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51 Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos,
andrgenos y anticonceptivos hormonales
J.A. Amado y J. Flrez
I. CONCEPTOS GENERALES
1. Biosntesis y secrecin de las hormonas
gonadales
Las hormonas gonadales, cuando se sintetizan, presentan
aspectos comunes que posteriormente se diversifican segn el
tejido y los mecanismos en que se llevan a cabo para produ-
cir los tres tipos de esteroides: andrgenos, estrgenos o ges-
tgenos. El precursor de todos ellos es el colesterol, el cual
se forma intracelularmente a partir de radicales acetato o es
incorporado por las clulas y utilizado en las mitocondrias.
En este caso, el colesterol sufre la rotura de la cadena lateral
y se transforma en pregnenolona (fig. 51-1), que es la reac-
cin limitante de la velocidad de sntesis. Esta reaccin es de-
pendiente del AMPc; el AMPc es inducido por la interac-
cin de la hormona luteinizante (LH) o de la hCG con sus re-
ceptores especficos (v. cap. 49, II, A, 2.3).
A partir de la pregnenolona, la sntesis puede seguir dos
vas, la 4 o la 5, de acuerdo con la posicin en que se va a
mantener la instauracin de la molcula esteroidea (fig. 51-1).
1.1. Sntesis de andrgenos
En las clulas de Leydig del testculo, la sntesis sigue la va 5: la
pregnenolona se convierte en 17-hidroxipregnenolona, deshidro-
epiandrosterona, androstenodiol y testosterona. El estmulo proviene
de la LH secretada por la hipfisis; la testosterona circulante, a su
vez, ejerce una accin negativa sobre la GnRH hipotalmica y la LH
hipofisaria. Los andrgenos son sintetizados tambin en otros rga-
nos, como el ovario, la corteza suprarrenal y la placenta, en la forma de
precursores que posteriormente se convierten en andrgenos acti-
vos en los tejidos perifricos: hgado, piel y tejido adiposo. En la cor-
teza suprarrenal, los proandrgenos son la deshidroepiandrosterona y
la androstenodiona.
El testculo produce diariamente 2,5-10 mg de testosterona en
el hombre adulto, originando unas concentraciones plasmticas de
350-1.000 ng/dL, que fluctan de forma circadiana. En el adulto cas-
trado, las concentraciones son de 45 ng/dL, en los hombres impbe-
res, 6-7 ng/dL; en mujeres, los andrgenos producidos por el ovario
y las suprarrenales alcanzan 0,25 mg, y las concentraciones plasm-
ticas son de 15-65 ng/dL.
En los tejidos dependientes de andrgeno, la testosterona es re-
ducida por la 5-reductasa a dihidroxitestosterona (DHT) en el retcu-
lo endoplsmico y el ncleo. La DHT es 1,5-2,5 veces ms potente
que la testosterona, pero su concentracin plasmtica es muy baja:
3575 ng/dL.
1.2. Sntesis de estrgenos
En las clulas de la granulosa del ovario, durante la fase folicular,
la pregnenolona formada a partir del colesterol sigue tambin la va 5
para formarse 17-hidroxipregnenolona, deshidroepiandrosterona, an-
drostenodiona y testosterona, la cual sufre el proceso de aromatiza-
cin del anillo A del esteroide con prdida de C19, para convertirse en
el estrgeno 17-estradiol; en el ovario, una pequea parte de ste
se convierte en estrona, pero en hgado, piel, tejido graso, msculo,
endometrio e hipotlamo, la conversin en estrona es muy abundan-
te. En la fase folicular, la gonadotropina estimulante del folculo (FSH)
es el estmulo de la secrecin 17-estradiol tras la interaccin con
sus receptores de la granulosa. En la fase ltea persiste la secrecin
de 17-estradiol a partir de la produccin de androstenodiona y testos-
terona en las clulas tecales estimuladas por la LH; los andrgenos
difunden a las clulas de la granulosa, donde sufren la aromatizacin
correspondiente
Las mujeres premenopusicas producen 17-estradiol de forma
variable a lo largo del ciclo: de 100 a 600 g/da, lo que origina unas
concentraciones plasmticas que oscilan desde un mnimo de
50 pg/mL a un mximo preovulatorio de 250-300 ng/mL.
Tambin se secretan estrgenos en el testculo, en pequeas can-
tidades por aromatizacin de una pequea fraccin de testosterona, y
en la placenta. La sntesis en la placenta es abundante, a partir princi-
palmente del sulfato de deshidroisoandrosterona que se forma en la
bien desarrollada corteza suprarrenal del feto.
El estradiol es sintetizado tambin en el cerebro, donde acta como
un neuroesteroide que activa receptores estrognicos (v. cap. 25).
1.3. Sntesis de progesterona
Durante la fase folicular del ciclo se sintetiza la progesterona
en muy pequea cantidad en las clulas foliculares; despus de
la ovulacin, el cuerpo lteo la produce y secreta en grandes can-
tidades. Para ello, la pregnenolona sigue la va 4, por lo que se
convierte en progesterona y 17-hidroxiprogesterona, bajo la ac-
cin estimulante de la LH. Durante las primeras semanas del em-
barazo, la progesterona se forma principalmente en el cuerpo l-
teo, bajo la accin estimulante de la hCG, pero despus lo hace en
la placenta, cuyas clulas trofoblsticas captan con enorme avidez
las lipoprotenas de baja densidad (LDL) (v. cap. 55), las internan,
hidrolizan los lpidos y utilizan el colesterol resultante para con-
vertirlo en pregnenolona y progesterona. sta se forma tambin
en la corteza suprarrenal.
La produccin de progesterona es de 2-3 mg/da antes de la ovu-
lacin y de 20-30 mg/da durante la fase ltea. Las concentraciones
sanguneas de progesterona son de 1 ng/mL en mujeres impbe-
res, mujeres en fase folicular y en hombres, y ascienden a 5-
20 ng/mL en la fase ltea; en el momento del parto llegan hasta
100-200 ng/mL.
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

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21
23
20
26
18 17 25
11
12
13 16 24 27
Acetato 19
1 9 14 15
2 10 8

HO 3 5 7
4 6
COLESTEROL
20-Hidroxilasa
22-Hidroxilasa
20, 22-Desmolasa
CH3
I
C=O
Fase folicular Fase ltea

5 4
Va Va
17-hidroxilasa 3-ol-deshidrogenasa
4-5 -isomerasa

HO

CH3 Pregnenolona CH3

I I
C=O C=O
OH

HO O
17-hidroxipregnenolona Progesterona

CH3
Desmolasa 17-hidroxilasa I
O C=O
OH

3-ol-deshidrogenasa
4-5 -isomerasa Desmolasa
HO O
Deshidroepiandrosterona 17-hidroxiprogesterona
O

En el
testculo
OH O

Aromatasa
O

Androstenodiona

HO HO
Androstenodiol Estrona
17-ol-
deshidrogenasa
17-ol-
deshidrogenasa
OH OH OH

5-reductasa Aromatasa

O O HO
Dihidrotestosterona Testosterona 17-estradiol

Figura 51-1. Biosntesis de las hormonas gonadales.

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
2. Receptor esteroideo: conceptos generales
Las hormonas esteroideas penetran en las clulas por
difusin (fig. 51-2); en sus clulas diana, es decir, las que
son sensibles a la hormona, el esteroide se une a macromo-
lculas receptoras de manera especfica y con gran afini-
dad, las cuales se encuentran tanto en el citoplasma como
en el ncleo de la clula. Son los receptores de tipo esteroi-
de que se explican en el captulo 3. La fijacin del com-
plejo receptor-esteroide a los sitios aceptores del ncleo
modifica la expresin gnica. Entre los efectos resultantes
de las interacciones esteroide-receptor se encuentran la
transcripcin del cido ribonucleico (ARNm) precursor,
su procesamiento y traslacin a protenas especficas que
modifican la funcin, el crecimiento y la diferenciacin de
las clulas. Una vez que el complejo receptor-esteroide ha
interactuado con los sitios aceptores del ncleo, sufre reac-
ciones que terminan por desocupar el receptor, que es reci-
clado, y eliminar el esteroide de la clula.
Los receptores de cada hormona esteroidea son distintos
desde el punto de vista estructural y se encuentran a concen-
traciones muy diferentes en sus respectivas clulas, desde el
0,1% para receptores progesternicos hasta el 0,001% para
receptores aldosternicos, pero presentan algunos rasgos
comunes que permiten sugerir que se trata de una clase es-
pecial de protenas reguladoras: a) poseen un sitio determi-
nado para la fijacin de la hormona y otro sitio diferente con
alta afinidad por el ADN; b) tienden a agregarse en un medio
de baja fuerza inica para formar dmeros o tetrmeros de
subunidades, y c) la unin a la hormona incrementa la afini-
dad por el ncleo.
Los receptores esteroideos pueden constar de diversas su-
bunidades y mostrar grados distintos de asociacin segn si
el esteroide est unido o no y segn si progresa hacia el n-
cleo o permanece en el citoplasma.
Molcula Sitio
esteroidea aceptor
ADN
+ ARNm
Transcrip- Traslacin
cin y pro-
+ cesamiento
Protenas
Esteroide
metabolizado
Figura 51-2. Modelo general de la interaccin entre una mol-
cula esteroidea con su receptor y sus consecuencias.
51
II. ESTRGENOS
1. Caractersticas qumicas
1.1. Con estructura esteroidea
El principal producto es la hormona natural 17 -estra-
diol, cuyos metabolitos son la estrona y el estriol (fig. 51-3).
Poseen 18 C y es caracterstica especfica la existencia de un
anillo aromtico o fenlico en A, y la carencia del grupo
metilo en el C19. Otros esteroides naturales son los obteni-
dos de la orina de caballo y yegua: equilina y equilenina.
Existen tambin steres de estradiol (valerato y succinato)
para administracin oral, y otros steres en suspensin acuo-
sa u oleosa para administracin intramuscular de absorcin
lenta (depot): cipionato, propionato, valerato y fosfato.
El estradiol puede administrarse mediante parches trans-
drmicos, de superficies y contenidos diversos, que liberan
lentamente la hormona y consiguen mantener niveles esta-
bles en plasma. Tambin se dispone de estradiol en gel y en
nebulizador.
Los estrgenos sintticos con estructura esteroidea resis-
ten ms que el estradiol la metabolizacin heptica, por lo
que se administran por va oral. Los ms importantes poseen
un grupo etinilo en C17: etinilestradiol, mestranol, que en el
organismo se desmetila y se convierte en etinilestradiol, y
quinestrol.
Los estrgenos conjugados son una combinacin de las
sales sdicas de los steres sulfato de la estrona y equilina, si-
milares a los eliminados en la orina de yegua embarazada,
que se pueden administrar por va oral. La tibolona carece de
estructura estrognica, pero posee actividad estrognica.
1.2. Con estructura no esteroidea
Ciertos derivados estilbnicos poseen intensa actividad es-
trognica; en su configuracin trans muestran una relacin
estructural con el estrgeno que explica su capacidad para in-
teractuar con el receptor estrognico. Los principales son el
dietilestilbestrol y el clorotrianiseno; a partir de este ltimo
surgieron los frmacos con capacidad para actuar como anta-
gonistas o moduladores sobre el receptor estrognico (v. apar-
tado III): tamoxifeno, clomifeno (fig. 51-3) y raloxifeno.
2. Receptores estrognicos
Existen dos isoformas de receptores estrognicos, ER y
ER, codificados en cromosomas diferentes y con distribucin
tisular y funciones probablemente diferentes (fig. 51-4).
En ausencia de estrgenos, los receptores se encuentran
predominantemente, pero no de forma exclusiva, en el cito-
plasma. El nmero de receptores es de unos 10.000 por clu-
la, mostrando el 17-estradiol una alta afinidad (0,1 nM); en
cambio, la estrona y el estriol presentan menor afinidad, lo
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

A. Estrgenos esteroides y no esteroides

OH O O
CH3
C = CH OH

HO HO RO HO
CH3
Estradiol Estrona R = H: Etinilestradiol Dietilestilbestrol
R = CH3: Mestranol

B. Moduladores y antagonistas

C2H5 CH3
O CH2 CH2 N O CH2 CH2 N
OH
C2H5 CH3

HO (CH2)9 SO (CH2)3 CF2 CF3

Cl C2H5
Clomifeno Tamoxifeno Fulvestrant

Figura 51-3. Estructura qumica de estrgenos naturales y sintticos, antiestrgenos y moduladores de receptores estrognicos.

que facilita su disociacin del receptor y ello explica su me-
nor actividad. En los receptores estrognicos se han identifi-
cado dos dominios de activacin de la transcripcin. El do-
minio AF-1 reside en la parte aminoterminal de la molcula
y no necesita fijar estrgeno para iniciar la transcripcin g-
nica. El dominio AF-2 reside en la porcin carboxiterminal
donde se fijan los estrgenos (v. fig. 3-24). Cuando los recep-
tores fijan el estrgeno, se forman homodmeros y heterod-
meros que se fijan despus a los elementos de respuesta estro-
gnica (ERE), los cuales permiten en el ncleo la unin de
una larga serie de factores de transcripcin intermedios (pro-
tenas coactivadoras) que inician la transcripcin gnica.
Existen receptores de estradiol de localizacin extranu-
clear. Determinados efectos inmediatos de los estrgenos son
mediados por un receptor de membrana (v. cap. 25).
3. Acciones fisiofarmacolgicas
de los estrgenos
3.1. Sobre el sistema reproductor
Como consecuencia de la activacin de los receptores es-
pecficos situados en los correspondientes rganos, los es-
trgenos estimulan el desarrollo de las caractersticas se-
xuales secundarias en la mujer y controlan su ciclo repro-
ductivo. En la pubertad promueven el crecimiento y el de-
sarrollo de tero, vagina, vulva y trompas de Falopio y fa-
vorecen el desarrollo mamario al provocar el crecimiento
de los conductos, de la estroma y la deposicin de grasa.
Favorecen el crecimiento seo y la especial configuracin y
moldeado del cuerpo femenino, si bien facilitan el cierre de
las epfisis.
A lo largo del ciclo frtil femenino, las variaciones ccli-
cas de estrgenos ocasionan los cambios caractersticos en
los rganos genitales: la proliferacin de la mucosa uterina
y vaginal, el aumento de la secrecin del cuello y la turgencia
de las mamas; la cada en la concentracin de estrgenos
provoca la atrofia y la necrosis de la mucosa uterina, que se
desprende. Todos estos efectos sern completados por los
propios de la progesterona.
Los estrgenos actan sobre el sistema nervioso central
(SNC), donde se ha demostrado la existencia de receptores
estrognicos que se distribuyen por ncleos especiales. La re-
gin basal medial hipotalmica es un sitio particularmente
rico en receptores estrognicos, donde los estrgenos actan
modificando la frecuencia pulstil de la GnRH en los trmi-
nos indicados en el captulo 49 (v. apartado II, 3). La dismi-
nucin de estrgenos, por ejemplo, por ovariectoma, incre-
menta la secrecin pulstil de GnRH y de FSH y LH, pero el
aumento de estrgenos produce acciones ms complejas, ya
que stos influyen tambin directamente sobre las clulas go-

