C Farmacologia del sistema colinérgico Alireza Atri, Michael S. Chang y Gary R. Strichartz INTRODUCCION Y CASO .. BIOQUIMICA Y FISIOLOGIA DE LA NEUROTRANSMISION COLINERGICA ..... 110-111 110 Sintesis de la acetiicolina ....... 110 ‘Almacenamiento y lberacién de acetilcolina - 1 Receptores colinérgicos : 2113 Receptores muscarinicos . 2113 Receptores nicotinicos . 2113 Degradacién de la acetiicolina . 14 Efectos fisiolégicos de la transmisién colinérgica’. 115 ‘Unién neuromuscular 115 Efectos en el sistema nervioso automo. 115 Efectos en el sistema nervieso central 2116 CLASES FARMACOLOGICAS Y FARMACOS seve tI9 > INTRODUCCION La farmacologia del sistema colinérgico se centra en las propie- dades del neurotransmisor denominado acetileolina (ACh). Las funciones de las vias colinérgicas son complejas, pero incluyen principalmente la unién neuromuscular (UNM) y los sistemas nerviosos aut6nomo (SNA) y central (SNC). A pesar de que la ‘ACh tiene muchas funciones fisiolégicas importantes, las apli- caciones terapéuticas actuales de los farmacos colinérgicos y anticolinérgicos se ven obstaculizadas por la ubicuidad y com- plejidad de las vias colinérgicas, y, en consecuencia, por la di- ficultad inherente de ejercer un efecto farmacolégico especifico sin inducir efectos adversos. No obstante, en muchos lugares se ‘emplean en el ambito clinico varios firmacos con acciones pa- rasimpaticomiméticas y anticolinérgicas por sus efectos en el cerebro (especialmente en la cognicién y el comportamiento), 1a UNM, el coraz6n, los ojos, los pulmones, el aparato genitou- rinario y el tubo digestivo. También se habla de las aplicacio- nes de la farmacologia colinérgica en los capitulos 17, 46 y 47. > BIOQUIMICA Y FISIOLOGIA DE LA NEUROTRANSMISION COLINERGICA Lasintesis, el almacenamiento y la liberacién de ACh serie de pasos parecidos en todas las neuronas colinérgicas. Los efectos especificos de la ACh en una sinapsis colinérgica con- creta estin determinados por el tipo de receptor de ACh de esa 110 Inhibidores de la sintesis, el almacenamiento ya liberacién de aceticolina . 120 Inhibidores de la aceticolinesterasa . 120 Clases estructurales 120 Aplicaciones clinicas 120 Agonistas de receptores . . 122 “Agonistas de os receptores muscarnicos 122 ‘Agonistas de los receptores nicotnicos . 2123 Antagonistas de receptores . 2124 “Antagonistas de ls receptores muscarinicos . 124 ‘Antagonistas de los receptores nicotinicos . 126 CONCLUSIONES Y FUTURAS VIAS DEINVESTIGACION........ Lecturas recomendadas ... sinapsis. Los receptores colinérgicos se dividen en dos clases. Los receptores colinérgicos muscarinicos (mACHR, musca- Tinic cholinergic receptors) estén acoplados a proteinas G y se expresan en las sinapsis terminales de todas las fibras posgan- slionares parasimpsticas y en unas pocas fibras posganglionares simpaticas, en los ganglios auténomos y en el SNC. Los recep- tores colinérgicos nicotinicos (nACHR, nicotinic acetylcholine receptors) son canales iénicos dependientes de ligands que se concentran postsinapticamente en muchas sinapsis excitadoras vegetativas y presindpticamente en el SNC. La acetilcolineste- rasa (AChE), la enzima que degrada la ACh, consttuye también una diana farmacol6gica importante. En esta seccidn, después de describir las caracteristicas bioquimicas de cada una de estas danas farmacol6gicas, hablaremos de los efectos fsiol6gicos de Ja ACh en la UNM, el SNA y el SNC. Sintesis de la acetilcolina La ACh se sintetiza a partir de la colina y la acetilcoenzima A (AcCoA) en un solo paso que cataliza la enzima colina acetil- transferasa (ChAT): Acetileoenzima A + Colina —ChAT_, Acetilcolina + Coenzima A + H,O —— Ecuacién 9-1 Enel SNC, la colina empleada para la sintesis de la ACh pro- viene de una de tres fuentes. Aproximadamente entre el 35 % yCAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 111 caso Estamos en 1744. Los colonos del estado de Virginia (Esta- dos Unidos) capturan al jefe Opechancanough, jefe querre- ro de los Powhatan y tio de Pocahontas. Opechancanough std considerado un gran estratega y tiene fama de ser un guerrero cruel. No obstante, un periodista colonial describe al jefe capturado de otra manera: «Las grandes fatigas que ha tenido que pasar le han destrozado el cuerpo: su carne se ha vuelto macilenta; sus tendones han perdido el tono y la elasticidad, y tiene los parpados tan pesados que no podria ver silos miembros de su séquito no se los levanta~ ran... No podia caminar, pero su espiritu, alzandose por en- ‘cima de las ruinas de su cuerpo, dirigia [a sus seguidores} desde la camilla en que lo portaban sus indios». Durante el encarcelamiento de Opechancanough en Jamestown, se ve ue, tras un tiempo inactivo, puede levantarse del suelo y tenerse en pie. ‘Se cree que en la historia de Opechancanough se ha- ‘ia a primera descripcion escrita de la miastenia grave, una afeccién neuromuscular provocada por la produccién au- toinmunitaria de anticuerpos dirigidos contra los recepto- res colinérgicos de la unién neuromuscular. En 1934, ca- si dos siglos después, la médica inglesa Mary Broadfoot Walker atiende a varios pacientes con sintomias parecidos de debilidad muscular, que le recuerdan los sintomas del fenvenenamiento con tubocurarina. En vista de sus hallaz- 08, la Dra. Walker administra un antidoto, fisostigrina, sus pacientes inmévils, y os resultados son asombrosos: fen cuestién de minutos, sus pacientes pueden levantarse y caminar por la habitacién. La Dra. Walker habia descu- bierto el primer térmaco realmente eficaz para la miastenia grave. Pese a la importancia de este logro, la comunidad Cientiica lo ridiculiz6 en gran parte porque el tratamiento aliviaba los sintomas de la miastenia grave con demasia- da rapidez y eficacia como para resultar verosimil. La co- ‘munidad cientfca no acept6 sus resultados hasta muchos afios después. Qg Preguntas 41. zCémo es que el envenenamiento por tubocurarna y la ‘miastenia grave provocan sintomas parecidos? 2. 4Cémo alivia la fisostigmina los sintomas de la miaste- nia grave? 3. zPor qué es peligroso administra fisostigmina a todos los pacientes que presentan debilidad muscular? 4. .Qué otras aplicaciones terapéuticas tiene la fisostig- mina? 150% de la colina que genera la ACHE en la hendidura sinép- tia (¥ fig. 9-1 y texto a continuacién) se transporta de nuevo alterminal ax6nico, donde representa més o menos la mitad de lacolina empleada en la sintesis de ACh. Las reservas de colina enplasma pueden transportarse también al cerebro como com- ponente del lipido fosfatidilcolina, que despues se convierte en colina libre mediante una reaccién metabdlica. (Es imprescin- sible que la colina se encuentre incorporada a la fosfatidilco- lina, ya que la colina por si misma no puede cruzar la barrera hematoencefélica.) La colina también se almacena en fosfoli- gids en forma de fosforilcolina, donde se puede utilizar cuan- do se necesita La AcCoA para la reaccidn de sintesis se obtiene prineipal- mente mediante gluedlisis, y en dltima instancia la produce laen- zima piravato deshidrogenasa. La AcCoA se sintetiza en la mem- brana interior de las mitocondrias, mientras que la ChAT se ‘encuentra en el citoplasma. Existe la hipstesis de que el citrato actia como portador de la ACoA de la mitocondria al citoplas- ma, donde la citrato liasa lo libera, El paso limitante de la sintesis de la ACh no es la interven- cién de la ChAT, sino més bien ta disponibilidad del sustrato colina, que depende de la captacién de la colina en la neuro- ‘a, Hay dos procesos de transporte de la colina: el primero es ladifusion facilitada de baja afinidad (Ky = 10-100 4M). Este sistema de transporte no se satura, y se da en células que sin- ‘etizan fosfolipidos que contienen colina, como el epitelio cor- neal, Existe otro sistema de transporte mucho més importante que el anterior, y que es un sistema de gran afinidad dependien- tedel sodio (Ky, = 1-5 4M) que se encuentra coneretamente en los terminales de los nervios colinérgicos. Como el transporta- dor de gran afinidad se satura con facilidad (a concentraciones de colina superiores a 10 uM), éste determina el limite supe- riot del suministro de colina para Ia sintesis de ACh. Al ser el componente limitante del proceso, hay varios farmacos antico- linérgicos que tienen como diana este transportador (p. ¢j.. el hemicolinio 3; v.fig. 9-1), Almacenamiento y liberaci6n de acetilcolina Una vez que se ha sintetizado la ACh en el citoplasma, es trans- portada a las vesiculas sinépticas para su almacenamiento. La ‘energfa necesaria para