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ACTUALIZACIÓN

ACTUALIZACIÓN

Cáncer de cabeza y cuello

F. Navarro Expósito*, J.L. López González y M. Álvarez-Mon Soto

Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave:

- Carcinoma de cabeza y cuello

- Tabaco

- Alcohol

- Virus del papiloma

- Quimioterapia

- Radioterapia

- Cetuximab

- Inmunoterapia

Keywords:

- Head and neck carcinoma

- Tobacco

- Alcohol

- Papillomavirus

- Chemotherapy

- Radiotherapy

- Cetuximab

- Immune therapy

Resumen

Introducción. Los carcinomas de cabeza y cuello constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias loca- lizadas en las vías aereodigestivas superiores, y representan el 5% de los cánceres diagnosticados en la

edad adulta.

Factores de riesgo. Los principales factores de riesgo son el consumo de tabaco y alcohol, y la infección

por el virus del papiloma y el virus de Epstein-Barr.

Diagnóstico. Alrededor de dos tercios de los tumores de cabeza y cuello se diagnostican en fase local-

mente avanzada (estadios III y IV).

Tratamiento. El tratamiento de los tumores de cabeza y cuello es complejo, debido a la variedad de subti-

pos, los límites anatómicos de la región, así como la importancia de conservar la función del órgano. La

elección del tratamiento va a depender de la localización del tumor, la estadificación y la resecabilidad. Por tanto, el abordaje terapéutico de estos tumores debe ser multidisciplinar y de forma individualizada para cada paciente.

Abstract

Head and neck cancer

Introduction. Head and neck carcinomas are a heterogeneous group of tumours located in the upper

aerodigestive tract, and account for 5% of adult malignancies.

Main risk factors. Main risk factors are alcohol and tobacco consumption, and the Epstein-Barr and

human papillomavirus infections.

Diagnosis. Around two thirds of head and neck tumours are diagnoses in a locally advanced stage

(stages III and IV).

Treatment. Their treatment is complex due to the variety of the subtypes, the anatomical limits of the

region, as well as the importance of preserving organ function. The treatment of choice will depend on the tumour location, stage and resectability. Therefore, therapeutic approach of these tumours must be multidisciplinary and individualised for each patient.

Introducción

Los carcinomas de cabeza y cuello (CCC) engloban un gru- po heterogéneo de neoplasias localizadas en las vías aereodi- gestivas superiores, con diferencias en su incidencia, forma

*Correspondencia Correo electrónico: fatimanavarro_md@yahoo.es

clínica de presentación, progresión de la enfermedad, enfo- que terapéutico y pronóstico.

Anatomía

La anatomía de cabeza y cuello es compleja. Estos tumores se dividen en varios subgrupos, teniendo en cuenta las cinco áreas básicas anatómicas. En la figura 1 se recogen las dife- rentes regiones en las que se divide.

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

Senos paranasales Cavidad nasal Cavidad Nasofaringe oral Orofaringe Faringe Hipofaringe Glándulas salivares
Senos paranasales
Cavidad
nasal
Cavidad
Nasofaringe
oral
Orofaringe
Faringe
Hipofaringe
Glándulas
salivares
Laringe
Tráquea
Esófago
Fig. 1. Anatomía de las regiones de cabeza y cuello.

1. Cavidad oral: labios, suelo de boca, dos tercios anterio-

res de la lengua, trígono retromolar, encía superior e inferior, paladar duro y mucosa oral.

2. Faringe. Se divide en: orofaringe (paladar blando, área

tonsilar, base de lengua y pared posterior de la faringe); hi- pofaringe (seno piriforme, superficie posterior de la laringe y paredes inferoposterior e inferolateral de la faringe); naso-

faringe.

3. Laringe. Se divide en 3 áreas anatómicas: laringe su-

praglótica, glótica (cuerdas vocales verdaderas, mucosa de la

comisura anterior y posterior), y la laringe subglótica (que se extiende hasta el borde inferior del cartílago cricoides).

4. Cavidad nasal y senos paranasales que incluye, maxilar,

hueso etmoides, esfenoides y senos frontales.

5. Glándulas salivales mayores (parótidas, submandibula-

res y sublinguales) y menores. Por otro lado, la Academia Americana de Otorrinolarin- gología y Cirugía de Cabeza y Cuello ha recomendado la estandarización de los diferentes niveles del cuello, según los patrones de drenaje linfático, fundamental para planificar un tratamiento adecuado de los tumores de cabeza y cuello

(fig. 2), ya que cada subgrupo de CCC presenta un patrón de diseminación linfática característico (tabla 1).

Epidemiología

El CCC constituye la sexta neoplasia en la población mun- dial, y representa el 5% de todas las neoplasias. Su incidencia ha registrado un aumento muy significativo en los últimos 30 años, con más de 500.000 casos nuevos al año en el mundo 1 .

Sexo

Los tumores de cabeza y cuello son más frecuentes en varones, con una relación desde 2:1 a 4:1. En España la tasa de inciden- cia anual en hombres es de 20 por 100.000 habitantes.

1834 Medicine. 2017;12(31):1833-48

Nivel I IB Submandibulares Nivel II II IA Submentonianos Cadenas yugulares superiores III Nivel III
Nivel I
IB
Submandibulares
Nivel II
II
IA
Submentonianos
Cadenas
yugulares
superiores
III
Nivel III
VA
Cadena yugular
media
Nivel V
VB
IV
Supraclavicular
espinal
Nivel IV
Cadena yugular
baja
Fig. 2. Niveles o áreas de drenaje linfático del cuello.

Edad

La incidencia de estos tumores aumenta con la edad, sobre todo a partir de los 50 años. Generalmente, la mediana de edad en el momento del diagnóstico está en torno a los 60 años. Sin embargo, los tumores de nasofaringe y glándulas salivares aparecen en pacientes más jóvenes. En los últimos años, se ha observado un aumento de la incidencia de estos tumores en adultos jóvenes, en relación con un mayor núme- ro de casos de tumores de la cavidad oral. En mujeres, y en pacientes con ausencia de los factores de riesgo clásicos, estos tumores se desarrollan a una edad más temprana.

Raza

En Estados Unidos, la incidencia y la mortalidad son más elevadas en los hombres afroamericanos.

TABLA 1

Drenaje linfático de la cabeza y el cuello en relación con la localización del tumor primario

Drenaje linfático

Localización del tumor

Nivel I

Submandibular

Labio superior e inferior, lengua, suelo de la boca, piel de la cara

Submentoniano

Labio inferior, mentón, parte anterior de la cavidad oral (incluye tercio anterior de la lengua y suelo de la boca)

Nivel II

Cavidad oral y faringe (incluye paladar blando, base de lengua y seno piriforme)

Nivel III

Laringe, hipofaringe y tiroides

Nivel IV

Laringe, hipofaringe, tiroides, esófago cervical y traquea

Nivel V

Supraclavicular

Nasofaringe, tiroides, senos paranasales y área posterior del cuero cabelludo

Espinal

Área infraclavicular (incluye pulmón, esófago, mama, páncreas, tracto gastrointestinal, área genitourinaria y ginecológica)

Geografía

Estos tumores presentan una gran variabilidad geográfica. En Estados Unidos el CCC representa un 3% de todos los cánceres, con 62.000 casos anuales y 13.000 muertes debidas a la enfermedad. En Europa, se producen aproximadamente 150.00 casos nuevos, y mueren 70.000 personas por este tipo de tumor cada año, con un incremento de cáncer oral y fa- ríngeo 2 .

Localización anatómica

La distribución aproximada de los tumores de cabeza y cue- llo es la siguiente: cavidad oral (44%), laringe (31%) y farin- ge (25%). Sin embargo, la incidencia también varía según la localización anatómica del tumor. En los varones afroameri- canos, la incidencia de cáncer de laringe es aproximadamen- te un 50% más elevada. En Europa, el tumor de laringe es el más frecuente (40%), con un incremento importante en las últimas 3 décadas del cáncer oral y de faringe. En los países del Mediterráneo y el lejano Oriente, hay una mayor inci- dencia de cáncer nasofaríngeo, siendo endémico en algunas áreas 2 .

Factores de riesgo

La mayoría de los tumores de cabeza y cuello se asocian con el consumo de tabaco y alcohol. La combinación de estos factores incrementa el riesgo de desarrollo de CCC en 15-40 veces. Sin embargo, hay otros factores que también tienen un papel importante en su desarrollo, como son la infección ví- rica, los factores ocupacionales y dietéticos, la radiación y la susceptibilidad genética 3 .

Tabaco

Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado la re- lación entre el consumo de tabaco en todas sus formas y el CCC. Así, el riesgo de padecer CCC en pacientes fumado- res es entre 5 y 25 veces superior comparado con los no fu- madores, estando directamente relacionado con la edad de comienzo, la duración del consumo y la dosis diaria. El aban- dono de este hábito se asocia con una disminución signifi- cativa del riesgo. Se ha observado también que la exposición prolongada al humo del tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de estos tumores, especialmente en mujeres y en cáncer de len- gua. El tabaco sin humo o el masticar tabaco está asociado con lesiones premalignas y cáncer escamoso en la cavidad oral. Respecto a la asociación del consumo de marihuana y el desarrollo de CCC, es controvertida.

