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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Tratamiento Frmacos anti-TNF. El TNF-alfa es una potente


citocina proinflamatoria y un regulador clave en la
biolgico de las respuesta inmunolgica innata. En este momento
estn comercializados tres frmacos anti-TNF:

enfermedades adalimumab e infliximab que son anticuerpos


monoclonales, y etanercept que es un receptor
soluble de alta afinidad.
reumticas Indicaciones de los frmacos anti-TNF. Infliximab
y etanercept estn indicados en la AR resistente a
C.M. Gonzlez Fernndez, J. Vzquez Prez-Coleman, otros frmacos, AR temprana, espondilitis
M. Montoro lvarez y L. Carreo Prez anquilosante y artritis psorisica. Etanercept y
Servicio de Reumatologa.
adalimumab en la artritis crnica juvenil
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. poliarticular y ste ltimo tambin en la AR
resistente.
Contraindicaciones. Estn contraindicados si
existe riesgo de sepsis, infeccin grave activa o
tuberculosis. Infliximab y adalimumab estn
contraindicados si hay insuficiencia cardaca
Concepto moderada-grave.
Los recientes avances en biotecnologa, en especial de la Efectos secundarios. Adems de reacciones
genmica y la protemica, facilitan el acceso a dianas tera- locales se debe estar vigilante ante el desarrollo
puticas cada vez ms especficas y la sntesis de frmacos de procesos infecciosos, principalmente
capaces de bloquearlas. Estos nuevos frmacos, llamados tuberculosis, fenmenos autoinmunes y
biolgicos, se dirigen contra subtipos celulares, molculas enfermedades desmielinizantes como esclerosis
de adhesin, el complejo mayor de histocompatibilidad, pro- mltiple.
tenas de membrana y citocinas. Frmacos anti-interleucina 1. Anakinra. Es un
En las enfermedades reumticas ya se estn utilizando antagonista del receptor humano de la IL-1. Est
molculas dirigidas contra citocinas como el factor de necro- indicado en AR en combinacin con metotrexato
sis tumoral-alfa (TNF-alfa) y la interleucina 1 (IL-1). Exis- en pacientes sin respuesta a ste en monoterapia.
ten muchas otras dianas teraputicas en fase de validacin El efecto secundario ms frecuente es reaccin
como CD-20 (marcador de linfocitos B), CD-28 (molcu- local en el punto de inyeccin y neutropenia.
la coestimuladora), IL-6, IL18, factor nuclear kappa-beta
(NF-KB), metaloproteinasas, o la cascada de cinasas.

Frmacos anti-TNF
TABLA 1
Enfermedades en las que En un nmero importante de en-
existe aumento en la
expresin de TNF-alfa fermedades autoinmunes sistmi- truccin de patgenos mediante los macrfagos y posee ac-
cas, el TNF-alfa ejerce un papel tividad antitumoral. Estas funciones las realiza mediante el
Enfermedad de Crohn en su desarrollo o mantenimiento, aumento de expresin de las molculas de adhesin como
Diabetes mellitus tipo I por lo que se ha convertido en una ICAM-1 o selectina E, la activacin de clulas como macr-
Esclerosis mltiple diana teraputica muy atractiva fagos, linfocitos T, linfocitos B y fibroblastos sinoviales, la
Sarcoidosis (tabla 1). induccin de la secrecin de metaloproteasas y radicales su-
Artritis psorisica
El TNF-alfa es una potente perxido producidos por neutrfilos, macrfagos y condro-
Psoriasis
citocina proinflamatoria y un re- citos y la induccin de otras citocinas proinflamatorias, como
Espondilitis anquilosante
gulador clave en la respuesta in- IL-1, IL-6, IL-8 y factor estimulante de colonias granuloc-
Artritis reumatoide
munolgica innata. Es el respon- ticas y monocticas (GM-CSF).
Colitis ulcerosa
sable del shock endotxico y de la La protena de 17 kd que conforma el TNF-alfa soluble
Artritis crnica juvenil
caquexia en la sepsis. Inhibe la re- se produce a partir de una molcula transmembrana de 26 kd
TNF-alfa: factor de necrosis
tumoral-alfa. plicacin vrica, potencia la des- mediante la accin de una enzima conversora. Tanto la for-

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TRATAMIENTO BIOLGICO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS

