LIPOGNESIS

Y TERMOGNESIS:
PARTICIPACIN DE LA
MITOCONDRIA EN LA OBESIDAD
Mara Cascales Angosto y Antonio Luis Doadrio Villarejo

Introduccin

La obesidad supone un riesgo de padecer enfermedades crnico-degenerativas y ocupa

el quinto lugar como factor de riesgo de muerte. Aunque la obesidad como enfermedad
tiene una etiologa multifactorial, se asocia a elevados niveles de dao oxidativo celular,
debido a alteraciones en la mitocondria

La obesidad como fenmeno metablico se debe al elevado aporte de caloras en la

dieta, al incremento en la sntesis de cidos grasos (lipognesis) y triacilglicridos, a la
reduccin del catabolismo de triacilglicridos por la lipoproteina lipasa y al sedentarismo.

Si la obesidad es la consecuencia de un exceso del aporte de caloras en la dieta, lo

primero a considerar es de qu manera los alimentos, que integran la dieta, se convierten en
energa (ATP) en el interior del organismo y el papel fundamental que juega la mitocondria
en estos procesos. Es necesario considerar que el organismo acta a modo de un laboratorio
que incorpora, digiere, absorbe y transforma dichos alimentos, y el resultado final de esta
transformacin se encuentra en el transporte de e- y la fosforilacin oxidativa ( ATP),
eventos acoplados mediante un gradiente de H+ a travs de la membrana interna de la
mitocondria
El desarrollo de la obesidad no solo depende del equilibrio entre la ingesta de alimentos
y su utilizacin calrica, sino tambin del equilibrio entre el tejido adiposo blanco, el
primer lugar de almacenamiento de energa en forma de grasa, y el tejido adiposo marrn,
tejido especializado en el consumo de energa.

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 La obesidad se desarrolla cuando la energa derivada del catabolismo de los nutrientes,
es superior al consumo de energa necesario para el mantenimiento de las funciones vitales.
El exceso de energa se acumula en el tejido adiposo. El nmero de clulas adiposas,
integrantes del tejido adiposo, puede incrementar a lo largo de la vida, y los individuos
cuya obesidad se ha iniciado en estado adulto exhiben, en general, un tamao mayor de los
adipocitos, mientras que individuos con aparicin ms temprana de la obesidad presentan
tanto hipertrofia como hiperplasia de los adipocitos. La distribucin de la grasa tambin
juega un papel importante en el riesgo metablico de la obesidad. El exceso de grasa intra
abdominal/visceral promueve un elevado riesgo de enfermedad metablica, mientras el
exceso de grasa subcutnea ejerce menor o ningn riesgo.

Energa de los alimentos

Los organismos vivos existen gracias a que mantienen una produccin continua de
energa que se genera a partir de los nutrientes de procedencia exgena integrados en la
alimentacin. Parte de esta energa se utiliza en las funciones esenciales, como el
mantenimiento de las funciones vitales, el crecimiento y la reproduccin, y otra parte se
disipa en forma de calor. Las clulas necesitan un aporte constante de energa para generar
y mantener el orden biolgico que las mantiene vivas.

Las caloras procedentes de los alimentos son unidades de energa. Pero dnde est esa
energa? Toda sustancia alimenticia est compuesta por molculas complejas, cuyos tomos
se mantienen unidos y ordenados porque "comparten" electrones que establecen enlaces
qumicos. La formacin de estos enlaces requiere energa, mientras que su rotura libera la
energa que estos enlaces contenan. Por ello, para obtener energa a partir de los alimentos,
stos deben ser degradados en molculas ms pequeas. Las macromolculas de hidratos de
carbono, grasas y protenas, presentes en los alimentos, constituyen el "combustible" a
partir del cual las clulas pueden obtener la energa necesaria para realizar todas sus
funciones. La energa derivada de la rotura de enlaces se desprende en forma de electrones
(e-) y protones (H+). Pero la energa procedente de estos electrones, no se conducir
directamente hacia el trabajo celular, sino que despus de una serie de reacciones llegar a

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ser retenida en una molcula con enlaces fosfato ricos en energa, la adenosina trifosfato o
ATP (Figura 1).

Figura 1. Esquema del catabolismo de carbohidratos, protenas y grasas, que coincide en el acetil
coenzima A, y de ah a travs del ciclo de Krebs, a los coenzimas transportadores de electrones y a la cadena
respiratoria mitocondrial. La energa generada en este transporte se utiliza para la sntesis del ATP
(fosforilacin oxidativa)

En el interior de cada clula se desarrollan miles de reacciones qumicas que pueden

liberar energa (exergnicas) o consumirla (endergnicas), que en conjunto constituyen el
metabolismo celular. El metabolismo es la suma de las reacciones qumicas que ocurren en
los seres vivos. Las clulas son el "recipiente" donde se llevan a cabo estas reacciones y las
enzimas son sus piezas ms importantes. El anabolismo abarca las reacciones que
biosintetizan las molculas estructurales y funcionales de las clulas. El catabolismo
comprende las reacciones de degradacin, que proporcionan la energa y los sustratos
necesarios para la biosntesis. Las vas metablicas son las rutas ordenadas en las que se
agrupan las reacciones metablicas. Algunas vas metablicas, como la glucolisis y la
respiracin, ocurren en casi todos los seres vivos.

Cmo se genera la energa metablica?

La energa til proviene de la rotura de los enlaces qumicos en las molculas

derivadas del alimento, que se almacena en enlaces fosfato ricos en energa, en molculas
activas como el ATP. El ATP recibe sus enlaces energticos a travs de coenzimas de
xido-reduccin, NADH (nicotinamida adenina dinucletido) y FADH2 (flavina adenina
dinucletido), que son los transportadores de los electrones ricos en energa, procedentes de

100
la degradacin de los nutrientes. Estos electrones son transferidos a la cadena electrnica
mitocondrial y de ah al oxgeno.

Se puede considerar que el ATP funciona como una moneda energtica y que su
misin es suministrar energa para atender las demandas de la clula, y para ello tiene que
hidrolizarse a ADP y Pi (fosforo inorgnico). La energa liberada en la rotura del enlace
fosfato, se utiliza para funciones tales como: sntesis de macromolculas; transporte a
travs de las membranas, trabajo mecnico (contraccin muscular), transporte activo,
amplificacin de seales, movimiento de los cromosomas, etc.

Se presume que la reaccin ATP ADP + Pi, es una de las reacciones ms

importantes en los organismos vivos. Se ha estimado que un ser humano utiliza 40 kg de
ATP/da. Esto implica que cada molcula de ADP se fosforila a ATP y se desfosforila a
ADP unas 1.000 veces por da.

Por tanto, la estrategia bsica del metabolismo es formar ATP y precursores para la
biosntesis. El ATP es la unidad biolgica universal de energa. El elevado potencial de esta
molcula para transferir grupos fosfato capacita al ATP para ser utilizado como principal
fuente de energa en la clula.

