Instituto Politcnico Nacional

Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas

Qumico Farmacutico Industrial

Temas Selectos de Operaciones Unitarias

Efedrina

Equipo 5

Profesora:
M en C. Gabriela Pineda Camacho

Grupo 5FM2

Fecha de entrega: 19/05/17

La efedrina con nombre IUPAC (1R,2S)-2-(metanoamina)-1-fenilpropano-1-ol, es un alcaloide de
origen vegetal, aislado principalmente de Ephedra distachya hierba endmica de China,
adicionalmente tambin se extrae en menor concentracin de especies como, Sida cordifolia y
Ephedra funerea propias de India y America del sur. Su efecto farmacolgico se emplea
principalmente como estimulador de los receptores 2 y 1 adrenergicos.

Qumica.
La molcula de efedrina presenta dos carbonos quirales, por lo que presenta cuatro ismeros
espaciales (observar figura 1), sin embargo, las formas bilgicamente activas son la molcula de
efedrina cuyo ismero es 1R.2S pticamente levgiro y el ismero denominado pseudoefedrina
1S, 2R pticamente dextrgiro; los ismeros espaciales restantes no presentan actividad biolgica
y sus concentraciones en diferentes tipos de arbustos vegetales son mnimas1.

Figura 1. Ismeros espaciales derivados de la molcula de efedrina, se identifica al ismero

1R, 2S como efedrina, al ismero 1S, 2R como pseudoefedrina y a los restantes como
ismeros de los antes mencionados.

El uso de la efedrina se remonta haca varios siglos atrs, donde se reporta en diferentes partes
de China su uso en forma de infusin para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Las
primeras extracciones de dicho alcaloide se remontan al ao 1904, donde se extrajo con benceno.
La efedrina es producida como un metabolito secundario en hierbas y arbustos, cuya accin no ha
sido comprobada en estas, aunque se sugiere que participa en defensa contra diferentes plagas.
La biosntesis de la efedrina en plantas parte de metabolitos primarios como el Benzoil CoA y el
cido pirvico2 y con participacin enzimtica se realizan diferentes procesos hasta la formacin
de efedrina y pseudoefedrina observar figura 2.

Figura 2. Ruta biosintetica de la efedrina en plantas.

Produccin Industrial.
El proceso de extraccin de efedrina a partir de hierbas y arbustos fue el mtodo utilizado para el
aislamiento de la misma, aunque dichas extracciones no fueron asequibles en cuanto a
rentabilidad debido a la disminucin de las poblaciones especies utilizadas en las mismas. A partir
de 2007, la industria China cre un mtodo para la produccin sinttica de efedrina, las empresas
producen para su exportacin 30000 toneladas anuales de efedrina con ganancias de 13 mil
millones de dlares anuales; siendo India y E.U.A. productores minoritarios 3. Debido a la
controversia que ha causado la efedrina por su uso en la creacin de metanfetaminas, los
procesos de sntesis y produccin se han regulado.

Figura 3. Diagrama de flujo para la produccin de efedrina a nivel industrial.

 H2

Figura 4. Diagrama de bloques para para la produccin de efedrina a nivel industrial.

Con base en las figuras 3 y 4, la metodologa a nivel industrial es la siguiente:

1. Esterilizacin de materias primas
2. Adicin a un fermentador con aireacin y extraccin de bixido de carbono.
3. Centrifugacin.
4. Lavado del producto.
5. Filtrado.
7. Pulverizacin
6. Obtencin de Intermediario (R)-1-hidroxi-1-fenilpropanona.
7. Adicin a un reactor el producto intermediario, ms hidrgeno molecular y metilamina.
8. Filtracin
9. Cristalizacin.
Descripcin del proceso: Se inicia con la esterilizacin de sales amoniacales y fosfricas las
cuales fungen como reguladoras de pH en la etapa de fermentacin, y carbohidratos como
sustrato para la levadura. En el fermentador se adiciona benzaldehdo y la levadura
Saccharomyces cerevisiae4, dicha levadura al iniciar su metabolismo teniendo como sustrato el
carbohidrato mencionado y la aireacin dentro del fermentador, se produce CO 2 el cual se elimina
y cido pirvico el cual reacciona con el benzaldehdo para la formacin de (R)-1-hidroxi-1-
fenilpropanona (observar figura 5), dicho producto de inters pasar por centrifugacin para su
concentracin y posteriormente un lavado con agua, el slido obtenido se pulveriza.

Figura 5. Reaccin general de cido pirvico y benzaldehdo para la formacin de L-PAC

Adicionalmente el intermediario obtenido se mezcla con metilamina y bombeo de hidrgeno,
donde se da en primera instancia una reaccin al carbono carbonlico de derivados del amoniaco
y en segunda instancia la reduccin de la imina formada (observar figura 6), el producto se filtra y
se cristaliza para la finalizacin del proceso. Se obtiene la efedrina en forma de cristales o en
sales clorhidratadas o sulfatadas de efedrina.

Figura 6. Reaccin general del proceso industrial de la obtencin de L-efedrina.

