Sndrome metablico, resistencia a la insulina y disfuncin cognitiva.

Rommy Arana, Fubixa Arainga, Kaceli Atachagua & Jhoselyn Balavarca.

Julio 2017.

Universidad Nacional Jos Faustino Snchez Carrin

Facultad de Medicina Humana
Escuela de Medicina Humana
Bioqumica Mdica.
 ii

Dedicatoria

A Dios.

A nuestros padres, por impulsarnos a ser mejores cada da y ser nuestra principal fuente de

apoyo para lograr nuestros objetivos.

 iii

Agradecimientos

A las docentes encargadas del curso, por compartirnos sus conocimientos, y por encender

en nosotros las ganas de investigar ms.

 iv

Abstract

The metabolic syndrome involves many metabolic alterations such as: central obesity,

hyperinsulinemia, hypertension, increase of fatty acids, insulin resistance, decrease of cholesterol

linked to high density lipoprotein (HDL), among others. Insulin resistance is recognized as the

main factor of the metabolic syndrome and this pathogenesis leads to the development of an

intolerance to glucose and type 2 diabetes mellitus. Insulin resistance is caused by the increase in

the concentration of fatty acids in the Peripheral tissues, being affected the interaction of insulin

with its receptor, as well as the transfer of GLUT 4 transporter proteins. Several studies have

shown that insulin resistance is strongly linked to the development of Alzheimer's disease and

other types of dementia, producing an increase of amyloid B plaques and a neuroinflammation

caused by adipokines (pro-inflammatory intermediates secreted by adipose tissue). This leads us

to conclude that there is a relationship between insulin resistance and cognitive dysfunction, so

that we can avoid blocking the metabolism of insulin can improve the patient's cognitive abilities

and prevent them from suffering from different types of dementia Prevalent in the Elderly.
 v

Tabla de contenido

Dedicatoria.....................................................................................................................................iii

Agradecimientos.............................................................................................................................iv

Abstract............................................................................................................................................v

Captulo 1 Sndrome Metablico.................................................................................................1

Definicin....................................................................................................................................1

Fisiopatologa del Sndrome Metablico.....................................................................................2

Captulo 2 Resistencia a la Insulina.................................................................................................6

Definicin....................................................................................................................................6

Metabolismo normal de la insulina..............................................................................................7

RI como factor de riesgo..............................................................................................................8

Captulo 3 Disfuncin cognitiva....................................................................................................11

Introduccin...............................................................................................................................11

Relacin entre obesidad y disfuncin cognitiva........................................................................12

Obesidad y resistencia a la insulina...........................................................................................13

Consecuencias de la elevacin de la glucosa, insulina y adipoquinas.......................................15

Sealizacin defectuosa de la Insulina en la enfermedad de Alzheimer...................................16

Bibliografa....................................................................................................................................21
vi
 1

Captulo 1

Sndrome Metablico

Definicin

(Fernando Carrasco, 2013) El SM fue conocido inicialmente como sndrome X,

sndrome de resistencia a la insulina o sndrome de Reaven. Este sndrome se caracteriza

por una disminucin de la sensibilidad a la insulina, junto con obesidad (central),

dislipidemia, hiperglicemia, hipertensin arterial, inflamacin crnica y mayor

propensin a la enfermedad trombtica. En 1998 la Organizacin Mundial de la Salud

(OMS) propuso la denominacin de SM para englobar las distintas entidades patolgicas

que determinan un aumento del riesgo cardiovascular. Estudios poblacionales

prospectivos han mostrado que el SM aumenta alrededor de 2 veces el riesgo de eventos

por enfermedad vascular aterosclertica y adems aumenta entre 3,5 y 5 veces el riesgo

de diabetes tipo 2.

(Lizarburu, 2013) El sndrome metablico (SM) es un conjunto de anormalidades

metablicas consideradas como un factor de riesgo para desarrollar enfermedad

cardiovascular y diabetes. Los componentes del SM se han definido segn diferentes

guas y consensos. Las definiciones propuestas por el National Cholesterol Education

Program Adult Treatment Panel III (ATP III) y la International Diabetes Federation (IDF)

son las ms utilizadas en las diferentes publicaciones; sin embargo, se han realizado

actualizaciones para diferentes poblaciones segn la etnia y ubicacin geogrfica, como

 2

es el caso de la Asociacin Latinoamericana de Diabetes (ALAD), que define un

permetro abdominal determinado para la regin de Amrica Latina.

