em-
bargo, algunos resultan perjudiciales.
MENTE Y CEREBRO 59 - 2013
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RASTROS EN EL ADN
Ensayos en mridos revelan
que existe una conexin en-
tre las respuestas al estrs
y alteraciones moleculares;
entre estas, diferencias en la
metilacin del ADN.

MENTE Y CEREBRO 59 - 2013 67

DOSSIER: L A S HUELL A S DEL ESTRS NEURO CIENCIA

En mi laboratorio sometimos a ratones a si- terminados genes o alterando los patrones de ex-
tuaciones estresantes exponindolos de forma presin de esos genes a travs de la imitacin de
repetida a sus congneres ms agresivos. Tras re- las modificaciones epigenticas. De forma anloga,
petir estas escenas durante diez das, los roedores es posible alterar estas modificaciones epigenticas
estresados comenzaron a evitar a otros mridos, o la expresin gnica de mridos resilientes para
mostraban menos inters por cosas que antes les convertirlos en animales ms susceptibles.
excitaban (las golosinas o el sexo), eran menos in- Otros grupos han descubierto modificaciones
trpidos e incluso se volvan obesos (experimen- epigenticas similares que perduran toda la vida.
taban menos placer con la comida, sin embargo, Las cras de rata que raramente reciben los lame-
coman ms). tones y atusadas de sus madres resultan ms sen-
Los ratones
Muchos de los sntomas de este tipo pueden sibles al estrs en etapas posteriores de su ciclo
macho persistir durante meses, aunque tambin se biolgico que aquellas que han disfrutado de los
expuestos pueden tratar con medicamentos antidepresivos cuidados de progenitores ms diligentes. Asimis-
comunes. Descubrimos, por otra parte, que los ra- mo, se muestran menos intrpidas que las cama-
al estrs
tones a los que se les haba suministrado cocana das mejor atendidas y no luchan tanto cuando se
engendran la semana anterior a su exposicin a un ejemplar hallan en situaciones desagradables (como cuan-
camadas ms agresivo presentaban ms modificaciones epige- do se las introduce en un vaso de precipitados
nticas, lo cual originaba un mayor nmero de lleno de agua). Adems, las hembras de este grupo
estresables
sntomas relacionados con el estrs. se preocupan menos de criar a sus propias cras.
De los cientos de ratones que estudiamos, cerca Al parecer, las modificaciones epigenticas acon-
de una tercera parte de ellos se mostraban menos tecen en varios genes del hipocampo en respuesta
intrpidos cuando se encontraban estresados, pero a los cuidados que recibe el animal de joven. Tales
no presentaban otros sntomas. Al examinar las alteraciones perduran hasta la etapa adulta.
diferencias en la expresin gnica y en la orga- Es probable que dichos hallazgos sean extrapo-
nizacin estructural del ADN entre estos ratones lables a los humanos. Los mismos genes identifi-
resilientes y los ms sensibles, establecimos cados en relacin a los cuidados maternos en las
una conexin entre diversas respuestas del com- ratas aparecan ms metilados en el hipocampo
portamiento y alteraciones moleculares especfi- de personas que se haban suicidado y que haban
cas, todas ellas en reas cerebrales relevantes para sufrido traumas infantiles en comparacin con
el reconocimiento de recompensas. Tales altera- sujetos que, hubieran muerto por suicidio o cau-
ciones incluan diferencias en la metilacin del sas naturales, vivieron una niez sana. De forma
ADN, en los patrones de adicin de grupos acetilo anloga, nuestros descubrimientos en ratones a
o metilo a las histonas y en la actividad de varios los que se haba suministrado cocana refleja-
factores de transcripcin. Dichos cambios podan ban los resultados de estudios epidemiolgicos en
durar das o, en algunos casos, varias semanas. humanos llevados a cabo en las ltimas dcadas.
Segn averiguamos, podemos lograr que los Estas investigaciones relacionaban el abuso de
ratones sensibles se hagan resilientes bloqueando drogas, la obesidad y ciertas enfermedades (es-
o induciendo modificaciones epigenticas en de- clerosis mltiple, diabetes y patologas cardacas)
con una mayor sensibilidad al estrs.
SEGN V. VIALOU ET AL. EN NATURE NEUROSCIENCE, VOL. 13, PGS 745-752, 2010

