Trabajo Inicial TF III.1

Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Facultad de Estudios Superiores Zaragoza

Laboratorios Farmacuticos Zaragoza
Desarrollo de una preformulacin de tabletas de

diclofenaco sdico incorporando micronizado de perlas
de tapioca (Manihot esculenta) como desintegrante
Asesor: M. en C. Gustavo Vidal Romero
Equipo: 3
Integrantes: Balcazar Gonzlez Jacqueline

Ibarra Prez Sebastin
Martnez Martnez Adriana Paola
Grupo: 1801
Semestre: 2018-1
Mdulo: Tecnologa Farmacutica III
Nombre del proyecto: Desarrollo de una preformulacin de tabletas de diclofenaco
sdico incorporando micronizado de perlas de tapioca (Manihot esculenta) como
desintegrante
ndice
Pgina
1. ndice2
2. Introduccin.3
3. Antecedentes..3
4. Hiptesis.15
5. Objetivos
5.1. General...15
5.2. Especficos.15
6. Metodologa...15
7. Cronograma de actividades.16
8. Recursos.17
9. Referencias.18
Emiti: Revis: Vo. Bo. Fecha de Hoja 2 de 19.

J. Balcazar S. Ibarra Asesor: entrega:
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Introduccin
El diclofenaco sdico es un analgsico perteneciente a la familia de los AINES, es utilizado
principalmente para aliviar el dolor de diferentes tipos de artritis y migraas agudas. Al ser
stas complicaciones de personas pertenecientes a la tercera edad, se propone el desarrollo
de una formulacin sublingual u orodispersable, ya que a esta edad se experimentan
mayores complicaciones para deglutir los medicamentos y por estas vas se lograra un alivio
ms temprano del dolor, adems de que, si el tiempo de desintegracin corresponde al de
tabletas sublinguales se evitara el metabolismo de primer paso que experimenta el
diclofenaco sdico. Se integrar a la formulacin un micronizado de tapioca, compuesto
principalmente como almidn, al que se evaluar su capacidad de servir como desintegrante
dentro de estas formulaciones. Adems, se realizar la caracterizacin del principio activo y
del micronizado de tapioca.
Imagen 1. Polvo de
diclofenaco sdico.
Imagen 2. Perlas
de tapioca.

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Antecedentes
El diclofenaco sdico es un compuesto analgsico antiinflamatorio no esteroideo (AINES)
sinttico, el cual es llamado qumicamente como sodio [2-(2,6-dicloroanilino) fenil] acetato1,
que posee una masa molecular de 318.13 g/mol, los nombres con los cuales es conocido es
Voltaren, Voltarol, Voldal, Voveran y Orthophen. Su frmula condensada es
C14H10Cl2NO2Na y su frmula desarrollada es:
Figura 1.
Estructura del
diclofenaco
sdico.
Es un compuesto inodoro, blanco o ligeramente amarillo con apariencia cristalina, as como

ligeramente higroscpico. Este compuesto no tiene polimorfos reportados en la literatura,
posee un punto de fusin que oscila entre 283-285C, con una densidad de 0.781 g/mL y
coeficiente de particin de 4.4, as como una pKa en agua de 4.0. El diclofenaco sdico es
fcilmente soluble en metanol, soluble en etanol, ligeramente soluble en agua, casi insoluble
en cloroformo y ter dietlico.2
El espectro de absorcin de UV del diclofenaco sdico es:
Figura 2. Espectro
de absorcin UV
del diclofenaco
sdico.

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La espectroscopia infrarroja del diclofenaco sdico es:
Figura 3.
Espectro IR del
diclofenaco
sdico.
La espectroscopia de resonancia magntica nuclear de hidrgenos es:
Figura 4. Espectro
de RMN H del
diclofenaco
sdico.