Un factor clave en la patognesis del SM es la resistencia a insulina (RI), fenmeno

observado principalmente en sujetos obesos, que consiste en la presencia de resistencia a

la accin de la insulina en el metabolismo de hidratos de carbono y lpidos. La RI parece

ser una variable necesaria pero no suficiente para el desarrollo de SM.

Fisiopatologa del Sndrome Metablico

(Ral Albornoz, 2012) La patognesis del sndrome metablico es compleja y

deja muchos interrogantes, interviniendo factores genticos y ambientales, que van a

influir sobre el tejido adiposo y la inmunidad innata.

La obesidad juega un rol preponderante ya que el tejido adiposo, sobre todo el visceral o

abdominal, es muy activo en la liberacin de distintas sustancias: cidos grasos, factor de

necrosis tumoral (FNT), leptina, resistina, factor inhibidor de la activacin de

plasmingeno (PAI1), IL6, etc. Estos factores pueden favorecer la aparicin de un estado

proinflamatorio, de RI y/o de dao endotelial.

Por otro lado, la obesidad tiene una estrecha relacin con la resistencia a la insulina.

Generalmente, la RI aumenta con el incremento del contenido de grasa corporal.

Los cidos grasos libres no esterificados (AG) que se generan aumentan en plasma y se

encuentran con un hgado y un musculo resistentes a la insulina.

La mayor oferta de AG en hgado conduce a aumento de gluconeognesis, incremento en

la produccin de triglicridos (aumento de VLDL, LDL), disminucin de HDL, mayor

 3

produccin de sustancias con actividad protrombtica como el fibringeno y esteatosis

heptica no alcohlica por depsito de triglicridos.

En msculo, se acumula tejido graso y se estimula la utilizacin de AG como fuente de

energa en lugar de glucosa (favorecido por la RI). Esta glucosa no utilizada a nivel

muscular, sumada a la mayor produccin de glucosa heptica, genera hiperglucemia. En

respuesta a esto, el pncreas incrementa la secrecin de insulina (hiperinsulinismo) que

compensa la situacin manteniendo una glucemia basal normal. Esto es lo que se conoce

como resistencia a la insulina.

La activacin de la inmunidad innata conduce a la liberacin de citoquinas por clulas del

sistema inmune (macrfagos, monocitos). Estas contribuyen a la accin protrombtica y

proinflamatoria. Produce tambin cambios en las lipoprotenas plasmticas, enzimas,

protenas transportadoras y receptores tanto en animales como en humanos,

especialmente en estos ltimos puede producir incremento de la sntesis heptica de

VLDL, disminuir su aclaracin, reducir los niveles de colesterol HDL y modificar su

composicin. Desde el punto de vista gentico, una variedad de genes han sido asociados

al desarrollo de sndrome metablico: genes reguladores de lipolisis, termognesis,

metabolismo de la glucosa y del musculo. No se debe dejar de sealar la influencia de

factores genticos y ambientales sobre el peso al nacer; porque la subnutricin fetal

puede ser negativa para el desarrollo de la funcin de las clulas pancreticas y de los

tejidos sensibles a la Insulina cuya causa pudiera estar relacionada con la activacin de

genes vinculados con la RI.

 4

(J Bel Coms, 2011) Estudios recientes sugieren que existe un fenotipo especfico de

obesidad, que se asocia a alteraciones en la sensibilidad a la insulina y a complicaciones

cardiometablicas. Este fenotipo se caracteriza por una alta proporcin de grasa visceral

y relativamente poca grasa subcutnea, adems de aumento de grasa intraheptica e

intramiocelular. Este fenotipo no coincide necesariamente con los adolescentes ms

obesos.

La RI constituye uno de los mecanismos fisiopatolgicos bsicos en el desarrollo de SM

y, por ello, se recomienda su investigacin en todos los pacientes de riesgo.

La hipertensin arterial es uno de los componentes bsicos del SM. Diversos estudios

muestran una relacin significativa entre los niveles de insulina y la presin arterial de los

nios y, adems, la insulinemia se correlaciona bien con la presin arterial futura que

presentarn en la adolescencia. El perfil ms caracterstico es hipertensin arterial

sistlica en una primera fase, acompaada en una fase posterior de hipertensin arterial

diastlica.

El perfil lipdico alterado ms frecuente que presentan los pacientes con RI y SM se

caracteriza bsicamente por aumento de triglicridos y disminucin de colesterol HDL.

