Med Clin (Barc).

2015;145(7):305312

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Factor de crecimiento epidermico, innovacion y seguridad

Jordi Esquirol Caussa a,b,* y Elisabeth Herrero Vila a,c
a
Hospital Quiron Teknon, Barcelona, Espana
b
Servei Universitari de Recerca en Fisioterapia (SURF), Escoles Universitaries Gimbernat, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espana
c
Servei de Medicina Preventiva, Aptima, Terrassa, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: El recombinant human epidermal growth factor (rhEGF, factor de crecimiento epidermico recombinante
Recibido el 15 de mayo de 2014 humano bioidentico), disponible en concentraciones y pureza aptas para uso terapeutico, dispone de
Aceptado el 18 de septiembre de 2014 formulaciones estables en el tiempo. Hay evidencias de efectos terapeuticos beneciosos en diversas
On-line el 27 de noviembre de 2014
enfermedades y lesiones de la piel (heridas, cicatrices, queloides, dermatitis o alopecia por radiacion o
por quimioterapicos, hiperpigmentaciones posinamacion o dano causado por la edad), e igualmente
Palabras clave: puede ser considerado para el tratamiento de algunas afecciones de la mucosa orofarngea y digestiva
Factor de crecimiento epidermico
alta (aftosis, fstulas farngeas, mucosas esofagica y gastrica) o para lesiones corneales y conjuntivales.
Enfermedades de la piel
El rhEGF no muestra efectos secundarios o colaterales en humanos ni en animales de
Envejecimiento de la piel
Cuidados de la piel experimentacion, evidenciando una optima tolerabilidad y seguridad.
Crema para la piel La formulacion magistral otorga versatilidad, individualizacion, personalizacion, estabilidad
Apositos biologicos molecular, seguridad y efectividad en condiciones idoneas, evidenciando una buena capacidad de
Qumica farmaceutica penetracion en el tejido, tanto en piel intacta como sobre lesiones cutaneas que exponen los planos
inferiores a la supercie.
Se pueden considerar los compuestos con rhEGF para la prevencion o tratamiento de diversas
afecciones y enfermedades cutaneas o mucosas a traves de preparados de formulacion magistral.
2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Epidermal growth factor, innovation and safety

A B S T R A C T

Keywords: Bioidentical recombinant human epidermal growth factor (rhEGF) is available in concentrations and
Epidermal growth factor purity suitable for therapeutic use in long time stable formulations. Benecial effects in several skin
Skin diseases pathologies and lesions have been reported (traumatic and surgical wound healing, laser induced
Skin aging
wounds, abnormal scars, keloids, radiation or chemotherapy induced dermatitis, post inammatory
Skin care
hyperpigmentation or for skin aging damage repairing) and also may be considered for the treatment of
Skin cream
Biological dressings several oropharingeal and high gastroesophageal tract mucosa diseases (mouth sores, pharyngeal
Pharmaceutical chemistry stulas, ulcers), and several corneal or conjunctive mucosa lesions.
rhEGF has not shown any important side or collateral effects in humans or in laboratory
experimentation animals, showing optimal tolerability and safety with continuous use for months.
Compounding gives advantages of versatility, individualization, personalization, molecular stability,
safety and effectiveness in ideal conditions, showing good tissue penetration, both on intact skin and
skin lesions that expose the lower planes to the surface.
rhEGF compounds can be considered for prevention or as a treatment of diverse skin and mucosa
diseases and conditions through compounding preparations.
2014 Elsevier Espana, S.L.U. All rights reserved.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: esquirol@dr.teknon.es (J. Esquirol Caussa).

