Paniagua Estvez, Manuel Eusebio.

Gastroenterologa y hepatologa clnica/ Manuel Eusebio

Paniagua Estvez, Felipe Neri Piol Jimnez.-- La Habana:
Editorial Ciencias Mdicas, 2015.
386 p. : il., tab. (Gastroenterologa).

Enfermedades Gastrointestinales, Hepatopatas, Diagnstico

Clnico, Tcnicas y Procedimientos Diagnsticos

Piol Jimnez, Felipe Neri coaut.

WI 141

Edicin: Ing. Jos Quesada Pantoja

Diseo de cubierta y vietas: D.I. Jos Manuel Oubia Gonzlez
Diseo interior: Ing. Jos Quesada Pantoja, Tc. Yamil Hernndez Rodrguez y Lic. Mara de los ngeles Pacheco Gola
Ilustracin de cubierta: Marcos Rubn Ramos Mesa
Ilustraciones: D.I. Jos Manuel Oubia Gonzlez e Ing. Jos Quesada Pantoja
Emplane: Ing. Jos Quesada Pantoja

Manuel Eusebio Paniagua Estvez y Felipe Neri Piol Jimnez, 2015

Editorial Ciencias Mdicas, 2015

ISBN 978-959-212-950-4 Tomo VI

ISBN 978-959-212-933-7 Obra completa

Editorial Ciencias Mdicas

Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas
Calle 23, No. 654 entre D y E, El Vedado
La Habana, 10400, Cuba
Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu
www.ecimed.sld.cu
 Al profesor Dr. C. Raimundo Llanio Navarro, eminencia
de las ciencias mdicas, profesor de mrito y de la gastroenterologa
cubana y universal, ejemplo de hombre de ciencia, que con su apoyo
incondicional, su superacin constante permiti enriquecer a todos sus
discpulos los conocimientos de la gastroenterologa
bajo su direccin y a su vez ponerlo al servicio de nuestro
pueblo y de toda la humanidad.

Padre de la Gastroenterologa Cubana.

 AUTORES PRINCIPALES

Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estvez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profesor Titular y Consultante de Gastroenterologa.
Investigador Auxiliar. Presidente de la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.
Hospital Universitario Enrique Cabrera.

Dr. C. Felipe Neri Piol Jimnez

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado en Gastroenterologa.
Profesor Titular. Investigador Titular. Mster en Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.

AUTORES

Dra. C. Vivianne Anido Escobar Dra. C. Lissette Chao Gonzlez

Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra- Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista II Grado
do en Gastroenterologa. Profesora Auxiliar. Investi- en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investigadora
gadora Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Gar- Titular. Mster en Urgencias Mdicas. Centro de In-
ca. Centro de Ciruga de Mnimo Acceso. vestigaciones Mdico-Quirrgicas.

Dr. C. Enrique Arus Soler Dr. C. Bienvenido Gra Oramas

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I en Me-
dicina Interna. Especialista de II Grado en Gastroen-
terologa. Profesor Titular. Investigador Titular. Aca-
dmico Titular. Hospital Universitario Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Jess Barreto Peni
Especialista II Grado en Medicina Interna. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Nutricin en Salud Pblica.
Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Hermanos
Ameijeiras.
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista II Grado en
Anatoma Patolgica. Profesor Titular y Consultante.
Investigador Titular. Hospital Universitario Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Mara Elena Gonzlez Lpez
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Infectolo-
ga y Enfermedades Tropicales. Hospital Universita-
rio Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.