ma soluble como la transmembrana poseen actividad biol- Se administra por va intravenosa durante dos horas. La
gica. Existen dos receptores para TNF-alfa, el p55 (TNFRI) concentracin mxima tras una infusin de 5 mg/kg es de
y el p75 (TNFRII) en la superficie celular, con dominios ex- 118 g/ml.
tracelular, transmembrana e intracelular. El dominio extra-
celular puede ser separado por la enzima conversora de Adalimumab
TNF-alfa, convirtindose en un receptor soluble (sTNFR), Adalimumab (antes D2E7) es el ltimo anti-TNF aprobado
inhibidor de TNF-alfa1. para su uso en la AR. Es un anticuerpo monoclonal humano
Hasta el momento existen en el mercado tres frmacos IgG1, especfico para TNF, producido mediante tecnologa de
anti-TNF, dos anticuerpos monoclonales (adalimumab e in- ADN recombinante. Es 100% humano, consta de 1.330 ami-
fliximab) y un receptor soluble (etanercept). Existen otros nocidos y tiene un peso molecular aproximado de 148 kD.
anti-TNF en desarrollo, como CDP870, lenercept, pegsu- Adalimumab, al igual que infliximab, se une al TNF so-
nercept y CDP571. luble y al expresado en la membrana celular, es capaz de lisar
in vitro las clulas que expresan TNF en presencia de com-
plemento y no bloquea la linfotoxina. Se desconoce si estas
Mecanismos de accin. Datos farmacocinticos diferencias inmunolgicas, que distinguen a los anticuerpos
monoclonales de los receptores, tienen algn significado pa-
Etanercept tolgico o clnico.
Etanercept es una protena de fusin dimrica, obtenida por La biodisponibilidad de adalimumab es del 64%, aproxi-
ingeniera gentica. Dos cadenas idnticas de la porcin ex- madamente. Su vida media es de 2 semanas, la mxima con-
tracelular soluble del receptor para el TNF-alfa (TNFRII- centracin srica despus de una inyeccin nica de 40 mg es
p75) humano obtenidas mediante tcnicas de ADN recom- de 4,71,6 g/ml y la que se alcanza en tratamiento conti-
binante se unen a la fraccin Fc de la IgG1 humana. Este nuado es de 5 g/ml, y de 8-9 g/ml si se utiliza con meto-
componente Fc contiene la regin bisagra, las regiones CH2 trexato.
y CH3, pero no la regin CH1 de la IgG1. Etanercept es de
origen exclusivamente humano, contiene 934 aminocidos y
tiene un peso molecular aproximado de 150 kD. Indicaciones y posologa
Etanercept se une mediante un enlace de alta afinidad
(1010 M-1) tanto al TNF soluble como al expresado en la Etanercept
membrana celular, impidiendo su unin a los receptores de Etanercept est indicado, solo o en combinacin con meto-
TNF (TNFR). Aunque etanercept se une al TNF transmem- trexato, para el tratamiento de la AR activa cuando la res-
brana, al contrario que los anticuerpos monoclonales anti- puesta a frmacos antirreumticos que modifican la enfer-
TNF, no lisa las clulas ni activa el complemento in vitro. medad (FAME), incluido metotrexato (a no ser que est
La vida media de etanercept administrado en inyeccin contraindicado), ha sido insuficiente. Tambin est indicado
nica de 25 mg es de 10230 horas. La biodisponibilidad es para la AR progresiva, activa y grave en adultos que no han
de aproximadamente un 60% y el mximo de concentracin sido tratados previamente con metotrexato (tabla 2).
en sangre tras una dosis de 25 mg es de 1,2 g/ml, pero Est permitido el uso de etanercept en la artritis crnica
cuando se administra en dosis repetidas su concentracin en juvenil activa poliarticular, en nios de 4 a 17 aos que han
sangre alcanza los 3 g/ml. En adultos la concentracin m- tenido una respuesta insuficiente, o que tienen una intole-
xima se alcanza a las dos semanas de iniciado el tratamiento. rancia probada al metotrexato.
En las espondiloartropatas, etanercept est indicado en
Infliximab el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave,
Infliximab fue el primer tratamiento anti-TNF estudiado en que no ha tenido una respuesta adecuada a la terapia con-
la artritis reumatoide (AR). Es un anticuerpo monoclonal vencional, y en la artritis psorisica activa en adultos, cuando
quimrico, 75% humano y 25% murino. Est compuesto la respuesta a una terapia previa con FAME ha sido insufi-
por la regin variable del anticuerpo neutralizante murino de ciente. Etanercept est aprobado en el tratamiento de la pso-
alta afinidad anti-HuTNF-alfa unido a las regiones constan- riasis en placa, de moderada a grave, que no ha respondido o
tes, tanto de la cadena ligera como de la pesada, de una in- que tiene contraindicada, o no tolera otra terapia sistmica
munoglobulina humana IgG1kappa. Se obtiene mediante incluyendo ciclosporina, metotrexato o PUVA.
transfeccin y clonacin y es posteriormente purificado me- La dosis recomendada de etanercept, en adultos, es de 25
diante cromatografa. Su peso molecular aproximado es de mg dos veces a la semana por va subcutnea. En la AR, al-
149 kD. ternativamente, se pueden utilizar 50 mg una vez a la sema-
Infliximab se une tanto al TNF-alfa soluble como al ex- na. No se requiere ajuste de dosis en la insuficiencia renal,
presado en la membrana celular (Fa: 10-10 M-1), bloqueando heptica, ni en los pacientes ancianos. En los nios, desde los
su unin a los receptores p55 y p75. Es capaz de producir la 4 aos de edad, la dosis recomendada cada 2 semanas es de
muerte celular por lisis in vitro, bien por activacin del com- 0,4 mg/kg, hasta un mximo de 25 mg por dosis (tabla 2).
plemento o por citotoxicidad mediada por anticuerpos, y no
se une a la linfotoxina (TNF-beta). Infliximab
La vida media de infliximab es de 8 a 9,5 das, dependien- Infliximab, en combinacin con metotrexato, est indicado
do de la dosis, tiene un volumen de distribucin de 2-3 l. en la reduccin de los signos y sntomas, as como en la me-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

TABLA 2
Indicaciones de los frmacos anti-TNF en Reumatologa

Infliximab Etanercept Adalimumab


ACJ poliarticular 0,4 mg/kg, hasta 25 mg
2 veces/semana SC
AR, fracaso de otros frmacos 3 mg/kg de peso IV+ metotrexato1 25 mg 2 veces/semana SC o 50 mg cada semana3 40 mg sc cada dos semanas + metotrexato
AR temprana 3 mg/kg de peso IV + metotrexato1 25 mg 2 veces/semana SC o 50 mg cada semana3
EA 5 mg/kg de peso IV2,3 25 mg 2 veces/semana SC3
1
APS 5 mg/kg de peso IV + metotrexato 25 mg 2 veces/semana SC3
ACJ: artritis crnica juvenil; AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante; APS: artritis psorisica; IV: por va intravenosa; SC: subcutnea; TNF: factor de necrosis tumoral.
1
Semanas 0, 2, 6 y posteriormente cada 8 semanas.
2
Semanas 0, 2, 6 y posteriormente cada 6-8 semanas.
3
En monoterapia o con metotrexato.