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales 51

Los estrgenos, adems, estimulan la sntesis de recepto-
A res de progesterona en el hipotlamo, al que preparan para
H5 la accin siguiente de la progesterona.
H6 La accin de los estrgenos en el SNC no se limita a re-
gular la secrecin de GnRH. En especies inferiores, al menos,
394
H11 Arg la implantacin de estrgenos en el hipotlamo de animales
OH
H12 542
B A Glu353
castrados restaura la conducta sexual normal, aun cuando
545 no se modifiquen los cambios atrficos causados por la cas-
538
His524 D C tracin.
H3
Asp351
HO
3.2. Efectos metablicos y cardiovasculares
Los estrgenos presentan cierta actividad anablica que se
traduce en retencin de nitrgeno, sal y agua, con tendencia
a la formacin de edemas. En la etapa premenopusica, el es-
trgeno bloquea la actividad de las citocinas implicadas en la
resorcin sea, lo cual explica la prdida de masa sea que se
B produce a partir de la menopausia (v. cap. 56).
545
H5 A dosis suprafisiolgicas, como las que se usan en los
542 preparados anticonceptivos, reducen la tolerancia a la gluco-
H6 H12 sa, sobre todo si el pncreas tiene menor capacidad de se-
Arg
394 538 gregar insulina. Aumentan los triglicridos del plasma, en es-
S OH pecial de las lipoprotina de muy baja densidad (VLDL), si
HO bien pueden reducir las concentraciones de colesterol en las
Glu353
lipoprotenas de baja densidad (LDL) (v. cap. 55). Aumentan
His524
O H3 las protenas plasmticas que fijan los esteroides (testostero-
Asp351
H11 O na, estrgenos y cortisol), la tiroxina, el hierro y el cobre.
N Incrementan tambin la fraccin no fijada de cortisol. Re-
ducen la capacidad secretora del hgado para ciertos iones
orgnicos y pueden incrementar la sntesis de enzimas y favo-
recer la retencin de bilirrubina. Se modifica la composicin
de la bilis, lo que puede originar colelitiasis. Incrementan la
Figura 51-4. A) El estrgeno se fija al receptor estrognico y su sntesis de renina y angiotensina, y favorecen la secrecin de
hlice 12 se pliega en la molcula del estrgeno. Esta rotacin aldosterona. Favorecen tambin la sntesis de varios factores
coloca a ciertos aminocidos de forma que puedan engranarse de la coagulacin (II, VII, IX y X) y el plasmingeno, y dis-
con los coactivadores necesarios para activar los genes que res- minuyen la actividad de la antitrombina III (v. cap. 45).
ponden al estrgeno. B) Cuando el raloxifeno se fija al receptor
estrognico, impide esta rotacin y no permite que el receptor
A dosis estrictamente sustitutivas, como las que se usan en
interacte adecuadamente con sus coactivadores. (Segn Dar- el tratamiento del hipogonadismo o en la menopausia, los es-
des y Jordan, 2000.) trgenos tienen un efecto beneficioso sobre el aparato car-
diovascular. Este efecto se debe a mltiples mecanismos.
Los estrgenos elevan el colesterol ligado a lipoprotenas de
alta densidad (cHDL) y los triglicridos, pero bajan el coles-
nadotropas de la hipfisis, que tambin poseen receptores es- terol LDL y la lipoprotena . La adicin de progestgenos
trognicos. El estradiol inhibe, por una parte, la secrecin bloquea la elevacin del cHDL. De todas maneras, la mejo-
de FSH, al igual que lo hace la protena inhibina, de origen ra del perfil lipdico slo explica el 30% de los efectos be-
ovrico y testicular; tambin inhibe la secrecin de LH (feed- neficiosos que los estrgenos ocasionan sobre el aparato car-
back negativo), pero, por otra parte, el aumento progresivo diovascular en estas condiciones. Los estrgenos a estas do-
de estradiol durante la fase folicular termina facilitando la se- sis aumentan la produccin de prostaciclina y xido ntrico
crecin de GnRH hipotalmica, necesaria para provocar la en el endotelio vascular, mientras que reducen la produc-
secrecin de LH, o es posible que se limite a sensibilizar las cin de tromboxano A2 en las plaquetas y de endotelina.
clulas hipofisarias para que respondan mejor a la GnRH y Los gestgenos interfieren en los efectos sobre el xido ntri-
segreguen abundante LH (feed-back positivo). Esta accin, co. Los estrgenos en mujeres posmenopusicas mejoran la
sin embargo, slo se aprecia con concentraciones fisiolgi- sensibilidad a la insulina y previenen la elevacin del fibrin-
cas; dosis elevadas y mantenidas de estrgenos consiguen geno y del factor inhibidor de la activacin de la plasmina,
inhibir no slo la secrecin de FSH sino tambin la de LH, pero tambin bajan la antitrombina III y elevan los factores
impidiendo la ovulacin. VII y X, lo que los hace neutros desde el punto de vista de la

