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La esclerosis sistmica es una enfermedad extremadamente compleja, sin embargo, hay tres tipos
de clulas implicadas en el desarrollo de las manifestaciones clnicas y patolgicas de la
enfermedad. Estos son los fibroblastos, clulas endoteliales y clulas del sistema inmunolgico,
principalmente linfocitos T y B. Las alteraciones funcionales en estas clulas ocasionan la
caracterstica triada de cambios patolgicos en la enfermedad a saber:
Aunque la enfermedad no es hereditaria, existe evidencia de que hay factores genticos que
contribuyen a su desarrollo y manifestaciones clnicas, sin embargo, los agentes ambientales
juegan un papel ms importante que la influencia gentica,
La hiptesis retroviral est sustentada por la existencia de homologas entre ciertas protenas
retrovirales y la protena topoisomeresa I, la cual es el antgeno reconocido por los anticuerpos
anti-Scl-70 y tambin por el hecho de que la expresin inducida de protenas retrovirales en los
fibroblastos normales humanos resulta en la adquisicin de un fenotipo similar al de la esclerosis
sistmica con un incremento en la produccin de protenas de la matriz extracelular. Adems, se
han detectado anticuerpos contra protenas retrovirales en el suero de los pacientes.
Otra hiptesis sugiere que el citomegalovirus humano est comprometido en los eventos iniciales
de la enfermedad. Esta hiptesis se apoya en las observaciones de una prevalencia alta de
anticuerpos IgA anticitomegalovirus humano en pacientes con esclerosis sistmica, que son
capaces de inducir apoptosis en clulas endoteliales humanas; en la alta prevalencia de
anticuerpos contra Scl-70; los severos cambios fibroproliferativos vasculares observados en
infecciones por citomegalovirus humano, y por la frecuente presencia de anticuerpos antinucleares
con patrn inmunofluorescente similar al encontrado en el suero de pacientes con esclerosis
sistmica.
Otros agentes ambientales como polvo de slice, ciertos metales pesados, disolventes inorgnicos,
cloruro de vinilo, plaguicidas, tintes de cabello, humos industriales o procedentes del petrleo se
ha visto relacionados con la etiologa de la esclerodermia.
MICROQUIMERISMO
Esta hiptesis postula que durante el embarazo las clulas fetales o de origen materno atraviesan
la placenta en un trnsito bidireccional. Estas clulas alogeneicas se injertan y permanecen en la
circulacin y los tejidos de la madre o del feto, debido a la compatibilidad inmunolgica. Estas
clulas injertadas se pueden activar por un evento subsiguiente y pueden iniciar una reaccin de
injerto contra husped que se manifiesta clnicamente como esclerosis sistmica. Por lo que hay
compromiso cutneo, esofgico y pulmonar.
Los anticuerpos anti-Scl-70 reaccionan con la DNA topoisomerasa I y estn en un 40% de los
pacientes, y los anticuerpos anticentromero estn en un 90%. Pero estos dos anticuerpos
raramente se presentan juntos en el mismo paciente.
Otros anticuerpos son los anticuerpos anti-RNA polimerasas I y III encontrados en pacientes con
enfermedad de progresin rpida y compromiso visceral grave; los anticuerpos antifibrilarina se
encuentran de forma difusa; los anti-PM-Scl en los pacientes con esclerosis sistmica que
desarrollan una miopata inflamatoria.
La poblacin de clulas inflamatorias que resulta de la expansin oligoclonal es activada, ya sea por
contacto con el antgeno putativo o por mecanismo autocrinos. Las clulas activadas producen
citocinas y factores de crecimiento proinflamatorios y profibrosis, los cuales inician y perpetan el
proceso de fibrosis y causan las lesiones endoteliales y vasculares. Los procesos inflamatorios
presentes en los tejidos afectados se reflejan en alteraciones cualitativas y cuantitativas en las
clulas de la circulacin perifrica.
Uno de los factores de crecimiento que parece jugar un papel crucial en la fibrosis tisular de la
esclerosis sistmica es el TGF-B, uno de sus efectos es la estimulacin de la sntesis de varios tipos
de colgeno y otras protenas de la matriz extracelular incluida la fibronectina. Pequeas
cantidades de TGF-B sensibilizan los fibroblastos y los mantienen en un estado de activacin
permanente por medio de un mecanismo autocrino que causa mayor produccin de TGF-B. Los
fibroblastos de pacientes con ES expresan altos niveles de receptores para TGF-B en su superficie,
lo cual puede ser responsable del incremento de la produccin de colgeno. Adems de estos
efectos estimuladores, el TGF-B tambin reduce la produccin de metaloproteinasas que degradan
el colgeno y estimula la produccin de inhibidores de proteasas, como el inhibidor de
metaloproteinasas I (TIMP-1) lo cual previene la degradacin de la matriz extracelular.
