REVISTA DE LA ACADEMIA PERUANA DE SALUD

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TESIS DE GRADO
GUA PARA ESTABLECER LAS BASES DE LA REALIZACIN DE
ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE
PRODUCTOS FARMACUTICOS DE ADMINISTRACIN ORAL
Jenny Aquino Aquino y Cecilia Aguilar Oliva
Tesis para optar al Grado Acadmico de Bachiller en Farmacia y Bioqumica
Facultad de Farmacia y Bioqumica, UNMSM - 2003

Asesora: Dr. Vctor Izaguirre Pasquel, Profesor Principal

Departamento de Farmacologa, Toxicologa y Bromatologa
Facultad de Farmacia y Bioqumica, UNMSM

Resumen intensidad de la respuesta farmacolgica obtenida

El presente trabajo se realiz con la finalidad de
elaborar un documento gua para estudios de biodisponi-
bilidad y bioequivalencia (BD y BE) de productos
farmacuticos de administracin oral. Sobre la base del
Sistema de Clasificacin Biofarmacutica de los frmacos
se puede establecer que para la demostracin de la
bioequivalencia de los medicamentos comprendidos en la
clase 1 y clase 2, se recomiendan los perfiles de disolucin;
mientras que para la clase 3 y clase 4 se necesita determinar
la bioequivalencia mediante la medicin de niveles sricos
del frmaco. En el anlisis biofarmacutico los parmetros
de inters son rea bajo la curva de los niveles sricos del
frmaco (ABC), concentracin mxima (Cmax) y tiempo
para alcanzar la mxima concentracin (tmax). Teniendo
en cuenta los aspectos mencionados anteriormente,
adems de riesgo sanitario, margen teraputico y
caractersticas farmacocinticas del medicamento, se
elabor la lista de medicamentos incluidos en el Petitorio
Nacional de Medicamentos Esenciales que requeriran
estudios de bioequivalencia para determinar su intercam-
biabilidad. El trabajo tambin incluye un protocolo bsico
para la realizacin de estudios de BD y BE.
Palabras Clave: biodisponibilidad, bioequivalencia,
equivalencia teraputica, sistema de clasificacin
biofarmacutica.
Introduccin
Se han efectuado diversos estudios que demues-
tran cmo las diferencias en la formulacin y mtodo
de manufactura de un medicamento, afectan la
respuesta alcanzada por el medicamento, midiendo
esta variabilidad en trminos de inicio, duracin e
en los pacientes.
En el Per, la Direccin General de Medica-
mentos, Insumos y Drogas (DIGEMID) del Ministerio
de Salud es la entidad responsable de regular y
garantizar que los medicamentos en el mercado
nacional sean de calidad, seguros y eficaces. La
salud de la poblacin se puede ver seriamente
afectada si no existe un aseguramiento de la calidad
que garantice que los medicamentos cumplan con
los parmetros ya mencionados, ya que la calidad y
el acceso a los medicamentos se considera como
parte del derecho a la salud.
El artculo 33 de la Ley General de Salud N
26842 establece: El qumico farmacutico es el
responsable de la dispensacin y de la informacin
y orientacin al usuario sobre la administracin,
uso y dosis del producto farmacutico, su interaccin
con otros medicamentos, sus reacciones adversas y
sus condiciones de conservacin. As mismo est
facultado para ofrecer al usuario alternativas de
medicamentos qumica y farmacolgicamente
equivalentes al prescrito en la receta, en igual forma
farmacutica y dosis16. Es decir, un medicamento
genrico debe ser teraputicamente equivalente e
intercambiable con el medicamento innovador o con
un medicamento genrico cuya BD y BE han sido
demostradas; lo que conlleva a una evaluacin de
la equivalencia teraputica.
En el Per no se realizan estudios de BD y BE,
entre otras razones porque no es requisito indispen-
sable para obtener el registro sanitario y tambin
REVISTA DE LA ACADEMIA PERUANA DE SALUD
porque se desconoce sobre los medicamentos del