Fermentacin.
La fermentacin es un proceso mediante el cual ocurren reacciones qumicas debido a la
presencia de microorganismos o enzimas de stas. En los procesos industriales, las
fermentaciones se llevan a cabo en un reactor que se conoce como fermentador. De la forma ms
general, se puede decir que un fermentador, es aqul lugar donde ocurre la fermentacin. La
fermentacin industrial hace uso de microorganismos o enzimas de estos, ya que con base a las
rutas metablicas que tienen pueden producir molculas de inters, realizar procesos qumicos
sobre sustratos especficos, generar molculas quiralmente activas o producir un producto
finalizado de uso en saludo o en alimentacin.

Para integrar la fermentacin a un proceso industrial es importante tener en cuenta diversas

variables que influyen en dicho proceso.
1. Determinar que producto o productos se quieren obtener: es importante plantear que se quiere
obtener, ya que con base en esto se parte para la continuacin del proceso.
2. Que microorganismo o enzima usar: Actualmente se conocen y se han estudiado a fondo gran
cantidad de microorganismos y enzimas que han sido asiladas, los cuales a travs de su proceso
metablico o cataltico, producen compuestos objetivo.
3. Modificacin de microorganismos: con base en la secuenciacin del DNA o RNA se pueden
producir cepas modificadas, las cuales pueden aumentar o agilizar un proceso que en
microorganismos naturales no se puede hacer.
4. Condiciones ambientales: ya que dichos microorganismos necesitan de condiciones especficas
para ejercer sus procesos metablicos, es necesario hacer estudios a fondo para determinar
condiciones de pH, temperatura y concentraciones de oxgeno para que la cintica de
fermentacin sea efectiva.

Tipos de fermentacin
Fermentacin por lotes (batch), en el cual una cantidad fija de materia prima se prepara
y se introduce en el fermentador. El fermentador se inocula con el microorganismo
seleccionado y el proceso de fermentacin ocurre durante un perodo de tiempo
 especfico. Luego de terminada la fermentacin, el producto fermentado se extrae del
mismo finalizando el proceso. Las fermentaciones por lotes se pueden realizar
generalmente en una de dos formas: con agitacin y sin agitacin.
Alimentacin por lotes o conocido como fed-batch. En estas fermentaciones se
introduce parte de la materia prima por procesarse al principio del proceso. Se inocula la
misma con el microorganismo seleccionado comenzando el proceso de la fermentacin.
Posteriormente y utilizando un criterio preestablecido para la razn de alimentacin, el
resto de la materia prima se aade durante el tiempo de la fermentacin.
Fermentacin continua. El tercer modo de fermentaciones es el modo continuo. En este
modo de operacin, se opera el fermentador con una razn de alimentacin de sustrato de
igual magnitud a la razn de extraccin de producto, por lo cual el volumen de operacin
del reactor se mantiene constante. Esto permite operar el fermentador por prolongados
perodos de tiempo sin la necesidad de preparar inculos continuamente y eliminando
repetidos perodos de propagacin de masa celular que consumen gran cantidad de
tiempo5.

Figura 7. Tipos de fermentaciones a nivel industrial.

Existe otro tipo de clasificacin de fermentaciones, actualmente no usadas por la industria.

Fermentacin natural, cuando las condiciones ambientales permiten la interaccin de los
microorganismos y los sustratos orgnicos susceptibles, y artificial, cuando el ser humano propicia
condiciones y el contacto referido.
Todas las fermentaciones comienzan a partir del piruvato, hay siete tipos de fermentaciones:
fermentacin actica
fermentacin alcohlica
fermentacin butrica
fermentacin lctica
fermentacin butrica II
fermentacin butanodilica
fermentacin propinica
Dichas clasificacin de fermentaciones, se basa simplemente en la naturaleza qumica del
producto obtenido, aunque actualmente ya no es usada debido a que se ha extendido el uso y la
implementacin de biotecnologa para abundar en los productos procesos metablicos y
productos obtenidos.
Caractersticas de los fermentadores.

1. El envase o contenedor en donde se realizar la fermentacin debe ser capaz de ser operado
aspticamente durante el tiempo en que la operacin se realice. Esto es de vital importancia en
procesos continuos.
2. La aeracin (o ausencia de sta) y la agitacin deben realizarse de forma que se cumplan con
los requerimientos metablicos del microorganismo utilizado. El mezclado debe hacerse en tal
forma que los nutrientes estn uniformemente distribuidos en el fermentador sin que esto conlleve
dao fsico al microorganismo. El aire debe estar filtrado para evitar la entrada de
microorganismos en el polvo.
3. El consumo de energa debe ser tan bajo como sea posible.
4. Un sistema de control de temperatura debe ser provisto prcticamente en todas las operaciones
controladas. La temperatura es un factor sumamente importante en todos los procesos de
fermentacin.
5. Un sistema de control de pH debe ser provisto en la gran mayora de las operaciones. En
muchos casos, solo se requiere de un ajuste inicial de pH. Sin embargo, en medios que no tengan
efectos amortiguantes, el control de pH es muy importante, en especial si pequeas variaciones
de pH afectan adversamente al microorganismo.
6. El fermentador debe proveer algn tipo de sistema para un muestreo eficiente y que no
promueva la contaminacin del proceso.
7. Las prdidas por evaporacin deben ser mnimas.
8. El diseo del envase (o tanque) debe considerar un fcil manejo para las operaciones de
limpieza y mantenimiento. Las paredes del envase (o tanque) deben ser pulidas, es decir, no
deben tener porosidad que dificulte la limpieza y sanitizacin.
9. Los materiales de construccin deben ser resistentes a los compuestos que se generen durante
el proceso y a la materia prima, sales, cidos o bases que se aadan.