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Los sistemas de elusin que pueden utilizarse en cromatografa en capa fina para el
diclofenaco sdico son metanol:tolueno:cido actico glacial (40:60:0.5) o
tolueno:acetona:cico actico glacial (10:15:0.2).1
Como se mostr en la frmula desarrollada el diclofenaco sdico posee un grupo amino. La
qumica de las aminas est dominada por el par de electrones no compartido del nitrgeno,
el cual imparte a muchos compuestos tanto un carcter bsico como nucleoflico. Adems
de que las aminas primarias y secundarias tienen un protn que puede perderse una vez
teniendo lugar una adicin nucleoflica, ya que experimentan reacciones de adicin-
eliminacin.
El diclofenaco sdico suele tener incompatibilidad con el litio y la digoxina debido a que
puede aumentar la concentracin plasmtica de estos, adems de los diurticos puesto que
puede disminuir su accin, igualmente al estar en interaccin con otros AINES puede
aumentar la frecuencia de aparicin de efectos indeseados. Existen casos aislados de la
incompatibilidad del diclofenaco sdico con los anticoagulantes por el aumento del riesgo de
hemorragias y tambin con los antidiabticos por efectos hipo e hiperglucmicos.
El diclofenaco sdico puede degradarse por luz UV en un medio acuoso, lo cual produce
una prdida secuencial de los dos cloros con cierre del anillo, para formar inicialmente el
derivado cido 8-clorocarbazol-1-actico5, como producto mayoritario, como se observa en
la figura 5.
Cuando el diclofenaco sdico se calienta bajo diversas condiciones ambientales puede
existir la formacin de un compuesto relacionado, 1- (2,6-diclorofenil) indolin-2-ona, una
amida indolcclica, como resultado de una reaccin de ciclacin intramolecular6, como se
observa en la reaccin de la figura 5.
Por ltimo, este frmaco tambin puede desarrollar la reaccin de Maillard u oscurecimiento
no enzimtico, debido a la presencia de un compuesto carbonlico (azcar reductor) y una
amina (aminocido, pptido o protena).
De acuerdo a su accin farmacolgica, el diclofenaco sdico pertenece a la familia de los
AINES, tiene actividad analgsica, antipirtica y anti-inflamatoria, es un inhibidor selectivo
de COX-2.

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Figura 5. Reacciones de degradacin del diclofenaco sdico. 7
Su toxicidad puede observarse con base en la siguiente tabla:
Tabla 1. Dosis letales 50 del diclofenaco sdico.
Con base en su farmacocintica, el diclofenaco sdico se absorbe rpidamente, se une

fuertemente a protenas plasmticas. Tiene un fuerte efecto de primer paso, por lo que
solamente el 50% del diclofenaco administrado est disponible a nivel sistmico. Se
metaboliza en el hgado, formando 4-hidroxidiclofenaco, el principal metabolito. Despus de
la glucoronidacin y sulfacin se excreta principalmente por la orina y la bilis. 8
El uso continuo de AINES provoca complicaciones del tracto gastrointestinal, tales como la
dispepsia, dolor abdominal, nusea, vmito, hemorragias, ulceraciones, en especial cuando
la edad del usuario es avanzada, se recibe un tratamiento con anticoagulantes o
corticoesteroides, cuando la dosis es muy alta o cuando se usan varios simultneamente. 9

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La poblacin geritrica est predispuesta a toxicidad renal relacionada con el uso de AINES,
su uso conjunto con diurticos incrementa el riesgo de problemas en el rin.
Su uso est relacionado con efectos cardiovasculares adversos, como infartos al miocardio,
taquicardias y arritmias. Adems, pueden provocar prolongaciones del tiempo de sangrado,
ya que alteran la homeostasis vascular.10
Las presentaciones comerciales del diclofenaco sdico son:
o ALGIPATCH Apsito adhesivo medicamentosos 140 mg
o ALGISTICK Emulsin cutnea 1%
o ARTROTEC Comp. recub. 50/200 mcg
o DICLAC Gragea de liberacin prolongada 100 mg
o DICLAC Tableta de liberacin prolongada 75 y 150 mg
o DICLAC Tableta 50 mg
o DICLAC Ampolleta 75 mg
o DICLAC Gel 1 g
o DICLOABAK Colirio en solucin 1 mg/ml
o DICLODOLOR Apsito adhesivo medicamentosos 140 mg
o DICLOFENACO ABAMED Colirio en solucin 1 mg/ml
o DICLOFENACO ALDO UNION Comp. entrico 50 mg
o DICLOFENACO ALTER EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO ARISTO Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO CINFA EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO LEPORI Colirio 0,1%
o DICLOFENACO LEPORI Colirio en sol. 1 mg/ml en envases unidosis
o DICLOFENACO LLORENS EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO LLORENS EFG Sol. iny. 75 mg/3 ml
o DICLOFENACO LLORENS EFG Sup. 100 mg
o DICLOFENACO MUNDOGEN EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO NORMON EFG Comp. dispersable 50 mg
o DICLOFENACO NORMON EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO PENSA Gel 10 mg/g
o DICLOFENACO PENSA EFG Comp. gastrorresistente 50 mg
o DICLOFENACO PHARMAGENUS Gel 10 mg/g
o DICLOFENACO RETARD SANDOZ Comp. liberacin modificada 100 mg
o DICLOFENACO RETARD STADA EFG Comp. de liberacin modificada 100 mg
o DICLOFENACO SANDOZ EFG Comp. gastrorresistente 50 mg