mercado farmacutico nacional que requieren
dichos estudios. En la actualidad se tiene una
incipiente experiencia en los ensayos in vivo, y la
carencia de laboratorios con capacidad para realizar
estos estudios, la falta de mtodos, procedimientos
y tcnicas validadas as como de especialistas,
limitan su aplicacin y desarrollo.
La intervencin del Estado es importante para
establecer las reglas que permitan ordenar el sector
farmacutico y asegurar el acceso de la poblacin a
los medicamentos4; por lo tanto existe una necesidad
de promover la reglamentacin farmacutica con el
objetivo de facilitar la disponibilidad de productos
farmacuticos seguros, eficaces y de buena calidad
y, as, proteger la salud pblica21.
Metodologa
La FDA indica que no es factible ni deseable
que se realicen estudios de biodisponibilidad /
bioequivalencia para todos los medicamentos, es as
que en agosto del 2000 el Centro de Evaluacin e
Investigacin de Frmacos (CDER) de la FDA
public el documento Exencin de los estudios de
biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para
formas posolgicas orales slidas de liberacin
inmediata. Estas exoneraciones se basan en la
Clasificacin Biofarmacutica, que estratifica a los
principios activos en cuatro categoras segn su
solubilidad y permeabilidad (absorcin)3,12.
Situaciones en las que no es necesario realizar
estudios de bioequivalencia2,3,9:
1. Productos destinados a ser administrados
parenteralmente (va intravenosa, intramus-
cular o intratecal) como solucin acuosa y
que contengan el (los) mismo(s) principio(s)
activo(s) en la(s) misma(s) concentracin(es).
2. Soluciones orales que contienen el (los)
mismo(s) principio(s) activo(s) en la(s)
misma(s) concentracin(es) y no contengan
un excipiente que se conozca o sospeche que
afecta el trnsito gastrointestinal o la absorcin
del principio activo.
3. Medicamentos presentados como gases o
vapores.
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4. Los medicamentos para inhalacin en sus-
pensin, que demuestren que el tamao de la
partcula es equivalente con el innovador.
5. Polvos y/o granulados para reconstituir en
solucin, cuando cumplan con lo anotado en
1 y 2.
6. Productos ticos u oftalmolgicos que conten-
gan el o los mismos principios activos en la
misma concentracin y esencialmente los
mismos excipientes.
7. Formas farmacuticas de aplicacin tpica,
en piel o mucosa (crema, pomada, gel, locin,
etc.), slidas de uso externo, que contengan el
o los mismos principios activos y esencial-
mente los mismos excipientes.
8. Productos destinados a ser utilizados por
inhalacin o aerosoles nasales que sean
administrados con o sin esencialmente el
mismo dispositivo, sean preparados como
soluciones acuosas y que contengan el o los
mismos principios activos y esencialmente los
mismos excipientes en concentraciones
comparables.
9. Productos que contienen principios activos de
administracin oral que no deban absorberse.
Situaciones en las que es necesario realizar
estudios de bioequivalencia2,3,9 :
1. Los medicamentos slidos orales, con princi-
pios activos que requieran para su efecto
teraputico de una concentracin estable y
precisa, por tener un margen teraputico
estrecho.
2. Medicamentos empleados para enferme-
dades graves como cncer o SIDA.
3. Medicamentos de administracin oral y
liberacin modificada (controlada, sostenida,
programada).
4. Formas farmacuticas orales de liberacin simple
que contengan principios activos que renan
una o ms de las siguientes caractersticas:
Propiedades fisicoqumicas desfavorables:
escasa solubilidad en agua (menor a 0,1%),
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variaciones cristalogrficas metaestables 5. Productos farmacuticos, ni orales ni paren-

