PREGUNTA 01

Cul es el descubrimiento de los investigadores que ganaron el Premio

Nobel referido en este trabajo?
El estadounidense Bruce Beutler, el francs Jules Hoffmann y el canadiense Ralph Steinman
obtuvieron ayer el Premio Nobel de Medicina. Steinman, galardonado por haber descubierto
las clulas dendrticas, que activan el sistema inmune, recibe la mitad del premio pero
excepcionalmente en forma pstuma, porque falleci el viernes pasado a los 68 aos.
Beutler y Hoffmann obtuvieron la distincin por el descubrimiento de la inmunidad innata, y
se repartirn la otra mitad del total de 1,4 millones de dlares del premio. Al anunciar a los
ganadores, los jurados desconocan que Steinman haba muerto, y por ese motivo
evaluaron luego si deban cambiar su decisin, ya que los estatutos del Instituto Karolinska
vedan otorgarlo de forma pstuma, pero luego confirmaron la distincin. Pese a que sus
estatutos prohben expresamente premiar a alguien a ttulo pstumo, salvo que muera en el
perodo transcurrido entre la concesin y la entrega del premio, la Fundacin Nobel decidi
tras una reunin de urgencia mantener el galardn a Steinman. La fundacin destac que
haba obrado "de buena fe" y creyendo que Steinman estaba vivo, respetando as el
propsito de los premios de no galardonar a nadie "deliberadamente" de forma pstuma. Los
hechos son adems "nicos" y "sin precedente" en la historia centenaria de los Nobel,
resalt en un comunicado la fundacin. Los tres investigadores "revolucionaron nuestra
comprensin del sistema inmune al descubrir principios clave para su activacin",
fundament el instituto sueco. Estos conocimientos son importantes para desarrollar
terapias contra enfermedades infecciosas como el sida, adems del cncer y enfermedades
inflamatorias. En tanto, en Nueva York, la Universidad Rockefeller, donde Steinman
trabajaba desde 1970, dijo que con su trabajo "demostr que la ciencia puede aprovechar de
manera fructfera el poder de estas clulas (dendrticas) y otros componentes del sistema
inmune para enfrentar infecciones y otras enfermedades contagiosas".
PREGUNTA 02
Cules son los dos tipos de macrfagos? En base a qu se los diferencia?
Los macrfagos son una de las poblaciones celulares ms pleiotrpicas del sistema inmune.
Ellos son efectores de la respuesta innata y estn involucrados en el inicio y la regulacin de
las respuestas adaptativas. Esta revisin describe cmo la definicin seminal de la
activacin del macrfago (AM) evolucion hasta el desarrollo de un modelo de dos clases de
macrfagos activados. Los macrfagos activados clsicamente (M1) inducidos por IFN- y/o
TNF- muestran un fenotipo tipo Th1, son efectores proinflamatorios y tienen funciones
bactericidas, mientras que los macrfagos activados alternativamente (M2), que incluye por
lo menos tres fenotipos diferentes solapados (M2a, b, c), exhiben un fenotipo tipo Th2 y
estn involucrados en la resolucin de la inflamacin y la curacin del tejido.
Tratamiento con INF- o LPS induce macrfagos M1, que se consideran proinflamatorios y
secretan TNF-, IL-1, IL-12, que promueven la generacin de linfocitos Th1, especies
reactivas de oxgeno y derivadas de xido y pueden destruir clulas tumorales. Mientras que
el tratamiento con IL-4 o IL-13 induce M2, los cuales secretan interleucinas antiinflamatorias
como la IL-10, y de crecimiento semejante a insulina, promueven regeneracin de tejidos y
angiognesis. Es importante considerar que estas clulas pueden cambiar de fenotipo,por
ejemplo, la fagocitosis de clulas en apoptosis por macrfagos de tipo M1, los desactiva y
puede transformar en macrfagos tipo M2.
El sistema M1/M2 es til en el estudio de la activacin del macrfago, los cambios en el
microambiente dar como resultado cambios en el fenotipo del macrfago, por lo que no es
permanentemente blanco o negro, es decir, una polarizacin absoluta y definitiva hacia M1
o M2, sino que tendremos tonalidades de gris.
PREGUNTA 03
Cul es el rol y por qu la importancia de las clulas dendrticas?
Las clulas dendrticas tienen una funcin central en la respuesta inmune, ya que
consideradas como clulas vinculantes entre el sistema inmune innato y el sistema inmune
adaptativo, con base en la funcin de captura, procesamiento y presentacin de antgeno que
realizan; tambin se les ha considerado la capacidad de polarizar la respuesta de las clulas
T hacia un fenotipo Th1, Th2 o Th17, de acuerdo a la produccin de citocinas, como son IFN-
y IL-12, IL-4 y 5 o IL-17 y IL-6 respectivamente.
Su localizacin en la piel, as como ser una de las primeras barreras con las que se
encuentran los patgenos, hace de las Celulas Dendriticas de la piel, candidatas importantes
en el inicio de una respuesta inmune. Estas clulas particularmente las Celulas de
Langerhans desarrolladas in vitro, son las mejores en inducir proliferacin de linfocitos T
(Romani N,1989; Schuler G; 1985). Por estas razones, la inmunizacin en piel, representa
una excelente opcin para determinar las caractersticas de la respuesta inmune, que puedan
ser clave en el tratamiento y prevencin de una multitud de afectaciones que aquejan al ser
humano asi como en el desarrollo de nuevas vacunas.
PREGUNTA 04
Cul es la diferencia entre los fenotipos Th1 y Th2?
Actan en la defensa del anfitrin contra diferentes tipos de microorganismos patgenos
infecciosos y participan en diferentes tipos de lesin tisular en las enfermedades inmunitarias.