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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
coagulacin (v. cap. 45). Adems, tienen un efecto bloquea-
dor de los canales del calcio y, en cambio, abren los canales
del potasio, tienen efecto antioxidante y facilitan la forma-
cin de colaterales.
3.3. Efectos cerebrales
La presencia de receptores estrognicos, tanto nucleares como
extranucleares, situados en algunos grupos neuronales, la comproba-
cin de la sntesis intracerebral de estradiol y la deteccin de su in-
fluencia sobre la transmisin neuronal a corto y largo plazo convierten
al estrgeno en molcula neuroesteroide. Aparte de su influencia so-
bre la regulacin neurohormonal hipotalmica, el estradiol acta en el
hipocampo, en donde facilita la descarga y la transmisin neuronal y
los fenmenos de potenciacin a largo plazo. Muchos de estos fen-
menos parecen deberse a la accin sobre ER ubicados en la membra-
na neuronal, a nivel pre y postsinptico. Desconocemos las conse-
cuencias clnicas y fisiolgicas de estos fenmenos. Contra lo que ini-
cialmente se propuso, la administracin de estrgenos no modifica el
declive cognitivo que en algunas mujeres se inicia a partir de la meno-
pausia.
4. Caractersticas farmacocinticas
Los estrgenos se absorben bien por cualquier va, inclui-
das la piel, la vagina o la mucosa nasal, pero los estrgenos
naturales por va oral sufren rpida inactivacin intestinal
y heptica por la accin de la 17-hidroxiesteroide deshi-
drogenasa, produciendo un elevado ndice estrona/estradiol;
por ello, su biodisponibilidad oral es muy baja y no resulta
eficaz esta va. En cambio, por va transcutnea, transmuco-
sa o vaginal alcanzan niveles de estradiol en el intervalo de
la fase folicular normal, con menor elevacin de la estrona.
En mujeres posmenopusicas, el estradiol intranasal, a dife-
rencia del estradiol oral, alcanza a las dosis clnicas habitua-
les de 100-450 g un pico mucho ms alto y temprano, a los
10 y 30 min, pero sus niveles descienden tambin mucho
ms rpidamente a valores posmenopusicos, configuran-
do lo que se ha llamado la pulsoterapia estrognica. No
se sabe si este particular perfil farmacocintico tiene venta-
jas o inconvenientes. Tras la administracin, bajan los ni-
veles de FSH que alcanzan su nivel ms bajo a las 8 h, y la
FSH basal permanece baja a lo largo de las semanas siguien-
tes de tratamiento. Su biodisponibilidad es unas seis veces
mayor que cuando se administra por va oral, ya que se evi-
ta el metabolismo de primer paso heptico. La dosis inicial
recomendada en la mujer posmenopusica es de 300 g/da.
Los estrgenos sintticos, tanto esteroides como no esteroi-
des, se metabolizan lentamente, y por ello se emplean por
va oral. Determinados steres arilo y alquilo retrasan de
forma extraordinaria la absorcin parenteral; su accin se
inicia lentamente, pero llega a durar varias semanas (valera-
to y cipionato de estradiol).
Los estrgenos naturales se fijan en el plasma a la alb-
mina y a la globulina fijadora de hormonas sexuales. En
el hgado, el estradiol se oxida en estrona y estriol; todos
1000
ellos sufren conjugaciones para convertirse en glucurni-
dos (C3 y C16) y en sulfatos (C3), reduciendo as su acti-
vidad y facilitando su eliminacin biliar y urinaria; en el
intestino, el glucurnido se puede hidrolizar y el estrgeno
se reabsorbe.
El etinilestradiol y los estilbenos se metabolizan lentamen-
te en el hgado por mecanismos parecidos. Pero los estilbenos
pueden sufrir procesos de oxidacin con formacin de reac-
tivos intermedios de tipo semiquinona y quinona, que pue-
den ser responsables de su accin teratgena y carcingena.
La metabolizacin de los estrgenos es estimulada por
diversos inductores, entre los que destacan los barbitricos
y la rifampicina.
5. Reacciones adversas
Su aparicin y su intensidad dependen de varios factores:
a) dosis fisiolgicas o sustitutivas y dosis suprafisiolgicas;
b) duracin del tratamiento, que puede ser por perodos cor-
tos o prolongados; c) administracin exclusiva de estrgenos
o administracin conjunta o seguida de gestgenos, y d) sexo
de la persona que recibe la medicacin.
En la terapia sustitutiva, las reacciones ms frecuentes son
las nuseas (6-10%) y los vmitos, que no quitan el apetito y
ceden tras 1-2 semanas de tratamiento; se pueden evitar ini-
ciando el tratamiento con dosis pequeas. La hiperplasia
endometrial aparece en el 12%, con hemorragia uterina
anormal, si el estrgeno se administra de forma continuada y
no asociado a un gestgeno; por ello es recomendable admi-
nistrar los estrgenos de modo cclico (21-25 das/mes), adi-
cionando gestgenos en los das 16-25. Esta hiperplasia es un
factor de riesgo para el desarrollo de un adenocarcinoma de
endometrio. Su utilizacin en pacientes con endometriosis o
miomas uterinos puede acelerar su evolucin. En el 12% de
las pacientes aparecen tensin e hipersensibilidad en las ma-
mas. Pueden acelerar la evolucin de los melanomas y au-
mentar el riesgo de litiasis biliar y tromboembolia venosa. Su
uso est contraindicado en pacientes con cncer de mama
sensible a estrgenos o con cncer de endometrio.
En mujeres con cardiopata isqumica los estrgenos au-
mentan el riesgo de accidentes coronarios, por lo que en
principio estn contraindicados. Su posible efecto preventivo
en mujeres sin coronariopata est siendo reevaluado.
Dosis altas, como las que se emplean en el tratamiento de
algunos cnceres de mama, producen nuseas de modo cons-
tante; si hay metstasis seas, pueden provocar hipercalce-
mia. En el tratamiento del cncer de prstata causan nu-
seas, ginecomastia y episodios de sofoco.
El dietilestilbestrol administrado a mujeres durante el pri-
mer trimestre del embarazo provoca modificaciones en el
aparato genital de los fetos, que aparecern varios aos des-
pus del tratamiento: en las hijas, adenocarcinoma de vagi-
na, adenosis vaginal y erosiones del cuello uterino; en los hi-
jos pueden aparecer quistes de epiddimo, criptorquidia y
testculos hipoplsicos.
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
En la terapia relacionada con la accin anticonceptiva, las
reacciones adversas pueden ser ms intensas; se estudian ms
adelante en este captulo (v. apartado IX).
6. Aplicaciones teraputicas
a) Insuficiencia ovrica que cursa con deficiencia estro-
gnica. Puede deberse a trastornos hipotlamo-hipofisarios u
ovricos. Puede ocurrir desde antes del desarrollo de los ca-
racteres sexuales secundarios, durante el perodo frtil de la
mujer o, fisiolgicamente, cuando se alcanza el perodo cli-
matrico. La terapia hormonal ovrica sustitutiva es diferen-
te si la mujer tiene tero o no. Si no tiene tero, pueden ad-
ministrarse estrgenos solos, pero si la mujer tiene tero, la
administracin prolongada de estrgenos produce hiperpla-
sia endometrial y aumenta el riesgo de cncer de endometrio,
por lo que es obligatorio asociar gestgenos para impedir
este fenmeno. Todas las mujeres hipogonadales deben reci-
bir terapia sustitutiva al menos hasta la edad terica de la
menopausia. En el perodo posmenopusico deben recibir
tratamiento las que presentan sntomas menopusicos u os-
teoporosis, si no tienen contraindicaciones. Otras posibles
indicaciones son la hipercolesterolemia y el hiperparatiroi-
dismo primario asintomtico.
Para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en
las jvenes el tratamiento se inicia a los 13-14 aos (depen-
diendo de los datos clnicos y hormonales), primero con do-
sis pequeas de estrgenos, que luego aumentan hasta dosis
plenas, para finalmente asociar gestgenos. Cuando al hipo-
gonadismo se asocia insuficiencia suprarrenal, puede ser ne-
cesario aadir pequeas dosis de andrgenos para que se
desarrolle el vello pubiano.
En una mujer adulta, la dosis media recomendada de
estrgenos es de 0,625 mg/da de estrgenos conjugados o
sus equivalentes (0,02 mg/da de etinilestradiol, 1 mg/da de
17-estradiol micronizado o un parche de 50 g de 17-es-
tradiol cada 3,5 das o un nebulizador de 300 g/da). A es-
tas dosis, los estrgenos ejercen efectos beneficiosos en la pre-
vencin de la osteoporosis, aunque pueden aumentar algo el
riesgo de cncer de mama, por lo que es obligatoria una revi-
sin peridica de la mama. Para las mujeres con tero, los
estrgenos deben asociarse siempre a gestgenos, y se prefie-
ren aquellos con menor efecto sobre los lpidos plasmticos,
aunque es probable que los gestgenos de ltima generacin,
carentes de efectos andrognicos, tambin sean adecuados
(v. apartado V). Existen diversas pautas. La pauta ms tradi-
cional asocia los estrgenos administrados los das 1 al 25 de
cada mes con progestgenos (5-10 mg/da de medroxipro-
gesterona o 200 mg/da de progesterona micronizada) admi-
nistrados los das 12 o 14 al 25. Al suspender la medicacin
se produce una hemorragia uterina, aunque tambin pueden
aparecer sntomas menopusicos, por lo que otra pauta com-
bina estrgenos diariamente con progestgenos los das 1 al
12 o 14 de cada mes. En mujeres posmenopusicas, la utiliza-
cin de gestgenos 14 das cada 3 meses ha demostrado que
51
previene la hiperplasia endometrial causada por estrgenos de
administracin diaria. Tambin ha demostrado su eficacia
en este sentido una pauta que combina estrgenos diarios con
medroxiprogesterona (2,5 mg/da) de forma continua. La
asociacin de gestgenos no impide los efectos beneficiosos de
los estrgenos sobre el hueso, pero puede atenuar algo sus
efectos sobre el aparato cardiovascular (v. apartado 3.2). Para
la utilizacin de tibolona en mujeres posmenopusicas, vase
el apartado V. La vaginitis atrfica de la mujer posmenopu-
sica puede ser tratada con estrgenos en aplicacin tpica,
aunque tambin se pueden absorber por esta va.
Si no se pueden administrar estrgenos por la existencia de
tumores sensibles a estrgeno, los sntomas vasomotores de la
menopausia pueden mejorar con gestgenos y la osteoporosis
con otras medidas (v. cap. 56).
b) Hemorragia funcional uterina. Es preciso determinar
en primer lugar si se debe a una preponderancia estrognica
o gestgena; en el primer caso, se requerirn gestgenos y, en
el segundo, estrgenos, para restaurar el buen funcionamien-
to del endometrio, aunque lo ms prctico es combinar el es-
trgeno con el gestgeno, tal y como se encuentran en las
frmulas anticonceptivas.
c) Dismenorrea. Si no se alivia sintomticamente con
analgsicos, puede ser preciso controlar la ovulacin, lo que
se consigue con estrgenos, y mejor si se asocian gestgenos
(v. frmulas anticonceptivas).
d) Cncer de prstata dependiente de andrgenos. A do-
sis elevadas, los estrgenos inhiben la secrecin de LH y,
por lo tanto, la secrecin de testosterona. Si el tumor contie-
ne clulas ricas en receptores a la 5-DHT, los estrgenos
consiguen reducir el tamao, pero una buena alternativa
puede ser la administracin de anlogos de GnRH o de anta-
gonistas de la testosterona (v. caps. 49, apartado II, B, 6; cap.
59, apartado VIII, y el apartado VIII del presente captulo).
e) Cncer de mama. Vase el captulo 59, apartado VIII.
III. MODULADORES SELECTIVOS
DE LOS RECEPTORES
ESTROGNICOS
Hay compuestos no esteroideos que, sin embargo, tienen
intensa afinidad por los receptores estrognicos. De los deri-
vados estilbnicos (v. apartado II, 1.2) se sintetizaron mol-
culas que presentaban actividad agonista y antagonista en
grado diverso. Algunos, como el clomifeno y el tamoxifeno,
han sido definidos durante muchos aos como frmacos an-
tiestrgenos (v. ediciones anteriores). Sin embargo, el anli-
sis de su accin molecular ha permitido conocer mejor su ac-
cin que no encaja en el concepto clsico de antagonistas. El
trmino adoptado ha sido el de moduladores. En cambio,
han aparecido nuevos derivados del estradiol (por tanto, con
estructura esteroidea) que poseen autntica actividad antago-
nista y son identificados como antagonistas puros.
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
A. FRMACOS MODULADORES
1. Caractersticas generales
Los moduladores selectivos de los receptores estrogni-
cos son compuestos no esteroideos que se unen a estos recep-
tores y actan como agonistas en algunos tejidos pero, en
cambio, son antagonistas en otros tejidos. En la actualidad se
dispone de dos familias de frmacos con estas propiedades
en distinto grado de desarrollo clnico:
a) Trifeniletilenos: clomifeno, tamoxifeno, toremifeno,
droloxifeno, idoxifeno, miproxifeno y ospemifeno o desami-
nohidroxitoremifeno.
b) Benzotiofenos: raloxifeno, arzoxifeno y lasofoxifeno.
c) Los cromanos, los naftalenos y los benzopiranos, en-
tre otros, se encuentran en una fase de desarrollo menos
avanzada.
2. Mecanismo de accin y acciones
farmacolgicas
Las acciones moleculares de los complejos frmaco-recep-
tor en el ADN nuclear son complejas y mltiples, y varan en
funcin de cada producto.
Cuando el estrgeno se fija a su receptor estrognico , la hlice 12
de este receptor se pliega y se asla dentro de una estructura hidrofbi-
ca (fig. 51-4). Este plegamiento activa la regin AF-2 del receptor, con
lo que se inicia la transcripcin gnica en los elementos de respuesta es-
trognicos del ADN nuclear. Pues bien, la cadena lateral alquiloamino-
etoxi del raloxifeno desplaza esta hlice al interactuar directamente con el
aspartato 351 del receptor , con lo cual impide la activacin de la regin
AF-2 y no se produce la transcripcin gnica. El tamoxifeno tambin
impide la activacin de la regin AF-2, pero no la de la regin AF-1. Las
propiedades transcripcionales del receptor estrognico son algo dife-
rentes de las del receptor . Por otro lado, el complejo receptor-frmaco
puede activar a su vez diversas protenas coactivadoras o correpreso-
ras especficas de cada tejido, que modularn de forma diferente la res-
puesta de cada ligando. Finalmente, se ha demostrado que el 4-hidroxi-
tamoxifeno (el metabolito activo del tamoxifeno), pero no el raloxifeno,
se une y desactiva a algunos receptores nucleares denominados re-
ceptores relacionados con los estrgenos, que a su vez modulan la
transcripcin mediada por los estrgenos.
En resumen, los diversos complejos ligando-receptor afec-
tarn de forma diferente la transcripcin gnica en los dife-
rentes tejidos, de manera que en determinados tejidos inducen
la sntesis de protenas, mientras que en otros la inhiben.
3. Clomifeno
3.1. Acciones farmacolgicas
Puesto que el clomifeno bloquea la seal estrognica in-
hibidora en el eje hipotlamo-hipofisario, incrementa la se-
1002
crecin de FSH, la cual estimula la secrecin de estrgenos;
stos, a favor del mecanismo feed-back positivo, provocan la
descarga de LH y la ovulacin. As pues, para que el clomife-
no sea activo, es necesario que exista un adecuado potencial
de secrecin hipofisaria y ovrica.
La eficacia del clomifeno se aprecia en la paciente que no
ovula como consecuencia de disfuncin hipotalmica, ova-
rios poliqusticos, produccin excesiva de andrgenos en la
suprarrenal o amenorreas tras utilizacin de anticonceptivos.
3.2. Caractersticas farmacocinticas
Se absorbe muy bien por va oral. En gran parte se elimi-
na por la bilis, de forma que el 50% se expulsa por las heces;
la semivida es de unos 2 das.
3.3. Reacciones adversas
Las ms frecuentes son los sofocos debidos a su accin an-
tiestrognica, como los que aparecen en la menopausia. Pue-
den provocar visin borrosa, erupciones cutneas, prdida
de cabello, cefaleas, hemorragia uterina, fatiga y mareo, pero
la reaccin ms seria es la hiperestimulacin ovrica con
agrandamiento de los folculos, que debe controlarse midien-
do las concentraciones plasmticas de estrgeno; esta reac-
cin es mayor si existe previamente una enfermedad ovrica
qustica. Administrado al comienzo del embarazo, podra ser
teratgeno.
3.4. Aplicaciones teraputicas
Se emplea en el tratamiento de la infertilidad, de acuerdo
con las normas descritas en el captulo 49, apartados II, D,
1 y 2. Aunque se presente la ovulacin en el 70-80% de las
pacientes tratadas, el embarazo aparece en el 40%. Se produ-
cen embarazos mltiples en el 6-10% de los casos.
4. Tamoxifeno
4.1. Acciones farmacolgicas
Su accin antiestrognica se aprecia en la inhibicin del
crecimiento de tumores mamarios que muestran una concen-
tracin elevada de receptores estrognicos y progesternicos.
En el 70-80% de las pacientes con cncer de mama, las c-
lulas contienen abundantes receptores estrognicos y la mi-
tad de estos tumores presentan receptores gestagnicos; la
existencia de estos ltimos indica la integridad funcional de
la va del receptor estrognico, por lo que son los que mejor
responden a la accin inhibidora del tamoxifeno. La respues-
ta inhibidora dura unos 7-18 meses, pero a veces persiste
varios aos.
El tamoxifeno puede actuar tambin a nivel hipotlamo-
hipofisario, aumentando la secrecin de gonadotropinas.
Adems, tiene efectos agonistas estrognicos sobre el hueso
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
(accin antirresortiva), el tero (proliferacin endometrial),
el hgado (reduccin de las concentraciones de LDL) y rea
urogenital (mejora la vaginitis atrfica).
4.2. Caractersticas farmacocinticas
Se absorbe muy bien por va oral. Se metaboliza en el h-
gado por hidroxilacin de un anillo; el derivado monohi-
droxilado tiene mayor potencia antiestrognica y el dihidro-
xilado, menor. Es eliminado principalmente por la bilis y
muestra una cintica de eliminacin bifsica, y su semivida
inicial es de 7-14 h y la terminal de 7 das.
4.3. Reacciones adversas
En general es bien tolerado porque las reacciones son es-
casas y moderadas. Puede producir sofocos, nuseas, vmi-
tos, hemorragia vaginal y alteraciones menstruales. En los
primeros das puede producir un pequeo aumento del tu-
mor y dolor seo, debido a la accin estrognica inicial, pero
despus se resuelven. En pacientes con metstasis sea puede
provocar hipercalcemia. Rara vez aparece leucopenia o
trombopenia, si bien puede aumentar la actividad anticoagu-
lante de la warfarina. Aumenta el riesgo de cncer de endo-
metrio, por lo que no se aconseja su uso ms de 5 aos segui-
dos, incrementa el riesgo de cataratas (bloquea los canales de
Cl necesarios para mantener la hidratacin y transparencia
del cristalino) y aumenta el riesgo de fenmenos tromboem-
blicos.
4.4. Aplicacin teraputica
La dosis en el cncer de mama es de 10 mg, dos veces al
da; si la respuesta es inadecuada, se puede aumentar has-
ta 20-40 mg, dos veces al da. Es necesario esperar varias
semanas de tratamiento antes de decidir sobre su eficacia
(v. cap. 59). La eficacia es mayor en pacientes posmeno-
pusicas que en premenopusicas, debido a su menor con-
centracin de estrgenos endgenos.
El tamoxifeno, adems, tiene capacidad de prevenir el
cncer de mama en mujeres con riesgo alto, aunque hay al-
gn estudio discordante. En mujeres premenopusicas dismi-
nuye la masa sea.
5. Otros derivados trifeniletilenos
El toremifeno posee una eficacia similar a la del tamoxife-
no en el tratamiento del cncer de mama avanzado de la mu-
jer posmenopusica. Sus efectos, en general, son tambin si-
milares, si bien no aumenta la masa sea.
El droloxifeno y el idoxifeno tambin son eficaces en el cn-
cer de mama, pero parece que tienen menos efecto en el endo-
metrio que el tamoxifeno. El ospemifeno es eficaz en el cncer
de mama, tiene efectos positivos sobre el hueso y la vagina, y
estimula poco el endometrio. De estos ltimos frmacos se
51
necesitan ms ensayos clnicos para conocer mejor sus pro-
piedades diferenciales.
6. Derivado benzotiofeno: raloxifeno
Es un benzotiofeno que se evalu inicialmente en el trata-
miento del cncer de mama resistente al tamoxifeno.
6.1. Acciones farmacolgicas
Se une con gran afinidad a los receptores estrognicos y
y, en consecuencia, interacta con los elementos de respues-
ta estrognica del ADN, pero tambin con otra diana distin-
ta en el ADN llamada elemento de respuesta al raloxifeno.
Como resultado: a) ejerce efectos antagonistas estrognicos sobre
la mama, por lo que posee actividad antiproliferativa; b) muestra efectos
agonistas sobre el hueso, induciendo efectos positivos sobre el mode-
lado seo, con lo que aumenta discretamente la masa sea; c) se com-
porta como agonista por su capacidad de reducir el colesterol total y el
colesterol LDL, si bien no afecta al colesterol HDL ni a los triglicridos);
d) al igual que los estrgenos, disminuye los niveles de homocistena y
TNF-, pero a diferencia de ellos, no modifica la protena C reactiva, el
activador del plasmingeno y los niveles del inhibidor 1 de la activacin
del plasmingeno (PAI-1), y e) a diferencia de los estrgenos y del tamo-
xifeno, no tiene efectos estimulantes sobre el endometrio (el grosor
del endometrio se mantiene sin cambios respecto al grupo placebo).
Se desconocen sus efectos a largo plazo sobre las funciones cog-
nitivas y el posible riesgo cardiovascular, si bien hasta ahora no parece
tener efectos negativos.
6.2. Caractersticas farmacocinticas
Se absorbe bien por va oral pero muestra un intenso fe-
nmeno primer paso por glucuronidacin heptica; la bio-
disponibilidad es del 2%. Se une a protenas plasmticas en
un 95%, se distribuye muy extensamente y la semivida de
eliminacin es de unas 27 h. La colestiramina reduce su ab-
sorcin y puede modificar la dosis de la warfarina.
6.3. Reacciones adversas
Puede aumentar los sofocos tpicos del climaterio. Au-
menta el riesgo de tromboembolia venosa (en unas tasas si-
milares al tamoxifeno o a la terapia hormonal ovrica susti-
tutiva) y de calambres nocturnos en las piernas. Debe sus-
penderse su uso en pacientes con inmovilizacin prolongada.
A diferencia del tamoxifeno, no altera el cristalino.
6.4. Aplicaciones teraputicas
A dosis de 60-120 mg/da aumenta discretamente la masa
sea (menos que con alendronato o risedronato) y disminu-
ye el riesgo de fracturas osteoporticas vertebrales en muje-
res posmenopusicas, pero no influye sobre la incidencia de
fracturas de cadera. Disminuye el riesgo de cncer de mama
1003
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
con receptores estrognicos positivos, sobre todo en mujeres
con riesgo alto. No es especialmente til, en cambio, en el
cncer de mama avanzado.
B. ANTAGONISTAS PUROS
DE LOS ESTRGENOS
1. Fulvestrant
Es un derivado del estradiol, al que se aade un grupo al-
quilsulfinil en la posicin 7 (fig. 51-3).
Compite con los estrognos endgenos por unirse a los re-
ceptores estrognicos; de hecho, su afinidad relativa por los
receptores es el 89% de la del estradiol, mientras que la del
tamoxifeno es del 2,5%. El enlace del fulvestrant a los recep-
tores estrognicos impide la dimerizacin de stos, de mane-
ra que se bloquea la transcripcin dependiente de estrgenos.
Adems, parece que el complejo receptor-fulvestrant se de-
grada ms rpidamente de lo normal. Produce un efecto an-
tiestrognico puro en la mama y en el tero. Sus efectos so-
bre el hueso no estn bien estudiados.
Se administra por va intramuscular a dosis de 250 mg mensual-
mente. Se estima que el pico plasmtico se alcanza a los 7 das y que
los niveles se mantienen dentro del rango teraputico durante 28 das.
La concentracin en equilibrio estacionario se alcanza tras 6 dosis
mensuales, y su semivida de eliminacin es de 50 das. Se elimina
principalmente por metabolizacin.
Produce sofocos por deprivacin de la actividad estrognica en el
20% de los casos, y molestias gastrointestinales en casi la mitad de
las pacientes estudiadas.
Se utiliza como frmaco de segunda lnea en el tratamiento del cn-
cer de mama dependiente de estrgenos avanzado. Su eficacia es si-
milar a la del anastrozol. Sera potencialmente utilizable tambin en tu-
mores uterinos dependiente de estrgenos y en la endometriosis.
IV. INHIBIDORES DE LA AROMATASA
La aromatasa es un complejo sistema enzimtico que trans-
forma los andrgenos testosterona y androstenodiona en es-
tradiol y estrona, respectivamente (fig. 51-1). La enzima est
presente en ovarios, testculos, placenta y otros tejidos extra-
gonadales (mamas y tejido adiposo) y en el hipotlamo. El
sistema est formado por el complejo NADPH-citocromo-c-
reductasa y el citocromo P450 (v. cap. 5). Cuando se desea su-
primir totalmente la existencia de estrgenos en el organismo,
como es el caso de cnceres dependientes de estrgenos, es pre-
ciso bloquear tambin esta va de sntesis estrognica.
1. Caractersticas qumicas
Existen dos tipos de agentes inhibidores de la aromatasa:
los inespecficos, como la aminoglutetimida, que inhiben la
1004
aromatasa y otras enzimas esteroidognicas dependientes del
citocromo P450, por lo que disminuyen tambin la sntesis
de glucocorticoides, y los agentes especficos que inhiben
exclusivamente la aromatasa. Al ser ms selectivos, son los
ms utilizables. A su vez, existen dos tipos de inhibidores es-
pecficos de la aromatasa: a) los esteroideos (inhibidores irre-
versibles de la enzima, o tipo I), y b) los no esteroideos (re-
versibles, o tipo II) (fig. 51-5).
2. Inhibidores esteroideos o tipo I
Son sustancias que estructuralmente estn relacionadas
con los sustratos andrognicos naturales de la enzima: for-
mestano o 4-hidroxiandrostendiona, exemestano, atamesta-
no, etc.). Compiten con el sustrato natural e interactan con
el lugar activo de la enzima, fijndose a ella de forma irrever-
sible e inactivndola de forma definitiva (inactivadores sui-
cidas de la enzima). Estas sustancias suelen ser muy espec-
ficas en su accin y la inhibicin se mantiene hasta que se
produzca nueva enzima (entre 24 y 48 h). Otros esteroides
que producen inhibicin reversible no son tiles, ya que su
efecto in vivo es reducido.
El formestano no suele administrarse por va oral a causa
de su acentuado metabolismo de primer paso en el hgado;
se usa en inyeccin intramuscular profunda cada 2 semanas
(250 mg). Se tolera bien, pero puede provocar problemas lo-
cales en el lugar de la inyeccin. El exemestano es eficaz por
va oral y parece tener un cierto efecto andrognico en las
dosis ms altas estudiadas. Es metabolizado por CYP3A4 y
por reduccin seguida de conjugacin; su semivida de elimi-
nacin es de 24 h. Se administra una dosis diaria (25 mg/da).
Las reacciones adversas ms frecuentes son las debidas a la
deprivacin estrognica y las nuseas.
3. Inhibidores no esteroideos o tipo II
Poseen un heterotomo (habitualmente una estructura he-
terocclica que contiene un nitrgeno), que les permite unirse
al hierro del anillo hem del citocromo P450 y producir una
inhibicin reversible de la aromatasa. Carecen de efecto so-
bre otras vas esteroidognicas. Entre ellos se encuentran el
anastrozol, el fadrozol y el letrozol. El anastrozol se adminis-
tra por va oral a dosis de 1 mg y tiene un semivida prolonga-
da de 40-50 h, por lo que puede tomarse una vez al da. El fa-
drozol es eficaz a dosis similares. El letrozol tiene una semivi-
da de eliminacin de 2 das y se utiliza a dosis de 2,5 mg/da
por va oral.
4. Aplicaciones clnicas
Los inhibidores de la aromatasa producen descensos sus-
tanciales en los niveles de estrgenos, del orden del 80%. Su
utilidad fundamental es en el tratamiento del cncer de
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
O N
N N
O
OH
Formestano Fadrozol
Figura 51-5. Frmacos inhibidores de la aromatasa.
mama dependiente de estrgenos en la mujer posmenopusi-
ca. En este contexto su eficacia parece similar o discretamen-
te superior a la del tamoxifeno o el megestrol, con menor
riesgo de cncer de endometrio y de tromboflebitis, pero au-
menta el riesgo de fracturas seas. Pueden asociarse a otros
frmacos eficaces contra el cncer de mama.
Por otro lado, se evala la utilidad del letrozol como inductor de la
ovulacin en mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos y anovula-
cin crnica. Tambin se analiza su capacidad para frenar la madura-
cin sea en diversas situaciones en las que conviene administrarlo
para mejorar el pronstico de talla en nios.
V. GESTGENOS
1. Caractersticas qumicas y propiedades
diferenciales
La hormona natural es la progesterona, que al ser rpi-
damente metabolizada en el hgado, no resulta til por va
oral (fig. 51-6). Por ese motivo se buscaron otros derivados
sintticos que mantuvieran su actividad por va oral; pero
dada su relacin estructural con otras hormonas esteroideas,
muchos de ellos poseen otras propiedades, adems de las es-
trictamente gestgenas. Esto ha provocado la aparicin se-
cuenciada de numerosos productos que se han ido incorpo-
rando en la terapia y presentan pequeas diferencias farma-
colgicas que se deben conocer.
Se pueden clasificar del siguiente modo:
a) Pregnanos: incorporan un grupo acetilo en C17 de la progestero-
na (17-acetoxiprogestgenos). Pertenecen a este grupo la clormadino-
na, la medroxiprogesterona, la ciproterona y el megestrol. En con-
junto, son sustancias activas por va oral que se caracterizan por tener
una actividad gestagnica ms potente que la progesterona, pero me-
nor que la de los 19-norderivados que se estudian posteriormente. El
acetato de ciproterona es una excepcin dentro de este grupo porque
51
N
CN
NC CN
CH3 CH3 CH3 CH3
Anastrozol
posee una accin gestagnica tan potente como los 19 norderivados,
pero adems se fija al receptor andrognico, en el que se comporta
como antagonista (v. apartado VII), debido probablemente a la presencia
de tres radicales atpicos en esta molcula, entre ellos un tomo de Cl.
b) 19-norderivados: utilizando la misma estrategia de los estrge-
nos, se incorpor un grupo etinilo en C17 de la testosterona para inter-
ferir su hidroxilacin y conjugacin heptica y as obtener un andrge-
no til por va oral; el resultado fue la 17-etinil-testosterona o etiste-
rona que mostr adems intensos efectos gestgenos. Para reducir la
actividad andrgena se suprimi el radical metilo C19 del carbono 10,
y as surgi el gran grupo de 19-norderivados de primera generacin
o estranos, entre los que se encuentran el primero, que fue la 17-eti-
nil-19-nortestosterona (noretisterona o noretindrona), con ms acti-
vidad gestgena y menos andrgena, el noretidronel, el linestrenol,
el etinodiol, la norgestrienona, la etinerona y la tibolona. La deno-
minacin de estranos hace referencia a que tienen tambin una cier-
ta actividad estrgena, variable segn cada molcula, manteniendo
adems una cierta actividad andrgena.
Para disminuir ms la actividad andrgena de estos primeros 19-
norderivados se sustituy el radical metilo del carbono-18 por otros ra-
dicales, lo que dio origen a los gonanos: se caracterizan por tener
una actividad gestgena intensa, mayor que la de los estranos. Algu-
nos de ellos siguen conservando un efecto andrognico, por lo que
se dividen a su vez en: andrognicos (el norgestrel y su ismero ac-
tivo el levonorgestrel o noretisterona a la que se aade un metilo en
el C18), y no andrognicos conocidos tambin como 19-norderivados
de tercera generacin, derivados a su vez del levonorgestrel; se en-
cuentran el norgestimato, el desogestrel, el gestodeno, el dieno-
gest y el nomegestrol. Estas sustancias son activas por s mismas
(gestodeno, norgestimato) o se convierten en metabolitos activos
(17-deacetilnorgestimato o norelgestromin, que es el derivado del
norgestimato, o 3-keto-desogestrel, que deriva del desogestrel).
c) Otros productos: la drospirenona es un nuevo tipo de gest-
geno que no se produjo a partir de la progesterona o de la testostero-
na, sino que deriva de la 17-espironolactona. Posee potentes efectos
progestagnicos, antimineralocorticoides (como la progesterona end-
gena) y antiandrognicos (efecto que slo se encuentra dentro de los
gestgenos en el acetato de ciproterona y en el dienogest). Estos
efectos adicionales la convierten, en teora al menos, el gestgeno
ideal para formar parte de un preparado anticonceptivo.
En el momento actual se dispone de progesterona en forma mi-
cronizada, lo que la hace til por va oral, al igual que su ismero, la
retroprogesterona. Ambas molculas tienen efectos metablicos
1005
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

