TEMA 8.

INTRODUCCIN AL METABOLISMO

1. INTRODUCCIN A LA BIOENERGTICA
1.1. Energa libre y energa libre estndar

Los procesos metablicos que tienen lugar en el organismo dependen enteramente de

la energa que se ponga en juego en su desarrollo. Podemos definir la energa libre de un
sistema como la porcin de su energa total que es capaz de hacer trabajo biolgico:

Las reacciones espontneas se producen en la direccin en la que encontramos compuestos

con menor energa libre. As, si el cambio en sta es positivo, la reaccin no ser espontnea
(endergnica); si es negativo, ser espontnea (exergnica); encontraremos la reaccin en
equilibrio si la variacin neta es nula.

Para el estudio de los sistemas biolgicos, definimos la energa libre estndar como la
energa libre de estos a pH 7, 25 C y 1 atm de presin, estando reactivos y productos en
concentracin 1M:

[][]
= +
[][]

1.2. Acoplamiento de reacciones biolgicas

Para una reaccin que va desde un reactivo A a un producto D, pasando por

intermediarios B y C, podemos definir una variacin de energa libre estndar entre cada uno
de los 3 pasos observados. El paso de A a D, puede expresarse energticamente como una
sumatoria de energas libres estndar intermedias, es decir, las variaciones de energa libre
estndar de reacciones secuenciales son aditivas.

As, las reacciones exergnicas pueden acoplarse a reacciones endergnicas: la energa

liberada por las exergnicas se usa para impulsar las endergnicas, que no se produciran
espontneamente.

1.3. Compuestos ricos en energa

El acoplamiento de reacciones endergnicas y exergnicas est en gran medida

mediado por intermediarios de alta energa. Los compuestos ricos energa

Liberan la energa mediante la hidrlisis y transferencia de grupo (rotura de un enlace

rico en energa).
Transfieren la energa en una sola reaccin.
Ceden una energa superior a 25kJ/mol (potencial de transferencia de grupo).

1
Este potencial de transferencia de grupo se define como la capacidad de un compuesto para
ceder un grupo qumico a otra sustancia. Se corresponde energticamente con la energa
libre estndar de hidrlisis del enlace de este grupo. Algunos de los ms importantes grupos
de transferencia son: fosfato (como nucletidos), acilo (acetil CoA, succinil CoA) y metilo.

1.4. ATP: Molcula esencial en el metabolismo celular

El ATP es un compuesto rico en energa, el de mayor importancia dentro de los

fosforilados. Interviene en gran medida en rutas metablicas, sufriendo hidrlisis de sus
enlaces fosfoanhidro.

En primera instancia, el ATP se compone por un adenosn y 3 grupos fosfato unidos por enlace
fosfoanhidro. La hidrlisis del primer y segundo grupo fosfato es muy exergnica,
considerndose reacciones prcticamente irreversibles (si adems [ATP] >> [ADP],
encontramos el equilibrio an ms desplazado hacia la formacin de ADP y liberacin de
energa). Las hidrlisis de los enlaces fosfoanhidro liberan una energa de 31 kJ/mol, as como
fosfato inorgnico; la hidrlisis del tercer fosfato, por el enlace fosfoster (del AMP), no es
energtica, generando solamente 14 kJ/mol.

Los otros nuclesidos trifosfato (GTP, UTP y CTP), y los deoxinuclesidos trifosfato (dATP,
dGTP, dTTP, dCTP) son energticamente equivalentes al ATP. Se dar entre ellos un flujo de
fosfatos, desde compuestos dadores altos en energa (alto potencial de transferencia de
fosforilo) a aceptores de fosfato bajos en energa: compuestos de alta energa (aadimos PEP y
1,3-BPG) transfieren su grupo fosfato al ADP para formar ATP. ste transfiere el fosfato a
compuestos bajos en energa y los activa.

+ +

2
El ATP trabaja a nivel biolgico en procesos como la contraccin muscular, la transmisin del
impulso nervioso o el transporte activo.

COENZIMAS TRANSPORTADORES DE ELECTRONES:

Hablaremos de cofactores principales, hidrosolubles, que intervienen en muchas

reacciones redox del metabolismo, catalizadas por hidrogenasas: NAD+ y NADP, cofactores
mviles que se trasladan de una enzima a otra; FAD y FMN, como grupos prostticos de las
flavoprotenas, a las que se unen fuertemente.