(como polimorfismos, que formen solvatos) o
de baja humectabilidad.
Caractersticas farmacocinticas: farma-
cocintica no lineal en todo el rango terapu-
tico (de orden 0, no proporcional o dosis
dependiente), escasa tasa de absorcin
(menor del 30%), elevado metabolismo de
primer paso heptico (mayor de 70%).
Caractersticas farmacodinmicas: curva
dosis respuesta empinada (muy depen-
diente); es decir pequeos cambios en la dosis
determinan grandes variaciones en el efecto.
Caractersticas clnicas: evidencia clnica
sobre problemas relacionados con la biodis-
ponibilidad.
terales, diseados para actuar por absorcin
sistmica (ejemplo: parches transdrmicos,
supositorios, geles de aplicacin en mucosas
y otros similares).
6. Medicamentos a combinacin fija con accin
sistmica.
7. Los medicamentos que presenten una propor-
cin elevada de excipientes respecto del
principio activo.
8. Formas farmacuticas para las que existe
evidencia documentada de problemas de
biodisponibilidad.
Resultados
Presentamos la lista de los medicamentos
incluidos en el petitorio nacional que requeriran
estudios de bioequivalencia:

GRUPO FARMACOLGICO FRMACOS ACCIN FARMACOLGICA

ANESTSICOS Diazepam Coadyuvante de la anestesia,

ANALGSICOS, ANTIPIRTICOS,
ANTIINFLAMATORIOS NO
ESTEROIDEOS Y ANTIGOTOSOS
medicacin preoperatoria y seda-
cin para procedimientos de corto
tiempo.
Codena fosfato

ANTIEPILPTICOS Carbamazepina, Clonazepam,

Fenitona sdica, Fenobarbital,
Valproato sdico.

ANTIINFECCIOSOS Etambutol, Cicloserina, Etionamida. Antituberculosos

Ketoconazol, Fluconazol. Antimicticos
Cloroquina. Antiprotozoarios
Zidovudina. Antivirales

ANTINEOPLSICOS E Azatioprina Inmunosupresores

INMUNOSUPRESORES Y Ciclofosfamida, Mercaptopurina, Citotxicos
MEDICAMENTOS USADOS EN Metotrexato.
CUIDADOS PALIATIVOS

ANTIPARKINSONIANOS Biperideno Clorhidrato

Levodopa + Carbidopa
Trihexifenidilo Clorhidrato

MEDICAMENTOS QUE Warfarina sdica Modificador de la coagulacin

AFECTAN A LA SANGRE

DIURTICOS Amilorida clorhidrato,

Espironolactona, Furosemida,
Hidroclorotiazida
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GRUPO FARMACOLGICO FRMACOS ACCIN FARMACOLGICA

MEDICAMENTOS Atenolol, Dinitrato de isosorbida, Antianginosos

CARDIOVASCULARES Verapamilo clorhidrato.
Amiodarona, Propranolol clorhidrato, Antiarrtmicos
Verapamilo clorhidrato.
Atenolol, Captopril, Enalapril, Antihipertensivos
Hidroclorotiazida, Metildopa.
Digoxina Glucsidos cardacos

HORMONAS, OTROS AGENTES Etinilestradiol + Gestodeno, Contraceptivos

ENDOCRINOS Y Etinilestradiol + levonorgestrel.
CONTRACEPTIVOS Bromocriptina Inhibidores de la Prolactina

PSICOFRMACOS Clorpromazina clorhidrato, Antipsicticos

Tioridazina clorhidrato,
Trifluoperazina, Clozapina.
Amitriptilina clorhidrato, Fluoxetina
clorhidrato, Litio carbonato
Clomipramina clorhidrato
Medicamentos usados en
transtornos afectivos
Medicamentos en desrdenes
obsesivo-compulsivos y ataques
de pnico

MEDICAMENTOS QUE ACTAN Salbutamol sulfato, Antiasmticos

EN LAS VAS RESPIRATORIAS Teofilina.