El acmulo intraheptico de grasa es el responsable del desarrollo del hgado graso no

alcohlico, entidad de importancia emergente en la obesidad infantil. El hgado graso no

alcohlico es una entidad clnico-patolgica que engloba un espectro amplio de

alteraciones hepticas, que incluyen desde la esteatosis heptica simple a esteatohepatitis,

fibrosis y cirrosis heptica. La prevalencia en Pediatra es difcil de determinar, dado que

la confirmacin diagnstica requiere biopsia heptica. La mayora de nios con hgado

 5

graso no alcohlico son asintomticos. El aumento de alanino aminotransferasa (ALT),

aunque no siempre presente, y la ecografa heptica pueden ser tiles para su diagnstico.

Otros importantes modificadores ambientales influyen sobre la expresin del sndrome

metablico: la inactividad fsica promueve el desarrollo de obesidad y modifica la

sensibilidad a la insulina en el musculo. Las dietas con alto contenido graso son

desfavorables para el sndrome metablico y contribuyen al desarrollo de hipertensin

arterial y obesidad.

Por ltimo, frmacos como corticoides, antidepresivos, antipsicticos, antihistamnicos

podran tener como efecto adverso sndrome metablico porque conducen a dos de sus

caractersticas: obesidad e intolerancia a la glucosa. Otros como inhibidores de las

proteasas, usados en pacientes VIH usualmente generan un SM secundario a la

lipodistrofia e Insulinoresistencia.
 6

Captulo 2

Resistencia a la Insulina

Definicin

(Felipe Pollak, 2015) Es una condicin caracterizada por una menor actividad de

la insulina a nivel celular. Se expresa en diferentes vas metablicas, especialmente a

nivel del metabolismo glucdico, lipdico y proteico. Los rganos ms afectados son

hgado, msculo y tejido adiposo, aunque sus repercusiones pueden involucrar a otros

sistemas. Como compensacin el pncreas aumenta la secrecin de la hormona,

generando un estado de hiperinsulinismo, Este hiperinsulinismo compensatorio es

limitado en aquellos individuos con reserva pancretica disminuida, y que presentan

hiperglicemia o diabetes mellitus tipo 2 (DM 2). En ellos el nivel de insulinemia puede

encontrarse en un rango normal o bajo, pese a la presencia de RI. La RI puede ser

causada por mltiples factores: genticos (incluyendo severos sndromes monognicos

como leprechaunismo, diabetes lipoatrfica y otros), tnicos, ambientales y secundarios a

patologas o frmacos (corticoides y otros); pero tambin aparece en forma fisiolgica en

determinadas situaciones de la vida como la adolescencia y desarrollo (por efecto de los

esteroides sexuales y de la hormona del crecimiento), embarazo (secundario al lactgeno

placentario) y envejecimiento (por sarcopenia y redistribucin de la adiposidad).

Discutiremos especficamente sobre la RI poblacional, generalmente asociada a la

adiposidad visceral, en la cual confluyen factores genticos y relacionados con nuestro

estilo de vida, tales como obesidad, sedentarismo y dieta desequilibrada. En este caso
 7

existen alteraciones en la seal insulnica postreceptor y en la secrecin de adipoquinas

(aumento de TNF-, IL-6, angiotensingeno y PAI-1 y disminucin de adiponectina), lo

que genera un estado proinflamatorio. No debe ser confundida con el SM, el cual

corresponde a la confluencia en un individuo de factores de riesgo cardiovascular

asociados a la RI, en una frecuencia mayor que la atribuible al azar y para el cual existen

diversas definiciones. El SM presenta una alta correlacin con la presencia de RI, pero su

ausencia no excluye el diagnstico de RI. Tampoco debe ser catalogada como

prediabetes, ya que slo un porcentaje de los individuos insulino resistentes desarrolla

DM 2, incluso en poblaciones de alto riesgo.

Metabolismo normal de la insulina

(Manuel Serrano) La insulina receptor tambin se puede unir los factores de

crecimiento relacionados mencionados anteriormente, el IGF-1 e IGF-2. Cuando la

insulina se une al receptor que activa la tirosina quinasa intrnseca de la -subunidades,

produce la autofosforilacin del receptor.