Glucolisis y Ciclo tricarboxlico (ciclo de Krebs)

El metabolismo aerbico es la forma ms eficiente de extraer energa de los nutrientes.

Alimentos (glucosa) + oxgeno ATP

Glucosa + oxgeno 6CO2 + 6 H2O + 38 ATP

La glucolisis es una va metablica puntual muy apropiada para comenzar un detallado

estudio del metabolismo, puesto que ha sido la primera va estudiada con detalle, cuyo
mecanismo y regulacin se conoce con bastante exactitud. Es una va casi universal en
clulas vivas, que juega un papel central en la generacin de energa e intermediarios
metablicos para ser utilizados por otras vas. Aunque las clulas pueden metabolizar una
serie de hexosas, va glucolisis, se puede decir que la oxidacin de la glucosa es la fuente
principal de energa en la mayora de las clulas. La degradacin de la glucosa, juega un
papel central en el metabolismo energtico, pero otros principios inmediatos integrantes de

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la dieta, las grasas, los polisacridos y las protenas, pueden tambin ser degradados a
compuestos que pueden ingresar en diferentes etapas de las vas centrales de la glucolisis y
ciclo de Krebs (Figura 1).

La primera fase en la degradacin de la glucosa es la gluclisis que se efecta en el

citoplasma de la clula. La segunda fase es la respiracin aerbica, que requiere oxgeno y,
en las clulas eucariticas, tiene lugar en las mitocondrias. La respiracin celular
comprende el ciclo de Krebs y el transporte de electrones. La tercera fase, tambin
mitocondrial es la fosforilacin oxidativa, o sntesis del ATP dependiente del oxgeno.
Todos estos procesos estn ntimamente relacionados (Figuras 2 y 3).

Figura 2. Esquema global de la oxidacin de la glucosa. Los coenzimas reducidos NADH y FADH2
formados durante la glucolisis y el ciclo de Krebs contienen electrones de alta energa (Boticario y Cascales
2012).
En el citoplasma, la glucosa se rompe en dos molculas de cido pirvico, liberando
energa. Luego, la degradacin contina en la matriz mitocondrial, donde el piruvato se
convierte en acetil-CoA, acetato activo que ingresa en el ciclo de Krebs donde se degrada

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totalmente en CO2 y H2O. Finalmente, en las crestas mitocondriales, se encuentra la
cadena de transporte electrnico, que se acopla con la sntesis de ATP con intervencin del
oxgeno.

La transformacin de la glucosa en cido pirvico se denomina glucolisis y como

consecuencia del mismo, se libera la energa necesaria para la produccin neta de dos ATP
y 2 NADH por cada glucosa: Glucosa + 2NAD+ 2 piruvato + 2ATP + 2NADH

Las mitocondrias son orgnulos que se encuentran en el interior de todas las clulas
nucleadas eucariotas animales y vegetales, donde se encuentran las condiciones necesarias
para la completa degradacin de sustancias en presencia de oxgeno y donde se obtiene la
mayor parte de la energa que necesita una clula para vivir. Su funcin primaria es producir
ATP a partir de carbohidratos, grasas y protenas. Sin un continuo suministro de ATP, las
clulas son incapaces de realizar los mltiples procesos que hacen posible la vidaLas
mitocondrias poseen dos mecanismos principales de producir ATP:

la oxidacin del acetil CoA, derivado de la degradacin de carbohidratos, grasas y

protenas, a travs del ciclo tricarboxlico y

la oxidacin de los cidos grasos.

El proceso degradativo mitocondrial procede segn las etapas siguientes: conversin

del cido pirvico en acetil coenzima A, ciclo tricarboxlico y cadena de transporte
electrnico/fosforilacin oxidativa. El producto de la descarboxilacin oxidativa del
piruvato, el acetil coenzima A, es el sustrato del ciclo de Krebs, una unidad dicarbonada
activa, derivada del catabolismo de carbohidratos grasas y protenas (Figura 2)

Las enzimas e intermediarios del ciclo de Krebs o ciclo tricarboxlico, se encuentran en

el interior de la matriz mitocondrial, donde los coenzimas transportadores NADH y FADH2
pueden directamente ceder sus electrones a la cadena de transporte electrnico y donde se
producir la energa para la fosforilacin oxidativa en la membrana interna de la
mitocondria. El flujo electrnico se acopla a un flujo de protones (H+) hacia el espacio
intermembrana donde se forma un gradiente electroqumico que es aprovechado para la
sntesis del ATP

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 La etapa final de la respiracin es el transporte de electrones, que involucra a la cadena
electrnica mitocondrial y a las enzimas incluidas en la membrana interna de la
mitocondria. A lo largo de esta cadena, los electrones de alta energa procedentes del
NADH de la glucolisis y del NADH y el FADH2 del ciclo tricarboxlico van "cuesta abajo"
hasta el oxgeno. En tres puntos de su paso a lo largo de toda la cadena, se desprenden
grandes cantidades de energa libre, que impulsan el bombeo de protones (H+) hacia el
espacio intermembrana. Esto crea un gradiente electroqumico a travs de la membrana
interna de la mitocondria. Cuando los protones pasan a travs del complejo ATP sintasa, a
medida que vuelven a fluir a favor del gradiente electroqumico al interior de la matriz, la
energa liberada se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgnico (Figura
3). El transporte de e- y la fosforilacin oxidativa ( ATP), son eventos acoplados
mediante un gradiente de H+ a travs de la membrana interna de la mitocondria.

Figura 3. Cadena de transporte electrnico mitocondrial. Respiracin/fosforilacin oxidativa: proceso

generador de ATP en el cual el O2 acta como el aceptor ltimo de electrones. La degradacin del alimento
(glucosa) en la glucolisis y en el ciclo de Krebs, genera electrones y protones que son transportados en
forma de NADH y FADH2 a la cadena de transporte electrnico mitocondrial, y de ah al oxgeno. El
transporte de electrones va unido al bombeo de H+ hacia el espacio intermembrana y su posterior flujo al
interior de la matriz a travs del complejo ATP sintasa que sintetiza ATP (Boticario y Cascales 2012).

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Intervencin del oxgeno.

Es un hecho indiscutible que el O2 tiene un papel vital en la respiracin mitocondrial

como receptor terminal de electrones y protones que lo convierten en agua. En la secuencia
de aceptacin de electrones, sucesivamente de uno en uno, una pequea proporcin se
desva formando subproductos de la reduccin monovalente. As, el oxgeno se convierte
en radical superxido (O2-) al incorporar un electrn, a perxido de hidrgeno (H2O2) al
aceptar el segundo, a radical hidroxilo (OH) al aceptar el tercero y por ltimo a agua al
aceptar el cuarto (Figura 3). Los tres subproductos intermediarios de la reduccin
tetravalente del oxgeno, O2-, H2O2 y OH se denominan especies reactivas de oxgeno
(ROS). Las ROS son muy agresivas y pueden producir la oxidacin de las macromolculas
vitales. En caso de producirse en exceso llegan a ocasionar un estado de estrs oxidativo.
Las ROS reaccionan con protenas, lpidos de membrana, carbohidratos y cidos nucleicos,
lo que conduce a la lesin de rganos y tejidos. Estas lesiones contribuyen a muchas
enfermedades crnicas, tales como artritis reumatoide, achaques del envejecimiento, etc.