Alcohol

El alcohol, por sí mismo, es un factor de riesgo para el desa- rrollo de tumores del tracto aereodigestivo superior. Su efec-

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

to carcinogénico es dosisdependiente, con un rango que va- ría desde el 5,5 (para ingestas de alcohol de más de 50 g/día) al 33,8 (para ingestas de alcohol de más de 120 g/día). Tam- bién parece que influye el tipo de bebida. Así, el consumo de licores se asocia con mayor riesgo comparado con el consu- mo de vino. Parece que puede haber una interacción entre la ingesta de alcohol y una susceptibilidad genética con el ries- go de desarrollo de CCC por la presencia de polimorfismo genético del alcohol deshidrogenasa y aldehído deshidroge- neasa. La ingesta de alcohol y el tabaco tienen un efecto mul- tiplicador del riesgo de desarrollo de CCC.

Infecciones víricas

Hay varias infecciones víricas relacionadas con el desarrollo de CCC: el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus del papilo- ma humano (VPH), el virus del herpes simple (VHS) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La asociación entre la infección vírica crónica y el desarrollo de CCC pa- rece que se debe a que estos virus interfieren en la función de los genes supresores tumorales, y a que pueden actuar como cofactores, aumentando la activación, amplificación y sobreexpresión de oncogenes en los tejidos tumorales.

Virus de Epstein-Barr Múltiples estudios han demostrado la asociación de la expo- sición al VEB con el desarrollo de CCC, concretamente con el cáncer de nasofaringe. El virus se puede detectar en la mucosa y en la sangre periférica de los pacientes afectados. Se sabe que los pacientes con carcinoma de nasofaringe tie- nen títulos elevados de anticuerpos contra varios productos del VEB, lo que puede servir como prueba diagnóstica de cribado y como marcadores predictivos para el desarrollo del tumor. Además, la presencia de ADN del VEB en sangre pe- riférica parece tener también un significado pronóstico.

Virus del papiloma humano Es responsable del 15-35% de los tumores de cabeza y cue- llo, pero esta asociación es del 50-90% para los tumores de orofaringe y cavidad oral. Dentro del VPH, es el subtipo 16 el que se detecta con mayor frecuencia. El cáncer de orofa- ringe VPH+ es más frecuente en varones jóvenes, no fuma- dores ni bebedores. Varios estudios epidemiológicos han demostrado un aumento del riesgo de cáncer de orofaringe y de lesiones malignas del tracto anogenital relacionadas con el VPH, en pacientes con prácticas sexuales de alto riesgo. Pa- rece que los CCC asociados al VPH serían una entidad pa- togénica diferente, ya que son tumores, en general, con me- jor pronóstico, con un aumento de las tasas de respuestas al tratamiento y mayor supervivencia, lo que se atribuye a una mayor sensibilidad al tratamiento de quimioterapia y radio- terapia. Sin embargo, no existe suficiente evidencia para rea- lizar un tratamiento menos intenso en estos pacientes 4 .

Virus del herpes simple El VHS está menos relacionado con el desarrollo de carcino- ma oral que el VEB o VPH. Varios estudios serológicos han demostrado que los pacientes con CCC tienen niveles más

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

elevados de anticuerpos IgM para VHS tipo 1 que los sujetos control.

Virus de la inmunodeficiencia humana Los pacientes con VIH pueden desarrollar diferentes neo- plasias de cabeza y cuello, como son los carcinomas epider- moides de cavidad oral o los linfomas no Hodgkin. La implicación de otros agentes infecciosos como Helico- bacter pylori está por determinar.

Factores ocupacionales

Hay un pequeño grupo de tumores de cabeza y cuello que se asocian con factores ocupacionales. Se ha observado un au- mento del riesgo de cáncer de la cavidad nasal en los traba- jadores de la metalurgia, construcción (cemento), madera, industria textil y cuero y refinerías. El formaldehído se asocia con el desarrollo de cáncer de nasofaringe y cavidad nasal. Por otro lado, la asociación entre el cáncer de laringe y la exposición a asbesto es controvertida.

Exposición a radiaciones

El tratamiento con radioterapia previa se asocia con un au- mento del riesgo de tumores en glándulas salivares y sarco- mas de cabeza y cuello. Las personas que tienen una actividad laboral al aire libre, con exposición prolongada a radiaciones ultravioletas, presentan un aumento del riesgo de cáncer de labio.

Factores dietéticos

Estudios epidemiológicos sugieren que la ingesta de frutas, verduras, alimentos frescos y leche pueden reducir el riesgo de desarrollo de cáncer de cabeza y cuello. Hay un aumento del riesgo con el consumo de grasa animal, alimentos fritos y pescados ahumados, relacionado con los altos niveles de ni- trosaminas. El consumo de semillas del árbol oriental y nuez de areca se ha relacionado con el CCC, debido a que contie- ne alcaloides que originan algunas nitrosaminas con capaci- dad carcinogénica.

Factores genéticos

Diversos factores genéticos parece que tienen un papel im- portante en la etiología de estos tumores, ya que pueden interaccionar con otros factores de riesgo ya conocidos. En este sentido, hay datos que sugieren que habría diferencias fenotípicas en cuanto a la capacidad de reparación del ADN y la sensibilidad a los carcinógenos que podrían ser heredi- tarias, ya que solo una fracción de fumadores va a desarro- llar este tipo de cáncer. También diversos estudios han de- mostrado un incremento de 3 a 8 veces en el riesgo de desarrollar CCC en los parientes de primer grado de pa- cientes con cáncer del tracto aereodigestivo. Pacientes con

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anemia de Fanconi tienen mayor riesgo de desarrollo de tumores, CCC, síndrome mielodisplásico y leucemia mie- loide aguda. Por tanto, es importante la identificación de individuos con alto riesgo, ya que sería de gran utilidad para el desarrollo de estrategias de diagnóstico precoz y preven- ción primaria.

Otros factores de riesgo

Otros factores de riesgo implicados en el desarrollo del CCC son la mala higiene oral y la enfermedad periodontal que se asocia con el carcinoma de cavidad oral; la inmunodepresión por trasplante renal se asocia con cáncer de labio. El uso de colutorios con alcohol no parece estar asociado con el desa- rrollo de este tipo de tumores

Histología

El 90-95% de estos tumores son de histología escamosa y, en función de la queratinización, se distinguen tres grados histo- lógicos de diferenciación: bien diferenciado (más del 75% de queratinización), moderadamente diferenciado (25-75% de queratinización) y pobremente diferenciado (menos del 25% de queratinización). Otros tipos histopatológicos menos fre- cuentes incluyen carcinomas verrugosos (variante del carcino- ma escamoso), linfomas (en úvula, base de lengua y amígdala), sarcomas (seno maxilar y mandíbula), melanomas. En las glán- dulas, especialmente en la parótida, podemos encontrar otros tipos histológicos como el adenocarcinoma, el carcinoma ade- noide quístico o el carcinoma mucoepidermoide. En los carci- nomas de nasofaringe es frecuente la presencia de tumores de extirpe linfoepitelial o el carcinoma indiferenciado. En general, las lesiones pobremente diferenciadas pre- sentan un aumento de la incidencia de metástasis regionales y peor pronóstico, aunque el grado histológico no es un pre- dictor del comportamiento clínico del tumor. Sin embargo, la invasión linfática perineural y la afectación tumoral de la cápsula del ganglio linfático sí son factores predictores de un comportamiento agresivo.

Historia natural

Biología molecular

El CCC, al igual que la mayoría de los tumores, suele ser el resultado de la acumulación de alteraciones moleculares que incluyen la activación secuencial de oncogenes y la desacti- vación de genes supresores de tumores, lo que genera cam- bios fenotípicos en las células tumorales y les permite seguir creciendo. En los CCC se han identificado una serie de alte- raciones genéticas que se correlacionan con determinadas lesiones histopatológicas características de las distintas fases de progresión del tumor. Se ha descrito un modelo secuen- cial de alteraciones genéticas que presumiblemente ocurren

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Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ
Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ
Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ
Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ
Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ

Mucosa

normal

Hiperplasia/

Hiperplasia/

hiperqueratosis

Mucosa normal Hiperplasia/ hiperqueratosis Displasia media/ moderada Displasia severa/ carcinoma in situ

Displasia media/

moderada

Displasia severa/ carcinoma in situ

Displasia severa/ carcinoma in situ

Displasia severa/ carcinoma in situ

Invasión/cáncer de cabeza y cuello

Pérdida 3p, 17p 13
Pérdida
3p, 17p 13
Pérdida 11q, 13q, 14q, mutación p53
Pérdida 11q, 13q,
14q, mutación p53
Pérdida 6p, 8p, 4q
Pérdida
6p, 8p, 4q

Pérdida

9p21 (p16)

Fig. 3. Carcinogénesis del cáncer de cabeza y cuello.

durante la progresión del cáncer escamoso de cabeza y cue- llo (fig. 3) 5 .