Una cuestin ms controvertida es si los anima-

Tiempo que dedican a la exploracin

80
En ausencia de otros ratones les heredan la vulnerabilidad epigentica al estrs.
En presencia de otro ratn
Segn tal hiptesis, las modificaciones epigenticas
60
INTERRUPTOR en el esperma o en los vulos dan lugar a patrones
(segundos)

PARA LA RESILIENCIA aberrantes en la expresin gnica en la siguiente ge-

40
Los ratones pueden volverse neracin. Se ha demostrado que los ratones macho
tmidos en presencia de otros
expuestos al estrs (separndolos de su madre poco
roedores tras ser expuestos 20
despus de nacer o exponindolos a compaeros
de forma repetida a compa-
agresivos en su adultez) producen camadas ms
eros agresivos. La imitacin
0 vulnerables a este [vase El cerebro sometido a
de modificaciones epigen- Ratones normales Ratones transgnicos
ticas concretas aumenta su que sobreexpresan tensin, por A. Arnsten, C. M. Mazure, y R. Sinha;
audacia. el factor de resiliencia Investigacin y Ciencia, junio de 2012].

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 Todava no se ha conseguido vislumbrar un
mecanismo claro del fenmeno que nos ocupa.
La exposicin al estrs podra, de alguna manera,
pervertir el comportamiento del ratn macho
o afectar a alguna molcula sealizadora de su
semen, de modo que su compaera modifique
los cuidados de las cras. Otra posibilidad plan-
tea que las huellas epigenticas relacionadas
con el estrs, presentes en el esperma, afecten al
desarrollo de la camada. Sin embargo, hoy por
hoy, no existen pruebas causales que relacionen
los cambios epigenticos en el esperma del pro-
genitor con comportamientos alterados en la
descendencia.
Cartografa de las huellas
La epigentica est de moda. En los ltimos cinco
aos, los investigadores han propuesto explica-
ciones epigenticas para todo tipo de fenmenos,
desde la adquisicin del lenguaje hasta la obesidad,
sin encontrar pruebas decisivas. En un congreso
al que acud hace unos dos aos, los asistentes
propusieron que la propagacin del cristianismo
durante los primeros siglos despus de Cristo se
debi, en parte, a mecanismos epigenticos. Ade-
ms, con demasiada frecuencia, los investigadores
identifican correlaciones entre el comportamiento
y las alteraciones moleculares en las clulas, sin
establecer un vnculo causal. Algunos bilogos se
muestran recelosos. Con razn.
Sin embargo, los resultados descritos exponen
la importancia de los mecanismos epigenticos a
la hora de comprender los efectos del estrs y des-
cubrir el modo de afrontarlo. Es hora de que los in-
vestigadores empiecen la difcil tarea de confirmar
tales asociaciones. No obstante, el coste econmico
constituye uno de los retos a la hora de identificar
los genes y las rutas bioqumicas implicadas en las
respuestas epigenticas al estrs. Es probable que
cientos de tipos de modificaciones ya conocidos
acten mediante complejas combinaciones. Car-
tografiar cada huella en determinados momentos
del desarrollo de una rata o de un ratn y llevar-
lo a cabo en cada regin cerebral o de los tejidos
perifricos costara decenas de miles de dlares.
Adems, el esfuerzo de definir las alteraciones que
tienen lugar en la multitud de tipos celulares de un
rea concreta del cerebro aumentara varias veces
el gasto. El coste del mismo en humanos alcan-
zara varios rdenes de magnitud ms, ya que la
diversidad gentica implicara el anlisis de cientos
MENTE Y CEREBRO 59 - 2013
o miles de personas para obtener una panormi-
ca relevante. Un reto aadido es el de conseguir
suficiente potencia computacional para analizar
los cientos de terabytes de datos de secuenciacin Para saber ms
que se generaran, aunque los recientes avances en Imipramine treatment and
