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ACTUALIZACIN
Enfermedad mixta
del tejido conjuntivo
R. Cervera Segura y J. Font Franco
Servicio de Enfemedades Autoinmunes. Hospital Clnic. Barcelona.
Concepto
Entre las enfermedades autoinmunes sistmicas (EAIS) exis-
ten algunos cuadros clnicos de difcil clasificacin y que cu-
bren un amplio espectro de posibilidades. En un extremo de
este espectro se encuentran algunos pacientes que presentan
ciertas manifestaciones clnicas o serolgicas habituales en las
EAIS pero que no renen los criterios propuestos para ser cla-
sificados como afectados por ninguna enfermedad definida.
Para identificar estos cuadros se han propuesto los trminos
enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo y sndro-
me similar al lupus. Otros pacientes presentan manifestacio-
nes solapadas de varias enfermedades, pero su cuadro clnico
se encuentra relativamente bien definido, como sucede con la
enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). Final-
mente, en el extremo opuesto del espectro se encuentran cier-
tos pacientes con cuadros clnicos muy floridos y que renen,
simultneamente o a lo largo de los aos, los criterios para su
clasificacin como afectados por dos o ms EAIS bien defini-
das, como dermatomiositis y esclerosis sistmica (ES) o lupus
eritematoso sistmico (LES) y artritis reumatoide (rupus)1-3.
Resulta difcil saber la prevalencia exacta, pero ciertas estima-
ciones indican que hasta un 25% de los pacientes con EAIS
presenta alguno de estos cuadros clnicos.
La EMTC es una entidad descrita por Sharp et al en
1972, que se caracteriza por la aparicin de fenmeno de
Raynaud, edema de las manos, sinovitis, acroesclerosis y
miositis, junto a la presencia de anticuerpos anti-U1-ribonu-
cleoprotena (U1-RNP)4. Afecta sobre todo a las mujeres
(80%), generalmente al final de la cuarta dcada de la vida.
El fenotipo HLA-DR4 es frecuente en estos pacientes y se
han descrito casos de asociacin familiar5.
Manifestaciones clnicas
Manifestaciones mucocutneas
El fenmeno de Raynaud es el sntoma ms precoz y persis-
tente de esta enfermedad. Puede llegar a ser grave, con la apa-
1974 Medicine 2005; 9(30): 1974-1976
PUNTOS CLAVE
Concepto. Aproximadamente el 25% de los
pacientes con enfermedades autoinmunes
sistmicas presentan sndromes indiferenciados o
de solapamiento o sobreposicin de varias
enfermedades. La enfermedad mixta del tejido
conjuntivo (EMTC) se caracteriza por la presencia
de fenmeno de Raynaud, edema de las manos,
sinovitis, acroesclerosis, miositis y anticuerpos
anti-U1-ribonucleoprotena.
Diagnstico. Dado que los pacientes con esta
enfermedad pueden presentar muchas
manifestaciones de solapamiento o sobreposicin,
el diagnstico debe basarse en el cumplimiento
de varios criterios.
Tratamiento. Como norma general, los pacientes
con EMTC deben recibir un tratamiento anlogo al
que reciben los pacientes con lupus eritematoso
sistmico (LES), polimiositis o esclerosis sistmica
(ES) que presentan unas manifestaciones
similares. La mayora de los pacientes responden
a la prednisona, a una dosis inicial de 15 a 30
mg/da. Se produce normalmente mejora en las
manifestaciones inflamatorias, como miositis,
artritis, serositis, fiebre o tumefaccin de las
manos. Sin embargo, las manifestaciones
esclerodermiformes, como engrosamiento de la
piel, esofagitis o fenmeno de Raynaud, suelen
ser persistentes y no responden al tratamiento
esteroideo.
Evolucin. En algunos pacientes, el cuadro clnico
de esta enfermedad evoluciona hacia el
desarrollo de ES o de LES.
ricin de gangrena de las puntas de los dedos o, incluso, pr-
dida de la mano. Otra manifestacin cutnea muy caracters-
tica es la esclerodactilia, con tumefaccin de los dedos (dedos
en salchicha) (fig. 1) e hinchazn del dorso de las manos.
Pueden aparecer tambin erosiones dolorosas de las puntas
de los dedos (lesiones en mordedura de rata) y cambios en
la piel de la cara similares a la esclerosis sistmica (tabla 1).
Manifestaciones musculoesquelticas
La aparicin de artralgias y artritis es muy frecuente (80%-
90%). Muchas veces constituyen el primer signo de la en-
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ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO

