Regulacin de la

expresin gentica en
eucariontes
Dos genomas muy similares (98% de
identidad en su secuencia)

La diferencia crucial radica en sus

mecanismos de regulacin gnica
Dos clulas con el mismo genoma y
diferente fenotipo

Los mecanismos de regulacin gnica son

los encargados de la diferenciacin celular
En eucariontes hay muchos
puntos de regulacin
De acuerdo al nivel en el que ocurre la regulacin, tiene un nombre diferente

Regulacin
transcripcional

Regulacin
post-transcripcional
Regulacin
traduccional

Regulacin
post-traduccional
Regulacin Transcripcional
(a nivel de DNA)

Componentes fundamentales

Secuencias definidas en el DNA (p. ej.

region operadora del operon lac)

Protenas reguladoras que reconocen dichas

secuencias y se unen a ellas (p. ej. represor
del operon lac)
 Componentes Fundamentales de
la regulacin Transcripcional
Promotor: secuencia de nucletidos necesaria para la fijacin de la RNA polimerasa.

Secuencias reguladoras:

A) Intensificadoras (enhancers): secuencias que estimulan la transcripcin y cuya

localizacin puede ser a miles de nucletidos de distancia "ro arriba o abajo" del
promotor

B) Silenciadoras (silencers): secuencias que inhiben la transcripcin. Tambin

pueden hallarse muy distantes del promotor.

Factores basales de transcripcin: complejo proteico que interacciona con el sitio

promotor. Son esenciales para la transcripcin pero no pueden aumentar o
disminuir su ritmo.
Factores especficos de la transcripcin: complejo de protenas reguladoras que
pueden ser activadoras o represoras.

A) Protenas activadoras: interaccionan con las secuencias intensificadoras del gen.

B) Protenas represoras: interaccionan con las secuencias silenciadoras del gen.

Secuencias definidas en el DNA
Inicio de la
transcripcin

18 - 25 nts

Caja TATA: TATA(A/T)A(A/T)

*URE (Elementos regulatorios ro arriba). Son sitios de unin de otras

protenas (factores de transcripcin) que facilitan la unin de la RNA
polimerasa y la transcripcin de ese gen. De 100 a 200 pb del inicio.
Enhancers (Sec. Intensificadoras). Regiones en el DNA que estn alejadas
por ms de 1000 pb del sitio de inicio y que activan al promotor para que
ocurra una transcripcin ms eficiente.
 Factores de transcripcin
(basales y especficos)

Activadores
Represores

Coactivadores
Factores de
transcripcin basal
Los factores de transcripcin
hacen contacto con la doble
hlice mediante:

Puentes de hidrgeno

Enlaces inicos

Interacciones hidrofbicas

Por si solas, dichas interacciones son dbiles, pero el hecho de que sean
mltiples hace que el complejo protena-DNA est unido muy
fuertemente, adems de darle especficidad a la unin
 Los factores de transcripcin
reconocen regiones especficas
en la doble hlice, determinadas
por la secuencia

Reconocen patrones de
donadores y aceptores de
puentes de hidrgeno, y
zonas hidrofbicas,
principalmente en el surco
mayor

Cdigo de
Reconocimiento
 No todos los factores de transcripcin
reconocen al DNA en su estructura regular

Se crea que todo el DNA de

una clula tena una estructura
homognea
Nuevos estudios han revelado
que existen zonas con
irregularidades en la estructura
del DNA. Muchas de ellas hacen
que la doble hlice se doble y
dependen de la secuencia (p. ej.
AAAANN).
Ciertos factores de
transcripcin reconocen
especficamente estas zonas
de DNA curvo
Factores deTranscripcin
Adems de los factores de transcripcin generales que forman el
complejo basal de transcripcin, hay otras protenas que se unen
con alta afinidad a motivos especficos en los promotores, en los
elementos regulatorios y en las regiones intensificadoras.
Cremallera (zipper) de leucinas

Se unen fuertemente al DNA

Activan (Activadores) o
reprimen (Represores) Hlice vuelta Hlice

la transcripcin Dedos de Zinc

 Estas dos actividades distintas residen en
dominios discretos y bien caracterizados de
los factores de transcripcin.
Adems, pueden tener dominio de dimerizacin, pues es
frecuente que acten como homodmeros o heterodmeros.
Algunos factores de transcripcin tambin tiene un dominio de
unin a un ligando, por ejemplo, a una hormona.