Una serie de reacciones en cadena ocurre a travs de las protenas de la familia smad. La smad 2 o
la smad 3 son fosforiladas por el complejo de los dos receptores de TGF-B, una vez fosforiladas, la
smad 2 o la smad 3 forman un complejo con la smad, esta se trasloca hacia el interior del ncleo,
ocasionando una estimulacin de la expresin de smad 7, lo que ocasiona una reduccin de la
expresin del gen de colgeno inducido por TGF-B. En los pacientes con ES hay niveles reducidos
de smad 7, por lo tanto, la reduccin de efectos inhibitorios que resultan en una cascada exagerada
y sin regulacin de TGF-B y originar una acumulacin excesiva de tejido de la matriz extracelular.
El factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) es otro factor que tambin parece jugar un
papel crucial en la fibrosis. El TGF-B estimula de forma importante la sntesis de CTGF en los
fibroblastos, las clulas del musculo vascular liso y las clulas endoteliales. El CTGF tambin parece
participar en la estimulacin autocrina de su propia produccin, manteniendo as un ciclo de
fibrosis prolongado o continuo. Recientemente, estn emergiendo estudios sobre el papel del CTGF
que sugieren que este factor es un mediador importante en la acumulacin de tejido de la matriz
extracelular en la esclerosis sistmica.
Otro factor de transcripcin importante en la regulacin del gen del colgeno es el factor de enlace
con CCAAT (CBF). El CBF y el Sp1 interaccionan mutuamente en el promotor de colgeno y ambos
parecen ser factores reguladores cruciales en la expresin de estos genes.
CELULAS ENDOTELIALES
La atraccin qumica de los fibroblastos hacia la pared de los vasos sanguneos tambin ocurre
como resultado de los efectos de liberacin local de citosinas, 1er paso para el aumento de la
sntesis de colgeno y deposito en las paredes vasculares. La lesin endotelial iniciada por la
liberacin de citosinas causa que el subendotelio se exponga a las plaquetas circulantes que
eventualmente se adhieren e inician el depsito de fibrina y la formacin de trombos
intravasculares. Tambin se ha sugerido que el dao en las clulas endoteliales en la esclerosis
sistmica puede deberse a un efecto directo de factores citotxicos sobre el endotelio, ya que el
suero de pacientes con la enfermedad contiene actividad citotxica contra las clulas endoteliales.
EPIDEMIOLOGIA
MANIFESTACIONES CLINICAS
Las manifestaciones clnicas de ambas formas son distintas; en la limitada el fenmeno de Raynaud
suele preceder por aos al compromiso cutneo que se puede presentar con distinto grado de
velocidad de aparicin y extensin.
La forma difusa, el compromiso de la piel suele iniciarse con una fase llamada edematosa; la piel se
vuelve francamente caliente y luego se endurece pasando a una fase de engrosamiento. Por
ltimo, generalmente luego de mese so aos, se puede recuperar y la piel se vuelve a ablandar.
Cuando esto ocurre, es ms frecuente a nivel proximal ya que el compromiso en manos poco se
recupera. Tambin puede aparecer frotes tendinosos sobre las muecas o en la zona pretibial que,
si bien infrecuentes, son caractersticos. El compromiso visceral es ms comn en esta forma y
tiene caractersticas distintas. Tardamente puede haber regresin parcial del compromiso cutneo
y aparicin de telangiectasias y calcinosis de partes blandas, ms comunes en la forma limitada.
El fenmeno de Raynaud es una respuesta vasoconstrictora, anormal, inducida por el frio o por
estrs emocional; produce espasmo o cierre reversible de las arterias cutneas provocando
palidez cutnea, seguida de cianosis.
Compromete arterias de los dedos de las manos y pies, pero tambin puede afectar lengua,
nariz y pabellones auriculares.
Se describen dos F de R: el primario o enfermedad de Raynaud y el secundario asociado a enf
autoinmunes del tejido conectivo, especialmente ES
El secundario se presenta en casi todos los pacientes con ES, precede la enfermedad por aos y
se caracteriza por una acentuada fibrosis de las arteriolas, asociada a estrechamiento y
trombosis.
La ES se considera un fenmeno mixto, con vasoespasmo y alteraciones anatmicas que pueden
observar mediante capilaroscopia de la zona ungueal especialmente 4 y 5 dedos de las manos.
Se ve agrandamiento de asas microvasculares, desarreglo estructural de los capilares de la
ltima lnea periungueal
Presencia de autoanticuerpos (antinucleares, antinucleolares, anticentromero, anti-DNA
topoisomerasa o Scl-70)
El fenmeno de vasoespasmo inducido por el frio se produce por una falla vascular local;
durante la exposicin a este se produce reduccin del flujo circulatorio a la piel con el fin de
evitar la excesiva perdida de calor.