Existen otros cofactores, algunos solubles, otros protenas de membrana quinonas

liposolubles, citocromos

2. EL METABOLISMO
El metabolismo es el conjunto de todas las transformaciones qumicas que se
producen en una clula u organismo, reacciones organizadas en rutas metablicas.

Una ruta metablica se define como una serie de reacciones secuenciales catalizadas
enzimticamente, donde un precursor se convierte en un producto a travs de una serie de
intermediarios, los metabolitos. Distinguiremos 3 tipos de rutas metablicas:

Convergentes: ms de un precursor da lugar a un nico producto.

Divergentes: un precursor da lugar a ms de un producto.
Cclicas.

FUNCIONES DEL METABOLISMO:

Obtencin de energa qumica (ATP) degradando nutrientes ricos en energa, o a partir
de energa solar.
Convertir molculas nutrientes en molculas celulares, es decir, fabricar componentes
celulares.
Polimerizacin de precursores monomricos a protenas, cidos nuclicos,
polisacridos, etc.
Sntesis y degradacin de biomolculas requeridas en funciones celulares
especializadas.

CARACTERSTICAS DEL METABOLISMO:

De las muchsimas reacciones bioqumicas que encontramos, slo unas pocas tomarn
gran relevancia.
Las rutas metablicas centrales son pocas, y similares en los distintos organismos.
Las molculas importantes del metabolismo no son ms de 100.
Todas las rutas se regulan de forma similar, aunque especfica en cada una de ellas.

3
 2.1. Anabolismo y catabolismo

Podemos clasificar las distintas rutas metablicas en 2:

Catablicas: suponen procesos degradativos-oxidativos de nutrientes como hidratos

de carbono, lpidos o protenas a productos como CO2, H2O o NH3 y metabolitos
intermediarios. El catabolismo genera energa, produciendo ATP y coenzimas
reducidos.
Anablicas: el anabolismo es un proceso estrictamente inverso al catabolismo, cuyos
productos de desecho son tomados como materias primas en procesos de biosntesis-
reductivos, para formar macromolculas que se degeneran en catabolismo (protenas,
hidratos de carbono, lpidos o cidos nucleicos). El anabolismo usa energa,
consumiendo ATP y coenzimas reducidos.

Catabolismo Anabolismo
ADP a ATP ATP a ADP
NAD+ a NADH NADH a NAD+
NADP+ a NADPH NADPH a NADP+
FAD a FADH2 FADH2 a FAD

Todas las rutas metablicas, catablicas o anablicas, tienen 3 grados de complejidad:

Nivel 1: interconversin de polmeros en intermediarios monomricos.

Nivel 2: interconversin de monmeros en compuestos simples (como piruvato o
acetil CoA).
Nivel 3: degradacin final hasta compuestos inorgnicos como agua, amonaco o
dixido de carbono, o sntesis de los mismos.

4
As, como una visin general, en el catabolismo, pasamos de pocos sustratos complejos (como
protenas, cidos nucleicos o polisacridos) a multitud de productos sencillos (aminocidos,
nucletidos o monosacridos, que pasan a convertirse en otras molculas como piruvato o
acetil CoA) mediante rutas cclicas como el ciclo de Krebs. Piruvato o acetil CoA ingresan en el
ciclo de Krebs, asociado a la reduccin de coenzimas y la generacin de energa. Por otro lado,
el anabolismo dar lugar a molculas complejas a partir de estas sencillas: a partir de muchos
sustratos, obtenemos pocos productos.

3. REGULACIN DEL METABOLISMO

Las distintas rutas metablicas necesitan de una regulacin para que la velocidad de
stas est adaptada a las necesidades de la clula, evitando adems que las vas catablicas y
anablicas estn activas a la vez. Aunque anabolismo y catabolismo sean procesos opuestos,
las reacciones que interconvierten sustancias en ambos sentidos son distintas, y tienen a
menudo localizacin en distintos lugares, con distintos mecanismos de control.

La regulacin se puede dar a varios niveles:

1) Regulacin de la concentracin de una enzima en la clula: a nivel de la expresin

gnica y/o control de degradacin de enzimas.
2) Compartimentalizacin (clulas eucariotas): las clulas pueden regular el flujo de una
ruta regulando el transporte de metabolitos entre los distintos compartimentos
celulares.
3) Control de la actividad de enzimas: concentracin de sustratos, productos, cofactores,
mediante enzimas reguladoras
4) Control hormonal: las hormonas actan como mensajeros qumicos que intervienen
en todos los niveles de regulacin.

