AGONISTAS ADRENRGICOS 2

En asmticos, el tratamiento broncodilatador preferido inhalados claro

porque son los broncodilatadores ms eficaces y tienen efectos
secundarios mnimos

Modo de accin (fig. 36-5

activa receptores 2 por agonistas

activacin de la va Gs -adenililciclasa-cAMP-PKA,
provocando fosforilacin que da la relajacin del msculo liso
bronquial broncodilatacin por estimulacin directa de los
receptores 2 en el msculo liso de las vas respiratorias
relajan tiras de tejido pulmonar y de bronquio humano (lo que
indica un vas respiratorias perifricas).
rpida de la resistencia al aire.

Los mecanismos moleculares por medio de los cuales los agonistas

inducen relajacin del msculo liso de las vas respiratorias incluyen:

concentraciones de Ca2+ intracelular

lo elimina del citosol hacia los sitios de almacenamiento intracelular y

fuera de la clula

Inhibicin de la va de PLC-IP3

movilizacin de Ca2+ celular

Inhibicin de la activacin de la cinasa de cadena ligera de miosina

Activa la fosfatasa de cadena ligera de miosina

Abertura de los conductos de K+ activado por Ca2+ (KCa) de gran

conductancia repolarizan las clulas de msculo liso

estimula el secuestro de Ca2+ en los almacenes intracelulares.

Los receptores 2 tambin pueden unirse a KCa

, relajacin del msculo liso de la va respiratoria puede ocurrir de

manera independiente con un incremento en el cAMP
Varias acciones de los agonistas 2 son mediadas por PKA pero no por
otras protenas reguladas por cAMP, como la prote- na de intercambio
activada por cAMP (Los agonistas 2 actan como antagonistas
funcionales y corrigen la broncoconstriccin independientemente del
agente que ha causado la contraccin. Esta es una propiedad
importante para el tratamiento del asma, porque es probable que
participen muchos mecanismos de broncoconstriccin
(neurotransmisores y mediadores).

En epoc, el principal mecanismo de accin tal vez sea

broncoconstriccin neural colinrgica.

Los receptores 2 se ubican en varias clulas diferentes de las vas

respiratorias, efectos adicionales.

As, los agonistas 2 pueden causar broncodilatacin

accin directa sobre el msculo liso de las vas respiratorias,

manera indirecta al inhibir la liberacin de mediadores de
broncoconstriccin de clulas inflamatorias y de
neurotransmisores de broncoconstriccin de los nervios de las
vas respiratorias.

Tales mecanismos incluyen:

Prevencin de liberacin de mediadores a partir de clulas

cebadas (a travs de receptores 2).
Prevencin de la fuga microvascular y asi el edema de la mucosa
bronquial
Incremento en la secrecin de moco en las glndulas mucosas y
del transporte inico a travs del epitelio de la va respiratoria;
dichos efectos pueden incrementar la eliminacin mucociliar con
lo que se corrige la eliminacin defectuosa que se encuentra en el
asma.
 Reduccin de la neurotransmisin en los nervios colinrgicos de las
vas respiratorias humanas por la accin al nivel de receptores
presinpticos 2 para inhibir la liberacin de acetilcolina.

Esto puede contribuir a su efecto broncodilatador al reducir la

broncoconstriccin colinrgica refleja.

Efectos antiinflamatorios
tema de debate efectos antiinflamatorios en el asma.

Imhibicion de estos agonistas sobre la liberacin de mediadores por las

clulas cebadas y la fuga microvascular son claramente efectos
antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas 2 podran modificar
la respuesta inflamatoria aguda.

Sin embargo, dichos agonistas no parecen tener un efecto inhibidor

significativo en la inflamacin crnica de las vas respiratorias de
individuos asmticos, la cual es suprimida por los corticoesteroides.

Esto puede estar relacionado con el hecho de que hay desensibilizacin

rpida a los efectos de los agonistas 2 en los macrfagos, eosinfilos y
linfocitos

Uso clnico Agonistas Figura 36-5.

2 de accin corta. inhalados son los broncodilatadores ms eficaces y

ms utilizados en el tratamiento del asma por su antagonismo funcional
de la broncoconstriccin.

activacin de los receptores 2 (2AR)

causa la activacin de la adenililciclasa (AC) a travs de una
protena G
incremento del cAMP intracelular y activacin de PKA.
La PKA fosforila diversos sustratos dando origen a la abertura de
los conductos de K+ activados por Ca2+ (KCa)
lo que se facilita la hiperpolarizacin,
disminuye la hidrlisis de fosfoinostida (PI),
 se incrementa el intercambio de Na+/Ca2+,
aumenta la actividad de Na+,Ca2+-ATPasa
disminuye la actividad de la cinasa de cadena ligera de miosina
(MLCK).

Los agonistas 2 de accin corta

son los broncodilatadores preferidos en el tratamiento del asma aguda
grave.

La va de administracin por nebulizacin es ms fcil y segura que la

administracin intravenosa y tiene una eficacia similar.