El primer cambio más frecuente es la pérdida de la re- gión cromosómica 9p21 que contiene el gen p16, lo que oca- siona una inactivación de este gen que actúa como un inhibi- dor de las quinasas ciclina-dependientes. Esta alteración se puede encontrar en mucosas hiperplásicas e hiperqueratósi- cas. La pérdida de heterocigosidad (LOH) puede ocurrir de forma precoz durante el desarrollo del CCC. La LOH en 17p13, con mutación o inactivación del gen supresor de tu- mores p53, ocurre en el 50% de los CCC. La alteración de la función p53 se asocia con la progresión de la displasia al cáncer invasivo. Se han encontrado otras alteraciones genó- micas como 4p, 6p, 8p, 11q, 13q y 14q que podrían actuar como predictores de progresión a malignidad. Por último, la amplificación y sobreexpresión del gen de la ciclina D (cro- mosoma 11q13) es frecuente (40-60% de los CCC), suele aparecer de forma más tardía y se asocia con un peor pronós- tico. Aunque este modelo parece explicar de forma excelente los cambios moleculares que ocurren en los CCC, es incom- pleto e impreciso, ya que muchos de los genes implicados todavía no se conocen, y no tiene en cuenta alteraciones en algunos genes como el del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFGR), muy importante en la actualidad como diana terapéutica de esta enfermedad.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas de los tumores de cabeza y cue- llo son muy variadas y van a depender de la localización. En general, los síntomas y signos son secundarios al efecto masa y/o dolor del tumor primario o de la afectación ganglionar, e invasión de estructuras adyacentes o nervios (tabla 2).

Carcinoma de nasofaringe

La forma de presentación más frecuente en el carcinoma de nasofaringe es una masa en el cuello (90%). Otros síntomas incluyen la pérdida de audición asociada a una otitis serosa

media, tinnitus, obstrucción nasal y dolor, otalgia refleja y disfunción de pares craneales II al VI.

Tumores de cavidad nasal y senos paranasales

Las manifestaciones más frecuentes son rinorrea, epistaxis y obstrucción nasal unilateral.

Tumores en el labio y la cavidad oral

Suelen comenzar como lesiones excrecentes y úlceras orales que no curan, y suelen causar dolor, pérdida de piezas denta- rias, odinofagia, sangrado, otalgia refleja y pérdida de peso con elevada presencia de adenopatías palpables.

Tumores de orofaringe

Suelen tener un curso clínico insidioso y, por tanto, se suelen manifestar cuando la enfermedad está ya avanzada con disfa-

TABLA 2

Síntomas y signos generales de los cánceres de cabeza y cuello

Masa dolorosa en el cuello

Odinofagia

Disfagia

Sensación de cuerpo extraño

Disfonía

Otalgia y/ o alteración de la audición

Hemoptisis

Trismus

Disnea

Epistaxis

Rinorrea

Lagrimeo

Déficits de pares craneales

Úlcera oral que no cura

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

gia, dolor (odinofagia, otalgia), sangrado o masa en el cuello. Los pacientes con VPH positivo presentan con frecuencia masas quísticas en el cuello, lo que obliga a realizar un diag- nóstico diferencial con el carcinoma escamoso quístico me- tastásico asociado con VPH. Igualmente, los tumores de hi- pofaringe producen pocos síntomas hasta que la enfermedad está avanzada (aproximadamente en un 70% son estadios III en el momento del diagnóstico) y suelen causar disfagia, odi- nofagia, otalgia, hemoptisis, disnea, cambios en la voz o masa en el cuello.

Cáncer de laringe

Los síntomas van a depender de la localización. Así los tumo- res glóticos inicialmente presentan disfonía persistente, y posteriormente puede aparecer disfagia, otalgia referida, tos crónica, hemoptisis y estridor. Los tumores supraglóticos suelen diagnosticarse más tardíamente y presentar síntomas relacionados con la obstrucción de la vía aérea o adenopatías palpables. Los tumores subglóticos son raros y causan estri- dor o disnea. Aproximadamente un 5% de los CCC comienzan como metástasis cervicales en el momento del diagnóstico, siendo más frecuente (50%) en los tumores de hipofaringe y naso- faringe.

Diagnóstico

Ante la sospecha clínica de CCC se recomienda seguir los pasos que enumeramos a continuación.

Historia clínica

Un paciente adulto con cualquiera de los síntomas antes re- feridos que dura más de 4 semanas, o que estando asintomá- tico presenta una masa en el cuello debe ser remitido al oto- rrinolaringólogo para su valoración. Es importante recoger en la historia clínica los posibles factores de riesgo, como el consumo de tabaco y alcohol, otros factores ambientales y la historia de cáncer en el pa- ciente y sus familiares. En no fumadores con síntomas orofa- ríngeos o ganglios cervicales es importante el antecedente de infección por el VPH o prácticas sexuales de riesgo.

Exploración física

Una exploración física completa debe incluir:

1. Examen de la piel y cuero cabelludo: para buscar posi-

bles úlceras, nódulos, manchas pigmentadas o lesiones sospe-

chosas.

2. Exploración de pares craneales: es fundamental en pa-

cientes con este tipo de tumores, ya que a veces es la primera manifestación del tumor.

3. Exploración de ojos, oídos y nariz para evaluar la pre-

sencia de masas, sangrado y drenaje anormal.

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4. Exploración de la cavidad oral: la halitosis puede ser el primer signo de un tumor del tracto aerodigestivo superior. Se deben valorar los dientes, encías y mucosa, movilidad de la lengua, amígdalas para descartar posibles asimetrías, deter- minar una posible dificultad para abrir la boca (trismus) y una exploración bimanual del suelo de la boca, lengua y me- jillas para determinar la extensión de tumores de la cavidad oral. Ante cualquier lesión sospechosa se debe realizar una biopsia. 4. Exploración del cuello: es esencial en este tipo de tu- mores. Debe realizarse una palpación de todas las cadenas ganglionares para establecer el nivel de localización de cual- quier masa, así como su relación con estructuras adyacentes. Igualmente, es importante señalar características como mo- vilidad, densidad, tamaño y dolor.

Laringoscopia

La laringoscopia indirecta permite examinar la nasofaringe, hipofaringe y laringe, así como las cuerdas vocales y su mo- vilidad. La laringoscopia directa o nasofaringoscopia permite examinar todo el tracto aerodigestivo superior, incluyendo los senos piriformes, base de la lengua, paredes faríngeas, epiglotis y aritenoides, así como la toma de biopsias.

Panendoscopia

Esta prueba incluye la realización de laringoscopia, esofagos- copia y broncoscopia, permitiendo la visualización de naso, oro e hipofaringe, laringe, esófago y bronquios principales, así como la toma de biopsias y la detección de segundas neo- plasias sincrónicas primarias (tumor escamoso de cabeza y cuello, esófago o pulmón).

Analítica completa

Con hemograma, bioquímica sérica completa y estudio de coagulación.

Radiografía de tórax

Debe realizarse de forma rutinaria una radiografía de tórax posteroanterior y lateral para descartar metástasis pulmona- res o un segundo tumor primario.

Tomografía computadorizada

Es un estudio básico en este tipo de tumores, ya que permite identificar la extensión de la enfermedad, la afectación gan- glionar regional (nódulos patológicos: mayores de 10-11 mm de diámetro axial o con necrosis central). También permite distinguir lesiones quísticas de sólidas.

Resonancia magnética

Mejora la información respecto a la tomografía computado- rizada (TC) en cuanto al tamaño, localización y extensión del tumor, sobre todo en los tumores de nasofaringe, orofaringe (lengua) y glándula parótida, y es más sensible para tumores superficiales. Permite una mayor definición de los tejidos blandos, distinguiendo mejor entre tejido tumoral y sano, y es más adecua para detectar invasión de médula ósea. La re- sonancia magnética (RM) es superior a la TC en la valora- ción de la invasión perineural, de la base del cráneo e intra- craneal.

Tomografía por emisión de positrones

Es una prueba de diagnóstico indicada para el estudio del tumor primario y la estadificación inicial, así como para la reestadificación tras el tratamiento 4 . La tomografía por emi- sión de positrones (PET) es superior a la TC y a la RM en la detección de metástasis ganglionares regionales, así como de metástasis a distancia y de segundos tumores primarios 6,7 . Tiene un valor importante en la evaluación postratamiento para descartar la persistencia de enfermedad o recurrencia, así como en los pacientes con metástasis cervicales con tu- mor primario desconocido 6 . Con la PET/TC integrada se consigue una evaluación superior 8 .

Otros estudios

La ecografía abdominal debe incluirse en el estudio de ex- tensión de los carcinomas de nasofaringe, por presentar una mayor frecuencia de metástasis a distancia. La TC de tórax y/o abdomen o la gammagrafía ósea deben realizarse única- mente cuando exista la sospecha de metástasis a distancia o en el contexto de ensayos clínicos.

