Innovaciones en productos farmacuticos y la farmacoterapia

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eISSN: 2321-323X
pISSN: 2395-0781

Artculo de investigacin

desarrollo de procesos, evaluacin y control de los parmetros durante el desarrollo de la

formulacin de la loratadina como un ODT por concepto QBD

El Sr. Biswajit Bunia 1 *, Swati Rawat 2

1 Mylan, Hydrabad
2 Sri Bhagwan Facultad de Farmacia, Aurangabad, Maharashtra

Abstracto

Calidad por diseo (QbD) se refiere a un enfoque avanzado hacia el desarrollo de frmacos. QbD es una parte vital de la concepcin
moderna de calidad farmacutica. Hay mucha confusin entre los cientficos farmacuticos en industria de la droga genrica sobre el
elemento y la terminologa apropiada de QbD. El objetivo de este trabajo fue discutir el QbD farmacutica para desarrollo de la formulacin
con un estudio de caso de comprimidos desintegrados orales (ODT) de loratadina. El QbD significa diseo y desarrollo de formulaciones
para asegurar la calidad del producto predefinido. El estudio describe los elementos de la QbD para Loratadina ODT, incluyen: Definir el
perfil objetivo de calidad de producto, la identificacin de los atributos crticos de calidad, estableciendo espacio de diseo, estrategia de
control. Loratadina ODT fue preparado por granulacin en hmedo usando USNF celulosa microcristalina y el nivel de otros componentes
fueron optimizados, el diseo factorial se utiliz como parte del anlisis de riesgos para optimizar el nivel de otros excipientes con una
dureza de 2-5 KPa. El estudio concluy la adopcin e implementacin de thethe QbD de desarrollo de la formulacin usando QbD y podra
aumentar la eficiencia, la atencin al regulador, la flexibilidad y la calidad farmacutica est asegurada por la comprensin y el control de
las variables de formulacin.

palabras clave: Calidad por diseo (QbD), desarrollo de la formulacin, Loratadina

* Correspondencia: Biswajit Bunia, Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad de Shanghai, Shanghai 200444, PR China. E- mail: bhunia2009@gmail.com

1. Introduccin
La calidad se ha dado una importancia por todos los organismos
reguladores para productos farmacuticos. Calidad significa la
satisfaccin del cliente en trminos de servicio, producto y proceso.
Muchas de estas actividades relacionadas con la calidad reflejan
necesidad de las empresas para sobresalir
en la competencia global.
actividades de calidad deben tratar de detectar problemas de
calidad con suficiente antelacin para permitir acciones sin
necesidad de compromiso en costes, plazos y calidad. El nfasis
debe estar en la precaucin ms que en simplemente la correccin
de problemas de calidad. La calidad puede ser la fuerza impulsora
para potenciar los resultados en otros parmetros. De ah que la
calidad tiene que ser construida en el producto
as como los servicios a travs de una planificacin adecuada, de modo que la
luz procedente fracaso puede ser evitado.
El concepto de calidad por diseo (QBD) fue resumida por
un conocido experto en calidad Joseph Moses Juran; crea
que la calidad podra ser previsto y que la mayora de los
problemas de calidad asociados tienen su origen en la forma
en la que la calidad estaba previsto en el primer lugar. Los
principios de QbD se han utilizado para mejorar la calidad de
productos y procesos en todas las industrias. La informacin
y los conocimientos obtenidos a partir de estudios
farmacuticos y de fabricacin proporcionan una base para
la comprensin cientfica para apoyar la creacin del espacio
de diseo, especificacin y control de fabricacin.