Citosinas Defensa Funcin en las

Reacciones Inmunitarias
caractersticas del anfitrin enfermedades
Enfermedades autoinmunes;
IFN Activacin del macrfago: Microbios
TH1 dao tisular asociado a
IL 2 produccin de IgG intracelulares
infecciones crnicas

Activacin del eosinfilo y

IL 4
del mastocito; produccin de IgE; Parsitos
TH2 IL 5 Enfermedades alrgicas
activacin alternativa helmnticos
IL 13
del macrfago
En respuesta a la estimulacin antignica, los linfocitos Th1 producen interleucina (IL)2 e
interfern (IFN-) y estimulan la inmunidad mediada por las clulas.
Los linfocitos Th1 expresan cantidades altas de los receptores para quimiocinas CXCR3 y
CCR5, que se unen a quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas
inmunitarias innatas. Por lo tanto, los linfocitos Th1 tienden a abundar en los lugares de
infeccin donde los microorganismos infecciosos desencadenan fuertes reacciones
inmunitarias innatas; estos microorganismos comprenden muchas bacterias y virus.
Los linfocitos Th1 tambin expresan cantidades altas de ligandos para la selectina E y la
selectina P, que ayudan en la migracin de estas clulas a los lugares de fuerte inflamacin
(donde las selectinas se expresan en el endotelio).
El subgrupo Th1 lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos y a los que activan, y es
la principal poblacin efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrin mediada por los
fagocitos, la reaccin centra de la inmunidad celular.
La diferenciacin Th1 est dirigida sobre todo por las citosinas IL 12 e IFN- y tienen lugar
en respuesta a los microbios que activan a las clulas dendrticas, las macrfagos y los
linfocitos NK.
El IFN y la IL 12 estimulan la diferenciacin Th1 al activar los factores de transcripcin T
bet, STAT1 Y STAT4.T bet se induce en los linfocitos T CD4+ vrgenes en respuestas al
antgeno y el IFN . El IFN tambin activa el factor de transcripcin STAT1, que a su vez
estimula la expresin de T bet, T bet promueve entonces la produccin de IFN por
medio de una combinacin de activacin directa de la transcripcin del gen IFN y la
induccin de la reestructuracin de la cromatina de la regin promotora de IFN . La
capacidad del IFN de estimular la expresin de T bet y la capacidad de T bet de
incrementar la transcripcin de IFN determinan un asa de amplificacin positiva que dirige
la diferenciacin de los linfocitos T hacia el fenotipo Th1. La IL 12 contribuye al compromiso
Th1 mediante la unin a receptores situados en los linfocitos T CD4+ estimulados por el
antgeno y la activacin del factor de transcripcin STAT4, que potencia ms la produccin
IFN .
La principal funcin de los linfocitos Th1 es activar a los macrfagos para que ingieran y
destruyan a los microbios.
Los linfocitos Th2 segregan IL-4, IL-5 e IL-10, favorecen la inmunidad humoral, e inducen la
produccin de anticuerpos.
Los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 Y CCR8, que se
reconocen quimiocinas que se expresan mucho en los lugares de infeccin helmntica. O las
reacciones alrgicas en particular en los tejidos mucosos., y por ellos los linfocitos Th2
tienden a migrar a otros tejidos.
El subgrupo Th2 es el mediador de la defensa independiente del fagocito, en la que
eosinfilos y mastocidos desempean funciones centrales. Estas reacciones son importantes
para erradicar las infecciones por helmintos y quizs para eliminar a otros microbios en los
tejidos mucosos.
La IL 4 estimula el desarrollo 2 al activar el factor de transcripcin STAT6 que, junto acon las
seales del TCR induce la expresin de GATA 3. GATA 3 es un factor de transcripcin que
acta como regular maestrao de la diferenciacin Th2 al potenciar la expresin de los genes
Th2 de las citosinas IL 4, IL 5 e IL 13, que se localizan en el mismo locus gentico.
 La IL 4 es la citosina caracterstica del subgrupo Th2 y funciona como una citosina inductora
y efectora de estas clulas.
Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones mediadas por la IgE, los mastocitos y los
eosinfilos que sirven para erradicar las infecciones por helmintos.
PREGUNTA 05
Qu rol cumplen IFN- y TNF sobre los macrfagos?
Los factores activadores del macrfago (MAF) que incluan la interleucina-2 (IL-2) y el
interfern gamma (IFN-y). Esta ltima linfocina estimulaba la actividad tumoricida
inespecfica de los macrfagos(15,16), induca o incrementaba las reacciones citocidas contra
microorganismos intracelulares(17,18) y generaba un aumento en la expresin de antgenos
del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II) en la superficie celular. El
descubrimiento de que las clulas T contribuan a la AM, elaboraban citosinas, y la
identificacin del IFN-como la citocina capaz de activar al macrfago(22) contribuy al
establecimiento posterior del concepto de que la calidad e intensidad de la AM dependa de la
naturaleza de las seales generadas por el inductor y de la citocina moduladora
Sin embargo, se contaba con la evidencia de que otros factores como los interferones tipo
I(24) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF-)(25,26) podran ser considerados como
inductores de este estado, pues podan estimular tambin a los macrfagos para controlar el
crecimiento bacteriano y presentar funciones tumoricidas.
Rol que cumplen IFN- : inmunidad celular (activacin de macrfagos), control de patgenos
intracelulares, inhibe la va del th2, aumenta la produccin de IL-12,inhibe la producion de IL-
4. Rol que cumple FNT : Funcin de inhibir la replicacin viral en las clulas , hacindolas
ms susceptibles a la muerte por linfocitos T citotxicos , Aumentan la expresin de molculas
de clase I MHC , activan las clulas NK, induce la sntesis de IL-1 y IL-6