este proceso viene dada por una ATPasa {que bombea protones al interior de la ves{cula. El transporte de protones fuera de la vesicula (esto es, a favor del gra- dente de concentracién de H") va acoplado a la captacién de ACh en la vesicula (es decir, en contra del gradiente de con- ccentracién de ACh) por medio de un canal de antiporte bidirec- cional de ACh-H’. Este antiportador bidireccional constituye la diana de varios f’rmacos anticolinérgicos, como el vesami- col, y al inhibirlo se produce un déficit en el almacenamiento y Ia liberacién de ACh (fig. 9-1). Junto con la ACh, las vesicu: jas colinérgicas contienen ATP y proteoglucanos de sulfato de heparén, que actian como contraiones para la ACh. Al neutra lizar la carga positiva de la ACh, estas moléculas dispersan las fuerzas electrostéticas que impedirfan que se concentrase una gran cantidad de ACh dentro de la vesfcula. (EI ATP liberado también acttia como neurotransmisor, ya que se une a recepto- res purinérgicos e inhibe a liberacién de ACh y noradrenalina de los terminales de los nervios auténomos.) Cuando se fusiona la vesicula sindptica con la membrana plas- mética, se libera la ACh en la hendidura sindptica. Para ello es necesario que se despolaricen los terminales axnicos y que se abran los canales de calcio dependientes de voltaje. El aumento del Ca°* intracelular faclita la unidn de la sinaptotagmina a las protefnas del complejo SNARE, que juntas median la unién y fusién de las membranas con las vesfculas. El resultado es la li- ee112. Principios de farmacologia del sistema nervioso auténomo y periférico colinérgica Vesamicol. Canal de calcio cats sme—+§ (autoanticuerpo) Receptor de ACh Se aout aS ‘te My V2 — Hondiaura sinipiice, go ant 0 ole acne mel =O f ceptor de OE \ postsinéptica || ACh muscarnico } Mote Me pia Pe aetna Gq Ga nie elder Pic 1A, | tomate potas Exctador Inhibidor FIGURA 9-1. Sintesis, almacenamient,liberaciin y degradacién de a aceticolina y rmacos que actian sobre estos procesos. Un colransportador de Na'- olin data afniad transpora la colina al erminal del nevi clinérgcopresinptco El hemicolnio ibe est rangportadar, La enzima ctsélica colina acetitrans {erasacatalza a frmacién de aeticolna (ACh) a part dela acticoenzima A (AcCoA|y colina. La ACh recién sinttizada se almacena (unto con ATP ypoteoglucanas) en vesiculas. El ransporte de la ACh a cada vesicula esti mediado por un atiprtador bidrecional de ACH, que es inhibi por el vesamical, Las vesiculas con ACh ‘@fusionan con la membrana plasmitica cuando aumenta la concentraciéninraceluar de calcio, en respuesta a un potencial de accién presinéptico, con lo que se libera et neuotransmisor en la hendiduasindptica.E sindrome miasténico de Lambert-Eaton(SMLE) se debe al exitencia de un anticuerpo que bloquea el canal de cali presindpico, La toxna botulnicaimpide la exoctosis dels vsiculas pesinpticas, con lo que bloquea la libeacion de ACN. La ACh se cfunde en fa henclua ‘Snépticay e une alos receptores postsinpticasy presindpticos. Los receptores de ACh se divden en receptres rcotnicas y muscarinic, Los receptresncotinicos ‘son canales\nicas dependientes de ligando permeables aos catioes, mientras que los receptoes muscarnicos son receptores coplados a potenas G que alteran ‘as vias de seiaizacion celular, includes la actvacén dela fsfoipasa C (PLC), a inhibcin dela adeniat ciciasa (AC) y la apertura dels canals de potaso. Los ‘eceptoresnicotnicos postsnéptcosy los receptores muscarinic M, MyM, son de excita; ls eceptores muscarnicos M,y M,postinpics son de inhibin, Las receptresnictinics prsindptice favorecen i entrada de Caen la neurona presinptica, con lo que acrecientan a fusin de vesiculs y a liberacion de ACH; los receptoes muscarnics Ma y M, pesinéptiosinhien la entrada de Ca en la neurona presinptica, con lo que reducen la usin de vesiculas yl iberacion de AG. La/ACh de la hendidura sindptica se degrada mecante la aeticolnestrasa (ACHE) que hay igada ala membrana, y se converte en colina yacetto. Hay muchos Inibidores de la ACRE: la mayor parte dela ACHE con rlevancia nica son inhbidores competivs de esta enzima beraci6n de los contenidos de la vesicula en forma de «cuantos» (paquetes) discretos en la hendidura sinaptica. (Para més infor- axGnica, estas vesiculas liberan ACh de forma ripida. Bl otro almacén, denominado «de reserva», sirve para rellenar el alma- macién sobre transmisi6n electroquimica, v. cap. 7.) Hay dos almacenes de ACh con finalidades diferentes en el proceso de liberacién de ACh. Uno de éstos, denominado «de depésito», se compone de vesiculas situadas cerca de la mem- brana plasmatica del terminal ax6nico. Con la despolarizacién ccén de depésito conforme se va utilizando, Es necesario que el almacén de reserva se movilice a un ritmo adecuado para man- tener la liberacién de ACh durante un perfodo prolongado. De los dos almacenes, el de depsito se rellena primero con las ve- ulas cargadas con la ACh recién sintetizada; en este procesose desplazan algunas de las vesiculas del almacén de depésito més antiguas hacia el almacén de reserva, Receptores colinérgicos Una vez que la ACh se ha liberado en la hendidura sinéptica, se une a uno de las dos clases de receptores, normalmente situa- dos en la superficie de la membrana de la célula postsinéptica. Los mACHR son receptores con siete dominios transmembrana, coplados a proteinas G, mientras que los mACHR son canales inicos dependientes de ligandos. Aunque los receptores musca- rinicos son sensibles al mismo neurotransmisor que los recep- ‘ores nicotinicos, estas dos clases de receptores colinérgicos se parecen poco en lo que respecta a su estructura. Receptores muscarinicos Latransmisi6n colinérgica muscarfnica tiene lugar principalmen- ‘een los ganglios auténomos,en los érganos finales que inerva la seecidn parasimpatica del SNA y en el SNC. Los receptores mus- carinicos pertenecen a la misma familia que otros receptores de superficie celular (como los receptores adrenérgicos) que tra ducen sefiales por Ia membrana celular e interactdan con protef- nas de unién al GTP. Como todos los efectos de la activacién de receptores muscarinicos se produicen por la accién de estas protei- vas G, hay una latencia de al menos 100-250 ms en las respuestas muscarinieas ala activacidn de los receptores. (Por el contrario, los canales nicotinicos tienen latencias del orden de 5 ms.) La activacién de proteinas G mediante la uni6n de agonistas areceptores muscarinicos puede tener varios efectos diferente: sobre las células. Dos de estos efectos son la inibicién de la ade- rilato ciclasa (por medio de G.) y ta estimulacién de la fosfoi pasa C, ambas mediadas por una subunidad a de la proteina G. (Estos mecanismos de sefializaci6n se vieron en el cap. 1.) La sctivacién muscarfnica también influye en los canales iénicos por medio de segundos mensajeros. El efecto predominante de esta cstimulaeién de los mACHR es una mayor apertura de canales de potasio espeeficos (canales de potasio rectficadores de entra: da modificados con proteinas G, 0 GIRK), lo cual hiperpolariza Jn célula, Este efecto esta mediado por la subunidad By de una proteina G (G,) que se une al canal y que con ello acrecienta las, probabilidades de que éste se abra. Se han aislado y detectado en células cinco ADNe corres- pondientes a receptores muscarinicos humanos, denominados My & Ms. Estos tipos de receptores forman dos grupos distintos funcionalmente. El My, el Ms y el Ms se acoplan a las protef- nas G que estimutan a fosfolipasa C. Por otro lado, el Mz y el M, se acoplan a las proteinas G que inhiben la adenilato ciclasa y tetivan los canales de potasio. Los receptores de cada grupo funcional pueden distinguirse en funcién de sus respuestas a an- tagonistas farmacolégicos (tabla 9-1). Por lo general, el My se expresa en las neuronas corticales y los ganglios aut6nomos, el Mzenel misculo candfaco y el Ms en el misculo liso y el tejido landular. Como la estimulacién de los receptores My Ms y Ms iaciita la excitacién celular mientras que la estimulacién de los receptores Mz y My la suprime, existe una correlacién predeci bie entre el subtipo de receptor y el efecto de la ACh en la cé= lula. Los diversos subtipos de receptores muscarinicos explican gran parte de la diversidad de respuestas celulares a los agonis- tas de los mAChR. Receptores nicotinicos Latransmisién colinérgica nicotinica se produce por la unién de la ACh a los nACHR (fig. 9-2). Este fenémeno se denomina con- ductancia dependiente de ligandos directa. La uniGn de dos