Dr. C. Ral Antonio Brizuela Quintanilla Dr. C. Miguel Gonzlez-Carbajal Pascual

Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista II Gra- Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
do Gastroenterologa. Profesor Titular. Investigador en Gastroenterologa. Profesor Titular. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen- Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaqun Albarrn
tro de Ciruga de Mnimo Acceso. Domnguez.
Dra. Nery Gonzlez Lazo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de On-
cologa y Rabiologia.
Dra. Amada Belkis Palomino Besada
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Educacin Mdica Superior.
Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dr. Roberto Prez Menndez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
COAUTORES
Dr. C. Anselmo Antonio Abdo Cuza
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Medicina Intensiva y Emergencia. Profesor Titular.
Mster en Urgencia Mdicas. Centro de Investigacio-
nes Mdico-Quirrgicas.
Dra. Gladys Abreu Surez
Especialista de II Grado en Pediatra. Profesor
Auxiliar. Mster en Atencin Integral al Nio. Hos-
pital Universitario Calixto Garca. Hospital Docente
Peditrico Centro Habana.
Dr. Carlos Zenen Acanda Glvez
Especialista de I Grado en Microbiologia. Asistente.
Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales.
Hospital Universitario Calixto Garca. Instituto de
Gastroenterologa.
Dr. Pedro Almirall Carbonell
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Mster
en Epidemiologa. Centro Municipal de Higiene, Epi-
demiologa y Microbiologa. Hospital Universitario
Manuel Fajardo.
Dr. Jordi Alonso Soto
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Agregado. Centro de inves-
tigaciones Mdico-Quirrgicas.
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. C. Julin Francisco Ruiz Torrez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen-
tro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Lidunka Julia Valds Alonso
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Asistente.
Investigadora Agregada. Mster en Infectologa. Institu-
to de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Mnica lvarez Mesa
Especialista de II Grado en Dermatologa. Profesora
Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades In-
fecciosas. Hospital Universitario Calixto Garca.
Dr. Jorge Luis lvarez lvarez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Agregado. Universidad de
Ciencias Mdicas de Pinar del Ro.
Dr. Francisco de Jess Aguilar Martnez
Especialista de II Grado en Coloproctologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Univeristario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. Gloria Astencio Rodrguez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Biotica. Hospital Univerista-
rio Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Alejandro Areu Regateiro
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especialista
de II Grado en Medicina Intensiva y Emergencia. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital
Univeristario Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Juan Francisco Bandera Tirado
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesor
Auxiliar. Investigador Agregado. Mster en Infectolo-
ga. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dr. C. Javier Ernesto Barreras Gonzlez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Ciruga General. Profesor Auxiliar. Investigador
Auxiliar. Hospital Universitario Calixto Garca. Cen-
tro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Lisset Barroso Mrquez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Investigadora Agregada. Centro de Investi-
gaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Natacha Jessika Berland de Len
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesora
Auxiliar. Mster en Procedimientos Diagnsticos en
Atencin Primaria de Salud. Hospital Univeristario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Ibis Beltrn Prez
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Profesora
Auxiliar. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. C. Miguel Blanco Aspiaz
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Medicna Interna. Profesor Titular. Investigador Ti-
tular. Mster en Educacin Mdica. Hospital Univer-
sitario Militar Dr. Carlos J Finlay.
Dr. Julin Brown Len
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asis-
tente. Hospital Universitario Dr. Joaqun Albarrn
Domnguez.
Dr. Luis Calzadilla Bertot
Especialista I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa, Profe-
sor Instructor, Investigador Auxiliar, Mster en Infec-
tologa. Hospital Universitario General Calixto Gar-
ca. Instituto de Gastroenterologa.
Lic. Yulia Clark Feoktistova
Licenciada en Bioqumica. Investigadora Agregada.
Mster en Bioqumica. Centro Nacional de Gentica.
Dra. Dania Camejo Orozco
Especialista de I Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Hospital Universitario Enrique Cabrera.
Dr. Carlos Castaeda Guillot
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar.
Hospital Universitario General Calixto Garca. Insti-
tuto de Gastroenterologa.
Dra. C. Marlen Ivn Castellanos Fernndez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investiga-
dora Auxiliar. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Juan Carlos Cala Solozabal
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asisten-
te. Mster en Educacin Mdica. Mster en Urgen-
cias Mdicas en Atencin Primaria de Salud. Hospital
Universitario General Calixto Garca.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de II Grado en Nefrologa. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Lu-
ca Iiguez, Holgun.
Dr. C. Roberto Caete Villafranca
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Microbiologa. Profesor Titular. Investigador
Titular. Mster en Parasitologa. Centro Provincial de
Higiene, Epidemiologa y Microbiologa, Matanzas.
Dr. Ral Chvez Vega
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor
Auxiliar. Mster en Longevidad Satisfactoria. Hospi-
tal Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Jorge Miguel Correa Padilla
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Anestesiologa. Profesor
Auxiliar. Mster en urgencias Mdicas. Centro de In-
vestigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Lilia de la Torre Navarro
Especialista de II Grado en Dermatologa. Profesora
Auxiliar. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hos-
pital Universitario General Calixto Garca.
Dra. C. Mara de la Caridad Montalvo Villalba
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Inmunologa. Asistente. Investigadora Titular.
Mster en Ciencias. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dra. Hilev de las Mercedes Larrondo Muguercia
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Espe-
cialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor
Auxiliar. Mster en Infectologa y Enfermedades Tro-
picales. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. C. Licel de los ngeles Rodrguez Lay
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Microbiologa. Profesora Titular. Investigadora
Titular. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Mara del Carmen Dorvigny Scull
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Asistente.
Mster en Infectologa. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dra. Mara del Pilar Escobar Capote
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Inves-
tigadora Auxiliar. Hospital Universitario General Ca-
lixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Angelina Daz Bustelo
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Profesora
Asistente. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Comandante Manuel Fajardo.
Dra. Ingrid Domnech Caete
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesora
Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Instituto de Medici-
na Tropical Pedro Kour.
Dra. Janet Domnguez Cordovs
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profeso-
ra Auxiliar. Investigadora Agregada. Centro de Inves-
tigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dra. Zaily Dorta Guridi
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asisten-
te. Investigadora Agregada. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Gladys Escalante Collazo
Especilalista de I Grado en Microbiologa. Asistente.
Hospital Universitario Miguel Enrique.
Dr. ngel Arturo Escobedo Carbonell
Especialista de II Grado en Microbiologa. Profesor
Auxiliar. Mster en Epidemiologa. Mster en Cien-
cias de la Comunicacin. Hospital Universitario Pe-
ditrico Pedro Borrs Astorga.
Dra. Anayda Fernndez Naranjo
Especialista de II Grado en Anatoma Humana. Profe-
sora Titular. Universidad de Ciencias Mdicas de La
Habana.
Dra. Trini Fragoso Arbelo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar y Consultante de Pediatra. Investigadora
Titular. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hospi-
tal Universitario Peditrico Pedro Borrs Astorga.
Dr. Eduardo Frei Morera
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Hospi-
tal Universitario Enrique Cabrera.
Dr. C. Enrique Galbn Garca
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Epidemiologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Acadmico Titular. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Narmys Garca Casanova
Especialista I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Investigadora Agregada. Mster en Longevidad
Satisfactoria. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Jorge Luis Garca-Menocal Hernndez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Elsa Garca Bacallao
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster en
Educacin Mdica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Elsy Valentina Garca Jord
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dr. Wladimiro Francisco Garca Prez
Especialista de I Grado en Pediatra. Especialista de II
Grado en Gastroenterologa. Profesor Auxiliar. Ms-
ter en Atencin Integral al Nio. Hospital Universita-
rio Peditrico Wiliam Soler.
Dra. Martha Mara Gmez Escalona
Especialista de II Grado en Anatoma Patolgica. Pro-
fesora Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Universidad de Ciencias Mdicas de Hol-
gun. Facultad de Ciencias Mdicas Mariana Grajales.
Dra. Aniuska Gigato Daz
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Co-
mandante Manuel Fajardo.
Dr. Jos ngel Gonzlez Valds Dr. Hctor Ruben Hernndez Garcs
Especialista de II Grado en Pediatra. Especialista de
II Grado en Administracin de Salud. Profesor Titular
y Consultante. Mster en Atencin Integral al Nio.
Hospital Docente Peditrico Centro Habana.
Dr. C. Juan Rafael Gonzlez Cansino
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Titular y Consultante.
Investigador Auxiliar. Centro de Investigaciones M-
dico-Quirrgicas.
Dra. Licet Gonzlez Fabin
Especialista de II Grado en Anatoma Patolgica. Pro-
fesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster en
Ateroesclerosis. Hospital Universitario General Ca-
lixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Maximino Juan Gonzlez Torres
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado en Gastroenterologa.
Instructor. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. Pedro Pablo Gonzlez Rojas
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dr. Jorge Alberto Grass Baldequin
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instructor.
Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Universitario
General Calixto Garca.
Dra. Olga Marina Hano Garca
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Nutri-
cin de Salud Pblica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Hanoi Hernndez Rivero
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instructor.
Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dr. Hermidio Hernndez Mulet
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. C. Julio Csar Hernndez Perera
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Medicina Interna. Profesor Titular. Investigador
Titular. Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador Auxiliar. Mster en Enfer-
medades Infecciosas. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Mayte Hernndez Domnguez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Clnica del MININT.
Dra. Norma Ivet Hondal lvarez
Especialista de I Grado en Pediatra. Instructora. Ms-
ter en Atencin Integral al Nio. Hospital Universita-
rio Peditrico Wiliam Soler.
Dra. C. Mirtha Infante Velzquez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Profesora Auxiliar. Inves-
tigadora Auxiliar. Hospital Universitario Militar Dr.
Luis Daz Soto.
Dr. Narciso Argelio Jimnez Prez
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Especia-
lista de II Grado en Medicina Intensiva y Emergen-
cias. Profesor Auxiliar. Mster en Infectologa y En-
fermedades Tropicales. Instituto de Medicina Tropical
Pedro Kour.
Dr. Rafael Latour Ramos
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asis-
tente. Mster en Ciencias. Hospital Universitario Dr.
Joaqun Albarrn Domnguez.
Dra. Deyanira la Rosa Hernndez
Especialista de I Grado en Inmunologa. Profesora
Asistente. Investigadora Agregada. Hospital Univer-
sitario General Calixto Garca. Instituto de Gastroen-
terologa.
Dr. Jean LeClerc Nicols
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dra. Anely Rosalia Len Columbi
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Mster en Procederes Diagnsticos en Aten-
cin Primaria de Salud. Hospital Provincial Saturnino
Lora Torres, Santiago de Cuba.
Lic. Adln Lpez Daz
Especialista en Fsica Mdica-Nuclear. Instructora.
Investigadora Agregada. Hospital Universitario Clni-
co-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Francisco Fidel Llorente Llano
Especialista de II Grado en Coloproctologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Comandante Manuel Fajardo.
Dr. Guillermo Llanes Daz
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Mster en
Infectologa. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. Juan Antonio Ms Pez
Especialista de II Grado de Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Rolando Martnez Lpez
Especialista de II Grado de Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Investigador. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Centro de Ciruga de Mnimo Acceso.
Dra. Ludmila Martnez Leyva
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Hospital Universitario Militar Dr. Carlos J.
Finlay.
Dra. Yadina Martnez Prez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agrega-
da. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Rosa Luisa Medina Aguilar
Especialista en I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tora. Mster en Enfermedades Infecciosas. Hospital
Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Juan Carlos Milln Marcelo
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Pro-
fesor Auxiliar y Principal de la Maestra Infectolo-
ga y Medicina Tropical. Consultor OPS/OMS TB y
TB/VIH. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour.
Dra. Elizabeth Montes de Oca Mejas
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Asistente. Mster en Procedimientos Diagnsti-
cos en la Atencin Primaria de Salud. Hospital Uni-
versitario General Calixto Garca. Centro de Ciruga
de Mnimo Acceso.
Dra. Sheyla Moret Vara
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Ciruga General. Instruc-
tora. Investigadora Agregada. Centro de Investigacio-
nes Mdico-Quirrgicas.
Dr. C. Agustn Meinardo Mulet Prez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Gra-
do en Gastroenterologa. Especialista de II Grado en
Medicina Interna. Profesor Titular. Mster en Enfer-
medades Infecciosas. Mster en Medicina Natural y
Tradicional. Hospital Universitario Vladimir Ilich Le-
nin, Holgun.
Dra. Daisy Naranjo Hernndez
Especialista de II Grado en Fisiologa Normal y Pato-
lgica. Investigadora Auxiliar. Universidad de Cien-
cias Mdica de La Habana. Hospital Universitario Ge-
neral Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Yoel Navarro Garvey
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Coloproctologa. Instruc-
tor. Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. Guillermo Noa Pedroso
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Asis-
tente. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dr. Amauri Lzaro Noda Albelo
Especialista de I Grado en Inmunologa Clnica. Es-
pecialista de II Grado en Pediatra. Profesor Auxiliar.
Mster en Infectologa y Enfermedades Tropicales.
Mster en Atencin Integral al Nio. Hospital Pedi-
trico Eliseo Noel Caamao.
Dr. Pablo Orlando Nodarse Prez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar y Consultante. Investigador Auxiliar.
Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Hermanos
Ameijeiras.
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo
Especialista de II Grado en Histologa. Profesora Ti-
tular. Mster en Ciencias. Universidad Mdica de La
Habana.
Dra. Margarita Emilia Oduardo Franco
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Ins-
tructora. Mster en Procedimientos Diagnsticos en la
Atencin Primaria de Salud. Universidad de Ciencias
Mdicas. Hospital Peditrico Juan Manuel Mrquez.
Dra. Marlen Prez Lorenzo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Hospital Uni-
versitario Militar Dr. Luis Daz Soto.
Dr. Roberto Prez Menndez
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dra. Rosquelina Prez Llorente
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar y Consultante. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario Clnico-Quirrgi-
co 10 de Octubre.
Dr. Frank Prez Triana
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario
General Calixto Garca. Centro de Ciruga de Mnimo
Acceso.
Dr. C. Rolando Pereiras Costa
Doctor en Ciencias Mdica. Especialista de II Grado
en Imaginologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Acadmico Titular. Hospital Universitario Clni-
co-Quirrgico Comandante Manuel Fajardo.
Dr. Rafael Pinilla Gonzlez
Especialista de II Grado en Ciruga. Profesor Auxiliar.
Mster en Ciencias. Hospital Universitario Dr. Joa-
qun Albarrn Domnguez.
Dr. Hansell Quesada Carvajal
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Salvador Allende.
Dr. C. Luis Lzaro Rivera Reimon
Doctor en Ciencias Mdica. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesor Titular. Hospital Uni-
versitario Militar Dr. Carlos J. Finlay.
Dra. Zoe Robaina Jimnez
Especialista de II Grado en Gentica Clnica. Asisten-
te. Centro Nacional de Gentica.
Dra. Adelaida Rodrguez de Miranda
Especialista de II Grado en Nutricin. Instructora.
Investigadora Auxiliar. Mster en Nutricin en Salud
Pblica. Hospital Universitario General Calixto Gar-
ca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Martha Rodrguez Acua
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profe-
sora Auxiliar. Hospital Universitario Dr. Joaqun Al-
barrn Domnguez.
Dr. Lester Rodrguez Paleo
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Depar-
tamento de Medicina Nuclear. Hospital Universitario
Clnico-Quirrgico Hermanos Ameijeiras.
Dra. Maylin Rodrguez Prez
Especialista de I Grado en Microbiologa. Instructora.
Mster en Parasitologa. Hospital Universitario Mi-
guel Enrique.
Dr. C. Miguel ngel Rodrguez Allende
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Imaginologa. Profesor Titular. Investigador Titu-
lar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico Herma-
nos Ameijeiras.
Dr. Jos ngel Rosales Carrazana
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Alejandro Roque Valds
Especialista de I Grado en Medicina Interna. Ms-
ter en Infectologa. Centro de Investigaciones Mdi-
co-Quirrgicas.
Dra. Caridad Ruenes Domech
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado de Gastroenterologa.
Profesora Auxiliar. Investigadora Agregada. Mster
en Educacin Mdica. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. C. Marcia Samada Surez
Doctora en Ciencias Mdicas. Especialista de II Grado
en Gastroenterologa. Profesora Titular. Investigadora
Titular. Centro de Investigaciones Mdico-Quirrgicas.
Dr. Yoan Antonio Snchez Rodrguez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado de Gastroenterologa. Instruc-
tor. Investigador Agregado. Hospital Universitario Ge-
neral Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Sal Segundo Armenteros Tern
Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profe-
sor Auxiliar. Mster en Educacin Mdica. Hospital
Universitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. Csar Emilio Silverio Garca
Especialista de I Grado en Medicina General Inte-
gral. Especialista de I Grado en Gastroenterologa.
Instructor. Hospital Universitario Peditrico William
Soler.
Dra. Raquel Lzara Toledo Padilla
Especialista de II Grado en Gastroenterologa Pedi-
trica. Hospital Universitario Julio Trigo.
Dra. Ana Luisa Torres Gonzlez
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Mster
en Enfermedades Infecciosas. Investigadora Agrega-
da. Hospital Universitario General Calixto Garca.
Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Boris Luis Torres Cuevas
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesor
Auxiliar. Hospital Universitario Clnico-Quirrgico
Hermanos Ameijeiras.
Dra. Mara Elena Trujillo Toledo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Asistente. Mster en Pro-
cedimientos Diagnsticos en la Atencin Primaria de
Salud. Hospital Universitario Peditrico Juan Manuel
Mrquez.
Dr. C. Jos Carlos Ugarte Surez
Doctor en Ciencias. Profesor Titular. Investigador Ti-
tular. Acadmico Titular. Centro de Investigaciones
Mdico-Quirrgicas.
Dra. Dayana Ugarte Moreno
Especialista de II Grado en Imaginologa. Profesora
Auxiliar. Centro de investigaciones Mdico-Quirr-
gicas.
Dr. Rodolfo Valds Landaburo
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Pro-
fesor Auxiliar. Mster en Atencin Integral al Nio.
Universidad de Ciencias Mdicas de Villa Clara.
Dr. Hctor Vega Snchez
Especialista de II Grado en Bioqumica Clnica. In-
vestigador Auxiliar. Hospital Universitario General
Calixto Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dra. Cira Juana Velasco Elizalde
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Mster en Cien-
cias. Hospital Universitario Enrique Cabrera.
Dr. Pedro Evelio Velbes Marquetti
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Profe-
sor Auxiliar. Hospital Univeristario Clnico Quirrgi-
co Hermanos Ameijeiras.
Dr. Asbel Alfredo Vicente de la Cruz
Especialista de II Grado en Ciruga General. Profesor
Auxiliar. Mster en Urgencias Mdicas. Hospital Uni-
versitario Dr. Joaqun Albarrn Domnguez.
Dr. C. Eduardo Vilar Gmez
Doctor en Ciencias Mdicas. Especialista de I Gra-
do en Medicina Interna. Especialista de II Grado en
Gastroenterologa. Investigador Auxiliar. Hospital
Universitario General Calixto Garca. Instituto de
Gastroenterologa.
Dr. Oscar Manuel Villa Jimnez
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Instruc-
tor Investigador Agregado. Mster en Enfermedades
Infecciosas. Hospital Universitario General Calixto
Garca. Instituto de Gastroenterologa.
Dr. Al Abdel Yasells Garca
Especialista de I Grado en Medicina General Integral.
Especialista de I Grado en Gastroenterologa. Ms-
ter en Atencin Integral al Adulto Mayor. Mster en
Infectologa. Hospital Universitario General Calixto
Garca.
PRLOGO

Tenemos el placer de prologar la primera edicin del libro Gastroenterologa y

hepatologa clnica por autores cubanos, el que contribuir a la formacin de la
nueva generacin de especialistas en ese pas y en todo el continente.

