CAPTULO 1

SOLUCIONES FARMACUTICAS PARA LA ADMINISTRACIN ORAL

En este captulo vamos a:

examinar los tipos y usos de soluciones farmacuticas como sistemas de administracin

de medicamentos por va oral

ofrecer una visin general de las ventajas y desventajas de las soluciones

farmacuticas como sistemas de administracin de frmacos orales

describir las consideraciones de formulacin de soluciones farmacuticas de

administracin por va oral.

DESCRIPCIN GENERAL

Soluciones farmacuticas pueden ser generalmente definida como preparaciones lquidas

en las que el agente teraputico y los diversos excipientes se disuelven en el sistema
disolvente elegido. Soluciones farmacuticas pueden contener una gama de excipientes,
cada uno con un definido propsito farmacutico. Ejemplos de estos incluir:

el vehculo, por lo general agua purificada

co-disolventes, por ejemplo, propilenglicol, glicerina, alcohol

agentes especficamente para mejorar la solubilidad de la teraputica agente en el

vehculo, por ejemplo, agentes de superficie

conservantes, por ejemplo, steres de parahidroxibenzoato (hidroxibenzoato de metilo y

hidroxibenzoato de propilo), cido brico y borato sales, cido srbico y sales de sorbato,
fenlicos

edulcorantes, por ejemplo, glucosa, sacarina, aspartame

reologa (viscosidad) modificadores, por ejemplo, polmeros hidroflicos (Derivados de la

celulosa, cido algnico, polivinilpirrolidona)

antioxidantes, por ejemplo, sulfoxilato de formaldehdo de sodio, hidroxianisol butilado,

hidroxitolueno butilado

colores

sabores

tampones para regular el pH de la formulacin, por ejemplo, citrato buffer.

Las funciones especficas de cada uno de estos excipientes de formulacin sern se

describe ms adelante en este captulo.
VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS SOLUCIONES FARMACUTICAS PARA
ADMINISTRACIN ORAL

VENTAJAS

Los agentes teraputicos pueden ser fcilmente administrados por va oral a personas
que tienen dificultad para tragar, por ejemplo pacientes de edad avanzada, nios.

El agente teraputico se disuelve en la formulacin y, por tanto, est disponible para su

absorcin. Proporcionar el frmaco no precipite dentro del tracto gastrointestinal, la
biodisponibilidad de soluciones farmacuticas es mayor que la de las formas de
dosificacin slidas-orales.

enmascaramiento del sabor de los agentes teraputicos amargo puede conseguirse

fcilmente.

DESVENTAJAS

Soluciones farmacuticas para administracin oral son adecuados para agentes

teraputicos que son qumicamente inestables en presencia de agua.

La escasa solubilidad de ciertos agentes teraputicos puede prohibir su formulacin en

forma de soluciones farmacuticas. El lector debe tener en cuenta que ciertas tcnicas
estn disponibles para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles. Estos sern
destacados ms adelante en este captulo.

Soluciones farmacuticas son caros de transportar y son voluminosos para el paciente

para llevar a debido a la masa asociada del producto.

LA SOLUBILIDAD DEL FRMACO

En soluciones farmacuticas tanto el agente teraputico y los excipientes estn

legalmente obligados a estar presente en solucin durante el tiempo de conservacin del
producto formulado. Como resultado soluciones farmacuticas se denominan homognea.
Uno de los principales retos para el cientfico farmacutico es el logro de la homogeneidad
en la formulacin, debido principalmente a que en muchos casos, la solubilidad acuosa
limitada del agente teraputico. Inicialmente hay posibles escenarios con respecto a la
formulacin de soluciones farmacuticas de un agente teraputico para la administracin
oral:

La solubilidad acuosa del agente teraputico es alta en el pH seleccionado de la

formulacin. En estas circunstancias, el agente teraputico se puede incorporar fcilmente
en el vehculo y se formula como una solucin oral.