La magnitud denominada carga energtica de una clula determina la relacin entre procesos
anablicos y catablicos que se dan. Si queremos que sta tome un valor alto, el catabolismo
ha de aumentar y el anabolismo disminuir (toma valor mximo cuando [ATP] es mxima).

1
[] + []
. . = 2
[] + [] + []

El valor mximo de carga energtica que podemos obtener es 1, estando la clula totalmente
saturada de energa (cuando todos los nucletidos estn en forma ATP). El mnimo se
encuentra cuando estn como AMP; el valor normal, en torno a 0,9. Si la clula tiene una
carga, por ejemplo, de 0.75, se produce una activacin de rutas catablicas, y de forma
simultnea una inhibicin de rutas biosintticas; si la carga fuera muy elevada, por ejemplo
0.97, se inhibe el catabolismo y se estimulan los procesos biosintticos.

5
 3.1. Control de la actividad de enzimas

En cada ruta metablica hay una serie de reacciones especficas del proceso que son
irreversibles, de tal manera que el producto no pueda volver a ser sustrato mediante la misma
ruta metablica. Estas reacciones irreversibles estn catalizadas por enzimas reguladoras que
marcan el punto limitante en la velocidad de la ruta, regulada as por:
Enzimas alostricas: que cambia su conformacin al unirse un sustrato determinado,
originando dos estados, uno de baja afinidad y otro de alta afinidad.
Enzimas reguladas por modificacin covalente: que oscilan entre dos estados, uno
inactivo y otro activo. Esos estados sern interconvertibles entre s por la unin
covalente de un determinado grupo, en cuya unin intervienen otras enzimas.

3.2. Control hormonal

El control hormonal del metabolismo se da por accin de distintas hormonas:

Hormonas lipoflica: pueden atravesar la membrana plasmtica y actuar en el interior de la

clula mediante la unin de un receptor que acta a nivel transcripcional. Actan por tanto,
a nivel de DNA, activando o reprimiendo la codificacin de un gen.
Hormonas no lipoflicas: no pueden atravesar la membrana por lo que actan unindose a
un receptor de membrana sin entrar al interior celular. Esta unin hace que se liberen
molculas en el interior de la clula conocidas como segundos mensajeros, que continan
desarrollando la funcin que tiene la hormona desencadenante.

Un segundo mensajero es el AMP cclico

(uno de los ms importantes). Una vez que
la hormona desencadenante se une al
receptor de membrana, se libera, actuando
como efector alostrico de enzimas a nivel
de transcripcin, actuando sobre la protena
kinasa A (PKA), fosforilada a expensas de
ATP.

El AMP cclico (formado por adenina ribosa y

fosfato) se sintetiza en presencia de ATP.
AMP forma un enlace fosfodister entre las
posiciones 5 y 3. La enzima que cataliza la
reaccin se llama adenilatociclasa. Por otro
lado, la degradacin de AMP cclico a AMP
es catalizada por una fosfodiesterasa,
liberndose en la reaccin el AMP. As, la
concentracin de AMP cclico depende de la
actividad de la adenilatociclasa y de la
fosfodiesterasa.

6
 Cuando no hay AMP cclico, modulador alostrico, la PKA est inactiva. Es una protena
tetramrica, es decir, tiene 4 subunidades, de las cuales 2 de ellas son reguladoras y las
otras 2 catalticas (las subunidades C). En ausencia de AMP cclico la enzima tiene una
estructura cuyo centro activo esta obstrudo por las
subunidades reguladoras. En presencia de AMPc, las
subunidades catalticas se disocian del tetrmetro
presentando actividad, ya que el AMP cclico se une
a las subunidades reguladoras. Interviene activada
en la fosforilacin de enzimas moduladas
covalentemente.

4. TRANSDUCCIN DE SEALES
Cuando hablamos de transduccin de seales, nos referimos a la transferencia de
informacin desde el exterior al interior de la clula

4.1. Adrenalina va receptores -adrenrgicos

Interviene el AMP cclico como segundo mensajero.

La hormona que participa ser adrenalina (en msculo) o glucagn (en hgado).

