HISTORIA DE LOS ENSAYOS CLNICOS CONTROLADOS RANDOMIZADOS.

Los Ensayos Clnicos (Trial) Controlados Randomizados (ECCR) o su acrnimo en ingls

(RCT) datan su origen a partir de una evaluacin realizada por British Medical Research
Council (MRC) en 1948, mediante el estudio de Estreptomicina para el tratamiento de
Tuberculosis. Pero se publicaron ECCR anteriormente en diversas revistas cientficas,
como muestra del trabajo y el esfuerzo de la comunidad cientfica para evaluar
empricamente terapias diversas. Se avizoraba entonces tanto el advenimiento de, como
la resistencia a, la implementacin de los ensayos clnicos controlados, como un mtodo
estndar de investigacin mdica y como un mecanismo para sosegar la impronta y el
furor del marketing farmacutico desde tiempos inmemoriales.

Los Ensayos Clnicos que enrolan grupos control y grupos experimentales, parecen ser
tan antiguos como la historia del hombre, apareciendo en la Biblia Hebrea y en varias
sociedades de todo el mundo, aunque espordicamente, durante siglos (1). Los estudios
controlados han surgido como una luz en la confusa oscuridad dentro de la investigacin
clnica. En 1753, James Lind, un cirujano escocs, public un ensayo clnico controlado,
demostrando que la inclusin de frutas ctricas en la dieta prevena el escorbuto en los
marineros de altamar, poniendo de este modo la piedra fundamental para que la
siguiente generacin de investigadores optaran por continuar con los mtodos de ensayos
clnicos comparados.

Durante el siglo 18 y 19 se observa una desacreditacin del mtodo de ensayos clnicos,

generada por personas escpticas y reticentes a chequear la utilidad y eficacia de
remedios no ortodoxos como por ejemplo, ciertos elixires de elaboracin casera y uso
popular, como tambin la Homeopata. (2) Pero hubo cambios importantes en la
conciencia social y cientfica de la medicina a fines del siglo 19 y principios del siglo 20,
cambios que mostraron la necesidad de utilizar mtodos confiables de investigacin
clnica, en forma rigurosa y continua. Por ejemplo: La expansin de la estructura
hospitalaria; la elaboracin de compuestos biolgicos y de vacunas por parte de la
industria farmacutica para confrontar la reciente identificacin de grmenes; el
desarrollo de nuevos compuestos qumicos teraputicos; como tambin la aparicin de
rplicas fraudulentas de nuevos agentes qumicos, carentes de control y regulacin
alguna. Esta multiplicidad de factores llev a los investigadores clnicos a promover el
abordaje ms exhaustivo de evaluacin de las terapias experimentales. (3,4).
Hacia fines del siglo 19, se implementaron The alternate-allocation Trial o Ensayos
clnicos de asignacin alternada (asignacin aleatoria o al azar de que grupo recibe o no
recibe el tratamiento a estudiar), constituyndose en los ancestros ms recientes de los
actuales RTCs. En 1898, Johannes Fibiger lleva a cabo un estudio de la antitoxina diftrica
enrolando a 484 pacientes en Copenhague. Toma un grupo control (sin tratamiento) y un
grupo experimental (con tratamiento).

En aquellos tiempos haba mltiples discusiones acerca de que algunos pacientes se

trataban y otros no, y si esta tcnica resultaba en perjuicio de los pacientes control, es
decir, no tratados. Las revistas cientficas comenzaron a reflejar la transicin o evolucin
de los mtodos de investigacin clnica, y la adopcin gradual, pero limitada, de los
Ensayos Clnicos de asignacin alternada para verificar la validez y eficacia de las nuevas
terapias. A principios de 1899, el Dr. Williams describi la aplicacin de una solucin de
glicerina+perxido de hidrgeno en la piel de varios pacientes de manera alternada para
tratar la descamacin vinculada a la escarlatina, encontrando una disminucin en el
tiempo de descamacin entre los pacientes tratados. Medio siglo despus, las revistas
mdicas publicaron numerosos reportes primarios de estudios de asignacin alternativa
(la mayora de stos, de tratamientos de enfermedades infecciosas), acompaados de
discusiones acerca de tales estudios, y apelaciones a favor del uso de estos mtodos para
resolver disputas varias. (1).
Ciertamente, en 1931, James Burns Amberson y colaboradores, publicaron un estudio en
el que el giro de una moneda aleatoriamente (en forma randomizada) determin cual
de los dos grupos de pacientes divididos aparentemente en forma equitativa, recibira
sanocrysin para el tratamiento de la tuberculosis. Este estudio aislado, junto con otros
estudios de asignacin alternada constituyeron el modelo dominante de ECC en la
primera mitad del siglo 20, proporcionando evidencia de calidad hasta el momento. Sin
embargo, muchos de estos estudios fueron desacreditados por artculos varios que
intentaban promover terapias basadas en otras formas de evidencia, a travs de reportes
de casos en los que los resultados se evaluaban de acuerdo datos clnicos o fisiolgicos y
de laboratorio. Muchos elaboradores de nuevos tratamientos carecan de financiamiento
o de incentivos econmicos, sociales o regulatorios para hacer una evaluacin rigurosa de
sus productos por medio de ECC, y muchos investigadores continuaron apoyndose en
los mtodos convencionales que eran ampliamente aceptados por los cientficos y la
sociedad.
Algunos investigadores se han resistido al uso del mtodo ECC porque opinaban que no
debera negarse el tratamiento promisorio a los participantes asignados al grupo control.
La principal dificultad encontrada en algunos casos fue la incapacidad de los
investigadores de negar el tratamiento promisorio a un grupo control formado por nios.
En estos casos el sentimiento anulaba o nublaba la razn, y resultaba imposible llevar a
cabo el ECC.