Informacin farmacutica

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estudios de desarrollo puede ser una raz para la gestin de riesgos de
calidad.
Calidad por Diseo (QbD) esta incrementndose
convirtindose en una tcnica importante y ampliamente
utilizado en la industria farmacutica que puede ser
considerado como enfoque para el diseo, desarrollo, y
entrega de cualquier producto o servicio a un consumidor
sistemas de base. Eso
es un enfoque sistemtico para
desarrollo farmacutico que comienza con los objetivos
predefinidos y los nfasis de productos y procesos
comprensin y control del proceso. Significa diseo y
desarrollo de formulaciones y procesos de fabricacin para
asegurar los objetivos de calidad de productos predefinidos.
Identifica caractersticas que son crticos para la calidad
desde la perspectiva de los pacientes, los traduce en los
atributos que el producto frmaco debe poseer y establecer
cmo los parmetros crticos del proceso se pueden variar
para producir consistentemente un producto frmaco con las
caractersticas deseadas. [1-3 ]
El concepto principal de QbD es que todos los atributos de calidad
de productos crtico-finales se ven afectados por las materias
primas y los parmetros del proceso. Por lo tanto, si identificamos la
relacin de causa y efecto entre las diversas entradas y las
respuestas de los experimentos cuidadosamente diseados,
podemos controlar la calidad del producto controlando simplemente
las entradas como las especificaciones de las materias primas o los
parmetros de proceso etc. Como resultado, el producto final
siempre conforme con las especificaciones de calidad.
Ventajas de QbD se pueden resumir como: La seguridad del
paciente y la eficacia del producto se centran;
Cientfico comprensin de
proceso farmacutico y mtodos se realiza; Eso
implica el diseo y desarrollo de procesos; evaluacin
del riesgo basada en la ciencia se lleva; atributos crticos de
calidad se identifican y se analiza su efecto en la calidad
final del producto; Ofrece mtodo o proceso robusto;
beneficios empresariales tambin estn impulsando la
fuerza a adoptar QbD.
El foco de las investigaciones en curso consisti en aplicar la
calidad de enfoque de diseo (QbD) para el desarrollo de
tabletas de loratadina. parmetros de los materiales y procesos
crticos estn vinculados a los atributos crticos de calidad del
producto. La variabilidad se reduce por producto y
comprensin de los procesos que se traduce en calidad
mejora, reduccin del riesgo y la mejora de la productividad.
El enfoque de gestin de riesgos ms conduce a una mejor
comprensin de los riesgos, formas de mitigarlos y
estrategia de control se propone con el nivel del riesgo.
El producto comercializado es una va oral
de desintegracin de la tableta, se disgrega en la boca en cuestin
de segundos despus de la colocacin en la lengua, permitir que
su contenido tragarse posteriormente con o sin agua. Claritin
RediTabs se utiliza para el alivio de estornudos, secrecin nasal,
ojos llorosos y picazn en la nariz o en la garganta. Descripcin de
Claritin RediTabs es de color blanco a las tabletas blister formado
redondos de color blanco apagado impresionado con la letra C10"
en una cara.
El primer paso en la implementacin del sistema QbD es, la
comprensin la causa y efecto
relacin entre el materia prima
atributos, condiciones del proceso y los atributos crticos de la
calidad de el producto final por
el empleo de diseo de experimentos (DOE). [4] Despus de
que se ejecutan los experimentos diseados, los resultados se
analizan y se estudiaron para identificar las relaciones de causa
y efecto entre los parmetros de entrada y respuestas. El
siguiente paso en la implementacin de QbD est ampliando los
experimentos, ya sea a nivel de fabricacin o de nivel
intermedio. En estos procesos, se puede utilizar el conocimiento
previo para ejecutar diseos fraccionales que eliminarn la
necesidad de ejecutar varios experimentos a gran escala.
El ltimo paso en la implementacin de QbD es la definicin de
las estrategias de control de las materias primas y los parmetros
del proceso de fabricacin. La aplicacin de la estrategia de
control esencialmente tiene la implementacin de espacio de
diseo. Si ciertas entradas, tales como tamao de partcula
excipiente o rea de superficie de los cristales de drogas, estn
relacionados con el rendimiento del producto final, entonces es
lgico, en QbD, para controlar el tamao de partcula o el rea de
superficie a las gamas dictadas por los experimentos. Una vez
que se identifican las estrategias de control, el fabricante debe
adquirir, instalar, poner y validar los sistemas de control para
implementar QbD2. [5]
La loratadina es un compuesto BCS clase II. Claritin RediTabs,
el producto comercializado es una tableta de desintegracin oral,
se desintegra en la boca en cuestin de segundos despus de la
colocacin en la lengua,
permitiendo su contenido ser
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posteriormente se ingiere con o sin agua. Claritin RediTabs se utiliza
para el alivio de estornudos, secrecin nasal, ojos llorosos y picazn
en la nariz o en la garganta. Descripcin de Claritin RediTabs es
de color blanco a las tabletas blister formado redondos de color
blanco apagado impresionado con la letra C10" en una cara.
Mediante la aplicacin de la Calidad por diseo enfoque (QbD),
La loratadina en el local por va oral
Disgregantes de comprimidos de 10 mg se ha desarrollado
y se es farmacuticamente y
teraputicamente equivalente a la comercializacin
producto. [6-9]
2. Materiales y mtodos
Loratadina, otros productos qumicos y disolventes se obtuvieron
comercialmente.
Estudio de QTPP para la formulacin de
El QTPP es un elemento esencial de un enfoque QbD y
forma la base del diseo del producto genrico. El QTPP es
un sustituto cuantitativo para aspectos de seguridad clnica
y efficacy.The QTPP se defini sobre la base de las
propiedades fisicoqumicas
propiedades de la droga
sustancia, la caracterizacin del producto comercializado y
la consideracin del producto comercializado
etiqueta. Nuestra durante la investigacin
desarrollo farmacutico se centr en los atributos de calidad
crticos (CQAs) que podran ser impactados por un cambio
realista para la formulacin del producto frmaco o proceso de
fabricacin. Para Loratadine Disolucin Oral Tablet USP 10
mg, la CQA "s incluidos son ensayo, la uniformidad de
unidades de dosificacin, las impurezas orgnicas, el tiempo
de desintegracin y disolucin.
estudio de polimorfismo
El polimorfismo se estudi utilizando el mtodo de X-Ray
Powder Diffraction obtenido a partir del anlisis de tres lotes a
escala comercial de sustancia de frmaco loratadina y los
patrones se compararon con el patrn de la patente FDA. La
estabilidad del producto tambin se analiz utilizando
difraccin de energa de rayos X en el intervalo de 6 meses.
[10]
estudio de compatibilidad excipiente
Un estudio de compatibilidad del frmaco con excipientes es
una estrategia de reduccin del riesgo temprano, lo que impide
el uso de excipientes, que puede interactuar con la sustancia
del frmaco. La compatibilidad fsica y qumica entre
Loratadine
y excipientes seleccionados se evalu sometiendo la
mezcla binaria de API Loratadine con excipientes en viales
de vidrio (condicin perforada). Los cambios en los
atributos fsicos y qumicos tras la exposicin a un mes a
40C / 75% RH en la condicin perforada se compararon
frente a muestras iniciales. [11]
Evaluacin de riesgos para la sustancia frmaco
atributos
Conforme a ICH Q9 riesgos para la calidad
Gestin, es importante tener en cuenta que no es ni
adecuado ni siempre siempre necesario el uso de un proceso
formal de gestin de riesgos (el uso de herramientas y / o
procedimientos internos reconocidos
por ejemplo, estndar operando
procedimientos). El uso de informal riesgo
los procesos de gestin (usando herramientas empricas y / o
procedimientos internos) Canal ser
considerado aceptable. El uso apropiado de gestin de riesgos
de calidad puede facilitar pero no evita la industria "as
BLIGACIN para cumplir con los requisitos reglamentarios y
no reemplaza comunicaciones apropiadas entre la industria y
los reguladores. Se evalan todos los parmetros de
formulacin y proceso para el riesgo mediante el uso de modo
de fallo y anlisis de efectos ( FMEA) mtodo [12]. Sobre la
base de las propiedades fisicoqumicas y biolgicas
propiedades de la droga
sustancia, la evaluacin del riesgo inicial de sustancia de frmaco
atributos en CQAs de productos frmaco clasificado en 3 clases
de bajo, medio, alto.
Inicial evaluacin del riesgo de formulacin
variable
En esta evaluacin inicial de riesgo para el desarrollo de
formulacin, la fabricacin detallado
proceso no ha sido establecida. Por lo tanto, los riesgos se
calificaron el supuesto de que para cada atributo formulacin
ese cambiado, un optimizado
se establecera proceso de fabricacin. Para estos estudios,
CQAs de formulacin as como el nivel de los componentes de
las formulaciones se consideraron como variables de
formulacin.
Proceso de manufactura
Loratadina, manitol, almidn pregelatinizado y celulosa
microcristalina se tamiz a travs de 600 micras de malla (ASTM,
# 30 tamiz) .El componente de la etapa 1 se carg en Rapid
mezclador granulador y se mezcl durante 10 minutos. El
material de la etapa 2 se granul utilizando agua purificada (50%
w / w de mezcla seca) durante un perodo de 1 - 2 minutos
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con el impulsor y el helicptero a baja velocidad. La masa
hmeda se amas con el impulsor a baja velocidad durante un
periodo de 1 minuto para obtener los grnulos deseados.
cantidad adicional de agua purificada (10% w / w de mezcla
seca) se aadi durante un perodo de no ms de 1 minuto con
el impulsor y la cortadora a velocidad lenta. La masa hmeda se
amas con impulsor y helicptero a baja velocidad durante un
periodo de 1 minuto para obtener los grnulos deseados. El
material de la etapa 6 se driedin secadora rpida a una
temperatura de entrada de 55 C 10 C para obtener LOD
2.0- 4.0% w / w a 105 C modo automtico utilizando analizador
de humedad IR. Los grnulos secos de la etapa 7 se tamizaron a
travs de malla de 600m (ASTM, # 30 mallas) y las retenciones
se molieron a travs de Quadro Comill con 1016 pantalla micras
(040G) a velocidad lenta. materiales granulares adicionales
Crospovidona, aspartamo y menta sabor se tamizaron a travs
de malla de 600m
(ASTM, # 30
tamiz) .Sodium estearlico fumarato se tamiza
a travs de malla de 250 micras (ASTM, # 60 tamiz) se cargaron .Las
grnulos de la etapa 8 y el material de la etapa 9 en bajo mezclador
de cizallamiento y se mezcl durante 10 minutos. El material de la
etapa 10 se carg en el paso 11 y mezclar durante 5 minutos. Los
comprimidos se comprimieron usando la mquina de compresin
adecuada.
In- vitro estudio de disolucin
Se realizaron los estudios de disolucin in vitro de Loratadine
tableta de desintegracin oral y se comparan contra producto
comercializado.
optimizacin de frmula
estudios de optimizacin de la formulacin se centraron en la
evaluacin de las variables de formulacin de riesgo medio como
se identifica en la primera riesgo
evaluacin. En el impacto estudio de optimizacin de la formulacin de
las concentraciones de disgregante, diluyente (manitol) y lubricante en
las CQAs de productos de drogas fueron evaluados. La mayora de los
niveles de excipientes fueron seleccionados sobre la base de estudio a
escala de laboratorio y la experiencia previa del mismo tipo de forma de
dosificacin. Se llevaron a cabo estudios de optimizacin de
formulaciones a escala de laboratorio.
evaluacin del riesgo actualizada de la variable formulacin
Basndose en los resultados de la formulacin
estudios de desarrollo, la evaluacin del riesgo de las variables
de formulacin se actualizan [11].
La definicin de diseo del espacio
Consiste en el rango establecido de parmetros de proceso
que se ha demostrado que proporcionan aseguramiento de
la calidad. El cambio hace hincapi en la interaccin
multidimensional de variables de entrada y de cerca se une
la creacin de un espacio de diseo a una conducta de una
gama que incluye interacciones entre las variables de
entrada. Adesignspace puede construirse para una sola
operacin de la unidad, mltiples operaciones de la unidad,
o para todo el proceso [11].
Definicin de la estrategia de control
Consiste en el conjunto prevista de los controles, derivada
de producto actual y comprensin de los procesos
ese asegura proceso
el rendimiento y la calidad del producto. La exploracin de control
incluyen parmetros y atributos relacionados con: sustancia de
frmaco, materiales de drogas de productos y componentes,
instalaciones y equipos
condiciones de operacin, controles en proceso,
especificaciones para el producto terminado, los mtodos asociados
[11].
anlisis estadstico
desviacin media, estndar, se calcul el coeficiente de
varianza para diferente
variables. Se utiliz el anlisis de varianza (ANOVA) para
identificar diferencia media entre los diferentes grupos.
valor de p inferior a 0,05 se consider significativo
3. Resultados y discusin
Calidad perfil producto diana (QTPP) caractersticas
farmacocinticos (PK) Caractersticas clnicas,, in-vitro se
analizaron los datos de disolucin y caractersticas
fisicoqumicas del producto comercializado y se utilizan para
definir la calidad perfil de producto objetivo (QTPP) fue
definida por genricos Loratadine ODT USP 10 mg. Tanto la
calidad y crtica
atributos de calidad (De CQA) eran
identificado. CQAs incluido Ensayo producto, uniformidad de
contenido, Tiempo de desintegracin, disolucin e impurezas
orgnicas, que tienen el potencial
impacto en las variables de formulacin y / o
proceso de fabricacin. QTTP y CQAs para el producto se
detallan a continuacin en la Tabla 1 y 2.
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Disolucin de desarrollo de mtodos experimentales y estudios de
bioequivalencia
La loratadina se considera que es baja soluble y clasificada
como clase BCS II. puntos de tiempo de disolucin 3 min, 6
min y 10 min se seleccionaron
para facilidad de muestreo para los lotes de desarrollo en
lugar de 2 min, 4 min, 6 min y 10 min como se ha
mencionado en la disolucin de la FDA
base de datos. Ms tarde, para el piloto Bio lotes y exhiben lotes
2 min, 4 min, se propusieron 6 min y 10 min como puntos de
tiempo de disolucin como por

Tabla 1. QTPP para Loratadine genrico por va oral en comprimidos de absorcin USP 10 mg

Objetivo Justificacin
Elemento QTPP

Tableta Farmacutica requisito de equivalencia: Igual

Forma de dosificacin
forma de dosificacin

oral que se desintegra Tabletas de Disolucin Oral necesario para cumplir con etiqueta
Dosis de diseo
tabletas Reclamacin

Farmacutica requisito de equivalencia: Igual

Ruta de administracin Oral
ruta de administracin

Farmacutica requisito de equivalencia: Igual

concentracin de la dosis 10 mg
fuerza

Estudio de ayuno y Estudio Fed IC

del 90% de los parmetros PK
farmacocintica deben quedar dentro de
requisito de bioequivalencia
bioequivalencia
lmites

Por lo menos 24 meses de vida til

Estabilidad a temperatura ambiente Equivalente o mejor que COMERCIALIZADA
de control Vida til del producto

Atributos
fsicos

Identificacin

Ensayo

Uniformidad de
contenido
Producto de
requisito de equivalencia farmacutica: Debe cumplir el mismo compendios u otros estndares (calidad)
droga
Desintegracin aplicables (es decir, identidad, ensayo, la pureza y calidad).
hora
atributos de
calidad
Disolucin

Agua por KF

impurezas orgnicas

Solventes residuales

Necesaria para lograr el objetivo de tiempo de conservacin

Sistema de cierre del envase Blister vida y garantizar la integridad de la tableta

durante el transporte.