Protocolo propuesto los criterios de seleccin, retirada y conductas

El protocolo para un estudio de BD y BE debe
estar acorde a los criterios establecidos en la gua
de las buenas prcticas clnicas4. La informacin
general debe contener datos sobre el patrocinador
del estudio, el investigador principal, el coordinador
clnico, instituciones o grupos responsables y la
duracin total estimada 19. En la informacin
preliminar se debe incluir nombre y descripcin del
producto a investigar, datos encontrados en los
estudios clnicos y no clnicos, los riesgos poten-
ciales para seres humanos, la descripcin y
justificacin para la va de administracin, dosaje y
rgimen de dosaje y descripcin de la poblacin
estudiada8 ,10. Es importante que se describa el
objetivo que es comparar los datos farmacocinticos
entre el producto de prueba y el de referencia.
En el diseo se deber incluir la meta primaria,
descripcin del tipo y diagrama esquemtico del
diseo, que deber ser ensayo clnico en fase I
cruzado simple, con dosis nica por va oral, abierto
y randomizado 8; se deber incluir tambin la
duracin esperada de la participacin de los
voluntarios, descripcin de la secuencia y duracin
de las etapas incluyendo seguimiento. Asimismo
permitidas y no permitidas de los voluntarios 3,13,15,19.
Los voluntarios debern ser de ambos sexos, entre
18 y 55 aos de edad y peso que est dentro del
rango del 10-15% del peso ideal para su altura y
sexo18. En general el tamao muestral en ningn
caso ser menor de 12 por grupo de ensayo9. El
tratamiento de los voluntarios debe incluir
medicamentos, dieta y otras terapias o procedi-
mientos concomitantes. Tambin es importante
determinar los parmetros clnicos, el perfil
famacocintico de la droga, la recoleccin, el
transporte, procesamiento y almacenamiento de
muestras1, 14.
En cuanto a la etapa clnica y evaluacin
farmacocintica, el protocolo debe contener el
mtodo analtico validado para la cuantificacin de
muestras y tambin el mtodo de anlisis de los
parmetros farmacocinticos18, 20, 22.
En la etapa estadstica se debe realizar el
anlisis de los parmetros biofarmacuticos y
farmacocinticos de todas las curvas considerando
el tipo de tratamiento, periodo y secuencia, para
finalmente compararlos con base en los criterios de
bioequivalencia pre-establecidos 25.

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En los aspectos ticos es necesaria la existencia
de un Comit de tica que apruebe y luego verifique
el desarrollo del estudio considerando el documento
de consentimiento libre e informado firmado por
cada voluntario; dicho consentimiento deber
contener como mnimo: a) naturaleza y propsito
del estudio, b) procedimientos a ser realizados como
la toma de muestra, exmenes de laboratorio, nmero
de internamientos, c) responsabilidades del volun-
tario como gozar de buena salud y no estar en
tratamiento mdico en el momento del estudio,
acudir a las internaciones en las fechas y horarios
informados, d) posibles riesgos y disconformidades
como consecuencia de la administracin de los
frmacos, e) beneficios y compensaciones, f)
indemnizacin, que deber ser de acuerdo al tiempo
dedicado en la realizacin del citado estudio clnico.
Conclusiones
1. En el Per no existe una normativa para la
realizacin de estudios de biodisponibilidad
y bioequivalencia.
2. Se propone la presente Gua (a) como un
documento bsico para la realizacin de
estudios de biodisponibilidad y bioequi-
valencia.
3. En el Petitorio Nacional de Medicamentos
Esenciales del Per se ha identificado un
listado de medicamentos que requeriran
estudios de biodisponibilidad y bioequi-
valencia.
(a)
Tesis disponible en: Biblioteca de la Facultad de
Farmacia y Bioqumica - UNMSM. Jenny Aquino
Aquino: aquino_roxana@yahoo.es, Cecilia
Aguilar Oliva: caguilaroliva @hotmail.com,
e Instituto Peruano de Educacin e Investiga-
cin en Ciencias de la Salud y Medio
Ambiente: Emilio Althaus 121 - 703 Lince::
ipeisalud@terra.com.pe - Telefax: 265-9619.
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17. Ministerio de Salud. Repblica de Colombia.
Decreto N 677 de 1995. Captulo I Del registro
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18. Ministerio de Salud. Repblica de Colombia..Gua
de biodisponibilidad y bioequivalencia de
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medicamentos que trata el Decreto 677 de 1995,
2001.
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21. Organizacin Mundial de la Salud. 126 Sesin
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2002.
22. Organizacin Mundial de la Salud. Informe 32.
Comit de Expertos de la OMS en especificaciones
para las preparaciones farmacuticas. Buenas
prcticas de manufactura vigentes. Ginebra 1996.
23. Organizacin Mundial de la Salud. Reque-
rimientos de equivalencia teraputica para
productos farmacuticos en Latinoamrica, 2000.
24. Organizacin Mundial de la Salud. Uso racional
de medicamentos, Informe de la Conferencia de
Expertos, Nairobi, 25-29 de noviembre 1985.
25. The United States Pharmacopeia. The National
Formulary. USP 26 - 2003.