Pero existen opiniones encontradas y discusiones continuas acerca de la metodologa

utilizada para obtener la mejor evidencia. Muchos investigadores argumentan que la
metodologa ECCR es superior comparada con la metodologa convencional de estudio de
casos o de testimonio u opiniones de expertos para ESTIMAR EL VALOR DE UNA
INTERVENCIN TERAPUTICA (si es significativa o si es relevante).

Finlandia puntualizaba claramente que exista preocupacin biotica en cuanto a la

seleccin del grupo que no recibira tratamiento promisorio, que incluye una promesa de
curacin.

El epidemilogo y estadista britnico, Austin Bradford Hill, encontr algunas limitaciones

mientras evaluaba una serie de ECCR (MRC Trials) de suero antineumocccico a principios
de 1930. Al mismo tiempo que observaba la evaluacin por medio de MRC, de
estreptomicina para tuberculosis en 1940, a Hill cuestionaba y preocupado estaba por la
capacidad de los investigadores de descifrar o entender los resultados. El cegamiento de
los investigadores en cuanto a las asignaciones de los pacientes, se acompaa de
asignaciones randomizadas encubiertas en cuanto a la definicin de un estudio ideal, en el
que la parcialidad pudo ser eliminada. (2) La imparcialidad en el esquema de asignacin
es difcil. Por eso nacen los estudios de simple, doble y triple ciego, para controlar la
subjetividad en la interpretacin de los resultados.

En 1940 y 1950 Hill y sus colaboradores impresionaron a la comunidad cientfica con

algunas novedades acerca de RCTs. Los investigadores britnicos fueron seguidos
rpidamente por investigadores norteamericanos, entre otros, abrazados a RTCs como
una herramienta urgentemente necesaria para separar el trigo de la paja que emanaban
de la diversificacin de opiniones de la industria farmacutica.
En 1962 FDA reconoce que los RCTs son una metodologa de excelencia que los
productores de la industria farmacutica deberan usar para DEMOSTRAR SEGURIDAD Y
EFICACIA TERAPUTICA DE UNA DROGA ANTES DE SU APROBACIN. En 1970 FDA exige
que los productores o elaboradores de drogas enviaran los resultados de RTC al centro
nacional, e internacional de regulacin de drogas. RCTs representan la excelencia en lo
referente a la adjudicacin de EFICACIA TERAPUTICA de las drogas.

La asignacin alternada representaba un avance significativo en direccin a la

PARCIALIDAD en la investigacin clnica, pero tena algunas limitaciones. La introduccin
del simple, doble o triple ciego surge como una solucin a esas limitaciones, y entonces
RCTs fueron rpidamente financiados con fondos pblicos y entes de regulacin cientfica.
Como se dijo anteriormente, la imparcialidad en el esquema de asignacin es difcil. Por
eso nacen los estudios de simple, doble y triple ciego, para controlar la subjetividad en la
interpretacin de los resultados, o controlar la imparcialidad mencionada en ste artculo.

Los RCTs se expanden no solo porque ofrecen una metodologa ms sofisticada sino
tambin por que cumplen una funcin social crtica: el screening de las terapias
experimentales antes de que sean distribuidas por doquier, asegurando la eficacia y la
seguridad de las nuevas terapias mdicas.

Fuente: New England Journal of Medicine 2016.

Artculo original: HISTORY OF CLINICAL TRIALS: The Emergence of the Randomized,
Controlled Trial.
Laura E.Bothwell, Ph.D, and Scott H. Podolsky, M.D.
August 11, 2016
NEJM 2016; 375:501-504.

Traducido y adaptado por Mnica Cirulli.

Farmacutica. Especialista en Farmacia Hospitalaria.
Para su publicacin en la Pgina Web de la Asociacin de Farmacuticos Municipales.
www.afam.org.ar
Agosto 2016.
Referencias.

(1) Chalmers I, Dunkan E, Podolsky S, Davey Smith G. The advent of fair treatment
allocation schedules in clinical trials during the 19th and early 20th centuries. J R Soc
Med 2012; 105:221-7.
(2) Podolsky SH, Jones DS, Kaptchuk TJ. From trials to trials: blinding, medicine, and
honest adjudication. In: Robertson CT, Kesselheim AS, eds. Blinding as a solution to
bias. London: El Servier, 2016: 45-58.
(3) Marks HM. The progress of experiment: science and therapeutic reform in the
United States, 1900-1990.Cambridge, United Kingdom: Cambridge University
Press, 1997.
(4) Bothwell L,. The emergence of the randomized controlled trial: origins to 1980.
(Ph.D. thesis. New York: Columbia University, 2014).
(5) Chalmers I. Statistical theory was not the reason that randomization was used in
the British Medical Research Councils clinical trial of streptomycin for pulmonary
tuberculosis. In: Jorland G, Opinel A, Weisz G, eds. Body counts: medical
quantification in historical and sociological perspectives. Montreal: McGill-Queens
University Press, 2005: 309-34.

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