Ninguna otra va de administracin se

Alternativa mtodos de
Ninguna recomienda en el comercializado
administracin
el etiquetado del producto.

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base de datos de la disolucin de la FDA. El perfil de Perfil de disolucin se compar para ambos comercializados, as como
disolucin comparativa en la USP recomienda medios de producto de prueba. la liberacin del frmaco Se observ fue similar para
disolucin de ensayo y de referencia ambos productos (figura 1) y, por tanto, USP recomienda metodologa de
producto se presenta a continuacin: disolucin

Tabla 2. atributos crticos de calidad de loratadina tabletas de disolucin oral USP 10 mg

la calidad del producto de drogas Es esta

atributos Objetivo crtica Justificacin de la criticidad

Color, tamao y forma Color, tamao, forma y apariencia no estn directamente relacionados con seguridad y
Apariencia aceptable. sin visuales No eficacia. Por lo tanto, no son crticos. El objetivo se establece para garantizar la aceptacin
defectos de tabletas observaron. del paciente.

En general, un olor perceptible no est directamente relacionada con la seguridad y la eficacia,

Fsico Olor
sino que puede afectar a la aceptabilidad del paciente. Como se trata de una tableta de
Sin olor desagradable No
desintegracin oral, edulcorante y sabor se aadieron para asegurar el cumplimiento del

atributos paciente.

Puntuacin El producto de referencia es comprimido ranurado ONU; Por lo tanto, el comprimido

Un anot No
configuracin genrico ser Un anot.
La friabilidad es una prueba de rutina segn los requisitos del compendio para tabletas.
Un objetivo de NMT 1,0% w / w de la prdida media de peso asegura un bajo impacto
Friabilidad NMT 1,0% w / w No
sobre la seguridad y eficacia paciente y minimiza quejas de los clientes.

Aunque la identificacin es crtico para la seguridad y la eficacia, esta CQA puede

identificacin sustancia de ser controlado eficazmente por el sistema de gestin de calidad y estar controlado
frmaco debe coincidir con en la liberacin del producto de drogas. variables de formulacin y de procesos no
Identificacin S
referencia afectan la identidad. Por lo tanto, este CQA no ser discutido durante el desarrollo
estndar de la formulacin y el proceso.

la variabilidad del ensayo afectar a la seguridad y eficacia. Las variables de

95-105% w / w de la etiqueta proceso pueden afectar el ensayo del medicamento. Por lo tanto, el ensayo ser
Ensayo S
Reclamacin evaluada a travs del desarrollo de productos y procesos.

La variabilidad en el contenido de frmaco en la formulacin afectar a seguridad y

Cumple con USP <905> uniformidad
Uniformidad de contenido de la dosificacin
Unidades
eficacia. Ambas variables de formulacin y proceso de impacto uniformidad de contenido,
S
por lo que este CQA sern evaluados a travs del desarrollo de productos y procesos.

El no cumplir con la especificacin de tiempo de desintegracin puede afectar la

liberacin del frmaco. Ambas variables de formulacin y del proceso afectan el
tiempo de desintegracin NMT 1 min S
tiempo de desintegracin. Este CQA ser investigado en toda formulacin y
desarrollo de procesos.

El no cumplir con la especificacin de disolucin puede afectar la

NLT 80% (Q) de cantidad
biodisponibilidad. Ambas variables de formulacin y del proceso afectan el
Disolucin declarada de loratadina es S
perfil de disolucin. Este CQA ser investigado en toda formulacin y
disuelto en 6 min
desarrollo de procesos.
Disolventes residuales pueden afectar la seguridad. Sin embargo, ningn disolvente se
utiliza en el proceso de fabricacin de productos frmaco y el producto de frmaco cumple
Solventes residuales USP <467> opcin 1 S con USP <467> Opcin 1. Por lo tanto, las variables de formulacin y de proceso es poco
probable que afectar esta CQA.

Loratadina compuesto Los productos de degradacin pueden afectar la seguridad y deben ser controlado
relacionado C - en base a los requisitos de compendios / ICH o comercializados caracterizacin del
NMT 0,2 producto para limitar la exposicin del paciente. variables de la formulacin y del
impurezas orgnicas S
no especificado individual proceso pueden afectar impurezas orgnicas. Por lo tanto, las impurezas orgnicas
impureza-NMT 0,1 sern evaluados durante el desarrollo de productos y procesos.

Total Impureza-NMT 0,3

Generalmente, el contenido de agua puede afectar a la degradacin y microbiana
Contenido de agua (KF crecimiento del medicamento y puede ser un potencial CQA. Sin embargo, en este
NMT 7,0% w / w No
Por% w / w) caso, loratadina no es sensible a la hidrlisis y la humedad no tendr impacto en la
estabilidad.

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fue adoptado para la prueba de calidad de rutina. componente del frmaco de estudio

variables de formulacin y de proceso es poco probable que el impacto de Como se inform en la literatura, sustancia de frmaco
CQA. Por lo tanto, el CQA no ser investigado y discutido en detalle en la Loratadine USP es de color blanco a blanquecino polvo y no
evaluacin de riesgos y su posterior desarrollo farmacutico. Sin embargo, el
higroscpica en la naturaleza con punto de fusin entre 134
CQA sigue siendo un elemento de destino del perfil de producto de frmaco y
C-136 C. Se observ que la loratadina tiene perfil de
debera ser tratado en consecuencia.
solubilidad dependiente del pH con la mxima solubilidad en
medios cidos.
Nota: El incumplimiento de los lmites microbianos tendr un impacto en la seguridad del
paciente. En este caso, el riesgo de crecimiento microbiano es muy bajo debido a que la
Loratadina polimorfismo sustancia del frmaco
etapa de secado garantiza la eliminacin del exceso de agua y adems se justifica con
actividad de agua
es decir, 0.457 Aw de producto de frmaco final.

La loratadina es conocido por exhibir polimorfismo.

Tabla 3. Perfil de disolucin comparativo de Claritin RediTabs v / s
Diferencia cristalinas polimrficas Formas de sustancia de
loratadina comprimidos bucodispersables USP 10 mg
frmaco Loratadina, a saber, la Forma I y Forma II se han
reportado en la literatura qumica
% Disso Drogas lved (Ref: Patente de EE.UU. solicitud
Loratadina oral que se 2008/0194823). La identidad polimrfica de sustancia de
nombre del Claritin Redi
desintegra frmaco Loratadine es rutinariamente
producto Pestaas
Tablets USP 10 mg
confirmada por espectroscopia de absorcin FT-IR.
Lotes No
K-EBT-46 BR (1484) 016
Tiempo (minutos)
Las muestras de tres escala comercial
03 96 97
lotes de loratadina fueron analizados por X-Ray Sistema de
06 100 102
difraccin de polvo y observaron que los lotes a escala
10 103 103
comercial de sustancia de frmaco Loratadine son idnticos
entre s, as como aquellos son concordantes con el patrn
reportado para la Forma Loratadine I en la solicitud de patente
de EE.UU. 2008/0194823.

El polvo de difraccin de rayos X de loratadina Tabletas de

Disolucin Oral, exhibi los picos de difraccin a valores 2-theta,
que son caractersticos de sustancia de frmaco loratadina. Esto
indic que la forma polimrfica de la sustancia frmaco
Loratadine se mantiene sin cambios durante el proceso de
formulacin de comprimido, as como despus de 6 meses de
almacenamiento la estabilidad a 40 2 C / 75 5% de humedad
relativa (figura 2a y 2b).

La estabilidad qumica de la loratadina

Figura 1. perfil de disolucin comparativo de comercializada (RLD
[K-EBT-46]) y la prueba (BR [1484] 016) los productos.

Las pruebas de tensin (degradacin forzada) se llev a cabo en el

Un estudio piloto BE (ayuno, Estudio No. 329-13 y Fed, producto de drogas para evaluar la
Estudio No. 330-13) se llev a cabo en 12 sujetos sanos susceptibilidad de loratadina en diversas condiciones de estrs y
(cruce de dos vas, una formulacin prototipo con N de lote: observ que la loratadina es estable en diversas condiciones de
BR (1484) 078 y el comercializado producto con lotes No: estrs como se presenta a continuacin en la Tabla 4.
K-EBT- 46 a una dosis de 10 mg) se realiz y se observ
que los productos de prueba e innovador se predicen ser
bioequivalente en condiciones de ayuno y alimentados y,
por tanto, la misma frmula se consider para un mayor
desarrollo ( datos no publicados).