resiliency exhibit similar
bioinformtica empiezan a contribuir a ello.
chromatin regulation in the
De momento, se estudian las alteraciones epi- mouse nucleus accumbens
genticas a travs de enzimas que se regulan in depression models. M. B.
Wilkinson et al. en Journal
mediante un aumento o una disminucin de su of Neuroscience, vol. 29,
actividad, como las metiltransferasas de histo- pgs. 7820-7832, 2009.
nas. Sin embargo, estas enzimas pueden afectar Dnmt3a regulates emotional
behavior and spine plasticity
a miles de genes. Las herramientas que permitan in the nucleus accumbens.
apuntar hacia un tipo especfico de modificacin Q. Laplant et al. en Nature
Neuroscience, vol. 13, pgs.
epigentica en un nico gen de un tipo celular 11371143, 2010.
concreto in vivo nos conduciran hacia una fase Epigenetic transmission of the
ms convincente de la investigacin. impact of early stress across
generations. T. B. Franklin et
El trabajo con organismos ms sencillos (el al. en Biological Psychiatry,
gusano cilndrico Caenorhabditis elegans) pro- vol. 68, pgs. 408-415, 2010.
porciona pistas sobre el repertorio de modifi- Balancing histone methyla-
tion activities in psychiatric
caciones epigenticas que se pueden dar en las
disorders. C. J. Peter y S. Ak-
clulas del esperma o de los vulos. Por supuesto, barian en Trends in Molecular
debern desarrollarse experimentos con mam- Medicine, vol. 17, pgs. 372-379,
2011.
feros para confirmar si la transmisin epigen-
A role for repressive histone
tica de informacin puede producirse de una methylation in cocaine-in-
generacin a otra. duced vulnerability to stress.
H. E. Covington III et al. en
El 30 por ciento de la prdida de productivi- Neuron, vol. 71, pgs. 656-670,
dad en todo el mundo se debe a enfermedades 2011.
psiquitricas como la depresin, la ansiedad y la A novel role of the WNT-
dishevelled-GSK3b signaling
esquizofrenia, todas ellas agravadas por el estrs cascade in the mouse nucleus
crnico. En los pases desarrollados, dicha pro- accumbens in a social defeat
model of depression. M. B.
porcin asciende a un 40 por ciento. Los niveles Wilkinson et al. en Journal
txicos de estrs a que se encuentran sometidos of Neuroscience, vol. 31,
los humanos hoy en da en parte, a causa de los pgs. 90849092, 2011.
Environmental regulation
incrementos en la productividad, los aos de vida
of the neural epigenome.
y la competitividad, fenmenos que, a su vez, van C. Caldji, I. C. Hellstrom, T.-Y.
ligados a una economa globalizada ms rica y sa- Zhang, J. Diorio y M. J. Meaney
en FEBS Letters, vol. 585,
ludable han llegado para asentarse. Cualquier es- pgs. 2049-2058, 2011.
fuerzo serio por comprender por qu las personas Sex-specificity in transgen-
responden de manera tan dispar a las experiencias erational epigenetic program-
ming. G. A. Dunn, C. P. Morgan
estresantes, pese al desafo que supone, resulta del y T. L. Bale en Hormones and
todo justificable. Behavior, vol. 59, pgs. 290-
295, 2011.
 rtculo original publicado en Nature,
A Epigenetics of the depressed
brain: Role of histone acetyla-
vol. 490, pgs. 171-172, octubre de 2012
Traducido con el permiso de Macmillan Publishers Ltd. tion and methylation. H. Sun,
2012 P. J. Kennedy y E. J. Nestler en
Neuropsychopharmacology
Reviews, vol. 38, pgs. 124-137,
2013.
Paternal transmission of
Eric J. Nestler posee la ctedra Familia stress-induced pathologies.
Nash en el departamento Fishberg D. M. Dietz et al. en Biological
de neurociencias y en el Instituto Psychiatry, vol. 70, pgs. 408-
Friedman del Cerebro, en la Escuela de 414, 2011.
Medicina Monte Sina de Nueva York.
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