A. Progesterona y derivados
CH3 CH3
CH3 I I
I C=O C=O
C=O OAc OAc

O O
HO CH3 CH3

Progesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol

B. Derivados de 19-nortestosterona

CH3 CH3
OH OH OH
CH2 C CH CH3 C CH CH2 C CH

O O CH3 O

Gestodeno Tibolona Norgestrel

C. Antagonistas
O
CH3
I
O H3CN
OH
C CH3

O
O

Drospirenona Mifepristona

Figura 51-6. Estructura qumica de gestgenos naturales y sintticos, y de antigestgenos.

neutros, sin ninguna accin andrgena. Curiosamente, la principal des-
ventaja de la progesterona es su potencia gestgena pequea, por lo
que se requieren dosis altas para conseguir un efecto gestacional sig-
nificativo. La dihidroprogesterona es el gestgeno sinttico ms pa-
recido a la progesterona natural; se absorbe bien por va oral y no tie-
ne efectos estrgenos o andrgenos.
2. Receptor de la progesterona
2.1. Caractersticas y actividad
Abunda en las clulas hormonodependientes, del orden de
50.000-100.000 molculas por clula y, como antes se ha in-
dicado, su sntesis es promovida por los estrgenos; esto ex-
plica que determinados tejidos necesiten la accin favorece-
dora previa del estrgeno para que despus pueda actuar la
progesterona. La afinidad por la progesterona es especfica
y elevada, con una KD de 0,5 a 1 nM. Durante la activacin
del receptor, su conformacin vara pasando su valor de cen-
trifugacin de 7 S a 5,5 S; en el proceso de activacin al pa-
recer estn implicados procesos de fosforilacin.
El receptor citoplsmico consta de dos subunidades, las
protenas A y B de peso molecular de 79.000 y 108.000, res-
pectivamente. La unin a la progesterona favorece el trans-
porte al ncleo, donde cada subunidad se unir a sitios dis-
tintos: la protena A se une a una regin especfica del ADN
compuesta por 150 pares de bases, mientras que la B se une
a protenas cromosmicas no histonas. Es esencial que am-

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
bos sitios sean ocupados para que se exprese la accin de la
hormona, en forma de un incremento de ARN polimerasa en
determinados sitios del genoma, lo que produce aumento de
la sntesis de determinadas protenas; no estimula, sin embar-
go, el crecimiento celular, como lo hacen los estrgenos, qui-
z porque la existencia del complejo progesterona-receptor
en el ncleo es ms breve (4-6 h) que la del estrgeno.
Como se ha descrito a propsito del receptor estrogni-
co, tambin existe un receptor de la progesterona en la mem-
brana celular que media los efectos no genmicos de esta
hormona (v. cap. 25).
2.2. Control de receptores estrognicos
y progesternicos
Tanto el estrgeno natural como los sintticos incremen-
tan la cantidad de receptores de progesterona y provocan
un cambio en su coeficiente de sedimentacin, que pasa de
4 S a la forma 7-8 S; por consiguiente, la accin del estrge-
no no slo es cuantitativa sino cualitativa, promoviendo as
la fijacin de la progesterona a su receptor.
Adems, con frecuencia se aprecia en la progesterona una
accin antiestrognica, que ms bien habra que calificar
como modificadora de la accin del estrgeno y que se expli-
ca en los mecanismos de receptores (fig. 51-7). La progeste-
rona, en efecto, reduce la concentracin de receptores estro-
gnicos en el citoplasma celular, as como el nmero de com-
plejos estrgeno-receptor en el ncleo; de este modo, la
progesterona, secretada fisiolgicamente despus del estrge-
no, evita la estimulacin y el desarrollo excesivos promovi-
dos por el estrgeno, que podran causar hiperplasia e, inclu-
so, neoplasia.
EST
RcE
()
EST RcE
n
PRO R P de alrededor de 0,5 C en la segunda parte del ciclo femeni-
()
EST RnE
PRO RnP
RcP
PRO
Figura 51-7. Interaccin entre estrgeno y gestgeno en los
respectivos receptores. E y EST: estrgeno; P y PRO: progestero-
na; Rc: receptor en citoplasma; Rn: receptor en ncleo.
51
Al disminuir la actividad estrognica y puesto que sta es
favorecedora de la sntesis de receptores gestagnicos, la pro-
gesterona inhibe la produccin de sus propios receptores.
3. Acciones de los gestgenos
3.1. Progesterona
En el tero previamente influido por el estradiol, la pro-
gesterona estimula el desarrollo y la actividad del endome-
trio secretor, pero si el endometrio no estuviera previamente
estrogenizado, provocara atrofia glandular. En el primer
caso, el endometrio ser receptivo al blastocisto, mientras
que en el segundo lo rechazar. Al descender la concentra-
cin de progesterona, la mucosa se desprende; el descenso de
progesterona o de gestgenos sintticos constituye el medio
ms eficaz de provocar la menstruacin. En el tero gestan-
te, la progesterona deprime su excitabilidad y, de este modo,
reduce la contractilidad.
En las glndulas endocervicales, la secrecin acuosa pro-
ducida por estrgenos se transforma en secrecin viscosa. En
el epitelio vaginal impide la cornificacin celular que provo-
can los estrgenos. En la trompa reduce la secrecin de clu-
las caliciformes y aumenta la actividad de las clulas cilia-
res, facilitando as el paso del vulo.
En el tejido mamario, la progesterona, sinrgicamente con
el estrgeno, facilita el desarrollo de los cinos glandulares;
al trmino del embarazo, la lactacin sobreviene bajo la ac-
cin de la prolactina, despus que descienden los niveles de
estrgenos y gestgenos (v. cap. 49, apartado II, C, 3).
La progesterona puede ocupar receptores aldosternicos
con escasa capacidad activante, por lo que se comporta
como antagonista de la aldosterona, pudiendo provocar hi-
persecrecin compensadora de aldosterona. En el eje hipo-
tlamo-hipofisario, la progesterona inhibe la liberacin de
GnRH y su accin facilitadora sobre la secrecin de LH en la
hipfisis; este efecto es mayor cuando la progesterona est
asociada a los estrgenos.
En el SNC, ciertos ncleos enceflicos poseen receptores
gestagnicos. La progesterona modifica la termorregula-
cin, provocando un aumento de la temperatura corporal
no. Estimula tambin la respiracin, observndose un des-
censo de la PCO2 arterial.
3.2. Gestgenos sintticos
La falta de eficacia de la progesterona por va oral pro-
movi la sntesis de nuevos compuestos, como ya se ha se-
alado. Sin embargo, la actividad biolgica de estos pro-
ductos difiere notablemente, ya que cambian su actividad
gestgena, su actividad antiestrognica y su actividad an-
drognica, como se aprecia en la tabla 51-1. Adems, cier-
tas modificaciones moleculares consiguen cambiar la velo-
cidad de absorcin hasta perodos muy prolongados, con
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

Tabla 51-1. Caractersticas de los principales gestgenos

Actividad
Transformacin Actividad Actividad Actividad Actividad Actividad antimineralo-
endometrial estrognica antiestrognica andrognica antiandrognica glucocorticoidea corticoidea

Ciproterona + +
Clormadinona + + + +
Dienogest + + +
Drospirenona + + +
Gestodeno + + +a
Levonorgestrel + + +
Linestrenol + + +
Nomegestrol + + +
Noretisterona + + +
Norgestrel + + +
Progesterona + + + (dbil) + (dbil) +

a
Mnima a dosis anticonceptivas.

niveles bajos pero suficientes para conseguir determinados
efectos.
El acetato de medroxiprogesterona y de megestrol tienen
una afinidad por el receptor gestgeno similar a la de la pro-
gesterona, pero provocan mayor actividad progesternica;
ambos tienen actividad antiestrognica, pero no tienen acti-
vidad andrgena. La tibolona combina efectos estrognicos,
andrognicos y gestgenos. El gestodeno se considera el ges-
tgeno ms potente, con muy poca actividad andrognica,
sin actividad estrognica y con una pequea actividad antial-
dosternica (efectos muy similares a los de la progesterona
natural). La drospirenona es la que presenta mayor actividad
antialdosternica. El dienogest y el nomegestrol tienen acti-
vidad gestgena y antiandrognica, a diferencia de los otros
gestgenos derivados de la 19-nortestosterona. La noretin-
drona muestra gran actividad gestgena y antiestrognica,
pero tiene actividad andrognica. El norgestrel presenta bue-
na actividad gestgena y poderosa accin antiestrognica y
andrognica. El norgestimato y el desogestrel tienen muy
poca actividad andrognica.
droxiprogesterona, o debido a su lento metabolismo, como
ocurre en el enantato de noretisterona, prolongan su accin
durante 2 o 3 meses.
5. Reacciones adversas
Las principales reacciones adversas se relacionan con su
accin andrognica, apareciendo acn, hirsutismo y aumen-
to de peso. Cuando se emplean para regular las alteraciones
menstruales, pueden producir retrasos de la menstruacin,
menor flujo menstrual, disminucin de la libido, tendencia al
sueo, atrofia de la mucosa vaginal y candidiasis. Si se admi-
nistra un preparado con actividad andrognica en las prime-
ras etapas del embarazo, puede producir una accin pertur-
badora en el desarrollo del embrin femenino. Ya se han co-
mentado los nuevos gestgenos sin actividad andrognica e
incluso con actividad antiandrognica y antimineralocorti-
coidea. Los derivados 17-alquilo de la testosterona pueden
originar alteraciones hepticas.