LIPOGNESIS
Ante un exceso energa procedente de la dieta, el organismo genera una cantidad de ATP
superior a la demanda del organismo, es decir, no existe equilibrio entre generacin y
consumo de energa y el organismo se encuentra con un exceso de ATP que necesita
utilizar, y lo aprovecha para sintetizar cidos grasos, mediante un proceso complejo, que
recibe el nombre de lipognesis. Los cidos grasos se esterifican con el glicerol, compuesto
derivado del metabolismo de la glucosa, para formar los triacilglicridos (TAG) que se
acumulan en el tejido adiposo
La lipognesis es la serie de reacciones bioqumicas mediante las cuales el acetil CoA,
producto intermediario del metabolismo de la glucosa, se convierte en cidos grasos. Como
la lipognesis se verifica fuera de la mitocondria, y el acetil CoA, sintetizado en la
mitocondria por descarboxilacin oxidativa del piruvato, no puede atravesar la membrana
mitocondrial, es el citrato el que atraviesa la membrana y ya fuera, por accin de la ATP
citrato liasa se desdobla en malato y acetil CoA. Mediante la lipognesis de novo la energa
procedente del ATP en exceso se utiliza para sintetizar los cidos grasos que

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posteriormente se esterifican con glicerol para dar triacilglicridos. En forma de
triacilgliceridos la energa puede ser eficientemente acumulada en el tejido adiposo en
forma de grasa neutra o de reserva. Los productos de estas reacciones son secretados por el
hgado en forma de partculas de VLDL (very low density lipoproteins), directamente a la
sangre desde donde funcionan a modo de transportadores para enviar estos lpidos
endgenos a los tejidos perifricos.

Una vez el acetil CoA en el citoplasma obtenido por el desdoblamiento del citrato por
accin de la ATP citrato liasa, la sntesis de cidos grasos de cadena larga o lipognesis de
novo, se realiza por medio de dos sistemas enzimticos ubicados en el citoplasma celular
(Figura 4):

La acetilCoA carboxilasa: va que convierte el acetil CoA en malonil CoA, requiriendo

para ello NADPH, ATP, ion manganeso, biotina, cido pantotnico y HCO3, como
cofactores.
La cido graso sintetasa, un complejo multienzimtico de una sola cadena
polipeptdica con siete actividades enzimticas separadas, que cataliza la sntesis de
palmitato a partir de una molcula de acetil-CoA y siete de malonil-CoA.

La lipognesis se regula en el paso de acetil-CoA carboxilasa por mecanismos

alostricos, modificacin covalente e induccin y represin de la sntesis enzimtica. El
citrato activa la enzima, y el acil-CoA de cadena larga inhibe su actividad. A corto plazo,
la insulina activa la acetil-CoA carboxilasa por fosforilacin de un residuo de histidina en el
extremo N terminal de la cadena. El glucagn y la adrenalina tienen acciones opuestas a la
insulina.

El sistema enzimtico para la biosntesis de cidos grasos se encuentra en el citoplasma

y, aunque presente en muchos tejidos, se encuentra principalmente operativo en hgado, y
en menor grado en tejido adiposo y glndula mamaria lactante. El sistema necesita un
aporte de acetil CoA, coenzimas reductores (NADPH) y energa en forma de ATP.

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 El acetil CoA, el sustrato inmediato, es suministrado principalmente por la degradacin
de la glucosa procedente de la dieta, el NADPH por el ciclo de los pentosa fosfatos (va
alternativa de la oxidacin de la glucosa) y el ATP se genera en su mayor parte en la cadena
respiratoria acoplada a la fosforilacin oxidativa mitocondrial. La lipognesis es un
proceso endergnico (consume energa). El alargamiento de la cadena de los cidos grasos
tiene lugar en el retculo endoplsmico, catalizada por el sistema enzimtico de la elongasa
microsmica. Los cidos grasos, obtenidos en la lipognesis, son macromolculas celulares
esenciales que ejercen funciones estructurales y energticas.

Figura4. Lipognesis de novo a partir de la glucosa (Herman y Kahn 2012 modificado)

La sntesis endgena de los cidos grasos o lipognesis de novo (Figura 4), tiene como
misin convertir los carbohidratos en lpidos para su almacenamiento, porque los lpidos
son mucho ms densos en energa que los carbohidratos y se considera que son una forma
ms eficiente de reserva. Los cidos grasos y sus derivados son tambin molculas
sealizadoras que afectan muchos procesos fisiolgicos fundamentales

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 La lipognesis de novo puede generar especies lipdicas con bioactividades diferentes
de los lpidos procedentes de la dieta. Por tanto, existe un creciente inters por estudiar el
papel fisiolgico de la lipognesis de novo en la biologa normal y en estados de
patolgicos asociados a la obesidad tales como la diabetes tipo 2 y la enfermedad
cardiovascular.

Los dos sistemas enzimticos implicados en la lipognesis de novo, la acetil-CoA

carboxilasa y la cido graso sintetasa, antes citadas, utilizan el acetil CoA y el malonil
CoA, derivados de la glucosa u otro carbohidrato precursor, para generar palmitato. El
palmitato sintetizado de novo, como tambin los lpidos de la dieta, pueden ser modificados
por la elongasa y desaturasa, ubicadas en el retculo endoplamico, para producir otras
especies lipdicas (Figura 4). Los enzimas elongasa y desaturasa estn regulados de manera
coordinada con los enzimas de la lipognesis, de manera que, dependiendo de la batera de
enzimas en un tejido especfico, el perfil de cidos grasos sintetizados de novo puede variar
y producirse diferentes cidos grasos con propiedades biolgicas diferentes.

Desde el punto de vista evolutivo, la capacidad de almacenar lpidos confiere una gran
ventaja, porque aquellos organismos que tienen la capacidad de almacenar energa de esta
manera, pueden sobrevivir cuando el alimento escasea. Aunque esta propensin para el
almacenamiento de lpidos, pueda considerarse beneficiosa, esta misma propensin es la
que contribuye a la creciente epidemia de obesidad y de todas las enfermedades asociadas.
Cuando un supervit de alimentos est disponible de manera crnica, el exceso de
carbohidratos se oxida y se convierte en cidos grasos por lipognesis de novo. La
oxidacin del exceso de carbohidratos de la dieta en preferencia a la oxidacin de la grasa
de la dieta, es eficiente desde el punto de vista energtico (consume menos ATP/g de
lpido almacenado), pero puede exacerbar el desarrollo de la obesidad cuando el alimento
ingerido es excesivo.