El receptor de membrana tiene un sitio de unin para la hormona en el exterior

celular. ste interacciona con un complejo proteico que se denomina protena G (que liga
nucletidos de guanina), una protena trimrica (compuesta por una subunidad , otra y otra
). La puede unir GTP o GDP y presenta actividad GTPasa (hidroliza GTP).
La unin de la hormona al receptor cambia la conformacin de la protena G (distinguimos las
GS, estimuladoras, que activan adenilato ciclasa, y las GI que inhiben la adenilato ciclasa),
separndose la subunidad del complejo, captando GTP y liberando GDP. Esta subunidad se
desplaza y se asocia a la adenilato ciclasa activndola. As, como consecuencia de la unin de
una hormona al receptor, se produce la activacin de una protena efectora, el AMPc, que
cumplir su funcin actuando sobre la PKA.
La subunidad , que posea actividad GTPasa, hidroliza su GTP y vuelve a su estado inicial una
vez que ha activado a la adenilato ciclasa. De modo que los niveles de AMP cclico dependen
de la adenilato ciclasa y la fosfodiesterasa.

Cascadas de amplificacin: en degradacin de glucgeno

La unin de adrenalina al receptor de membrana activa la adenilato ciclasa a travs de

una protena G, y genera muchas molculas de AMP cclico. Este activa a una protena
quinasa, generndose muchas molculas activas por molcula de AMPc. Cada una de ellas
activar a la fosforilasa quinasa b, vindose el nmero multiplicado de nuevo. Cada una de
estas ltimas podra intervenir en la activacin de la enzima que activa a la degradadora de
glucgeno.

7
El glucgeno se degrada mediante una enzima llamada glucogenofosforilasa. Esta enzima
puede estar en dos estados: inactivo (desfosforilada) o activo (por fosforilacin de residuos de
serina). En la fosforilacin acta la enzima fosforilasa b (quinasa) a expensas de ATP. La
quinasa oscila entre dos estados, uno activo (fosforilada) y otro inactivo (desfosforilada), y esta
se activa por transferencia de un grupo fosfato.
En resumen, con la generacin de un segundo mensajero, en el citoplasma se promueve la
generacin de una gran cantidad de molculas que son las que actan en ltima instancia,
llevando a cabo la reaccin deseada en gran medida.

4.2. Rutas que implican el recambio de fosfoinostidos

Los fosfoinostidos son molculas de fosfatidilinositol, un fosfolpido de membrana con

una cabeza polar de inisitol fosforilada, dependientes de AMPcclico.
El fosfoinostido 4,5-bifosfato se convierte en inositol-1,4,5-trisfosfato, que es la cabeza polar
fosforilada y por otro lado se genera un diglicrido (un glicerol esterificado con dos molculas
de cido graso). El diglicrido es un segundo mensajero y el IP3 es otro segundo mensajero.
Encontramos un receptor de membrana al que se une la hormona. Este receptor est
unido a una protena G trimrica, la protena GQ, que acta de la misma manera que GI y
GS (a nivel de la adenilato ciclasa), con la diferencia de que sta acta a nivel de otra
enzima diferente, la fosfolipasa C.
La subunidad lleva unido GDP, y cuando se produce la unin de receptor hormona, se
activa y acta a nivel de fosfolipasa C, activndola.
sta acta ahora a nivel de fosfolpidos de membrana (fosfatidilinositol), rompiendo el
enlace ester fosfrico.
El diglicrido se queda en la membrana y la cabeza polar no. Ambos son segundos
mensajeros.

8
 El diglicrido actuar sobre una protena quinasa (protena quinasa C, PKC) de modo que
fosforila a protenas intracelulares que se activan en el proceso, provocando una
respuesta celular.
El otro, IP3, acta de otra forma, a niveles de canales de calcio, abrindolos para que el
calcio del lumen del retculo endoplasmtico pase al citosol.
El calcio tambin acta como segundo mensajero, activando a otras protenas como la
calmodulina, formando un complejo calmodulina-calcio activa a protenas quinasas, que
fosforilan de nuevo a otras protenas, produciendo la respuesta celular.

4.3. Rutas iniciadas por receptores que presentan actividad

tirosina quinasa

Hablaremos de fosforilacin de residuos proteicos de tirosina. El receptor de la

insulina, por ejemplo, tiene una subunidad dispuesta al medio extracelular llamada donde se
une la hormona, y luego tiene una subunidad de dominio transmembrana, as como un
domino cataltico hacia el medio intracelular. La unin hormona receptor, hace que dos
receptores dimericen, se aproximen y se pongan en contacto; en ausencia de hormona estn
disociados. Si se unen se produce un proceso de autofosforilacin. El domino cataltico de un
receptor fosforila al otro dominio del otro receptor y viceversa. Ese receptor que ya es activo y
acta a nivel de protenas intracelulares, fosforilndolas en residuos de tirosina, cambiando la
actividad enzimtica.