mo- CAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 113, Iéculas de ACh a un nAChR provoca un cambio conformacional en el receptor que genera un poro selectivo para cationes mono valenies que atraviesa la membrana celular. Los canales abiertos del nAChR activado son igualmente permeables para los jones K* y Na". (Como el potencial de la membrana en reposo est cer- ‘ca del potencial de Nernst del ion K* y muy por debajo del po- tencial de Nernst del ion Na*, el ion predominante que pasa por ‘el nACR abierto es el Na*,) No obstante, aunque la permeabi- lidad a los iones de Ca°* es relativamente pequefia, también se producen importantes elevaciones de la concentracién de Ca intracelular, Por tanto, cuando estos canales estén abiertos, pro- ‘vocar-una corriente de Na’ hacia dentro que despolatiza la cé- lula, La estimulacién de varios nACR puede despotarizar la célula lo suficiente como para que se generen potenciales de accién y se abran los canales de calcio dependientes de voltaje. Este tiltimo efecto, junto con la entrada directa de Ca°* por el poro del nAChR, puede hacer que se activen varias vias de se- fializaci6n intracelular. ‘Como la ACh se disocia répidamente de las moléculas recep- toras en estado activo y Ia ACHE degrada répidamente la AC libre (sin unir) en la hendidura sinaptica (v. a continuacién), la despolarizacién mediada por los nACHR es breve (<10 ms) bien es necesario que se unan simulténeamente dos motéculas de ‘ACh para que se abra el canal, no es necesario que ambas molé- coulas se disocien para que el canal vuelva a abrirse; la unin de ‘tra molécula de ACh a un receptor que todavia tenga una ACh tunida puede hacer que de nuevo se abra el canal. La cinética de tunién al nACHR y Ia apertura de los canales estan ilustradas en Ja figura 9-3. Desde el punto de vista estructural, el receptor nicotinico de ACh consta de cineo subunidades, cada una de las cuales tiene ‘una masa de aproximadamente 40 kDa (fig. 9-2 A). Se han iden- tificado varios tipos de subunidades en el nACHR, denominadas , B.¥.8 y €. Todas ellas presentan una homologia del 35 % al ‘50 % entre ellas. Cada receptor de la UNM consta de dos subuni- dades a, una Buna d y una subunidad més que puede ser y 0 (La forma «(68 es la predominante en la UNM del mesculo cesqutlético maduro, mientras que la forma c5y6 se expresa en el misculo embrionario.) Las moléculas de agonistas se unen a tuna bolsa hidréfoba que se forma entre cada subunidad ay la subunidad complementaria adyacente: ésta es la base estructural de la unién de dos moléculas de ACh a cada receptor. El cam- bio conformacional en las subunidades a inducido por la unién de la ACh desencadena los cambios globales en el poro que ha- cen posible el flujo de iones a través del receptor (es decir, que abren el canal), ‘Ademis de la mera apertura y cierre en respuesta a la uni de la ACh, los receptores nicotinicos también modulan sus res- puestas segtin los diferentes patrones de concentracién de ACh, Los receptores reaccionan de forma diferente ante pulsos discre- tos y breves de ACh que ante la presencia continuada del neuro- transmisor. Como ya se ha sefialado, en condiciones normales, ‘un canal cerrado en estado de reposo responde a la unin doble de Ia ACh abriéndose de forma temporal; la baja afinidad del re- ceptor por la ACh hace que ésta se disocie répidamente, y que ‘aquél vuelva a su conformacién de reposo. En comparacién con esto, la exposici6n continua del receptor a la ACh hace que éste ccambie a una conformacign «desensibilizada» en la que el canal ‘queda cerrado y bloqueado. Este estado desensibilizado también se earacteriza por una afinidad mucho mayor del receptor por la ACh, de forma que ésta permanece unida al receptor durante un periodo relativamente largo. Esta unin protongada de la ACh @ la conformacién desensibilizada del receptor retarda la conver- sin del receptor a su estado de reposo, no estimulado.114. Principios de farmacologia del sistema nervioso auténom: Lect eee 1 y periférico, las neuronas posganglionares Gléndula suprarenal —_Seorecin de catecolaminas SNC Complejo: como minimo exctacién psiquca,atencién, analgesia Los receptores colinérgicos nicotinicos en los ganglios au- ‘t6nomos y en el SNC (denominados Nz 0 Nx) son parecidos los receptores de la UNM (Nr 0 Nm), con la salvedad de que las subunidades de los receptores Ny Se componen sélo de subuni- dades a y 8. No obstante, y para complicar atin més las cosas, se han detectado nueve tipos de subunidades ce diferentes (a2-axo) ¥ tres tipos de subunidades B (B.-B.) en los tejidos neuronales. (c; ¥ B1 Son los dos tipos de subunidades espectficas que hay en la UNM.) A esta diversidad de combinaciones de subunidades a y B se debe la variabilidad de las respuestas de los nACHR del SNC y del sistema vegetativo a los diversos farmacos. Los nACHR resingpticos del SNC modulan la liberacidn tanto de la propia ACh como de otros neurotransmisores excitadores e inhibidores. Uno de los factores que provocan este efecto puede ser la eleva- cin de la concentracién de Ca°* intraterminal, lo cual inactiva los canales de calcio neuronales. Degradacién de la acetilcolina Para que con la ACh se pueda producir una neurotransmision ripida y recurrent, tiene que haber un mecanismo que limite la duracidn de su efecto. Es imprescindible que la ACh se degrade, no s6lo para que no se activen las neuronas o las eélulas muscula- res adyacentes, sino también para que la sefalizacién en Ia célula Postsindptica se atenga a los tiempos apropiados. Normalmente, LOCALIZACIONES: -AGONISTA ANTAGONISTA RECEPTOR ——_-HABITUALES RESPUESTAS (MECANISMO roToTipico ProToTiPico M, muscarinico Ganglis aut6nomas _Potencialpostsinéptico de Gyn > PLO Oxotemorina Prenzepina eacitacion tardio TIP +1 DAG» snc ‘Complejo: como minimo 10a + 7 PKC ecitacion psiquica, atencion, \ analgesia Memuscarinico Corazin:nddulo SA —_—lentzacén de fa By de proteina 6 > AF-DK 17 despolarizacién esponténea; _inhibicién de AC y hiperpotrizacén 1 apertura de carales oraz: nidulo AV Velocidad de conduccién de potasio oraz: aurcula 4 Periodo retractario. fuerza contrct Ccorazén: venticulo Love 4 contractidad M, muscarinic Miscul so Contracién 1 mismo que M Hexaicrsiactnigot M,muscarinico SNC Elmismo que M: Himbacina M,musearinco SNC El mismo que M Nynicotnico -Misculo esquelético y _Despolarizacion de placa terminal, Apertura de canales ‘FeiltimetlamonioTubocuarina unién neuromuscular contraccién del misculo e sdinfpotasio esqueltico Nnicotinico angles auténomes ——_Despolarizaciony actvacin de Apertura de canales _Dimetifenipiperazinio Trmetatén Los receptores colinéricos se dviden en receptors ncotnicos y muscarincos Todos los receptores ncotnicns son canals selectivas de cationes dependientes CLASES FARMACOLOGICAS Y FARMACOS La manipulaci6n farmacol6gica de la transmisi6n colinérgica ha tenido poco éxito, ya que las acciones de la ACh son tan com- plejas que es dificil conseguir que los efectos sean selectivos. Por ejemplo, muchos agentes colinérgicos son capaces tanto de cstimular como de bloquear los receptores colinérgicos median- te un proceso denominado bloqueo despolarizante (que se vera ms adelante). En consecuencia, slo un conjunto relativamente pequefio de los muchos agentes colinérgicos y anticolinérgicos descubiertos en el iltimo siglo tiene aplicacién clinica, Estos fér- ‘macos se usan sobre todo para: /) la modulacién de la motilidad gastrointestinal, 2) la xerostomia (boca seca), 3) el glaucoma, 4) la cinetosis y como antiemético, 5) enfermedades neuromus culares como la miastenia grave y el sindrome de Eaton-Lambert, 6) bloqueos neuromusculares agudos y su reversin durante las intervenciones quirirgicas, 7) bloqueos ganglionares durante TABLA 9-3. Efectos de la acetilcolina en los receptores Sea ed Tesi00 -EFECTOS DE LA ACETILCOLINA Vasoulatura(céluias endateliles) is ocular ¢mésculo ‘circular de is) Lieracion de 6xidonitvcoy vasodlatacién CContraccin y miosis CContraccin y acomodacin de cristal paral vison de cerca Misculociar Gtindulas salivaes ylagrimales ‘Secreciones poco densas y acvosas Constrclén; + secreciones Bronguios corazén Braticartia, + velocidad de conduccién,baqueo ‘Ava dosis alas, eve en la contractiidad Tubo digestivo ‘Tomo, secreiones; elajacién dels estnteres Veiga Cconraccin del misculo detrusor rlaacn dl sinter Gléndulas sudoriparas —Diaforesis ‘racto genitournaio —Erecciin en varones Utero Variables120 Principios de farmacologia del sistema nervioso auténomo y periférico una diseccién adrtica, 8) distonias (p. ¢., torticolis), cefalea y sindromes dolorosos, 