jora de la funcin fsica, en pacientes con AR activa, cuando nuarse durante el tratamiento con adalimumab. En monote-
la respuesta a los FAME, incluido el metotrexato, ha sido rapia, los pacientes que experimenten una disminucin en su
inadecuada. Tambin est autorizado en aquellos pacientes respuesta pueden beneficiarse de un incremento de las dosis
con enfermedad grave, activa y progresiva no tratados pre- a 40 mg cada semana. Adalimumab no requiere ajuste de do-
viamente con FAME. sis en pacientes ancianos. No se ha estudiado su uso en nios
En la espondilitis anquilosante, est autorizado en pa- ni en insuficiencia renal o heptica.
cientes que presentan sntomas axiales graves, incremento en
los marcadores serolgicos de la actividad inflamatoria y que
han respondido de forma inadecuada a la terapia convencio- Artritis reumatoide
nal. En la artritis psorisica, en combinacin con metotre-
xato, infliximab se puede utilizar en aquellos pacientes con El tratamiento de la AR est dirigido a mejorar el dolor, dis-
enfermedad activa y progresiva que no han respondido ade- minuir la inflamacin, evitar el dao articular y mantener la
cuadamente a los frmacos antirreumticos modificadores de funcin fsica. Durante muchos aos el metotrexato ha sido
la enfermedad. Infliximab tambin est indicado en la enfer- el tratamiento de referencia, al haber demostrado su supe-
medad de Crohn activa, grave o fistulizante, que no ha res- rioridad respecto a otros inmunomoduladores utilizados en
pondido al tratamiento convencional con corticoides y un la enfermedad. Sin embargo, en un nmero importante de
inmunosupresor. pacientes no se consigue el objetivo teraputico. Tanto infli-
En la AR la dosis recomendada es de 3 mg/kg adminis- ximab como adalimumab, asociados a metotrexato, como
trados en perfusin intravenosa durante un perodo de 2 ho- etanercept han demostrado su eficacia en el control de los
ras, seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en perfusin, a signos y sntomas de la enfermedad que no ha respondido a
las 2 y 6 semanas siguientes a la primera, y posteriormente metotrexato. Adems, los tres anti-TNF-alfa han demostra-
una cada 8 semanas. No necesita ajuste de dosis en ancianos do una reduccin en la tasa de progresin del dao articular
y no se ha estudiado su uso en nios. y una mejora significativa en la calidad de vida.
En la espondilitis anquilosante la dosis es de 5 mg/kg, se- En la AR la eficacia del tratamiento se mide segn los
guida de dosis adicionales de 5 mg/kg en perfusin a las 2 y criterios del American College of Rheumatology (ACR)2. As,
6 semanas siguientes a la primera, y posteriormente cada 6 a ACR20 significa una mejora de al menos un 20% en el n-
8 semanas. En la artritis psorisica se sigue el mismo esque- mero de articulaciones dolorosas e inflamadas, y en 3 de los
ma de tratamiento. Se ha demostrado, adems, la eficacia y siguientes 5 criterios: (1) evaluacin global por el investiga-
seguridad de infliximab en combinacin con metotrexato dor, (2) evaluacin global por el paciente, (3) medida fun-
para el tratamiento de la artritis psorisica (tabla 2). cional/discapacidad, (4) escala visual analgica de dolor
y (5) velocidad de sedimentacin eritrocitaria o protena
Adalimumab C reactiva. Cuando la mejora supera el 50% y el 70%
Adalimumab est indicado para el tratamiento de la AR acti- se define como ACR50 y ACR70, respectivamente. El
va de moderada a grave en pacientes adultos, cuando la res- ACR-N utiliza los mismos criterios que el ACR20, toman-
puesta a FAME, incluyendo metotrexato, haya sido insu- do el porcentaje ms bajo de mejora en el nmero de ar-
ficiente. Adalimumab se administra en combinacin con ticulaciones inflamadas, nmero de articulaciones dolori-
metotrexato. En caso de intolerancia al metotrexato o cuan- das, y la mediana de los restantes 5 componentes de la res-
do el tratamiento continuado con este es inapropiado, adali- puesta ACR.
mumab puede ser administrado como monoterapia. En el
momento actual adalimumab no est autorizado en otras en-
fermedades. Sin embargo, se est analizando su uso tanto en Etanercept
espondilitis anquilosante, como en artritis psorisica.
La dosis recomendada de adalimumab en AR es 40 mg La eficacia de etanercept ha sido evaluada en varios ensayos
administrados en semanas alternas como dosis nica en in- clnicos multicntricos, aleatorizados, doble ciego en compa-
yeccin por va subcutnea. El metotrexato debera conti- racin con placebo o metotrexato.

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TRATAMIENTO BIOLGICO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS

En el ensayo que comparaba etanercept con placebo3, se El ensayo ATTRACT9 evalu la eficacia de infliximab en
evalu a 234 pacientes adultos con AR activa, que haban fra- 428 pacientes con AR activa, a pesar del tratamiento con me-
casado en el tratamiento previo con, al menos, uno pero no totrexato a las 30, 54 y 102 semanas de iniciado el trata-
ms de 4 FAME. Se administraron dosis subcutneas de 10 miento. Aproximadamente el 50% de los pacientes se en-
25 mg de etanercept o placebo, 2 veces a la semana durante contraba en la clase funcional III. Los pacientes recibieron
6 meses consecutivos. Se observ una mejor respuesta de placebo, 3 mg/kg 10 mg/kg de infliximab en las semanas 0,
etanercept que placebo, medida tanto por los criterios ACR 2 y 6, y despus cada 4 u 8 semanas. Todos los pacientes re-
como de calidad de vida (Health assessment questionaire cibieron dosis estables de metotrexato durante 6 meses, an-
[HAQ]). Las respuestas clnicas aparecieron, generalmente, tes de la inclusin, y se mantuvieron a dosis estables durante
entre la primera y segunda semana desde el inicio del trata- todo el estudio.
miento. Todos los grupos tratados con infliximab obtuvieron
En un contexto clnico ms cercano a la realidad, se rea- tasas de respuesta clnica superiores a metotrexato10. La
liz un ensayo clnico en 89 pacientes con respuesta inade- tasa de progresin del dao articular (erosiones y estrecha-
cuada a metotrexato4, durante 6 meses, controlado con me- miento del espacio articular) fue tambin menor en todos
totrexato. La respuesta clnica fue mejor en el grupo tratado los grupos con infliximab, comparados con metotrexato
con etanercept. Para confirmar la eficacia de etanercept, y su solo. La mejora clnica de la capacidad funcional y la dis-
utilidad en el retraso del dao estructural, se realiz otro es- minucin del dao estructural, en los pacientes tratados
tudio controlado doble-ciego, aleatorizado, en pacientes con con infliximab, fue confirmada en la extensin del estudio a
AR tratados con etanercept solo (25 mg, 2 veces por sema- 2 aos11.
na), metotrexato solo, o la combinacin de etanercept y me- El ensayo ASPIRE12 se dise para evaluar la eficacia de
totrexato5. Se trataron 682 pacientes adultos con AR, en los infliximab en pacientes con AR temprana ( 3 aos de dura-
que haba fracasado, al menos,un FAME distinto del meto- cin) y observar la progresin radiolgica. Se incluyeron
trexato. 1.004 pacientes no tratados previamente y se evaluaron los
Los pacientes en el grupo de etanercept en combinacin resultados a las 54 semanas. Todos los pacientes recibieron
con metotrexato tuvieron respuestas ACR20, ACR50 y metotrexato y placebo o infliximab, 3 mg/kg 6 mg/kg, en
ACR70 significativamente mayores y mejora de las escalas las semanas 0, 2 y 6 y despus cada 8 semanas.
DAS y HAQ al ao de tratamiento, que los pacientes de Despus de un ao de tratamiento, se confirmaron en
cualquiera de los grupos de terapia individual. La progresin los pacientes con AR temprana los resultados obtenidos
radiogrfica al ao fue significativamente menor en el grupo en el ATTRACT. Los pacientes tratados con infliximab
de etanercept que en el grupo de metotrexato, mientras que tuvieron una clara mejora de los sntomas y signos de la
su uso combinado fue significativamente mejor que cual- enfermedad, y de la funcin fsica medida con el HAQ y tu-
quier grupo de monoterapia. vieron una menor progresin radiolgica con una mediana
La eficacia de etanercept en la AR temprana (duracin de de cambio de 0.
menos de 3 aos) se compar con metotrexato en un ensayo, Un ltimo ensayo clnico ambicioso valora las diferentes
aleatorizado y controlado, que incluy 632 pacientes adultos estrategias de tratamiento de la AR (monoterapia secuencial,
que no haban recibido tratamiento previo con metotrexato. combinacin de hasta 3 modificadores de la enfermedad, ini-
Se administraron subcutneamente 2 veces por semana du- cio en combinacin e infliximab) utilizando metotrexato,
rante 24 meses dosis de 10 25 mg de etanercept, con ex- azatioprina, ciclosporina, hidroxicloroquina y salazopirina.
tensin del estudio a uno y 2 aos6,7. La mejora clnica, in- Se incluyeron en este estudio 508 pacientes con AR tempra-
cluyendo un comienzo de accin de 2 semanas conseguida na (menos de 2 aos) que no haban utilizado frmacos mo-
con 25 mg de etanercept, fue similar a la observada en los en- dificadores de la enfermedad.
sayos previos, y se mantuvo hasta 24 meses. El 55% de los Los resultados del primer ao confirman los estudios
pacientes tuvieron una mejora de ms de 0,5 puntos en el previos, tanto en la eficacia clnica, como en la prevencin
HAQ. En el anlisis de dao estructural, los grupos tratados del dao estructural13. Los pacientes tratados con infliximab,
con etanercept tuvieron una menor progresin segn el n- o que iniciaron tratamiento en combinacin, obtuvieron ma-
dice de Sharp y las erosiones radiolgicas. yor mejora clnica y en menos tiempo que los otros grupos
Un estudio reciente ha comprobado en 420 pacientes sin aumento de efectos secundarios. Esta diferencia tambin
que el etanercept, a dosis de 50 mg una vez a la semana, es se observ en la calidad de vida y en la progresin estruc-
igual de eficaz que la dosis habitual de 25 mg 2 veces a la se- tural.
mana para el tratamiento de la AR8.