La mayor oxidacin de los carbohidratos y la lipognesis de novo, son, por tanto, una
consecuencia de la alimentacin rica en carbohidratos. Sin embargo, en caso de
alimentacin rica en grasas, la conversin de carbohidratos en cidos grasos disminuye por
inhibicin de la lipognesis de novo en tejido adiposo. El estudio de los mecanismos

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celulares por los cuales la dieta rica en grasa inhibe la lipognesis de novo en tejido
adiposo, puede proporcionar nuevas pistas de la patognesis de la obesidad.

Por otro lado, la ausencia de correlacin entre la ingestin de carbohidratos y el ritmo

de lipognesis de novo en humanos, refuerza el concepto de que este tipo de lipognesis
puede estar implicado en otras funciones fisiolgicas independientes de su papel en la
economa energtica de los macronutrientes. Aunque la mayor parte de las clulas tienen
capacidad de realizar la lipognesis de novo, las clulas hepticas y los adipocitos son las
mejor adaptadas. Un exceso de lipognesis de novo en hgado ejerce efectos perjudiciales,
eleva los TAG sricos e incrementa los lpidos intrahepticos (esteatosis), lo que conduce
al hgado graso y a las esteatohepatitis no alcohlicas (Figura 5). Adems, la elevada
lipognesis de novo heptica, se relaciona ntimamente con la resistencia la insulina,
mientras que la expresin incrementada de los enzimas lipognicos en tejido adiposo, se
asocia con mayor sensibilidad a la insulina y con la longevidad.

Figura 5. Consecuencias divergentes de la lipognesis de novo en tejido adiposo comparado con la

lipognesis de novo en hgado. La esteatosis se puede manifestar como hgado graso no alcohlico, o como
esteatohepatitis no alcohlica (Herman y Khan 2012, modificado)

Por tanto, los carbohidratos consumidos en cantidades superiores a los requerimientos

energticos del organismo y por encima de la capacidad que tiene el hgado de
almacenarlos en forma de glucgeno, han de ser convertidos en cidos grasos para su
almacenaje en forma de triacilglicridos. El tejido adiposo blanco es el tejido primario que
se encarga de almacenar la grasa. Es importante destacar, que en hgado, la lipognesis de
novo y la posterior sntesis de triacilglicridos, debida a un elevado consumo de

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carbohidratos, conduce a un incremento en la sntesis y secrecin de partculas de
lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) (Figura 6). Las partculas VLDL entran en la
circulacin y los triacilglicridos que acarrean, pueden ser hidrolizados a cidos grasos en
el interior de los capilares de los tejidos extrahepticos, principalmente en tejido adiposo y
msculo. Estos cidos grasos pueden ser reesterificados y almacenados como
triacilglicridos o pueden ser oxidados en la mitocondria para generar energa. Durante el
ayuno, tiene lugar la hidrolisis de los triacilglicridos del tejido adiposo, que libera cidos
grasos que pueden ser incorporados por el hgado. Tales cidos grasos derivados del tejido
adiposo pueden ser reincorporados como triacilglicridos y secretados en partculas VLDL,
demostrando con ello, que los cidos grasos de reserva del tejido adiposo contribuyen
significativamente a la formacin de triacilglicridos y VLDL en estado de alimentacin o
en estado de ayuno.

Figura 6. La lipognesis de novo ocurre en hgado y en tejido adiposo y se estimula por dietas ricas en
carbohidratos Los cidos grasos sintetizados de novo a partir de la dieta y los derivados del tejido adiposo
se incorporan en triacilglicridos, se empaquetan en partculas de VLDL y se secretan por el hgado. Los
cidos grasos se hidrolizan a partir de los triacilgicridos en los tejidos perifricos (msculo)

110
 Un incremento en la lipognesis de novo contribuye al incremento de la masa grasa,
mientras que una reduccin de la lipognesis puede ser protectora frente al desarrollo de la
obesidad. Nuevos conocimientos recogidos de modelos de ratones knockout sobre los
enzimas implicados en la sntesis de cidos grasos, la acetil CoA carboxilasa (ACC), la
cido graso sintetasa (FAS), la cido graso elongasa 6 y la stearoil-CoA desaturasa (SCD1),
muestran que una alteracin en la sntesis de los cidos grasos inducida por deficiencia de
cualquiera de estos enzimas, afecta el metabolismo lipdico y en algn caso puede
proteger de la obesidad.
La lipognesis de novo es una va metablica compleja y muy regulada. Una serie de
factores de transcripcin tales como el receptor X heptico (LXR), la protena 1c de unin
al elemento regulador de esteroles (SREBP-1c), y la protena de unin al elemento de
respuesta a carbohidratos (ChREBP), ejercen un control significativo sobre la sntesis de
novo de los cidos grasos. Los LXR son miembros de la superfamilia de receptores
nucleares que heterodimerizan con el receptor X del retinoide (RXR). Los oxisteroles son
los ligandos endgenos para la activacin de los LXR. Los LXR responden al tratamiento
con cidos grasos, y en su forma activa regulan la expresin de genes importantes
implicados en el metabolismo del colesterol y en la sntesis de cidos grasos. La insulina
aumenta la actividad transcripcional del PPAR, un receptor nuclear que contribuye a la
lipognesis induciendo la expresin de genes especficos de adipocitos, adipsina y
adiponectina. PPAR- interviene tambin en la diferenciacin de los adipocitos.

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 Figura 7. Lipognesis de novo en hgado. La sntesis de cidos grasos se induce por insulina y glucosa
va los factores de transcripcin SREBP-1C y ChREBP, respectivamente. LXR promueve la sntesis de cidos
grasos induciendo SREBP-1C. Los genes lipognicos ACC, FAS, y SCD-1 se activan por va transcripcional
(SREBP-1C y ChREBP). La insulina aumenta la actividad de PPAR, que contribuye a la lipognesis
mediante la mayor expresin de genes especficos de adipocitos, adipsina y adiponectina. PPAR- juega
tambin un papel en la diferenciacin de los adipocitos (Springerimages.com)

La regulacin del equilibrio de nutrientes por el hgado es importante para asegurar

el control metablico total del organismo. La expresin heptica de genes implicados
en el metabolismo de los lpidos est estrechamente regulada por la glucosa y la
insulina. En respuesta a los carbohidratos de la dieta el hgado convierte el exceso de
glucosa en grasa para su almacenamiento mediante la lipognesis de novo. Los LXR,
anteriormente citados, inducen la transcripcin de enzimas lipognicos tales como:
FAS, SCD1 y ACC, por ellos mismos o en concierto con SREBP1c y/o ChREBP. Los
LXR activan la transcripcin de los enzimas lipognicos hepticos en respuesta al
alimento, lo cual est mediado por la insulina. Tanto la glucosa como la insulina
regulan la lipognesis de novo, sin embargo, algunos genes lipognicos pueden ser
regulados por la glucosa sin necesidad de insulina, lo cual ha sido demostrado para
SREBP1c. Un mediador de la glucosa bien conocido es ChREBP, importante regulador
de la lipognesis de novo en respuesta a la glucosa. ChREBP se activa por la glucosa
va mecanismos dependientes de pentosa-fosfatos que implican la desfosforilacin de
ChREBP y su traslocacin al ncleo.