La solubilidad acuosa del agente teraputico es moderado en el pH seleccionado de la

formulacin, es decir, la solubilidad en agua es menor que la concentracin requerida de
agente teraputico. En estas circunstancias, la solubilidad del agente teraputico en la
formulacin debe ser mejorada utilizando co-disolventes y mtodos relacionados.
 La solubilidad acuosa del agente teraputico es baja en el pH seleccionado de la
formulacin. La diferencia entre la solubilidad acuosa del agente teraputico y la
concentracin requerida es demasiado grande para ser puenteado por el uso de co-
disolventes y mtodos relacionados o la concentracin de co-disolventes o agentes
tensioactivos en la formulacin solubilizado puede ser txico cuando se administra por va
oral. Por tanto, el frmaco puede formularse como una forma de dosificacin alternativa,
por ejemplo, una suspensin.

Antes de discutir la solubilidad de los agentes teraputicos y estrategias de formulacin para

modificar esta propiedad, vale la pena considerar el proceso de disolucin del frmaco. La
disolucin de un agente teraputico en el agua implica varios pasos moleculares clave:

la eliminacin de una molcula del frmaco desde el estado slido, la formacin de una cavidad
dentro del disolvente y el alojamiento de la molcula de frmaco en la cavidad formada. Este
proceso implica la rotura de soluto-soluto y bonos de disolvente-disolvente (procesos
endotrmicos) y la formacin de un enlace entre el soluto y el disolvente (con la posterior
liberacin de energa). La disolucin se produce siempre que la energa de Gibb libre del proceso
es negativa e implica un equilibrio entre la entalpa de disolucin (H?) Y la entropa asociada a la
temperatura de disolucin (T), como se define a continuacin (G?) (S?):

FACTORES QUE AFECTAN A LA SOLUBILIDAD DE LOS AGENTES TERAPUTICOS

Las propiedades de solubilidad de las molculas de frmaco en un sistema disolvente particular,

son a veces difciles de predecir y se han informado de que dependen, al menos en parte, de varias
propiedades fisicoqumicas, incluyendo el peso molecular, el volumen, el radio de giro, la
densidad, el nmero de enlaces rotables , donantes de enlaces de hidrgeno e hidrgeno bonos
aceptantes. Adems, las propiedades del estado slido, por ejemplo, hbito cristalino, cristalinos /
amorfos propiedades, tambin afectar a la solubilidad del agente teraputico. Hay algunas
relaciones empricas entre las propiedades fisicoqumicas y la solubilidad de los agentes
teraputicos que influyen en estrategias de formulacin, como sigue:

Las solubilidades de una serie qumicamente relacionado de agente teraputico estn

inversamente relacionadas con sus puntos de fusin. Por lo tanto, a medida que aumenta el punto
de fusin del agente teraputico, se esperara que la solubilidad a disminuir.

La solubilidad de un agente teraputico se ve directamente afectada tanto por el tipo de grupos

sustituyentes qumicos y la posicin de sustituyente. La solubilidad de los agentes teraputicos
que contienen grupos hidrfilos (por ejemplo, OH, COO-, ion amonio) ser en consecuencia ser
mayor que los que contienen grupos sustituyentes lipfilos, por ejemplo, metilo, etilo, etoxi o
cloro grupos.

Las solubilidades de agentes teraputicos que son cidos o bases (que representan la inmensa
mayora de las sustancias farmacolgicas) son dependientes del pH. La solubilidad de los cidos y
bases aumenta a medida que aumenta el grado de ionizacin y se puede calcular fcilmente
usando la siguiente ecuacin (donde S se refiere a la solubilidad del frmaco y tambin lo es la
solubilidad intrnseca, es decir, la solubilidad de la forma no ionizada del frmaco).

A partir de estas ecuaciones dos conclusiones muy valiosas se pueden extraer:

- A valores de pH por encima del pKa, la solubilidad de frmacos cidos aumenta.

- A valores de pH por debajo del pKa, la solubilidad de frmacos bsicos aumenta.

En trminos simples la solubilidad de compuestos cidos aumenta a medida que aumenta el pH de

la solucin (por encima del pKa) y la solubilidad de los compuestos bsicos de aumenta a medida
que se baja el pH por debajo del pKa.