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Tabla 4. Estabilidad de loratadina en diferentes condiciones de estrs

Degradacin Condicin loratadina Degradacin Loratadine pico Pureza

zona ngulo de Pureza
pureza Lmite
Muestra no - 13030190 - 0,190 1,242
degradado
La degradacin del cido 5M HCl / 85 C / 120 minutos 13123635 Nulo 0,206 1.239
NaOH 5M Base Degradacin / 85 C / 120 minutos 12711900 2.4 0,186 1,242
La degradacin de 30% H 2 O 2 / 85 C / 120 minutos 12981888 0.4 0,013 0,262
perxido
La degradacin 105 C / 120 horas 12649613 2.9 0,016 0,262
trmica
La degradacin Luz fluorescente blanca, 1,2 millones de 12991878 0.3 0,174 1.283
fotoltica horas Lux y la luz UV,
200 horas watt- / metro cuadrado
La degradacin de 90% de humedad relativa / 25 C / 120 horas 13014638 0.1 0,181 1.292
humedad

Degradacin

meses), B.No: YLSA14001-A (3 capa fra en forma de blster) y YLSA14001-B (claro PVC / PVDC blister); 5) Placebo B.No: GTC (76-VII) Mecanismo 001.

(control), B.No: YLSA14001; 4) Loratadina Tabletas de Disolucin Oral, 10 mg (Despus del almacenamiento a 40 2 C / 75 5% de HR durante un perodo de 6

La Figura 2a. 1) standard.B.No:LRD-1210151 Loratadine; 2) sustancia frmaco loratadina, B.No:GEP-14-255659; 3) Loratadina Tabletas de Disolucin Oral, 10 mg

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

La evaluacin de riesgos de los atributos de la sustancia farmacutica

Una evaluacin del riesgo de los atributos de la sustancia farmacutica se realiz para evaluar el impacto de los atributos de la sustancia
farmacutica en el producto farmacolgico CQA "s. Sobre la base de las propiedades fisicoqumicas y biolgicas de la sustancia de frmaco, la
evaluacin del riesgo inicial de sustancia de frmaco atributos en CQAs producto del frmaco se muestra en la siguiente tabla 5.

T capaces 5.Initial riesgo de una EVALUACIN de los atributos de sustancias de drogas

attrib sustancia medicamentosa nutos

Producto de droga forma de

Tamao de Solventes impurezas del Estabilidad Las
CQA "s estado La humedad solubilidad
partcula contenido residuales proceso qumica propiedades de flujo
slido

Ensayo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

Uniformidad de
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
contenido

Desintegracin
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
hora
Disolucin Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
impurezas orgnicas Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo

La Figura 2b. 1) standard.B.No:LRD-1210151 Loratadine; 2) sustancia frmaco loratadina, B.No:GEP-14-259585; 3) Loratadina Tabletas de Disolucin Oral,
10 mg (control), B.No: YLSA14002; 4) Loratadina Tabletas de Disolucin Oral, 10 mg (Despus del almacenamiento a 40 2 C / 75 5% de HR durante un
perodo de 6 meses), B.No: YLSA14002-A (3 capa fra en forma de blster) y YLSA14002-B (claro PVC / PVDC blister); 5) Placebo B.No: GTC (76-VII) 001.

seleccin de excipientes

Los excipientes utilizados en Loratadine Tabletas de Disolucin Oral USP 10 mg fueron seleccionados sobre la base de los excipientes utilizados en el
producto comercializado y algunas de sus genricos, estudios de compatibilidad del excipiente y la literatura relacionada con mojar proceso de
granulacin.

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

estudio de compatibilidad excipiente de drogas

La compatibilidad fsica y qumica entre Loratadina y excipientes seleccionados se evalu sometiendo la mezcla binaria de API
Loratadine con excipientes en viales de vidrio (condicin perforada). Los cambios en los atributos fsicos y qumicos tras la
exposicin a un mes a 40C / 75% RH en la condicin perforada se compararon contra las muestras iniciales y las observaciones se
presentan en la siguiente tabla. Los resultados indicaron que no hubo ningn cambio considerable en los atributos fsicos y qumicos
de la mezcla binaria de loratadina y excipientes seleccionados. Por lo tanto, se concluye que la loratadina es compatible con todos
los excipientes seleccionados.

Tabla 6. Los cambios en los atributos fsicos y qumicos tras la exposicin a un mes a 40C / 75% RH en la condicin perforada se compararon contra las
muestras iniciales

Ensayo impurezas orgnicas

loratadina relacionados
Las impurezas totales
40 C / 75% compuesto C
Muestra
Inicial (1M) 40 C / 75% 40 C / 75%
(perforado) Inicial (1M) Inicial (1M)
(perforado) (perforado)
LRD 99.90 99.87 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO

loratadina
+ La celulosa 99,88 99,88 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO

microcristalina (1:19)
Loratadina + anhidro cido
99.80 99.79 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO 0.01
ctrico (1: 0,6)
loratadina
+ almidn pregelatinizado (1: 99,89 99.87 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO

2,4)
Loratadina + Manitol (1: 3,9)
99,88 99.87 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO

loratadina +
99,88 99.87 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO
Crospovidona (1: 0,9)
Loratadina + Aspartame (1: 0,8)
99,88 99,88 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO

Loratadina + hierbabuena 501500

99,88 99.85 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO
TPO504 (1: 0,2)

Loratadina + estearil fumarato

99,89 99.87 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO NULO
sdico (1: 0,2)

Loratadina + Mezcla ^ (1:28)

99.85 99.84 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE NULO 0.02

NCC- Sin cambio caracterstico con respecto a las muestras iniciales; ND- no detectado' ^ Blend consiste completamente de los excipientes propuestos para la formulacin; El estudio se llev a cabo

mediante la adopcin de 10% w / w de agua al contenido de vial.

seleccin de excipientes de grado

Basado en los resultados de los estudios de compatibilidad excipiente de frmacos y excipientes usados en producto comercializado, se seleccionaron
excipientes para el desarrollo de productos medicamento genrico. La seleccin de grado excipiente se basa en nuestro conocimiento previo con formas
de dosificacin similares.

desarrollo de la formulacin
Sobre la base de la caracterizacin clnica, farmacocintica y fisicoqumica del producto comercializado, se defini la estrategia de
formulacin inicial para el producto genrico y justifica como sigue: Diseo de una formulacin bioequivalente que se desintegra en la
boca en cuestin de segundos despus de la colocacin en la lengua, permitiendo que sus contenidos sean posteriormente se ingiere
con o sin water.Such un sistema es similar al producto comercializado. [15]

evaluacin del riesgo inicial de los componentes de la formulacin

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

Se evalu la evaluacin del riesgo inicial de las variables de formulacin (tabla 7 y la justificacin de la misma ha sido presentada en
la Tabla 8).

Tabla 7. La evaluacin inicial de riesgos de los componentes de la formulacin

Evaluacin Formulacin riesgo inicial

formulacin compo nentes
Producto de droga Nivel de desintegrante Nivel de diluyente Nivel de Nivel de Lubricante (sodio
CQA (pregelatinizado (Manitol) desintegrante estearlico
almidn) (crospovidona) fumarato)
Ensayo Bajo Bajo Bajo Bajo
Uniformidad de Bajo Bajo Bajo Bajo
contenido

impurezas Bajo Bajo Bajo Bajo

orgnicas
Desintegracin Medio Medio Medio Medio
hora
Disolucin Medio Medio Medio Medio
se aade edulcorante / Flavor (Aspartame / menta) en la formulacin para el cumplimiento del paciente y que doesn "t tiene ningn impacto en el producto de Drogas
CQA" s, por lo tanto, no se discute en la evaluacin del riesgo. Sin embargo la concentracin del edulcorante en la formulacin se ha optimizado.

Tabla 8: Justi F icacin para el evaluacin de riesgos inicial del componentes de la formulacin Formulacin Atributo
Justificacin
CQA "s

Nivel de almidn pregelatinizado como disgregante doesn "t tiene ningn impacto en el ensayo del medicamento, por lo tanto, el
Ensayo
desintegrante riesgo es bajo.
(Pregelatiniz ed La uniformidad del contenido depende del flujo de la mezcla, sin embargo, como est siendo adoptado procedimiento de
uniformidad de
almidn) granulacin hmeda, la concentracin de almidn pregelatinizado doesn "t tiene impacto en el flujo de mezcla, por lo tanto, el
contenido
riesgo es bajo.
impurezas El almidn pregelatinizado es compatible con la sustancia de frmaco y no tendr impacto en las impurezas orgnicas. Por lo
orgnicas tanto, el riesgo es bajo
Disintegratio El almidn pregelatinizado puede afectar el tiempo de desintegracin y liberacin del frmaco, por lo tanto, el riesgo es medio.
el tiempo n

Nivel de Manitol como un diluyente doesn "t tiene ningn impacto en el ensayo del medicamento, por lo tanto, el riesgo es bajo
Ensayo
diluyente
(Pearlitol SD La uniformidad del contenido depende del flujo de la mezcla, sin embargo, como est siendo adoptado procedimiento de
uniformidad de
200) granulacin hmeda, la concentracin de manitol doesn "t tiene impacto en el flujo de mezcla, por lo tanto, el riesgo es bajo.
contenido

impurezas El manitol es compatible con la sustancia de frmaco y no tendr impacto en las impurezas orgnicas. Por lo tanto, el
orgnicas riesgo es bajo.
Disintegratio Siendo un diluyente soluble, la concentracin de manitol puede afectar el tiempo de desintegracin y por lo tanto la
el tiempo n disolucin del medicamento. Por lo tanto el riesgo es medio.
Disolucin
Nivel de Ensayo Como proceso de mezcla adecuada se ha seguido, el uso de bajo nivel de crospovidona usada en parte extra-granular es
desintegrante Las impurezas poco probable que un impacto de ensayo y uniformidad de unidades de dosificacin. El riesgo es bajo.
(Crospovido orgnicas de
nordeste) uniformidad de Crospovidoneis compatible con la sustancia de frmaco y no tendr impacto en las impurezas orgnicas. Por lo tanto, el
contenido riesgo es bajo.
Disintegratio Crospovidona puede afectar el tiempo de desintegracin y velocidad de liberacin del frmaco desde la formulacin. Por lo
el tiempo n tanto el riesgo es medio .
Disolucin
Nivel de Ensayo Como proceso de mezcla adecuada se ha seguido, el uso de bajo nivel de estearil fumarato de sodio es poco probable que
Lubricante Las impurezas un impacto de ensayo y uniformidad de unidades de dosificacin. El riesgo es bajo.
(estearil orgnicas de
fumarato estearil fumarato de sodio es compatible con la sustancia de frmaco y no tendr impacto en las impurezas orgnicas. Por
uniformidad de
sdico) lo tanto, el riesgo es bajo.
contenido

Disintegratio Estearil fumarato de sodio puede afectar al tiempo de desintegracin y liberacin del frmaco en cierta medida, por
el tiempo n tanto, el riesgo es medio.
Disolucin

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

seleccin del tamao de partcula sustancia de frmaco para el desarrollo de productos

Caracterizacin fsica de API

Las propiedades fsicas de la sustancia de frmaco indican caractersticas de flujo muy pobres de la API.