Confirmación histológica

Ante la sospecha de CCC, debe realizarse un estudio histo- lógico para su diagnóstico definitivo. Si es posible, se realiza una biopsia de la lesión sospechosa, fundamentalmente de los bordes para evitar las áreas de necrosis. La punción por aspiración con aguja fina (PAAF) es una prueba sencilla, generalmente utilizada en el diagnóstico ini- cial, sobre todo en pacientes con una masa en el cuello sin un tumor primario del tracto aerodigestivo superior en princi- pio evidente. Esta técnica tiene una sensibilidad y especifici- dad del 89-98%, con un porcentaje del 5-16% de falsos ne- gativos, sobre todo en masas quísticas del cuello. Su negatividad no debe ser interpretada como «ausencia de malignidad», por lo que debe realizarse una nueva PAAF an- tes de hacer una biopsia escisional. La realización de una biopsia abierta de una masa del cuello está contraindicada porque ocasiona peor control local, aumento de la tasa de metástasis a distancia y disminución de las tasas de supervi-

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vencia global (SG), posiblemente por diseminación de la en- fermedad durante el acto quirúrgico 9 .

Estadificación

La estadificación de los tumores de cabeza y cuello se basa en la exploración física y en las pruebas de imagen. Se em- plea la clasificación TNM del American Joint Committee on Cancer 10 y The International Union for Cancer Control que se resume en la tabla 3. La T hace referencia a la extensión anatómica del tumor primario y varía según la localización. La N (presencia o ausencia de afectación ganglionar) es uni- forme para todos los tumores primarios de cabeza y cuello, excepto el carcinoma de nasofaringe. La presencia clínica de afectación ganglionar indica al menos un estadio III, y gan- glios linfáticos a nivel ipsilateral mayores de 3 cm, múltiples ganglios ipsilaterales o ganglios contralaterales de cualquier tamaño, se clasifica como estadio IV. La M hace referencia a la presencia o ausencia de metástasis a distancia. El sistema de estadificación con respecto a las metástasis y agrupación por estadios es prácticamente uniforme para todos estos tu- mores (tabla 4).

 

TABLA 3

Clasificación de la UICC de los tumores de cabeza y cuello

T

Tumor primario

Tis Carcinoma in situ

T1

Tumor ≤ 2 cm o confinado a la localización de origen

T2

Tumor comprendido entre 2-4 cm, o extensión a una estructura subyacente

T3

Tumor > 4 cm, extensión a estructuras adyacentes, fijación cuerda vocal

T4

Tumor con invasión de estructuras adyacentes profundas (piel, músculo, hueso,

cartílago tiroideo, base de cráneo, pares craneales)

N

Ganglios linfáticos regionales

N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1 Metástasis en un ganglio linfático de tamaño ≤ 3 cm

N2

N2a Metástasis en un único ganglio linfático con un tamaño entre 3 y 6 cm

 

N2b Metástasis ipsilateral en más de un ganglio con un tamaño ≤ 6 cm

 

N2c Metástasis bilateral o contralateral en uno o más ganglios con tamaño ≤ 6 cm

N3 Metástasis en ganglios linfáticos con un tamaño > 6 cm

M

Metástasis a distancia

M0 No hay metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

Los tumores de laringe, faringe, senos paranasales y nasofaringe tienen su propia clasificación del T.

TABLA 4

Clasificación por estadios

 

Estadio O

T1s N0 M0

Estadio I

T1 N0 M0

Estadio II

T2 N0 M0

Estadio III

T3 N0 M0

 

T1-3 N1 M0

Estadio IV

IVA

T4 N0-2 M0

 

IVB

Cualquier T N3 M0

 

IVC

Cualquier T cualquier N M1

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

Pronóstico

El factor más importante determinante del pronóstico es el estadio en el momento del diagnóstico. La supervivencia a 5 años para la mayoría de los pacientes con estadio I es supe- rior al 80%, pero menos del 40% para los estadios III y IV. La afectación ganglionar reduce la supervivencia en un 50% comparada con el tamaño tumoral. El pronóstico para el cáncer de orofaringe asociado con VPH, cuando la enfermedad está localmente avanzada, es de un 30-50% superior en comparación con tumores similares no asociados al VPH, aunque esta mejoría se reduce en fuma- dores. La mayoría de las recidivas en estos tumores son locorre- gionales (80%). Las metástasis a distancia no suelen ser fre- cuentes en el momento del diagnóstico, suelen ser tardías (10-12%), salvo en los tumores de hipofaringe y nasofaringe, y va aumentado su presencia con la progresión de la enfer- medad. Las localizaciones más frecuentes de las metástasis son pulmón, hueso e hígado. La incidencia de segundos tumores primarios tras un CCC es del 15 al 30%, generalmente tumores de cabeza y cuello en otras regiones, pulmón o esófago, lo que incre- menta de forma significativa el riesgo de mortalidad tras un tratamiento curativo inicial. Sin embargo, la incidencia de segundos tumores primarios en pacientes con un cáncer de orofaringe parece estar disminuyendo, probablemente debido a la elevada incidencia de VPH asociada a este tipo de tumores, y a que estos pacientes no suelen ser fumadores importantes.

Factores pronósticos

En los tumores de cabeza y cuello se han identificado diver- sos factores que van a influir en la evolución de la enferme- dad. Se suelen agrupar como relacionados con el paciente, con el tumor y con el tratamiento 11 .

Factores relacionados con el paciente

Edad La edad avanzada es un factor desfavorable en la evolución de la enfermedad por la presencia de mayor número de co- morbilidades, lo que incrementa el riesgo de complicaciones derivadas de los tratamientos. Sin embargo, en estudios de quimioterapia adyuvante no se han encontrado diferencias en la respuesta al tratamiento en relación con la edad.

Sexo No hay evidencia de diferencias en el pronóstico entre hom- bres y mujeres.

Estado general del paciente o performance status Es un factor pronóstico importante. Así, los pacientes con buen estado general tienen mejor pronóstico en términos de respuesta y SG.

1840 Medicine. 2017;12(31):1833-48

Pérdida de peso Una pérdida de peso superior al 40% implica una menor supervivencia.

Consumo de alcohol y tabaco Un consumo persistente de estas sustancias tras el diagnós- tico se ha relacionado con un aumento de la toxicidad al tratamiento, de la tasa de recidivas locorregionales y de se- gundas neoplasias, lo que supone una menor supervivencia, aunque no hay evidencia de impacto en la respuesta al tra- tamiento.

Factores inmunológicos Aunque se han realizado múltiples estudios es esta área, no se ha podido definir el valor pronóstico de estos pará- metros.

Factores relacionados con el tumor

Localización del tumor Es un factor pronóstico muy importante. Los tumores de hipofaringe, especialmente los del seno piriforme, y de naso- faringe tienen peor pronóstico. Por el contrario, los tumores de cavidad oral tienen un pronóstico más favorable.

Estadio Es el factor pronóstico más importante. Se ha demostrado que el tamaño del tumor y la afectación ganglionar son fac- tores predictivos de respuesta al tratamiento y de SG. En concreto, la afectación ganglionar es decisiva, ya que la su- pervivencia se relaciona con el número de ganglios afectados, el tamaño y la localización de los mismos. Otros datos pato- lógicos de gran importancia son la rotura capsular o la exten- sión a partes blandas.

Grado de diferenciación Aunque se acepta que los tumores más diferenciados se aso- cian con menor afectación ganglionar y menos tasa de reci- divas, no parece existir una correlación entre el grado histo- lógico y la respuesta al tratamiento y la supervivencia.

Ploidía del tumor Cuando se analiza el contenido de ADN tumoral mediante técnicas de citometría de flujo, se ha encontrado una corre- lación significativa entre el grado de aneuploidía del tumor y la supervivencia. Los tumores aneuploides se asocian con una menor supervivencia respecto a los diploides.

Oncogenes y genes supresores de tumores Se han estudiado múltiples familias de oncogenes y genes supresores de tumores, como myc, ras, c-erb, prad-1, entre otros. Así, la sobreexpresión de los oncogenes EGFR, ras y myc se asocian con un peor pronóstico. Las alteraciones de genes supresores parece que se relacionan con una mayor agresividad del tumor. En concreto, las mutaciones de p53 se asocian con mayor tasa de recaídas y mayor resistencia al tratamiento radioterápico.