TABLA 1 fermedad. Suelen ser simtricas y fgico, dilatacin de la segunda y tercera porcin duodena-
Manifestaciones
mucocutneas de la se afectan sobre todo las articula- les, malabsorcin por afectacin del leon, diverticulosis co-
enfermedad mixta del ciones interfalngicas proxima- lnica y neumatosis qustica intestinal.
tejido conjuntivo
les, las metacarpofalngicas, las
Fenmeno de Raynaud muecas y rodillas. Pueden ser
Tumefaccin de las manos erosivas y deformantes. Ms de la Manifestaciones renales
Esclerodactilia mitad de los pacientes presentan
Erupcin malar miositis, con alteraciones anato- Aunque al principio se pens que la afeccin renal era infre-
Erupcin discoide mo-patolgicas similares a las cuente, se ha observado que puede aparecer una glomerulo-
Fotosensibilidad encontradas en los pacientes con nefritis por depsito de inmunocomplejos que curse sin ma-
Despigmentacin polimiositis. nifestaciones clnicas. Esta glomerulonefritis puede ser de
Telangiectasias tipo mesangial, membranosa o proliferativa, al igual que su-
Calcinosis cutis cede en el LES.
Eritema en heliotropo Manifestaciones
Ppulas de Gottron
pulmonares
Enfermedad de Lyell Manifestaciones neuropsiquitricas
Ulceraciones cutneas
Eritema nudoso Los pulmones se afectan en alre-
Alrededor del 55% de los pacientes presenta anomalas neu-
Ndulos subcutneos dedor del 80% de los pacientes.
ropsiquitricas en el curso de la enfermedad. La meningitis
Alopecia La capacidad de difusin del CO
asptica y la neuralgia del trigmino son las alteraciones neu-
Aftas orales (DLCO) est alterada en la mayo-
rolgicas ms frecuentes. Tambin se han descrito pacientes
Sndrome seco ra de los pacientes aunque per-
con neuropata perifrica, mielitis transversa, sndrome de la
Perforacin del tabique nasal manezcan sin sntomas respirato-
cola de caballo, convulsiones, ataxia cerebelosa, psicosis e
rios. En ocasiones puede aparecer
hipoacusia neurosensorial6.
pleuritis, alveolitis y fibrosis pul-
monar difusa, hipertensin pul-
monar y endarteritis pulmonar proliferativa.
Alteraciones de laboratorio
La velocidad de sedimentacin globular (VSG) se eleva casi
Manifestaciones cardacas siempre en algn estadio de la enfermedad. Alrededor del
75% de los pacientes presenta anemia. En los pacientes con
Alrededor del 20% de los pacientes desarrollan pericarditis;
afeccin del sistema nervioso central es frecuente la apari-
sin embargo, el derrame pericrdico clnicamente significati-
cin de leucopenia. Tambin puede aparecer trombocitope-
vo es raro. La aparicin de alteraciones de la conduccin
nia, ocasionalmente grave, sobre todo en los nios. Frecuen-
cardaca, miocarditis e insuficiencia cardaca congestiva con-
temente se detecta la presencia de hipergammaglobulinemia,
lleva un mal pronstico, ya que son las causas de muerte en
que puede ser muy intensa.
muchos pacientes con esta enfermedad.
Los marcadores serolgicos caractersticos de esta enfer-
medad son los anticuerpos anti-U1- RNP, que se detectan a t-
tulos elevados. Estos anticuerpos estn dirigidos contra epto-
Manifestaciones digestivas pes existentes en una fosfoprotena de 68 kDal que slo se
encuentra en la RNP y que contiene ARN nuclear pequeo
Las alteraciones en el tracto digestivo son similares a las de
rico en cido uridlico (U-snRNP). Se han identificado al me-
la ES. Las ms habituales son prdida del peristaltismo eso-
nos 12 U-snRNP que comprenden alrededor del 1% del ARN
celular total. Se sabe que las U1 a U6-snRNP, con excepcin
de la U3-snRNP, desempean un papel importante en el pro-
cesamiento del ARN mensajero. Adems se han clonado varios
ADN codificadores de estos antgenos y se conocen algunas ca-
ractersticas especficas de las secuencias de aminocidos.
Tambin se detectan habitualmente anticuerpos antinu-
cleares (ANA) con patrn moteado. El factor reumatoide
est presente en el 25% de los casos. Adems, pueden detec-
tarse inmunocomplejos circulantes, niveles bajos de comple-
mento y positividad de la prueba de Coombs.