Adalimumab
Infliximab
El primer ensayo clnico aleatorio, doble ciego y controlado
La eficacia de infliximab se evalu en 2 ensayos clnicos pivo- en el que se evalu el adalimumab fue el estudio ARMADA14.
tales multicntricos, aleatorizados, doble ciego: ATTRACT Se incluyeron 271 pacientes con AR de moderada a grave
y ASPIRE. En ambos estudios se permiti el empleo de cor- que no haban respondido al tratamiento con al menos un
ticosteroides orales ( 10 mg/da) y/o frmacos antiinflama- FAME y mostraban una respuesta insuficiente al metotrexa-
torios no esteroideos (AINE). to, cuyas dosis se mantuvieron fijas durante el ensayo. Se ad-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

ministraron dosis de 20, 40 y 80 mg de adalimunab o de Espondilitis anquilosante


placebo, en semanas alternas, durante un periodo de 6 me-
ses.
La eficacia en el tratamiento de la espondilitis anquilosante
Todos los componentes individuales de los criterios de
se mide fundamentalmente por la mejora del ndice de acti-
respuesta ACR, incluido el ndice de discapacidad HAQ y los
vidad (BASDAI)20 y los criterios del grupo ASAS. Una mejo-
valores de protena C reactiva (PCR) mejoraron a los 6 me-
ra ASAS20 se obtiene cuando existe una mejora del 20% en
ses en comparacin con placebo. La prolongacin del estu-
al menos 3 de las siguientes escalas: (1) evaluacin global del
dio, de forma abierta, ha permitido comprobar la eficacia de
paciente, (2) dolor, (3) funcin (BASFI), (4) Inflamacin
adalimumab durante 3 aos15.
(2 ltimas preguntas de la escala BASDAI), y que no exista
El estudio DE01916 tuvo como objetivo tanto la evolu-
empeoramiento de ms del 20% en la escala no utilizada21.
cin clnica como la progresin radiolgica. Durante 52
semanas se evaluaron 619 pacientes con AR de moderada
a grave con respuesta insuficiente al metotrexato. Haba
3 grupos en este estudio. Al primero se le administraron
Infliximab
inyecciones de placebo, al segundo 20 mg de etanercept
semanal y al tercero 40 mg de etanercept en semanas alter- La eficacia y seguridad de infliximab en la espondilitis anqui-
nas. Posteriormente, los pacientes fueron enrolados en una losante se ha comprobado en varios estudios abiertos22,23 y en
fase de extensin abierta, en la cual se administraron 40 mg ensayos clnicos multicntricos24-27, con enmasacaramiento
de adalimumab en semanas alternas17. doble ciego.
Un tercer estudio evalu adalimumab, a dosis de 20 mg En el primer estudio con pacientes diagnosticados de es-
en inyeccin subcutnea cada semana o cada dos semanas, pondilitis anquilosante, controlado con placebo, se incluye-
frente a placebo, en pacientes que no haban respondido ron 70 pacientes con enfermedad activa. Durante la fase do-
a la terapia con al menos un FAME y con una gravedad ble ciego de 3 meses, los pacientes recibieron 5 mg/kg de
mayor que en los estudios previos18. No se permiti la tera- infliximab o placebo a las semanas 0, 2, 6 (35 pacientes en
pia con ningn otro FAME. Se trataron 544 pacientes cada grupo)24. Al comenzar la semana 13, los pacientes con
durante 26 semanas. Los pacientes tratados con 40 mg de placebo cambiaron a infliximab y todos los pacientes poste-
adalimumab obtuvieron una respuesta mejor que los tra- riormente recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 6 semanas
tados con 20 mg. Un grupo de pacientes puede necesitar hasta la semana 5425.
una dosis semanal de adalimumab, en vez de cada 2 se- El tratamiento con infliximab tuvo como resultado
manas, para obtener una respuesta clnica satisfactoria. En mejora en signos y sntomas, valorado con el BASDAI,
este ensayo no se analiz la evolucin del dao estruc- BASFI y los criterios ASAS. La mejora se observ desde la
tural. semana 2 y se mantuvo hasta la semana 54 (tabla 3). La fun-
En el estudio STAR19 se evalu fundamentalmente la se- cin fsica y la calidad de vida (SF36) mejoraron de manera
guridad en 636 pacientes con AR a los que se permiti utili- similar.
zar FAME o seguir con su tratamiento reumatolgico ante- Los resultados de eficacia (ASAS, HAQ, SF-36) se con-
rior, siempre y cuando fuese un tratamiento continuado firmaron en un estudio multinacional controlado con pla-
durante al menos 28 das. Los pacientes fueron sometidos a cebo que incluy 279 pacientes con espondilitis anquilo-
un estudio aleatorio con 40 mg de adalimumab o placebo, en sante activa durante 6 meses26. Al grupo se le administr
semanas alternas, durante un periodo de 24 semanas, ratifi- infliximab, 5 mg/kg las semanas 0, 2, 6 y despus cada 6 se-
cndose los resultados previos. manas.

TABLA 3
Principales ensayos clnicos controlados y aleatorizados de infliximab en espondilitis anquilosante

Ensayo Braun24,25 ASSERT26


Paciente 70 279
Duracin 12 semanas 54 semanas 24 semanas
Placebo Infliximab 5 mg/kg Infliximab 5 mg/kg Placebo Infliximab 5 mg/kg
BASDAI50 (%) 9 53 51 10,7 51,0
ASAS20 (%) 25 66 61 19,2 61,2
ASAS50 (%) 2 41 43 12 47
Remisin (ASAS) (%) 0 18 18 1,3 22,4
Retirada por efecto adverso grave (%) 0 8,6 16 1 2
Infecciones vas respiratorias altas (%) 17 8,6 20 nd nd
Reacciones graves lugar de inyeccin (%) 0 0 0 2,7 2,7
ANA (%) 0 13 25 9,2 40,7
Anti-ADN (%) nd nd nd 0 12,7
ANA: anticuerpos antinucleares; nd: no disponible.