Cuando los estimados amigos Manuel Paniagua y Felipe Piol me solicitaron

que escribiera este prlogo, me sent verdaderamente muy honrado y acept
gustoso. La idea de editar un libro sobre gastroenterologa y hepatologa clnica
en un formato manual por vez primera en Cuba, respondi a dos objetivos
fundamentales: dar respuesta a una necesidad docente mediante un proyecto
elegido por la Sociedad Cubana de Gastroenterologa y proporcionar, adems,
a todos los mdicos residentes en la especialidad, una informacin actualizada
y eficiente, sobre las condiciones clnicas que con mayor frecuencia sitan al
paciente en una situacin delicada o amenazante para la vida.

Siguiendo el mismo patrn que caracteriza el programa cubano de formacin en

gastroenterologa, esta obra est estructurada en varios tomos, donde prestigio-
sos autores repasan los temas ms importantes de la especialidad.

El libro proporciona informacin sobre otras condiciones ajenas al aparato di-

gestivo que pueden ser el origen de sntomas gastroenterolgicos. Esta es la
razn por la que se incluyen captulos dedicados a enfermedades sistmicas,
embarazo y problemas vasculares, entre otros de gran inters. A tenor del em-
pleo de las nuevas tecnologas diagnsticas y teraputicas, se incluye, adems,
un captulo de anestesia y sedacin.

El espritu del texto permitir que se convierta en un libro de consulta, con un

formato sencillo, de manejo fcil, donde se encuentren rpidamente los temas
de inters en un momento dado.

Todos los captulos han sido redactados por autores con acreditada experien-
cia en el tratamiento de las diferentes condiciones tratadas. Esto ha permitido
ofrecer un equilibrio bien ponderado entre las pautas de diagnstico clnico y
teraputico, basadas en la mejor evidencia cientfica, y el juicio clnico que solo
la madurez y la experiencia proporcionan con los aos.

No podemos dejar de mencionar que la publicacin de este libro es el mejor

homenaje que sus discpulos compatriotas pueden hacer al profesor y maes-
tro de la Gastroenterologa Americana, fundador de la especialidad en Cuba,
Raimundo Llanio Navarro.
Por ltimo, dos palabras sobre los autores: su esfuerzo es digno del mayor elo-
gio, hacer una obra como la que se publica en este momento es una tarea titnica
en cualquier pas de nuestra Amrica Latina, pero hacerlo en Cuba, sometida a
bloqueo externo y a limitaciones internas muy dolorosas, la convierten en un
acto de amor por sus colegas y por la sociedad en que viven.

Dr. Henry Cohen

Profesor de Gastroenterologa
Secretario General de la Academia Nacional de Medicina
Past Presidente de la Organizacin Mundial de Gastroenterologa
Maestro de la Gastroenterologa Americana
PREFACIO

La formacin de gastroenterlogos en Cuba requiere de un texto bsico que

facilite a los residentes la adquisicin de conocimientos y la actualizacin de
los que ya poseen, lo que constituye la principal motivacin para la edicin de
Gastroenterologa y hepatologa clnicas, primer proyecto docente elegido por
la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.

De acuerdo con el programa de la especialidad, la obra fue estructurada en va-

rios tomos que se dedican a la gastroenterologa clnica y a la hepatologa clni-
ca. Por razones de carcter editorial, cada tomo consta de varias partes con sus
respectivos captulos, acompaados estos de la bibliografa consultada.

Se han incorporado temas muy novedosos (medios diagnsticos: ecoendosco-

pia, magnificacin, cromoendoscopia, anestesia y sedacin endoscpica, entre
otros) y se han reordenado otros (esfago de Barret, Helicobacter pylori y en-
fermedades gastroduodenales, hepatitis virales, cnceres digestivos, tratamiento
de las enfermedades biliares y pancreticas, trasplante heptico, entre otros). Al
actualizar los contenidos, tambin se han uniformado los captulos y se le ha
dado mayor relevancia al diagnstico: cuadro clnico, exmenes complementa-
rios, teraputica, pronstico y alternativas futuras. De igual modo, siempre que
fue posible y segn las evidencias cientcas disponibles, se han incluido las
experiencias de los autores cubanos.

Se ha considerado de inters proporcionar informacin sobre otras condiciones

ajenas al aparato digestivo que pueden originar sntomas digestivos, elaborada
por autores de todo el pas, con acreditada experiencia en el tratamiento de las
diferentes condiciones tratadas.

La mayora de los autores son especialistas, profesores, investigadores, doctores

en ciencias mdicas, msteres, y tambin particip un elenco representativo de
especialistas jvenes, por su experiencia, prestigio profesional e implicacin
con la Sociedad Cubana de Gastroenterologa.

La obra es fruto de una exhaustiva revisin bibliogrfica de la literatura nacional

e internacional, lo que permiti encontrar y ofrecer un equilibrio bien ponde-
rado entre las pautas de diagnstico clnico y teraputico basadas en la mejor
evidencia cientfica, y el juicio clnico que solo la madurez y la experiencia
proporcionan.
Se ha evadido de descripciones extensas y disertaciones innecesarias, buscando
la sntesis y los objetivos prcticos. El espritu del texto es que sea un libro de
aprendizaje y a su vez de consulta, con un formato sencillo, de fcil manejo,
donde se encuentre rpidamente la informacin requerida. Al propio tiempo,
que resulte de inters para la actualizacin de internistas, cirujanos, mdicos
generales integrales, entre otros.

Esta edicin impresa estar disponible en versin electrnica en la pgina

web www.sld.cu/sitios/gastroenteologa/, a cargo de la Dra. C. Mirtha Infante.
Nuestro reconocimiento y gratitud por todo lo que ha ayudado con el rigor y el
entusiasmo que impone a su trabajo informtico.

Agradecemos a la Editorial de Ciencias Mdicas todo su apoyo para la pre-

sente edicin, tanto impresa como en la versin electrnica, que ha permitido
alcanzar uno de los objetivos ms importantes de la Sociedad Cubana de Gas-
troenterologa y este colectivo de autores: dar continuidad a la obra emprendida
en la dcada de los 60 del siglo xx por quien indiscutiblemente fue el Padre de
la Gastroenterologa Cubana: el Profesor de Mrito y Dr. C. Raimundo Llanio
Navarro.

Dr. C. Manuel Eusebio Paniagua Estvez

Dr. C. Felipe Neri Piol Jimnez
CONTENIDO GENERAL

PARTE I. Clulas, hormonas, neuropptidos y sistema inmune del aparato digestivo

PARTE II. Semiologa en gastroenterologa

PARTE III. Mtodos especiales de diagnstico en gastroenterologa

PARTE IV. Nutricin en gastroenterologa

PARTE V. Enfermedades sistmicas en enfermedades digestivas

PARTE VI. Sida y manifestaciones digestivas

PARTE VII. Esfago

PARTE VIII. Estmago y duodeno

PARTE IX. Intestino delgado

PARTE X. Enfermedad inflamatoria crnica del intestino

PARTE XI. Intestino grueso

PARTE XII. Parasitismo intestinal

PARTE XIII. Hepatologa clnica

PARTE XIV. Vescula biliar y vas biliares

PARTE XV. Pncreas


Parte XIII. Hepatologa clnica/ 1833
Captulo 147. Anatoma del hgado/ 1833
Anatoma morfolgica del hgado/ 1833
Origen embriolgico/ 1834
Anatoma macroscpica del hgado/ 1834
Anatoma funcional del hgado/ 1841
Anatoma por imgenes del hgado/ 1844
Bibliografa/ 1846
Captulo 148. Histologa del hgado/ 1848
Histologa del hgado/ 1848
Funciones del hgado/ 1853
Bibliografa/ 1854
Captulo 149. Fisiologa del hgado/ 1855
Regulacin general del metabolismo
energtico/ 1855
Metabolismo de los hidratos de carbono/ 1855
Metabolismo de los lpidos
y lipoprotenas plasmticas/ 1857
Metabolismo proteico en el hgado/ 1858
Metabolismo de los aminocidos / 1858
Metabolismo de los cidos biliares/ 1859
Metabolismo de las vitaminas/ 1861
Bibliografa / 1861
Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades
del hgado/ 1862
Semiologa de las enfermedades hepticas:
interrogatorio en hepatologa/ 1862
Anamnesis en hepatologa/ 1862
Exploracin fsica en hepatologa/ 1871
Bibliografa/ 1876
Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio
de las enfermedades del hgado/ 1877
Pruebas de laboratorio (perfil heptico) / 1877
Clasificacin de las pruebas hepticas / 1879
Funcin metablica/ 1879
Funcin excretora/ 1880
Funcin sinttica/ 1884
Parmetros biolgicos de enfermedad
hepatobiliar/ 1887
CONTENIDO
Sndrome de citlisis/ 1887
Sndrome de colestasis/ 1890
Electroforesis de las protenas/ 1893
Otras pruebas que pueden reflejar
dao heptico/ 1894
Enfoque general desde el punto de vista analtico
de un paciente con sospecha clnica de una
afeccin hepatobiliar / 1895
Bibliografa/ 1896
Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades
hepticas/ 1898
Generalidades de la imaginologa heptica/ 1898
Contrastes radiolgicos / 1898
Radiaciones ionizantes (proteccin radiolgica)/ 1899
Preparacin del paciente/ 1900
Modalidades diagnsticas
para el estudio del hgado/ 1900
Metodologa de estudio de algunos sntomas y
signos/ 1909
Enfermedades difusas hepticas / 1911
Enfermedades vasculares/ 1915
Trombosis venosa portal/ 1916
Enfermedades hepticas circunscritas/ 1918
Lesiones hepticas focales traumticas/ 1931
Bibliografa/ 1932
Captulo 153. Biopsia heptica/ 1933
Tcnica de realizacin/ 1933
Biopsia heptica guiada por ecografa/ 1938
Indicaciones de la biopsia heptica/ 1938
Utilidad de la biopsia heptica
en situaciones clnicas especiales / 1943
Biopsia en pacientes con pruebas
de funcin heptica anormales
de origen no filiado/ 1944
Contraindicaciones/ 1946
Complicaciones/ 1949
Conducta ante las principales complicaciones/ 1952
Bibliografa/ 1953
Captulo 154. Trastornos del metabolismo
de la bilirrubina/ 1956
Metabolismo de la bilirrubina/ 1956
 Alteraciones que causan hiperbilirrubinemia no
conjugada/ 1957
Alteraciones en la conjugacin
de la bilirrubina/ 1959
Trastornos de la excrecin de la bilirrubina/ 1961
Bibliografa/ 1963
Captulo 155. Infecciones del hgado/ 1964
Hepatitis virales/ 1964
Aspectos anatomopatolgicos
de las hepatitis virales/ 1964
Hepatitis virales en Cuba.
Control epidemiolgico/ 1965
Hepatitis por virus A/ 1966
Hepatitis por virus B/ 1974
Hepatitis aguda por virus B/ 1978
Infeccin crnica por virus B/ 1979
Hepatitis por virus D/ 1984
Cundo se debe sospechar la posibilidad de
infeccin crnica por una hepatitis D en pacientes
con un HBsAg positivo?/ 1989
Virus de la hepatitis C/ 1992
Virus de la hepatitis E/ 2016
Virus no primariamente hepatotropos/ 2031
Infecciones bacterianas en el hgado/ 2041
Disfuncin heptica en infecciones
por microorganismos especficos/ 2047
Micosis heptica / 2049
Leptospirosis/ 2049
Infecciones por protozoos/ 2055
Infecciones por helmintos/ 2058
Infeccin por nematodos/ 2065
Infeccin por cestodos/ 2067
Bibliografa/ 2069
Captulo 156. Hepatitis autoinmune/ 2087
Fisiopatogenia / 2087
Diagnstico clnico / 2088
Exmenes complementarios/ 2089
Diagnstico histolgico/ 2091
Diagnstico diferencial/ 2092
Tratamiento / 2092
Progresin de la enfermedad/ 2101
Situaciones clnicas especiales/ 2102
Bibliografa / 2104
Captulo 157. Enfermedades colestsicas
de origen autoinmune/ 2107
Cirrosis biliar primaria/ 2107
Colangitis esclerosante primaria/ 2117
Sndromes de superposicin / 2130
Otras ductopenias/ 2136
Bibliografa/ 2148
Captulo 158. Trastornos metablicos
y hereditarios del hgado/ 2154
Enfermedad de Wilson/ 2154
Hemocromatosis/ 2167
Deficiencia -1-antitripsina/ 2180
Biologa molecular / 2180
Porfirias/ 2185
Bibliografa/ 2196
ndice de materias/ 2198