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.09.012
0025-7753/ 2014 Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
306 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312
Introduccion
La investigacion traslacional en biotecnologa y la recombinacion
genetica con Escherichia coli permiten disponer de recombinant
human epidermal growth factor (rhEGF, factor de crecimiento
epidermico recombinante humano bioidentico) heterologo puri-
cado y en concentraciones precisas y estables, permitiendo su uso
experimental y clnico; el conocimiento preciso de sus mecanismos
de accion dene sus indicaciones clnicas.
El epidermal growth factor (EGF, factor de crecimiento
epidermico) es sintetizado naturalmente por los mamferos;
antes de obtener el rhEGF, el uso de EGF exiga la centrifugacion de
sangre del paciente para extraer la fraccion llamada platelet rich
plasma (PRP, plasma rico en plaquetas), que contiene numerosas
citocinas, entre ellas EGF (EGF autogeno), utilizado a pesar de su
composicion imprecisa.
La evidencia experimental y las disciplinas -omicas deben
integrarse con el conocimiento anterior para reinterpretar el saber
preexistente1. El enfoque traslacional de la biomedicina exige la
aplicacion clnica de las investigaciones (from bench to bed: del
laboratorio a la cabecera del enfermo), requiriendo predecir al
inicio de la investigacion la utilidad clnica de las conclusiones,
precisando una estrecha relacion entre investigadores y clnicos,
congurando equipos multidisciplinares para el desarrollo de
investigaciones con nalidades clnicas directas.
Factor de crecimiento epidermico, estructura y bioqumica
Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini recibieron el Premio Nobel
de Medicina en 1986 por el descubrimiento de la estructura
peptdica del EGF, cuya existencia era conocida anteriormente. El
EGF promueve el crecimiento, la proliferacion, la diferenciacion y la
supervivencia celulares2 mediante el ligando con su receptor de
membrana (EGFR, del ingles epidermal growth factor receptor,)3.
El EGF, presente en plaquetas, macrofagos y uidos como orina,
saliva, leche y plasma4, es un polipeptido (6.045 Da) con
53 aminoacidos y 6 residuos de cistena que coneren 3 puentes
disulfuro intramoleculares (dominio EGF) a su estructura
tridimensional5, fundamentales para la anidad con el receptor.
Se conocen al menos 7 familias importantes de factores de
crecimiento: EGF, transforming growth factor-b (TGF-b, transfor-
mante b), insulin-like growth factor (IGF, insulnico), platelet-
derived growth factor (PDGF, derivado de las plaquetas), broblast
growth factor (FGF, broblastico), interleukins (IL, interleucinas)
y colony-stimulating factor (CSF, estimulante de colonias)6,
importantes para formar, mantener y reparar muchos tejidos,
pero capaces de producir enfermedades si actuan anomalamente o
por la disregulacion de sus receptores7.
En la familia del EGF hay otros factores de estructura parecida
(con dominio EGF): heparin-binding EGF-like growth factor (HB-
EGF, factor de crecimiento epidermico de union a la heparina),
transforming growth factor-a (TGF-a, factor de crecimiento
transformante a), anrregulina, epirregulina, epigen, betacelulina
y neurorregulinas 1, 2, 3 y 4, entre otros8. Se sintetizan
mayoritariamente como promotores asociados a la membrana
celular, antes de ser liberados a la matriz intercelular mediante
escision proteoltica.
El EGF fue puricado inicialmente de glandulas submandibu-
lares y parotidas (de roedores y humanos), relacionandose con el
mantenimiento y la integridad del epitelio orofarngeo, esofagico y
gastrico, con la curacion de ulceras y heridas en la boca y el epitelio
gastroesofagico, inhibicion de la produccion de acido gastrico,
estimulacion de la sntesis de ADN y proteccion de la mucosa de
lesiones producidas por factores intraluminales (acido gastrico,
acidos biliares, pepsina, tripsina, agentes fsicos, qumicos y
bacterianos)9. El EGF tambien regula el mantenimiento, la
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
integridad y la regeneracion de la piel y de otros epitelios y
mucosas, como el epitelio corneal, la conjuntiva ocular y el
desarrollo embrionario del arbol bronquial7.
El EGF tiene anidad por el EGFR de la membrana celular; el
complejo ligando-receptor activado activa la tirosina cinasa,
iniciando cambios bioqumicos celulares sucesivos: aumenta el
calcio intracelular, la glucolisis, la sntesis de protenas y la
expresion de algunos genes (como el propio gen del EGFR),
llevando a la sntesis de ADN, al crecimiento y a la proliferacion
celular10 (g. 1), derivando en la proliferacion de los queratino-
citos, aumentando su adhesividad y motilidad, mientras induce la
accion de fosfatasas duales especcas que atenuan su propia senal,
inhibiendo la propia actividad del EGF.
En queratinocitos y otras celulas cutaneas, el EGF suprime la
expresion de genes responsables de la diferenciacion celular
epidermica, pero produciendo efectos distintos sobre la trans-
cripcion de los genes en celulas endoteliales y sobre lneas de
celulas epiteliales transformadas y oncogenicas1.
En animales de laboratorio, aplicar combinaciones de factores
de crecimiento recombinantes produce mayor proliferacion,
migracion celular y sntesis de bras de colageno de tipo I en los
broblastos cutaneos, acelerando la curacion de las heridas,
aumentando la velocidad de reepitelizacion y reduciendo el
inltrado inamatorio11. La respuesta mitogenica al EFG de las
celulas in vitro requiere la presencia continuada del factor durante
3-4 das (inicio del efecto terapeutico), y su ausencia disminuye la
actividad del receptor en unas 4 h12.
El EGFR regula factores clave de la inamacion cutanea, la
funcion de barrera cutanea y la defensa ante la infeccion, siendo
importante en la expresion y activacion del sistema del com-
plemento en la epidermis humana y en los queratinocitos13, que en
respuesta a una lesion tisular aguda constituye un proceso
benecioso, pero parece impedir la curacion en las heridas
cronicas. En queratinocitos de heridas (in vivo e in vitro), algunos
componentes del complemento unicamente se activan en pre-
sencia de mononucleares estimulados, pero no en su ausencia: las
celulas inamatorias activadas seran fundamentales para la
curacion de las heridas. En cultivos celulares de queratinocitos
el TGF-a inhibe el EGFR, disminuyendo la expresion del sistema del
complemento y mejorando su induccion en los queratinocitos y en
la epidermis, siguiendo la estimulacion de citocinas proinama-
torias.
Las human epidermal growth factor gene-transfected mesenchy-
mal stem cells (EGF-MSC, celulas madre epidermicas humanas con
el gen del EGF transferido) inuyen positivamente en la migracion
y proliferacion broblastica, evidenciando una estrategia util para
la curacion de heridas14. La proliferacion de las celulas de injertos
cutaneos de celulas progenitoras de queratinocitos NIKS (lnea
celular de queratinocitos espontaneamente inmortalizados) en
presencia de EGF es optima, probablemente al estimular la ruta de
senalizacion Notch-115.
La estraticacion y diferenciacion celular cutanea se inicia en
los queratinocitos por una senalizacion molecular de membrana,
incluyendo senales del EGFR, aunque los procesos responsables
aun no son completamente conocidos16. Las celulas madre
queratinocticas regulan la homeostasis epidermica y de los
folculos pilosos, en renovacion constante; su comportamiento
se modica por moleculas que modulan la senal del sistema
receptor/ligando EGF-EGFR, alterando la homeostasis epidermica y
el desarrollo del folculo piloso; el control de esta modulacion
podra ofrecer oportunidades para la medicina regenerativa
cutanea17.
El EGFR es importante en la homeostasis tisular, pero tambien
en la progresion de algunos tumores cutaneos18, observandose una
actividad anormalmente alta relacionada con mutaciones del
receptor, mas que con aumentos en la actividad o la concentracion
[(Figura_1)TD$IG] J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312 307

EGF
Receptor Complejo activado
(EGFR) ligando-receptor Extracelular

Membrana
celular
P
P
P
P Citoplasma

Va de la janus quinasa (JAK) /

Va de las proteinquinasas Transductor de seales y activador
activadas por mitgenos de la transcripcin (STAT)
Grb2 PI3K JAK

P
Ras P pAKT STAT
Va de la
Fosfoinositol 3 quinasa (PI3K) /
proten quinasa B (AKT) NFkB

RAF
Inactiva
mTOR CREB
pGSK3
MEK
Sntesis Activa
proteica
elF2b

ERK

Sntesis
proteica

Crecimiento Supervivencia Ncleo

Divisin celular
celular celular celular

Figura 1. Resumen de las vas bioqumicas intracelulares implicadas en la funcion del factor de crecimiento epidermico. Modicada de Hopper C61.
CREB: cAMP response element-binding protein (protena elemento de respuesta vinculante al AMP cclico); EGF: epidermal growth factor (factor de crecimiento epidermico);
EGFR: epidermal growth factor receptor (receptor del factor de crecimiento epidermico; eIF2b: guanine nucleotide exchange factor for the eukaryotic initiation factor 2 (factor
de intercambio de nucleotidos de guanina para el factor de iniciacion eucariotico 2); ERK: extracellular signal-related kinase (cinasa relacionada con la senalizacion
extracelular); Grb2: growth factor receptor-bound protein 2 (protena de union al receptor del factor de crecimiento 2); JAK: janus kinase (cinasa de Janus); MEK: mitogen-
activated protein kinase (protena cinasa activada por mitogenos); mTOR: mechanistic target of rapamycin (diana de rapamicina en celulas de mamfero); NFkB: nuclear
factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las celulas B); P: fosforo; pAKT: protein kinase B (protena
cinasa B); pGSK3: phosphorilated glycogen synthase kinase 3 (glucogeno sintasa cinasa 3 fosforilada); PI3K: phosphoinositide 3-kinase (fosfoinositol 3-cinasa); RAF: proto-
oncogene serine/threonine-protein kinase (serina/treonina protena cinasa protooncogenica); Ras: protena de la subfamilia Ras (rat sarcoma); STAT: signal transducers and
activators of transcription (transductor de senales y activador de la transcripcion).