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Relacionados con el tratamiento

La respuesta al tratamiento es uno de los factores pronósti- cos más importante en los pacientes con CCC. Así, la res- puesta completa tras el tratamiento quimioterápico se asocia con una mayor supervivencia.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con CCC es complejo (fig. 4). La elección del tratamiento va a depender del estadio de la enfermedad, localización del tumor, estado general del pa- ciente y, en muchos casos, de la importancia de mantener la función del órgano. Por lo tanto, el manejo de estos tumores debe ser multidisciplinar. La cirugía y la radioterapia son los tratamientos clásica- mente utilizados en el abordaje de este tipo de tumores. Sin embargo, desde los años ochenta, la quimioterapia se utiliza en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada, en combinación con la radioterapia y la cirugía, para aumentar la supervivencia y la preservación de órgano. En general, los pacientes con estadio I y II en la mayoría de las localizaciones pueden tratarse con cirugía o con radio- terapia. Para el 60% de los pacientes que presentan enferme-

dad localmente avanzada (estadio III, IV, M0) se requiere el empleo combinado de los distintos tratamientos con inten- ción curativa.

Cirugía

La cirugía en los tumores de cabeza y cuello va a depender del tamaño del tumor primario y de las estructuras adyacentes afectadas. En cirugías muy extensas, normalmente se requie- ren injertos para permitir una reconstrucción más funcional. El tratamiento del cuello o vaciamiento ganglionar cer- vical también va a depender de la localización del tumor pri- mario. Los pacientes con tumores en cualquiera de los tres tramos de la faringe presentan adenopatías palpables con mayor frecuencia (70-85%). En general, en los casos de cue- llo clínicamente negativo (N0) y con un tumor localizado en una región con riesgo de afectación ganglionar microscópica está indicada la realización de vaciamiento ganglionar cervi- cal. El vaciamiento ganglionar cervical puede ser radical o funcional. En el vaciamiento cervical funcional se extirpan únicamente las cadenas ganglionares, y se realiza en pacien- tes en los que no hay evidencia de afectación ganglionar cervical en el momento del diagnóstico, y con un riesgo de afectación ganglionar inferior al 30%, o cuando tras un tra- tamiento neoadyuvante hay una res- puesta completa clínica ganglionar.

En el vaciamiento cervical radical se extirpan todos los ganglios regiona- les (del nivel I al V), vena yugular, nervio espinal accesorio y el músculo esternocleidomastoideo. Se realiza cuando hay evidencia constatada de afectación ganglionar (N2, N3) y en aquellos pacientes en los que con re- misión completa del tumor primario tras un tratamiento neoadyuvante se confirma persistencia de la enferme- dad ganglionar por PET-TC. Esta cirugía tiene una elevada morbilidad, sobre todo la pérdida de función del hombro. Generalmente se realiza un vaciamiento radical modificado, en el que se preservan estructuras no linfáticas.

Radioterapia

La radioterapia se utiliza como tra- tamiento único en los estadios I y II, ya que es tan eficaz como la cirugía en estos estadios. La elección de una u otra modalidad de tratamiento va a depender de la localización del tu- mor, calidad de vida del paciente, secuelas del tratamiento y del resul- tado funcional.

Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello

Carcinoma escamoso de cabeza y cuello

Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Carcinoma escamoso de cabeza y cuello
Estadios I y II
Estadios I y II

Cirugía o radioterapia

Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)

Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)

Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Enfermedad localmente avanzada Estadios III, IV (M0)
Resecable Irresecable Cirugía Preservación PS 0-1 PS 2-3 de órgano RT QT+RT RT+/– cetuximab +/–
Resecable
Irresecable
Cirugía
Preservación
PS 0-1
PS 2-3
de órgano
RT
QT+RT
RT+/– cetuximab
+/–
QT inducción
Qt paliativo
QT
Cirugía + radioterapia
Quimio-radioterapia
Concomitante
Cetuximab + radioterapia
seguido de
Tratamiento
RT +/–QT
paliativo
¿Respuesta?
Respuesta
Respuesta
No
completa
incompleta
respuesta
No
+/– Vaciamiento
ganglionar
Cirugía local
Seguimiento
+/–
vaciamiento
ganglionar
incompleta respuesta No Sí +/– Vaciamiento ganglionar Cirugía local Seguimiento +/– vaciamiento ganglionar

Fig. 4. Algoritmo de tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. QT: quimioterapia; RT: radioterapia.

Medicine. 2017;12(31):1833-48

1841

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

En pacientes con tumores localmente avanzados (esta- dios III y IV), se prefiere la combinación de radioterapia con otras modalidades de tratamiento. La radioterapia posopera- toria está indicada en pacientes con alto riesgo de recidiva locorregional, como son tumores T3-4/N0, margen positivo

o menor de 5 mm, invasión perineural, perilinfática o vascu-

lar, afectación ganglionar múltiple o de gran tamaño y/ o invasión extracapsular. El control del tumor se correlaciona con la dosis de la radioterapia y el volumen tumoral; por lo tanto se necesita

una dosis de radioterapia proporcional al número de células en el tumor. Así, para el control de enfermedad microscó- pica en los tumores de cabeza y cuello se requiere una dosis de aproximadamente 50 Gy, mientras que para tumores de mayor tamaño (T3 y T4) se deben administrar dosis de unos 70 Gy. Generalmente, para un tratamiento definitivo con radioterapia convencional se administran 1.8 a 2.0 Gy por fracción, 5 fracciones por semana con una dosis total de 66

a 70 Gy durante 6 a 7 semanas, lo que en principio permi-

tiría la regeneración del tejido sano pero no del tejido tu- moral durante el tratamiento. Sin embargo, hay datos clíni- cos que demuestran que se obtienen mejores resultados con los esquemas de fraccionamiento en comparación con la radioterapia convencional. El hiperfraccionamiento se basa en la administración de dosis individuales más pequeñas, para conseguir una dosis total mayor, sin un aumento de la toxicidad (dosis de 1.1 a 1.2 Gy/fracción, 2 fracciones por día con una dosis total de 74 a 80 Gy). Sin embargo, este tipo de tratamiento no se realiza de forma habitual, ya que exige un mayor tiempo asistencial, tanto para el paciente como para la institución, lo que puede suponer un proble- ma en el cumplimiento. El fraccionamiento acelerado con- siste en administrar una dosis igual o similar a la de la ra- dioterapia convencional en menor tiempo, con lo que se mejora el control local, pero añade una importante toxici- dad mucosa, sin un claro beneficio en la supervivencia. Un metaánalisis de 15 estudios publicado en 2006, con 6.515 pacientes, la mayoría con estadio III y IV, en el que se com- paraba el hiperfraccionamiento o fraccionamiento acelera- do frente a radioterapia convencional, demostró un mejor control local con las dos primeras técnicas 12 . En los pacien-

tes tratados con hiperfraccionamiento se demostró un be- neficio significativo en la SG, pero no con el fracciona- miento acelerado. Por otro lado, técnicas de radioterapia tridimensional y de intensidad modulada, que consisten en administrar la dosis máxima sobre el tumor, evitando tratar el tejido sano, reducen los efectos secundarios, particular- mente sobre glándulas salivares, laringe, médula espinal y órganos auditivo y fonatorio 13 . La braquiterapia se puede utilizar para tumores peque- ños o en combinación con la radioterapia convencional, para lesiones más extensas en localizaciones seleccionadas como

la lengua, suelo de la boca, amígdala y nasofaringe. También

se puede utilizar para el tratamiento de las recurrencias, par- ticularmente en pacientes previamente radiados.

Toxicidad de la radioterapia Las toxicidades agudas graves más frecuentes con la radiote- rapia incluyen epidermitis, mucositis, pérdida del gusto, xe-

1842 Medicine. 2017;12(31):1833-48

rostomía, disfagia, alopecia. Debe realizarse una valoración por el dentista y, si hay piezas dentarias que es necesario ex- traer, debe realizarse antes de la radioterapia, ya que la ex- tracción sobre una mandíbula radiada puede producir osteo- necrosis. Los radioprotectores como amifostina y pilocarpina no han demostrado de forma consistente disminuir la xeros- tomía. Durante el tratamiento, el paciente debe tener una higiene bucal adecuada y administrarse fluor 14 .

Quimioterapia

La quimioterapia tiene un papel muy importante en el trata- miento de los tumores de cabeza y cuello en sus distintos estadios. Para los pacientes con enfermedad metastásica o locorregional no susceptible de tratamiento, la quimiotera-

pia es paliativa. Sin embargo, en los pacientes con enferme- dad locorregional potencialmente curable, la quimioterapia

se utiliza en combinación con radioterapia y cirugía. El be-

neficio de la quimioterapia en estos tumores viene definido

por la tasa de respuesta objetiva en la enfermedad medible,

tiempo a la progresión, impacto en la supervivencia y el éxito en la preservación de órgano. Hay muchos fármacos activos en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello, siendo cisplatino probablemente

el fármaco más importante.

Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante es la administración de quimio- terapia después de la cirugía, con el objetivo de eliminar una posible enfermedad residual microscópica y metástasis a dis- tancia. En los tumores de cabeza y cuello, no ha demostrado un beneficio en cuanto al control local ni de supervivencia (beneficio de supervivencia a 5 años menor del 1%) 15 . Sin embargo, en los pacientes con alto riesgo de recurrencia (márgenes de resección positivos, extensión extracapsular ganglionar, múltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasión linfovascular, cáncer de orofaringe con afectación cervical nivel IV o V), la administración de quimioterapia con cispla- tino y radioterapia concurrente tras la cirugía es más eficaz que la radioterapia sola. Así lo han demostrado dos ensayos fase III (RTOG 9501 y EORTC 22931) 16 , en los que la ad- ministración de cisplatino con radioterapia aumenta el inter- valo libre de enfermedad y SG frente radioterapia sola. Sin embargo, este tratamiento combinado es más tóxico y, por tanto, debe ofrecerse a pacientes con buen estado funcional

y con mayor riesgo de recurrencia (márgenes positivos y

afectación ganglionar extracapsular) 17,18 . La administración

de cetuximab en combinación con radioterapia está siendo evaluada en pacientes con factores de riesgo intermedio (múltiples ganglios afectos, T3-4/N0, invasión linfovascular, cáncer de orofaringe con afectación cervical nivel IV o V).

Quimioterapia concurrente con radioterapia La asociación de quimioterapia y radioterapia ha demostrado mejores resultados en pacientes con CCC avanzado compa- rado con radioterapia sola. Estos datos se confirman en un metaanálisis publicado en el año 2000, con un aumento de la supervivencia en los pacientes con tumores localmente avan-

zados que recibieron el tratamiento combinado 19 . En una revisión actualizada del metaanálisis se confirman estos re- sultados con un beneficio de la supervivencia a los 5 años del 8%, pero a expensas de una mayor toxicidad. Cuando el aná- lisis se restringe a los pacientes tratados con cisplatino, el beneficio se eleva al 11% 20 . El esquema considerado como estándar en el tratamiento con quimioterapia concurrente con radioterapia en pacien- tes con CCC avanzado irresecable es cisplatino 100 mg/m 2 los días 1, 22 y 43 de radioterapia.

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

del riesgo de muerte (SG 42% frente a 35% a 5 años, hazard ratio –HR– 0,79, 95% intervalo de confianza –CI– 0,70-0,89),

y de la tasa de recaída locorregional (tasa de fallo local del 44% frente al 52%, HR 0,79, 95% CI 0,66-0,94) 26 . En cuanto al papel de la QTI en la preservación de órga- no, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada resecable, el primer estudio aleatorizado prospectivo publi-

cado fue el de Veterans Administration en el año 1991, donde los pacientes con cáncer de laringe avanzado se aleatorizaron

a recibir QTI con cisplatino seguido de radioterapia frente a

Quimioterapia de inducción/neoadyuvante Las teóricas ventajas de la quimioterapia de inducción (QTI)

cirugía seguida de radioterapia. En este estudio, el 64% de los pacientes consiguió la preservación de laringe funcional sin detrimento en la supervivencia 27 . Posteriormente, otros

o neoadyuvante incluyen la eliminación precoz de enferme- dad micrometastásica, disminución precoz del tumor prima- rio, ya que no hay alteración de la vascularización de la zona

dos estudios en los que se comparó el tratamiento conven- cional (cirugía seguida de radioterapia) frente a QTI con cisplatino y 5-FU seguida de radioterapia, confirmaron la

por tratamientos previos, lo que permite una mayor penetra-

viabilidad del tratamiento preservador de órgano mediante

ción del fármaco, y una disminución del volumen tumoral, lo

la

QTI seguida, en pacientes respondedores de radioterapia,

que puede permitir la conservación de las funciones de fona-

sin diferencias significativas en SG 28,29 . La superioridad de la

ción y deglución, al evitar realizar tratamientos mutilantes, pero a costa de un incremento de la toxicidad, coste y dura-

quimioterapia basada en tripletes (taxano-platino-fluoracilo) ha sido demostrada en varios estudios fase III. En el año

ción del tratamiento 21 .

2009,

el grupo francés publicó un estudio que comparaba el

Varios estudios aleatorizados en pacientes con cáncer de hipofaringe y laringe, en los que se compara el tratamiento con QTI con cisplatino y 5-FU seguido de radioterapia con la laringuectomía, han demostrado un elevado número de respuestas objetivas (respuestas completas del 30-40%), per- mitiendo una preservación de órgano en un porcentaje ele-

tratamiento con TPF con el estándar, PF (ciplatino-fluoraci- lo), seguido de RT o QRT en pacientes con cáncer de larin- ge o hipofaringe resecables, con una tasa de preservación laríngea superior para TPF (70,3% frente a 58,1% a 5 años). También fue superior la tasa de supervivencia libre de dis- función laríngea en el brazo tratado con TPF. La SG, SLP y

vado, sin efecto negativo sobre la supervivencia 22 . Sin embargo,

el

control locorregional mostraron un beneficio no significa-

el impacto de este tipo de quimioterapia en la supervivencia es controvertido. Un gran metaanálisis (MACH-NC) publi-

tivo con TPF 30 . Otros dos estudios publicados siguiendo esta línea fueron el TAX 323 y 324 23,24 . En el año 2009 se publi-

cado en el año 2000, en el que se incluyeron un total de

caron

los datos del subgrupo de pacientes con cáncer de la-

10.850 pacientes con enfermedad localmente avanzada, tra-

ringe

e hipofaringe del TAX 324, demostrándose que para

tados con distintos esquemas de quimioterapia, no demostró beneficio estadísticamente significativo de la supervivencia con la QTI 19 . Cuando se analizaron los pacientes tratados únicamente con combinaciones de cisplatino y 5-FU, se ob-

los pacientes resecables de inicio, la supervivencia libre de laringectomía fue superior para la rama de tratamiento con TPF respecto a PF, con un HR de 0,59 (0,37-0,95) p = 0,030. En la actualidad, se han incorporado nuevas dianas tera-

servó un beneficio absoluto de la SG. En los últimos años, se han publicado estudios de qui- mioterapia basada en tripletes, es decir, combinación de cis- platino y 5-FU con taxanos (paclitaxel, docetaxel), con los que se han obtenido resultados muy interesantes. Dos ensa-

péuticas en el tratamiento de los tumores de cabeza y cuello. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 dirigido con- tra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gran afinidad y especificidad. El EGFR se expresa en la superficie de muchos tumores sólidos epiteliales incluido el

yos fase III prospectivos publicados en 2007 (TAX 323 y

CCC

en más del 90%. Estudios preclínicos en este tipo de

TAX 324) 23,24 , en los que se comparó el tratamiento neoadyu-

tumores demostraron que cetuximab aumentaba la respuesta

vante con el esquema docetaxel, platino y 5-FU (TPF) fren-

a

la radioterapia. En combinación con la radioterapia, se de-

te a cisplatino y 5-FU seguido de tratamiento complementa- rio con radioterapia frente a quimiorradioterapia (QRT) en pacientes con enfermedad locorregional irresecable, demos- traron una SG y supervivencia libre de progresión (SLP)

mostró en un estudio fase III que añadir cetuximab a la radio- terapia frente a la radioterapia sola en tumores localmente avanzados irresecables aumenta significativamente el control local y la supervivencia comparado con la radioterapia sola 31-33 .

significativamente superior para la rama de tratamiento con TPF. Sin embargo, la toxicidad hematológica fue superior en la rama de tratamiento con taxanos en ambos estudios. En

La toxicidad fue similar en ambas ramas, salvo la toxicidad cutánea que fue mayor con cetuximab, ya que es su principal efecto adverso. La dosis recomendada es de 400 mg/m 2 ini-

otro estudio fase III en el que se compararon 3 ciclos de paclitaxel, cisplatino y 5-FU frente a cisplatino y 5-FU, se- guido de radioterapia con cisplatino concomitante, se obtu- vieron mayor número de respuestas objetivas y SLP en el brazo de paclitaxel 25 . Un metaanálisis con datos de 1.772

cial, seguida de 250 mg/m 2 semanal (fig. 4). La eficacia del tratamiento concomitante con cetuximab se ha explorado en un estudio fase II TREMPLIN, donde los pacientes tras re- cibir QTI con TPF x 3 ciclos eran aleatorizados a recibir cisplatino con radioterapia o cetuximab con radioterapia. No

pacientes de 5 estudios confirma que añadir taxanos a los

hubo

diferencias en cuanto a la preservación laríngea, ni en

esquemas de QTI comporta una disminución significativa

supervivencia local, y aunque hubo más recaídas locales en la

Medicine. 2017;12(31):1833-48

1843

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

rama de tratamiento con cetuximab, se pudo realizar una me- jor cirugía de rescate en esta rama, sin impacto en la SG 34 . En resumen, en la actualidad, la evidencia científica y las guías clínicas recomiendan en el cáncer de orofaringe y/o los tumores de mejor pronóstico (enfermedad no voluminosa, afectación ganglionar unilateral) el tratamiento con QRT concomitante con cisplatino. En caso de pacientes con mal estado general, edad superior a 75 años o comorbilidades que contraindiquen el tratamiento con cisplatino (insuficiencia renal, hepatopatía, cardiopatía, ototoxicidad), se puede con- siderar el tratamiento con cetuximab 400 mg/m 2 la semana previa a la RT, seguido de dosis de 250 mg/m 2 semanales durante la radioterapia). En el caso de tumores de otras localizaciones o enferme- dad voluminosa, debería considerarse el tratamiento con QTI, preferiblemente a TPF y, tras 3 ciclos, realizar una eva- luación mediante exploración física y pruebas de imagen (TC). Si hay respuesta parcial o completa, se continuará el tratamiento con quimiorradioteraia o radioterapia sola, en función de estado general, y toxicidades previas. En caso de no presentar respuesta, se deberá valorar la posibilidad de cirugía. Para la preservación de órganos en el cáncer de laringe e hipofaringe avanzado, la QRT se considera el tratamiento estándar.