Anatoma morfolgica del hgado
Estudio del hgado en la historia de la medicina
La existencia del hgado se conoce desde mucho
antes del imperio romano atribuyndosele una connota-
cin divina. Las primeras menciones aparecen escritas
en los papiros en Egipto (3000 a.C.).
En la mitologa griega (2000 a.C.) ya se haca referen-
cia al hgado y a su capacidad regenerativa (Fig. 147.1).
Fig. 147.1. Leyenda de la mitologa griega. Prometeo en-
cadenado.
Hepatologa clnica PARTE
XIII
Captulo 147
ANATOMA DEL HGADO
Dra. Anayda Fernndez Naranjo
Cuenta la mitologa que Prometeo fue castigado
por Zeus por robar el fuego de los dioses, quien orden
que fuera encadenado en lo ms alto del Cucaso, cada
da un gran guila descenda para devorar el hgado de
Prometeo, pero como este era inmortal, cada noche su
hgado se regeneraba para ser de nuevo comido por el
guila.
En las civilizaciones antiguas, el estudio de la mor-
fologa del hgado fue realizado basado en teoras cien-
tficas y filosficas de la poca. Desde tiempos remotos
fue considerado por los mesopotmicos como el rgano
central y sede del alma y se le conceda tal importancia
que su tamao y variacin era tomado como referencia
para predecir enfermedades, pero esta creencia acerca
del hgado era no era exclusividad de los babilonios,
pues entre los antiguos pueblos cazadores, muchos
daban una significacin mayor al hgado que al corazn.
Hipcrates (460 a.C.) y posteriormente Aristteles
(384 a.C.), plantearon la teora de los cuatro humores
fundamentales del organismo, considerando que la
predominancia de la flegma o secrecin mucosa, la
bilis amarilla (bilirrubina), la bilis negra y la sangre
determinaba el temperamento del individuo.
Ms tarde, Galeno (130 d.C.) describi el pneuma
dividido en tres espritus, uno de estos, el espritu natu-
ral, radicaba en el hgado. Defendi errneamente que
el rgano central del sistema vascular era el hgado y
que la sangre circulaba desde el hgado hacia la periferia
para formar la carne.
En los siglos xvii y xviii an se defendan las teoras
de Galeno. Harvey por esa misma poca, sostuvo que
el hgado era el centro productor de sangre, errores que
persistieron durante siglos, aunque fue el primero en
describir como la sangre circulaba dentro del corazn.
1834 Parte XIII. Hepatologa clnica
Con el paso del tiempo, nuevos investigadores fueron
imponiendo concepciones ms modernas sobre la mor-
fologa heptica y as Spiegel en el siglo xvii describi el
lbulo caudado. Ms tarde, Glisson lleg a la conclusin
de que la bilis era producida por el parnquima heptico
y no de la vescula biliar como se planteaba.
A finales del siglo xix, Sir James Cantlie, anatomista
escoses, fue el primero que observ que la anatoma
funcional del hgado no se corresponda con la ana-
toma clsica descrita hasta entonces. Basndose en
la distribucin de los lechos vasculares, propuso una
divisin en dos lbulos: derecho e izquierdo, a travs
de un plano sagital dispuesto en sentido anteroposterior
que pasara por el borde derecho de la vescula biliar
delante hasta el borde izquierdo de la vena cava inferior
denominndose lnea de Cantlie (Fig. 147.2).
Fig. 147.2. Lnea de Cantlie.
Posteriormente y a mediado del siglo xx, Couinaud
introdujo la anatoma segmentaria marcando un hito
importante y dando importantes aportes al estudio de
la anatoma heptica. Basndose en los estudios de la
distribucin intraheptica de los pedculos glissonianos
describi una segmentacin heptica ms precisa que
las anteriores y que constituy las bases para el desa-
rrollo posterior de la ciruga heptica moderna.
Son muchos los investigadores que se han dedicado
a estudiar la morfologa heptica desde que Testut divi-
di al hgado en la clsica divisin heptica en cuatro
lbulos: derecho, izquierdo, cuadrado y caudado, pero
las descripciones clsicas de Testud estudiadas por
todos los estudiantes de medicina han quedado atrs,
dando paso a nuevas teoras y descripciones que han
permitido grandes avances en la ciruga heptica y el
trasplante heptico.
Por muchos aos se utilizaron nomenclaturas con-
fusas y ambiguas basados unos en los conceptos de
Cantlie y otros en los estudios de Couinaud. No fue
hasta el 2000 en que el Comit de Terminologa de
la Asociacin Internacional Hepatobiliar Pancretica
desarroll una nomenclatura unificada y global la que
se denomin terminologa unificada Brisbane 2000
reconocida en los foros internacionales, logrando ge-
neralizar una nomenclatura aplicada a la localizacin
topogrfica de las lesiones hepticas en el diagnstico
por imgenes, en la ciruga y en el trasplante heptico,
la que debera ser adoptada desde la enseanza de la
anatoma del hgado en las ciencias bsicas de la ca-
rrera de medicina, pues muchos son los errores que se
cometen en la ciruga heptica por desconocimiento de
sus caractersticas anatmicas.
Origen embriolgico
El hgado tiene un origen endodrmico. Al inicio de
la cuarta semana del desarrollo embriolgico, surgen
de una evaginacin de la porcin ventral del intestino
anterior, el hgado, la vescula biliar y los conductos
biliares creciendo con rapidez y ocupando gran parte
de la cavidad abdominal alrededor de la quinta a la
dcima semana.
Durante la sexta semana se inicia la hematopoyesis,
lo que proporciona al hgado un aspecto rojizo brillante,
causa principal del tamao relativamente grande del h-
gado entre las sptima y novena semanas de desarrollo.
Hacia la novena semana el hgado se corresponde casi
con 10% del peso del feto.
Anatoma macroscpica del hgado
Aspectos generales
El hgado es un rgano impar, uno de los ms
complejos de la economa y el ms grande del cuerpo
humano. Pesa en el vivo aproximadamente 1 900 g y en
el cadver su peso promedio alcanza los 1 500 g. Esta
diferencia de peso est relacionada con la cantidad de
sangre que contiene ya que recibe entre 15 % y 30 % del
volumen cardaco, lo que lo convierte en un importante
reservorio de sangre.
En el recin nacido su peso representa la 1/20 parte
de su peso corporal, tiene un tamao considerablemente
grande ocupando gran parte de la cavidad abdominal
hasta el nivel del ombligo.
El hgado en la persona viva adopta una coloracin
pardo rojiza oscura, de caractersticas friable, envuelto
en una cpsula fibrosa: la cpsula de Glisson.

Topografa heptica
Est situado en el cuadrante superior derecho (ter-
minologa americana) de la cavidad abdominal por
debajo de la cpula diafragmtica derecha en el espacio
subfrnico derecho y supramesoclico, abarcando todo
el hipocondrio derecho, extendindose hacia el epigas-
trio y parte del hipocondrio izquierdo (terminologa
francesa). Adopta la forma aproximada de un tringulo
recto con su base dirigida hacia la derecha y su vrtice
dirigido hacia la izquierda (Fig. 147.3).
Fig. 147.3. Topografa heptica.
Constituye un rgano toracoabdominal situado por
dentro de las costillas y los cartlagos costales, pero
separado de la cavidad torcica por el diafragma. Pro-
yectndose en la pared anterior del trax, el punto ms
alto del lbulo derecho alcanza el IV espacio intercostal
derecho, mientras que el lbulo izquierdo se eleva solo
hasta nivel del V espacio intercostal.
Por la derecha y siguiendo la lnea axilar derecha
su punto ms inferior se extiende hasta el nivel del X
espacio intercostal derecho (Fig. 147.4).
El borde inferior del hgado no rebasa el reborde
costal derecho. A nivel de la lnea media, cruza por el
punto medio entre el proceso xifoideo del esternn y el
ombligo dirigindose hacia arriba y hacia la izquierda
para terminar a nivel del VI cartlago costal izquierdo.
Captulo 147. Anatoma del hgado 1835
Fig. 147.4. rgano tracoabdominal.
Por detrs y a la derecha, el lmite superior del h-
gado coincide con el VII espacio intercostal derecho y
su lmite inferior est situado a nivel del borde superior
de la XI costilla derecha.
A pesar de encontrarse protegido por la parrilla
costal derecha, es un rgano lesionado con extrema
frecuencia durante los traumas abdominales debido a
su consistencia, que lo hace frgil.
El hgado est mantenido en su posicin por la
vena cava inferior a la que se une a travs de las venas
suprahepticas, el ligamento redondo del hgado que
lo une al ombligo y los repliegues peritoneales que lo
insertan a la pared anterior y posterior del abdomen y
a la cara inferior del diafragma.
Configuracin externa
En el hgado se describen dos caras y dos bordes:
la cara superior tambin llamada cara diafragmtica,
convexa que se adapta a la concavidad de la cpula
diafragmtica derecha y la cara inferior o visceral en
contacto con las vsceras contenidas en la cavidad
abdominal, las que dejan impresiones o huellas en la
superficie del hgado.
Ambas caras estn separadas por un borde anterior,
agudo que en condiciones normales no rebasa el reborde
costal derecho, adems presentan un borde posterior,
obtuso, ancho que mira hacia la pared posterior del
abdomen y que muchos lo describen como una tercera
cara del hgado o cara posterior.
Cara superior
La cara superior tambin llamada diafragmtica por
su relacin con el diafragma, es convexa en su extremo
1836 Parte XIII. Hepatologa clnica

derecho adaptndose a la concavidad de la cpula dia-
fragmtica, mientras que su extremo izquierdo es ms
delgado y afilado (Fig. 147.5).
venoso del feto o canal de Arancio. El surco longi-
tudinal izquierdo se corresponde con la insercin del
ligamento falciforme a la cara superior dividiendo
clsicamente esta cara en dos lbulos de diferente
tamao y volumen: el lbulo derecho y el lbulo
izquierdo (Fig. 147.6).
Puerta heptica o hlio heptico: perpendicular a los
surcos descritos anteriormente y en forma transver-
sal de derecha a izquierda, se extiende el tercer surco
que representa por donde entran o salen del hgado
las estructuras que conforman el pedculo heptico.