4. Caractersticas farmacocinticas 6. Aplicaciones teraputicas

La progesterona por va oral se metaboliza con tal rapidez
en el hgado que resulta ineficaz, de ah que se deba admi-
nistrar en soluciones oleosas por va parenteral; de este
modo, aunque su aclaramiento plasmtico sea rpido, la ac-
cin en los tejidos se prolonga durante todo el da. El princi-
pal metabolito es el pregnanodiol, que se encuentra en forma
libre y en forma conjugada como glucuronato o como sulfa-
to; en su mayor parte se elimina por la orina. Existen, ade-
ms, otras formas de administracin: la forma micronizada
que es til por va oral, la transdrmica y la vaginal.
Los numerosos productos sintticos tienen la ventaja de
ser activos por va oral; algunos de ellos, convenientemente
preparados en solucin, como es el caso del acetato de me-
a) En diversas situaciones en las que es preciso utilizar
estrgenos, es necesario completar el tratamiento con un ges-
tgeno. La tibolona sola a dosis de 2,5 mg/da se ha utilizado
en el tratamiento de los sntomas derivados de la menopau-
sia. Mediante sus efectos estrognicos alivia los sntomas
vasomotores y previene la osteoporosis. Sin embargo, ya que
tiene propiedades gestgenas y andrognicas, estimula poco
la proliferacin endometrial, con lo que no se produce hemo-
rragia uterina. Se desconocen sus efectos a largo plazo sobre
el aparato cardiovascular.
b) Hemorragia funcional uterina. Aunque aparece en
cualquier fase de la vida, es ms frecuente en jvenes que an
no han regularizado su ciclo o en fases prximas a la meno-

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
pausia. Con frecuencia se debe a un desequilibrio en la secre-
cin secuencial de estrgenos y gestgenos que produce hi-
pertrofia endometrial; para detener la hemorragia se puede
administrar noretindrona oral, 5-10 mg cada 4-6 h el pri-
mer da, y despus 5 mg, dos veces al da durante 1-2 sema-
nas, apareciendo menstruacin al cesar el tratamiento. Para
impedir que reaparezca la hemorragia se puede instaurar un
tratamiento cclico, a base de 5-10 mg de noretindrona o de
acetato de medroxiprogesterona por va oral, de los das 5 a
20 de cada ciclo. En lugar de gestgenos solos, se puede em-
plear una asociacin de estrgeno y gestgeno.
c) Dismenorrea. En asociacin con estrgenos (v. apar-
tado II, 6) para inhibir la ovulacin, aunque se ha de intentar
primero el tratamiento sintomtico con analgsicos antiinfla-
matorios (v. cap. 22).
d) Endometriosis. Se emplea acetato de noretindrona
5 mg/da durante 2 semanas por va oral, aumentando a ra-
zn de 2,5 mg cada 2 semanas hasta alcanzar los 15 mg/da,
y se prosigue durante 6-9 meses. Puede emplearse tambin la
medroxiprogesterona. Pero en la actualidad se ha extendido
el uso de danazol, un andrgeno dbil (v. apartado VII, 7),
que inhibe la ovulacin y produce atrofia del endometrio,
tanto en el tero como en los sitios ectpicos, y los anlogos
de la GnRH (v. cap. 49).
e) Cncer de endometrio (v. cap. 59, apartado VIII, 2).
El 80% de los carcinomas endometriales con existencia de
receptores de progesterona responden a la toma de un ges-
tgeno, como acetato de megestrol oral en dosis de 80-
640 mg/da durante 2 meses para valorar la eficacia, o aceta-
to de medroxiprogesterona por va intramuscular a la dosis
de 400 mg a la semana; si la respuesta es buena, se puede in-
crementar la dosis de medroxiprogesterona a 1 g dos veces
por semana.
f) Cncer de mama con metstasis y existencia de recep-
tores estrognicos y progestgenos (v. cap. 59, apartado VIII,
2), si han fallado otras medidas (ciruga y antiestrgenos).
g) Abortos espontneos. Los gestgenos son tiles en los
casos en que el aborto se debe a una insuficiencia ltea, pero
pueden resultar peligrosos si la administracin del gestge-
no se prolonga y acta sobre el embrin.
h) Anticoncepcin. Vase el apartado IX de este captulo.
i) Prueba funcional. La administracin de acetato de
medroxiprogesterona (10 mg una o dos veces al da por va
oral durante 5 das) sirve para valorar si existe secrecin es-
trognica adecuada en mujeres amenorreicas. Si al retirar el
gestgeno se produce una menstruacin en 7-10 das, signifi-
ca que el tero estaba sometido a un adecuado efecto estro-
gnico. En caso contrario, hay una deficiencia estrognica.
VI. ANTAGONISTAS
DE LA PROGESTERONA
La mifepristona es un derivado 19-noresteroide relaciona-
do con la noretisterona, que se une al receptor de la proges-
51
terona, por el que presenta una afinidad cinco veces mayor
que la hormona; se comporta como antagonista competitivo.
En la primera fase del embarazo, la mifepristona acta prin-
cipalmente sobre el endometrio provocando la accin anti-
gestgena con necrosis temporal y facilitando la accin de las
prostaglandinas. En fases ms tardas del embarazo predo-
mina la accin antagonista sobre el miometrio, facilitando
as las contracciones del tero y la expulsin de su contenido.
En la fase ltea inicial, la mifepristona tambin puede impe-
dir la formacin del cuerpo lteo. La accin de la mifepristo-
na es, pues, eminentemente abortiva. Para facilitar y asegu-
rar esta accin, se recomienda que la aplicacin de una do-
sis oral de 500 mg vaya seguida, 1-2 das despus, de un
derivado prostaglandnico: 1 mg de gemeprost (supositorio)
o 0,375-0,5 mg de sulprostona (intramuscular) (v. cap. 50,
apartado II, C).
En mujeres posmenopusicas tratadas con estrgenos tie-
ne un cierto efecto agonista gestgeno. En uso prolongado
tiene efecto estrognico. Tambin tiene efecto bloqueador del
receptor glucocorticoide, por lo que ha sido usado en cier-
tos tipos de hipercortisolismo.
Se absorbe bien por va oral, se fija a protenas en el 98%
y su semivida oscila entre 12 y 72 h.
Entre sus aplicaciones destacan la induccin de la mens-
truacin, la anticoncepcin poscoito (insegura), la induccin
del aborto (400-800 mg en una sola dosis), la evacuacin del
tero del feto muerto y la induccin del parto, aunque en
este caso se desconoce todava la repercusin que pueda tener
en el feto.
VII. ANDRGENOS
1. Estructura qumica
El principal producto es la testosterona, que contiene 19 C
con dos grupos metilo en posiciones 18 y 19, y doble enlace
en 4-5 (fig. 51-8). En muchos tejidos la testosterona se con-
vierte en dihidrotestosterona (estanolona), por reduccin en
posicin 5, comportndose como metabolito activo (v. ms
adelante). Existen otros andrgenos naturales con actividad
dbil; los principales son los precursores androstenodiona y
el andrgeno de origen suprarrenal deshidroepiandrostero-
na.
Se han producido derivados esterificados en el grupo 17-hi-
droxilo de la testosterona, con el fin de prolongar o retrasar
su absorcin a partir del depsito intramuscular: propiona-
to, buciclato, enantato, cipionato y undecanoato de testos-
terona.
Andrgenos sintticos son la mesterolona y los derivados
17-alquilados, entre los que destacan la metiltestosterona
y fluoximesterona; todos ellos son eficaces por va oral por-
que resisten mejor la metabolizacin heptica.
Existen derivados en los que diversas modificaciones de la
molcula han reducido la actividad andrognica, mantenien-
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

A. Andrgenos naturales

OH OH O

O O HO
H H
Testosterona 5-dihidrotestosterona Androsterona

B. Derivados andrognicos

OH OH OH
CH3 HO CH3 C CH

F
N

O
O O

Metiltestosterona Fluoximesterona Danazol

C. Anabolizantes orales

OH OH OH
CH3 CH3 CH3

HOHC
HN O

N
O O
H H
Estanozolol Oximetolona Oxandrolona

D. Antagonistas E. Inhibidores de la 5-Reductasa

H3C CH3
CH3
I CH CH3
C=O I
C=O O=CNHC CH3
HO OAc CH3
I
NH
CH2

O CF3
O N C
Cl NO2 H

Acetato de ciproterona Flutamida Finasterida

Figura 51-8. Estructura qumica de andrgenos naturales y sintticos, antiandrgenos e inhibidor de la 5-reductasa.

do la actividad anabolizante; entre ellos se encuentran la
nandrolona (fenpropionato y decanoato), la oximetolona,
la oxandrolona, el etilestrenol, el estanozolol, la testolactona
y la dromostanolona.
Mencin aparte merece el danazol, derivado sinttico de
la 17-etiniltestosterona o etisterona, que muestra dbil acti-
vidad andrognica y carece de actividad estrognica y gest-
gena.
Derivado con propiedades de antagonistas es el esteroide
ciproterona (tabla 51-1).
2. Receptor de los andrgenos
El receptor de los andrgenos tiene la misma estructura
bsica de los receptores esteroideos (v. fig. 3-24), pero su