Quimioterapia paliativa La quimioterapia es el tratamiento de elección en los pacien- tes con CCC con recurrencia o enfermedad metastásica, no susceptible de tratamiento locorregional, con una intención esencialmente paliativa. La mediana de supervivencia para estos pacientes es de 6 a 9 meses, con una supervivencia a un año del 20-30%.

Primera línea de tratamiento. El tratamiento estándar en primera línea lo constituyen regímenes de poliquimioterapia basados en platino. Cisplatino sigue siendo el fármaco más importante, con un beneficio de supervivencia de 10 sema- nas, pero con una toxicidad limitante de dosis asociada que incluye toxicidad hematológica, neurotoxicidad, nefrotoxici- dad y ototoxicidad. La combinación de cisplatino y 5-FU, en diversos estudios, se asocia con un aumento de las tasa de respuestas pero no con un beneficio de la supervivencia. El tratamiento con metrotexate en monoterapia ha mostrado tasas de respuesta inferiores a cisplatino, pero con un mejor perfil de toxicidad. Los taxanos (docetaxel, paclitaxel) han sido evaluados en varios estudios, en combinación con plati- nos, demostrando elevadas tasas de respuesta, con toxicidad manejable. En los últimos años, se han incorporado nuevas dianas terapéuticas que tienen como objetivo mejorar los resultados sin aumentar los efectos secundarios. En este sentido, los re- sultados más prometedores los ofrece el tratamiento con ce- tuximab, un anticuerpo monoclonal anti-EGFR. Varios estu- dios han demostrado la actividad de cetuximab en el tratamiento de la enfermedad metastásica/recurrente tanto en primera línea como tras fracaso con platino. En el estudio EXTREME, ensayo fase III, en pacientes con tumores de cabeza y cuello con enfermedad recurrente o metastásica que

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fueron aleatorizados a recibir cisplatino +5-FU con o sin ce- tuximab, el tratamiento combinado con cetuximab demostró un aumento significativo de la tasa de respuestas, tiempo a

la progresión (10,1 frente a 7,4 meses) y de mediana de SG

(10 frente a 7,4 meses) 35 . Un estudio español fase II de com- binación de paclitaxel 80 mg/m 2 y cetuximab semanal hasta la progresión o toxicidad inaceptable demostró una tasa de respuesta del 54% y de control de la enfermedad del 80%. La SLP fue de 4,2 meses y la SG alcanzó los 8,1 meses. De- bido a la buena tolerancia y a los datos de eficacia de este tratamiento, este esquema es muy empleado en nuestro me- dio en pacientes no candidatos a recibir un esquema con cis- platino o en segunda línea tras progresión a platino 36 .

Segunda línea de tratamiento y posteriores. En los pa- cientes con progresión de la enfermedad que han recibido tratamiento previo con platino, el pronóstico es malo, con tasas de respuestas que oscilan entre el 7 y el 49%. La elección del tratamiento de segunda línea vendrá con- dicionada por el tipo de quimioterapia recibida previamente, estado general del paciente, así como de sus comorbilidades. Entre los fármacos de segunda línea se encuentran doce- taxel, metrotexate, ifosfamida, vinorelbina y gemcitabina en monoterapia 24 y la combinación de paclitaxel y cetuximab semanales. Otros fármacos estudiados en este tipo de tumores dirigi- dos contra el EGFR en segunda línea son gefitinib, erlotinib

y afatinib, inhibidores de la tirosinquinasa, que también han

demostrado actividad. Se administran de forma oral y sus efectos secundarios más frecuentes son la diarrea y el rash acneiforme 37,38 . En un reciente estudio fase III en el que se comparó afatinib frente a metrotexate, se ha demostrado un beneficio significativo en SLP (2,6 frente a 1,7 meses) a favor de afatinib, con una toxicidad de ambos fármacos manejable 39 . Otras líneas de investigación relacionadas son alteracio- nes de la vía PI3K/Akt/mTOR, proteínas reparadoras del ADN, vías de la señal de transducción (inhibidores de farne- sil transferasa, inhibidores PKC), proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular (quinasas ciclina dependiente), proteosomas y angiogénesis. En estudios con inhibidores de mTOR, como temsirolimus y everolimus tras progresión a platino, se han alcanzado tasas de estabilización de la enfer- medad del 57 y 31%, respectivamente.

Inmunoterapia

Actualmente se están realizando estudios de varios agentes inmunoterápicos, en concreto anti-PD-1, nivolumab y pem- brolizumab, en pacientes con CCC metastásico. En el año 2016 se han publicado los resultados de un estudio fase III CHECKMATE-141, que compara el agente antiPD-1, nivo- lumab frente a la quimioterapia en segunda línea, con una disminución del riesgo de muerte del 30%, y una mediana de SG en la rama de tratamiento con nivolumab de 7,5 meses (5,1 meses con quimioterapia). El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses fue del 36% con nivolumab frente al 17% con quimioterapia. El beneficio de nivolumab fue supe- rior en pacientes con VPH + o expresión de PD-L1 mayor

de 1% 40 . También pembrolizumab en segunda y tercera lí- neas tras progresión a quimioterapia frente a quimioterapia ha demostrado en un estudio fase III (KEYNOTE-040) bue- nos resultados 41 . Se están llevando a cabo también estudios con vacunas terapéuticas en CCC, en particular en los tumores VPH+.

Reirradiación

La reirradiación es la administración de un segundo curso de radioterapia sobre un volumen previamente irradiado, des- pués de un intervalo de tiempo que puede oscilar de meses a años. La reirradiación con o sin quimioterapia puede ser considerada en un grupo seleccionado de pacientes con recu- rrencia local o locorregional limitada, y manteniendo el vo- lumen a irradiar lo más pequeño que sea posible. Hay que utilizar técnicas conformadas y reproducibles de radioterapia como IMRT con IGRT (aceleradores con cone-beam, to- moterapia, cyberknife, protones, braquiterapia, etc.), para minimizar la dosis a los tejidos de alrededor, empleando hi- perfraccionamientos si es posible o radioterapia normofrac- cionada, con una dosis total en el rango de 60 Gy. Uno de los grandes problemas de la reirradiación es la tolerancia de la médula espinal, ya que esta tiene un intervalo de recupera- ción dosis dependiente. Con la irradiación se consiguen unas tasas de control local del 15 al 65% y una mediana de super- vivencia de 10 meses.

Seguimiento

El seguimiento de los tumores de cabeza y cuello es funda- mental para detectar de forma precoz una recurrencia o un segundo tumor. Se debe realizar una exploración física com- pleta cada 1-3 meses, cada 2-4 meses durante el segundo año, cada 3 a 6 meses durante los 3 a 5 años siguientes y poste- riormente cada 6-12 meses. Se debe prestar especial atención a las secuelas de los tratamientos. Se recomienda en los pa- cientes con irradiación del cuello una evaluación de la fun- ción tiroidea al año, 2 y 5 años 42 . El mayor riesgo de recidiva es durante los 3 primeros años tras el tratamiento. Después de los 3 años, los segundos tumores, sobre todo cáncer de pulmón y de cabeza y cuello son la causa de mayor mortali- dad y morbilidad en estos pacientes y, dado que en algunos casos estos segundos tumores pueden ser tratados con inten- ción curativa, se recomienda realizar pruebas de imagen ra- diológica de la zona, radiografía de tórax o TC cada 6 meses.

Prevención y quimioprevención

La recomendación más importante para la prevención de los tumores de cabeza y cuello es evitar fumar y limitar la ingesta de alcohol. También sabemos que los CCC VPH+ están aso- ciados con algunas prácticas sexuales, por lo que es importan- te una adecuada educación al respecto. Se recomienda la ad- ministración profiláctica de vacuna VPH en adolescentes, para prevenir el cáncer de cérvix en mujeres y verrugas genitales en

CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

varones. Todavía no hay datos sobre cómo va a afectar esta medida a la incidencia de los CCC relacionados con VPH. Las lesiones premalignas graves como las displasias y eri- troplasias, en la cavidad oral, faringe y laringe progresan a cáncer en un 40%. Estas lesiones, por tanto, requieren una biopsia o escisión de la lesión. Hasta la fecha, no hay ninguna quimioprevención que haya demostrado su eficacia. Los re- tinoides parece que pueden mejorar estas lesiones premalig- nas. Aunque algunos estudios demostraron que en pacientes con CCC tratados con isotreonina se disminuía la incidencia de segundos tumores, grandes estudios aleatorizados no han demostrado beneficio en la prevención con la administración de 13-cis-retioide, ni vitamina A, ni N-acetilcisteína.