A partir de la literatura 1, se encontr que innovador ha utilizado API micronizado en la formulacin; por lo tanto, un lmite de
tamao de partcula de D 90 Se propuso NMT 10 m para obtener el perfil de disolucin similar a innovador y ser bioequivalente
con el producto innovador. Caracterizacin fsica de API se realiz y los resultados se tabulan en la tabla de abajo 9.

Lengeta Le parmetros 9.Physical de la API

parmetros B. No. LRD / 1303033 B. No. LRD / 1311131 B. No. LRD / 1210151

Densidad aparente (g / ml) 0.17 0.21 0.17

densidad compactada (g / ml) 0.28 0.31 0.28
ndice de compresibilidad (%) 39.29 32.25 39.29
relacin de Hausner "s 1.65 1.47 1.65

proceso de seleccin

lotes de desarrollo se iniciaron con la intencin de desarrollar desintegracin oral comprimidos que contienen 10 mg de loratadina, que est en
lnea con el producto frmaco de referencia. A medida que la concentracin de API fue baja en la formulacin (6,667% ww), se adopt proceso
de granulacin en hmedo para obtener una distribucin uniforme de API. Se seleccionaron los excipientes en base a su funcionalidad y el nivel
recomendado de uso. Un lote a escala de laboratorio se fabric y la composicin cualitativa y cuantitativa se da a continuacin en la tabla

10.

Tabla 10. Composicin Unidad de loratadina tabletas de disolucin oral 10 mg [B.No: BR (1484) 078]
Frmula Ingredientes Cantidad por unidad

(Mg)
ingredientes intragranular
Loratadine USP * 10.000
Celulosa microcristalina USNF (PH-101) ** 98.000
Manitol USP (Pearlitol SD 200) 19.500
Almidn pregelatinizado USNF (Starch 1500) 12.000
solucin de aglutinante Agua
purificada USP @ qs
ingredientes adicionales granulares

Crospovidona USNF (Polyplasdone XL) 4,500

El aspartamo USNF (Nutrasweet Costumbre
granular 60) 4,000
Hierbabuena 501500 TP0504 IH 1,000
Estearilfumarato de sodio USNF 1,000
Peso total de la tableta 150.000

- - : No aplica; IH: Dentro de la casa; qs: cantidad suficiente; * El quantityis basado on100% w / w de ensayo (en base seca) y nil LOD de loratadina USP; **
Cantidad para ajustar con Celulosa microcristalina USNF (PH-101) al peso final basado en ensayo real (en base seca) y la prdida en el secado de la
loratadina USP; @Processing disolvente, no presente en el producto final, excepto en trazas

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

atributos fsicos de mezcla y la tableta se tabulan en la siguiente tabla 11. Tabla parmetros
11.Physical de Blend y Tablet
parmetros de mezcla
Densidad aparente (gm / ml) 0.45
densidad compactada (gm / ml) 0.61
ndice de compresibilidad (%) 25.00
relacin de Hausner 1.33
detalles de mecanizado

Dimensiones Tooling (mm) y Forma 7,5 mm de la forma redonda

Herramientas de gofrado Menor Punch - 9" y superior Punch - K"

pesos Parmetros tableta Ncleo del
comprimido (mg) 148-153 mg
Espesor (mm) 3.76-3.88 mm
Dureza (kp) 3,2-4,0 kp
Friabilidad (% w / w) 0,03%
tiempo de desintegracin 7-9 segundos

Los comprimidos se comprimen utilizando mquina de compresin y se evaluaron para in vitro los perfiles de liberacin del frmaco.

In-vitro estudio de disolucin

los in vitro Se realizaron estudios de disolucin de loratadina tableta de desintegracin oral y se comparan contra producto comercializado. Los resultados
comparativos se tabulan a continuacin y se muestran en la figure.All se encontraron los parmetros fsicos de mezcla y las tabletas para ser satisfactoria. los In-vitro
el perfil de liberacin del frmaco se encontr que era similar al producto comercializado. Por lo tanto, esta composicin se utiliz para estudios de optimizacin.

Tabla 12.Comparative in-vitro datos de disolucin de producto comercializado y producto farmacolgico Genrico

La loratadina tabletas de disolucin oral de 10 mg

Tiempo producto comercializado [K-EBT-46] Producto de ensayo [BR (1484) 078]
(minutos)
% La liberacin del frmaco

2 91 94
4 101 98
6 101 101
10 102 101

Figura. 3 perfil de disolucin comparativo de los productos comercializados y de prueba.

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optimizacin de frmula

estudios de optimizacin de formulaciones se han centrado en la evaluacin de las variables de formulacin de riesgo medio como se identifica en la
evaluacin inicial de riesgos. En el impacto estudio de optimizacin de la formulacin de las concentraciones de disgregante, diluyente (manitol) y
lubricante en las CQAs de productos de drogas fueron evaluados. La mayora de los niveles de excipientes fueron seleccionados sobre la base de
estudio a escala de laboratorio y la experiencia previa del mismo tipo de forma de dosificacin. Se llevaron a cabo estudios de optimizacin de
formulaciones a escala de laboratorio.

Optimizacin de los niveles de diluyentes, disgregantes y lubricantes

De acuerdo con la evaluacin de riesgos y justificaciones dado para la evaluacin del riesgo, los niveles de USNF almidn pregelatinizado, manitol
USP, crospovidona USNF y estearil fumarato de sodio USNF juega un papel importante en afectar el tiempo de desintegracin y la cintica de
liberacin de frmaco del producto frmaco. Por lo tanto, el diseo factorial 2- nivel se utiliz con 11 ejecuciones de prueba para estudiar el
impacto de los factores de formulacin de las variables de respuesta clave. En este diseo de estudio como por factorial fraccional (2 n-1) DOE,
cantidades de almidn pregelatinizado, manitol, crospovidona y estearil fumarato de sodio se considera como factores mientras que el tiempo de
desintegracin y liberacin del frmaco a los 6 min fueron consideradas como respuestas. Diseo del estudio y resumen del diseo se tabulan a
continuacin.

Tabla 13. Diseo de la 2 4-1 DOE factorial fraccional

niveles
Factores: variables de formulacin
-1 0 +1
UN Almidn pregelatinizado (mg) 8 12 diecisis

segundo Manitol (mg) 9.8 19.5 29.2

do Crospovidona (mg) 2.0 4.5 7.0
re estearil fumarato de sodio (mg) 0.5 1.0 1.5
Respuesta Gol Rango aceptable
Y1 Tiempo de desintegracin (min) Minimizar 1min NMT.
Y2 Disolucin en 6 min. (%) Maximizar 85%

Los resultados experimentales para las respuestas de las tabletas por lotes DOE se presentan en la tabla 14 siguiente.

T capaz 14. Experi metro ental Resultados para r mi sponses de la tabl lote DOE ets
Factor 4
Factor 1 (almidn Factor 2 Factor 3 (estearil Respuesta 1 Tiempo Respuesta 2
Lote N pregelatinizado en (Manitol en (Crospovidona fumarato de de desintegracin Disolucin @ 6
mg) mg) en mg) sodio en (segundos) mins
mg)

BR (1484) 092 16.0 29.2 7.0 1.5 7 102

BR (1484) 094 8.0 9.8 7.0 1.5 10 99

BR (1484) 096 16.0 29.2 2.0 0.5 9 104

BR (1484) 110 12.0 19.5 4.5 1.0 8 100

BR (1484) 112 8.0 9.8 2.0 0.5 9 96

BR (1484) 118 8.0 29.2 2.0 1.5 10 102

BR (1484) 120 8.0 29.2 7.0 0.5 9 99

BR (1484) 122 12.0 19.5 4.5 1.0 9 96

BR (1484) 130 12.0 19.5 4.5 1.0 8 96

BR (1484) 132 16.0 9.8 7.0 0.5 7 94

BR (1484) 134 16.0 9.8 2.0 1.5 8 99

Anlisis de respuesta de la desintegracin y el tiempo de disolucin

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diagrama de Pareto se prepar para diferentes factores (almidn pregelatinizado, manitol, crospovidona y estearil sodio funarate) que
afectan el tiempo de desintegracin. Se observ que el almidn pregelatinizado afect a la respuesta (tiempo de desintegracin) de manera
significativa en comparacin con otros factores. Anlisis de la varianza (ANOVA) mostr un valor significativo (P = 0,0104) almidn
forpregelatinised mientras ningn papel de efecto curvatura (P = 0,578). Ruido de seal de relacin de 5,739 observado que indica una
seal adecuada; Tambin WS observ que el manitol afectado el tiempo de disolucin en 6 min en comparacin con otros (P = 0,0184), sin
efecto de curvatura (P = 0,2216) y la relacin de seal de 4.702. Despus de la observacin, se consider que este modelo se puede
utilizar para navegar por el espacio de diseo.