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
concentracin celular es ms baja que la de otros receptores
esteroideos, incluso en los tejidos dependientes de andrge-
nos. Su gen se localiza en el cromosoma X y su mecanismo
de accin es similar al de todos los receptores esteroideos. El
receptor responde a la testosterona, pero tiene ms afinidad
por la dihidrotestosterona (DHT), un derivado de la testoste-
rona que se produce en diversas clulas mediante el efecto de
la 5-reductasa (fig. 51-1). El receptor no slo tiene ms afi-
nidad por la DHT, sino que, adems, el complejo DHT-re-
ceptor es ms estable que el complejo testosterona-receptor.
Hay dos enzimas 5-reductasa, con el 50% de homologa en
su secuencia de aminocidos. El gen de la enzima de tipo 1 se
encuentra en el cromosoma 5 y la enzima se expresa prefe-
rentemente en la piel del rea no genital (p. ej., en el cuero
cabelludo), hgado y cerebro, mientras que el gen de la enzi-
ma de tipo 2 se encuentra en el cromosoma 2 y la enzima se
expresa en los tejidos genitales del varn (piel escrotal, epid-
dimo, vesculas seminales y prstata) e hgado. Esta ltima
enzima se encuentra asociada a la membrana nuclear y es
inhibida por el antagonista finasterida (v. ms adelante).
3. Acciones de los andrgenos
La testosterona acta por s misma o mediante transfor-
macin previa en metabolitos activos. Ya se ha sealado
la importancia que tiene la conversin de la testosterona en
5-DHT. Adems, la testosterona se convierte en estradiol
por aromatizacin del anillo (fig. 51-1) en algunos tejidos;
curiosamente, en algunas especies animales esta feminiza-
cin local de la testosterona es la responsable del desarrollo
de algunos ncleos cerebrales en sentido masculino. En el
hombre es necesaria la aromatizacin de la testosterona en
el hipotlamo-hipfisis para un normal funcionamiento del
mecanismo de retroalimentacin. Asimismo, la aromatiza-
cin de la testosterona tambin es esencial en el hueso; los
andrgenos producen proliferacin de los condrocitos en
los cartlagos de crecimiento pero, para que se produzca el
cierre de las epfisis y una adecuada masa sea, es necesaria
la aromatizacin de la testosterona.
Al inicio de este captulo ya se ha indicado la importan-
cia de la existencia de andrgenos en la diferenciacin sexual
masculina. Durante la niez y la edad prepuberal, la secre-
cin y la accin andrognicas son mnimas. En la pubertad,
la secrecin de testosterona aumenta de nuevo y provoca el
desarrollo completo de los rganos genitales masculinos, es-
timulando su funcin: favorece la espermatognesis en con-
juncin con la FSH, estimula el desarrollo y la secrecin de la
prstata y las vesculas seminales, estimula la libido y la erec-
cin. Al mismo tiempo, favorece la aparicin de los caracte-
res sexuales secundarios, como la disposicin del vello y de
pelo en el cuerpo y la modificacin de la voz. Estimula el cre-
cimiento seo y el desarrollo muscular, as como el creci-
miento y la secrecin de las glndulas sebceas en las que se
pueden formar tapones que favorecen la infeccin y la apa-
ricin de acn.
51
La testosterona acta en otros rganos no relacionados
con la actividad reproductora, como el rin, el hgado y el
msculo, previa interaccin con receptores andrognicos.
Adems de su accin trfica, la testosterona modifica el pa-
trn de sntesis de enzimas metabolizantes en el hgado y es-
timula la sntesis de eritropoyetina en el rin (v. cap. 46).
Accin anabolizante. En el msculo, la accin de la tes-
tosterona sobre sus receptores se expresa en forma de un in-
cremento del desarrollo muscular, lo que explica la diferen-
cia caracterstica entre los sexos. Los andrgenos provocan
retencin de nitrgeno y otros iones (sodio, potasio, cloro,
fsforo y azufre), si bien el efecto es pasajero. Esta accin
anabolizante puede ser diferenciada de la accin virilizante;
cuanto mayor sea el ndice que relaciona ambas actividades,
mayor ser la capacidad de un andrgeno para promover
la accin anabolizante sin que se aprecien signos de virili-
zacin. Pero no hay ningn andrgeno que carezca por
completo de cierta actividad virilizante (v. anabolizantes en
el apartado 6, f).
4. Caractersticas farmacocinticas
La testosterona se absorbe bien por va oral, pero se me-
taboliza con gran rapidez en el hgado y resulta inactiva.
En el plasma est unida a la albmina y a la globulina fija-
dora de hormonas gonadales (testosterona y estrgenos); la
concentracin de esta globulina en el plasma condiciona la
concentracin de testosterona libre, cuya semivida plasm-
tica es de slo 10-20 min. La testosterona reduce la sntesis
heptica de la globulina fijadora, mientras que los estrge-
nos la aumentan.
En algunos pases se dispone de undecanoato de testoste-
rona solo o asociado a ciclodextrina, que es activo por va
oral, ya que pasa directamente a los vasos linfticos en forma
de quilomicrones, lo que evita su inactivacin heptica. Esta
pauta produce grandes oscilaciones de las concentraciones
plasmticas de testosterona, que vara de niveles suprafisio-
lgicos a otros claramente bajos, y suele provocar trastor-
nos digestivos.
Se dispone de dos sistemas de administracin transdrmica de
testosterona:
a) Parche diseado para uso en mujeres, que contiene una dosis
baja, 8,4 mg de testosterona, que proporciona aproximadamente
300 g/da de testosterona. El parche debe cambiarse cada 3-4 das,
variando los lugares de aplicacin; no se aconseja su uso en la misma
zona hasta que han pasado 1 o 2 semanas. Debe aplicarse sobre una
zona sana, seca y limpia de la piel de la regin inferior del abdomen.
No se deben aplicar en las mamas. Es preferible colocarlo en una zona
sin pliegues y que no est apretada por la ropa. Su principal inconve-
niente puede ser la intolerancia del parche (eritema, picor, irritacin).
Es necesario asegurar que se mantengan correctamente adheridos a
la piel durante todo el perodo de tratamiento, aunque estn diseados
para soportar la ducha, el bao o el ejercicio. La dosis se puede ajustar
en funcin de los niveles de testosterona, que suelen ser estables una
vez que se alcanza la situacin de equilibrio.
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
b) Testosterona en gel, diseada para uso en hombres. Se trata de
sobres o tubos de 5 g de gel, que contienen 50 mg de testosterona.
Los 5 g de gel se aplican una vez al da, a la misma hora y habitualmen-
te por la maana, sobre una zona de piel limpia, seca y sana de am-
bos hombros, ambos brazos o abdomen, por ejemplo, despus de la
ducha matutina. El gel colocado sobre la piel se deja secar durante
3-5 min y luego el paciente ya se puede vestir. Se ha de evitar trans-
ferencia del gel a la pareja. Despus de la aplicacin las manos han
de lavarse. El gel no se puede aplicar sobre el rea escrotal por su
elevado contenido alcohlico. La dosis se ajusta dependiendo de las
concentraciones de testosterona en sangre, que suelen ser estables
La esterificacin del hidroxilo en C17 con cidos grasos favorece su
lipofilicidad; las soluciones oleosas se administran por va intramuscular,
obtenindose preparados con absorcin lenta que prolongan la accin.
El propionato de testosterona se administra 2-3 veces por semana, el ci-
pionato y el enantato se inyectan cada 2-4 semanas, y el buciclato se ad-
ministra cada 12 semanas. La mayora de los steres, excepto el buci-
clato, suelen producir niveles suprafisiolgicos los primeros das de su
administracin, bajando a niveles inferiores a los normales antes de la si-
guiente inyeccin. El undecanoato de testosterona se administra cada
10-14 semanas, dependiendo de las concentraciones sricas de tes-
tosterona. Una vez establecida la pauta individual de inyeccin los nive-
les suelen ser estables, sin exceder los lmites fisiolgicos.
En el hgado, la testosterona es oxidada a androstenodio-
na y androstenodiona, con poca actividad andrognica; se
forman tambin androsterona y etiocolanolona. El metabo-
lito activo dihidrotestosterona se convierte tambin en an-
drosterona.
Los derivados alquilados en C17, y con otras modificacio-
nes moleculares, sufren diversos procesos de transformacin
heptica ms lentos, por lo que muchos de ellos se pueden
administrar por va oral. La mesterolona, la metiltestostero-
na y la fluoximesterona se deben administrar a diario, pues
sus semividas oscilan entre 2,5 y 10 h.
Entre los denominados anabolizantes, muchos de ellos
son preparados 19-nor con alquilacin en C17, lo que per-
mite su administracin por va oral. A su vez, la esterifica-
cin con cidos grasos les confiere capacidad de absorcin
lenta para formas de administracin de absorcin lenta.
5. Reacciones adversas
Los andrgenos producen virilizacin, que resulta incon-
veniente en nios por la induccin de seudopubertad tem-
prana y cierre de epfisis seas, y en la mujer, en la que pue-
de producir hirsutismo, gravedad de voz, acn, alopecia,
agrandamiento de cltoris o irregularidades menstruales por
inhibicin de gonadotropinas. Recurdese que algunos ges-
tgenos poseen propiedades andrognicas. El acn y el vello
labiofacial pueden ser los primeros sntomas de sobredosifi-
cacin. En el hombre adulto pueden agrandar la prstata y
producir obstruccin uretral, provocar comportamiento
agresivo y apneas del sueo.
Dosis altas, como las que se administran en el tratamien-
to de ciertos cnceres, llegan a producir retencin lquida y
edemas. A dosis normales, tambin pueden aumentar la re-
1012
tencin de lquidos en pacientes con sndromes edematosos
(insuficiencia cardaca, cirrosis, etc.). Es preciso recordar que
los anabolizantes mantienen cierta capacidad andrognica.
Los derivados 17-alquilo pueden producir disfuncin
heptica, con o sin ictericia, a los 2-5 meses de tratamiento.
Su administracin prolongada puede causar adenocarcino-
ma heptico y peliosis heptica.
La administracin mantenida llega a reducir la secrecin
de gonadotropinas y, por consiguiente, inhiben la esperma-
tognesis. En los nios, en los que hay aumento de la activi-
dad de la enzima aromatasa que transforma el andrgeno
en estrgeno, la administracin de testosterona puede oca-
sionar signos feminizantes, como ginecomastia; lo mismo
ocurre en hombres con insuficiencia heptica. Administrados
a mujeres embarazadas pueden provocar masculinizacin
de fetos femeninos.
6. Aplicaciones teraputicas
a) Hipogonadismo masculino. En el hipogonadismo se-
cundario a insuficiencia hipofisaria o hipotalmica, la utili-
zacin de andrgenos consigue una masculinizacin ade-
cuada, pero sin que se produzca espermatognesis, ya que
para ello se necesitan niveles mnimos de FSH y concentra-
ciones muy elevadas de testosterona intratesticular. Si estos
pacientes desean tener hijos, temporalmente recibirn trata-
miento con gonadotropina corinica o mediante una perfu-
sin pulstil de GnRH (v. cap. 49, apartado II, D, 1.1).
Si el hipogonadismo es primario, se utiliza el undecanoa-
to de testosterona, de accin muy prolongada, comenzando
a dosis de una cuarta parte a la mitad de la dosis del adulto,
para provocar progresivamente los cambios puberales. En
adultos de edad avanzada puede ser conveniente comenzar
con un esteroide de accin corta, ajustando la dosis, porque
si hay hipertrofia de prstata con obstruccin urinaria, ser
ms fcilmente reversible.
b) Nios con micropene. Se utiliza testosterona tpica
en forma de crema.
c) Trastorno del deseo sexual hipoactivo. Se aprecia en
mujeres ooforectomizadas bilateralmente e histerectomiza-
das que reciben tratamiento concomitante con estrgenos.
En este contexto se puede utilizar temporalmente el parche
de testosterona. Se dispone de muy poca informacin sobre
su seguridad en tratamientos superiores a 1 ao o en mujeres
de ms de 60 aos. No se recomienda en mujeres con meno-
pausia natural.
d) Edema angioneurtico hereditario. Est producido
por la carencia o la escasa actividad de un factor encargado
de inhibir la esterasa que acta sobre C1, el primer compo-
nente del complemento. Como consecuencia de esta anoma-
la deficitaria, la esterasa desencadena la cascada de reaccio-
nes que originan factores que incrementan la permeabilidad
vascular. Los andrgenos 17-alquilo son capaces de au-
mentar la sntesis de dicho inhibidor de la esterasa. El dana-
zol tambin lo consigue, por lo que, al tener dbil accin an-
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
drognica y no presentar riesgo hepatotxico, se ha conver-
tido en el frmaco de eleccin (v. ms adelante).
e) Carcinoma de mama (v. cap. 59). En casos refracta-
rios a otros tratamiento o adicionado como terapia adyuvan-
te, la testosterona o alguno de sus derivados (p. ej., la fluo-
ximesterona) pueden ser tiles.
f) Accin anabolizante. A pesar de su promocin en
pocas recientes, su eficacia anablica en enfermedades agu-
das y crnicas resulta escasa o nula y no va ms all de lo
que pueda conseguir el andrgeno con el aumento de apeti-
to. Si los niveles endgenos de testosterona son normales, los
anabolizantes no conseguirn ms de lo que ella misma est
favoreciendo. A dosis suprafisiolgicas (600 mg de enantan-
to de testosterona/semana) aumentan la masa y la fuerza
muscular en personas sanas, especialmente si practican ejer-
cicio fsico, pero a causa de los efectos adversos a corto y lar-
go plazo, su uso est absolutamente injustificado en atletas.
El estanozolol y la nandrolona pueden aumentar la masa
sea en la osteoporosis posmenopusica, pero no hay estu-
dios a largo plazo.
g) Liquen escleroso. Se emplea en crema de testosterona
al 2%.
7. Danazol
Es un derivado isoxazlico de la etisterona (fig. 51-6) que
se comporta como agonista moderado del receptor andro-
gnico, como agonista parcial del gestagnico y sin afinidad
por el estrognico. En consecuencia, inhibe la secrecin
de GnRH, FSH y LH, inhibiendo, por lo tanto, la sntesis de
estrgenos en el ovario. Las acciones antiestrognica y pro-
andrognica ocasionan la atrofia del tejido dependiente de
estrgenos. Suprime la menstruacin, inhibe la ovulacin y
provoca regresin de la mucosa endometrial y vaginal. De
ello derivan su accin anticonceptiva y su capacidad para
controlar la endometriosis. Como los dems andrgenos, ac-
ta tambin sobre el inhibidor de la esterasa de C1 en el ede-
ma angioneurtico.
Se absorbe bien por va oral, con un tmx de 1-2 h y una se-
mivida de 4-5 h. Se metaboliza en el hgado produciendo
conjugados sulfato y glucurnidos.
Puede producir aumento de peso, edema y signos de viri-
lizacin (reduccin de mamas, hirsutismo, voz grave, acn y
seborrea), sofocos y cambios en la libido. Puede exacerbar
la porfiria aguda y alterar en ocasiones la tolerancia a la
glucosa. Puede elevar las transaminasas hepticas. Durante el
embarazo puede ocasionar virilizacin del feto femenino.
Sus principales indicaciones son: a) la endometriosis a do-
sis que oscilan entre 200 y 800 mg/da; cuando existe infer-
tilidad asociada, la suspensin del danazol despus de va-
rios meses de tratamiento puede estar seguida de embarazo;
b) enfermedad mamaria benigna, incluida la enfermedad fi-
broqustica, a la dosis de 200-400 mg/da; c) pubertad tem-
prana a razn de 100-400 mg/da, y d) edema angioneurti-
co en dosis de 200-400 mg/da.
51
VIII. ANTIANDRGENOS
Son sustancias que inhiben la accin de los andrgenos so-
bre la clula diana. Unos son de naturaleza esteroidea, como
el acetato de ciproterona y la espironolactona (v. cap. 47), y
otros son no esteroideos, como la flutamida (fig. 51-8), la ni-
lutamida y la bicalutamida.
1. Mecanismo de accin y acciones
farmacolgicas
Bloquean la fijacin de los andrgenos (tanto la testosterona
como la DHT) al receptor andrognico del citoplasma y proba-
blemente tambin interfieren en la fijacin de este complejo re-
ceptor-andrgeno al sitio especfico del ncleo donde debe ejer-
cer su accin, inhibiendo as su capacidad para transcribir los
genes sensibles a andrgenos. La ciproterona, por su estructura
esteroidea, posee propiedades de agonista andrognico par-
cial, as como cierta actividad gestgena y glucocorticoidea; en
cambio, los no esteroideos carecen de tales acciones, por lo que
se les considera antagonistas puros. En el caso de la flutamida,
la actividad antiandrognica total se debe tambin a la de su
metabolito activo 2-hidroxiflutamida, que llega a alcanzar altas
concentraciones en el organismo.
Como consecuencia de la accin antagonista, reducen el
tamao de rganos dependientes de andrgenos, en especial
la prstata y las vesculas seminales, inhiben la espermato-
gnesis, reducen la libido y pueden producir ginecomastia. El
bloqueo de receptores andrognicos en el hipotlamo-hipfi-
sis ocasiona un aumento de la LH y, en consecuencia, de la
testosterona; este efecto puede ser algo menor con la bicalu-
tamida porque parece que atraviesa en menor grado la barre-
ra hematoenceflica. Pero la ciproterona, por su accin si-
multneamente gestgena, puede inhibir en la mujer la secre-
cin de gonadotropinas y la ovulacin. El aumento de LH y
testosterona podra representar, a la larga, cierta restriccin
en la eficacia sobre el cncer de prstata; asimismo, la accin
gestgena de la ciproterona podra favorecer el crecimiento del
tejido prosttico que posee receptores gestagnicos. Adems,
la utilizacin exclusiva de un agonista GnRH en el cncer de
prstata indicada en el captulo 49 (v. apartado II, B, 6), si
bien suprime la secrecin andrognica del testculo, no supri-
me la secrecin en las suprarrenales de los andrgenos dbi-
les androstenodiona y deshidroepiandrosterona que, en los
tejidos, se convierten en testosterona y DHT. Esto explica
que, a la larga, la eficacia de los agonistas GnRH tampoco
sea completa. Por consiguiente, la asociacin de antiandrge-
nos y de agonistas GnRH presenta acciones netamente com-
plementarias que refuerzan su accin en la terapia del cncer
de prstata: los agonistas GnRH, porque impiden la accin
provocada por el antagonismo andrognico, a nivel hipofisa-
rio, y los antiandrgenos, porque impiden la accin de los an-
drgenos producidos localmente por metabolismo de los
andrgenos de origen suprarrenal.
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
2. Caractersticas farmacocinticas
La ciproterona se absorbe bien, aunque lentamente, por
va oral, con un tmx de 3-4 h; las concentraciones plasmti-
cas descienden con relativa rapidez porque pasa con facili-
dad a los tejidos, pero la tl/2 se prolonga a 30-40 h.
La flutamida se absorbe completa y rpidamente por va
oral; es metabolizada en su totalidad en diversos metaboli-
tos, uno de los cuales es un derivado -hidroxilado biolgi-
camente activo cuya semivida de eliminacin vara segn la
dosis de flutamida: 4-6 h para 250 mg y 8-22 h para 500 mg.
La semivida de la nilutamida es de 43 h y la de la bicalutami-
da es de 6 das.
3. Reacciones adversas
La ciproterona suele producir sensacin de cansancio y se-
dacin. En el varn reduce la libido, la espermatognesis y
el volumen del eyaculado, de manera reversible, y puede pro-
ducir ginecomastia. En la mujer que est en la madurez se-
xual debe asegurarse que no est embarazada, pues podra
causar feminizacin en un feto masculino; adems, por su ac-
cin gestgena puede provocar hemorragia uterina y por su
accin corticoide puede reducir la actividad endgena hip-
fiso-suprarrenal.
La flutamida produce con frecuencia ginecomastia y ten-
sin o dolor mamario; no suele afectar, en cambio, a la libi-
do. En ocasiones puede provocar mareos, nuseas o diarrea;
rara vez produce disfuncin heptica. La nilutamida puede
ocasionar, adems, impotencia, intolerancia al alcohol y pro-
blemas de visin (colores y adaptacin luz-oscuridad). La bi-
calutamida produce molestias mamarias y diarrea.
4. Aplicaciones teraputicas
a) Carcinoma de prstata: la dosis de flutamida es de
250 mg, tres veces al da; la de ciproterona, 100 mg, 2-3 ve-
ces al da; la de nilutamida, 100-300 mg/da, y la de bicaluta-
mida, 50 mg/da. Por lo expuesto anteriormente, es recomen-
dable la asociacin de un antiandrgeno con un agonista
GnRH, al menos en el caso de la flutamida, para suprimir la
hiperactividad LH compensadora.
En la hipertrofia benigna de prstata tambin pueden re-
sultar beneficiosos.
b) Pubertad temprana: la ciproterona retrasa el comien-
zo de la pubertad y sus manifestaciones orgnicas y funcio-
nales; inhibe el desarrollo de los caracteres sexuales, retrasa
el cierre de las epfisis y la aparicin de la menstruacin. La
dosis est en funcin del peso y la estatura del nio, en ge-
neral se establece en 50-150 mg/m2, aunque puede llegar a
veces hasta 200 mg/m2.
c) Estados de virilizacin en la mujer: hirsutismo, alo-
pecia andrognica, acn y seborrea graves. Aunque por lo
general se deben a hiperproduccin andrognica en su-
1014
prarrenales u ovarios, no se descarta la posibilidad de que
exista hipersensibilidad de receptores andrognicos; en
cualquier caso, la ciproterona resulta til. Dada la accin
gestagnica del producto, inhibir tambin la secrecin de
gonadotropinas y la ovulacin, y puede producir irregulari-
dades menstruales, de ah que a menudo se administre en
asociacin con estrgenos: del da 5 al 15 del ciclo, 100 mg
de ciproterona en asociacin con estrgeno, que se mantie-
ne del da 5 al 25 del ciclo (pauta secuencial inversa). Los
ciclos se repiten cada 4 semanas durante varios meses,
pero si hay mejora se pueden reducir antes las dosis de
ciproterona. La eficacia de la flutamida se encuentra en es-
tudio. Tambin se utiliza la espironolactona a la dosis de
75-200 mg/da.
d) Estados de hipersexualidad o sexualidad desviada en
el hombre: 50-150 mg de ciproterona, dos veces al da se-
gn gravedad y evaluacin. Una vez conseguido el resultado,
hay que reducir la dosis en cuanto sea posible.
e) Neurosis obsesivo-compulsiva: la ciproterona ha
mostrado cierta accin beneficiosa en algunos casos por ra-
zones desconocidas; las dosis son de 25-100 mg/da.
-reductasa
5. Inhibidores de la 5
No son antagonistas andrognicos en sentido estricto,
pero dado el papel esencial de la DHT en algunas de las ac-
ciones de la testosterona, el bloqueo de la formacin de la
DHT mediante inhibicin selectiva de la 5-reductasa pue-
de ser un mecanismo adicional para suprimir la actividad
andrognica sin necesidad de bloquear receptores androg-
nicos.
-reductasa de tipo 2
5.1. Inhibidores de la 5
La finasterida es un 4-azo-esteroide sinttico (fig. 51-8)
que presenta una configuracin estable en el anillo A similar
al estado de transicin de la testosterona a la dihidrotestoste-
rona, lo que permite que se fije al sitio activo de la 5-re-
ductasa de tipo 2 y acte como un inhibidor competitivo
(v. apartado 2). La finasterida a las dosis teraputicas habi-
tuales (5 mg en dosis nica diaria) produce un descenso del
65-75% de las concentraciones plasmticas de DHT, mien-
tras que la testosterona se eleva aproximadamente el 10%.
Esto implica que la 5-reductasa de tipo 1 es responsable del
30% restante de las concentraciones plasmticas de DHT.
En la prstata, en cambio, la DHT se reduce el 90%, mien-
tras que la testosterona se eleva hasta siete veces. Pese a todo,
se estima que la actividad andrognica total en la prstata
disminuye, teniendo en cuenta la mayor actividad de la DHT
en este rgano. En consecuencia, la finasterida reduce el ta-
mao de la prstata en pacientes con hiperplasia prosttica
benigna, aunque su utilidad real comparada con otras tera-
pias mdicas (bloqueantes 1-adrenrgicos) o quirrgicas no
est bien establecida. No se ha demostrado su eficacia en el
cncer de prstata.
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
Tambin se ha comprobado que la finasterida produce
una elevacin de los niveles de LH del orden del 20%, lo
cual sugiere que la DHT ejerce un efecto inhibitorio fisiol-
gico de la secrecin de gonadotropinas. Reduce el volumen
de lquido seminal, pero no tiene efecto sobre el nmero, la
forma o la motilidad de los espermatozoides.
Se absorbe bien por va oral. Tiene una semivida de 6 h en
varones de mediana edad y de 8 h en ancianos, aunque sus
efectos biolgicos son mucho ms prolongados (los niveles
de DHT no retornan a cifras normales hasta 2 semanas des-
pus de suspender el frmaco). Se excreta por orina y heces,
pero no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insufi-
ciencia renal.
Produce disminucin de la libido e impotencia en un
pequeo grupo de pacientes. Su utilizacin durante el em-
barazo interferira con la normal virilizacin de la prstata
y los genitales externos de los fetos varones. No se ha de-
mostrado que tenga efectos sobre los lpidos sricos o sobre
el hueso.
-reductasa
5.2. Otros inhibidores de la 5
La dutasterida inhibe las dos isozimas de la 5-reducta-
sa, I y II. Reduce intensamente los niveles de DHT prostti-
ca, el 90% en 2 semanas, y aumentan los de testosterona en
un 20%. El volumen prosttico se reduce en una media del
24% tras 1 ao de tratamiento. Se absorbe bien por va oral,
es metabolizada por CYP3A4 y 3A5 y su semivida es de
3-5 semanas. Puede producir impotencia sexual y, en menor
grado, reduccin de la libido y ginecomastia.
Se han producido inhibidores de la 5-reductasa tipo I que inhiben
esta isoenzima, el 4-azo-esteroide MK386 y la benzoquinolinona
LY191704. Estas sustancias asociadas a la finasterida hacen descen-
der las concentraciones plasmticas de DHT en ms del 90% y se
pueden administrar por va oral o local. Su utilidad potencial estara en
el tratamiento de los trastornos dermatolgicos dependientes de an-
drgenos (acn, hirsutismo y calvicie), ya que al ser inhibidores selec-
tivos de esta enzima, carecen de efectos sobre los rganos sexuales
accesorios.
IX. ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
FEMENINOS
La actividad anticonceptiva de naturaleza farmacolgica
se lleva a cabo, principalmente, con sustancias de carcter
hormonal o antihormonal que llegan a modificar de manera
sustancial los mecanismos de ovulacin, fecundacin o im-
plantacin del huevo fecundado en la mujer e inhiben la es-
permatognesis o modifican la actividad de los espermato-
zoides en el hombre. No siempre es fcil y en ocasiones resul-
ta imposible separar la accin estrictamente antifecundatoria
de una accin propiamente abortiva; incluso surgen prepara-
dos que asocian una sustancia hormonal con otras con claro
carcter abortivo, como son las prostaglandinas.
51
A. ESTRGENOS Y GESTGENOS
1. Caractersticas generales
1.1. Tipos de frmacos
De los estrgenos orales, el que ms se utiliza es el etiniles-
tradiol y, en menor grado, el mestranol, cuyas potencias es-
trognicas son similares en la especie humana. El etinilestra-
diol tiene un tmx de 1-2 h, se metaboliza por conjugacin y
desaparece del plasma casi en su totalidad a las 24 h. Con el
fin de reducir la toxicidad del estrgeno, se ha disminuido la
dosis de etinilestradiol a menos de 50 g (30-40 g). Por
ello debe tenerse muy en cuenta que la biodisponibilidad va-
ra de un individuo a otro (entre el 20 y el 65%), as como
la semivida (de 13 a 27 h); esto repercute en las amplias di-
ferencias que se observan en los niveles estacionarios del pro-
ducto, con su lgica repercusin sobre la eficacia anticoncep-
tiva. El mestranol es transformado en etinilestradiol.
De los gestgenos son muchos los utilizados (tabla 51-2),
bien en forma combinada con estrgenos (linestrenol, clor-
madinona, algestona, norgestrel, levonorgestrel, desoges-
trel, gestodeno, drospirenona), bien en forma unitaria (me-
droxiprogesterona, linestrenol, noretisterona). Como se ex-
plica en el apartado V, 3.2, su accin andrognica es
variable. La absorcin oral suele ser completa, con un tmx de
1-3 h, y las semividas oscilan entre 5 y 25 h. Se unen a la glo-
bulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG); si los gestge-
nos se administran solos, esta protena disminuye con el
tiempo, mientras que si se administran combinados con es-
trgenos, la protena aumenta y, simultneamente, lo hace la
concentracin de gestgeno. La absorcin del acetato de
medroxiprogesterona por va intramuscular en forma depot
es muy lenta, lo que permite administrarlo cada 2-3 meses.
En la actualidad, se dispone tambin de parches transdrmi-
cos de anticonceptivos que liberan 20 g/da de etinilestra-
diol y 150 g/da de norelgestromina. El parche se cambia
cada semana.
1.2. Formas de administracin
a) Forma combinada. Es la ms utilizada; en ella se aso-
cian el estrgeno y el gestgeno en tres posibles combinacio-
nes; las dosis son muy variadas segn el preparado utilizado
(tabla 51-2):
) Preparados monofsicos: mantienen una dosificacin
fija y constante del estrgeno y el gestgeno; se administran
diariamente por va oral desde el quinto da a partir de la
menstruacin y se mantienen durante 3 semanas. La suspen-
sin est seguida de menstruacin.
) Preparados bifsicos: son secuenciales. En los prime-
ros 10-14 das se emplea un estrgeno solo o asociado a una
dosis pequea de gestgeno, en los das restantes hasta com-
pletar las 3 semanas se mantiene la misma dosis de estrge-
no, pero se aumenta la de gestgeno.
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS

Tabla 51-2. Composicin de anticonceptivos hormonales femeninos (estrgenos y gestgenos) (Espaa, 2007)

Estrgeno (g) Gestgeno (mg) Nombre comercial

Combinados monofsicos, oral

Etinilestradiol (50) Levonorgestrel (0,25) Neogynona, Ovoplex
Etinilestradiol (30) Levonorgestrel (0,15) Microgynon, Ovoplex 30/150
Etinilestradiol (30) Desogestrel (0,15) Microdiol
Etinilestradiol (30) Gestodeno (0,075) Gynovin, Minulet
Etinilestradiol (30) Drospirenona (3) Yasmin
Etinilestradiol (30) Clormadinona (2) Belara
Etinilestradiol (20) Gestodeno (0,075) Harmonet, Meliane
Etinilestradiol (20) Desogestrel (0,15) Suavuret
Etinilestradiol (20) Levonorgestrel (0,1) Loette
Etinilestradiol (15) Gestodeno (0,060) Melodene, Minesse

Combinados bifsicos, oral

Etinilestradiol (40/30) Desogestrel (0,025/0,125) Gracial

Combinados trifsicos, oral

Etinilestradiol (30/40/30) Levonorgestrel (0,05/0,075/0,125) Triagynon, Triciclor
Etinilestradiol (30/40/30) Gestodeno (0,05/0,07/0,1) Trigynovn, Tri Minulet

Combinado IM (1/mes)
Estradiol (10 mg) Algestona (150) Topasel

Combinado, parche transdrmico (1/semana)

Etinilestradiol (600) Norelgestromina (6) Evra

Anillo vaginal (1 durante 3 semanas, descanso 1 semana)

Etinilestradiol (2,7 mg) Etonorgestrel (11,7) Nuvaring

Unitario plurimensual, IM
Medroxiprogesterona (150) Depo-Progevera

Unitario diario, oral

Desogestrel (0,075) Cerazet

Unitario poscoito, oral

Levonorgestrel (0,75), 2 comp Norlevo, Postinor

Unitario, implante subcutneo

Etonogestrel (68) Implanon
Levonorgestrel (75) Jadelle

Unitario, DIU
Levonorgestrel (52 mg, 20 g/da) Mirena

DIU: dispositivo intrauterino.

) Preparados trifsicos: son tambin secuenciales. Las
dosis de estrgeno y gestgeno se administran a dosis distin-
tas en los perodos inicial, medio y final del tratamiento. Con
ello se intenta conseguir un patrn de relacin estrgeno/ges-
tgeno ms fisiolgico. Con los preparados bifsicos y trif-
sicos se reduce la cantidad total de gestgeno administrado
y la incidencia de manchados uterinos que ocurren a mitad
de ciclo cuando se emplean dosis muy bajas de estrgenos.
b) Forma unitaria. Contienen gestgenos solos; se pue-
den administrar de forma continuada, es decir, diaria por va
oral, o de forma plurimensual cuando se administran formas
depot por va intramuscular. En algunas pases se utilizan
implantes subcutneos de silastic con levonorgestrel (36 mg),
que producen anticoncepcin efectiva durante 5 aos. El
implante puede ser extrado, de manera que su efecto es re-
versible. Carece de los efectos indeseables de los estrgenos,
pero puede provocar hemorragias irregulares debidas a des-
camacin errtica del endometrio hipotrfico.
c) Preparados poscoito. Se pueden emplear gestgenos
solos (levonorgestrel 0,75 mg, repitiendo igual dosis 12 h
despus). En la actualidad se usa tambin la combinacin de
100 g de etinilestradiol con 0,5 mg de levonorgestrel, admi-
nistrada dentro de las 72 h poscoito, repitiendo la misma do-
sis 12 h despus. Se puede utilizar el antigestgeno mifepris-
tona a dosis nica de 600 mg dentro de las 72 h poscoito.