del EGF: la disregulacion del receptor se considera independiente
de los niveles de EGF o de la union EGF-EGFR19. El efecto
oncogenico por errores en las vas del EGFR raramente dependera
de la hiperproduccion continuada de EGF por parte de celulas
vecinas, y con mas frecuencia por la activacion aberrante del EGFR
por mutaciones en el receptor, por mutaciones de la protena RAS
(K-RAS mutante), en el ADN o en los mecanismos de control de su
replicacion (ver g. 1). El conocimiento de estos mecanismos ha
permitido el desarrollo de quimioterapicos y anticuerpos mono-
clonales inhibidores del EGFR. Al ser poco especcos contra las
celulas tumorales, los pacientes tratados con estos quimioterapicos
suelen desarrollar toxicidad cutanea (erupcion, sequedad, alope-
cia)20, considerada un indicador positivo de la futura respuesta a la
quimioterapia, y mostrando las multiples funciones dependientes
del EGFR en la homeostasis cutanea.
El sistema ligando/receptor EGF-EGFR estimula multiples vas,
activandose por estmulos extracelulares y senales cruzadas
interreceptores. La exposicion a los rayos ultravioleta (RUV) podra
activar tambien el EGFR queratinoctico, originando la inamacion
y aparicion de tumores cutaneos inducidos por RUV, posiblemente
por activacion de la cinasa p38, estimulando la funcion de la
ciclooxigenasa 2 y la expresion de citocinas21.
La comprension de los mecanismos moleculares relacionados
con el EGF, la disponibilidad de rhEGF y el desarrollo de
formulaciones estables permiten la experimentacion para deter-
minar efectos, posibilidades, indicaciones y seguridad del rhEGF
como tratamiento, y posibilitar su uso clnico.
Uso clnico del factor de crecimiento epidermico
Heridas y ulceras cutaneas
La curacion de heridas comprende 3 fases sucesivas (inama-
cion, proliferacion y remodelado), que implican la participacion de