112
 Las dietas ricas en grasa tambin activan una respuesta lipognica en tejido
heptico. Se ha demostrado que PGC-1, un miembro de la familia de coactivadores
transcriptionales, juega un importante papel como mediador de los efectos
metablicos, tanto de la dieta rica en grasa, como de la dieta con alto contenido de
fructosa. La sobreexpresin de PGC-1 induce la expresin heptica de varios enzimas
.
lipognicos implicados en la sntesis de novo de cidos grasos y otros lpidos. Las
dietas ricas en grasa contribuyen a la obesidad, y como el exceso calrico ha de ser
almacenado, el tejido adiposo se expande para acomodar tanto el incremento de los
lpidos exgenos procedentes de la dieta, como los lpidos endgenos que se producen
por un mayor ritmo en la lipognesis de novo.

TERMOGNESIS
Uno de los mecanismos para aumentar la temperatura corporal reside en las propias
mitocondrias. Estos orgnulos como centrales energticas de las clulas son los encargados
de proporcionar calor cuando es necesario. El tejido adiposo marrn o pardo, que se
localiza en el cuello y en la espalda, es el encargado de la termognesis sin temblor de los
recin nacidos y de los animales hibernantes. El agente encargado en la termognesis
inducida por el frio en la grasa marrn es la protena desacopladora UCP-1 o termogenina,
localizada exclusivamente en la membrana interna de las mitocondrias del tejido adiposo
marrn. La UCP-1 transporta protones hacia el interior mitocondrial a travs de la
membrana mitocondrial interna y de este modo acta desacoplando la sntesis de ATP del
transporte electrnico.
La eutermia, o capacidad de mantener y regular la temperatura corporal, es una funcin
fisiolgica bsica de los animales superiores. Son dos los principales mecanismos de
generacin de calor: la termognesis asociada a temblor, consistente en la contraccin
muscular involuntaria y la termognesis no asociada a temblor. Este ltimo mecanismo
est ligado a la actividad del tejido adiposo marrn. Este tejido juega un papel crtico en el
balance energtico, aunque su importancia depende de la especie, la edad y el tamao del
organismo. La funcin termognica del tejido adiposo marrn es fundamental para el
mantenimiento de la temperatura en mamferos. Durante el perodo neonatal y la infancia,
este tejido es muy abundante y presenta una gran actividad, pero su importancia va

113
disminuyendo progresivamente con la edad. En animales adultos la produccin de calor
por este tejido tiene una funcin muy importante en la adaptacin a ambientes fros,
adems de participar en el despertar de los animales en hibernacin.
El tejido adiposo marrn se localiza en zonas muy especficas: en la regin
interescapular, cervical, axilar, alrededor del timo y asociado a las costillas alrededor del
corazn y los riones. Esta distribucin dispersa responde a la necesidad de transferencia de
calor desde el tejido adiposo marrn a los tejidos a los vasos sanguneos principales por
contacto o conveccin.
Este tejido debe su color al gran nmero de mitocondrias y a su elevada
vascularizacin. La tasa de respiracin de las mitocondrias es muy elevada y requiere un
buen suministro de oxgeno, garantizado por la elevada tasa de perfusin del sistema
vascular. El tejido adiposo marrn tambin presenta una gran inervacin simptica, as
como una alta densidad de receptores y -adrenrgicos situados cerca de las
terminaciones simpticas.
La capacidad del tejido adiposo marrn para producir calor se debe a un
desacoplamiento regulado entre la cadena respiratoria mitocondrial y la fosforilacin
oxidativa. Se ha demostrado que este desacoplamiento se caracteriza por una va de
transporte de protones presente en la membrana mitocondrial interna de las clulas de este
tejido. La activacin de esta va disipa el gradiente electroqumico de protones generado
durante la respiracin mitocondrial y la energa generada se transforma en calor (Figura 8).
El sistema de transporte de protones se identific como una protena de 32kDa presente
exclusivamente en el tejido adiposo marrn. Se demostr que la presencia de esta protena
en la membrana mitocondrial se elevaba en casos de exposicin al fro y que su actividad se
inhiba por nucletidos de purina. Esta protena recibi el nombre de UCP (uncoupling
protein) o termogenina, y es el marcador bioqumico y molecular del tejido adiposo
marrn. Actualmente, dado que se han identificado nuevas protenas con una gran similitud
con UCP se la denomina UCP-1. Tanto el adipocito marrn como el adipocito blanco
derivan del mesodermo y los dos tipos celulares son fundamentales para la homeostasis
energtica y tienen un metabolismo lipdico comn, pero su funcionalidad es muy diferente.
Mientras que el adipocito blanco tiene una funcin principalmente de reserva, el adipocito
marrn participa en la termognesis adaptativa. Un adipocito marrn diferenciado expresa

114
UCP-1 en su membrana mitocondrial interna y se caracteriza por la presencia de gran
cantidad de vacuolas lipdicas que garantizan el aporte de substratos durante la estimulacin
termognica. Cuando el tejido se activa, se incrementa la lipolisis (triacilglicridos
cidos grasos) asociada a la -oxidacin mitocondrial. La rpida movilizacin de los
triacilglicridos almacenados en las vacuolas y la oxidacin de los cidos grasos, es posible
gracias al elevado nmero de mitocondrias presentes en la clula. Aunque an no se ha
descrito ningn factor de transcripcin especfico de la clula adiposa marrn, los factores
de transcripcin PPAR y C/EBP se inducen durante la diferenciacin del adipocito
marrn, de manera similar a como ocurre en el adipocito blanco. En ratones knockout para
PPAR, el desarrollo del tejido adiposo marrn se encuentra retardado. Adicionalmente, la
activacin de PPAR con tiazolidinediona (TZD) en lneas celulares de adipocitos
marrones, da origen a una importante diferenciacin de estas clulas y la administracin de
TZD a roedores induce la acumulacin de tejido adiposo marrn interescapular. El papel
de las protenas C/EBP en la adipognesis del tejido adiposo marrn parece tambin
evidente ya que ratones que carecen de C/EBP o de C/EBP y C/EBP, presentan una
acumulacin de lpidos reducida en estas clulas y una expresin disminuida de UCP-1. El
receptor PPAR tambin est altamente expresado en el tejido adiposo marrn y dado que
PPAR juega un papel muy relevante en la -oxidacin mitocondrial de los cidos grasos y
que este proceso es muy importante en el tejido adiposo marrn, es bastante probable que
PPAR est tambin jugando algn papel en este proceso. El 70% del volumen del
adipocito marrn est ocupado por depsitos lipdicos. Adems de adipocitos, el tejido
adiposo marrn incluye clulas endoteliales, fibroblastos, clulas perivasculares,
mesenquimticas, preadipocitos, mastocitos y clulas de Schwan. Se cree que las clulas
mesenquimticas podran dar lugar a las clulas precursoras de los adipocitos.