Alteraciones anatomopatolgicas
La lesin ms caracterstica es la proliferacin generalizada
Fig. 1. Dedos en salchicha. de la ntima de las arterias de mediano calibre. Ocasional-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

TABLA 2
Criterios diagnsticos de la
mente se han encontrado lesiones Evolucin y pronstico
enfermedad mixta del teido similares en las arterias de mayor
conjuntivo, segn Alarcn- calibre (coronarias, pulmonares,
Segovia y Cardiel (1989)7 En algunos pacientes, el cuadro clnico de esta enfermedad
renales y aorta). Esto contrasta
evoluciona hacia el desarrollo de ES o de LES, por lo que se
Serolgicos con la ES, en la que la prolifera-
ha suscitado un intenso debate sobre la existencia o no de
Ttulo positivo de anticuerpos cin de la ntima se limita a las ar-
anti-U1-RNP ( 1600) esta enfermedad como entidad nosolgica individualizada.
terias de pequeo calibre.
Por otra parte, los pacientes con capilares anormales en
Clnicos
el lecho ungueal sufren una enfermedad ms activa y exten-
Edema de las manos
sa y presenta ms manifestaciones de ES que aqullos cuyos
Sinovitis Diagnstico capilares son normales. Estos capilares anormales se encuen-
Miositis
tran en ms del 80% de los pacientes con ES y slo en el 2%
Fenmeno de Raynaud Dado que los pacientes con esta
de los enfermos con LES.
Acroesclerosis enfermedad pueden presentar
El pronstico depende de la naturaleza y la gravedad de la
Requisitos para el diagnstico muchas manifestaciones de solapa-
afeccin de los rganos principales. Las complicaciones graves
1. Cumplir el criterio serolgico miento o sobreposicin, el diag-
ms frecuentes son la hipertensin pulmonar rpidamente
+ nstico debe basarse en el cumpli-
progresiva, la miocarditis y la hipertensin renovascular.
2. Cumplir 3 criterios clnicos (la miento de varios criterios (tabla 2).
asociacin de edema de las
manos, fenmeno de Raynaud y No obstante, debe sospecharse esta
acroesclerosis requiere adems
al menos uno de los otros dos
enfermedad si aparecen las mani- Bibliografa
criterios) festaciones clnicas centrales en au-
sencia de anticuerpos anti-U1- Importante Muy importante
RNP, los cuales pueden aparecer
con posterioridad7. Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
Tratamiento
1. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GRV. Overlap syndromes. Ann
Rheum Dis 1990; 49: 947-948.
Como norma general, los pacientes con EMTC deben reci- 2. Mosca M, Tavoni A, Neri R, Bencivelli W, Bombardieri S. Undifferen-
tiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91
bir un tratamiento anlogo al que reciben los pacientes con patients followed for at least 1 year. Lupus 1998;7:95-100.
LES, polimiositis o ES que presentan unas manifestaciones
3. Alarcn GS, Williams GV, Singer JZ, Steen VD, Clegg DO, Paulus HE,
et al. Early undifferentiated connective tissue diseases. I. Early clinical
similares. manifestation in a large cohort of patients with undifferentiated tissue di-
La mayora de los pacientes responden a la prednisona, a seases compared with cohorts of well established connective tissue disea-
se. J Rheumatol. 1991;18:1332-9.
una dosis inicial de 15 a 30 mg/da. Se produce normalmen-
te mejora en las manifestaciones inflamatorias como miosi-

4. Sharp GE, Irving W, Tan E, Gould G, Holman H. Mixed con-
nective tissue disease: An apparently distinct rheumatic disease syn-
drome associated with a specific antibody to an extractable nuclear
tis, artritis, serositis, fiebre o tumefaccin de las manos. Sin antigen (ENA). Am J Med. 1972;52:148-59.
embargo, las manifestaciones esclerodermiformes, como en-
5. Ruiz M, Labrador M, Selva OCallaghan A. Enfermedad mixta del tejido
conjuntivo, conectivopata indiferenciada y sndromes de superposicin.
grosamiento de la piel, esofagitis o fenmeno de Raynaud, Med Clin (Barc). 2004;123:712-7.
suelen ser persistentes y no responden al tratamiento este-
6. Lzaro MA, Maldonado Cocco JA, Catoggio LJ, Babini SM,
Messina OD, Garca Morteo O. Clinical and serologic characteristics
roideo. La forma florida de EMTC es normalmente ms re- of patients with overlap syndrome: Is mixed connective tissue disea-
sistente al tratamiento y la gravedad de la inflamacin arti- se a distinct clinical entity? Medicine (Baltimore). 1989;68:58-65.
cular puede llegar a requerir un tratamiento similar al
7. Alarcn-Segovia D, Cardiel MH. Comparison between 3 diag-
nostic criteria for mixed connective tissue disease. Study of 593 pa-
utilizado en la artritis reumatoide. tients. J Rheumatol 1989;16:328-34.

1976 Medicine 2005; 9(30): 1974-1976 48