Todas las respuestas post-receptor iniciadas mediante la unin a su receptor de la insulina

estn mediadas como consecuencia de la activacin de varios divergentes y / o

interseccin de vas de transduccin de seal. Estos incluyen la asociacin de sustratos

del receptor de insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4) con el

receptor resulta en la activacin de fosfatidilinositol-3-quinasa (siglas en Ingls: PI3K) y

factor de crecimiento protena de unin al receptor 2 (siglas en Ingls: GRB2). Activado

PI3K fosforila fosfolpidos de la membrana, el principal producto es fosfatidilinositol-

3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP 3, a su vez activa la enzima, PIP3 quinasa dependiente de 1

 8

(siglas en Ingls: PDK1). PDK1 activa otra quinasa llamada protena quinasa B, PKB

(tambin llamada Akt). PKB/Akt a continuacin, ejerce efectos sobre numerosos caminos

que finalmente regulan la homeostasis de lpidos y carbohidratos. La captacin de

glucosa mediada por la insulina implica activado PDK1 que fosforila algunas isoformas

de la protena quinasa C, PKC. La isoforma PKC, fosforila vesculas intracelulares que

contienen el transportador de glucosa GLUT4, lo que resulta en su migracin a y la

fusin con, la membrana plasmtica. Esto se traduce en un aumento de la captacin de

glucosa y el metabolismo. La activacin de GRB2 resultados en la transduccin de

seales a travs de la protena G monomrica, RAS. La activacin de RAS en ltima

instancia conduce a cambios en la expresin de numerosos genes a travs de la activacin

de los miembros de las extracelular quinasas reguladas por seales, ERK. Adems de sus

efectos sobre actividad de la enzima, insulina ejerce efectos sobre la transcripcin de

numerosos genes, efectos que los estn mediados principalmente por la actividad

regulada de protenas esterol regulado elemento vinculante, SREBP. Estos efectos

transcripcionales incluyen a) el aumento de la glucoquinasa, piruvato quinasa del hgado

(siglas en Ingls: L-PK), lipoprotena lipasa (siglas en Ingls: LPL), cido graso sintasa

(siglas en Ingls: FAS) y acetil-CoA carboxilasa (siglas en Ingls: ACC) la expresin de

genes, y la disminucin de la glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y

fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (siglas en Ingls: PEPCK) la expresin de genes.

RI como factor de riesgo

(Felipe Pollak, 2015) La RI es un factor de riesgo para el desarrollo de DM 2,

diabetes gestacional (DMG), dislipidemia aterognica (triglicridos elevados,

 9

colesterol HDL disminuido y presencia de partculas de LDL pequeas y densas),

hipertensin arterial esencial (HTA) y enfermedad por hgado graso no alcohlico

(EHGNA) y se asocia al sndrome de ovario poliqustico (SOP) y de apnea

obstructiva del sueo (SAOS). En el SOP tiene un rol controversial, ya que ste se

presenta con gran heterogeneidad. Aun as parece influenciar su desarrollo, estn

fuertemente asociados (33 a 50% de las mujeres con SOP tiene SM) y cuando

ambas condiciones coexisten el sndrome se presenta con caractersticas

particulares.

(Fernndez R, 2011)Las relaciones obesidad-resistencia insulnica, obesidad-DM y

obesidad-hipertensin arterial adquieren cada da mayor importancia, por el papel cada

vez ms relevante de la obesidad en el desarrollo de cada una de ellas. Aunque por mucho

tiempo se consideraba que la obesidad, al menos moderada, era sinnimo de bienestar y

salud, en la actualidad se considera que es una condicin patolgica, muy comn en el ser

humano y presente desde la remota antigedad, que persiste y se ha incrementado en las

ltimas dcadas por factores genticos y ambientales, principalmente por estos ltimos,

hasta convertirse actualmente en una pandemia con consecuencias nefastas para la salud.

En la actualidad se estima el nmero de personas obesas en el mundo en ms de 300

millones, con una amplia distribucin mundial y una prevalencia mayor en pases

desarrollados. Este incremento en la prevalencia est relacionado con factores dietticos y

con un incremento en el estilo de vida sedentario.11 Entre los factores dietticos se

destacan el aumento del consumo de grasas saturadas y de carbohidratos, la disminucin

de la ingestin de frutas, vegetales y pescado. La disminucin de la actividad fsica se

 10

expresa desde la ausencia de esta actividad hasta el incremento del tiempo dedicado a

actividades con notable base sedentaria, como, ver la televisin o trabajar en la

computadora.

Por otra parte, las consecuencias de la obesidad alcanzan proporciones catastrficas.

El riesgo de muerte sbita de los obesos es 3 veces mayor que el de los no obesos, y

es el doble para el desarrollo de insuficiencia cardaca congestiva (ICC), enfermedad

cerebrovascular (ECV) y cardiopata isqumica (CI), mientras la posibilidad de

desarrollar DM es 93 veces mayor cuando el ndice de masa corporal (IMC) pasa de 35 .