Fig. 147.5. Cara superior o diafragmtica.

En la unin de los 2/3 derechos con el 1/3 izquierdo,

esta cara presenta un repliegue peritoneal dispuesto sa-
gitalmente de delante hacia atrs, que recibe el nombre
de ligamento falciforme y que divide esta cara en dos
lbulos: derecho e izquierdo. En el borde libre del liga-
mento falciforme corre el ligamento redondo del hgado. Fig. 147.6. Cara inferior o visceral del hgado.

Cara inferior Entre los surcos derecho e izquierdo, se delimitan

La cara inferior tambin llamada visceral por la dos lbulos ms: el lbulo cuadrado situado por delante
relacin que guarda con las vsceras contenidas en la del hlio heptica y limitado a la derecha por la fosa
cavidad abdominal, est dirigida hacia abajo, hacia de la vescula biliar y a la izquierda por la fisura del
adelante y hacia la izquierda. ligamento redondo del hgado, y el lbulo caudado o
Esta cara est dividida por tres surcos que adopta lbulo de Spiegel situado por detrs del hlio heptico y
una forma de H: limitado a la derecha por la fosa de la vena cava inferior
Surco longitudinal derecho: se dispone de delante y a la izquierda por la fisura del ligamento venoso y por
hacia atrs de forma sagital. La regin anterior detrs por el borde posterior del hgado (Fig. 147.7).
de este surco presenta una depresin o fosa de la
vescula biliar donde se aloja la vescula biliar. La
regin posterior del surco presenta otra fosa menos
marcada o fosa de la vena cava inferior, por donde
pasa la vena cava inferior en su paso desde la cavi-
dad abdominal hacia la cavidad torcica por la pared
posterior de la cavidad abdominal.
Surco longitudinal izquierdo o fisura umbilical
medial: presenta en su parte ms anterior una fi-
sura profunda donde se aloja un cordn fibroso,
el ligamento redondo del hgado y que representa
el remanente fibroso de la vena umbilical del feto,
obliterada despus del nacimiento. La porcin pos-
terior de este surco es la fisura del ligamento venoso
por donde corre durante la vida fetal el conducto Fig. 147.7. Cara inferior o visceral del hgado.

El lbulo caudado o de Spiegel presenta en su regin
ms anterior y a la derecha o puente de tejido heptico
que lo une al lbulo derecho y que recibe el nombre
del proceso caudado situado entre el extremo ms
posterior del lecho vesicular y el extremo ms anterior
de la fosa de la vena cava inferior. Este lbulo presenta
hacia su extremo ms anterior e izquierdo una pequea
prominencia que recibe el nombre de proceso papilar.
Relaciones anatmicas del hgado
El hgado por su cara superior o diafragmtica se
relaciona con la cpula diafragmtica derecha y parte
de la cpula diafragmtica izquierda. En su porcin
medial esta cara presenta una depresin que deja la
huella del corazn descansando sobre el centro tendi-
noso del diafragma.
Por su cara visceral se relaciona con numerosas
estructuras contenidas en la cavidad abdominal. La
regin posterior del lbulo izquierdo, lateral a la fisura
del ligamento venoso se relaciona con la porcin abdo-
minal del esfago. Lateralmente a esta relacin, la cara
visceral se pone en contacto con la pared anterior del
estmago. El lbulo derecho se relaciona por su borde
posterior con la columna vertebral y la glndula supra-
rrenal derecha. Este mismo lbulo por su cara visceral
se relaciona con la primera porcin del duodeno, con
la flexuraclica derecha y con el rin derecho.
Ligamentos del hgado y relacin con el peritoneo
El hgado est cubierto por el peritoneo visceral
prcticamente en toda su extensin, se clasifica como
un rgano mesoperitoneal porque a nivel de su borde
posterior y en el lecho vesicular presenta una pequea
zona que carece de peritoneo, pero algunos autores lo
clasifican como un rgano intraperitoneal (Fig. 147.8).
Fig. 147.8. Ligamentos del hgado.
Captulo 147. Anatoma del hgado 1837
Desde su cara superior o diafragmtica se extien-
de una duplicacin del peritoneo que lo une a la cara
inferior del diafragma, el ligamento falciforme. En el
borde libre del ligamento falciforme corre el ligamento
redondo del hgado que lo une a la pared anterior del
abdomen a nivel del ombligo por detrs, el ligamento
falciforme se contina con los ligamentos coronarios
que une el hgado a la pared posterior del abdomen.
A ambos lados, el ligamento coronario termina en
unas prolongaciones o lminas de forma triangular
que reciben el nombre de ligamentos triangulares.
El ligamento triangular izquierdo presenta un una
prolongacin libre que se extiende hacia el diafragma,
que se ha llamado apndice fibroso que representa los
resquicios atrofiados del lbulo izquierdo y que en
ocasiones puede incluir en su interior vasos sanguneos
y conductos biliares aberrantes y vasos nerviosos. Esta
estructura puede no ser constante, sin embargo, debe
tomarse en cuenta durante las intervenciones quirr-
gicas de la zona.
De la cara visceral del hgado parten tres nuevos
ligamentos: el primero se extiende hasta la curvatura
menor del estmago, el ligamento hepatogstrico, el
segundo se inserta en la primera porcin del duodeno
y forma el ligamento hepatoduodenal y por ltimo, el
ligamento hepatorrenal que se extiende desde la cara
visceral del hgado hasta el polo superior del rin
derecho.
El ligamento hepatogstrico y el ligamento he-
patoduodenal forman el omento menor o epipln
menor.
Pedculo heptico
El pedculo heptico est constituido por el conjunto
de las estructuras destinadas al hgado y que entran o
salen a travs del hlio o puerta heptica.
Lo conforman estas estructuras:
Arteria heptica propia.
Vena porta.
Conductos biliares.
Nervios.
Vasos linfticos.
El hgado es el nico rgano de la cavidad ab-
dominal que presenta un doble aporte de sangre: la
vena porta y la arteria heptica. La sangre de ambos
sistemas se une a nivel de los sinusoides hepticos y
la sangre venosa es drenada por la las venas supra-
hepticas directamente al sistema de la vena cava
inferior (Fig. 147.9).
1838 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 147.9. Estructuras que conforman el pedculo heptico.
Irrigacin arterial heptica
La irrigacin arterial del hgado est garantizada
por el tronco celaco, rama visceral impar de la aorta
abdominal, que se divide en tres ramas colaterales: la
arteria heptica comn, la arteria esplnica o lineal y
la arteria gstrica izquierda (Fig. 147.10).
La heptica comn corre transversalmente a la de-
recha de la cavidad abdominal por el borde superior del
pncreas y se divide en dos ramas: la gastroduodenal
destinada al estmago, duodeno y pncreas y la arteria
heptica propia.
Fig. 147.10. Irrigacin heptica.
Arteria heptica propia
Es la responsable de la irrigacin arterial del hgado
aportando de 25 % a 30 % del flujo sanguneo al hgado.
Hay que tener en cuenta que las variaciones anatmicas
de la distribucin de la arteria heptica son muchas, por
lo que es imprescindible conocerlas para la interpre-
tacin adecuada de una arteriografa la que se dirige
hacia arriba, hacia atrs y hacia la derecha formando
parte del pedculo heptico y dividindose a nivel del
hlio heptico en una rama derecha e izquierda. De la
rama derecha se desprende la arteria cstica destinada
a irrigar la vescula biliar y el conducto cstico. Aunque
este se considera el patrn comn de irrigacin del
hgado, existen varias variaciones anatmicas por lo
que esta regin se considera extremadamente variable
y algunos autores dicen que el aporte sanguneo al
hgado es siempre impredecible.
Vena porta
Es el sistema venoso encargado de asegurar la cir-
culacin funcional del hgado y le aporta 75 % apro-
ximadamente de su flujo sanguneo. Este importante
vaso venoso drena la sangre procedente de las visce-
rales abdominales impares, excepto el hgado (porcin
abdominal del esfago, estmago, intestino delgado,
intestino grueso, recto, bazo y pncreas).
Se origina por detrs de la cabeza del pncreas por
la confluencia de dos gruesos troncos venosos: la vena
mesentrica superior y el tronco esplenomesaraico,
este ltimo constituido por la unin de la vena lineal o
esplnica y la vena mesentrica inferior.
Desde su origen, la vena porta asciende por el borde
libre del omento menor acompaada en su trayecto por
la arteria heptica propia y el conducto biliar, que tiene
de 8 cm a 10 cm de longitud y un dimetro de 15 cm a
20 mm (Fig. 147.11).
A nivel del hlio heptico, la vena porta se divide en
una rama derecha y una rama izquierda. La rama derecha
es mucho ms corta que la izquierda, pasa por delante
del lbulo caudado y al entrar al parnquima heptico se
divide en dos ramas: una rama anterior y una rama poste-
rior La rama anterior de bifurca en una rama ascendente
que irriga al segmento 8 y una rama descendente para
el segmento 5. La rama posterior garantiza la irrigacin
de los segmentos 7 y 6 (Fig. 147.12).
La rama izquierda de la vena porta es ms larga que
la derecha, mide aproximadamente 4 m de longitud. Al
entrar al parnquima heptico de divide en ramas: a la
izquierda emite dos ramas, una destinada al segmento
2 y otra al segmento 3 y contina hacia la derecha
para distribuirse por el segmento 4. El segmento 1 o
lbulo caudado recibe ramas procedentes tanto de la
rama derecha como de la izquierda de la vena porta.
Durante su trayecto, la vena porta recibe importantes
colaterales procedentes de la vena gstrica izquierda, la
vena pilrica, las venas pancretico-duodenal superior
y las venas paraumbilicales.