La inhalacin es preferible a la administracin oral porque los efectos

secundarios de tipo sistmico son menores y la inhalacin puede ser
ms eficaz.

Los agonistas 2 inhalados de accin corta

salbutamol pueden utilizarse por razn necesaria con base en los
sntomas y no con un tratamiento regular en casos de asma leve; el
incremento en el uso indica la necesidad de aumentar el tratamiento
antiinflamatorio.

todos pueden utilizarse por inhalacin y por va oral y tienen una

duracin de accin (aproximadamente 3 a 4 h; menos en el asma grave)

Los frmacos en uso clnico incluyen salbutamol, levalbuterol,

metaproterenol,

Agonistas 2 inhalados de accin prolongada

inhalados salmeterol, formoterol y arformoterol

tienen accin broncodilatadora de ms de 12 h y tambin protegen

contra la broncoconstriccin por un periodo similar

Mejoran el control del asma (cuando se administran cada 12 h) en

comparacin con el tratamiento regular con agonistas 2 de accin
corta (cuatro a seis veces al da). Se ha demostrado que existe
tolerancia a los efectos broncodilatadores del formoterol adems de un
efecto broncoprotector del formoterol y salmeterol,

. El formoterol tiene un inicio de accin ms rpido y es un agonista casi

pleno,

salmeterol es un agonista parcial con un inicio de accin ms lento.

. En la epoc, los LABA son eficaces como broncodilatadores y pueden

utilizarse solos o en combinacin con anticolinrgicos o ICS. Los LABA
mejoran los sntomas y la tolerancia al esfuerzo al reducir el
atrapamiento de aire y las exacerbaciones. En pacientes asmticos
nunca deben utilizarse los LABA solos porque no tratan la inflamacin
crnica subyacente; siempre deben utilizarse en combinacin con ICS .

Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen

LABA y un corticoesteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol;
budesonida/formoterol) se utilizan hoy en da ampliamente en el
tratamiento del asma y COPD.

En el caso del asma existen bases cientficas fuertes para la

combinacin de LABA con un corticoesteroide, porque estos
tratamientos tienen acciones sinrgicas

Agonistas 2 NO selectivos: Isoproterenol, adrenalina, efedrina.

Efectos secundarios.
consecuencia de la estimulacin de receptores extrapulmonares
(cuadro 36-1 y cap. 12). no son comunes con el tratamiento
inhalado,
pero son frecuentes con la administracin oral o intravenosa.
El temblor muscular por estimulacin de los receptores 2 en el
msculo estriado es el efecto secundario ms comn.
La taquicardia y palpitaciones se deben a la estimulacin cardiaca
refleja como consecuencia de la vasodilatacin perifrica, por
estimulacin directa de los receptores 2 auriculares (el corazn
 humano tiene una proporcin relativamente elevada de receptores
2;
y tal vez de la estimulacin de los receptores 1 miocrdicos
conforme se incrementan las dosis de los agonistas 2. Tales
efectos secundarios tienden a desaparecer con el uso continuo del
frmaco, tolerancia.
Puede haber una prolongacin del intervalo QT corregido (QTc)
La hipopotasiemia. Se debe a la estimulacin de la entrada de
potasio al interior del msculo estriado por la estimulacin de los
receptores 2, que puede ser secundaria al incremento en la
secrecin de insulina.
La hipopotasiemia puede ser grave en presencia de hipoxia, como
en el asma aguda, cuando puede haber predisposicin a arritmias
cardiacas
La prdida de la relacin ventilacin/perfusin (V /Q ) es
ocasionada por vasodilatacin pulmonar en vasos sanguneos
previamente contrados por la hipoxia, lo que da origen al
cortocircuito de sangre a regiones mal ventiladas con reduccin
en la tensin arterial de oxgeno.

METILXANTINAS Las metilxantinas, como la teofilina, tienen relacin

con la cafena y se han utilizado en el tratamiento del asma desde 1930;.
la frecuencia de efectos secundarios y la relativa baja eficacia de
teofilina

Mecanismo de accin.

Su mecanismo de accin es an incierto. Pero, aparte de su

accin broncodilatadora, tiene muchos efectos no
broncodilatadores que son relevantes en patologas como asma
y EPOC. Tiene 4 posibles mecanismos: 1) Inhibicin liberacin
de mediadores inflamatorios, 2) permeabilidad vascular, 3)
transporte mucociliar y 4) Mejora de la contractibilidad
diafragmtica.

.
mecanismos moleculares de accin:

Inhibicin de fosfodiesterasas. La teofilina es un inhibidor no selectivo

de PDE, pero el grado de inhibicin es relativamentemnimo a
concentraciones de teofilina que se consideran en el intervalo
teraputico.

La inhibicin de las fosfodiesterasas y la elevacin de cAMP y de (cGMP)

La inhibicin de las fosfodiesterasas debe producir una interaccin
sinergista con agonistas a travs de incremento en cAMP (fig. 36-5),

. La teofilina es un inhibidor dbil de todas las isoenzimas de

fosfodiesterasa.