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
308 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312
multiples tipos celulares. Factores de crecimiento como el EGF
intervienen en los procesos involucrados en la curacion de la
herida: expresion proteica, produccion enzimatica, division,
diferenciacion, proliferacion celular y angiogenesis, degradacion
de la matriz extracelular y quimiotactismo para la intervencion de
celulas inamatorias y broblastos6. Su alteracion puede modicar
el proceso: moleculas exogenas, farmacos y oligoelementos
aumentan la velocidad de curacion, mientras la presencia de
infeccion22, corticoides, denervacion o hemorragia en el lecho de la
herida tienen efectos contrarios6.
Las heridas agudas (traumaticas, etc.) generan factores de
crecimiento que idealmente contribuyen a su curacion; las heridas
cronicas (ulceras por presion, vasculares, diabeticas, etc.) han perdido
su equilibrio de factores y la curacion puede enlentecerse o
imposibilitarse. La aplicacion exogena de factores implicados (EGF
o combinaciones de factores) u otras moleculas puede acelerar la
curacion6: un gel topico conteniendo EGF acelero la curacion de
ulceras en pies diabeticos en 5 semanas, consiguiendo reducir la
estancia hospitalaria2325.
El rhEGF estimula la proliferacion y la migracion de celulas
epiteliales en cultivos de celulas humanas y en modelos de heridas
en animales de laboratorio: el rhEGF en unguento topico (10 mg/g,
2 al da, 14 das) redujo signicativamente la herida entre los das
5 y 12, comparado con el grupo control; histologicamente, el rhEGF
promovio la curacion de la herida aumentando la proliferacion
epidermica, acelerando la contraccion de la herida, estimulando la
proliferacion de miobroblastos y aumentando la deposicion de
bras colagenas26.
Para el aumento de la produccion de citocinas broblasticas en
modelos de herida se analizaron 2 apositos con capas esponjosas
hidratadas (el superior con acido hialuronico de alto peso
molecular, y el inferior, identico mas arginina, vitamina C  EGF);
EGF); los apositos eran identicos, excepto por la presencia de EGF en
uno de los tipos. A los 7 das, los broblastos en contacto con el EGF
haban aumentado su produccion de vascular endothelial growth factor
(VEGF, factor de crecimiento vascular endotelial) y de hepatocyte
growth factor (HGF, factor de crecimiento hepatocitario). Un
segundo ensayo comprobo la consistencia del efecto a los 3 y 6 das,
evidenciando la ecacia y estabilidad del compuesto27.
A diferencia de las traumaticas, las heridas limpias producidas
por objetos cortantes (heridas quirurgicas: bordes precisos y
proximos, sin detritus ni infeccion) son heridas modernas, de
aparicion reciente en la especie humana, y su reparacion no ha sido
resuelta ecientemente por la evolucion. Las intervenciones para
acelerar la curacion de estas heridas limpias suelen ser empricas,
poco ables y con resultados impredecibles. El rhEGF fue ecaz
para la curacion de heridas quirurgicas postiroidectoma, eviden-
ciando mayor rapidez de curacion, cicatrices de menor grosor y
mayor exibilidad a las 4 semanas28. El efecto del EGF en heridas
quirurgicas podra tambien ser estimulado por transcutaneous
electrical nerve stimulation (TENS, estimulacion nerviosa cuta-
nea), aumentando la sntesis y concentracion de factores de
crecimiento en dermis y epidermis29, lo que podra llevar a nuevos
enfoques terapeuticos combinando el TENS con la administracion
topica de EGF u otros factores.
Cicatrices y queloides
Algunas lesiones cutaneas (traumatismo, ciruga, quemadura,
etc.) producen secuelas como cicatrices antiesteticas, perdida de
funcion o restriccion de movimientos, incluyendo efectos psico-
logicos deletereos.
En la curacion de las heridas es fundamental la interaccion entre
epitelio y estroma: en el lecho de la herida la senalizacion mediada
por el factor TGF-b se ha implicado con la reepitelizacion, inltrado
inamatorio y deposicion y remodelado de matriz extracelular. En
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la formacion de la cicatriz intervienen primariamente las isoformas
b1 y b2 del TGF-b, mientras su antagonista natural (b3) podra
inhibir la formacion de la cicatriz. Las citocinas, especialmente la
forma 2b del interferon a, tambien pueden reducir la formacion de
la cicatriz, disminuyendo la proliferacion de broblastos y la
sntesis de colageno y bronectina a traves de una reduccion del
ARN mensajero.
A diferencia de los mamferos adultos, la lesion cutanea en
embriones evoluciona con menor inltrado inamatorio y de menor
diferenciacion, produciendo la curacion sin la aparicion de cicatriz
(restitutio ad integrum), pudiendose atribuir a diferencias en el perl
de los factores de crecimiento del embrion respecto del adulto: en el
embrion aparecen menores niveles de TGF-b1, TGF-b2 y PDGF,
mientras aparece un nivel mucho mayor de TGF-b330. En animales
de experimentacion adultos, al modicar estos perles se consigue
la curacion de las heridas sin cicatriz, como si se tratara de un
individuo en etapa embrionaria31.
Las cicatrices hipertrocas y los queloides producen molestias
considerables para el paciente y plantean retos importantes para el
clnico, dado su difcil tratamiento. Estas cicatrices son resultado de
una sobreproduccion de broblastos y un deposito excesivo
de bras colagenas. Se evidencia un posible efecto anticicatricial
del basic broblast growth factor (bFGF, factor de crecimiento
broblastico basico), pero el mecanismo preciso no ha podido aun
ser totalmente identicado; la aplicacion de bFGF con nes
terapeuticos muestra resultados que pueden iniciar una va de
tratamiento de las cicatrices hipertrocas32. El EGF podra ser util
para tratar las cicatrices queloideas, especialmente para evitar su
aparicion mas que como tratamiento de queloides ya instaurados,
aunque las evidencias son preliminares.
Quemaduras
En animales de experimentacion con heridas por quemadura de
profundidad media, la administracion topica de rhEGF acelero en
2 das la cicatrizacion, resultando un tejido cicatricial con superior
concentracion de hidroxiprolina y menor ratio entre bras
de colageno I y III, produciendo un mayor estmulo del tejido de
granulacion y acelerando la replicacion de ADN celular. Este
aumento en la velocidad de curacion con la administracion topica
de rhEGF no fue dependiente de la precocidad o la administracion
retardada del factor. Con la adicion suplementaria de heparina se
aumento la ecacia del rhEGF sobre la granulacion y la curacion,
con una reduccion adicional de 2 das en esta33.
Se ha evaluado el recombinant low-molecular-weight protamine
conjugated epidermal growth factor (rLMWP-EGF, factor de
crecimiento epidermico conjugado con una protamina recombi-
nante humana de bajo peso molecular) para la curacion de heridas
por quemadura inducida con laser en animales de laboratorio. El
rLMWP-EGF se obtuvo modicando la molecula del EGF con la
combinacion del protido y la secuencia terminal del EGF, y mostro
una mayor ecacia que el EGF aislado, mostrando mayor velocidad
de curacion y disminucion de la escara y de la cicatriz resultante. El
rLMWP-EGF mostro mayor capacidad de penetracion tisular en
tejidos lesionados in vitro que el EGF solo, sin efectos toxicos,
secundarios ni colaterales34, evidenciando buena capacidad de
penetracion a traves de la piel intacta alrededor de la herida, donde
facilito la proliferacion de celulas epiteliales, reformando la
epidermis ntegra perilesional y formando piel con menor
apariencia y textura de cicatriz34.
Heridas y ulceras mucosas
Por la presencia de EGF en la saliva y el conocimiento de la
homeostasis de la mucosa digestiva alta, se ha propuesto el rhEGF
para el tratamiento de las aftas orales y otras lesiones de la mucosa
 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312
orofarngea y del sistema digestivo alto (desde la mucosa oral al
epitelio esofagico y gastrico), pero las evidencias disponibles son
aun escasas. Se probo el EGF (crema con 10 mg/g de EGF + sulfa-
diazina argentica al 1% como vehiculizante) en la curacion de
fstulas farngeas y faringostomas en humanos35, y la aplicacion
endoscopica local de hidrogel con chitosan y EGF sobre ulceras
gastrointestinales por exceso de acido en animales de experimen-
tacion, induciendo una mayor tasa de curacion, lo que evidencia
posibilidades de este abordaje terapeutico para pacientes con
hemorragias gastricas y ulceras36.
Enfermedad oftalmologica
El EGF desempena un importante papel en la migracion y
proliferacion celular en la curacion de heridas corneales37. El EGF y
el FGF-b producidos por el epitelio corneal danado inducen la
proliferacion de las celulas lmbicas, sin ningun efecto sobre su
diferenciacion38. La sobreexpresion del EGFR en el epitelio corneal
puede estar implicada en la genesis del queratocono, entre otras
afecciones39. En animales de laboratorio se han utilizado colirios
con rhEGF (10 ng/ml) para la curacion de heridas corneales,
acelerandose la curacion. La aplicacion a largo plazo de EGF
podra producir una menor neovascularizacion de la cornea,
comparada con otros factores de crecimiento40. En animales con
ojo seco inducido por cloruro de benzalconio, la administracion de
colirio con EGF (3 ng/d) revirtio la sequedad ocular estabilizando el
lm lagrimal y manteniendo la integridad del epitelio, eviden-
ciando la utilidad del colirio con EGF para el tratamiento del ojo
seco41.
En defectos epiteliales oculares persistentes, el PRP mostro
efectividad en el incremento de la velocidad de curacion in vitro,
atribuyendose su efectividad al contenido en EGF42, y evidencian-
dose como alternativa al tratamiento de enfermedades de la
supercie ocular43.
En humanos, el colirio de EGF puede ser de gran ecacia clnica
en enfermedades agudas corneales, sin efectos indeseables
signicativos, aun siendo escasos los ensayos publicados. Se han
utilizado colirios (50-1.000 ng/ml, 2-3 veces/d), evidenciando
indicaciones como el posoperatorio de la ciruga refractiva,
queratopatas secundarias a inhibidores del EGFR (quimioterapi-
cos), queratopata diabetica y otras afecciones corneales y
conjuntivales44. Tambien se han utilizado lentes de contacto
impregnadas con EGF como tratamiento de defectos corneales
persistentes, observandose mayor tasa y velocidad de curacion,
especialmente en corneas sin inamacion y poco vascularizadas45.
Oncologa, dermatitis
Muchos pacientes oncologicos en tratamiento con radioterapia
y quimioterapia (inhibidores del EGFR, anticuerpos monoclonales
sistemicos) presentan reacciones adversas cutaneas que afectan a
su calidad de vida y llegan a comprometer la adherencia al
tratamiento o produciendo su interrupcion. Estos efectos indesea-
bles van desde molestias esteticas a importantes alteraciones en la
funcion de barrera protectora de la piel. Se dispone de guas de
practica clnica, algoritmos y recomendaciones sobre la eleccion
y el uso de productos dermatologicos no farmacologicos (cosme-
ticos, maquillajes) para el cuidado de la piel de pacientes
oncologicos y ayudar a tratar esas alteraciones46,47. La formacion
previa de los pacientes en el conocimiento de la toxicidad de la
quimioterapia y en las pautas de cuidado de la piel (educacion para
la salud y empoderamiento del paciente o empowerment) puede ser
de ayuda para la comprension y el tratamiento de estas
alteraciones y para reducir su impacto48.
En pacientes con cancer de colon tratados con inhibidores del EGFR
(por ejemplo cetuximab o panitumumab) aparece comunmente
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
309
toxicidad dermatologica por quimioterapia (erupcion papulopustular,
etc.); 5 polimorsmos del fragmento C del EGFR (receptor de las IgG)
muestran que el genotipo C/C del receptor D994D desarrolla menores
secundarismos, evidenciando un posible biomarcador de prediccion
de gravedad de la toxicidad cutanea49.
Las cremas topicas con rhEGF para la prevencion de la dermatitis
por radioterapia posciruga en pacientes con cancer de mama
mostraron una gran reduccion de la incidencia de dermatitis por
radiacion de grado 3, aunque no se redujo el dolor secundario a la
radiacion (el rhEGF no tiene accion conocida sobre las terminales
nerviosas y las vas del dolor)50.
Oncologa, alopecia
Los quimioterapicos anti-EGFR inducen tambien dano a los
folculos pilosos, provocando alopecia inducida por quimioterapia. El
EGFR senala los folculos anagenicos para entrar en fase catagena;
esta senal puede estar implicada en la alopecia inducida por
quimioterapicos como ciclofosfamida u otros quimioterapicos
antineoplasicos51. En 1996 se patento un metodo para la
prevencion y tratamiento de la alopecia inducida por quimiote-
rapicos, utilizando EGF (asociado o no a vitamina D3 o sus
metabolitos)52. En animales de laboratorio la administracion de
EGF y FGF se mostro efectiva como prevencion de la alopecia tras
tratamiento con 1-b-D-arabinofuranosilcitosina, sin evidenciar
efectividad ante la alopecia por ciclofosfamida53, mientras en otro
estudio el pretratamiento topico de los folculos pilosos con
soluciones liposomicas de EGF en animales de experimentacion
con alopecia inducida por ciclofosfamida s conrmo la proteccion
del folculo piloso; igualmente, el EGF puede favorecer primaria-
mente la recuperacion del pelo tras la quimioterapia54.
Alopecia areata
El mecanismo de accion del EGF y las evidencias en alopecias
mediadas por quimioterapicos permitiran suponer que el EGF
podra tener algun papel preventivo o terapeutico en otras formas
de alopecia (alopecia areata, alopecia androgenica, etc.), pero las
evidencias en humanos no son aun sucientes. En animales de
laboratorio se observo la efectividad del VEGF en la alopecia
areata55. Se ha publicado una serie de casos graves y cronicos de
alopecia areata tratados mediante PRP, mostrando una ecacia
limitada y transitoria56. En casos menos graves o menos
refractarios al tratamiento, con un abordaje mas precoz y con
dosis precisas y conocidas de rhEGF, los resultados posiblemente
podran ser menos limitados.
Hiperpigmentacion
El efecto del EGF en el blanqueamiento de la piel y como
prevencion de la hiperpigmentacion posinamacion puede producirse
por aumento en la velocidad de curacion de las heridas, pero sus
efectos sobre la melanogenesis son en parte desconocidos: la
presencia de EGF en los melanocitos no haba sido conrmada hasta
el estudio de cultivos celulares de queratinocitos tratados con laser,
en los cuales el tratamiento con EGF disminuyo la produccion de
melanina. El EGF podra ser candidato a ser utilizado como agente
antimelanogenico en la hiperpigmentacion posinamacion3.
Envejecimiento cutaneo (anti-aging)
La disminucion de los signos visibles del dano causado por la luz
y la edad sobre la piel del rostro en humanos se comprobo con suero
topico de EGF (asociado a protector solar basico y limpiador facial,
2 veces/d); fotografas seriadas y evaluaciones clnicas al primer
mes demostraron mejora estadsticamente signicativa en la
310 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312