Fig. 147.11. Sistema de la vena porta.
Fig. 147.12. Divisin de la vena porta en el parnquima.
Anastomosis porto-cava
Entre los afluentes del sistema portal y los afluentes
del sistema de las venas cavas se establecen mltiples
conexiones o anastomosis que tiene una gran impor-
tancia funcional y clnica pues permite la derivacin
de la sangre portal hacia el sistema de las venas cavas
cuando ocurre una dificultad del flujo normal portal:
Captulo 147. Anatoma del hgado 1839
Anastomosis porto cava en la regin superior del
abdomen: las venas esofgicas que forma el plexo
submucoso del 1/3 inferior del esfago drenan por
un lado, la sangre venosa a nivel de la vena gstrica
izquierda la cual es afluente del sistema de la vena
porta (Fig. 147.13).A su vez, estas venas esofgicas
drenan a las venas cigos y hemicigos, afluentes
de la vena cava superior, formndose as una anas-
tomosis entre los afluentes de la vena porta y de la
vena cava superior. Cuando ocurre una dificultad del
libre flujo de sangre a travs del sistema portal, la
sangre drena a travs de las venas esofgicas hacia
el sistema de la vena cava superior lo que provoca
la formacin de vrices esofgicas.
Anastomosis porto-cava en la regin inferior de
la cavidad abdominal: en las paredes del recto se
anastomosan tres venas rectales o hemorroidales:
superior, media e inferior formando una amplia red
venosa a este nivel. La vena rectal o hemorroidal su-
perior es tributaria de la mesentrica inferior, la que
drena su sangre venosa posteriormente al sistema de
la vena porta. A su vez, la vena rectal o hemorroidal
inferior, es afluente de la vena pudenda interna que
drena su sangre en la vena iliaca comn, afluente de
la vena cava inferior. Por otro lado, la vena rectal o
hemorroidal media constituye un afluente directo de
la vena iliaca interna, de este pasa a la vena iliaca
comn, que drena su sangre en la vena cava inferior,
y se forma a este nivel otra importante anastomosis
entre el sistema portal y el sistema de la vena cava
inferior. Estas anastomosis a nivel de las paredes
del recto y su drenaje a travs de los dos sistemas
constituyen la base anatmica para la produccin
de vrices hemorroidales ante la presencia de una
dificultad del drenaje venoso a travs del sistema
portal.
Anastomosis porto-cava en la regin anterior de la
cavidad abdominal: a nivel de la regin umbilical,
las venas para umbilicales que forman un gran
plexo alrededor del ligamento redondo del hgado,
drenan directamente a la rama izquierda de la vena
porta, pero drenan tambin a las venas epigstricas
inferiores, afluentes de la vena cava inferior y a las
epigstricas superiores, que vierten su sangre en la
vena torcica interna y en el sistema de la vena cava
superior, y se forman dos importantes anastomosis
entre el sistema porta y la vena cava inferior por un
lado y la vena cava superior por otro.
La dilatacin de las venas paraumbilicales como
consecuencia de una hipertensin portal, conlleva
a la formacin alrededor del ombligo de venas va-
ricosas dilatadas y radiadas que recibe el nombre de
1840 Parte XIII. Hepatologa clnica
cabeza de medusa, produciendo el sndrome de
Cruveilhier-Baumgarten (Fig. 147.14).
Anastomosis porto-cava en la regin posterior de
la cavidad abdominal: las venas ileoclicas proce-
dentes del ciego y del apndice y las venas clica
derecha y clica media procedentes del colon, dre-
nan a la vena mesentrica superior. Las venas clica
izquierda y las venas sigmoideas son tributarias de
la vena mesentrica inferior y ambas mesentricas
drenan su sangre venosa al sistema portal. A la vez
estas venas se anastomosas con las venas lumbares
en la pared posterior de la regin lumbar que drenan
su sangre a la vena cava inferior directamente y la
vena cava superior a travs de las venas lumbares
ascendentes que forman a cada lado de la columna
lumbar las venas cigos a la derecha y la vena hemi-
cigos a la izquierda, afluentes directos del sistema
de la vena cava superior. De esta suerte se forman
dos anastomosis importante porto-cava y cava-cava
tambin llamado sistema de Retzius.
Fig. 147.13. Anastomosis porto-cava.
Venas suprahepticas
El drenaje venosos del hgado, est garantizado por
las venas suprahepticas. Las venas suprahepticas son
tres: la vena supraheptica derecha, la vena suprahepti-
ca media y la vena supraheptica izquierda (Fig. 147.15):
Vena supraheptica derecha: es la ms gruesa y la
ms corta de las tres que se forma por la confluencia
de varias venas hepticas derechas. Corre por la
cisura portal derecha y drena los sectores anterior
y posterior del hemihgado derecho. Desemboca en
el borde derecho de la vena cava inferior.
Vena supraheptica media: corre por la cisura prin-
cipal del hgado. Se forma por la confluencia de una
rama derecha y otra izquierda.
Vena supraheptica izquierda: formada por la con-
fluencia de varias venas. Corre por la cisura portal
izquierda entre los sectores anterior y posterior del
lbulo izquierdo del hgado, por lo general se une a
la vena supraheptica media para formar un tronco
comn y drenar en la vena cava inferior.

Fig. 147.14. Venas paraumbilicales dilatadas alrededor del
ombligo.
Fig. 147.15. Venas suprahepticas.
Conductos biliares
Los conductos biliares intrahepticos se inician en
los canales de Hering, que son conductillos o cana-
lculos limitados por la membrana de los hepatocitos,
estos canales se continan con conductos de calibre
progresivamente mayor hasta conformar el conducto
heptico derecho. Este drena los segmentos V, VI, VII,
VIII y el conducto heptico izquierdo formado por la
confluencia de los ductos que corresponden a los seg-
mentos II, III, IV. Forman parte de la triada portal. Los
conductos biliares se disponen cerca de la rama portal
correspondiente, mientras que la rama arteria heptica
se dispone por debajo de la vena. El conducto biliar
derecho e izquierdo converge en el hlio heptico para
formar el conducto heptico comn (Fig. 147.16).
Captulo 147. Anatoma del hgado 1841
Fig. 147.16. Conductos biliares.
Anatoma funcional del hgado
Mientras la anatoma morfolgica clsica del
hgado describe dos lbulos principales (derecho
e izquierdo), y dos lbulos accesorios (cuadrado y
caudado o de Spiegel), en la actualidad la anatoma
del hgado es considerada con un enfoque funcio-
nal, lo que ha permitido estudiar la segmentacin
heptica.
La segmentacin heptica est basada en la distribu-
cin anatmica vascular del hgado y en su distribucin
intraheptica.
Las ramas intrahepticas no coinciden con los planos
de recorrido de las venas supra hepticas, lo que hace la
distribucin de estos dos sistemas venosos se interdigi-
tan. Las venas suprahepticas actan limitando el rea
de irrigacin arterial y de drenaje biliar. Este concepto
fue lo que permiti dividir al hgado en unidades ana-
tomofuncionales independientes y que constituyeron
las bases para el desarrollo posterior de la ciruga y del
trasplante heptico.
Basndose en esto es que Claude Couineaud des-
cribi una sistematizacin del hgado dividindole en
porciones independientes que pueden ser tratadas de
forma separadas sin que se comprometa el funciona-
miento normal del hgado. Couineaud dividi el hgado
en segmentos.
Cada hemihgado: derecho e izquierdo, est dividido
en dos partes por las cisuras portales, las que constitu-
yen las fronteras entre los diferentes territorios.
Hay que tener en cuenta que las cisuras portales no
se corresponden con las cisuras o surcos de la superficie
heptica descritas clsicamente, estas cisuras permiten
la penetracin en el parnquima heptico durante una
reseccin (Fig. 147.17).
1842 Parte XIII. Hepatologa clnica

media en el plano sagital y medio, divide al hgado en

dos hemihgados: derecho e izquierdo. La vena supra-
heptica derecha en el plano coronal separa los sectores
posterolateral y anterior, mientras que el plano diagonal
de la vena supraheptica izquierda separa los sectores
paramediano y posterolateral izquierdo (Fig. 147.19).

Fig. 147.17. Cisuras portales.

La cisura portal derecha divide al lbulo derecho en

dos sectores: anterior y posterior. Pasa paralela al borde
lateral del hgado siguiendo la insercin del ligamento
triangular y el extremo lateral del hlio heptico. Por
esta corre la vena supraheptica derecha.
La cisura portal izquierda, tambin divide al lbulo
izquierdo en dos sectores: anterior y posterior, y por Fig. 147.18. Nomenclatura anglosajona.
esta corre la vena supraheptica izquierda.
La cisura portal sagital o mediana, es la cisura
principal del hgado que pasa por el plano medio de la
fosa de la vescula biliar, borde izquierdo de la vena
cava inferior y extremo derecho del hlio heptico, en
su interior, en un plano superior, corre la vena supra-
heptica media.

Comparacin entre la nomenclatura utilizada

por los anglosajones, los franceses
y la planteada por Couineaud
En la nomenclatura anglosajona (Fig. 147.18), entre
cuyos representantes estaban Goldsmith y Woodbune,
entre otros, la vena supraheptica media situada en un
plano sagital, divide al hgado en dos lbulos: derecho
e izquierdo. El plano coronal de la vena supraheptica
derecha separa los segmentos posterior y anterior de-
rechos, mientras que el plano diagonal del ligamento
redondo y falciforme separa los segmentos medial y
lateral izquierdo.
En la terminologa utilizada por los franceses, la
divisin entre lbulos ocurre por el plano que pasa por el
ligamento redondo y falciforme. La vena supraheptica Fig. 147.19. Nomenclatura utilizada por los franceses.
 Captulo 147. Anatoma del hgado 1843

Couineaud, por su parte, utiliza el plano de la vena segmentos descritos por Couinaud, pero nombrados
supraheptica derecha para separar los sectores lateral con nmeros arbigos del 1 al 8 comenzando por el
y paramediano y el plano de la vena supraheptica lbulo caudado.
izquierda para delimitar los sectores paramediano y
lateral izquierdo. De esta forma, Couineaud dividi al Tabla 147.1. Nomenclatura adoptada por el Comit
hgado en ocho segmentos basados en la distribucin Internacional de Terminologa Brisbane, 2000
intraheptica de los pedculos glissonianosnombrndolo
Plano medio que
en nmeros romanos del I al VIII y siguiendo el sentido Divisin de pasa por la vena Hemihgado derecho
de las manecillas del reloj (Fig. 147.20). primer orden supraheptica
media Hemihgado izquierdo

Plano medio que Seccin

pasa por la vena Hemihgado posterior
supraheptica derecho
Seccin
derecha
Divisin anterior
de segundo Plano medio
orden que pasa por
el ligamento Hemihgado Seccin medial
redondo y izquierdo
el ligamento
falciforme Seccin lateral
Plano horizontal
imaginario a nivel
Divisin de Segmentos del 1 al 8
de la bifurcacin
tercer orden
portal

Fig. 147.20. Nomenclatura propuesta por Couineaud.