Algunos autores han encontrado que la obesidad tiene una relacin estrecha con la

resistencia a la insulina (RI) y con factores genticos y ambientales probablemente

comunes. La resistencia a la insulina tiene efectos fisiopatognicos importantes en el

desarrollo de DM, sndrome metablico y la HTA

Como factor de riesgo cardiovascular, es difcil determinar si su influencia es

independiente o ejerce su efecto a travs de la hiperglicemia, HTA y dislipidemia,

los que componen el SM. Sin embargo, existe evidencia de que la RI es ms

frecuente en pacientes con enfermedad coronaria que en la poblacin general, y

ella se asocia con inflamacin subclnica, lo que favorece la aparicin de eventos

vasculares. Existen estudios que vinculan a la RI con un aumento del riesgo para

algunos cnceres y demencia, sin embargo, es necesaria mayor investigacin para

definir su rol en estas patologas.

 11

Captulo 3

Disfuncin cognitiva

Introduccin

(Arantxa Rodriguez Casado, 2016) Existe una estrecha relacin entre la obesidad

y la enfermedad de Alzheimer (EA) mediada por la resistencia a la accin de la insulina

(RAI). La mayora de los estudios epidemiolgicos se confirman que entre los enfermos

de diabetes de tipo 2 (DT2) inducida por obesidad existe una mayor incidencia de EA, as

como en los enfermos de EA existe una mayor incidencia de DT2. Sin embargo, no todos

los casos de DT2 encaminan a la EA y no todos los pacientes de Alzheimer desarrollan

DT2. Lo ms probable es que ambos trastornos sean el resultado de los mismos

desequilibrios metablicos subyacentes pero manifestados de forma diferente

dependiendo del rgano afectado. Algunos autores consideran la EA como una forma

especfica de diabetes en la una deficiencia de insulina as como un mecanismo de

resistencia a su accin tiene sus efectos limitados al cerebro. Entender el Alzheimer como

una diabetes restringida al cerebro ha llevado a denominarlo como diabetes de tipo 3. En

la presente monografa se aborda esta problemtica que va a dividirse en dos partes. En

esta primera se van a analizar los mecanismos celulares y moleculares, y la posibles

dianas moleculares que sugieren que la EA es una forma especfica de diabetes cerebral,

en la que la deficiencia de insulina es un factor mediador determinante de procesos que

da lugar al deterioro cognitivo y la neurodegeneracin. En la segunda parte se tratarn las

posibles terapias farmacolgicas y no farmacolgicas que puedan ser de aplicacin para

el tratamiento y/o prevencin de esta patologa considerando su posible denominador

 12

comn con la obesidad. Debido a que no existe cura para la EA y los frmacos actuales

reducen los sntomas pero no detienen el progreso de esta enfermedad, la relacin de la

obesidad con la EA abre mltiples opciones al desarrollo de mtodos de diagnstico

tempranos no invasivos y nuevas estrategias teraputicas para regular la RAI, disminuir

la acumulacin y precipitacin anormal de pptido beta amiloide (A) en el cerebro y el

deterioro cognitivo asociado con el Alzheimer.

Relacin entre obesidad y disfuncin cognitiva

(Arantxa Rodriguez Casado, 2016) La obesidad es un factor de riesgo reconocido

para las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la DT2. En los ltimos aos, la obesidad

se ha vinculado adems a la enfermedad de Alzheimer, la causa ms comn de demencia

irreversible en la edad senil. Ciertos estudios sealan que existen mecanismos

moleculares comunes entre la obesidad y la EA siendo el vnculo patolgico ms

probable un estado de RAI mediado por inflamacin. La RAI es una alteracin

metablica en la que las clulas no reconocen a la insulina. Una clula resistente a la

insulina no admite glucosa en su interior por lo que el nivel de glucosa en sangre aumenta

(hiperglucemia) que a su vez estimula la sobreproduccin de insulina (hiperinsulinemia)

en el pncreas que, con el tiempo, lleva al organismo a desarrollar una DT2. En la Figura

1 se describe la relacin de la obesidad con sus consecuencias metablicas y su

asociacin con la enfermedad de Alzheimer. La obesidad se acompaa de una

inflamacin crnica de bajo grado que favorece la aparicin de un estado de RAI

perifrico. El tejido adiposo (TA) obeso secreta mediadores proinflamatorios

denominados adipocinas que, junto al exceso de cidos grasos libres (AGLs) proporciona
 13

un entorno adecuado para el desarrollo de un estado de RAI. En estas condiciones la

integridad de la barrera hematoenceflica (BHE) se pierde (21-23) lo que hace al cerebro

vulnerable a desequilibrios del sistema inflamatorio perifrico. Las adipocinas secretadas

por el tejido adiposo tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) e interleucinas