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o DICLOFENACO STADA EFG Comp. gastrorresistente 50 mg

o DICLORAN Gragea 100 mg
o DI-RETARD Comp. liberacin modificada 100 mg
o DOLOTREN Cps. de liberacin prolongada 100 mg
o DOLOTREN Comp. gastrorresistente 50 mg
o DOLOTREN Sol. iny. 75 mg/3 ml
o DOLOTREN Sup. 100 mg
o DOLO-VOLTAREN Comp. dispersable 46,5 mg
o LUASE Comp. gastrorresistente 50 mg
o OCUBRAX Colirio en solucin 1 mg/ml + 3 mg/ml
o SOLARAZE Gel 30 mg/g
o VOLTAREN Colirio en sol. 1 mg/ml
o VOLTAREN Comp. gastrorresistente 50 mg
o VOLTAREN Sup. 100 mg
o VOLTAREN 75 mg Sol. iny. 75 mg/3 ml
o VOLTAREN COLIRIO Colirio en solucin 1 mg/ml
o VOLTAREN COLIRIO MONODOSIS Colirio en solucin 1 mg/ml
o VOLTAREN RETARD Comp. de liberacin modificada 100 mg
o VOLTAREN RETARD Comp. de liberacin modificada 75 mg16
La reologa de polvos que debe seguir el flujo del principio activo es la que se muestra en la
tabla 2, de acuerdo a cada parmetro indicado.1
Tabla 2. Parmetros para la reologa del diclofenaco sdico.

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La forma farmacutica que se fabricar para este trabajo es la tableta. Las tabletas o
comprimidos son definidos como formas slidas que contienen el o los frmacos y aditivos,
obtenidas por compresin, de forma y de tamao variable. Su va de administracin puede
ser oral, bucal, vaginal o sublingual; y entre sus consideraciones de uso se encuentran: de
liberacin prolongada, de liberacin retardada, masticables, efervescentes, dispersables,
para solucin y para suspensin.1
El uso de esta forma farmacutica es muy comn, generalmente por va oral, ya que es una
manera cmoda y segura de administrarse; presentan mayor estabilidad qumica y fsica con
respecto a las formas lquidas, es posible una posologa exacta y precisa del frmaco en
dosis unitarias; versatilidad en formas, tamaos, posologa y patrn de liberacin; es posible
su produccin a gran escala, lo que disminuye el costo de fabricacin. Por otro lado, la
principal desventaja es la baja biodisponibilidad de frmacos poco hidrosolubles o
absorbibles, y menor biodisponibilidad comparada con formas lquidas; adems, algunos
frmacos pueden causar irritacin local de la mucosa gstrica. 13
Los comprimidos se preparan forzando a las partculas a mantenerse estrechamente unidas
entre s por compresin del polvo, que permite que las partculas cohesionen en una muestra
porosa slida de una geometra definida.2 Hay tres mtodos de generales de preparar
comprimidos: el de granulacin hmeda, el de granulacin seca y el de compresin directa.
El mtodo de fabricacin y los componentes agregados se seleccionan para conferir a la
frmula las caractersticas fsicas convenientes para la rpida compresin de stos. 15
La produccin de tabletas por granulacin se basa en la combinacin de dos procesos
secuenciales de aumento de tamao. El proceso de granulacin se realiza debido a que se
aumenta la densidad aparente de la mezcla, se mejora el deslizamiento, la homegeneidad
de la mezcla y se reduce la segregacin; se mejora la compactibilidad. Para preparar una
granulacin pueden usarse diferentes procedimientos, entre los cuales los ms importantes
son el uso de mezcladoras conventivas, secadores de lecho fluido, secadores por
vaporizacin y tableteadoras (Ver figura 6).
Una forma de reducir el tiempo de produccin y, por tanto, los costos, es minimizar el nmero
de operaciones implicadas en la fabricacin. La produccin de comprimidos por
compactacin directa implica slo dos operaciones, la mezcla del polvo y el tableteado.
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Figura 6. Esquema de la
secuencia de operaciones
que se utilizan para la
produccin de comprimidos
mediante un proceso previo
de granulacin.
La principal ventaja de este mtodo, como ya se mencion es la disminucin de costos, son