9) inversion de la bradicardia vagal, 10) ia ‘midriasis, 1) como broncodilatadores en la enfermedad pulmo- nar obstructiva erénica (EPOC), 12) los espasmos urinarios y la incontinencia urinaria, 13) efectos cosméticos en las lineas de expresién y las arrugas, y 14) como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, disfunciones cognitivas y demencias. LLeves variaciones en las propiedades farmacol6gicas de a tes colinérgicos y anticolinérgicos concretos son responsables de sus grandes diferencias en cuanto a utilidad terapéutica. La relativa selectividad de accién de los agentes més iiles depen- de tanto de factores farmacodinémicos como farmacocinéticos, incluidas diferencias inherentes a la afinidad de unién a rec tores, la biodisponibilidad, la localizacién en los tejidos y la re- sistencia a la degradacién. Estas variaciones, a su vez, vienen de la estructura molecular y la carga elétrica del Farmaco Por ejemplo, gracias a su estructura, la pirenzepina puede unirse a los receptores muscarinicos M; (situados en los ganglios auténo- ‘mos) con mayor afinidad que a fos receptores Mz y M3 (situados, en los drganos finales parasimpaticos). A consecuencia de esto, el efecto predominante del férmaco a las dosis empleadas en el mbito clinico es un bloqueo ganglionar (v. tabla 9-1). De igual forma, la adicién de un grupo metilo a la ACh produce metaco- lina, que es mas resistente a la degradacién de la ACHE y, por tanto, su efecto dura mas. Los agentes cargados eléetricamente, ‘como la muscarina, por lo general no atraviesan las membra” nas. La absorcién de dichos farmacos tanto a través de la muco- sa gastrointestinal como a través de la barrera hematoencefilica se ve muy limitada, salvo que haya transportadores especificos ue transporten el firmaco; de ah que estos farmacos tengan, {en general, poco 0 ningtin efecto sobre el SNC. Porel contrario, los agentes lipofilos penetran muy bien en el SNC. A modo de ejemplo, el alto grado de penetracidn en el SNC de la fisosti ‘mina hace que este frmaco sea el mas utilizado para tratar los efectos en el SNC de una sobredosis anticolinérgic A continuacién describiremos los fiirmacos segtin su meca- nismo de accién. Para cada clase farmacolégica, explicaremos. las aplicaciones terapéuticas de los faérmacos en funci6n de la selectividad de cada uno de ellos. y la liberacion de acetilcolina Los fitrmacos que inhiben la sintesis, el almacenamiento o la Ii- beracién de ACh no han tenido ninguna aplicacién clinica hasta hace muy poco (v. fig. 9-1). El hemicolinio 3 bloquea el trans- Portador de gran afinidad para la colina y con ello evita la cap- tacién de colina necesaria para la sintesis de ACh. El vesamicol bloquea el antiportador bidireccional de ACh-H" con el que se transporta la ACh a las vesfculas, con lo que evita que se alma- cene el neurotransmisor. No obstante, estos compuestos sélo se utilizan en el ambito de la investigacién, La toxina botulinica ‘A, que produce la bacteria Clostridium botulinum, degrada el SNAP-25 y con ello impide que se fusionen las vesiculas siniip- ticas con la membrana del terminal axénico (presingptico). La pardlisis que se obtiene con la toxina se aprovecha en la actuali- dad para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a un aumento en el tono muscular, como el torticolis, la acalasia, el estrabismo,el blefarospasmo y otras distonfas focales. La toxina botulfnica tambi aprobada para el tratamiento cosmético de las lineas de expresién o las arrugas, ¥ con ella se tratan varios sindromes dolorosos y cefaleas (p. intratecal en el Ifquido cefalorraquideo). Como la toxina botulf- nica degrada una proteina comin de los mecanismos de fusién de vesiculas singpticas de varios tipos de terminales nerviosos, ejerce un efecto general en la liberacién de muchos neurotrans- misores diferentes, no sélo de la ACh. Inhibidores de la acetilcolinesterasa Los agentes de este tipo se unen a la ACHE y la inhiben, con lo que elevan la concentracién de ACh liberada de forma endége- na en Ia hendidura sindptica. La ACh acumulada activa a con- tinuacién los receptores colinérgicos préximos. Los agentes de este tipo se denominan también agonistas de receptores de la ACh de efecto indirecto porque, por lo general, no activan los receptores directamente. Hay que sefialar que existen unos po- os inhibidores de la AChE que también tienen un efecto dire to: por ejemplo, la neostigmina, un carbamato cuatemnario, no s6lo bloquea la ACHE sino que también se une a los ACHR de Ia UNM y los activa Clases estructurales Todos los agonists colinérgicos de efecto indirecto interieren ‘en el funcionamiento de la ACHE unigndose al sitio activo de la cenzima. Hay tres clases quimicas de agentes de este tipo, entre ellos: 1) alcoholes simples con un grupo de amonio cuaternario; 2) ésteres del dcido carbamico de alcoholes que portan grupos de amonio cuatemario 0 terciario, y 3) derivados orgénicos del {cido fosférico (ig. 9-8). La diferencia funcional més importante entre estas clases es de carter farmacocinético. El edrofonio es un alcohol simple que inhibe la ACHE me- diante una uni6n reversible con el sitio activo de la ei ‘Como la interacci6n entre-el alcohol y la ACHE no es covalente, el complejo enzima-inhibidor dura slo entre 2 min y 10 min, lo cual da lugar a un bloqueo bastante répido pero completamen- te reversible. Los ésteres de dcido carbimico neostigmina y fisostigmina se hidrolizan mediante la ACHE, de modo que se forma un en- lace covalente labil entre el férmaco y la enzima, No obstante, la velocidad a la que ocurre esta reaccién estd muchos drdenes cde magnitud por debajo de la reaccién con la ACh. El complejo cenzima-inhibidor resultante tiene una semi vida de entre 15 min -y 30 min aproximadamente, lo que corresponde a una inhibicién real de entre 3 h y 8 h. Loy organofostatos como el diisopropilfluorofosfato tie- nen una estructura molecular que se asemeja al estado de tran- sicién surgido de la hidrélisis de un éster carboxilico. Estos ‘compuestos son hidrolizados por la ACHE, si bien el complejo enzimatico fosforilado resultante es extremadamente estable y se disocia con una semivida de cientos de horas. Es més: el complejo enzima-organofosfato pasa por un proceso denomi nado envejecimiento,¢n el que los enlaces de oxigeno-fésforo que hay dentro del inhibidor se rompen de forma esponténea en favor de otros enlaces mas fuertes entre la enzima y el inhi- bidor. Cuando tiene lugar el envejecimiento, la inhibicién de la ACHE aumenta de duracién. En consecuencia, la inhibicién de los organofosfatos es basicamente irreversible, y el organismo tiene que sintetizar nuevas moléculas de ACHE para restablecer laactividad de la enzima. No obstante, si se administran nucled- filos fuertes (como la pralidoxima) antes de que se produzca el cenvejecimiento, se puede recuperar el funcionamiento enzimé: tico de la ACHE inhibida. Aplicaciones clinicas Los inhibidores de la ACHE tienen varias aplicaciones clinicas, entre ellas: /) aumentar la transmisién en la UNM, 2) ineremen- tar el tono parasimpatico y 3) aumentar la actividad colinérgi-© Atcoholes simples me Al © Estores del écido carbamico CAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 121 @ Organoiostatos les wo 4s Neostigmina ‘toe Isoflurofato Fisostigmina FAGURA 9-8. Clases estructurales de inhibidores de la acetilcoinesterasa. Los inibidores de la aceticlinesterasa (ACE) se dvden en tes cases estructurales. Los alcohols simples como el edrofonio tienen una semivida cota de inhibin de la ACHE. El edrofonio se empea en el agndstico de la mistena gave y otras ‘seciones de la unin neuromuscular. 8) La ACHE hcoliza ns éstees del cid carémico. Esto da lugar ala formacién de un enlace covalente entre el éster ce! acid catmicofenmarcado en un recuadto)y la ACRE, y a una semivida més prolongada dela inhbicin dele enzima. La neostigmina se utiiza para trata la miastenia ye y, durante una intervencin quirrgca o después, para revert a paris inducida por los antagonistas de ls receptors ncotnicos de acetenina, Como ta fsastigmia ene una buena penetracén en el SNC es el érmaco que masse utiliza para ala la intoxicacén por anticolinégics. C) Los organoostatosforman un lace muy estable entre el fésfro y el carbono con la ACE, lo cual inactiva deforma reversible esta enzima, Por este motivo, muchos organofostatos son extea- arent txicos. ca central (p.