LA REFORMA EN SALUD Y LA FORMACIN BIOSOCIAL DEL

MDICO EGRESADO DE LA FACULTAD DE MEDICINA
Elas Sifuentes Valverde
Tesis para optar el Grado Acadmico de Doctor en Medicina
Facultad de Medicina, UNMSM - 2003

Asesora: Dr. Carlos Bustos Roman, Profesor Principal

Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica
Facultad de Medicina, UNMSM

Resumen conclusiones que sustentan una sptima y final: el desfase

cualitativo entre la demanda pblica y la oferta
La reforma en salud iniciada durante el gobierno
universitaria de fuerza de trabajo mdico en el Per se ha
1990-2000 abri una oportunidad para tratar de superar
incrementado durante el periodo 1991-2003.
en el Per el desfase cuantitativo y cualitativo entre la
demanda pblica de fuerza de trabajo mdica y la oferta Introduccin
universitaria correspondiente. Al final de ese gobierno se
Desde hace cincuenta aos las autoridades
informaba que sus polticas y estrategias orientadas a
polticas en salud y las universitarias estn
reducir el desfase cuantitativo haban fracasado, pero no
sealando reiteradamente la existencia en el Per
exista informacin que permitiera opinar sobre los
de un desfase creciente entre la demanda pblica de
resultados de las destinadas a reducir el desfase cualitativo.
fuerza de trabajo mdica y la oferta universitaria
Para comenzar a conocer estos ltimos resultados se dise
correspondiente; desfase tanto cuantitativo como
y se realiz esta tesis.
cualitativo, que se hace ms evidente en situaciones
La metodologa utilizada parti de un enfoque de reforma sanitaria y/o reforma universitaria.
cualitativo y tiene un carcter descriptivo, transversal y
En la primera mitad de la dcada de los aos 90
observacional. El mbito de estudio son el Ministerio de
del siglo XX se inici una reforma del sistema
Salud y la Facultad de Medicina de San Fernando. Se
nacional de salud, en el marco de una nueva doctrina
seleccion dos sub-poblaciones: la de docentes del
sanitaria de carcter neoliberal. Una de las metas
Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica
estratgicas de dicha reforma era la mejor coordina-
de la Facultad de Medicina de la UNMSM; y la de
cin entre salud y educacin y, ms especficamente,
estudiantes del sexto ao de dicha Facultad. Los
entre el Ministerio de Salud y las Facultades de
instrumentos de recoleccin y de anlisis de datos fueron
Medicina, con la finalidad de superar dichos
los usuales en estudios de tipo cualitativo.
desfases. De acuerdo a la normatividad vigente
Los resultados del anlisis y la discusin de los ASPEFAM sera el organismo facilitador de la
mismos, en grupos focales, permiti llegar a seis coordinacin propuesta.