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TRATAMIENTO BIOLGICO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS

Etanercept con artritis psorisica poliarticular activa35. Durante la fase


doble ciego de 16 semanas, los pacientes recibieron 5 mg/kg
de infliximab o placebo a las semanas 0, 2, 6 y 14. Al comen-
La eficacia de etanercept se ha demostrado con 3 ensayos cl-
zar la semana 16, los pacientes con placebo cambiaron a in-
nicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.
fliximab y todos los pacientes posteriormente recibieron
El mayor de estos estudios incluy a 277 pacientes con
5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas, hasta completar el
espondilitis anquilosante activa. Los pacientes que recibie-
ao.
ron DMARD, AINE o corticosteroides pudieron continuar
El tratamiento con infliximab tuvo como resultado una
con ellos a dosis estables. No se incluyeron en el estudio
mejora en signos y sntomas, evaluados segn los criterios
pacientes con anquilosis completa de la columna. Se admi-
del ACR. La mejora se observ pronto, en la segunda sema-
nistraron subcutneamente dosis de 25 mg de etanercept o
na, y se mantuvo hasta la semana 50 (ACR 20, 50 y 70). Se
placebo 2 veces por semana durante 6 meses28.
observaron disminuciones en los parmetros de actividad pe-
Comparado con placebo, el tratamiento con etanercept
rifrica caracterstica de la artritis psorisica como dactilitis y
dio como resultado mejoras significativas en la respuesta
entesopata en los pacientes tratados con infliximab. Tam-
ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70, y el BASFI desde las 2 sema-
bin mejor la funcin fsica valorada mediante el HAQ. La
nas de inicio del tratamiento. Adems, se observaron mejo-
disminucin de la progresin del dao estructural en los pa-
ras significativas en la movilidad espinal en el grupo tratado
cientes tratados con infliximab se ha comunicado reciente-
con etanercept. Las respuestas fueron similares en los pa-
mente36.
cientes que estaban recibiendo o no terapias concomitantes
Un segundo estudio multicntrico, que incluy 200 pa-
al comienzo. La extensin del ensayo a un ao, conservando
cientes37 tratados durante 6 meses, comunicado reciente-
la misma eficacia, ha sido publicada recientemente29.
mente, confirma los resultados del anterior y la eficacia de
Otros 2 ensayos clnicos con 8030 y 3031 pacientes, res-
infliximab en el tratamiento de la psoriasis.
pectivamente, ofrecen los mismos resultados de eficacia y un
tercero con 89 pacientes y 12 semanas de duracin ha sido
admitido para su publicacin32.
Artritis crnica juvenil
Slo etanercept est autorizado para su uso en la artritis cr-
Artritis psorisica nica juvenil poliarticular activa. La eficacia y seguridad de
etanercept en esta enfermedad se evalu en 69 nios con
Etanercept edades comprendidas entre los 4 y 17 aos y enfermedad
moderada o grave refractaria o intolerante al metotrexato38.
Tras un primer estudio con 60 pacientes de 12 semanas de Los pacientes permanecieron con una dosis nica estable de
duracin33, la eficacia de etanercept se comprob en un un nico frmaco antiinflamatorio no esteroideo y/o predni-
ensayo controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado sona. Durante 3 meses los pacientes recibieron la misma do-
con 205 pacientes con artritis psorisica activa. Los pacien- sis de 0,4 mg/kg (mximo 25 mg por dosis) de etanercept
tes tratados con metotrexato pudieron continuar con una subcutneo 2 veces a la semana. Los que respondieron al tra-
dosis estable. Se administraron 2 veces a la semana dosis tamiento fueron aleatorizados a placebo o etanercept a la
subcutneas de 25 mg de etanercept o placebo durante 6 misma dosis durante 4 meses o hasta la recada de la enfer-
meses. medad. Se defini como respuesta un 30% de mejora en al
Las respuestas clnicas entre pacientes con artritis pso- menos 3 de los criterios de la ARCJ39.
risica que recibieron etanercept fueron visibles desde las El 74% de los pacientes demostr una respuesta clnica
4 semanas y se mantuvieron a lo largo de 6 meses de tera- adecuada y entr en la segunda fase. El 81% de los pacien-
pia. Etanercept result significativamente mejor que place- tes asignados a placebo tuvo un brote de la enfermedad,
bo en todas las determinaciones de actividad de la enfer- comparado con el 28% del grupo tratado. El tiempo medio
medad, y las respuestas fueron similares con y sin terapia hasta el rebrote de la enfermedad fue de 28 das en el gru-
concomitante de metotrexato. La discapacidad medida con po placebo, comparado con 118 en los pacientes tratados
el HAQ result significativamente mejor en los pacientes con etanercept.
tratados con etanercept en relacin con los tratados con
placebo.
En la extensin en fase abierta a un ao34, no slo se con- Contraindicaciones
firmaron los resultados, sino que se observ adems una dis-
minucin en la progresin del dao radiolgico medido con Los frmacos anti-TNF estn contraindicados en pacientes
el ndice de Sharp modificado. con historia de hipersensibilidad al frmaco o alguno de sus
excipientes. Est contraindicado su uso en presencia de in-
feccin grave, infeccin crnica, tuberculosis o riesgo de
Infliximab sepsis. Infliximab est contraindicado en presencia de hiper-
sensibilidad a protenas murinas. Adalimumab e infliximab
Su eficacia y seguridad se evaluaron en un estudio multicn- estn contraindicados en pacientes con insuficiencia cardaca
trico, doble ciego, controlado con placebo con 104 pacientes moderada o grave (grado III/IV de Nueva York).