¢j., para tratar los sintomas de la enfermedad de Alcheimer), Dada su capacidad de incremento de la actividad de la AC «négena, los inhibidores de Ia ACHE son especialmente ttiles «nenfermedades de la UNM, donde la anomalia principal es que lacantidad de ACh o de ACHR es insuficiente, En la miastenia grave se generan autoanticuerpos contra receptores Nyy. Estos, iniicuerpos inducen la interiorizacién de los receptores Ny © im- piden que la ACh active los receptores. A consecuencia de esto, los pacientes con miastenia grave presentan una gran debilidad (recuérdese la descripcién del jefe Opechancanough en el caso intoductorio). EI sindrome de Eaton-Lambert también se carac~ ‘eriza por una debilidad muscular, pero este trastomno esti cau- sado por los autoanticuerpos generados contra los canales de calcio, lo que atentia tanto la entrada de Ca** presindptica como lnliberaci6n posterior de ACh en respuesta a la despolarizacién del terminal axGnico. Ciertos férmacos anticolinérgicos, como la tubocurarina, causan también debitidad © pardlisis al actuar como antagonistas competitivos en el nACHR, impidiendo la unin de la ACh al receptor y produciendo un bloqueo no d Pirorstzane de la transmisi6n colinérgica. Los inhibidores de la ACHE (como Ia fisostigmina empleada en el caso in- troductorio) mejoran estas tres enfermedades, ya que incremen- Gia i concentracién de ta ACh endégena liberada en a UNM, aumentando asf también la sefalizacién derivada de laACh, Como la unién de la ACh a los receptores Nye hace que se despolaricen las eélulas musculares, los inkibidores de la AChE son ineficaces a la hora de revertir el efecto de los agentes que provocan una parlisis mediante despolarizacién continua, co- no hace el surametonio (esto se vera més adelante). De hecho, losinhibidores de la ACHE, a dosis suficientemente altas, pueden sgravar la debilidad y la pardlisis debido al bloqueo despolari- ante que producen. De ahi que sea de vital importancia deter- (p) mins causa de ls debildad mascutar anes de empezar a tratarla, Los inhibidores de la ACHE con un efecto de corta, duracién, como el edrofonio, son perfectos para establecer el diagndstico. $i el bloqueo se puede atribuir a antagonistas com- petitivos de los ACHR o a enfermedades como la miastenia gra- ve oel sindrome de Eaton-Lambert, el edrofonio hard que remi- ta la debilidad. Por el contrario, sila fuerza muscular disminuye atin mas al administrar este farmaco, habré que sospechar que se ‘rata de un bloqueo despolarizante; como el edrofonio tiene una semivida corta, el agravamiento de la afeccién tendré una dura- cin minima, Para el tratamiento erdnico de la miastenia grave, se utilizan otros inhibidores de la AChE de efecto més duradero, como la piridostigmina, la neostigmina y cl ambenonio. Los inhibidores de la ACHE producen otros efectos terapéur ticos al potenciar las acciones parasimpaticas en los tejidos dia- na. La aplicacién t6pica de inhibidores de la ACHE en la cémea reduce la presién intraocular, ya que facilita la salida de humor acuoso. El efecto més importante que tienen los inhibidores de Ja ACHE en el sistema gastrointestinal radica en que aumentan la motilidad de! miisculo liso al potenciar la transmisin ganglio- naren el plexo de Auerbach, si bien estos agentes también hacen que se segregue mis scido géstrico y saliva. La neostigmina, el ‘armaco mas popular para este fin, suele emplearse para mitigar la distensién abdominal. El uso de anticolinesterasas para anta- _gonizar una intoxicacién por sustancias anticolinérgicas tambien esté bien reconocido. El firmaco mis wtlizado para esta indica cin es la fisostigmina: gracias a su estructura de amina tercia ria accede directamente al cerebro y a la médula espinal, donde Q Puede contrarestar los efeetos de in toxcka acing szica sobre el SNC. Los inhibidores de la AChE también sirven para tratar los sintomas de la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones que provocan demencia (p. ¢).. la enfermedad de Parkinson con de ‘mencia, la demencia con cuerpos de Lewy difusos, la demencia isquémica vascular), lesiones cerebrales (p.e}.,lesiones cerebra les traumaticas) y discapacidad cognitiva (p. ¢}.,la discapacidad cognitiva que conlleva la esclerosis miiltiple y la esquizofrenia), La tacrina,el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina es-122 Principios de farmacologia del sistema nervioso auténomo y periférico sy de los mecanismos det donepezil, la riv ‘SEMIVIDA DE ELIMINACION (1) FARMACO BIODISPONIBILIDAD (%) Tas (M) POY INHIBICION REVERSIBLE DE OTROS EFECTOS LAACETILCOLINESTERASA _COLINOMIMETICOS (METABOLISMO wePATiCo Donepezio 100 35 60-90 Fivastgmina 40 08-18 2 Galantamina 85-100 05-18 58 si si No Buchel si si Agonista de tos ACHR ACNE, acetcolinesterasa:agonsta nAChR, lgando no potenciadr dels recepores nicotinicos; BuChEl, ifibdor de a butinlclinesterasa tu, tempo que Se tarda en alcanzar la concentracion maxima en plasma. *Larivatigmina es un inibdor «seudoireversible» dela ACHE y la BUChE tin indicados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer leve y moderada; la FDA autoriz6 el uso de donepezilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer grave y el uso de ri- vvastigmina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con demencia. En estudios de efectividad clinica, tanto a corto (24-52 semanas) como a largo plazo, se ha observado que estos inhibidores de la ACHE tienen efectos beneficiosos modestos cn la ralentizacién de la progresi6n de los sfntomas cognitivos, funcionales y comportamentales de la enfermedad de Alzheimer. ‘Aungue hay diferencias en cuanto a mecanismos y farmacociné- tica entre estos farmacos (tabla 9-4), no hay diferencias significa- tivas en cuanto a su eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, la rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa «seudoirreversible». ya que forma un complejo carbamoilado lébil con la ACHE (y la BuChE), lo cual inactiva la enzima hasta que se rompe el enlace covalente. La rivastig- mina puede encontrarse en forma de preparacién oral para tomar «dos veces al dia, y, desde hace poco, también en forma de parche transdérmico que se aplica una vez al dia. La galantamina es a la vez un inhibidor reversible de la ACHE y un ligando no poten- ciador de los receptores nicotinicos. Todos estos farmacos tienen ‘una farmacocinética lineal, y el tiempo que tardan en alcanzar la concentraciGn maxima (ty), asf como su semivida de elimina- cidn, son mas prolongados en pacientes ancianos. ‘Con un ajuste apropiado de su dosificaciGn,estos farmacos se toleran bien por lo general, y presentan un perfil de efectos adver- 0s favorable (a excepcin de la tacrina, que en la actualidad se usa muy poco a causa de su hepatotoxicidad). pesar de que es tos farmacos presentan cierta selectividad por la ACHE del SNC, los efectos adversos mas comunes (entre ellos nduseas, vémitos anorexia, flatulencias, heces sueltas, diarrea y calambres abdo- rminales) se deben a los efectos colinomiméticos que tienen en el tubo digestivo. El parche transdérmico de rivastigmina puede causar también irritaciGn cuténea, enrojecimiento o erupci6n en el lugar de aplicacién. Los efectos adversos de los inhibidores de la ACHE pueden darse en un 5% a 20 % de pacientes, son gene- ralmente leves y pasajeros. y guardan relacién con la dosis y el incremento gradual de la dosis. En las preparaciones orales, los efectos gastrointestinales adversos de los inhibidores de ACHE, pueden reducirse al minimo administrando el farmaco tras una comida o en combinacién con memantina, un bloqueador de los canales de NMDA indicado para el tratamiento de la enferme- dad de Alzheimer entre moderada y grave. Con la rivastigmina transdérmica se pueden reducir al minimo los efectos adversos aplicando el parche en un sitio diferente cada dia. El uso de estos ‘armacos est contraindicado en pacientes con una cardiopatia inestable 0 grave, epilepsia sin controlar o ilcera péptica activa. Agonistas de receptores ‘Todos los agonistas de los receptores colinérgicos se unen al sitio, de unin para la ACh de estos receptores. Los agonistas de re- ‘ceptores pueden dividirse en agentes selectivos de los receptores, uscarinicos de los receptores nicotinicos, si bien existe cirta selectividad cruzada con practicamente todos estos agentes. En el dmbito clinico, los agonistas de los receptores muscarinicos se emplean en el diagnéstico del asma y como midticgs (agentes, que contraen la pupila), mientras que los agonistas deios recep- tores nicotinicos se emplean para inducir una pardlisis muscular. Agonistas de los receptores muscarinicos Los agentes de esta clase se dividen, desde el punto de vista es- tructural, en ésteres de colina