COMPROMISO CUTANEO
COMPROMISO PULMONAR
Se manifiesta por fibrosis pulmonar, hipertensin pulmonar o ambas
FIBROIS PULMONAR:
Muy frecuente (25-80%). Constituye la primera causa de muerte.
Ms frecuente en la forma sistmica difusa
Riesgo: presencia de autoAbs anti-ADN topoisomerasa (Scl-70) y fenotipo HLA-II (DR3-DR5);
Su presencia, aumenta el riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar.
La presencia de autoAbs anticentrmero disminuye el riesgo.
Sntomas: tos seca, persistente y disnea progresiva de esfuerzos.
EF: estertores pulmonares bibasales y, a veces, frotes pleurales. Los pacientes nunca
desarrollan hipocratismo digital o dedos en palillo de tambor.
Dx: Imagenolgico y estudios funcionales respiratorios. La TC tiene mayor S y E
TC: opacidad pulmonar en vidrio esmerilado bibasales; tambin, opacidades lineales,
reticulares, imgenes en panal de abeja, subpleurales o difusas, microndulos,
bronquiectasias cilndricas y bandas parenquimatosas.
Rx de trax: slo detecta fibrosis pulmonar.
Espirometra: Limitacin restrictiva
Gasometra: hipoxia con PCO2 normal.
Histopatologa: alveolitis fibrosante caracterizada por inflamacin alveolar y fibrosis
intersticial. La respuesta inflamatoria constituida por abundantes macrfagos activados
productores de IL-8 que atrae al pulmn las clulas inflamatorias y aumentan las molculas
de adhesin endoteliales (ICAM1, selectinas E, VCAM 1); adems, por LTCD4+, por
neutrfilos que provocan dao tisular a travs de la liberacin de enzimas proteolticas y
radicales de O2.
Clulas intersticiales expresan IL-4, IL-5, INF que estimulan la respuesta inflamatoria.
La fibrognesis se produce por exceso de produccin de colgeno normal del tipo I y III,
sintetizado por los fibroblastos activados por el TGF, que se deposita en el intersticio, en
forma muy precoz.
HIPERTENSIN PULMONAR:
Se presenta en 15% de los pacientes con escleroderma sistmica
Ms frecuente en la forma limitada que en la difusa (60% Vs. 40%).
Puede manifestarse en forma primaria sin compromiso parenquimatoso pulmonar, por
hipertensin pulmonar acentuada, aislada, producida por una vasculopata precapilar
O como forma secundaria a la fibrosis pulmonar y determinada por la hipoxia crnica.
Hipertensin pulmonar primaria constituye un elemento de mal pronstico, se observa
predominantemente en pacientes con escleroderma sistmica limitada
Hipertensin secundaria puede verse en ambos subgrupos.
Hipertensin pulmonar se define como una presin de la arteria pulmonar en reposo mayor
de 25 mm Hg, o en esfuerzo que supera los 30 mm Hg.
Sntoma ms frecuente: disnea progresiva de esfuerzo. Tambin pueden presentar fatiga,
dolor torcico por isquemia del ventrculo derecho, sncopes y llegar a insuficiencia cardaca
derecha. De acuerdo con la sintomatologa, se puede graduar en etapas de I a IV.
Dx: ecocardiografa Doppler
La hipertensin pulmonar primaria se produce por un trastorno del endotelio vascular que
se caracteriza por vasoconstriccin, remodelacin vascular/pulmonar, y microtrombosis in
situ.
Desequilibrio entre productos derivados del endotelio vascular: prostaciclina I2 (PGI-2),
xido ntrico (ON), endotelina (ET-1) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
Disminuidos: PGI-2 y No
Aumentados: VEGF, ET-1 y la respuesta a la noradrenalina.
El resultado del balance anormal produce hipertensin pulmonar.
Histopatologa: compromiso endotelial vascular en el componente precapilar de la arteria
pulmonar caracterstico de la escleroderma sistmica.
COMPROMISO RENAL
La nefropata de la escleroderma sistmica es ms frecuente en la forma difusa
Se caracteriza por alteracin de la funcin renal e hipertensin arterial.
No es inflamatorio Es producida por el dao de vasos medianos y pequeos, propio de la
escleroderma sistmica, que causa isquemia e hipoxia glomerular progresiva.
Su presentacin ms caracterstica es la crisis renal esclerodrmica.
Histopatologa: infartos, hemorragias y necrosis cortical, proliferacin y engrosamiento de la
ntima con depsito de glicoprotenas y mucopolisacridos, necrosis fibrinoide y trombos de
fibrina con disminucin u obstruccin de la luz vascular. Tambin hay fibrosis de la adventicia
y periadventicia, que es propia de la escleroderma sistmica.