115
 Figura 8. Cadena de transporte electrnico y UPC1. El UCP1 o termogenina produce el
desacoplamiento del gradiente de protones liberando la energa en forma de calor, e impidiendo la sntesis
de ATP.

El proceso de termognesis en los adipocitos marrones se inicia por liberacin de cidos

grasos a partir de las reservas de triacilglicridos en los adipocitos blancos. Cuando la
noradrenalina se libera en respuesta a la sensacin de fro, se une a receptores -
adrenrgicos en la superficie de adipocitos marrones y se desencadena la activacin de la
adenilato ciclasa, la produccin de cAMP (AMP cclico) y la activacin simultnea de la
protena quinasa dependiente de cAMP (PKA), siendo el resultado la fosforilacin y
activacin de la lipasa sensible a hormonas. Los cidos grasos liberados por accin de esta
lipasa, se unen a la termogenina iniciando un desacoplamiento del gradiente de H+ y la
liberacin de la energa del gradiente en forma de calor. En la figura 9 "+ve" se refiere a un
efecto positivo. Por tanto, el tejido adiposo marrn o pardo es un sitio clave de produccin
de calor, en los mamferos, mediante la accin de la protena desacopladora-1 (UCP1) o
termogenina, que incrementa la actividad de la cadena respiratoria y la desacopla de la
fosforilacin oxidativa, es decir, impide la sntesis del ATP. El calor se genera a partir de la
combustin de los sustratos disponibles y es distribuido al resto del organismo a travs de
la circulacin.

116
 Figura 9. Mecanismo de activacin de la termogenina (UPC1). Cuando la noradrenalina se libera en
respuesta a la sensacin de fro, se une a receptores -adrenrgicos en la superficie de adipocitos marrones
y se activa la adenilato ciclasa y la produccin de cAMP, que activa, a su vez, a la PKA, siendo el resultado
la fosforilacin y activacin de la lipasa sensible a hormonas. Los cidos grasos liberados se unen a la
termogenina iniciando un desacoplamiento del gradiente de H+ y la liberacin de la energa del gradiente en
forma de calor (Schneider y Sagan 2006, modificado).

Los adipocitos marrones, que expresan la UCP1, tambin aparecen en el tejido adiposo
blanco en respuesta a diversos estmulos y son conocidos como adipocitos beige. Las
clulas beige incluidas en el tejido adiposo blanco, se definen por su morfologa
multilocular, el alto contenido de mitocondrias y la expresin de un conjunto de genes
especficos de la grasa marrn. Sin embargo, las clulas marrones y las beige tienen algunas
caractersticas que permiten diferenciarlas por lo que deben ser consideradas como tipos de
clulas distintas. En primer lugar, las clulas beige, al menos en los depsitos subcutneos,
no derivan de los mismos precursores embrionarios que dan origen a los adipocitos
marrones. En segundo lugar, existe un nmero de factores asociados con el desarrollo
inducido de los adipocitos beige, pero no de los marrones, lo que sugiere que estos tipos de
clulas son regulados de manera diferente. En tercer lugar, los adipocitos beige y los
marrones expresan distintos genes. En cuarto lugar, los adipocitos marrones expresan altos
niveles de UCP1 y otros genes termognicos en condiciones basales, sin ser estimuladas;
mientras que los adipocitos beige expresan estos mismos genes solamente en respuesta a
activadores, tales como la exposicin al fro, agonistas del receptor -adrenrgico o del
receptor activado por el proliferador de peroxisomas- (PPAR-).

117
 La pregunta que surge de inmediato es s los adipocitos marrones y los beige tienen
funciones diferentes. Aunque la respuesta no est clara, evidencias recientes sugieren que
ambos tipos de adipocitos, cuando se estimulan contienen cantidades comparables de
UCP1, por lo que tendran similar capacidad termognica. Sin embargo, es probable que
beige y marrones tengan acciones especficas que an no han sido estudiadas. Por ejemplo,
los adipocitos beige pueden secretar ciertos factores que afecten la funcin del tejido
adiposo blanco, del metabolismo sistmico o de ambos. Durante mucho tiempo se ha
considerado que los adultos tenan muy poca grasa parda, pero estudios de imagen han
revelado la presencia de depsitos sustanciales de adipocitos que expresan UCP1 cuya
masa o actividad es menor en sujetos obesos o adultos viejos.

Qu relacin tiene la actividad termognica con la obesidad en los humanos?

El tejido adiposo marrn se forma durante el desarrollo embrionario antes que los otros
depsitos de grasa y contiene una poblacin uniforme de adipocitos. En los humanos, el
depsito interescapular del tejido adiposo marrn es notorio en la infancia, pero va
desapareciendo en los adultos. La mayora de clulas grasas marrones se originan a partir
de clulas precursoras del mesodermo embrionario, que tambin dan origen a clulas de
msculo esqueltico y a una subpoblacin de adipocitos blancos. Estos precursores
expresan dos genes reconocidos como caractersticos de clulas miognicas esquelticas:
Myf5 y Pax7, El origen embrionario y la jerarqua celular de los adipocitos beige son menos
claros. Es probable que los adipocitos beige y marrn tengan linajes celulares diferentes,
dado que los beige, al menos en los depsitos subcutneos, no expresan Myf5. No se sabe a
ciencia cierta si en tejido adiposo blanco los adipocitos beige se forman a travs de la
transdiferenciacin de los blancos o por diferenciacin de novo y maduracin de
precursores. La idea inicial era que los grandes adipocitos blancos se transformaban en
adipocitos beige en respuesta al fro o a agonistas 3-adrenrgicos. Sin embargo,
evidencias recientes sugieren que, si no todos, la mayora de los adipocitos beige derivan
de una poblacin precursora ms que de adipocitos pre-existentes.
El perfil termognico de los adipocitos beige es reversible. En ratones, estos los
adipocitos formados en el tejido adiposo blanco, inducen la expresin de UCP1 durante la
exposicin al fro, pierden la expresin cuando los animales se desplazan hacia un

118
ambiente clido, y la recuperan al ser re-expuestos al fro. Las mismas clulas inducen
nuevamente la expresin de UCP1. Los datos recientes sugieren que el fro, a travs de
agonistas -adrenrgicos, dispara la diferenciacin de las clulas precursoras en adipocitos
beige y que stas requieren estimulacin constante para mantener su perfil termognico.