y alcaloides (fig. 9-9). Los ésteres de colina son moléculas cargadas muy hidrfilas que se absorben ‘mal por via oral y que se distribuyen al SNC con poca eficacia, Entre los ésteres de colina se cuentan la ACh, la metacolina, el carbacol y el betanecol (tabla 9-5). En el ambito clinico no se administra ACh debido a que tiene una multitud de acciones y @ {que la ACHE y la seudocolinesterasa la hidrolizan a una veloci- dad extremadamente alta. La metacolina es, por lo menos, tres veces més resistente & la hidrdlisis de la ACHE que Ia ACh, Este férmaco presenta una selectividad relativa por los mACHR cardiovasculares,y tiene re- lativamente poca afinidad por los nACHR, Si bien la metacolina puede estimular los receptores que se expresan en el tejido car diovascular, la magnitud de su respuesta es impredecible, lo cual ha limitado su uso como vasodilatador 0 vagomimeético cardiaco (ffrmaco que emula Ia respuesta cardiaca a la estimulacién del nervio vago [parasimpatica], con lo que normalmente se produ- ce bradicardia, menos contractilidad y reflejos simpaticos com- pensadores). En Ia actualidad, la metacolina s6lo se emplea en el iagnéstico del asma; en esta aplicacidn, la hiperreactividad bron- N Pilocarpina HANT ~O" FOURA 9-9, Clases estructurales de agonistas de los recoptores musca- tnieas. Los agonists de los receptores muscainicos se divden en ésteres de ‘aia y alalodes. A) Todos los ésteres de colina son moéculas cargadas, por lo ‘ue penetran poco en el SNC, La metacoina es muy resistente ala aceticoines- ‘ase y se emplea en el dagnéstico del asma El carbacol tiene actividad sobre ‘eeptoesricatinons y muscarnicos; silo se utiliza para el tratamiento t6pico ‘el gaucoma,E betanecol es muy selective para ls receptores muscarinic; se emplea para favorece a motlidad del tuo digestivo yl vjiga En a igura estan ‘ellos en color azullos grupos de las moléulas de cada férmaco que dfleren se nacetitcoia (AC). B) Los acalides tienen unas estucturas muy vrables unos penetran muy bien en el SNC, La muscarina el agonista prototipco de! ‘eepor muscarnio, es un alalode con una estructura parecida ala dela ACH (en bs recuadres). Hasta hace muy poco, la plocarpina era el nico agonista {e os receptores muscarnics de tipo alcaloide que se empleaba en el ambit tino; con la se trataba la xerostomia (boca seca) en pacientes con el sindrome 4 Sparen y sindromes posradiacén. La cevimelina, que es un agoista de los MyM, también es eficaz para trata la xerostomia del sincrome de Siren (no reresetada en la ura. CAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 123, aplicacién local de este farmaco hace que se contraiga la pupila (miosis) y se reduzca la presin intraocular. El betanecol es casi exclusivamente selectivo para los recep- tores muscarinicos. Es un férmaco de elecci6n para foment la motilidad del tubo digestivo y el tracto urinario, sobre todo en casos de retencién urinaria postoperatoria, posparto y asociada a fiirmacos, y en casos de vejiga neurfgena hipot6nica, ‘Al contrario de lo que ocurre con lis ésteres de colina, los al- caloides varfan enormemente en cuanto a su estructura. Algunos son anfipéticos, mientras que otros estén muy cargados. La ma- yor parte de estos agentes son aminas terciarias, si bien hay unos pocos que son aminas cuaternarias con étomos de nitrége~ no cargados de forma permanente o protonados en sustitucién dl nitrégeno central de la colina de la ACh, Gracias al cardcter tnfipatico de los alcaloides de amina terciaria, éstos se pueden absorber en la mucosa gastrointestinal y penetrar en el SNC. La muscarina es un ejemplo de alcaloide de amina cuaternaria con tuna biodisponibilidad escasa debido a que por su naturaleza es- td siempre cargada La mayoria de los alealoides son titiles sobre todo en inves- tigacién farmacolégica. El alcaloide més empleado en el émbito clinico es la pilocarpina, que actiia como mistico y como sialo- ‘gogo (inductor de la produccién de saliva) y que se usa para tra- tar la xerostomia (sequedad de boca debida a que no se segreza suficiente saliva). La eevimelina, un agonista de los My y Ms, sirve para tratar la xerostomfa del sindrome de Sjogren. Agonistas de los receptores nicotinicos EI suxametonio es un éster de colina que tiene una gran afini- dad por los receptores nicotinicos y que es resistente a la ACHE, Se usa para inducir una parélisis durante las intervenciones qui- rrirgicas mediante un bloqueo despolarizante. Cualquier ago- niista directo de los nAChR puede produtcir este efecto, ya que estos frmacos activan los eanales colinérgicos y despolarizan la membrana celular. Para producir un bloqueo despolarizante, cl firmaco debe estar presente durante un tiempo prolongado en Ja UNM y activar los canales de los receptores nicotinicos conti rnuamente. Obsérvese que este efecto es dstinto al patron de des polarizacién observado en la generacién de un potencial de ac- cin normal un potencial de placa terminal, ya que en ellos la ‘ACh esté presente en la unién del neuroefector durante tan slo un breve period, EI patrén general es un periodo breve de excitacién, que se rmanifiesta con fasciculaciones repartidas en las células muscula- res, seguido de una paraliss flcida. La pardlisis se produce por dos motivos: el primero, porque los canales colinérgicos abier- tos mantienen la membrana celular en un estado de despolari- TABLA 9-5. Propiedades farmacolégicas relativas de los ésteres de colina ‘SENSIBILIDAD ALA ACTIVIDAD sre acTIviDAD ACETILCOLINESTERASA CARDIACA GASTROINTESTINAL ACTIVIDAD URINARIA cTIVIDAD (OCULAR (TOPICA) ANTAGONISMO DE LA ATROPINA ‘ACTIVIDAD icorinica Aceticoina HH + 4 Metacotina = 4 carvaco! = + He Betanecal = : rary Ovsérvese que todas las acclones estin mediadas por receptores muscarincas, a excepeién de la actividad nicotnca. El = indica que la actividad es insignificante, mientras que el «=» indica que es impredecibe124 Principios de farmacologia del sistema nervioso autonome y peritérico, ST ee ee ea eeu! eFecTO ecto deta administracién preva de un bloqueante compettvo de la unin neuromuscular ‘aitvo Efecto dela admiistracién previa de un bloqueante espolarizante dela unién neuromuscular Efecto sobre l placa terminal matora NO DESPOLARIZANTE Sin efecto oantagonismo Umbra de activacién ante i aceticotna elevado; DDESPOLARIZANTE Efecto antagonista Sin efecto 0 ato Pail: despoarzacién persistent no hay despoarzacn Efecto de excitacin nical sobre los misculas Nada Respuesta de los misculs ala estimulacén etnica durante el bloqueo parcial zaci6n, con lo que los canales de sodio dependientes de voltaje se inactivan y no pueden abrirse para transmitir mas potenc les de accién; el segundo, porque los nACHR ligados a agonistas se desensibilizan, de modo que no pueden abrirse ni responder ante cualquier otto agonista que Hlegue después. Por la existen- cia de este mecanismo, cualquier agonista de los nACKR, in- cluida la ACh, puede impedir que se produzca una despolari- acién a concentraciones fo bastante elevadas. Por lo general, el bloqueo despotarizante con suxametonio se usa solo durante periodos breves, ya que cuando la despolarizacién es mas larga pueden aparecer desequilibrios electroliticos que podrian resul- tar mortales (Estos estarian causados por un flujo de entrada de Na’ y un flujo de salida de K* prolongados). En la tabla 9-6 se comparan los efectos de los bloqueadores de Ia UNM despola- rizantes y no despolarizantes El concepto de bloqueo despolarizante concieme a todos los receptores colingrgicos y no se limita estrictamente a la UNM. Por ejemplo, este mecanismo explica la paradjica supresign de la actividad parasimpaticomimética que tiene lugar en los gan- glios auténomos cuando hay niveles altos de agonistas, como la nicotina, que son selectivos de los receptores nicotinicos. El po- tencial para inducir un bloqueo despolarizante es parcialmente responsable de los efectos impredecibles de los agonistas de los NACAR. Si bien los agonistas de los receptores muscarinicos, también pueden provocar un bloqueo despolarizante en los gan- alios autGnomos, este efecto es minimizado por las respuestas parasimpaticomiméticas mucho mas evidentes que se observan en ottos sitios neuroefectore En el cuadro 9-1 describimos los efectos t6xicos de los fr- ‘macos y toxinas colinérgicas Antagonistas de receptores Los antagonistas de los ACHR se unen directamente al sitio del agonista y bloquean de modo compettivo la estimulacién de los receptores. ya sea por la ACh endégena o por agonistas Antagonistas de los receptores muscarinicos Para producir un