Dominio de Unin al Dominio de Dominio de

DNA Dimerizacin Transactivacin
Dominios de
Unin al DNA Hlice-Vuelta-Hlice

Dominio Hlice-vuelta-Hlice.
4 Hlices alfa.
Las hlice 2 y 3 estn separadas por un
giro de tal manera que quedan en
ngulo recto.
Una o dos hlices se unen al surco mayor
del DNA

Secuencia especfica reconocida por la

protena Cro del bacteriofago lambda
Ejemplos
Los motivos hlice-vuelta-hlice estn
presentes en factores de transcripcin
hometicos

Los factores de transcripcion hometicos regulan la

expresin de genes durante el desarrollo
embrionario.

Estos factores de transcripcin

se encuentran altamente conservados
en eucariontes.

La posicion de sus genes

en el cromosoma se encuentra
en el mismo orden de las regiones
del embrin cuyo desarrollo controlan.
 Induccin de ojos ectpicos en Drosophila
mediante la mutacin del factor de
transcripcin (activador) ey
Dominios de
Unin al DNA Dedo de Zinc

Dominio dedo de Zinc

Se forma un asa de 12 aminocidos

que contiene 2 His y 2 Cys. Estos AA
coordinan a un in Zn2+

Esta estructura se repite tres o ms

veces a lo largo del dominio.

Ejemplo:
Factor de transcripcin Sp1
Dominio de
Dimerizacin Zipper de Leucina

Zippers de Leucina

Contiene una regin rica en Leu (cada

7 aa, hay Leu).

Se forma una superficie hidrofbica en

una hlice

Esta estructura se forma en las dos

subunidades que forman el dmero.
Hay interacciones hidrofbicas entre
ellas.
 Todava no es posible
predecir de manera precisa las
secuencias de DNA que reconocern
los distintos factores de transcripcin
 La expresin gentica en eucariontes
requiere de cambios en el estado de la
cromatina

Acetilacin

Remodelacin
de la cromatina
Los activadores ayudan a reclutar
acetilasas de histona y al complejo de
remodelacin de la cromatina
Desacetilasas
de Histonas
(HDACs)

Acetilasas de
Histonas
(HATs)
Del cdigo gentico al cdigo Epigentico
Los activadores actan de manera
Sinrgica
Mecanismos de accin de los
Represores
 Complejos formados in situ sobre el DNA

Cada gen tiene una combinacin particular de intensificadores y

silenciadores.

Genes distintos pueden compartir idnticas secuencias

intensificadoras y silenciadoras, pero no existen dos genes que
posean la misma combinacin de estas secuencias reguladoras.
Estructuras que permiten interaccin entre
protenas alejadas
RNA de interferencia:

Fenmeno de silenciamiento gnico postrascripcional

mediado por un dsRNA con secuencia complementaria a
un RNAm especfico
RNA de interferencia (RNAi)

RNAi
RNAi dsRNA dirigido contra dsRNA-GFP
un RNAm especifico

El complejo reconoce a RNAi

un RNAm especfico

El RNAm es degradado
 El RNAi tiene diversas aplicaciones

Cncer: silenciamiento de oncogenes, determinacin de

genes involucrados en la resistencia a frmacos
Enfermedades infecciosas: VIH, influenza,
herpesvirus, papilomavirus.
Estudio de la funcin de un gen mediante su
silenciamiento
 Regulacin por hormonas

Receptores nucleares a hormonas

Receptores a estrgenos, progesterona, testosterona
Receptores a glucocorticoides (cortisona, hidrocortisona,
dexametasona)
Receptores a cido retinoico, tiroxina y Vitamina D
Superfamilia de Receptores
Nucleares
 Receptores nucleares tipo I
El receptor unido a una HSP (Heat Shock Protein) se encuentra en el citoplasma

Receptores de Hormonas
sexuales y de glucocorticoides
 Receptores nucleares tipo II
El Receptor se encuentra en el ncleo, unido al DNA, y est inactivado por
un corepresor

Receptores de Vitaminas
A y D, cido retinoico y
hormona tiroidea
Otros receptores de hormonas estn en la membrana
plasmtica y se requiere de una cascada de
sealizacin para la transcripcin de genes
 Resumen de los mecanismos de
regulacin gentica en eucariontes
Control transcripcional A- Factores de transcripcin
B- Grado de condensacin de la cromatina
C- Grado de metilacin

Control procesamiento del Empalme alternativo

ARNm
Control transporte del Mecanismos que determinan si el ARNm
ARNm maduro sale o no a citosol

Control traduccional Mecanismos que determinan si el ARNm

presente en el citosol es o no traducido

Control de la degradacin Mecanismos que determinan la supervivencia

del ARNm del ARNm en el citosol

Control de la actividad Mecanismos que determinan la activacin o

proteica desactivacin de una protena, como as
tambin el tiempo de supervivencia de la
misma.