Factor de Diseo de Software-Expert

Codificacin: la desintegracin real
(segundos)
puntos de diseo por encima del valor predicho
puntos de diseo por debajo del valor predicho
10

X1 = A: pregelatinizado X2 almidn = B: manitol

Factores reales C: crospovidona = 4,50 D: sodio estearil 9.5 10

fumarato = 1,00
de desintegracin (segundos)

8.5 9

7,5 8

7
8.00

10.00

12.00
9.80
A: almidn pregelatinizado (mg)
14.65 14.00
19.50
24.35
29.20 16.00

B: manitol (mg)

Figura representacin 4. 3D de disintegtation tiempo de respuesta de pregelatinizado y manitol.

D es ig n -E Xpert S o ftw a re F actor de C od en g:

A D ctual es tan @ 0 6m en (%)

D es ig NPO en Tsabo ve p re d ic ted va lu correo

D es ig NPO en tsbe baja p re d ic ted va lu correo
104

94

X1 = B: manitol
X2 = A: p re ge la t en iz edsta rc h

A ctual F rs OTCA C: c ro SSPO vid uno = 4. 5 0 D: sod io stea ry l fum

e ra te = 1. 0 0 94
D isso @ 0 6 min (%)

96

98

100

102

8 0,0 0
104
9 0,8 0 1 0 0,0 0
1 4 0,6 5 1 2 0,0 0
1 9 0,5 0
1 A: prege
4 0.0 0 la t en ize dstarch (mg)
2 4 0,3 5
B: ma nn ito l (mg) 2 9 0,2 0 1 6 0,0 0

Figura 5. representacin grfica en 3D de curva de disolucin tiempo de respuesta de almidn pregelatinizado y manitol

Una parcela de ms de laico se da a continuacin que muestra el espacio de diseo con en el que podemos operar para obtener las respuestas dentro de los lmites de
aceptacin seleccionados.

741
 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

overlay Plot
Factor de Diseo de Software-Expert

Codificacin: Actual superposicin Terreno

29.20

la desintegracin
Disso @ 06min
Puntos de diseo

24.35
X1 = A: pregelatinizado X2 almidn = B:
desintegracin: 8,54545
manitol
Disso@06min98.8182 X1
Los factores reales 12.00
C: crospovidona = 4,50 D: estearlico de sodio X2 19.50
fumarato = 1,00
B: manitol (mg)
19.50 3

14.65

9.80

8.00 10.00 12.00 14.00 16.00

A: almidn pregelatinizado (mg)

Se infiere que el desintegrante (almidn pregelatinizado) cantidad de 12.0 mg, disgregante (crospovidona) cantidad de 4,5 mg, diluyente
(manitol) cantidad de 19,5 mg y el lubricante (estearil fumarato de sodio) cantidad de 1,0 mg era adecuado para conseguir requieren
tiempo de desintegracin y la liberacin del frmaco de NLT 85% a los 6 min. Por lo tanto estas concentraciones de respectivos
excipientes fueron considerados como concentracin ptima.

Efecto sobre la liberacin de frmaco usando diferente grado de celulosa microcristalina USNF

Se evalu el efecto de la fuente alterna / proveedor de excipientes utilizados en la formulacin en la calidad del producto. Se observ que
los perfiles de liberacin de frmacos similares de lotes fabricados utilizando excipiente de diferente fuente / vendedor. Por lo tanto se
concluy que no hubo un efecto de seleccin de fuente alterna / proveedor de excipiente (Celulosa microcristalina NF EE.UU.) en la
calidad del producto. Se evaluaron los lotes para los estudios de disolucin y los datos se resumen a continuacin.

Tabla 15. In-vitro perfiles de disolucin de las formulaciones con excipientes de diferentes proveedores
disuelve% de Drogas
B. No: BR (1484) 186 (Grado:
B.No B. No: BR (1484) 078 (Grado: PH 101)
Avicel PH -101)
Disolucin en 2 min 94 84
Disolucin en 4 min 98 96
Disolucin en 6 min 101 101

Disolucin en 10 min 101 103

Optimizacin de edulcorante y sabor

Adems, se realiz un estudio para la evaluacin de sabor y sensacin en la boca de Loratadina Tabletas de Disolucin Oral 10 mg
desarrollados por APL y se compararon con el producto de referencia que figuran Claritin RediTabs 10 mg. El estudio se realiz
utilizando panel tcnico de tres miembros de la Sociedad Americana de Pruebas y Materiales (ASTM) capacit a jueces sensoriales. Se
concluy que la BR (1484) 050 fue comparable a Caractersticas sensoriales wrt producto comercializados. De ah que 4,00 mg de
aspartamo y
1,00 mg de menta se finaliz en la formulacin

742
 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

T capaz 16. Comparacin de la caractersticas de markete D y prueba los productos.

ingredientes Producto comercializado BR (1484) 050
El aspartamo USNF -
4.00
(Mg)
Hierbabuena 501500 -
1.00
TP0504 (mg)
Observaciones
Olor Inodoro Comparable a Similitud producto comercializado
Valoracin: 8 **

Sabor Dulce, amargo, Comparable a Similitud producto comercializado

menta, amargo Valoracin: 6 **

sensacin en la boca se disuelve fcilmente, Comparable a Similitud producto comercializado

enfriamiento, ligero entumecimiento Valoracin: 6 **

** Similitud Valoracin: 0-8; Muy diferente a Idntico

A Rgimen de Similitud de 6,0 o mayor se considera comparable a la marca nacional

Basndose en los estudios a escala de laboratorio de lote y de optimizacin de la formulacin, se fabric una escala hasta por lotes con tamao de
lote de 37000 unidades. La composicin y el procedimiento era igual que el lote (Lote no: BR (1484) 078).

In-vitro estudio de disolucin

los in vitro Se realizaron estudios de disolucin de loratadina tableta de desintegracin oral y se comparan contra producto comercializado. Todos
los parmetros fsicos de mezcla y las tabletas se encontr que eran satisfactorios. los In-vitro el perfil de liberacin del frmaco se encontr que
era similar al producto comercializado. Los resultados comparativos se tabulan a continuacin y se muestran en la figura

Tabla 17. comparativo in-vitro datos de disolucin de producto comercializado y producto de prueba

La loratadina tabletas de disolucin oral de 10 mg

Tiempo (min) Producto comercializado [K-EBT-46] Prueba de producto [GTC (76-VII) 013]

% La liberacin del frmaco

3 96.0 81.5
6 100,0 93.9
10 103,0 98.1

Figura 6. perfil de disolucin comparativo de producto de ensayo comercializado y

743
 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

desarrollo de la formulacin
Los niveles de los excipientes se optimizaron en el desarrollo de formulaciones prototipo y los estudios de optimizacin de
formulacin. La composicin final se tabula a continuacin.

Tabla 17. Composicin final de frmula

Frmula Ingredientes Cantidad por unidad (mg) Cantidad en% (w / w)

ingredientes intragranular
Loratadine USP 10.000 6,667
Celulosa microcristalina USNF (PH-101) 98.000 65.333
Manitol USP (Pearlitol SD 200) 19.500 13.000
Almidn pregelatinizado USNF (Starch 1500) 12.000 8,000
solucin de aglutinante agua
purificada USP QS --
ingredientes adicionales granulares

Crospovidona USNF (Polyplasdone XL) 4,500 3,000

El aspartamo USNF (Nutrasweet Costumbre 4,000 2.667
granular 60)
Hierbabuena 501500 TP0504 IH 1,000 0,667
Estearilfumarato de sodio USNF 1,000 0,667
Peso total de la tableta 150.000 100.00

evaluacin del riesgo actualizada de las variables de formulacin

Con base en los resultados de los estudios de desarrollo de formulacin, la evaluacin del riesgo de las variables de formulacin se actualiza y se presenta
en el cuadro 18 y 19.

Tabla 18. Actualizacin de evaluacin de riesgos formulacin

Formulacin Evaluacin de Riesgos actualizado

componentes de la formulacin

Nivel de desintegrante Nivel de Lubricante (sodio

Nivel de diluyente Nivel de desintegrante
CQA Producto drogas (pregelatinizado estearlico
(Manitol) (Crospovidona)
almidn) fumarato)

Ensayo Bajo Bajo Bajo Bajo

Uniformidad de contenido Bajo Bajo Bajo Bajo
impurezas orgnicas Bajo Bajo Bajo Bajo
Desintegracin Bajo* Bajo* Bajo* Bajo*
Disolucin Bajo* Bajo* Bajo* Bajo*
* El nivel de riesgo se reduce desde la evaluacin inicial de riesgos

T poder 19 Justificacin de la Actualizacin evaluar el riesgo metro ento de la formulat atributos de iones

formulacin atributo CQA "s Justificacin

Nivel de desintegrante (almidn pregelatinizado)
Nivel de diluyente (manitol) Nivel de
desintegrante (crospovidona)
La desintegracin Los estudios de optimizacin indican que el tiempo de
Tiempo de disolucin desintegracin deseado y la liberacin del frmaco se
pueden alcanzar dentro del rango estudiado. Por lo
tanto se reduce el riesgo de media a baja.