Nomenclatura adoptada por el Comit

Internacional de TerminologaBrisbane, 2000
En esta nomenclatura se utilizan los trminos de
sector, seccin y segmentos y se cambiaron los
nmeros romanos por los nmeros arbigos del 1 al 8
(Tabla 147.1) (Fig. 147.21).El lbulo caudado se ma-
nifiesta como una estructura independiente:
Divisin de primer orden: la vena supraheptica
media divide al hgado en dos mitades: hemihgado
derecho e izquierdo, y su irrigacin arterial y portal
y su drenaje biliar estn garantizados por una rama
primaria de estas estructuras lobulares que forman
el pedculo portal. Fig. 147.21. Nomenclatura adoptada por comit internacional
Divisin de segundo orden: el hemihgado derecho de terminologa Brisbane, 2000.
est dividido por la vena supraheptica derecha en
dos secciones: anterior y posterior. El hemihgado Cada segmento recibe una rama de la vena porta
izquierdo est dividido en dos secciones por el plano en su centro acompaada por la rama correspondiente
del ligamento redondo y falciforme: medial y lateral. de la arteria heptica y de la va biliar, mientras que la
Divisin de tercer orden: la divisin de tercer orden rama de la vena supraheptica se encuentra en su pe-
se corresponde con la divisin en lossegmentos riferia(Fig. 147.22). La vena supraheptica izquierda
hepticos cada uno de estos con irrigacin arterial, drena los segmentos 2 y 3. La vena supraheptica media
portal y drenaje venoso, correspondiente a los pe- drena el segmento4. La vena s upraheptica derecha
dculos glissonianos y que se corresponden con los drena los segmentos 5, 6, 7 y 8.
1844 Parte XIII. Hepatologa clnica

rizacin que presenta el tumor y contribuir a diferen-

ciar entre los tumores benignos de los malignos. Ms
recientemente se le ha sumado el uso de contraste en
el diagnstico ultrasonogrfico lo que eleva su sensibi-
lidad principalmente en el diagnstico de las lesiones
tumorales (Fig. 147.23).

Fig. 147.22. Distribucin de las venas suprahepticas y los

pedculos portales.

El segmento 1 correspondiente al lbulo caudado, es

el nico segmento que posee un drenaje independiente
Fig. 147.23. Ultrasonido normal de hgado.
de las venas suprahepticas. Es drenado directamente a
la porcin supraheptica de la vena cava inferior.
Tomografa axial computarizada
Anatoma por imgenes del hgado Consiste en un procedimiento diagnstico por
imgenes que permite evaluar de forma ms precisa el
Los sistemas de anlisis por imgenes han trans- parnquima heptico para detectar lesiones tumorales
formado en la actualidad el abordaje de las patologas (Fig. 147.24).
hepticas, lo que proporciona un importante apoyo al
personal mdico en la evaluacin diagnstica y en la
toma de decisiones.
La ultrasonografa, la tomografa axial computa-
rizada y la resonancia magntica nuclear, entre otros,
constituyen modernos procedimientos diagnsticos
para identificar alteraciones del parnquima heptico
y de sus estructuras vasculares y son ideales para el
estudio segmentario del hgado.

Ultrasonografa
Tambin llamada ecografa, constituye un mtodo
muy til y el ms comnmente utilizado para el estudio
morfolgico en tiempo real de las enfermedades del
hgado.
Esta tcnica est ampliamente difundida y al alcance
de cualquier mdico, por lo general se utiliza como Fig. 147.24. Tomografa axial computarizada normal del
tcnica de imagen inicial para evaluar el abdomen hgado.
superior incluyendo al hgado. Ante la presencia de
determinados sntomas o alteraciones en el estudio de La administracin de contraste por va endovenosa
laboratorio del hgado permite agilizar el diagnstico durante la realizacin de una tomografa axial compu-
diferencial de forma rpida y eficaz. tarizada, permite identificar las estructuras vasculares
Los tumores pueden ser estudiados con ultrasonido y mejora notablemente la sensibilidad para la deteccin
Doppler que permiten reconocer el grado de vascula- y caracterizacin de lesiones focales hepticas.

Resonancia magntica nuclear
La resonancia magntica nuclear ha cobrado espe-
cial importancia en el diagnstico de las lesiones del
hgado. Este procedimiento diagnstico permite estu-
diar y diagnosticar la mayor parte de las enfermedades
hepticas con una mayor sensibilidad que otros mtodos
imaginolgicos.
Sus ventajas estn relacionadas por ser un medio
diagnstico inocuo y con escasas contraindicaciones,
pues no utiliza radiaciones ionizantes a diferencia de
la tomografa axial computarizada
En la realizacin de la resonancia magntica nuclear
se utiliza como medio de contraste la administracin
endovenosa del gadolinio, que consiste en un metal con
propiedades paramagnticas que provoca la alteracin
del magnetismo de los potrones de agua, que aumenta la
intensidad de las lesiones hepticas con vascularizacin
alterada, por lo que resulta muy til para el diagnstico
de las lesiones tumorales e inflamatorias del hgado. La
caracterizacin de las lesiones hepticas en resonancia
magntica se basa en morfologa, comportamiento en
las diversas secuencias y con el contraste paramagntico
(Fig. 147.25).
Fig. 147.25. Corte coronal de resonancia magntica nuclear
de abdomen donde se visualiza el hgado.
Teniendo en cuenta su mayor resolucin tisular, este
procedimiento se ha considerado superior a la tomogra-
fa axial computarizada helicoidal en la caracterizacin
de las lesiones focales del hgado.
Captulo 147. Anatoma del hgado 1845
La resonancia magntica nuclear constituye un
medio diagnstico importantsimo en la caracterizacin
de las neoplasias hepticas primarios, en el hepatocar-
cinoma y en los hemangiomas y es insustituible en los
casos de difcil diagnstico.
Arteriografa heptica
La arteriografa heptica es una tcnica radiologa
con fines diagnsticos o teraputicos utilizada para
el estudio de los sistemas vasculares del hgado que
permite conocer el estado de la circulacin sangu-
nea heptica y diagnosticar sus posibles alteraciones
(Fig. 147.26).
Fig. 147.26. Arteriografa heptica.
La arteriografa heptica permite la representacin
mediante una imagen del rbol vascular heptico
mediante la cateterizacin de un vaso perifrico y la
administracin de una sustancia de contraste. Se puede
realizar la arteriografa del tronco celaco y de la arte-
ria mesentrica superior o el estudio selectivo de una
rama de la arteria heptica, la arteria lineal o esplnica
u otras, lo que permite diagnosticar lesiones focales o
la aplicacin de una teraputica especfica.
La arteriografa heptica puede asociarse a una to-
mografa axial computarizada o a una resonancia mag-
ntica nuclear, con el objetivo de incrementar su eficacia
diagnstica, fundamentalmente en las complicaciones
postrasplante o en lesiones de pequeo tamao.
La arteriografa de las arterias hepticas constituye
el paso previo para la quimioembolizacin teraputica
de tumores hepticos primarios como el hepatocarcino-
ma o lesiones metastsicas del cncer de colon.
Tomografa por emisin de positrones
Desde principios del siglo xxi, la tomografa por
emisin de positrones se ha consolidado como una
1846 Parte XIII. Hepatologa clnica
importante herramienta en el diagnstico por imgenes
en las lesiones tumorales hepticas.
La tomografa por emisin de positrones es una
tcnica de diagnstico clnico no invasivo que permite
la imagen funcional in vivo del metabolismo celular.
Se basa en la deteccin de los fotones producidos en
la aniquilacin de los positrones.
La tomografa por emisin de positrones es una
tcnica de imagen que utiliza emisores de positrones,
como el flor 18, para visualizar los tejidos con un
aumento del metabolismo de la glucosa como ocurre
en las lesiones tumorales. Para su realizacin se utiliza
un radio marcador, el ms frecuentemente utilizado es
la 2 [18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa, que es captado
por las clulas malignas y proporciona una imagen
tridimensional del hgado y las estructuras relaciona-
das. Puede utilizarse asociada a la tomografa axial
computarizada, proporcionando imgenes ms precisas
y detalladas lo que permite correlacionar imgenes
anatmicas y metablicas con un elevado grado de
precisin (Fig. 147.27.)
Fig. 147.27. Tomografa por emisin de positrones de hgado.
No es aconsejable su uso en el diagnstico de le-
siones hepticas benignas primarias como los heman-
giomas, los adenomas hepatocelulares o la hiperplasia
nodular focal.
Difusin en resonancia magntica
La tcnica de difusin por resonancia magntica,
es una tcnica muy reciente en el diagnostico de lesio-
nes abdominales descrita por Muller y colaboradores
a partir de 1994. Estos avances han permitido el uso
de esta tcnica en el diagnstico de lesiones hepticas
La difusin por resonancia magntica est basada en
la deteccin del movimiento de las molculas de agua
en los tejidos y se mide por la difusin de las molculas
de agua en tres compartimentos: intracelular, extracelu-
lar e intravascular. El espacio intravascular muestra el
mayor grado de difusin, por lo que los tumores muy
vascularizados presentan una mayor difusin.
El grado de movimiento de las molculas de agua
en el espacio extravascular est condicionado por la
densidad celular, la integridad celular y la viscosidad
de los tejidos, por lo que en los tumores benignos que
presentan poca celularidad las molculas de agua se
mueven fcilmente a lo que se le ha llamado libre
difusin, sin embargo, en tejidos de gran celularidad
como ocurre en los tumores malignos, la difusin de
las molculas de agua estar notablemente restringida.
Esta tcnica tiene la ventaja de no utilizar radiacio-
nes ionizantes, se realizan secuencias rpidas, por lo que
el tiempo de exploracin es muy bajo y no requiere la
administracin de sustancias de contraste.
No hay consenso acerca de qu medio de estudio
por imgenes se debe utilizar en determinada patologa,
por lo que queda a la eleccin del mdico de atencin.
Por lo general se utiliza el ultrasonido y la tomo-
grafa axial computarizada, quedando la resonancia
magntica nuclear debido a su alto costo para resolver
los casos dudosos y de difcil diagnstico.
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Captulo 148
HISTOLOGA DEL HGADO
Dra. Minerva Nogueira Sotolongo
Histologa del hgado
El hgado es el principal rgano metablico del
organismo y tambin la glndula de mayor tamao, es
mixta, exocrina y endocrina, sus funciones son efectua-
das por una misma clula: el hepatocito. Este rgano
est rodeado en su conjunto por una cpsula de tejido
conectivo: la cpsula de Glisson, que en su mayor parte
est recubierta por peritoneo.
La constitucin interna del hgado, al ser observado
por microscopia ptica,presenta un parnquima y un
estroma. El primero realiza sus principales funciones
y est formado por clulas epiteliales derivadas del
endodermo (hepatocitos) y por sinusoides sanguneas
(hepticas)y el segundo compuesto de tejido conectivo
originado del mesodermo.
La bilis es la secrecin exocrina de los hepatocitos
y es llevada al duodeno por medio de un sistema de
conductos biliares, pero la secrecin interna constituida
por glucosa, protenas plasmticas y lipoprotenas, entre
otras, pasan al torrente sanguneo.
Este rgano recibe doble riego sanguneo, sangre
venosa saturada de productos de la digestin, conducida
por la vena porta, desde el intestino delgado y la sangre
arterial que llega por la arteria heptica. Sobre esta base
se conoce que una de las superficies de cada hepatocito
colinda con un conductillo biliar,otra lo hace con una
sinusoide, que es un capilar sanguneo especial, y otra
superficiese relaciona con otro hepatocito.
Organizacin interna del hgado
En la actualidad se han propuesto varias interpre-
taciones respecto a la estructura interna microscpica
del hgado, cada una basada en un aspecto diferente
de tipo estructural y funcional, pero las ms aceptadas
son la del lobulillo clsico como unidad estructural del
hgado, cuyo trmino apareci en el siglo xvii en los
trabajos de Wepper y Malpigui. El lobulillo portal de
Theile su concepto surge a mediados del siglo xix, y en
el siglo xx se propone el acino heptico de Rappaport.
En las ltimas dcadas se ha descrito adems el lobulillo
primario de Matsumoto (Fig. 148.1).
Es considerado como una estructura de parnquima,
en forma de prisma, que a la seccin transversales de
forma hexagonal delimitado por tejido conectivo, el que
se condensa en los ngulos y forma los espacios porta,
por donde transcurren una rama de la arteria heptica,
una rama de la vena porta y un conducto biliar, a estos
tres elementos tambin se les conoce como triada portal
(Fig. 148.2), tambin con frecuencia se ubica en estos
espacios porta capilares linfticos. El centro de este
lobulillo es atravesado por una vena denominada vena
central. Esta descripcin es basada en las observaciones
de cortes histolgicos con el microscopio ptico.
Los hepatocitos se disponen en placas las que se
sitan a modo de radios desde las venas centrales hacia
la periferia y entre estas se sitan los sinusoides san-
guneos. La circulacin de la sangre tiene una direccin
que va desde la periferia (espacio porta) al centro (vena
central), mientras que la circulacin biliar, constituida
por la bilis secretada por los hepatocitos,es conducido
por los canalculos biliares (conformados por las pare-
des de los hepatocitos), y su direccin es del centro del
lobulillo hacia la zona perifrica del mismo.
Lobulillo portal
Esta estructura presenta forma triangular y se halla
centrado por un espacio porta, su componente principal
es el conducto biliar interlobulillar que por este transita.
Esta estructura de parnquima est delimitada en cada
vrtice por una vena central. El lobulillo portal se co-
rresponde a la unidad histofisiolgica de las glndulas
exocrinas, en la que las clulas secretoras liberan sus
productos a conductos, en este caso, a los canalculos
 Captulo 149. Histologa del hgado 1849