Los adipocitos beige son ms abundantes en el tejido adiposo blanco inguinal, uno de
los mayores depsitos subcutneos de los roedores. Sin embargo, en respuesta a la
exposicin al fro, los adipocitos que expresan UCP1 son evidentes, si no en todos, en la
mayora de los depsitos del tejido adiposo blanco. En la grasa perigonadal (visceral) de
ratones machos, los adipocitos beige se desarrollan a partir de una poblacin de
precursores que tambin se diferencia en adipocitos blancos. Estos precursores bipotentes
expresan el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas- (PDGFR-) y estn
ntimamente asociados con los vasos sanguneos. Despus del tratamiento de los ratones
con agonistas 3-adrenrgicos, las clulas precursoras proliferan, pierden el PDGFR- y se
diferencian en adipocitos que expresan UCP1. Por el contrario, una dieta rica en grasas
estimula la diferenciacin de las clulas que expresan PDGFR- en adipocitos
blancos. Este resultado es consistente con el hallazgo que la mayora de adipocitos blancos
descienden de clulas que expresan PDGFR-. En los humanos, es conocido que el tejido
adiposo blanco contiene clulas precursoras que son capaces de expresar UCP1 y otras
caractersticas de los adipocitos beige, particularmente en respuesta a la activacin del
receptor PPAR-.
El coactivador 1 del PPAR-, PGC-1 , se induce por el fro en la grasa marrn y
acta como un regulador master de la biognesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo.
El PGC-1 tambin induce la expresin de UCP1 y otros componentes termognicos.
Aunque no se requiere para el desarrollo tisular, el PGC-1 es esencial para la activacin
termognica, inducida por el fro o por agonistas -adrenrgicos, de los adipocitos
marrones y la expresin de genes termognicos en el tejido adiposo blanco. La expresin y
la actividad del PGC-1 son reguladas directamente por la ruta de sealizacin adrenrgica.
Especficamente, el PGC-1 se fosforila (y activa) por la protena quinasa activada por
mitgenos (MAPK) en respuesta al estmulo simptico. El PGC-1 regula la expresin de
los genes termognicos a travs de su interaccin con los PPAR-, PPAR-, el receptor de

119
hormonas tiroideas y otros factores. El PPAR- es un factor adipognico que activa genes
termognicos especficos en los adipocitos marrones y beige, particularmente en respuesta a
los activadores -adrenrgicos.
Aunque la actividad del sistema nervioso simptico es la seal primaria que activa la
termognesis en el tejido adiposo marrn e induce el desarrollo de los adipocitos beige,
otros factores y hormonas tambin regulan el gasto de energa en el tejido adiposo. La
irisina es una adipoquina secretada por el msculo esqueltico que estimula la
marronizacin del tejido adiposo blanco a travs de acciones especficas sobre la
poblacin de preadipocitos beige. Los niveles circulantes de irisina aumentan con el
ejercicio y estimulan el desarrollo de la grasa beige en ratones y humanos. El factor de
crecimiento fibroblstico 21 (FGF21) es una hormona circulante que regula el balance
energtico. En el tejido adiposo marrn, la expresin de FGF21 aumenta con la exposicin
al fro y tiene un importante papel en la termognesis al estimular la oxidacin de los cidos
grasos y las rutas de disipacin de energa. En el tejido adiposo blanco, el FGF21
incrementa la cantidad de PGC-1, que maneja el reclutamiento de adipocitos beige en
respuesta al fro. El pptido natriurtico atrial (ANP) se libera por el corazn en respuesta a
la insuficiencia cardiaca o a la sobrecarga de presin y acta reduciendo el volumen
sanguneo, la presin arterial y el gasto cardiaco a travs de vasodilatacin y excrecin de
sal y agua por los riones. El ANP tambin promueve la liplisis en los adipocitos y
elevadas concentraciones circulantes de ANP se han asociado con prdida de peso en los
humanos. Estudios recientes sealan que el ANP promueve el desarrollo de adipocitos
beige en el tejido adiposo blanco e incrementa la expresin de genes termognicos en el
tejido adiposo marrn. El fro incrementa las concentraciones de ANP lo que constituye un
efecto protector de la funcin cardiaca en animales durante la exposicin al fro. El ANP
dispara la liplisis y la marronizacin del tejido adiposo blanco a travs de la activacin de
la protena quinasa dependiente de GMPc (PKG). La PKG trabaja en paralelo con la ruta -
adrenrgica-PKA para disparar la liplisis y estimular la termognesis. Las hormonas
tiroideas y las orexinas reclutan y activan adipocitos marrones y son particularmente
efectivas en promover el gasto de energa y la prdida de peso en humanos. Las hormonas
tiroideas inducen directamente la expresin de genes termognicos en los adipocitos
marrones y las orexinas aumentan la funcin del tejido adiposo marrn regulando la

120
inervacin simptica y promoviendo la diferenciacin de los precursores de adipocitos
marrones.
El fro es un regulador dominante de muchos aspectos de la biologa del tejido adiposo
marrn. El fro acta por varios mecanismos, incluyendo termorreceptores en la piel y
activacin simptica en el tejido adiposo marrn mediante un intrincado circuito neural.
Adicionalmente, los macrfagos activados en este tejido producen catecolaminas en
respuesta al fro. El fro es tambin un activador del desarrollo y funcin del adipocito
beige. La norepinefrina activa receptores adrenrgicos en los adipocitos, lo cual dispara una
cascada de sealizacin intracelular que produce un incremento adaptativo en la expresin
de genes termognicos. La prolongada exposicin al fro tambin estimula la proliferacin
y diferenciacin de las clulas precursoras marrones para expandir la masa de tejido
adiposo marrn e incrementar la capacidad termognica. La actividad simptica tambin
estimula la produccin de calor activando la funcin UCP1. Por otra parte, la exposicin al
fro induce el crecimiento de vasos sanguneos en el tejido adiposo para facilitar el aporte
de oxgeno y el intercambio de calor. Este efecto angiognico se regula mediante un
incremento de la produccin del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El
VEGF secretado por el tejido adiposo tambin aumenta el reclutamiento de adipocitos
marrones y beige.
Recientemente se ha demostrado que las protenas morfogenticas seas (BMP),
factores de crecimiento que pertenecen a la familia de los TGF- (transforming growth
factor beta), regulan la adipognesis y se ha descrito una misin de estas protenas en la
directa regulacin de la termognesis. La BMP8B se induce por factores termognicos y
nutricionales en tejido adiposo marrn maduro, incrementndose en este tejido la respuesta
a la noradrenalina mediante sealizacin p38MAPK/CREB (CREB, protena que se une al
elemento de respuesta a cAMP), y mayor actividad lipasa. Ratones knockout Bmp8b_/_
exhibieron una termogenesis alterada y un ritmo metablico bajo, que origin ganancia de
peso en los animales a pesar de la hipofagia. La protena BMP8B se expresa tambin en el
hipotlamo y los ratones Bmp8b_/_ manifiestan niveles alterados de neuropptidos y
fosforilacin reducida de la protena quinasa activada por AMP (AMPK) lo que indica un
estado anorexignico

121
 El tratamiento central con BMP8B increment la activacin simptica del tejido
adiposo marrn dependiendo de estado de la AMPK en ncleos clave hipotalmicos. Por
tanto, BMP8B es una protena termognica que regula el equilibrio energtico en
asociacin con el AMPK hipotalmico, y puede ofrecer un mecanismo para incrementar
especficamente el consumo de energa por el tejido adiposo marrn.