apariencia de lneas nas y arrugas, textura de la piel, reduccion del
tamano de los poros y variaciones cromaticas. Las tendencias
mostraron continuidad durante los 6 meses de intervencion, con
buena tolerabilidad y seguridad (mnimas molestias ocasionales
y ningun efecto colateral o secundario aparente)57. El EGF podra
ser efectivo en la reduccion del dano cutaneo debido a la edad, en la
pigmentacion y en la apariencia (lneas nas, arrugas y tamano de
los poros), conrmando la seguridad del tratamiento topico en
pautas de varios meses de tratamiento continuado.
Formas de prescripcion: formulacion magistral
El EGF, en galenicas y dosis adecuadas, ha mostrado estabilidad
y efectividad clnica sin efectos secundarios ni colaterales de
importancia en afecciones de piel y mucosas, en prevencion
primaria y como tratamiento, con indicaciones en diversas
especialidades (Dermatologa, Ciruga, Oftalmologa, Digestologa,
Otorrinolaringologa, Medicina Estetica, Regenerativa, etc.)
(tabla 1)58.
La escasa estabilidad del EGF en medios aptos para su
almacenaje y comercializacion mas alla de 3 meses hizo considerar
que no era viable para su utilizacion comercial en grandes lotes, ya
que el tiempo transcurrido entre la fabricacion y el usuario nal era
excesivo para conservar la fraccion activa del EGF.
La formulacion magistral permite almacenar durante largo
tiempo el rhEGF en las condiciones previas a su constitucion en
la farmacia formuladora u hospitalaria, y constituir con seguridad y
efectividad a demanda los compuestos nales justo antes de su
uso por encargo, garantizando la estabilidad de la molecula en la
formula constituida durante meses en las condiciones de
conservacion indicadas.
La aplicacion efectiva del rhEGF ha empleado cremas
topicas50,57, apositos asociando diversos principios activos
(derivados de la vitamina C, arginina, acido hialuronico, cola-
geno)27,59, micropartculas (6,44  2,45 mm) de acido poli-lacto-
co-glicolico y seroalbumina como transportadoras60, peptido
carabina (chaperon) TD1 para facilitar el paso transdermico por
va topica, ademas del rLMWP-EGF34 o un peptido combinado TD1-
EGF de identica actividad biologica que el EGF y mayor capacidad de
penetracion transdermica.
Se dispone de presentaciones aptas, estables y versatiles de
rhEGF para la formulacion magistral en ampollas individuales de
1 ml con concentraciones de 1 mg/ml (Epifactor1), apropiadas para
utilizar una ampolla para constituir 30 g de crema, emulsion
(concentracion nal de EGF: 0,33 mg/10 g, o 1 mg/30 g) u otras
galenicas (locion, aposito, colirio, etc.). La versatilidad de la
formulacion magistral permite personalizar tratamientos, indivi-
dualizar dosis y combinar principios activos segun las necesidades.
El rhEGF se ha mostrado estable por al menos 3 meses en
determinadas preparaciones de formulacion magistral en cremagel
(con posibles indicaciones para heridas, ulceras y envejecimiento
cutaneo) y en emulsion (con posibles indicaciones para cicatrices y
queloides). En la tabla 2 se enumeran algunas posibles formulas
magistrales de rhEGF con sus indicaciones y posologas.
Conclusiones
El rhEGF ha sido probado con exito en humanos y en animales
de experimentacion, evidenciando ecacia como prevencion
primaria o tratamiento de diversas enfermedades y complicacio-
nes de la piel (heridas traumaticas o quirurgicas, heridas por laser,
cicatrices anomalas, dermatitis o alopecia por radiacion o por
quimioterapicos, hiperpigmentaciones posinamacion o para la
reparacion del dano causado por la edad) y de mucosas (corneal,
conjuntiva y orofarngea, en aftas orales, fstulas farngeas o en
ulcera peptica con administracion por va endoscopica).
No se han observado efectos secundarios o colaterales de
importancia por rhEGF ni en humanos ni en animales
de experimentacion, evidenciando una optima tolerabilidad
y seguridad con su uso continuado durante meses.
Diversas galenicas y compuestos de administracion topica se
han mostrado efectivos, mostrando una buena capacidad de
penetracion al tejido tanto en piel intacta como sobre lesiones
cutaneas que exponen planos inferiores.
El rhEGF esta disponible en concentraciones y pureza utiles para
su uso terapeutico, y se conocen galenicas estables en el tiempo a