Antagonismo de los receptores de adenosina. La teofilina antagoniza

los receptores de adenosina en concentraciones teraputicas.

La adenosina causa broncoconstriccin en las vas respiratorias de

pacientes asmticos al liberar histamina y leucotrienos.

Liberacin interleucina-10. La interleucina 10 tiene un amplio espectro

de efectos antiinflamatorios y existe evidencia de que su secrecin se
reduce en el asma.

. La teofilina tambin induce apoptosis en los linfocitos T y reduce su

supervivencia; dicho efecto parece ser mediado por la inhibicin de la
fosfodiesterasa

ANTAGONISTAS COLINRGICOS
MUSCARNICOS :

Estos frmacos son antagonistas competitivos de la unin de

ACh a receptores colinrgicos muscarnicos; as, estos
frmacos bloquean los efectos de la ACh endgena, lo que
incluye el efecto constrictor directo del msculo liso. Se da un
bloqueo dde receptores muscarnicos M3. Su eficacia clnica es
 menor que los 2 ofreciendo tambin proteccin menos
eficiente contra los factores desencadenantes bronquiales.

Accin corta: Bromuro de Ipratropio.

Accin larga: Bromuro de Tiotropio.

.se desarrollaron compuestos cuaternarios menos solubles como el el

bromuro de ipratropio. Tales compuestos tienen actividad tpica y no se
absorben de manera significativa en el tubo digestivo o aparato
respiratorio. as, estos frmacos bloquean los efectos de ACh endgena
en los receptores muscarnicos,

Su eficacia esperada radica en su participacin en el sistema nervioso

parasimptico para regular el tono broncomotor. Mltiples y diversos
estmulos causan incrementos reflejos en la actividad parasimptica que
contribuyen a la broncoconstriccin. Los efectos de la ACh en el aparato
respiratorio incluyen no slo broncoconstrictores sino tambin
incremento de las secreciones traqueobronquiales y estimulacin de los
quimiorreceptores en los cuerpos artico y carotdeo.

agonistas inversos al inhibir la actividad constitutiva del receptor M3 y

como moduladores de la regulacin ascendente de la expresin de
receptores M3

largo plazo de tiotropio demostr que no existe prdida de su capacidad

para producir broncodilatacin a lo largo de cuatro

CORTICOESTEROIDES CORTICOESTEROIDES: Utilizados en el

tratamiento de varias neumopatas inflamatorias, presentan
notables efectos secundarios, como el asma crnica es una
enfermedad inflamatoria, los corticoesteroides se consideran de
primer escoge con excepcin de pacientes con leve enfermedad.
Son inhibidores de la liberacin de mediadores inflamatorios e
inhibidores de leucotrienos mediante la modulacin de la
expresin gentica y sntesis de lipocortina 1 (Inhibicin
fosfolipasa A2, bloqueando activacin de cido araquidnico e
impide la produccin de prostaglandinas, leucotrienos y factor
activador de plaquetas. Adems produccin de citocinas. Los
frmacos de este grupo son: Inhalados: Beclometasona,
budenisona y fluticasona, y los sistmicos son: Prednisona y

Uso clnico Frmacos

Agonistas 2 de accin corta,
Profilaxis
Corticosteroides, Antileucotrienos
Ataques agudos (asma aguda Agonistas 2 de accin corta,
grave) Corticosteroides
Agonistas 2 de accin prolongada,
Mantenimiento del asma
Corticosteroides, Antileucotrienos

Familia farmacolgica Efectos secundarios

Agonistas adrenrgicos 2 -Temblor muscular (Estimulo sobre
(Los efectos no son comunes con msculo estriado)
tratamiento inhalado pero si va -Taquicardia y palpitaciones
 oral o intravenosa) (Estimulacin refleja, respuesta a
vasodilatacin perifrica)
-Hipopotasiemia (Nocivo,
estimulacin entrada de K a
interior de msculo estriado)
-Perdida relacin
ventilacin/perfusin (Por
vasodilatacin pulmonar en vasos
contrados por hipoxia, hay
cortocircuito de sangre a regiones
mal ventiladas reduciendo tensin
arterial de O2.
-Efectos metablicos ( cidos
grasos libres, insulina, glucosa,
piruvato y lactato)
Metilxantinas Cefalea, nusea, vmito,
secrecin cido gstrico, diuresis,
trastornos conductuales,
dificultades de aprendizaje,
arritmias cardiacas, convulsiones.
Antagonistas colinrgicos Sabor amargo, (Ipratropio
muscarnicos inhalado), precipitacin de
glaucoma, resequedad de boca,
retencin urinaria.
Corticosteroides -Efectos secundarios locales:
Disfona, candidosis orogarngea,
tos.
-Efectos secundarios sistmicos:
Insuficiencia y supresin
suprarrenales, supresin del
crecimiento, equimosis,
osteoporosis, cataratas, glaucoma,
anomalas metablicas, trastornos
psiquitricos y neumona.