ALTERACIONES EN EL PROCESO DE -OXIDACIN de CIDOS GRASOS

MITOCONDRIAL

La mitocondria juega un papel central en la produccin de ATP, gasto de energa y

produccin de ROS. Un exceso de sustratos energticos conduce a disfuncin de la
mitocondria con consecuencias en el metabolismo de carbohidratos y lpidos. Los
adipocitos ayudan a mantener el equilibrio apropiado entre acumulo y gasto de energa y el
mantenimiento de este equilibrio requiere la funcin normal de la mitocondria. Muchas
adipoquinas entre las que se incluyen miembros de la superfamilia del TGF y los
coactivadores transcripcionales PGC-1, citados anteriormente, son reguladores
importantes en este proceso

La capacidad oxidativa mitocondrial influye sobre la cantidad de lpidos intracelulares.

Un exceso de cidos grasos de cadena larga sin oxidar puede saturar la capacidad del tejido
adiposo para almacenarlos y provocara el escape a otros tejidos. Este mecanismo
tambin afecta al msculo, que no puede desembarazarse de los lpidos que recibe. Puede
suceder que la sobrecarga de lpidos celulares exceda a la capacidad de oxidacin de la
mitocondria, o bien que la beta oxidacin mitocondrial de los cidos grasos no funcione
adecuadamente para quemar las grasas en exceso en las clulas. Se produce un crculo
vicioso en el que la disfuncin mitocondrial, la elevacin de los lpidos celulares, la
perturbacin de la oxidacin lipdica y la resistencia a la insulina se amplifiquen uno con
otro. La cadena de eventos podra comenzar con el aumento de lpidos celulares seguido
por la alteracin mitocondrial. Se ha demostrado que la depresin de la oxidacin
mitocondrial de grasas en roedores, por inhibicin de la palmitoiltransferasa, provoca una
elevacin en los lpidos celulares causante del estado de resistencia a la insulina.

122
 El aumento de la oxidacin de las grasas permite mantener la composicin, cantidad
celular de grasas y la respuesta a la insulina; y revela que la homeostasis energtica es un
proceso integrado entre el ingreso de nutrientes y la oxidacin de los productos
metablicos. Adems, existe una amplia variacin de la capacidad para oxidar el exceso de
las grasas de la dieta. Parte del fracaso de las dietas fuertemente restrictivas para el
tratamiento de la obesidad se atribuye a que, en la medida en que se acenta el menor
ingreso, tambin desciende la oxidacin.

Se ha demostrado que el ejercicio aumenta la capacidad oxidativa. Sin embargo,

excluyendo a los sujetos entrenados, el efecto de la actividad fsica sobre el contenido
intramiocelular de grasas es motivo de controversia, ya que se ha observado que aunque
mejora la sensibilidad a la insulina y la oxidacin de grasas, no modifica de manera
significativa el contenido de lpidos intramiofibrilares. Esto sugiere que, al menos al
principio, la mejora de la insulino-resistencia se produce por mecanismos que no incluyen
a la grasa muscular.

Las explicaciones sobre los posibles fallos en las seales y en la oxidacin mitocondrial
son complejas, incluso considerando los cambios descritos en la biognesis, funcin
oxidativa y fosforilativa de las mitocondrias, en casos de insulino-resistencia y diabetes
tipo 2. La disfuncin mitocondrial disminuye la posibilidad de eliminar los cidos grasos
dentro de los adipocitos al inhibir la -oxidacin e inducir su reesterificacin..

Es un hecho reconocido e indiscutible que las mitocondrias juegan un papel central en

la homeostasis energtica, y que la produccin defectuosa de ATP se encuentra implicada
en el desarrollo y progresin de la obesidad. La capacidad alterada o reducida de la -
oxidacin de los cidos grasos se ha demostrado en pacientes preobesos y obesos. Esta
oxidacin defectuosa de los cidos grasos en la obesidad, no se normaliza con el ejercicio
ni mediante la restriccin calrica y facilita la recuperacin entre los pacientes obesos que
perdieron peso con relativo xito. El fracaso de las recomendaciones clnicas, que se
imparten en la actualidad para pacientes que quieren controlar su peso, que implican la
restriccin de las caloras de la dieta y ejercicios aerbicos, se debe probablemente a
defectos en el proceso de la -oxidacin de los cidos grasos en las mitocondrias.

123

La identificacin de la funcin alterada de las mitocondrias proporciona un nuevo
marco para el mejor entendimiento de la etiologa de la obesidad. La exploracin de los
efectos de los contaminantes ambientales puede ayudar a esclarecer la relacin que existe
entre los factores de riesgo conocidos, tales como agentes antidepresivos tricclicos y la
exposicin intrauterina a humo del tabaco y el desarrollo de la obesidad. Estudios
epidemiolgicos se estn realizando para examinar la relacin entre la obesidad y agentes
ambientales comunes que se sabe que lesionan a la mitocondria y estn conectados a las
comorbilidades de la obesidad. Entre estos agentes se incluyen el mercurio, la dioxina, los
fluoruros, los organoclorados y algunos aditivos de alimentos conocidos, tales como la,
fructosa, aspartamo, etc., los cuales deben ser estudiados para determinar sus efectos sobre
la oxidacin mitocondrial de lpidos y la produccin de ATP.

CONCLUSIONES
Una de las reas ms prometedoras en la teraputica de la obesidad y la diabetes tipo 2,
se centra en la activacin de las vas del gasto de energa. El tejido adiposo marrn es un
objetivo particular para incrementar este gasto, dada la curiosa capacidad que posee de
transformar la energa qumica en calor. Recientemente se ha avanzado en el conocimiento
de un tejido adiposo termognico inducible, el tejido adiposo beige. El conocimiento ms
profundo de los procesos moleculares implicados en el desarrollo y funcin de estas clulas
termognicas, puede proporcionar nuevas terapias para combatir la obesidad, la diabetes y
otras enfermedades metablicas.
Como el tejido adiposo marrn ayuda a quemar grasas y a producir calor corporal a
partir de la energa obtenida en la degradacin de las grasas, los adipocitos marrones y los
beige son motivo en la actualidad, de intensas investigaciones que buscan una diana
teraputica para tratar la obesidad. Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan
el funcionamiento de estas clulas an no se conocen bien y todava hay que profundizar
mucho ms en la investigacin.
Como ejemplo de agentes desacoplantes mitoconriales se encuentran las soluciones
hipotnicas, los detergentes, las sustancias de naturaleza cida dbil y permeables a travs
de las membranas, el 2,4-dinitrofenol, NH4, ionforos que despolarizan las membranas, etc.

124
Alguno de estos factores presenta una gran toxicidad, lo que hace que su utilizacin
teraputica se encuentre en la actualidad en estudio.

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