(IL-1, IL-6) atraviesan la BHE activando la microgla residente del sistema nervioso

central (SNC) e induciendo en el cerebro una respuesta local inflamatoria inicialmente

protectora. La microgliosis y la sobreactivacin microglial subsiguiente se hace deletrea

induciendo la liberacin de citoquinas (25, 26) perpetuando la inflamacin cerebral

(neuroinflamacin). De hecho, la cantidad de microgla en cerebros enfermos de

Alzheimer es mayor que en cerebros sanos. Tambin se ha encontrado que, cuanto ms

avanzada est la enfermedad, ms activas y numerosas son las molculas que regulan la

actividad de las clulas gliales. Se ha comprobado que el bloqueo de la neuroinflamacin

disminuye los problemas de memoria derivados de la EA y detiene su progresin.

Obesidad y resistencia a la insulina

(Rodrguez E, 2012)En presencia de obesidad, el tejido adiposo segrega cantidades

mucho ms elevadas de adipoquinas, en concreto de TNF , interleucina 6 (IL-6) y

resistina, que hacen que dicho tejido se vuelva resistente a la accin de la insulina13. De

todas estas sustancias, una de las ms importantes es el TNF, que se cree que produce

resistencia a la insulina al inducir un defecto en la capacidad de fosforilacin de residuos

de tirosina en el primer sustrato del receptor de insulina (IRS-1), necesaria para la

progresin de la seal intracelular de la hormona, y al disminuir la expresin gnica de

los transportadores de glucosa insulino sensibles (GLUT-4).

 14

Por otra parte, debido a la accin del TNF, de la IL-6, la propia expansin del tejido

adiposo y a la aparicin de resistencia a la insulina en el tejido adiposo, se estimula la

lipasa sensible a hormonas (LSH) y se favorece la liplisis de los triglicridos

almacenados en dicho tejido, lo que aumenta la liberacin de AGL a partir del adipocito

(sobre todo por el tejido adiposo visceral). Los AGL se encuentran fuertemente

relacionados(como causa y consecuencia) con resistencia a insulina y Diabetes Mellitus

tipo 2.

En una primera etapa, el paciente obeso tiene problemas de resistencia insulnica en el

tejido adiposo, pero no en el sistema muscular, en el hgado o en el corazn.

En una segunda etapa, los AGL se depositan en esos rganos, sensibles a la accin de la

insulina, y producen lipotoxicidad. La lipotoxicidad produce diferentes efectos en los

mismos: induce resistencia a la insulina en el msculo y el hgado al interferir con el

transportador de glucosa y la captacin de la misma, lo que obstruye el metabolismo de la

glucosa y, en ltima instancia, impide la secrecin de insulina por las clulas

pancreticas.

El mecanismo por el que se produce la disminucin de la captacin de glucosa por el

msculo es el siguiente: cuando el msculo esqueltico recibe un exceso de lpidos desde

la circulacin (altos niveles de AGL o triglicridos plasmticos) se produce un

incremento en las concentraciones musculares de acil-CoA de cadena larga que pueden

alterar el efecto de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, posiblemente va su

conversin en diacilglicerol (DAG). El DAG activara isoformas de las protein quinasa C

(PKCs), dando como resultado una alteracin en la fosforilacin del IRS-1 y de la

 15

actividad PI3 quinasa, lo cual afectara el transporte de la glucosa a travs del mecanismo

de translocacin del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana celular y la

fosforilacin de enzimas tales como glucgeno sintetasa22-24.

Los AGL producen el aumento de la produccin de glucosa por el hgado debido, en

primer lugar, a que inhiben las captacin de la glucosa en la clula heptica por el mismo

mecanismo que se produce en el msculo y, en segundo lugar, a que estimulan la

gluconeognesis heptica a travs de la activacin de la acetil-CoA y su funcin

estimulante de la enzima piruvato carboxilasa, la enzima responsable de la

gluconeognesis heptica.

Por lo tanto, en el paciente obeso primero aparece resistencia a la accin de la insulina en

el tejido adiposo y luego en el resto de tejidos, por lo que se produce un cuadro de

intolerancia a la glucosa. Para intentar normalizar la glucemia, el pncreas segrega ms

insulina las personas obesas son hiperinsulinmicas), sin embargo no consigue su

normalizacin y sigue habiendo intolerancia a la glucosa, que puede derivar a largo plazo

en diabetes tipo 2 si se produce disfuncin de las clulas del pncreas, por su

hiperactividad para intentar mantener normales los niveles de glucosa y por el efecto

lipotxico de los AGL, que conduce a la acumulacin de cadenas largas de acil-CoA en

las clulas beta y a la muerte de las mismas por apoptosis.

