Los Genomas del Cncer

Artculo publicado en diciembre de 2016

La transformacin de una clula sana en una clula tumoral es un proceso complejo, producido
por la acumulacin de mutaciones en el genoma. La secuenciacin del genoma de distintos
tumores permite conocer los mecanismos moleculares implicados en este proceso, facilitan el
diagnstico y el desarrollo de tratamientos especficos.

El cncer es un conjunto de ms de 200 enfermedades diferentes caracterizadas por un

crecimiento celular incontrolado. Se estima que una de cada tres personas desarrollar un
cncer a lo largo de su vida, y en la actualidad representa la primera causa de muerte en la
mayor parte de los pases europeos, habiendo superado a las enfermedades cardiovasculares.
Esto hace que su estudio constituya una prioridad, con el objeto de desarrollar nuevos mtodos
de diagnstico precoz, tratamientos especficos o medidas de prevencin.
El cncer surge por la acumulacin progresiva de mutaciones en nuestro genoma. A lo largo de
nuestra vida, los ms de 100 billones de clulas que constituyen nuestro organismo van
acumulando mutaciones. Cada da se producen cientos de mutaciones en una clula, alterando la
secuencia de algunas de las ms de 6 mil millones de bases que constituye nuestro genoma
diploide. Por suerte, la mayor parte de ellas son corregidas por los sistemas de reparacin del
DNA, un conjunto de cientos de protenas que se encargan de detectar, eliminar y corregir la
mayor parte de estas mutaciones. Sin embargo, estos sistemas no son infalibles, por lo que
algunas de estas mutaciones no son reparadas y quedan fijadas en el genoma. Cuando esta
clula se divide, las clulas hijas recibirn una copia de su genoma, incluyendo las mutaciones
no reparadas. Estas clulas hijas tambin sufrirn mutaciones, que se sumarn a las mutaciones
heredadas, y las pasar a las clulas hijas cuando se divida. De esta manera, a lo largo de
nuestra vida, una clula normal acumula cientos o miles de mutaciones. Si la clula est situada
en la piel, expuesta a la luz ultravioleta, el dao en el DNA puede ser mucho mayor, con hasta
cien mil mutaciones en una clula.

A pesar de que todas las clulas del cuerpo van acumulando cientos o miles de mutaciones a lo
largo de la vida, y de que nuestro organismo est compuesto por billones de clulas, la aparicin
de un tumor es un hecho extremadamente infrecuente. Sin embargo, cuando aparece, la causa es
la mutacin de uno o unos pocos genes. Estas mutaciones pueden hacer que un gen se active,
haciendo que la clula comience a dividirse de manera autnoma, por lo que hablamos de
oncogn; o pueden hacer que un gen que normalmente impide a la clula este tipo de
comportamiento, mute y pierda su funcin, por lo que hablamos de supresor tumoral. En
cualquiera de los dos casos, estos genes actan como conductores del proceso de desarrollo
tumoral, haciendo que la clula se divida incontroladamente, y pase a las clulas hijas estos
"genes conductores" mutados. As pues, todas las clulas de un tumor derivan ltimamente de
una nica clula en la que se produjo la mutacin iniciadora, por lo que el tumor puede
considerarse un clon de esa clula. Lamentablemente, las clulas tumorales no slo tienen
mutaciones en estos pocos "genes conductores", sino que adems llevan consigo el resto de
mutaciones que esa clula, y sus antecesoras, han ido acumulando a lo largo de la vida. Estas
mutaciones, que pueden ser cientos o miles, no contribuyen a la transformacin tumoral, pero
dado que estaban en el genoma de la clula en la que surgi la "mutacin conductora", tambin
se van a pasar a las clulas hijas, por lo que estarn presentes en todas las clulas tumorales. A
diferencia de las mutaciones en oncogenes o supresores tumorales, que son "mutaciones
conductoras" del proceso tumoral, estas mutaciones son simples pasajeros montados en el
genoma de esta clula, por lo que se denominan "mutaciones pasajeras".

Para profundizar en nuestro conocimiento del cncer y desarrollar nuevas estrategias

teraputicas es esencial identificar cules son las mutaciones conductoras, y distinguirlas de las
pasajeras. Para ello es necesario secuenciar cientos o miles de genomas tumorales. Sin
embargo, la secuenciacin de un genoma tumoral constitua hasta hace relativamente poco una
tarea impensable, dado que secuenciar un genoma humano tena un coste econmico de ms de
100 millones de euros, y varios aos de trabajo. El desarrollo de nuevas tcnicas de
secuenciacin ha revolucionado la Biologa Molecular, y hoy en da es posible secuenciar un
genoma humano en unos pocos das y por un coste que ronda los mil euros. Esta reduccin en los
costes de secuenciacin ha facilitado la realizacin de grandes estudios como el Proyecto
Internacional de Genomas del Cncer. El consorcio espaol ha secuenciado el genoma de 500
tumores de leucemia linftica crnica, la leucemia ms frecuente en nuestra sociedad, as como
el genoma de clulas no tumorales de los mismos pacientes. El anlisis de estos mil genomas ha
revolucionado nuestra visin de esta patologa, con la identificacin de ms de 60 genes o
regiones cromosmicas que actan como mutaciones conductoras. Adems, se han descubierto
mutaciones en la zona oscura del genoma, las regiones que no codifican protenas, que tambin
contribuyen al desarrollo tumoral mediante cambios en cmo se organiza el genoma dentro de la
clula, o cmo se produce la maduracin del RNA. Muchas de estas mutaciones proporcionan
informacin til desde el punto de vista clnico en cuanto a la progresin de la enfermedad, por lo
que los datos derivados de este proyecto constituyen la base de la medicina personalizada. De
esta manera, la secuenciacin del genoma de un tumor, que hace tan solo una dcada pareca
ciencia-ficcin, ya es una realidad en muchos hospitales, y probablemente constituir una prueba
rutinaria en los prximos aos.

Figura. Genomas tumorales y genes conductores de la leucemia linftica crnica.