Determinacin de las propiedades de solubilidad de los compuestos de ion hbrido, es decir,

aquellos que exhiben propiedades tanto cidos como bsicos, es ms complicado que para los
cidos simples o bases. Sin embargo, en comn con cidos y bases simples, la solubilidad de los
agentes teraputicos de ion hbrido se ve afectada por el pH. A valores de pH bsico el agente
teraputico se comporta principalmente como un cido, mientras que a un pH bajo los valores de
la molcula se comporta como una base. El intervalo de pH en el que el agente teraputico exhibe
solubilidad mnimo se encuentra entre los valores de pKa de los grupos cidos y bsicos.

MTODOS DE FORMULACIN PARA MEJORAR / OPTIMIZAR LA SOLUBILIDAD DE LOS AGENTES

TERAPUTICOS

La informacin descrita a continuacin puede emplearse para optimizar la formulacin de

soluciones farmacuticas, recordando que el requisito previo para soluciones farmacuticas es la
presencia exclusiva de agente teraputico disuelto.

La seleccin apropiada de sal de drogas

El lector se dar cuenta que la mayora de los agentes teraputicos estn disponibles
comercialmente para el cientfico farmacutico en una gama de formas de sal, cada forma que
presentan una solubilidad en agua diferente. Las diferencias en solubilidad pueden ser
acreditados, al menos en parte, a las propiedades de los cristales de la sal, que, a su vez, afectan a
la energa necesaria para disociar enlaces soluto-soluto. Por lo tanto, a menos que se especifique
una forma de sal especfica o en ausencia de una sal farmacutica aprobado de un agente
teraputico, el cientfico formulacin debe seleccionar la sal que proporciona la solubilidad
requerida en la forma de dosificacin.

Optimizacin del pH de la formulacin

Como se mencion anteriormente, la solubilidad de un agente teraputico ionizado es una funcin

tanto de la pKa del compuesto y el pH de la formulacin. Es importante destacar que el intervalo
de pH aceptable de soluciones para administracin oral es grande, que van desde alrededor de 5 a
8 unidades de pH. Por lo tanto, una estrategia de formulacin comn implica la seleccin de un
valor de pH de la formulacin que optimiza la ionizacin y por lo tanto la solubilidad del agente
teraputico. El control de la pH de la formulacin se consigue utilizando un tampn que no afecte
adversamente a la solubilidad del agente teraputico.

El uso de co-disolventes

Los co-disolventes son componentes principalmente lquidos que se incorporan en una

formulacin para mejorar la solubilidad de frmacos poco solubles al nivel requerido. En la
formulacin de soluciones farmacuticas para administracin oral, soluciones acuosas se prefieren
debido a la falta de toxicidad del agua como vehculo. Sin embargo, si la solubilidad del agente
teraputico hace este enfoque inadecuado, la incorporacin de co-disolventes dentro de la
formulacin ofrece un enfoque farmacuticamente aceptable.

Comnmente empleadas co-disolventes incluyen glicerol, propilenglicol, etanol y poli (etileno

glicol), cuyos detalles se proporcionan en las secciones siguientes.

Prediccin de la solubilidad de los agentes teraputicos en sistemas de disolventes mixtos (el

vehculo, el agua y el elegido codisolvente) es difcil, debido a los efectos de muchas variables
sobre la solubilidad (como se describe anteriormente). En la prctica, el cientfico farmacutico
debe medir la solubilidad del agente teraputico elegido en una serie de disolventes mixtos para
determinar el sistema de disolvente ms adecuado para el propsito dado. La eleccin final del
sistema de co-disolvente para una formulacin particular implica la consideracin de la solubilidad
del agente teraputico en el vehculo, la toxicidad del vehculo y el costo de la formulacin. De
hecho, hay que sealar que la gama de concentraciones de cada co-disolvente utilizado en las
formulaciones orales es limitada principalmente por preocupaciones con respecto a la toxicidad.