Consecuencias de la elevacin de la glucosa, insulina y adipoquinas

La elevacin crnica de los niveles plasmticos de glucosa e insulina, junto con el de

adipoquinas, tiene diferentes efectos adversos (tabla I), entre los que se encuentran:
 16

a) Aumento del estrs oxidativo.

b) Disfuncin endotelial.

c) Aumento de la tensin arterial.

d) Alteraciones en el metabolismo

Sealizacin defectuosa de la Insulina en la enfermedad de Alzheimer

(Arantxa Rodriguez Casado, 2016) En la EA, las neuronas del hipocampo

soportan un elevado estrs del retculo endoplasmtico que activa IKK y JNK,

posiblemente debido a la inhibicin de IRS inducida, y por depsitos de A. Esto provee

una evidencia adicional del estrecho paralelismo entre la sealizacin defectuosa de la

insulina en el cerebro asociada con la inflamacin en EA y RAI inducida por la

inflamacin crnica en los tejidos perifricos. La PKR, adems est implicada en la

inhibicin del IRS neuronal inducida a su vez por la presencia de pptidos A, lo que

refuerza la idea de que mecanismos comunes subyacen a RAI perifrica en DT2 y a las

alteraciones de la sealizacin de insulina en el cerebro durante EA. El deterioro del IRS

tambin se observ en el modelo Alzheimer de ratn doble transgnico APP/PS1, as

como en monos cynomolgus a los que se les inyect A por va intracerebroventricular.

El anlisis de los cerebros con EA confirma la fosforilacin anormal de IRS en Ser

asociada con RAI perifrica. De hecho, el estado de RAI que caracteriza a los cerebros de

enfermos de Alzheimer se asocia con la desregulacin del IRS (IRSpSer) y estados de

RAI. Es posible que la prdida de receptores de insulina favorezca el incremento de

IRSpSer. Esto es coherente con resultados que indican que la insulina bloquea los

receptores de insulina interferidos por pptidos A en mayor grado que los IRSpSer. O
 17

bien, como se ha demostrado en cerebros con EA, la eliminacin de receptores de

insulina de las membranas neuronales estimulada por depsitos de A favorece una

sealizacin errnea de la insulina lo que aumenta la concentracin de IRSpSer a

expensas de IRSpTyr. Los fallos de la seal neuronal de insulina en la funcin de la

sinapsis y la disfuncin de los circuitos neuronales ocurren en paralelo y son procesos

inducidos en su mayor parte por la inflamacin. El estrs metablico activa las seales

inflamatorias alterando la seal y respuesta celular a la insulina, lo que conlleva riesgo de

demencia y deterioro cognoscitivo. En la EA el nivel de insulina en el lquido

cerebroespinal suele ser bajo mientras que en plasma es elevado debido posiblemente a

una alteracin en el transporte de insulina al cerebro. A pesar de la presencia en varios

tipos de clulas, el RI tiene una expresin regulada y durante la EA se ha medido una

menor cantidad receptores. Una prdida de la actividad tirosin-kinasa del receptor de

insulina y el consiguiente descenso de la expresin de IRS potencia el avance de la

enfermedad. Cambios en la composicin de la membrana, especialmente respecto al

colesterol, producidos por envejecimiento y/o por el genotipo apolipoprotena E (APOE)-

4 pueden causar defectos en la unin de la insulina con su receptor. Defectos en la seal

de insulina afectan esencialmente a la va de PI3K, lo que induce diversas situaciones

nocivas. La disminucin en la expresin y activacin de los GLUTs mediada por PI3K,

podra ralentizar el metabolismo de glucosa en el cerebro con la consecuente

ralentizacin del metabolismo mitocondrial y de la produccin de ATP. En obesidad,

mecanismos de lipotoxicidad, estados crnicos de estrs oxidativo e inflamacin

coexisten causando hiperinsulinemia para mantener el nivel normal de glucosa. Estados

 18

de hiperglucemia e hiperinsulinemia conducen a un desequilibrio en las rutas metablicas

de PI3K y MAPK, a una alteracin vascular y metablica de insulina, as como a la

activacin de citocinas pro-inflamatorias, dislipidemias e ndices mayores de

hiperglucemia. En las neuronas vulnerables debido a la EA todas las vas de MAPK

ERK, JNK y p38 se activan. Ratones transgnicos que sobreexpresan la APP muestran

incrementos en la actividad de JNK/SAPK y p38 en la corteza, aumentos de depsitos de

A y de los niveles de tau fosforilada, junto a una prdida de sinaptofisina indicador

de la integridad sinptica. Esto indica que MAPK contribuye a la patognesis de la EA.