La crisis renal esclerodrmica es la manifestacin propia del dao renal de la escleroderma
sistmica. Se caracteriza por aparicin brusca de hipertensin arterial maligna, diastlica
superior a 120 mmHg, hipertensin arterial mayor de 150/90 mmHg o aumento sostenido
mayor de 20 mm Hg, acompaada de insuficiencia renal aguda, oligrica.
Clnicamente: sntomas de encefalopata hipertensiva con retinopata; se encuentra aumento
de la renina plasmtica (pilar diagnstico), incremento de la creatinina, examen de orina con
proteinuria menor de 2.5 g en 24 horas, microhematuria y cilindros granulares.
Sus factores pronsticos son enfermedad de rpida progresin, presencia de autoanticuerpos
anti-ADN topoisomerasa I Scl-70 y, especialmente, el autoanticuerpo anti-ARN polimerasa
III, uno de los anticuerpos antinucleolares.
Presencia de anticuerpo anticentrmero protector de la crisis renal esclerodrmica.
Factores precipitantes: cada del flujo renal, el fro, disfuncin cardaca, embarazo, sepsis,
deshidratacin y medicamentos (bloqueadores de canales de calcio y diurticos) y,
especialmente, glucocorticoides aumentan hasta tres veces el riesgo
COMPROMISO MUSCULOESQUELTICO
ARTICULAR:.
Puede ser la manifestacin inicial de la ES o ser concomitante a otras manifestaciones.
36% de los pacientes tienen artralgias y 25%, artritis.
Los frotes tendinosos con crepitacin son caractersticos de la forma difusa
Puede haber bursitis olecraneana, y tardamente contracturas cutneas de fascias y
tendones, que producen rigidez y encurvamiento de manos y dedos (dedos en garra).
Puede ocurrir atrapamiento del nervio mediano con aparicin del Sx de tnel carpiano.
Histopatologa: Cambios de la membrana sinovial con fenmenos inflamatorios similares a
los de la artritis reumatoide pero en menor grado. Tambin puede haber una sinovial con
fibrosis moderada a densa, colgeno hialinizado y alteraciones de la microcirculacin sin
inflamacin.
Rx de manos en etapas avanzadas: Subluxacin o desalineacin de los dedos, atrofia de
las partes blandas de los pulpejos, a veces, con acroosteolisis (especialmente del penacho
de la falange distal de los dedos), osteopenia yuxtaarticular, y calcificaciones subcutneas
de las partes blandas sobre puntos de presin.
MUSCULAR:
Frecuente el compromiso muscular: atrofia generalmente por desuso, fibrosis y, miositis,
Biopsia: aumento de colgeno y tejido graso en el intersticio y perivascular, e infiltrados
focales de mononucleares, con dao infrecuente, de las fibras musculares.
Generalmente, el compromiso muscular suele ser asintomtico, pero hasta 60% de los
pacientes pueden tener CPK elevadas hasta el doble o triple de su valor mximo normal.
COMPROMISO CARDIACO
Los sntomas cardacos son inespecficos, frecuentemente asintomticos y subclnicos.
La disnea, palpitaciones, dolor torcico o edema perifrico suelen ser retardados.
El ECG puede ser normal inicialmente, debe hacerse ecocardiografa Doppler.
La gammagrafa cardaca con talio es til para demostrar alteraciones subclnicas secundarias
a la isquemia y es altamente pronstico de compromiso clnico y mortalidad.
PERICARDIO.
Generalmente subclnico
Puede detectar derrame pericrdico en el ecocardiograma.
Es una complicacin frecuente.
FIBROSIS MIOCRDICA.
Afecta ambos ventrculos, es parcial y se distribuye en todo el espesor miocrdico.
A diferencia del infarto agudo de miocardio, no respeta la capa subendocrdica inmediata y
no presenta depsitos de hemosiderina.
Las arterias coronarias no presentan mayor compromiso ateroesclertico pero se pueden
presentar fenmenos de vasoespamo como Raynaud miocrdico.
Miocarditis se asocia con el sndrome de superposicin y suele evolucionar con CPK elevada.
Los pacientes con crisis renal o hipertensin pulmonar pueden presentar compromiso
miocrdico secundario a estos fenmenos.
Anomalas electrofisiolgicas pueden producirse por fibrosis miocrdica o por fibrosis del
tejido conductor de la excitacin.
Producen arritmias y bloqueos
FX SEXUAL Y EMBARAZO
Mujer: niveles hormonales normales, tejido mamario sin afeccin
Anormalidades menstruales, dispareunia por sequedad vaginal y menopausia precoz.
Embarazo: retardo en la concepcin y fertilidad disminuida, aumento de abortos espontneos
y muertes perinatales. Partos prematuros con recin nacidos de bajo peso.
Hombres: impotencia y disfuncin erctil.
TRATAMIENTO