embargo, generalmente para una formulacin de compresin directa se necesitan
excipientes especiales que pueden llegar a ser ms caros.
Por otra parte, como no se usa agua ni calor, puede mejorarse la estabilidad del producto;
adems de que la solucin del frmaco puede ser ms rpida en un comprimido fabricado
por este mtodo, debido a la rpida disgregacin (Ver figura 7).
Adems del o los principios activos, en una tableta se incluyen varios excipientes cuya
funcin es garantizar que la operacin de tableteado pueda llevarse a cabo adecuadamente
y garantizar que como producto final tengan una calidad especfica. Entre ellos se
encuentran los mencionados a continuacin:
Figura 7. Esquema de la
secuencia de operaciones
usadas en la produccin de
comprimidos por
compactacin directa.

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Tabla 3. Componentes de una tableta.
Se har uso de la tapioca como un sper desintegrante, el cual tambin puede poseer la
capacidad de agente aglutinante. Este material es utilizado en el proceso de compresin
directa y ha sido utilizado ltimamente en la industria alimentaria, as como en la
farmacutica.11
Una vez que se tengan las tabletas ya como forma farmacutica se deben evaluar para
asegurarse de que cumplan con los controles de calidad necesarios. Esta evaluacin debe
ser a nivel fsico, qumico y biolgico.
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Dentro de las pruebas fsicas se deben realizar:

Aspecto
Desintegracin
Dureza
Friabilidad
Humedad
Pruebas qumicas:
Ensayos de identidad
Valoracin
Uniformidad de dosis
Sustancias relacionadas
Disolucin
Pruebas biolgicas:
Lmites microbianos
Durante el proceso de tableteado pueden surgir varios problemas tcnicos, entre los cuales
destacan:
Variacin significativa en el peso y dosis de los comprimidos.
Resistencia mecnica baja.
Decapado y laminacin.
Adhesin o pegado del polvo a las puntas de los punzones.
Friccin elevada durante la eyeccin de los comprimidos.
Tales problemas estn relacionados con las propiedades del polvo destinado a formar los
comprimidos, as como el diseo y condiciones de fabricacin. Las propiedades tcnicas
ms importantes que hay que controlar en el polvo para garantizar el xito del tableteado
son:
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Homogeneidad y tendencia de la segregacin.

Deslizamiento.
Propiedades de compresin y compactibilidad.
Propiedades de friccin y adhesin.
En la tabla 4. se encuentran otros problemas que pueden presentarse comnmente al
comprimir, sus causas y posibles soluciones a dichos problemas.
Tabla 4. Complicaciones al comprimir, causas y posibles soluciones.

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Hiptesis
Si el micronizado de tapioca acta como sper desintegrante, entonces se obtendrn
tabletas de liberacin inmediata que puedan ser administradas por va sublingual u
orodispersable.
Objetivo general
Desarrollar una preformulacin de tabletas de diclofenaco sdico
incorporando micronizado de perlas de tapioca como desintegrante.
Objetivos particulares
Evaluar el comportamiento de micronizado de tapioca como desintegrante.
Realizar la caracterizacin del principio activo y estudiar su estabilidad
intrnseca.
Determinar la compatibilidad o interaccin entre el frmaco y los excipientes.
Llevar a cabo el control de calidad del producto.
Metodologa
Figura 8. Diagrama de flujo de la metodologa a emplear.