Tabla 1
Algunos de los estudios signicativos publicados con el uso de factor de crecimiento epidermico recombinante humano

Autor Utilidad clnica Participantes Compuesto EGF analizado

Shin et al.28 (2014) Cicatriz tiroidectoma Humanos EGF topico

Kong y Hong50 (2013) Dermatitis por radioterapia Humanos Crema EGF (Easydew CR1)
Singla et al.25 (2012) Ulceras diabeticas Humanos Aposito de EGF con suero salino
Schouest et al.57 (2012) Envejecimiento cutaneo Humanos Suero EGF + protector solar 30 + limpiador
facial (Bioeffect EGF Serum1)
Holland et al.45 (2012) Lesiones agudas corneales Humanos Colirio EGF 50-1.000 ng/ml, 2-3 veces al da
y conjuntivales
44
Lou-Bonafonte et al. (2012) Defectos corneales persistentes Humanos Lentes de contacto con EGF
Martnez Penalver y Fstulas farngeas, faringostomas Humanos Crema EGF + sulfadiazina argentica
Cuevas Perez35 (1998)
Maeng et al.36 (2014) Ulcera peptica Animales de experimentacion Hidrogel con chitosan + EGF, va endoscopica
Niiyama y Kuroyanagi59 (2014) Heridas Animales de experimentacion Aposito EGF + vitamina C + acido hialuronico
+ colageno
Gnann et al.55 (2013) Alopecia areata Animales de experimentacion VEGF
Lee et al.34 (2013) Heridas por quemadura laser Animales de experimentacion EGF conjugado con protamina de bajo
peso molecular
Yamamoto et al.27 (2013) Cicatrizacion heridas Animales de experimentacion Aposito, EGF + acido hialuronico + arginina
+ vitamina C
Paik et al.54 (2013) Alopecia por ciclofosfamida Animales de experimentacion Liposomas topicos o percutaneos con EGF
Yun et al.3 (2013) Hiperpigmentacion por laser Animales de experimentacion EGF topico
Yan et al.40 (2013) Heridas corneales Animales de experimentacion Colirio EGF 10 ng/ml
Xiao et al.41 (2012) Ojo seco Animales de experimentacion Colirio EGF 3 ng/ml
Kwon et al.26 (2006) Cicatrizacion heridas Animales de experimentacion Unguento de EGF
Zheng et al.33 (2003) Heridas por quemadura Animales de experimentacion EGF topico  heparina
Jimenez y Yunis53 (1992) Alopecia por quimioterapia Animales de experimentacion EGF topico

EGF: epidermal growth factor (factor de crecimiento epidermico); VEGF: vascular endothelial growth factor (factor de crecimiento vascular endotelial).

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312 311

Tabla 2
Ejemplos de formulas magistrales conteniendo factor de crecimiento epidermico recombinante humano, con posibles indicaciones y posologa

Posible indicacion Composicion Posologa

Heridas, ulceras EGF, una ampolla 2-3 veces al da

Gentamicina sulfato 0,1% u otro antibiotico segun necesidada
Hialuronato sodico 1%a
Cremagel csp 30 g
Cicatrices EGF, una ampolla 2-3 veces al da, uno a 3 meses
Aceite de rosa mosqueta 4%a
Aceite de argan 4%a
Alantona 1%a
Emulsion O/W csp 30 g
Queloides EGF, una ampolla 2 veces al da, uno a 3 meses
Ciclometicona pentamera 10%a
Aceite de rosa mosqueta 5%a
Emulsion O/W csp 30 g
Envejecimiento cutaneo EGF, una ampolla 2 veces al da, hasta 3 meses
Tretinona 0,02-0,05%a
Aloe vera 2-5%a
Hialuronato sodico 1%a
Cremagel csp 30 g

csp: cantidad suciente para; EGF: epidermal growth factor (factor de crecimiento epidermico); O/W: oil/water (aceite/agua).
a
Componentes adicionales disponibles como opcion.