Nivel de Lubricante (estearil fumarato sdico)

Scale-up del laboratorio al piloto, exhibicin y escala comercial propuesto

Se propusieron los parmetros del proceso en la escala de exposiciones y comercial basado en la criticidad de los parmetros, los resultados del estudio de optimizacin a
escala de laboratorio, dependencia de la escala o la independencia de los parmetros y nuestro conocimiento previo con el mismo tipo de proceso y la forma de
dosificacin.

Fabricacin de lote de exposiciones

Sobre la base de la escala hacia arriba y de viabilidad lotes, una exposicin de lote cGMP de 1, se fabricaron 50.000 unidades. El en proceso y los resultados de
liberacin finales se resumen a continuacin:

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Tabla 20. En-procesar los resultados de las pruebas para el lote de exposiciones

pruebas En los controles del proceso resultados

YLSA14001 YLSA14002 YLSA14003

LOD de grnulos (% w / w) 2,0% - 4.0W / w 3.29 2.75 2.87
La compresin de la tableta

Peso medio (mg) 150,0 mg 3,0% 150.13 150.96 150.20

1.5049- 1.4957-
Peso de 10 comprimidos 1,500 g 3,0% 1,4925-1,5090
1.5139 1.5075
Dureza (kp) 2,0 a 5,0 kp 03.07 a 04.07 03.07 a 04.08 3.3 a 4.6 kp
Espesor (mm) 3,70 0,30 mm 3,50-3,70 3,64-3,73 3,65-3,78
Friabilidad (%) NMT 1,0% w / w 0.1 0.1-0.2 0.1-0.2
Tiempo de desintegracin (min) NMT 1 min 8 - 9 sec 8 - 9 sec 7 - 9 sec
Uniformidad de peso 150,0 mg 5,0% 149,1-151,8 149,4-152,5 148,4-151,2

Tabla 21. informe de resultados de prueba para el lote de exposiciones

pruebas
Descripcin
Identificacin (Por
HPLC)
Peso de la tableta
media (mg)
Uniformidad de unidades
de dosificacin (por la
uniformidad de contenido)
valor Aceptacin
resultados
Criterios de aceptacin
YLSA14001 YLSA14002 YLSA14003
De color blanco a blanco, la tableta biconvexa de forma Blanco, tableta biconvexa de forma redonda marcado
redonda marcado con K" en la con K" en una cara y '9' en
una cara y '9' en el otro lado. otro lado.
El tiempo de retencin del pico principal en el El tiempo de retencin del pico principal en el
cromatograma de la solucin de muestra debe cromatograma de la solucin de la muestra corresponde
corresponder a la del cromatograma de la solucin a la que en el cromatograma de la solucin estndar, tal
estndar, tal como se obtiene en el ensayo. como se obtiene en el
Ensayo.
150,0 3,0%
149.56 mg 149.91 mg 150.72 mg
(145,5-154,5 mg)
1.6 1.8 4.1
No ms del 15,0

(%)
Ensayo (por HPLC)
Cada comprimido
9.50-10.50 mg
disgrega por va oral contiene 10.079 10.191 mg 10.098
Loratadina (C 22 MARIDO 23 ClN 2 O
2), en 100,8% 101.9% 101,0%
95,0-105,0
mg.
% Cantidad declarada
Impurezas orgnicas (por HPLC)
loratadina relacionados
No ms del 0,2% w / w A continuacin LOD LOD a continuacin por debajo de LOD
compuesto C
impureza no
especificada No ms del 0,1% w / w 0,05% 0,06% 0,05%
individual
impurezas totales No ms del 0,3% w / w 0,05% 0,10% 0,09%
Agua (KF) No ms del 7,0% w / w 3,89% 3,41% 3,55%
No menos del 80% (Q) de la cantidad declarada de Min: 94,2% Min: 94,6% Min: 95,6% Max:
Disolucin (Por UV) loratadina (C 22 MARIDO 23 ClN 2 O 2) Max: 98,9% Max: 98,9% 97,4% Promedio:
disuelto en 6 min Promedio: 96,8% Promedio: 96,7% 96,5%
tiempo de desintegracin NMT 1 min 19 sec 17 sec 17 sec

Disolventes residuales deben cumplir USP <467> requisito Cumple Cumple Cumple
(Opcin 1)

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

evaluacin de riesgos actualizada del proceso de fabricacin de productos de drogas

Durante el desarrollo del proceso, se abordaron los riesgos medios identificados para los parmetros crticos del proceso. Los estudios
experimentales fueron definidos y ejecutados con el fin de establecer el conocimiento cientfico y la comprensin adicional, para permitir que
los controles adecuados para desarrollarse e implementarse y para reducir el riesgo a un nivel aceptable. Despus de la experimentacin, la
evaluacin inicial de riesgos proceso de fabricacin se actualiza de acuerdo con el conocimiento actual proceso. La tabla a continuacin
presenta la evaluacin de riesgos actualizada del proceso de fabricacin.

Tabla 22. Actualizacin evaluacin de riesgos de proceso de fabricacin de productos de drogas

producto de Drogas C QA
Unidad de operacin
Ensayo BU CU La desintegracin de disolucin impurezas orgnicas
Granulacin Bajo* Bajo* Bajo Bajo* Bajo* Bajo
El secado Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Molienda Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Mezcla Bajo Bajo* Bajo Bajo Bajo Bajo
Lubricacin Bajo Bajo* Bajo Bajo Bajo* Bajo
Compresin Bajo* - Bajo* Bajo* Bajo* Bajo
* El nivel de riesgo reducido de evaluacin inicial de riesgos

Tabla 23. Justificacin fo r la evaluacin de riesgos actualizada del proceso de fabricacin

CQAs de productos de drogas Justificacin

Ensayo
mezclar la uniformidad
Uniformidad de contenido
Granulacin
Impacto del tiempo de premezclado en la uniformidad de la mezcla se evalu a escala de laboratorio. No hay un impacto
considerable en el rango estudiado (5 a 15 minutos). Con el tiempo de premezcla finalizado (10 min) todos los lotes de
desarrollo y lotes a escala-up alcanzados desea uniformidad de mezcla. Por lo tanto, el riesgo de tiempo en uniformidad de
mezcla, uniformidad de contenido y de ensayo mezclando previamente se redujo de media a baja.

Desintegracin Impacto de la granulacin (% absorcin de fluido) en disolucin se estudi y se encontr que dentro del tiempo y el
perfil de disolucin desintegracin rango propuesto resultaron ser similares; por lo tanto, el riesgo se reduce de media a
Disolucin baja para la disolucin y la desintegracin.

Se evalu el impacto de la mezcla en la uniformidad de mezcla. No hay un impacto considerable en el rango estudiado
Mezcla: Mezcla (5- 15 minutos). Con el tiempo finalizado de mezcla (10 minutos) todos los lotes de desarrollo y lotes a escala-up
uniformidad obtenidos mezcla uniformidad. Por lo tanto un riesgo reducido a baja para uniformidad de mezcla.

Lubricacin
Se evalu el impacto del tiempo de lubricacin en la uniformidad de la mezcla. No hay un impacto considerable en el
mezclar la uniformidad rango estudiado (3- 7min). Con el tiempo de mezcla finalizado (5min) todos
el desarrollo mezcla de lotes y lotes de ampliacin progresiva logrado
uniformidad. Por lo tanto riesgo reducido a baja para uniformidad de mezcla
Se evalu el impacto del tiempo de lubricacin en la disolucin. No hay un impacto considerable en el rango estudiado
(5 a 7 minutos). Con el tiempo de lubricacin finalizado (5 min) todos los lotes de desarrollo y lotes a escala-up logr la
Disolucin
disolucin objetivo. Por lo tanto, el riesgo reducido de media a baja para la disolucin

compresin de las tabletas

Ensayo Impacto de la velocidad de la mquina de compresin sobre la uniformidad del contenido de las tabletas ha sido evaluado a escala
de laboratorio. No hay impacto considerable de velocidad de la mquina de compresin dentro del rango estudiado de la velocidad
Uniformidad de contenido de la mquina. Por lo tanto, el riesgo se reduce de media a baja para la uniformidad de contenido y de ensayo.

Impacto de la dureza en la disolucin de los comprimidos fue investigado durante los estudios de escala hacia arriba, lo
que indica que no hay un impacto considerable dentro del rango estudiado. Adems, se evalu el impacto de la dureza
de las caractersticas fsicas de los comprimidos en el lado inferior y superior lado del rango objetivo a escala piloto
Desintegracin indica que no hay impacto considerable. Con todo el intervalo de dureza finalizado
el
desarrollo y ampliacin de los lotes consiguen tiempo de desintegracin y disolucin de destino. Por lo tanto el riesgo
se reduce de media a baja para la disolucin y la desintegracin.