El exceso de cidos grasos intracelulares activa vas metablicas no oxidativas, como lo

es la formacin de ceramidas que, generadas en la periferia, cruzan la BHE debilitada

por el estado de RAI inducido por obesidad y alteran la composicin de las balsas

lipdicas de la membrana celular. Estos microdominios especializados sirven de

plataforma para la ubicacin de APP y las secretasas , , donde la concentracin

elevada de esfingolpidos y colesterol confiere un entorno idneo para la formacin de

A mediante la escisin amiloidognica de la APP . De este modo, la formacin de

pptidos A inducida por la inflamacin central se potencia y la alteracin de la

sealizacin de insulina neuronal se ve favorecida. Una baja concentracin de colesterol

en las balsas lipdicas impedira la fijacin de la APP y por tanto se reducira el riesgo de

desarrollar la enfermedad. Una seal errnea de insulina altera tambin la composicin

lipdica de las membranas celulares lo que, en el cerebro, altera el procesamiento de APP

y su escisin por secretasas , , as como el grado de fosforilacin de tau. Los

productos de la APP y de la fosforilacin de tau, a su vez, afectan la seal de insulina, lo

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que origina un ciclo vicioso en el que los desrdenes metablicos inducen el incremento

de A y de hiperfosforilacin de tau alterando an ms el metabolismo. Adems, las

presenilinas PSEN1 y PSEN2 que forman parte del complejo de la secretasa ,

participan en el metabolismo de lpidos de membrana en procesos como la sntesis de

colesterol y de esfingolpidos que a su vez regulan la actividad de las presenilinas

creando otro ciclo de retroalimentacin negativo en la seal de la insulina. Otro factor

que interviene en la sealizacin de insulina es la cantidad de A que compite con la

insulina por el sitio de unin de la enzima degradadora de insulina. As, elevados niveles

de insulina en sangre limita la degradacin de A favoreciendo la formacin de placas

neurticas. Otra molcula por la que el A compite con la insulina es el RI que altera su

funcin y distorsiona MAPK y PI3K, y las vas de la calmodulina protena kinasa

dependiente de Ca2+ y del establecimiento de la potenciacin a largo plazo en el

hipocampo. El fragmento soluble procedente de la escisin de la APP por la secretasa

puede tambin activar las vas de MAPK y PI3K y as potenciar plasticidad sinptica y la

supervivencia neuronal evitando la apoptosis. La inhibicin en el cerebro de la seal de

insulina por las vas MAPK y/ PI3K altera la plasticidad sinptica y la arquitectura de

las espinas dendrticas como se observa en la EA. En un anlisis de cerebros con la EA se

ha encontrado, respecto a los cerebros sanos, una menor cantidad de insulina y de

receptores as como mnima respuesta a la insulina. Tambin se detectan alteraciones en

la actividad de molculas en las cascadas PI3K y MAPK de la seal de insulina, siendo la

extensin de estos cambios proporcionales a la gravedad de la enfermedad. La insulina

regula la funcin del cerebro; interviene en la liberacin de neurotransmisores en la

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sinapsis, la supervivencia neuronal, el metabolismo energtico, y la plasticidad, todos

ellos procesos asociadas con el aprendizaje y la memoria a largo plazo. Cualquier

alteracin en la seal neuronal de insulina produce neuroinflamacin, estrs oxidativo y

dficit energtico que lleva a la sobreexpresin de APP y anomalas en su procesamiento,

lo que favorece la acumulacin de A que media la cascada neurodegenerativa y muerte

celular. Estudios indican que la inflamacin y la seal alterada de la insulina son factores

comunes en procesos neuropatognicos desencadenados por A. Es probable que la RAI

perifrica en DT2 y la alteracin de la seal cerebral de insulina en la EA sean procesos

mediados por mecanismos similares. A travs de PI3K la insulina regula la actividad de

kinasa glucgeno sintasa (GSK3), una enzima serina/treonina implicada en DT2 y EA

constitutivamente activada en la neurona e inhibe su actividad por fosforilacin. La

neurodegeneracin se reduce por disminucin de GSK3. Ratones que sobreexpresan

GSK3 potencian la hiperfosforilacin de tau y reflejan menores rasgos cognitivos. En

casos de EA la forma activa de GSK3 se fosforila en menor grado potenciando el proceso

amiloidognico de APP que deriva a niveles intracelulares elevados de A.

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