Carcinoma escamoso cervical de origen desconocido

Se define como carcinoma escamoso de origen desconocido

a la afectación ganglionar cervical con histología de maligni-

dad, sin poder determinar el tumor primario tras un minu- cioso estudio completo. Representa el 3% de todas las neo- plasias, y el 2-5% de los tumores de cabeza y cuello. Entre un 2 y un 5% de los tumores de cabeza y cuello se van a presentar como una adenopatía cervical como primera mani- festación, y en un 10% con afectación adenopática bilateral. La mediana de edad de presentación suele ser los 55-65 años,

y con mayor frecuencia en varones. El 80-90% de estos tumores tiene una histología de car- cinoma de células escamosas, aunque se pueden encontrar otras histologías como adenocarcinoma, carcinomas indife- renciados, linfomas, sarcomas, etc. Las áreas linfáticas que se afectan con mayor frecuencia son el nivel II, seguido del nivel III, IV y V. Si la afectación cervical ganglionar es en el tercio superior o medio, lo más frecuente es que el tumor primario se localice en el área oto- rrinolaringológica (ORL), mientras que si la afectación es cervical baja o supraclavicular se debe sospechar una neopla- sia primaria de pulmón.

Diagnóstico

El diagnóstico del carcinoma escamoso cervical de origen desconocido es de exclusión (fig. 5). El primer paso para la evaluación de estos pacientes es realizar una anamnesis deta- llada, exploración física completa y ORL meticulosa, con exploración endoscópica de la nasofaringe, base de la lengua, hipofaringe y laringe. Es importante palpar las amígdalas y la base de la lengua para descartar la existencia de lesiones de consistencia irregular o fácilmente sangrantes. A continuación se debe realizar una radiografía de tórax, útil para descartar un tumor pulmonar. La TC y/o RM nos dan información sobre la extensión locorregional de la en- fermedad, determinar la resecabilidad de la masa adenopáti- ca y, en algunos casos, ayuda a identificar el tumor primario. También es útil para la valoración de respuesta tras el trata- miento.

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (I)

Masa/adenopatía cervical

Masa/adenopatía cervical

Masa/adenopatía cervical
Masa/adenopatía cervical
Historia clínica Exploración física, exploración ORL (laringoscopia indirecta) Analítica

Historia clínica Exploración física, exploración ORL (laringoscopia indirecta) Analítica

Historia clínica Exploración física, exploración ORL (laringoscopia indirecta) Analítica
Historia clínica Exploración física, exploración ORL (laringoscopia indirecta) Analítica
Tumor primario desconocido

Tumor primario desconocido

Tumor primario desconocido
Tumor primario desconocido
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ,

PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ,

PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )

)

PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
PAAF Estudio anatomopatológico (IHQ, )
Negativo
Negativo

Repetir PAAF/biopsia

PET-TAC

Considerar

otro diagnóstico

Positivo PET-TAC
Positivo
PET-TAC

Endoscopia y biopsias

dirigidas (bajo anestesia si fuera necesario)

(IHQ,

)

dirigidas (bajo anestesia si fuera necesario) (IHQ, ) Exploración ORL (laringoscopia indirecta) Rx de tórax
dirigidas (bajo anestesia si fuera necesario) (IHQ, ) Exploración ORL (laringoscopia indirecta) Rx de tórax

Exploración ORL

(laringoscopia indirecta)

(IHQ, ) Exploración ORL (laringoscopia indirecta) Rx de tórax TAC cervical/ toracoabdominal RMN
Rx de tórax TAC cervical/ toracoabdominal RMN craneal/cervical PET/TAC Cavidad nasal Cavidad oral Orofaringe Toma
Rx de tórax
TAC cervical/
toracoabdominal
RMN craneal/cervical
PET/TAC
Cavidad nasal
Cavidad oral
Orofaringe
Toma de
Nasofaringe
biopsias
Hipofaringe
Laringe
Laringoscopia directa Nasofaringoscopia Broncoscopia Esofagoscopia
Laringoscopia directa
Nasofaringoscopia
Broncoscopia
Esofagoscopia
¿Localización del tumor primario?

¿Localización del tumor primario?

¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?
¿Localización del tumor primario?

No

Sí
N1
N1
Cirugia + RT
Cirugia
+
RT
N2,N3. Afectación extracapsular Resecable Irresecable Cirugía RT/QT + +/– RT/QT Cirugía
N2,N3.
Afectación
extracapsular
Resecable
Irresecable
Cirugía
RT/QT
+
+/–
RT/QT
Cirugía

Tratamiento

específico según

localización del

primario

Fig. 5. Algoritmo de diagnóstico y tratamiento del carcinoma cervical de ori- gen desconocido. ORL: otorrinolaringológico; PAAF: punción por aspiración

con aguja fina; PET: tomografía por emisión de positrones; TAC: tomografía axial computadorizada.

Historia clínica

Exploración física

Analítica

1846 Medicine. 2017;12(31):1833-48

La RM se debe considerar en la evaluación inicial del paciente, en caso de sospecha de invasión intracraneal. Si no se observa ninguna lesión sospechosa, se debe rea- lizar una PET o PET/TC. Una reciente revisión confirma la eficacia de la PET en la identificación del tumor primario en pacientes con carcinoma cervical de origen desconocido. La PET detecta aproximadamente el 25% de los tumores pri- marios, y hasta en un 27% es capaz de detectar nuevas me- tástasis 43 . La PET o PET/TC se debe realizar antes de la panen- doscopia, porque puede orientar la toma de biopsias, y para evitar falsos positivos por la manipulación durante la endos- copia. La laringoscopia directa se realiza bajo anestesia, para evaluar de forma adecuada la cavidad oral, orofaringe, larin- ge e hipofaringe. También se realiza una nasofaringoscopia y esofagoscopia. Se recomienda tomar biopsia de todas las zo- nas sospechosas. Si no se encuentra ninguna lesión sospecho- sa, se toman biopsias aleatorias de la nasofaringe, base de la lengua, amígdalas y seno piriforme en el área de la lesión. Muchos autores recomiendan la amigdalectomía uni o bila- teral, ya que hasta en un 25% de los casos se encuentra un tumor primario en la amígdala y, en un 10% de los casos, es bilateral 44 .

Diagnóstico histológico

Para el diagnóstico histológico de la adenopatía se puede realizar una PAAF, extirpación de un ganglio (evitando la realización de biopsia en cuña), o el vaciamiento ganglionar cervical. Es importante una evaluación minuciosa por parte del patólogo mediante técnicas histológicas e inmunohistoquí- micas y, si fuera necesario, incluso con microscopía electró- nica y técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, para intentar determinar el origen del tumor primario.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento en estos pacientes es controlar la enfermedad en el cuello y evitar el desarrollo del tumor pri- mario. El factor pronóstico más importante en este tipo de tumores es el estadio clínico al diagnóstico. Así, la supervi- vencia a los 5 años es de un 60% cuando la enfermedad es N1, y disminuye hasta un 26% cuando la enfermedad es N3. La cirugía con radioterapia posoperatoria o QRT y la radioterapia son los tratamientos utilizados en estos pacien- tes.

Los pacientes con enfermedad ganglionar N1 sin exten- sión extracapsular pueden tratarse solo con cirugía, siempre y cuando no se haya realizado una biopsia abierta. Sin em- bargo, el riesgo de recurrencia en las mucosas es del 20-30% 45 . La radioterapia posoperatoria se recomienda en los pacientes con extensión extracapsular o N2/N3. No hay estudios alea- torizados que hayan comparado la radioterapia posoperato- ria con la QRT posoperatoria, pero diversos estudios han demostrado que la QRT es más eficaz en estas situaciones, al

mejorar el control locorregional y evitar la aparición del tu- mor primario. Sin embargo, la QRT se asocia con una mayor toxicidad 46,47 . La radioterapia, como tratamiento radical definitivo, está indicada en pacientes con enfermedad N1 y N2a sin exten- sión extracapsular, dejando la disección del cuello en el caso de persistencia de la enfermedad. Se realiza irradiación sobre el cuello para el control regional de la enfermedad y sobre las mucosas para evitar la aparición del tumor primario. En ge- neral, se incluye la nasofaringe, orofaringe, con o sin hipofa- ringe. Varios estudios han demostrado que la radioterapia con intensidad modulada tiene la misma eficacia en cuanto al control locorregional, con menor toxicidad. Por otro lado, en los pacientes N2b o N3 y con extensión extracapsular se recomienda el tratamiento de QRT concomitante 48 .

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía

Importante

Muy importante

Metaanálisis

Ensayo clínico controlado Epidemiología

Artículo de revisión

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