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Efectos secundarios se ha encontrado una razn inmunolgica clara que explique


las diferencias en la incidencia de tuberculosis entre los dife-
rentes anti-TNF-alfa. El diferente mecanismo de accin, la
Existe una experiencia clnica contrastada de los anti-TNF-alfa
vida media ms larga de infliximab y factores demogrficos,
por su uso en la AR, en la enfermedad de Crohn y en las es-
como la mayor prevalencia de tuberculosis en los pases en
pondiloartropatas. Se han encontrado efectos adversos espe-
que se utiliza este frmaco, pueden explicar la mayor fre-
rados por la naturaleza del frmaco, como las infecciones, los
cuencia de tuberculosis en los pacientes tratados con inflixi-
fenmenos de autoinmunidad y los derivados de la va de ad-
mab41.
ministracin, y otros no esperados, pero ya conocidos, como
Antes de iniciar tratamiento con anti-TNF-alfa, es obli-
los casos de enfermedad desmielinizante o el empeoramien-
gado realizar todas las pruebas y exmenes necesarios para
to de insuficiencia cardaca preexistente. Para el conoci-
diagnosticar una tuberculosis latente. La presencia de tu-
miento de los efectos secundarios son de gran utilidad los
berculosis latente, cuando se trata, no es una contraindica-
estudios de vigilancia epidemiolgica, ms cercanos a la
cin para el uso de terapias anti-TNF-alfa. Debe iniciarse
prctica diaria y con mayor nmero de pacientes que los
profilaxis con isoniazida durante 9 meses y no se iniciar el
ensayos clnicos. En Espaa contamos con un registro pros-
tratamiento con anti-TNF-alfa hasta que el paciente haya
pectivo de pacientes en tratamiento con terapias biolgicas
cumplido, al menos, el primer mes de quimioprofilaxis. Con
establecido en el ao 2000 por la Sociedad Espaola de Reu-
estas precauciones el riesgo relativo de tuberculosis clnica
matologa (BIOBADASER), de acceso universal (http://bio-
en los pacientes tratados con anti-TNF es similar al de los
badaser.ser.es), y con actualizaciones peridicas. Hasta abril
pacientes tratados con otros modificadores de la enferme-
de 2004 se haban registrado en BIOBADASER 4.102 pa-
dad42.
cientes de 95 centros diferentes. El 69% con AR, el 10,5%
En BIOBADASER las localizaciones ms frecuentes de
espondilitis anquilosante y el 9,8% artritis psorisica.
las infecciones han sido las vas respiratorias, piel, y sistema
urinario. Adems de M. tuberculosis, S. aureus y E. coli son los
grmenes ms frecuentemente implicados. Entre los virus, el
Reacciones del lugar de inyeccin herpes zster es el ms frecuente (0,1%).
y reacciones infusionales La presencia de infecciones graves en los pacientes trata-
dos con anti-TNF, tanto en los ensayos clnicos como en los
La reaccin del lugar de inyeccin es el efecto adverso ms estudios de postcomercializacin, no es superior a la espera-
frecuente en los anti-TNF-alfa de administracin subcut- da en pacientes con enfermedades autoinmunes, 0,007 por
nea. Varan entre el 18,5% y el 37%, y su frecuencia dismi- paciente y ao43. Sin embargo, debe tenerse especial precau-
nuye cuando se administran con metotrexato. Las lesiones cin en el seguimiento de las infecciones producidas en estos
son prurito, disestesia y rash, suelen desaparecer a los 2 me- pacientes, y deben ser considerados inmunodeprimidos para
ses del inicio del tratamiento. La reaccin infusional de infli- la profilaxis antibitica en procedimientos menores, admi-
ximab ocurre hasta en el 19% de los pacientes y consiste, nistracin de vacunas y el diagnstico etiolgico de la infec-
fundamentalmente, en mareo, nusea y cefalea. Las reaccio- cin ante la mnima sospecha clnica. La asociacin de ana-
nes graves con broncoespasmo y edema ocurren en el 0,9% kinra y anti-TNF se desaconseja debido a la alta tasa de
de los pacientes. La reaccin por infusin es la causa ms fre- infecciones graves y falta de eficacia observada en su uso con
cuente de la retirada de infliximab (1,3%-7%). etanercept44.

Tuberculosis y otras infecciones Autoinmunidad y lupus inducido


Las infecciones pueden ser un problema en el tratamiento Los fenmenos de autoinmunidad son esperables, al intro-
con anti-TNF-alfa y en los estudios de vigilancia epidemio- ducir protenas extraas en el organismo, independiente-
lgica se han registrado casos de tuberculosis, infecciones mente de su origen animal o humano. Entre el 25% y el 55%
oportunistas y sepsis. No se debe comenzar un tratamiento de los pacientes tratados con infliximab desarrollan anti-
con anti-TNF-alfa en presencia de una infeccin activa y cuerpos antinucleares (ANA), independientemente de la
debe suspenderse su uso cuando se presenta una infeccin enfermedad tratada, y en el 15% se observan anticuerpos
grave. anti-ADN a ttulos bajos. En los pacientes tratados con eta-
Aunque se han observado casos con todos los frmacos nercept se encuentra conversin de ANA en un 11% y de los
anti-TNF-alfa, la tuberculosis es ms frecuente en los pa- anti-ADN en un 15%. Con adalimumab ocurre en el 12,1%
cientes tratados con infliximab. Este efecto adverso era espe- y 15,1%, respectivamente. Pese a estos nmeros, la frecuen-
rado al ser conocido el papel del TNF-alfa en la respuesta cia de fenmenos de lupus inducido es rara y no se han co-
frente a M. tuberculosis, en especial la formacin de granulo- municado casos de lupus sistmico45.
mas, el aumento de la capacidad fagoctica de los macrfagos Se han descrito anticuerpos contra los 3 anti-TNF-alfa
y en la destruccin de la bacteria en conjuncin con interfe- comercializados, con una frecuencia variable. Los anticuer-
rn-gamma40. En la mayora de los casos se trata de tubercu- pos anti-infliximab se correlacionan con la presencia de re-
losis extrapulmonar y hasta en el 25% de los casos disemina- acciones infusionales. Aunque no se ha encontrado evidencia
da, como ocurre en los pacientes inmunodeprimidos. An no de que la presencia de estos anticuerpos influya en la eficacia