Figura 8. Diagramas de diferentes Tipos de fermentadores

Presentacin del producto.
La efedrina es un polvo cristalino blanco cuyo uso libre se ha prohibido en muchos pases (Mxico
entre ellos). Para uso mdico esta en forma de sulfato y clorhidrato de efedrina. En
presentaciones de mpulas de 50 mg de administracin intravenosa, intramuscular y subcutnea.
Y comprimidos para administracin por va oral.

Tabla 1. Presentaciones de algunos medicamentos que contienen efedrina (Extrado de pgina de

internet de ASSE: http://www.asse.com.uy/uc_5396_1.html)

Farmacologa de la efedrina.
La efedrina, una amina simpaticomimtica, acta sobre parte del sistema nervioso
simptico (SNS). El principal mecanismo de accin se basa en la estimulacin indirecta
del receptor adrenrgico, teniendo el aumento de la actividad en la neurona postsinptica y
receptores . La L -efedrina tiene efectos simpaticomimticos debido a su capacidad para cruzar
la barrera hematoenceflica, efectos similares a las anfetaminas , pero menos pronunciado, ya
que libera noradrenalina y dopamina en la sustancia nigra.
Broncodilatacin.
Se debe a la activacin de receptores b-adrenrgicos en los pulmones. Es por esto que en
administracin oral se utiliza en el tratamiento de rinitis vasomotora, sinusitis aguda, fiebre del
heno, congestin sinusual. La fenilefrina y sus sales se emplean a menudo por va tpica u oral
para el alivio sintomtico de la congestin nasal.
Prdida de peso.
La mayora de los productos para control de peso contienen efedrina, considerada como una
droga que presenta el mejor efecto en la produccin del aumento del gasto calrico a travs del
proceso denominado como termognesis (produccin de calor al quemar la grasa), es decir ocurre
un aumento en el metabolismo lo que acelera el gasto calrico. La efedrina interacta con los
receptores b-adrenrgicos presentes en la superficie de los adipocitos (clulas que almacenan
grasa bajo la forma de triglicridos), estimulando la lipolisis.
 Vasopresor.
La efedrina profilctica disminuye la incidencia de hipotensin materna (de un 85 a un 5%). Se
emplea por va intramuscular administrando 25 50 mg inmediatamente despus de aplicada la
anestesia o por va intravenosa en bolos de 5 10 mg.
Estimulante del SNC tratamiento de la narcolepsia y estados depresivo.
Al ser la efedrina, el sustrato usado inicialmente como reactivo para la sntesis de anfetamina este
ltimo es tambin un anlogo adrenrgico el cual activa el sistema nervioso simptico, es decir, se
trata de una amina simpaticomimtico. Sin embargo, la segunda molcula logra atravesar mucho
ms eficazmente la barrera hematoenceflica, lo que explica su capacidad distintiva de estimular
el sistema nervioso central6.

Reacciones adversas.7
Requieren atencin mdica, de manifestarse: cianosis, dolor en el pecho, convulsiones, fiebre,
taquicardia, cefaleas, alucinaciones, hipertensin, nuseas o vmitos, ansiedad, nerviosismo,
dilatacin de pupilas o visin borrosa no habituales, debilidad severa o temblores.

Precauciones y advertencias.
Se recomienda tomar la medicacin unas horas antes de acostarse, para disminuir la posibilidad
de insomnio. Si se administra durante el alumbramiento puede producir aceleracin de la
frecuencia cardaca fetal, no se debe utilizar cuando la tensin arterial materna supere 130/80.

Bibliografa.
1. Hornback, J. 2006. Organic Chemistry. 2 ed. Thomson Higher Education. USA. pp 231-233.
2. Bhat, S., Nagasampagi, B. & Sivakumar, M. 2005.Chemistry of natural products. Narosa. India.
pp 371-373.
3. Gunasekaran, P., Noronha, S & Pandey, A. 2017. Current Developments in biotechnology and
bioengineering. Elsevier. USA. 270-272.
4. Shiori, T., Izawa, K. & Konoike, T. 2010. Pharmaceutical Processs Chemistry. John Wiley &
Sons. USA. pp 230-232.
5. Atkinson, B. 2007. Reactores bioqumicos. Revert. Barcelona, Espaa. pp 7-19.
6. Maske, R & Holmes, H. The alkaloids: chemistry and physiology. Elsevier. USA. pp 346-353.
7. http://mx.prvademecum.com/droga.php?droga=1547 citada el 17/05/2017