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Tabla 5. Caracterizacin de principio activo y sper desintegrante.
Cronograma de actividades

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Recursos
Reactivos:
Metanol
Etanol
Agua
Cloroformo
ter dietlico
cido actico glacial
cido perclrico
Tolueno
Equipos y/o instrumentos:
Balanza analtica
Termobalanza
Tableteadora
Termmetro
Estufa de secado
Parrilla de agitacin y calentamiento
Material de vidrio:
Buretas
Vasos de precipitado
Matraces volumtricos
Matraces Erlenmeyer
Desecador
Pesafiltros
Probetas con tapn
Materiales de empaque:
Bolsas de plstico
Frascos de polietileno
Viales o tubos Eppendorf
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Materias primas:
Diclofenaco sdico
Prosolv
Lactosa
Microcelulosa cristalina
Glicolato sdico de almidn
Tapioca
Almidn de maz
Estearato de magnesio
Estearato de calcio
Lauril sulfato de sodio
Referencias
1. Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos,
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 11 ed. Mxico: Secretara de
Salud, Comisin Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos
Mexicanos; 2014.
2. Florey K. Analytical profiles of drugs substances vol. VII. USA: Academic Press;
3. Chem. Pharm. Bull. 49(10) 12451250 (2001)
4. Science of the Total Environment 557558 (2016) 257267.
5. Tudja P, Khan MZ, Mestrovi E, Horvat M, Golja P. Thermal behaviour of
diclofenac sodium: decomposition and melting characteristics. Chem Pharm Bull
(Tokyo). 2001 Oct;49(10):1245-50.
6. Poirier-Larabie S, Segura PA, Gagnon C. Degradation of the pharmaceuticals
diclofenac and sulfamethoxazole and their transformation products under
controlled environmental conditions. Sci Total Environ. 2016 Jul 1;557-558:257-
67.
7. Yoshioka S, Stella VJ. Stability of Drugs and Dosage Forms. New York: Kluwer
Academic Publishers; 2000. pp 28-32
8. Brunton L. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.
12 ed. McGrawHill: New York: 2011. 986-987.

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desintegrante
9. Clujul Med. 2015; 88(2): 128136.

10. Milne G. Drugs: synonyms and properties. Aldershot: Ashgate; 2000.
11. Ram DG, Dinesh SK. Tapioca starch as a Pharmaceutical excipient. Indian
Patent IN 2006-MU1258. 2006 Aug 9. English.
12. Augsburger L.L, Hoag S.W. editors. Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets: Unit
Operations and Mechanical Properties: Vol. 1. 3rd ed. Informa Healthcare; 2010.
13. Aulton ME. Farmacia: La ciencia el diseo de las formas farmacuticas. Madrid:
Mosbydoyma; 2004.
14. Crdoba D., Manuel C. Lozano MC. Manual de tecnologa farmacutica. Espaa:
ELSEVIER; 2012.
15. Remington A. Farmacia 20 ed. Buenos Aires: Mdica Panamericana; 2003.
16. Vademecum [Internet]. Madrid: Vidal Vademecum. [Consultado: 14 de agosto
de 2017]. Disponible en: https://www.vademecum.es/medicamentos-principio-
activo-diclofenaco+sodico_2867_1

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Es un compuesto inodoro, blanco o ligeramente amarillo con apariencia cristalina, as como

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La espectroscopia infrarroja del diclofenaco sdico es:

La espectroscopia de resonancia magntica nuclear de hidrgenos es:

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Figura 5. Reacciones de degradacin del diclofenaco sdico. 7

Su toxicidad puede observarse con base en la siguiente tabla:

Tabla 1. Dosis letales 50 del diclofenaco sdico.

Con base en su farmacocintica, el diclofenaco sdico se absorbe rpidamente, se une

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o DICLOFENACO STADA EFG Comp. gastrorresistente 50 mg

Tabla 2. Parmetros para la reologa del diclofenaco sdico.

La principal ventaja de este mtodo, como ya se mencion es la disminucin de costos, son

Emiti: Revis: Vo. Bo. Fecha de Hoja 11 de 19.

Tabla 3. Componentes de una tableta.

Dentro de las pruebas fsicas se deben realizar:

Homogeneidad y tendencia de la segregacin.

Tabla 4. Complicaciones al comprimir, causas y posibles soluciones.

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Tabla 5. Caracterizacin de principio activo y sper desintegrante.

Emiti: Revis: Vo. Bo. Fecha de Hoja 16 de 19.

Emiti: Revis: Vo. Bo. Fecha de Hoja 18 de 19.

9. Clujul Med. 2015; 88(2): 128136.

Emiti: Revis: Vo. Bo. Fecha de Hoja 18 de 19.

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