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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales
2. Mecanismos de accin
Se admite de forma universal que la eficacia anticoncepti-
va casi completa de los frmacos hormonales se debe a su ac-
cin conjunta a todos los niveles: la funcin hipotlamo-hi-
pofisaria, la ovrica y la tubo-endometrio-vaginal. Sin em-
bargo, el grado o la intensidad con que cada una de estas
funciones resulta alterada vara con cada preparado o for-
ma de administracin, de manera que un preparado determi-
nado puede modificar sobre todo una de ellas y slo secun-
dariamente las dems (tabla 51-3). Los anticonceptivos com-
binados actan fundamentalmente en el hipotlamo y la
hipfisis, donde inhiben la secrecin de gonadotropinas. El
estrgeno inhibe la liberacin de FSH, suprimiendo as el cre-
cimiento y el desarrollo foliculares; estabiliza adems el en-
dometrio, con lo que evita la aparicin de hemorragias o
manchados. El gestgeno suprime la secrecin de LH y su ca-
racterstico pico a mitad del ciclo, impidiendo, por lo tanto,
la ovulacin. Lgicamente se inhibe la secrecin endgena de
estradiol y progesterona. El gestgeno, adems, produce un
engrosamiento de la mucosidad cervical que perturba la pe-
netrabilidad y la motilidad de los espermatozoides. De forma
complementaria, el desequilibrio hormonal provocado por el
anticonceptivo altera el endometrio, en el que ocasiona atro-
fia glandular y reaccin seudotemporal de la estroma, que
impiden la anidacin del blastocisto, y modifica la motili-
dad de las trompas.
Los anticonceptivos orales que slo contienen gestgenos
presentan un mecanismo de accin ms complejo y no siem-
pre previsible, ya que, a su accin gestgena, se pueden aadir
acciones estrognicas, antiestrognicas y andrognicas, con
acciones a mltiples niveles: hipotlamo-hipofisario, ovri-
co, uterocervical. A su vez, las dosis y las vas de administra-
cin aaden nuevas variables. En general, predomina la pro-
funda modificacin que ejercen tanto sobre el endometrio, al
que atrofian, impidiendo la anidacin del vulo si es fecunda-
do, como sobre la secrecin de la mucosidad cervical, tal
como se ha expuesto. Dosis pequeas, como las que se em-
plean en la llamada minipldora, inciden principalmente so-
bre el endometrio y las trompas, sin inhibir la ovulacin, por lo
que son menos seguras. En cambio, dosis altas, como las que
Tabla 51-3. Mecanismos de accin anticonceptiva de las principales formas de anticoncepcin hormonal
Inhibicin
de la ovulacin del factor cervical
Forma combinada monofsica ++
Forma combinada unimensual ++
Forma combinada bifsica ++
Gestgeno minipldora ()
Gestgeno depot plurimensual + ++
Gestgeno en cpsula de silicona
Gestgeno a dosis altas en fase lutenica
Forma poscoito
51
se utilizan con el acetato de medroxiprogesterona depot, re-
ducen los niveles de gonadotropinas y evitan sus picos a mi-
tad del ciclo; no afectan, en cambio, los niveles endgenos de
estradiol, que permanecen al nivel propio de la fase folicular;
el ovario, pues, no est inactivo del todo, si bien no se apre-
cian folculos maduros ni cuerpos lteos. Con el enantato de
noretisterona, en una primera fase (30-40 das) puede inhibir
la ovulacin, aunque los folculos ovricos son todava capa-
ces de segregar estrgenos, pero despus se recupera la ca-
pacidad ovulatoria y la accin anticonceptiva se empareja con
la de la minipldora, con modificacin de la secrecin del
cuello uterino y modificacin del endometrio.
En las formas poscoito se combina la accin antiimplanta-
toria en endometrio, abortiva, con la modificacin de la mo-
tilidad tubrica.
3. Efectos farmacolgicos, reacciones
adversas e interacciones
La consecuencia ms evidente es la accin anticonceptiva.
Junto a ello, estos preparados tienen efectos beneficiosos: re-
gularizan las menstruaciones, alivian la dismenorrea y el sn-
drome de tensin premenstrual, y suelen disminuir las prdi-
das menstruales, por lo que protegen contra la anemia ferro-
pnica, disminuyen la incidencia de adenomas benignos y de
enfermedad fibroqustica de mama, reducen la incidencia
de hiperplasia endometrial, protegen contra el cncer de en-
dometrio y la endometritis, reducen la incidencia de quistes
foliculares benignos y protegen contra el cncer de ovario.
Puesto que las dosis son claramente suprafisiolgicas, pro-
ducen numerosas modificaciones metablicas, que, en algu-
nos casos, son graves (v. apartado II, 3.2). La mayora de
ellas al parecer se deben a los estrgenos, por lo que se ha
puesto especial inters en: a) reducir al mnimo la dosis de es-
trgeno; b) analizar las condiciones fisiopatolgicas en las
que el estrgeno presenta mayor riesgo de originar complica-
ciones; c) utilizar cada vez ms los gestgenos sin actividad
andrognica, y d) incrementar la utilizacin de otros mto-
dos anticonceptivos. Con todo ello parece que ha disminuido
la incidencia de complicaciones graves.
Efectos Influencia Inhibicin
Inhibicin sobre transporte sobre de la formacin
del huevo el endometrio de gestgenos
+ + + +
+ + + +
+ (+) +
() + (+) ()
+ ++ +
(+) + (+)
+ + +
+ ()
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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
Las reacciones ms frecuentes, aunque menos graves, son
nuseas, que a veces llegan a vmitos, cefaleas, molestias de
mama, mareo o aturdimiento, aumento de peso y mancha-
dos irregulares; en general, estos sntomas desaparecen tras
las primeras administraciones.
Los estudios sobre efectos adversos mejor conocidos se re-
fieren a los anticonceptivos de primera generacin, que utiliza-
ban dosis altas de estrgenos y gestgenos con efectos andro-
gnicos. En la actualidad, las dosis de estrgenos son mucho
ms bajas y los gestgenos carecen de efectos andrognicos o
incluso tienen efectos antiandrognicos, por lo que las com-
plicaciones reales de los anticonceptivos actuales probable-
mente son mucho menores que las de los anteriores.
3.1. Complicaciones cardiovasculares
Pueden tomar la forma de trombosis coronaria con infar-
to de miocardio, enfermedad tromboemblica venosa y arte-
rial, accidentes cerebrovasculares agudos e hipertensin.
Los anticonceptivos elevan 2-3 veces el riesgo relativo de
que aparezca enfermedad isqumica del miocardio; este ries-
go aumenta con la edad, con el tabaco y con otras compli-
caciones, como la diabetes y la hiperlipoproteinemia; por
ello se aconseja no utilizar los anticonceptivos hormonales
en mujeres mayores de 40 aos o de 35 si son fumadoras. El
mecanismo puede residir en el aumento de las LDL y las lipo-
protenas de muy baja densidad (VLDL) provocado por el
estrgeno en dosis iguales o mayores de 50 g, pero es posi-
ble que tambin influyan las modificaciones en las lipopro-
tenas de alta densidad (HDL), como se explica en el captu-
lo 55. En este sentido, los gestgenos ocasionan cambios va-
riables de aumento o disminucin de HDL que puede
contribuir a la accin vascular. Las pretendidas ventajas
cardiovasculares de los gonanos no andrgenos (gestodeno,
etc.) no se han visto confirmadas; por el contrario, parece
que la incidencia de tromboembolia venosa es mayor.
El riesgo relativo de accidentes cerebrovasculares, inclui-
da la hemorragia subaracnoidea, est tambin aumentado,
en particular en mujeres de edad avanzada, fumadoras y
con hipertensin. El riesgo guarda relacin con la dosis de es-
trgeno y, probablemente, con la de progesterona.
Es posible que sea la presencia de factores de riesgo (ta-
baco, hipertensin) la que tenga un papel determinante en
la incidencia del infarto de miocardio y de los accidentes ce-
rebrovasculares, de modo que la eliminacin de esos factores
reduzca la incidencia de complicaciones a valores similares
a los del resto de la poblacin.
Aumenta claramente la incidencia de tromboembolia ve-
nosa, si bien ha disminuido al reducir las dosis de estrgenos.
En la actualidad esta incidencia es de 15-45 casos por
100.000 mujeres/ao en las que toman anticonceptivos ora-
les, frente a los 5-10 casos por 100.000 mujeres/ao en las
que no los toman. Este aumento se debe a varios factores.
Los estrgenos incrementan la actividad de sistemas enzimticos
responsables de la degradacin y recambio de la matriz elstica vascu-
1018
lar, lo que provoca prdida del tono vascular y aumento de la permea-
bilidad endotelial. Esto puede facilitar el acceso de sustancias promo-
toras del crecimiento en el espacio subendotelial, con hiperplasia de la
ntima y del endotelio, y las consiguientes alteraciones en el flujo san-
guneo venoso. Junto a ello, existen modificaciones en el equilibrio del
sistema de hemostasia (v. apartado II, 3.2): activacin moderada de la
coagulacin y reduccin de la sensibilidad del sistema de anticoagula-
cin relacionado con la protena C activada.
La hipertensin clnicamente manifiesta (> 140 mmHg
de presin sistlica y > 90 mmHg de diastlica) aparece
con un riesgo relativo de 2,6 en mujeres que toman anti-
conceptivos. Parece que guarda relacin con la dosis de
gestgeno y el riesgo aumenta con la edad. El mecanismo
puede deberse a la accin sobre el mecanismo renina-an-
giotensina-aldosterona, al aumentar la sntesis del sustrato
angiotensingeno.
3.2. Intolerancia a los hidratos de carbono
En algunas mujeres aparece intolerancia a la glucosa, ob-
servndose aumento de los niveles de glucosa e insulina en
plasma despus de una sobrecarga, lo que sugiere la apari-
cin de cierto grado de resistencia a la insulina; de hecho se
ha apreciado una reduccin en el nmero de receptores insu-
lnicos en algunos sistemas celulares. Esta alteracin puede
deberse a la progesterona, ya que se observa tambin con an-
ticonceptivos gestgenos.
3.3. Desarrollo de tumores
Puesto que hay tumores dependientes de hormonas, es-
tos frmacos estn contraindicados en los casos en que apa-
recen o existen sospechas pendientes de confirmacin. En
cuanto a la posibilidad de que ellos mismos promuevan su
aparicin, no existen conclusiones definitivas. Cuando se
administran en asociacin al parecer no aumentan el riesgo
de aparicin de cncer de mama, endometrio y ovario; por
el contrario, muchos informes muestran una reduccin del
riesgo. Pueden favorecer el desarrollo, por otra parte muy
infrecuente, de ciertos tumores hepticos que, aunque be-
nignos, originan fuertes hemorragias.
3.4. Otras reacciones
Pueden incrementar la concentracin de colesterol en la
bilis y provocar colelitiasis; en ocasiones reducen la absor-
cin de folatos. Algunas pacientes muestran cierta resistencia
a la ovulacin espontnea, una vez interrumpida la adminis-
tracin; puede ser necesario utilizar clomifeno, gonadotro-
pinas o bromocriptina si hay hiperprolactinemia. El 5% pre-
senta depresin y trastornos psquicos que mejoran con 40-
50 mg/da de piridoxina.
La ingestin de anticonceptivos en caso de embarazo pue-
de ocasionar teratogenia en forma de virilizacin, criptorqui-
dia o deformacin de extremidades.
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Hormonas sexuales: estrgenos, gestgenos, andrgenos y anticonceptivos hormonales 51

3.5. Interacciones trio provocan una clara incapacidad para que el cigoto pue-
da anidar en el tero, por lo que su accin se convierte en
a) De carcter farmacocintico. Dada la tendencia a re-
abortiva.
ducir al mximo la dosis de estrgeno para evitar sus compli-
caciones, aumenta el riesgo de que una interaccin que dis-
minuya el nivel plasmtico reste eficacia al producto. La bio-
3. Gestgeno incorporado en dispositivos
disponibilidad de los productos orales es muy variable de
intrauterinos
una persona a otra, debido a la abundante metabolizacin en
el intestino y el hgado; esta variabilidad se traduce en la in-
Los dispositivos intrauterinos ocasionan una respuesta in-
dividualidad con que se pueden presentar las interacciones.
flamatoria del endometrio que impide la implantacin del
La vitamina C facilita la absorcin de los estrgenos al
vulo ya fecundado; a ello se suma la accin fagoctica de c-
competir con ellos en reacciones de conjugacin a nivel intes-
lulas plasmticas y macrfagos capaces de fagocitar el blas-
tinal. En general incrementan la metabolizacin de los es-
tocisto y los espermatozoides. La adicin de gestgenos al
trgenos por fenmenos de induccin y reducen su concen-
dispositivo intrauterino interfiere en la adecuada respuesta
tracin: la rifampicina, el fenobarbital, la primidona, la fe-
hormonal del endometrio, incrementando as la inviabilidad
nitona y la carbamazepina. La modificacin de la flora
de la posible concepcin. En el caso de que se incluya cobre,
intestinal con antibiticos puede repercutir sobre los fenme-
este producto favorece la respuesta inflamatoria.
nos de hidrlisis de glucurnido y sulfato de etinilestradiol,
Entre las reacciones adversas ms frecuentes destacan: he-
alterando la circulacin enteroheptica y reduciendo sus con-
morragias, dolor, infeccin plvica, obstruccin tubrica y,
centraciones plasmticas; la relevancia de este fenmeno en
en caso de embarazo por fallo del sistema (1,5-4%), aborto es-
la clnica anticonceptiva es discutible.
pontneo. Posibles causas de hemorragia pueden ser: aumento
Los anticonceptivos orales pueden inhibir el metabolis-
de actividad fibrinoltica, alteracin de los vasos o aumento de
mo oxidativo de los antidepresivos tricclicos, algunos -blo-
la actividad de los mastocitos con liberacin local de heparina.
queantes, el diazepam y la cafena, y aumentar la conjuga-
La adicin de gestgenos puede reducir el riesgo de hemorra-
cin con glucurnido del oxazepam y el lorazepam.
gias. En cuanto a las infecciones plvicas, su frecuencia es
b) De carcter farmacodinmico. Las modificaciones
4,5 veces mayor que en mujeres que toman anticonceptivos
metablicas explicadas anteriormente pueden alterar la ac-
orales; los grmenes responsables suelen ser: Neisseria gono-
cin farmacolgica de los frmacos anticoagulantes, hipo-
rrhoeae, clamidias, Escherichia coli, Bacteroides, Peptostrepto-
glucemiantes, diurticos y antihipertensores.
coccus y, raramente, Actinomyces. Tambin se pueden usar
anillos intravaginales que liberan gestgenos solos o asociados,
que pueden extraerse sin riesgo antes del coito, aunque este
B. OTROS ANTICONCEPTIVOS FEMENINOS
mtodo es el menos seguro de los hormonales.

1. Anlogos de la GnRH
Como se explica en el captulo 49 (v. apartado II, B, 3),
modificaciones de la molcula de GnRH originan sustancias
que se comportan como antagonistas y como agonistas. La
accin mantenida de los agonistas llega a desensibilizar los
receptores de GnRH, tanto hipofisarios como gonadales,
provocando as inhibicin de la liberacin de gonadotropi-
nas e, incluso, interfiriendo en la accin de stas sobre la es-
teroidognesis gonadal. Se comprende, pues, que puedan
presentar actividad anticonceptiva.
Los frmacos ensayados en la clnica humana pertenecen
al grupo de los agonistas (superagonistas). Su eficacia en la
prctica, sin embargo, es muy limitada, como se explica en el
captulo 49 (v. apartado II, B, 6).
2. Antagonistas de la progesterona
4. Agentes espermicidas
Se utilizan solos o incorporados a diafragmas vaginales.
Los ms utilizados son el nonoxinol-9 (nonilfenoxi-polioxie-
tiln-etanol), el cloruro de benzalconio y otros agentes sur-
factantes o inicos. Los espermicidas penetran la membrana
lipoproteica del espermatozoide, aumentan su permeabilidad
y provocan prdida irreversible de su motilidad. Disminuyen
la incidencia de infecciones vaginales. Pueden ocasionar reac-
ciones alrgicas locales e irritacin. Se ha descrito un ligero
aumento del riesgo de anomalas congnitas, pero este ex-
tremo est sin confirmar.
X. ANTICONCEPTIVOS MASCULINOS

Se ha demostrado la eficacia de la mifepristona (v. aparta- 1. Frmacos con accin hormonal

do VI), administrada una vez al mes hacia el final de la fase
ltea. Su posible accin luteoltica, anteriormente comenta- La administracin de testosterona exgena suprime la se-
da, y la accin antigestgena manifestada sobre el endome- crecin de gonadotropinas en el hombre e inhibe la esperma-

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IX HORMONAS, METABOLISMO, VITAMINAS
tognesis; al mismo tiempo, contrarresta la inhibicin de la se-
crecin de testosterona endgena, evitndose as la prdida
de la libido y de la potencia. La accin anticonceptiva requiere
una inhibicin completa de la espermatognesis: azoospermia;
hasta el momento, esto no se consigue en todos los casos. Se
utiliza el enantato de testosterona, en dosis de 200 mg por va
intramuscular a la semana, o dosis equivalentes de buciclato
(600 mg/12 semanas) que no alteran la libido ni la potencia,
aumentan el peso, favorecen el desarrollo de acn y aumentan
las concentraciones de estradiol que, en ocasiones, pueden
producir ginecomastia. Tambin se utiliza la asociacin del
enantato de testosterona (200-500 mg) con el gestgeno aceta-
to de medroxiprogesterona (150-200 mg), en inyeccin men-
sual. Esta asociacin puede producir acn, ginecomastia, au-
mento de peso y reduccin de la libido. La eficacia de estos
mtodos para alcanzar azoospermia es de alrededor del 50%.
Los anlogos superagonistas de GnRH, aunque eficaces
para reducir la secrecin de testosterona (v. cap. 49, aparta-
do II, B, 6), no consiguen inhibir adecuadamente la esperma-
tognesis.
2. Frmacos no hormonales
El gossypol es un naftalfenol que se encuentra en la plan-
ta de algodn y acta sobre los tubos seminferos. Adminis-
trado a la dosis de 20 mg durante 60 das, produce reduccin
del nmero total de espermatocitos (pero no azoospermia) y
prdida de la motilidad; una vez conseguida la reduccin de
espermatozoides, se puede disminuir la dosis. La accin es
reversible al cabo de 1 ao de tratamiento, pero puede no
serlo despus de 2-3 aos, lo que limita su uso prctico. Pro-
duce fatiga, prdida de la libido, reduccin de apetito e hipo-
potasemia, que al parecer alcanza casi el 5% de los tratados
debido a la prdida renal de potasio.
Otros frmacos en fase de ensayo son los cidos indazol-
carboxlicos, como la lonidamina, que afectan al epitelio ger-
minal del testculo de manera selectiva.
Los mtodos de inmunizacin pasivos, en forma de anti-
cuerpos especficos desarrollados frente a la FSH o frente a
diversos componentes del testculo o del propio espermato-
zoide, presentan dificultades de diverso tipo en la prctica,
por lo que resultan pocos tiles en el momento actual.
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