efecto parasimpaticolitico en los Srganos diana se emplean compuestos anticolinérgicos que actian sobre los re: ceptores muscarinicos. Como estos compuestos bloquean el to- no colinérgico normal,,consiguen que prevalezcan las respuestas| simpaticas (v.tabla 9-2). Los anticolinérgicos mas habituales son alcaloides naturales 0 compuestos de amonio cuatemario sintéti contrac poco sostenida Fasciculaciones paseeras Ccontraccin perectamentesostenida 08. Los alealoides son antagonistas relativamente selectivos de los receptores muscarinicos, mientras que los compuestos sin {éticos también presentan un antagonismo significativo en los receptores nicotinicos. El antagonista prototipico de los receptores muscarinicos es la atropina, un alealoide natural que hay en la planta Arropa bella donna. El nombre de esta planta viene del italiano bella donna, scmujer hermosa»: durante el Renacimiento, las mujeres italia nas ingerfan o se aplicaban en los ojos extractos y jugos de las bayas de la planta para que se les dilataran las pupilas, ya que tentonces se consideraba un signo de belleza. En el ambito clini co, [a atropina se emplea para inducir una midriasis (dilatacién de las pupilas) para exploraciones oftalmolégicas, para revertir Ja bradicardia sinusal sintometica, para inhibir la salivaci6n y la seerecién excesiva de mucosidades durante las intervenciones quirdrgicas, para evitar los reflejos vagales inducidos por trau- ‘matismos quirirgicos de las visceras y para contrarrestar los efectos de la intoxicacién con 1a muscarina de ciertos hongos (v.cuadro 9-1). Como su actividad sobre los receptores nicotin cos es minima, se necesitan dosis muy altas de atropina para que se pueda observar cualquier efecto en la UNM. De igual forma, ‘como los receptores nicotinicos son los responsables principa- les de la transmisi6n excitadora en los ganglios aut6nomos, la atropina produce un bloqueo parcial de estos sitios sélo cuando las dosis son relativamente alta La eseopolamina (hidrobromuro de hioscina), una amina terciaria, difiere de la atropina en virtud de sus notables efectos sobre el SNC. Suele utilizarse para prevenir y tratar la cinetosis, como antiemético y, en centros de cuidado de enfermos termi- nales, como compiemento de los medicamentos para cuidados paliativos de estos enfermos, para inducirles sedaciones leves y controlar las secreciones bucales. Se ha disefiado un sistema de parches transdérmicos para proporcionar la absorei6n lenta del ‘armaco y un efecto anticinet6sico duradero,evitando el aumen to répido de las concentraciones plasmiticas y la aparicién de efectos adversos en el SNC (p. ej, interrupcién anterSgrada del aprendizaje de lo nuevo y la codificacién de la memoria, falta de atencién y ralentizacién de la velocidad psicomotora). La esco- polamina también sirve para aliviar las néuseas, en especial las debidas a la quimioterapia, y puede administrarse por via intra- venosa durante aquellos procedimientos en los que sea deseable reducir al minimo las secreciones bucales, EI metilbromuro de escopolamina y el glicopirronio son aminas cuatemarias antimuscarinicas, con un grado bajo de pe- netracién en el SNC, que se emplean por sus efectos en el sis-UADRO 9-1, Toxicidad colinérgica Los efectos t6xicos de las colinérgicos van en funcion de su me- canismo de accién (p.e., estimulacién de receptores muscarini- cs frente a estimulacién de receptores nicotinicos), fa dosis y la duracién de a exposicién la via de absorcién, la penetracion en el SNC y el metabolismo. Toxicidad colinérgica muscarinica La toxicidad aguda con agentes muscarinicos directos suele de- berse a la ingesta de setas venenosas (p.gj., las setas del género Inocybe) y la toma de farmacos como la pilocarpina. Los efectos adversos de la sobreestimulacion muscarinica suelen manifestar- se entre 15 min y 30 min después de la ingesta, y son, entre otros, rnéuseas, vémitos, diarrea, sudoracion, hipersalivacién, sofocos, taquicardia refleja (en ocasiones, bradicardia) y broncoconstric- cin. La intoxicacién con estos agentes se puede tratar mediante un bloqueo competitivo de los receptores con atropina, Toxicidad colinérgica nicotinica La tovicidad aguda con nicotina, que suele deberse a la inges- tion de cigarrilos e insecticidas, produce efectos adversos en el ‘SNC, la placa terminal del misculo esquelético y el sistema car- diovascular. La toxicidad nicotinica aguda puede provocar una so- breexcitacién del SNC (convulsiones que evolucionan al coma y a la parada respiratoria) bloqueo de la despotarizacion del miscu- lo esquelético (parada respiratoria) y anomalias cardiovasculares (hipertensisn y aritmias). Una cantidad tan pequefia como 40 mg de nicotina (equivalente a 1 mg de nicotina liquida pura o la canti- dad de nicotina que contienen dos cigarrilos normales) puede ser mortal, especialmente en nifios. El tratamiento, inluido el uso de antiepiléptices y de sistemas de respiracién asistida, vendra de- terminado por los sintomas. Se puede usar atropina para contra- rrestar la estimulacién parasimpatica, Intoxicacién por inhibidores de la colinesterasa La toxicidad aguda con inhibidores de la colinesterasa suele de- berse a la exposicién a pesticidas de tipo organofosfatos. Estas cexposiciones siguen suponiendo un riesgo importante para los ni- fos y los habitantes de paises en vias de desarrollo. Al principio, tema nervioso periférico, para reducir las secreciones bucales, tratar la Glcera péptica, reducir los espasmos gastrointestinales ycen el caso del glicopirronio, para evitar que se produzca una bradicardia durante las intervenciones quirtirgicas. Ambos férma- cos tienen efectos anticolinérgicos sobre la cognicién y el SNC. retardados pero cuantificables. La pirenzepina, que es select va de los receptores M, y My, constituye una alternativa a los antagonistas de los receptores H2 en el tratamiento de la tilcera Péptica (v. cap. 46). 1 ipratropio, un compuesto de amonio cuaternario sinté «0, es mas eficaz que los agonistas adrenérgicos fb en el trata- miento de la EPOC, pero lo es menos en el tratamiento del asma (v-cap. 47). Del tiotropio se ha demostrado recientemente que ‘iene una eficacia parecida (e incluso podrfa ser superior) a la del ipratropio como broncodilatador en el tratamiento de la EPOC. Para tratar la incontinencia urinaria y el sindrome de la vejiga hiperactiva se emplean varios farmacos antimuscarinicos. Laesti- ‘mulacién muscarinica facilita el vaciado vesical gracias a la con- traccién del misculo detrusor y a la relajacién de los misculos CAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 125 4o que predomina son fs signos de toxicidad muscarinic, inclu dos vomitos, diarrea, sudoracién intensa, hipersalivacién, miosis Y broncoconstrccién. A menudo, a continuacién aparecen rép- ‘damente los signos de toxicidad nicotinica, entre ellos confusién y convulsiones causadas por la hiperexcitacién del SNC, ¢ insuf- Ciencia respiratoria por un bloqueo neuromuscular despotarizante. Para tratara, se recurre al mantenimiento de urgencia de ls sig- os vitales (en especial la funcién respiratoria), descontaminacién, tratamiento sintomtico con atropina y regeneracién de la enzima activa del complejo organofésforo-colinesterasa (sobre todo en las Uuniones neuromusculares del misculo esquelético; la pralidoxima ‘no penetra directamente en el SNC) mediante la administracion de pralidoxima. Es fundamental actuar a tiempo para que el pacien- te tenga las maximas probabilidades de recuperarse; en algunos casos puede que se necesiten grandes dosis de atropina (pe. ‘cuando la toxicidad se deba a agentes potentes como el paration y agentes quimicos que actian sobre los nervios); se administran de 1 mg a2 mg de atropina intravenosa cada 5 mina 15 min hasta {que se empiecen a manifestar y mantener los signos de que est haciendo efecto (como la desaparicion de la miosis y de la seque- ‘dad bucal). Puede que tengan que administrarse varias dosis de atropina al largo de varias horas o dias, segtn la semivida de eli minacién del organofostato. Como ejemplos de un mal uso de los agentes quimicos colinéri- os se puede citar el gas sarin que Irak arroj6 sobre civiles kurdos y tropas iranies en la década de 1980, y que en 1995 utliz6 un tero- rista japonés para atacar alos pasajeros del metro de Toko. E! sarin Pertenece a una clase de gases nervosos, conocidos como agentes Ge, entre los que también se cuentan el tabin y el somén, y es un «as incoloro e inodoro con una gran toxicidad; una cantidad tan pe- uefa como 0,5 mg es mortal en adultos. Es imprescindibie