traves de la formulacion magistral, otorgando ventajas adicionales
de estabilidad, efectividad y seguridad, permitiendo la individua-
lizacion de cada tratamiento.
Se pueden considerar los compuestos con rhEGF a traves de la
formulacion magistral para la prevencion o tratamiento de
diversas afecciones y enfermedades cutaneas o mucosas.
Financiacion
Para la redaccion de la presente revision no se ha recibido
nanciacion por parte de organismos ociales.
Conicto de intereses
El Dr. Jordi Esquirol Caussa es asesor ocasional de Fagron Iberica
S. A. U. sin remuneracion, coordinador de Investigacion en el Servei
Universitari de Recerca en Fisioterapia en las Escuelas Universi-
tarias Gimbernat (adscritas a la Universitat Autonoma de
Barcelona) y medico asistencial en el Hospital Quiron Teknon
de Barcelona.
La Dra. Elisabeth Herrero es coordinadora de la Unidad de
Medicina Preventiva y medico especialista en Medicina Familiar y
Comunitaria de Aptima (Terrassa, Barcelona) y en el Hospital
Quiron Teknon de Barcelona.
Agradecimientos
Agradecemos a Fagron Iberica S. A. U. su colaboracion cientca
para la obtencion de informacion pertinente a esta revision.
Bibliografa
1. Blumenberg M. Proling and metaanalysis of epidermal keratinocytes
responses to epidermal growth factor. BMC Genomics. 2013;14:85.
2. Herbst RS. Review of epidermal growth factor receptor biology. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2004;59(2 Suppl):216.
3. Yun WJ, Bang SH, Min KH, Kim SW, Lee MW, Chang SE. Epidermal growth factor
and epidermal growth factor signaling attenuate laser-induced melanogenesis.
Dermatol Surg. 2013;39:190311.
4. Cotran RS, Kumar V, Fausto N, Robbins SL, Abbas AK. Robbins and Cotran
pathologic basis of disease. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders; 2005.
5. Cohen S. Nobel Lecture 1986. Epidermal growth factor. En: Frangsmyr T,
Lindsten J, editors. Physiology or Medicine 1981-1990: Nobel Lectures Includ-
ing Presentation Speeches and Laureates Biographies, Nashville: Tennessee:
Vanderbilt University, School of Medicine; 1993. p. 33345.
6. Komarcevic A. The modern approach to wound treatment. Med Pregl. 2000;
53:3638.
7. Desai TJ, Cardoso WV. Growth factors in lung development and disease: Friends
or foe? Respir Res. 2002;3:2.
8. Dreux AC, Lamb DJ, Modjtahedi H, Ferns GA. The epidermal growth factor
receptors and their family of ligands: Their putative role in atherogenesis.
Atherosclerosis. 2006;186:3853.
9. Venturi S, Venturi M. Iodine in evolution of salivary glands and in oral health.
Nutr Health. 2009;20:11934.
10. Fallon JH, Seroogy KB, Loughlin SE, Morrison RS, Bradshaw RA, Knaver DJ, et al.
Epidermal growth factor immunoreactive material in the central nervous
system: Location and development. Science. 1984;224:11079.
11. Lee DH, Choi KH, Cho JW, Kim SY, Kwon TR, Choi SY, et al. Recombinant growth
factor mixtures induce cell cycle progression and the upregulation of type I
collagen in human skin broblasts, resulting in the acceleration of wound
healing processess. Int J Mol Med. 2014;33:114752.
12. Aharonov A, Pruss RM, Herschman HR. Epidermal growth factor. Relationship
between receptor regulation and mitogenesis in 3T3 cells. J Biol Chem. 1978;
253:39707.
13. Abu-Humaidan AH, Ananthoju N, Mohanty T, Sonesson A, Alberius P,
Schmidtchen A, et al. The epidermal growth factor receptor is a regulator of
epidermal complement component expression and complement activation. J
Immunol. 2014;192:335564.
14. You DH, Nam MJ. Effects of human epidermal growth factor gene-transfected
mesenchymal stem cells on broblast migration and proliferation. Cell Prolif.
2013;46:40815.
15. Roy M, King TW. Epidermal growth factor regulates NIKS keratinocyte pro-
liferation through Notch signaling. J Surg Res. 2013;185:611.
16. Okugawa Y, Hirai Y. Extracellular epimorphin modulates epidermal differen-
tiation signals mediated by epidermal growth factor receptor. J Dermatol Sci.
2013;69:23642.
17. Nanba D, Toki F, Barrandon Y, Higashiyama S. Recent advances in the epidermal
growth factor receptor/ligand system biology on skin homeostasis and kera-
tinocyte stem cell regulation. J Dermatol Sci. 2013;72:816.
18. Lichtenberger BM, Gerber PA, Holcmann M, Buhren BA, Amberg N, Smolle V,
et al. Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inamma-
tion. Sci Transl Med. 2013;5:199ra111.
19. Lurje G, Lenz HJ. EGFR signaling and drug discovery. Oncology. 2009;77:
40010.
20. Alonso Castellanos S, Soto Celix M, Alonso Galarreta J, del Riego Valledor A,
Mijan de la Torre A. Efectores metabolicos y nutricionales asociados a la terapia
biologica del cancer. Nutr Hosp. 2014;29:25968.
21. El-Abaseri TB, Hammiller B, Repertinger SK, Hansen LA. The epidermal growth
factor receptor increases cytokine production and cutaneous inammation in
response to ultraviolet irradiation. ISRN Dermatol. 2013;2013:848705.
22. Dantas Filho AM, Aguiar JL, Rocha LR, Azevedo IM, Ramalho E, Medeiros AC. Effects
of the basic broblast growth factor and its anti-factor in the healing and collagen
maturation of infected skin wound. Acta Cir Bras. 2007;22 Suppl 1:6471.
23. Tsang MW, Wong WK, Hung CS, Lai KM, Tang W, Cheung EY, et al. Human
epidermal growth factor enhances healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Care.
2003;26:185661.
24. Tiaka EK, Papanas N, Manolakis AC, Georgiadis GS. Epidermal growth factor in
the treatment of diabetic foot ulcers: An update. Perspect Vasc Surg Endovasc
Ther. 2012;24:3744.
25. Singla S, Singla S, Kumar A, Singla M. Role of epidermal growth factor in healing
of diabetic foot ulcers. Indian J Surg. 2012;74:4515.
26. Kwon YB, Kim HW, Roh DH, Yoon SY, Baek RM, Kim JY, et al. Topical application
of epidermal growth factor accelerates wound healing by myobroblast pro-
liferation and collagen synthesis in rat. J Vet Sci. 2006;7:1059.

Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
312 J. Esquirol Caussa, E. Herrero Vila / Med Clin (Barc). 2015;145(7):305312
27. Yamamoto A, Shimizu N, Kuroyanagi Y. Potential of wound dressing composed
of hyaluronic acid containing epidermal growth factor to enhance cytokine
production by broblasts. J Artif Organs. 2013;16:48994.
28. Shin JU, Kang SW, Jeong JJ, Nam KH, Chung WY, Lee JH. Effect of recombinanthu-
man epidermal growth factor on cutaneous scar quality in thyroidectomy
patients. Dermatolog Treat. Posted online on April 8, 2014:1-6. (http://
dx.doi.org/10.3109/09546634.2014.906034).
29. Koca Kutlu A, Cecen D, Gurgen SG, Sayn O, Cetin F. A comparison study of
growth factor expression following treatment with transcutaneous electrical
nerve stimulation, saline solution, povidone-iodine, and lavender oil in wounds
healing. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:361832.
30. Martinez-Ferrer M, Afshar-Sherif AR, Uwamariya C, de Crombrugghe B, Davidson
JM, Bhowmick NA. Dermal transforming growth factor-beta responsiveness med-
iates wound contraction and epithelial closure. Am J Pathol. 2010;176:98107.
31. Ferguson MW, OKane S. Scar-free healing: From embryonic mechanisms to
adult therapeutic intervention. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004;359:
83950.
32. Shi HX, Lin C, Lin BB, Wang ZG, Zhang HY, Wu FZ, et al. The anti-scar effects of
basic broblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo. PLoS
One. 2013;8:e59966.
33. Zheng J, Huang XY, Wei X. The effects of epidermal growth factor on the wound
healing of deep partial thickness burn in rats. Zhonghua Shao Shang Za Zhi.
2003;19:28992.
34. Lee JH, Bae IH, Choi JK, Park JW. Evaluation of a highly skin permeable low-
molecular-weight protamine conjugated epidermal growth factor for novel
burn wound healing therapy. J Pharm Sci. 2013;102:410920.
35. Martnez Penalver I, Cuevas Perez I. Efecto del factor de crecimiento epidermico
humano (EGF) recombinante humano sobre fstulas farngeas y faringostomas.
Rev Cubana Oncol. 1998;14:7781.
36. Maeng JH, Bang BW, Lee E, Kim J, Kim HG, Lee DH, et al. Endoscopic application
of EGF-chitosan hydrogel for precipitated healing of GI peptic ulcers and
mucosectomy-induced ulcers. J Mater Sci Mater Med. 2014;25:57382.
37. Wang L, Wu X, Shi T, Lu L. Epidermal growth factor (EGF)-induced corneal
epithelial wound healing through nuclear factor kB subtype-regulated CCCTC
binding factor (CTCF) activation. J Biol Chem. 2013;288:2436371.
38. Trosan P, Svobodova E, Chudickova M, Krulova M, Zajicova A, Holan V. The key
role of insulin-like growth factor I in limbal stem cell differentiation and the
corneal wound-healing process. Stem Cells Dev. 2012;21:334150.
39. Lackner EM, Matthaei M, Meng H, Ardjomand N, Eberhart CG, Jun AS. Design
and analysis of keratoconus tissue microarrays. Cornea. 2014;33:4955.
40. Yan L, Wu W, Wang Z, Li C, Lu X, Duan H, et al. Comparative study of the effects
of recombinant human epidermal growth factor and basic broblast growth
factor on corneal epithelial wound healing and neovascularization in vivo and
in vitro. Ophthalmic Res. 2013;49:15060.
41. Xiao X, He H, Lin Z, Luo P, He H, Zhou T, et al. Therapeutic effects of epidermal
growth factor on benzalkonium chloride-induced dry eye in a mouse model.
Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53:1917.
42. Kim KM, Shin YT, Kim HK. Effect of autologous platelet-rich plasma on persis-
tent corneal epithelial defect after infectious keratitis. Jpn J Ophthalmol.
2012;56:54450.
43. Freire V, Andollo N, Etxebarria J, Duran JA, Morales MC. In vitro effects of three
blood derivatives on human corneal epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2012;53:55718.
44. Lou-Bonafonte JM, Bonafonte-Marquez E, Bonafonte-Royo S, Martnez-Carpio
PA. Posology, efcacy, and safety of epidermal growth factor eye drops in
Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Ces de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 18, 2017.
Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorizacin. Copyright 2017. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
305 patients: Logistic regression and group-wise odds of published data. J Ocul
Pharmacol Ther. 2012;28:46772.
45. Holland S, Morck D, Schultz C. Treatment of corneal defects with delayed re-
epithelization with a medical device/drug delivery system for epidermal
growth factor. Clin Experiment Ophthalmol. 2012;40:6628.
46. Bensadoun RJ, Humbert P, Krutman J, Luger T, Triller R, Rougier A, et al. Daily
baseline skin care in the prevention, treatment, and supportive care of skin
toxicity in oncology patients: Recommendations from a multinational expert
panel. Cancer Manag Res. 2013;5:4018.
47. Dreno B, Bensadoun RJ, Humbert P, Krutmann J, Luger T, Triller R, et al.
Algorithm for dermocosmetic use in the management of cutaneous side-effects
associated with targeted therapy in oncology. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2013;27:107180.
48. Leporini C, Saullo F, Filippelli G, Sorrentino A, Lucia M, Perri G, et al. Management
of dermatologic toxicities associated with monoclonal antibody epidermal
growth factor receptor inhibitors: A case review. J Pharmacol Pharmacother.
2013;4 Suppl 1:S7885.
49. Saito R, Suzuki H, Yamada T, Endo S, Moriwaki T, Ueno T, et al. Predicting skin
toxicity according to EGFR polymorphisms in patients with colorectal cancer
receiving antibody against EGFR. Anticancer Res. 2013;33:49958.
50. Kong M, Hong SE. Topical use of recombinant human epidermal growth factor
(EGF)-based cream to prevent radiation dermatitis in breast cancer patients: A
single-blind randomized preliminary study. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14:
485964.
51. Bichsel KJ, Gogia N, Malouff T, Pena Z, Forney E, Hammiller B, et al. Role for the
epidermal growth factor receptor in chemotherapy-induced alopecia. PLoS
One. 2013;8:112.
52. Jimenez JJ, Yunis AA. Method of preventing and treating chemotherapy-induced
alopecia. United States Patent Number 5,486,509. Jan 23, 1996.
53. Jimenez JJ, Yunis AA. Protection from 1-b-D-arabinofuranosylcytosine-induced
alopecia by epidermal growth factor and broblast growth factor in the rat
model. Cancer Res. 1992;52:4135.
54. Paik SH, Yoon JS, Ryu HH, Lee JY, Shin CY, Min KH, et al. Pretreatment of epidermal
growth factor promotes primary hair recovery via the dystrophic anagen
pathway after chemotherapy-induced alopecia. Exp Dermatol. 2013;22:4969.
55. Gnann LA, Castro RF, Azzalis LA, Feder D, Perazzo FF, Pereira EC, et al. Hema-
tological and hepatic effects of vascular growth factor (VEGF) used to stimulate
hair growth in an animal model. BMC Dermatol. 2013;13:15.
56. DOvidio R, Roberto M. Limited efectiveness of platelet-rich-plasma treatment
on chronic severe alopecia areata. Hair Ther Transplant. 2014;4:1.
57. Schouest JM, Luu TK, Moy RL. Improved texture and appearance of human
facial skin after daily topical application of barley produced, synthetic,
human-like epidermal growth factor (EGF) serum. J Drugs Dermatol. 2012;11:
61320.
58. Ruan RQ, Wang SS, Wang CL, Zhang L, Zhang YJ, Zhou W, et al. Transdermal
delivery of human epidermal growth factor facilitated by a peptide chaperon.
Eur J Med Chem. 2013;62:4059.
59. Niiyama H, Kuroyanagi Y. Development of novel wound dressing composed of
hyaluronic acid and collagen sponge containing epidermal growth factor and
vitamin C derivative. J Artif Organs. 2014;17:817.
60. Mirdailami O, Khoshayand MR, Soleimani M, Dinarvand R, Atyabi F. Release
optimization of epidermal growth factor from PLGA microparticles. Pharm Dev
Technol. 2014;19:53947.
61. Hopper C. Epidermal growth factors and cancer [consultado el 10 Nov 2014]. Dis-
ponible en: http://www.abcam.com/index.html?pagecong=resource&rid=10723