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 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

estrategia de control

La estrategia de control es detectar y mitigar el riesgo. Por lo tanto, el xito de los resultados globales de productos y procesos depender de la ejecucin de
un plan operativo, incluyendo una estrategia adecuada de control y supervisin de procesos apropiados, modelo para la estrategia de control que une QTPP
a los controles de fabricacin necesarios para alcanzar los objetivos (Davisetal., 2008). La estrategia de control incluye atributos materiales de loratadina y
excipientes para ser controlados, controles en proceso, rangos de parmetros de proceso estudiadas durante el desarrollo y propuestas rangos de
funcionamiento para el lote comercial. Para Loratadina ODT, la estrategia de control se desarroll despus de la estimacin del riesgo residual y una
evaluacin de su aceptabilidad y presenta en el cuadro 24.

Estrategia de control Tabla 24. para Loratadine ODT

atributos Estrategia de Control
Materia prima
API del tamao de partculas Distribucin NMT 10 M
La celulosa microcristalina (retenido en 75 y
250 m tamiz NMT 30% y 1%
Manitol SD 200 Entre + 137 y 145
Crospovidona (pasada por en 38 micras
tamiz) NMT 50%
Aspartame (pasada por tamiz de 125 micras) NMT 10%
Hierbabuena 501.500 TP0504 (pasada por
en el tamiz 850m) NLT 99,0%
estearil fumarato de sodio (Lmite de sodio
alcohol estearlico maleato / estearlico) NMT 0,25% / NMT 0,5%
rpida M yo Granulador fijador
tiempo de mezcla seca 10 minutos

velocidad del impulsor Lento

Velocidad Chopper (durante la mezcla seca y Amasado
etapa / adicin de agua purificada) Off / lento
tiempo de adicin de lquidos 2-3 min
absorcin de fluidos 50-55%
El secado

temperatura de entrada 55 0 C 10 0 do
LOD 2-4% w / w
Co-Mill (tamao de pantalla / velocidad del molino) 1016m / lento
Mezcla y Lubricacin
tiempo de mezcla / de lubricacin (min) 10/5
mezcla de ensayo 95-105%
compresin de las tabletas

velocidad de la mquina de compresin 15-35 RPM

Blanco a -white, tableta biconvexa de forma redonda
Descripcin marcado con K" en una cara y 9" en el otro lado.
Peso promedio (mg) 150.00 3,0% (145,5 a 154,5 mg)
Uniformidad de peso (mg) 150.00 5,0% (142,5 a 157,5 mg)
Tablet Espesor (mm) 3.7 0,3 (3.40- 4.00 mm)
La dureza del comprimido (kp) 2,0-5,0 kp
Friabilidad (%) NMT 1% w / w
Tiempo de desintegracin (minutos) NMT 1 Min

Producto Gestin del ciclo de vida y en la gua de la validacin del proceso de la FDA. El enfoque QbD
mejora continua tomada durante el desarrollo farmacutico del producto ayud en
la comprensin en profundidad de los productos y procesos que
Con la aprobacin de el producto, el en ltima instancia facilitado en la etapa 1 (es decir, el diseo del
proceso de fabricacin ser validado a escala comercial utilizando el proceso) de validacin del proceso.
enfoque de ciclo de vida que emplea la toma de decisiones basada
en el riesgo durante todo el ciclo de vida del producto de frmaco
como se define

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proceso de fabricacin comercial se defini con base en los
conocimientos adquiridos a travs del desarrollo y ampliar
las actividades y en base a que la estrategia de control fue
desarrollado para el proceso. El objetivo principal de la
etapa 2 (es decir, la calificacin de proceso) es evaluar si el
proceso es capaz para la fabricacin de lotes reproducibles
a escala comercial. la fabricacin
describir la relacin entre la arena de entrada de operacin
unidad fuera pone. Una definicin de no crtico, sin clasificar, y
crtico que proporciona una manera de clasificar los parmetros
del proceso y en proceso atributos de material. El papel de la
estrategia de control como el mecanismo para Crement en una
implementacin de elementos QbD en prctica. Un espacio
pathtoadesign eficiente a travs de la identificacin de

instalacin disearse no interactan proceso

de acuerdo con las regulaciones cGMP en edificios e
instalaciones. se tomarn Actividades para demostrar que los
servicios pblicos y equipos son adecuados para su uso previsto
y el rendimiento. El protocolo de validacin del proceso para la
calificacin del rendimiento del proceso ser escrito, revisados,
aprobados y luego ejecutado para demostrar que el proceso de
fabricacin comercial lleva a cabo como se esperaba. El objetivo
de la Etapa 3 (es decir, seguido de verificacin proceso) es
aseguramiento continuo que el proceso permanece en un estado
de control (la validado
variables y su exclusin de los diseos experimentales
formales. Por lo tanto, este estudio demostr la aplicacin de
QbD en desarrollo de la formulacin de frmacos modelo
Loratadine ODT similares a producto comercializado Claritin
RediTabs.
referencias
[1] Naseem A Charoo, Areeg A AShamsher,
Ahmed S Zidan, ZiyaurRahman. Calidad por el enfoque de diseo
para formulationdevelopment: un estudio de caso de los

estado) durante comercial comprimidos dispersables. International Journal of Pharmaceutics, 12/2011;

fabricar. 423 (2): 167-

78.
En todo el producto ciclo vital, el [2] Dhaval J. Patel, JayvadanK.Patel, Vikram M.
proceso de fabricacin, el rendimiento ser objeto de Pandya, Rishad R. Jivani, Ritu D Patel Dhaval. Parmetros de
seguimiento para asegurarse de que si eso es optimizacin ofFormulation sobre famotidina nanosuspensin Uso
constante entrega de producto con atributos de calidad de diseo factorial y la funcin de deseabilidad. IJPRIF,
deseados. estabilidad del proceso y la capacidad del proceso
sern medidos y evaluados. Si se detecta alguna variabilidad Enero-marzo de 2010; 2 (1): 155-61. [3] BuketAksu, Marcel De
del proceso inesperada, se tomarn las medidas adecuadas Matas, ErdalCevher,
para corregir, anticipar y prevenir problemas en el futuro para YldzOzsoy, Tamer Guneri, Peter York. Calidad de enfoque de
que el proceso permanece en el control del conocimiento diseo fortablet
adicional adquirida durante la fabricacin rutinaria se utilizar
formulaciones que contienen ramipril recubierto por pulverizacin mediante el uso
para el ajuste de parmetros de proceso como parte
de artificial tcnicas de inteligencia.
Internacional diario del suministro de frmacos
de la continua
4,2012: 59-69.
mejora de el producto de drogas. Como un
[4] Donghao (Robert) Lu, CDER, FDA, CQAs,
compromiso, se le notificar al organismo regulador en
CPP y control Estrategia - La FDA
relacin con cada cambio en cada condicin ms all del
perspectivas, AAPS Anual Reunin
lmite ya proporcionada en esta solicitud.
LosAngeles 9 de noviembre de, 2009 [5]
Fritz Erni, Espacio Diseo y Control

Conclusin Estrategiade operaciones globales de calidad, Novartis Basilea, 2006

QbD es una parte esencial de El moderno [6] Pfister WR, Ghosh TK. Disolucin oral
enfoque a la calidad farmacutica. Este estudio aclara el uso de tabletas: productos, tecnologas y
QbD incluyendo emphasison la importancia del perfil de la temas de desarrollo. Tech Pharm. 2005; 136 150
calidad del producto objetivo en la articulacin de un objetivo de
rendimiento cuantitativo para QbD. La identificacin de los [7] Kathiresan K, Vijin P, Moorthi C, Manavalan R.
atributos materiales crticos que proporcionan una relacin Formulacin y evaluacin de masticable Loratadine
mecanicista de la calidad del producto para el proceso de tabletas. Diario de Investigacin de
fabricacin. Aclaracin de que los parmetros de proceso Pharmaceutical, Biolgica y qumicas
crticos son parmetros de funcionamiento y deben combinarse Ciencias. 2010; 1 (4): 763-74.
con material crtico atribuye a

748
 Bunia y Rawat IPP, Vol 3 (4), 727-749, 2015

[8] Gohel MC, Jogani PD. Una revisin de cooperacin [12] ICH. Borrador consenso gua:
procesados excipientes directamente comprimibles. Int J Pharm farmacutica anexo desarrollo a Q8. Disponible
Pharma Sci. 2005; 8 (1): 76-93 [9] Moreton C. funcionalidad y el a
rendimiento de http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA4349.pdf .
Excipientes de Calidad por Diseo Mundial, Parte IX: New [13] Chandana B, Debnath S. Formulacin y
excipientes. Revisin farmacutica estadounidense. Abril de 2010. evaluacin de tabletas de liberacin prolongada. J cronoterapia Deliv
drogas. 2011; 2 (1): 43-8. [14] Patel H, Parmar S, Patel B. Una amplia
[10] Khunt MD, Keshava NKR, Madduri SR,
Sripathi SS, Valluri S. Preparacin de la forma Loratadine I. patente de opinin sobre la calidad por diseo (QbD) en

EE.UU. n.0194823, 14 de agosto de 2008. 12 p. [11] Bob productos farmacuticos. Int J Pharm Sci Rev Res
ES, amenia, Eduardo 2013; 21 (1): 223-36
AH, JohnHS.Pharmaceutical excipiente que tiene compresibilidad [15] Dash TR, tabletas Verma P. Matrix: An
mejorada. Estados Unidos 5585115 diciembre enfoque hacia la administracin de frmacos de liberacin prolongada

17, 1996. oral. Int J Pharm Res Rev 2013; 2 (2): 12-24.

749