actuar a tiempo a la hora de detectar una exposicién, descontaminar répi- ddamente ala victima conforme a los protocols de actuacin ante cexposiciones a materiales peligrosos y administra atropina y prai- ‘doxima. Cuando se prevea una exposicion a gases nerviosos, pue~ ‘den ulizrse pridostigminaofisostigmina como profilicticos (pe. ‘estos férmacos se administraron con est fin a varias de las tropas estadounidenses en la Guerra del Golfo. de los esfinteres y el trigono de la vejiga. Los antimuscarinicos producen los efectos contrarios, ya que favorecen la relajacién del miisculo detrusor y el cierre del esfinter de 1a. vejiza. Entre los antimuscarinicos aprobados para tratar la vejiga hiperactiva cstin la oxibutinina, la propantelina, la terodilina, la toltero- dina, la fesoterodina, cl trospio, la darifenacina y a solifena- ina. De estos firmacos, la oxibutinina, a propantelina, la tol- terodina, la fesoterodina y el trospio actiian como antagonistas de los receptores muscarinicos no especificos, mientras que la CONCLUSIONES Y FUTURAS VIAS DE INVESTIGACION Existen dos grandes clases de receptores colinérgicos: nicotni- ‘cos y muscarinicos. Los receptores nicotinicos son canales dependientes de ligando que precisan de la unidn directa de dos noléculas de ACh para abrirse. Estos receptores abarcan todos Jos eceptores colinérgicos de la UNM (Nu) y son los predo- rinantes en los ganglios aut6nomos (Nx). De ahi que entre las rincipales funciones colinérgicas mediadas por los nACHR se Cuenten la contraccidn del muisculo esquelético y la actividad ‘ut6noma. Las aplicaciones predominantes de los férmacos di tigidos a los nACHR son: /) el bloquco neuromuscular, mediante ‘nlagonistas competitivos y bloqueantes despotarizantes y 2) el bioqueo ganglionar, que provoca respuestas en el Gngano efector 4 signo opuesto a las que produce un tono vegetativo normal. Los receptores muscarinicos son receptores acoplados a pro- ‘vinas G que fijan la ACh e inician la sefalizacién por medio de varias vias intracelulares. Estos teceptores se expresan en los anglios auténomos y los érganos efectores, donde median una respuesta parasimpatica. Las aplicaciones principales de los ago- nisasy los antagonistas de los receptores muscarinicos consis- tenen a modulacién de las respuestas auténomas de los Srganos efecores. Tanto los receptores nicotinicos como los muscarinicos sstin por todo el SNC, donde varios de los efectos que produce la ACh son: analgesia, excitacidn y atencidn. No se conocen con txacttud los papeles relativos de los mACHR y los nAChR en elcerebro y Ia médula espinal, y los frmacos disponibles en la actalidad y mas eficaces sobre el SNC aumentan la transmisin colinérgica inhibiendo la accién de la ACHE, que es la enzima ue hidroliza la AC, Sibien la farmacologia colinérgica es un campo relativamen- temaduro y ya existen varios farmacos selectivos de receptores, sesigue refinando la especificidad de accién de los distintos far racos. Gracias al descubrimiento de la diversidad de subtipos de eceptores muscarinicos, podrian desarrollarse firmacos es- kcificos de los subtipos que se expresan siguiendo un patron cspecitico para cada tejido. De igual modo, si se dilucidase el upel de la diversidad de las subunidades de los receptores ni- Cotinieos en el SNC, posiblemente se estimulara el desarrollo de farmacos mas selectivos capaces de modular la actividad de ¢slos subtipos de receptores. En la actualidad, el uso de los inhi- bidores de la ACHE est muy extendido en la practica clinica, y consttuyen un tratamiento de referencia para la enfermedad de CAPITULO 9 / Farmacologia del sistema colinérgico 127 Alzheimer y otras demencias. Los inhibidores de la AChE que disponemos tienen una utilidad modesta para tratar los sintomas, yen Ia actualidad hay varios agonistas nicotinicos y muscarinicos ‘en desarrollo clinico para tratar las discapacidades cognitivas y In enfermedad de Alzheimer. Los receptores nicotinicos también podrian servir de dianas en futuros tratamientos de la epilepsia Lecturas recomendadas Andersson KE. Antimuscarinies for treatment of overactive bladder. Lancet Newrol 2004;3:46-53. (Revisidn de la fiiopatologia y farmacologia de la vejiga hiperactva.) [Atri A, Shaughnessy LW, Locascio J, Growdon JH. Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease. Acheimer Dis Assoc Dison 2008:22:209-221. (Revision de los datos de efcacia Clinica de (os firmacos contra la enfermedad de Alzheimer, ineluidos tos inhibidores de la ACHE, y evalia su impacto a largo place en el curso de esta enfermedad.) Aus A, Sherman S, Norman KA, etal. Blockade of central cholinergic re ‘eptors impairs new leaming and inereases proactive interference in a ‘word paired-associte memory task. Behav Neurosci 2004;118;223-236 (Revita la base tedrica y experimental de las inluencias colinergicas fen el aprendizaje y la memoria y los efectos del blogueo central en los procesos cognitivos.) Bertrand D, Elmslie F, Hughes E, etal. The CHRNB2 mutation [312M is ‘associated with epilepsy and distinet memory deficits. Neurobiol Dis 2005:20-799-804 (Revisa el pape de las alteraciones en las receptores dela ACh nicotinicos en la epilepsia genética.) CCaceamo A, Fisher A LaFerla FM MUI agonists asa potential disease-modi- fying therapy for Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 20086112 117-(Diseute el papel de los agonists de los M, en el tratamiento de a enfermedad de Alzheimer y las uturas vias de invesigacién.) Dani JA, Bertrand D. Nicotinic acetylcholine receptors and nicotinic cho Tinergie mechanisms of the central nervous system. Ann Rev Pharmacol Toxicoh 2007:47:699-729. (Un estudio a fondo pero ficil de leer con ‘muchas cits.) Fick DM, Cooper JW, Wade WE, Waller JL, Maclean IR, Beers MH. Up- ‘ating the Beers criteria for potentially inappropeate medication use in ‘older adults; results of a US consensus panel of experts. Arch Intern Med 2003:163:2716-2724. (Recomendaciones acerca de firmacos que deben tusarse en ancianos.) Jan MW, Shitly KI, Small GW. Clinical pharmacokinetics and pharma. ‘odynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002 441:719-739. (Revision de as caracteristicas farmacoldgicas de losin hibidores de la colinsterasa por via oral.)aeane on, (eupo} own eared sane) agenqde On eujwBnsosts oquouequiy eubsopiid ‘eumunsoon oquojoup3 ‘u2v9 | 6p o1NDe OMS UpUN ajIpeUBSEa}SaUIa2]I208 Ba UBL ‘oUS|LEDA 30 S34OGISIAN ‘vriogtuaov v7 30 woravavuoaa 1 ‘geodon eoqunmog uo, roowweson, ‘eommoowoH eujoo22e a0 ‘yNrIogTIL39V 30 NOLOVUBEN A OLNSINVNGOVWTY ‘SISZINIS 1 une 0 cuanweUa2euIe ‘SAU B 2p UO!AYU UISUEDaA| ‘SvOLLNgav¥aL S3NOIOVUBGISNOD ‘SBNOIOVOIONIVLNOD SoTvnLlaWH ASIAVD ‘soswanay S093. ssvoinrig saNolavonay omy Stent n rn een has 28septesed savoena.se)wsneg comunity euoqesdso wosardap ‘ssronuopges ‘eubyew euneuedy ‘aepse0 une Yoepue9 epeIEd UqUTEpeIE ‘quoyaurexng (-aquezueyodsep oenbor» ‘saaan e euovap 2s 089) up}ae ap sereauatod sp sqwsuEN Kas4ge pend ou ab Bu} ap ayo ap sequanUEdD Os Bp Sa}BUED Se ap UNFORAAZEUe]BooADA and oy ‘2qUeWeNURuRD SeBURCA sBN4z802 SO) 9p sorevea soy ene A Jerasnuomey uowu B Ue apsied oUO}eUIEXNS (2 ‘sexed seveIqueW Se ap UN}aeZUE|OdSepf SooUNAOU Bujaa}¥a0 Bp sev0;4e08 Sy 8p SajeUED Sa) 4p EINLade B Ap LO}DEMUNS@ :owSWEDeWY ‘Soo!N}.09IN S3401é303H SO7 30 SVISINODY eye 99 uooeyuy “orud "eae “oquoMpAMY aust ese op coysouberg ‘seuueasmuy sevo3de00 50] 3p pepanze 3p ups :WSIUEDEHY ‘SOoINjuvoSMi $34OL43034 $01 30 SVLSINOSY SopIMn soyans"exa10ue ‘sasquoea soyeR"seasNeU"PaLIG euweweres ovauiag | eunwBasenny epevapou f ‘oyzadouog, axa, enue owjayay 9p pepauLen ‘euuoen 129‘coqgpsueg ayared un uno upeASUMINY ‘NS pus Sage SEI ‘opens nue ap ewoaners reunsawonse6 vojonssag pei ony 3p BweonerD open onBup ap Bweone9 souadus moveujuoau, (Rossen pepuajeradiy 9 exayanady ‘eugngnx9 axdonou, ordone xd} oquousdoony eujeyodoasa ap eunwosaineW eudazu0ng eueodoos3, 90109 Upp ‘euosorax‘cquanaansa ‘eqveonbeL seno0esqu osaxd oj 9p uroeay@ Byoqendsa1 sap “ewe ‘woop UY ‘eurdony scouueasnu axjda) 50 3p ong2998 owsUObEWEURIUEDAAL ‘Sooinjuvosnin $340143034 S01 30 SVISINOOYLNY Svoungave S3NO!OvUaaISNOD ‘S3NOIOVOIONIVWLNOD SITVNLIBVH AS3AVHD ssvoinmia sanoravornay oowwuys ‘SOSWIAGY SOLI33 RS EELS RAL Ze 130upepas "exdsp “ysdadsp ‘eayeisou0 ujsusroda adoous “avoyensad pei ‘euv0 op upcuaes ‘ogre oy (oynoentu) upne20}es ‘woeares ‘eyorendsaeouaynsy ‘ousedse02u049 ‘eoquezuey00599 cu oaboye- euwovop 9 s2en oe») saxenosnu send Se 9p upERIOdSep aUBND}SI. ty K wide BUTEA a UAB BEd and oy ‘sdoundon saxod8z0 <0 20 cAnzaESOURIUREEHE Que 431