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TRATAMIENTO BIOLGICO DE LAS ENFERMEDADES REUMTICAS

clnica de los frmacos anti-TNF-alfa en las enfermedades no por un grupo metionina N-terminal. Neutraliza la acti-
reumticas, es necesario un seguimiento ms largo para po- vidad biolgica de la IL-1alfa e IL-1beta. Al unirse a la
der asegurarlo. IL-1 alfa bloquea la formacin del heterodmero con la pro-
tena accesoria, impidiendo la seal transmembrana y, por lo
tanto, la accin de la IL-1. Anakinra est compuesta por 153
Tumores aminocidos, tiene un peso de 17,3 kD y una vida media de
5,9 horas en pacientes con AR.
No existe un aumento en la incidencia de tumores slidos en
los pacientes tratados con anti-TNF-alfa en comparacin
con la poblacin general. Sin embargo, el anlisis de linfo- Indicaciones y posologa
mas es ms complicado debido a que existe un aumento en su
incidencia en pacientes con AR. El cociente de incidencia es- Anakinra est indicado para el tratamiento de los signos y sn-
tandarizado de linfoma en pacientes con AR es de 2,4-8,0, y tomas de la AR en combinacin con metotrexato, en aquellos
el de pacientes tratados con anti-TNF-alfa est entre 2,3 pacientes que no han respondido a metotrexato en monote-
y 6,4. Las tasas de linfoma segn los datos de vigilancia epi- rapia. La dosis recomendada es de 100 mg administrados por
demiolgica son inferiores a los de la poblacin general, va subcutnea una vez al da. No es necesario ajustar la dosis
aunque se cree que existe una infracomunicacin de casos46. en pacientes mayores de 65 aos, ni en pacientes con insufi-
Analizando los datos, no existe evidencia de que el riesgo de ciencia renal leve ni heptica. No se ha estudiado en menores
linfomas sea mayor en los pacientes que reciben anti-TNF-alfa de 18 aos.
que en el resto de los pacientes con AR, aunque es necesario
el anlisis de un nmero mayor de pacientes para asegurarlo.
Artritis reumatoide
Otros efectos secundarios La eficacia de anakinra en la AR se apoya en 5 ensayos clni-
cos aleatorizados, controlados con placebo, en monoterapia
Aunque existan datos preliminares que sugeran que la inhi- o asociado a metotrexato en 2.932 pacientes con AR47-50. En
bicin del TNF-alfa poda mejorar la insuficiencia cardaca, estos ensayos anakinra consigue un ACR20 entre 38-45%,
se ha comprobado el efecto contrario en la prctica clnica. ACR50 entre 11-24%, y ACR70 del 1-10%. La calidad de
Los anti-TNF-alfa pueden empeorar la insuficiencia carda- vida tambin mejor en los pacientes tratados con anakinra
ca, en especial si se utilizan a dosis elevadas. Adalimumab e y en uno de los estudios, de 6 meses de duracin, se observ
infliximab estn contraindicados en los grados III y IV de una disminucin de la progresin radiolgica47. En estos en-
Nueva York. sayos, la tasa de abandono se situ entre 12,1% y 27,1%, ge-
Se han comunicado algunos casos de esclerosis mltiple, neralmente por efectos adversos.
neuritis ptica y otras formas de enfermedad desmielinizan-
te en pacientes que reciban anti-TNF-alfa. El nmero de
casos es muy escaso y casi todos mejoraron al suspender el Contraindicaciones
frmaco, pero por la gravedad potencial se hace necesario
descartar la presencia de esclerosis mltiple antes de comen- Anakinra est contraindicado en personas con hipersensibili-
zar tratamiento con anti-TNF-alfa. dad al principio activo o a E. coli. El tratamiento combinado
Se presentan lesiones cutneas en el 1,3% de los pacien- con etanercept est contraindicado por la alta frecuencia de
tes comunicados a BIOBADASER. Existen adems casos de infecciones graves y neutropenia44. La seguridad de su com-
erupciones cutneas pruriginosas descamativas no bien ca- binacin con otros anti-TNF no se conoce y no se reco-
racterizadas con ambas medicaciones y que no son infre- mienda.
cuentes. Tambin se han comunicado alteraciones pulmona-
res (0,54%) y fractura patolgica (0,61%) que parece estar
por encima de lo esperado. Se han comunicado alteraciones Efectos secundarios
hematolgicas en el 0,8% de los pacientes y aumento transi-
torio de transaminasas en el 0,61% en probable relacin con El efecto secundario ms frecuente son las reacciones cut-
tratamiento concomitante con isoniacida. neas en el punto de inyeccin que ocurren hasta en el 70%
de los pacientes. Otros efectos adversos frecuentes son cefa-
lea (12%), neutropenia (10-20%) e infecciones de vas respi-
ratorias superiores (13%). Neutropenia grave se ha observa-
Frmacos anti-interleucina 1: anakinra do en el 0,3% de los pacientes. La incidencia de infecciones
graves fue mayor en los pacientes tratados con anakinra,
Mecanismo de accin. Datos farmacocinticos (1,8%) que en los controles (0,7%). Las infecciones fueron
fundamentalmente bacterianas, como celulitis o neumona, y
Anakinra es un antagonista del receptor humano de la IL-1 no por oportunistas. No se debe usar anakinra con frmacos
(r-metHuIL-1ra), producido por tecnologa ADN recombi- anti-TNF-alfa por la frecuencia de infecciones graves y la
nante y expresado en E. coli que difiere del receptor endge- falta de eficacia demostrada en su uso con etanercept44.

43 Medicine 2005; 9(28):1830-1839 1837


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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

El papel de anakinra en la AR se est redefiniendo debi-


do a su perfil de seguridad. Para algunos, se debe reservar

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