Fig. 148.1. Esquemas de los lobulillos hepticos.

Fig. 148.2. Microfotografa ptica del espacio porta en el

hgado.
1850 Parte XIII. Hepatologa clnica
biliares. La bilis que es el producto secretado a los cana-
lculos va, de estos a un conducto comn (conducto biliar
interlobulillar) localizado en el centro de este lobulillo
portal (espacio porta). Esta estructura del lobulillo portal
permite explicarla funcin exocrina del hgado.
Acino heptico o acino de Rappaport
La estructura de este acino denota una unidad del
parnquima que se define en correspondencia con su
riego sanguneo. De este modo el acino heptico no es
una unidad secretora que equivale exactamente a los
acinos de otras glndulas exocrinas.
Se describe como una masa ovoide de parnquima
que incorpora las zonas contiguas de dos lobulillos
clsicos adyacentes y que est centrado por un eje
vascular portal, que contiene ramas de los diferentes
componentes del espacio porta (ramas de la arteria
heptica,ramas de la vena porta y conductos biliares).
Dentro de cada acino las clulas se colocan concntri-
camente alrededor del eje vascular portal, de forma que
las reas ms prximas a esa zona, denominada zona 1,
reciben la sangre con mayor concentracin de oxgeno
y de substancias nutricias y por el contrario las reas
ms lejanas, denominadas zona 3 (que se encuentra
muy cerca a la vena central), reciben sangre de menos
calidad. Entre estas dos zonas se encuentra la zona 2,
por la que circula sangre de calidad intermedia.
Esta forma de explicarla estructura del parnquima,
basados en observaciones con microscopia ptica y las
diferencias en el gradiente de actividad metablica en
relacin con la irrigacin, ayudan explicar el proceso de
regeneracin y de desarrollo de la cirrosis, y a esclarecer
diferentes aspectos histolgicos de la distribucin de la
bilis en diversas afecciones hepticas.
Lobulillo primario de Matsumoto
Cada lobulillo clsico est formado por seis a ocho
lobulillos primarios. Estos tienen forma cnica, su su-
perficie convexa est situada en la periferia del lobulillo
clsico y est irrigado por ramas terminales de las ramas
de la vena porta y de la rama de arteria heptica que
transitan por lo espacios porta. El vrtice del lobulillo
primario se halla en el centro del lobulillo clsico.
Parnquima: hepatocitos y sinusoides
hepticos
Los hepatocitos son clulas epiteliales de forma
polidrica que estn dispuestas en placas o trabculas
unicelulares, que se ramifican y se anastomosan entre
s. Los hepatocitos que rodean los espacios porta cons-
tituyen una interface entre el tejido conectivo del tracto
y el parnquima heptico que se denomina membrana
o lmina limitante. Las trabculas estn compuestas
aproximadamente por 20 grandes clulas.
Microscopa electrnica del hgado
En la observacin por microscopia electrnica,de la
membrana plasmtica que limitaa esta clula se pueden
distinguir tres zonas:
Membrana sinusoidal (70 % de la superficie total
celular): tiene la caracterstica de formar microve-
llosidades que aumentan en seis veces esta super-
ficie. El intercambio de materiales entre la sangre
que circula por los sinusoides y los hepatocitos que
realizan los procesos de exocitosis y endocitosis, se
ejecuta en una zona denominada espacio de Disse y
es una funcin exclusiva de la membrana plasmtica
sinusoidal.
Membrana canaliculares: tambin conocida como
polobiliar del hepatocito. Se trata de un espacio
intercelular formado por la aposicin de hemicon-
ductos (15 % de la superficie total celular) sobre la
superficie de los hepatocitos vecinos, esta superficie
presenta microvellosidades, lasque facilitan su fun-
cin de secrecin de la bilis.
Membrana lateral (15 % de la superficie celular):
est ms o menos separada de las membranas la-
terales adyacentes por un espacio intercelular muy
estrecho de 15nm, en estas se presentan complejos
de unin, los que son diferenciaciones especiales de
la membrana que fijan las clulas hepticas entre s.
El ncleo de los hepatocitos es esfrico, voluminoso
con uno o ms nuclolos prominentes cerca de 25 % de
las clulas son binucleadas. Hasta 15% de los ncleos
pueden ser tetraploides. El ndice mittico del hgado
adulto es muy bajo, se calcula que puede oscilar entre
dos mitosis por cada 1000 clulas (Figs. 148.3 y 148.4).
El citoplasma, observado al microscopio ptico y
con coloraciones de hematoxilina-eosina es muy varia-
ble, debido a las diferentes situaciones funcionales de
los hepatocitos, se describe con un citoplasma eosin-
oflico plido con acmulos granulosos de un material
basoflico que corresponde al retculo endosplsmico
rugoso, cerca de los canalculos biliares existen finos
grnulos pardos de pigmentos de lipofucsina. Pocas
clulas pueden contener vacuolas de grasa y en ellas
se puede identificar por histoqumica el glucgeno,
hemosiderina y lpidos. La microscopia electrnica es
necesaria para visualizar los orgnelos celulares, existe
abundante retculo endoplsmtico rugoso y liso, un
 Captulo 149. Histologa del hgado 1851

Fig. 148.3. Microfotografa ptica del parnquima heptico.

Fig. 148.4. Esquema de un hepatocito sobre la base de una microfotografa electrnica. Se observan sus relaciones de mem-
brana (sinusoidal y canalicular) y el abundante contenido de organitos celulares.
1852 Parte XIII. Hepatologa clnica

aparato de Golgi, cercano al polo biliar, numerosas lares linfticos ciegos que estn situados en las triadas
mitocondrias y peroxisomas. Este contenido alto de portales (espacio porta).
orgnelos se corresponde con una clula de alto perfil
metablico. El citoesqueleto est constituido por mi-
crofilamentos, filamentos intermedios y microtbulos.
Sinusoides
Los sinusoides son capilares especiales (Fig. 148.5),
con el microscopio electrnico se observa que presentan:
Una barrera endotelial fenestrada: sus clulas poseen
prolongaciones muy finas y fenestraciones con un
dimetro de 100 nm y vesculas picntica, estas ca-
ractersticas evidencian el intercambio de sustancias
que existe hacia dentro y fuera del capilar.
Macrfagos residentes (clulas de Kupffer): guar-
dan la entrada de las sinusoides. Se sitan dentro
de la luz del capilar, son ms numerosos en la zona 1
del acino heptico y contienen numerosos lisosomas.
Estas clulas son fagocitos, de eritrocitos desgas-
tados, pero adems tienen la funcin de eliminar
bacterias y virus transportados por la sangre.
Clulas con hoyuelos: son grandes linfocitos granu-
losos,muy inferiores en nmero que las clulas de
Kupffer y pueden identificarse solo por microscopia
electrnica, poseen actividad NK (clulas asesinas)
y pueden desempear un rolen la defensa contra
tumores y virus. Fig. 148.5. Diagrama representativo de una sinusoide visto
Clulas perisinusoidales (clulas de Ito): almacenan con microscopio electrnico: las clulas sinusoidales y el
lpidos, pertenecen a la familia de los miofibro- espacio de Disse.
blastos. Almacenan vitamina A y participan en la
sntesis de matriz extracelular, as como ejercen Microcirculacin
efecto regulador sobre el flujo sanguneo a travs
de los sinusoides. La circulacin de la sangre fluye de modo unidi-
El espacio de Disse est dispuesto entre la pared reccional en los sinusoides desdelazona1 a la zona 3,
endotelial del sinusoide y la membrana sinusoidal del y tienen como referencia el acino heptico. La micro-
hepatocito y representa de 2 % a 4% del parnquima circulacin es variable depende de:
heptico. Por microscopia ptica no es visible, pero con La presencia de esfnteres a la entrada del sinusoide
tcnicas inmunocitoqumicas se identifican diferentes y a la salida, compuestos por clulas endoteliales
tipos de colgeno: proteoglicano y fibronectina. Este sinusoidales de revestimiento que abomban la luz.
espacio se considera como parte del espacio intersticial, Taponamiento transitorio por los leucocitos.
aunque contiene plasma. Es de gran importancia funcio- Variaciones en la morfologa de los sinusoides en
nal pues en este ocurre el intercambio entre sustancias las diferentes zonas.
que transitan por la sangre y sustancias que se exocitan Contribucin del flujo arterial al comienzo de la va
y endocitan en los hepatocitos. del sinusoide.

Linfticos Conductos biliares intrahepticos

La linfa se recoge mediante los linfticos presentes
en los espacio portales. La linfa se forma en el espacio
de Disse perisinusoidal, el lquido penetra en el tejido
periportal que est situado entre el tejido conectivo
portal y la placa celular limitante y se dirige a los capi-
La bilis secretadas por los hepatocitos fluye por la
red de canalculos biliares, que pueden ser observados
por microscopia electrnica y que constituidos por las
membranas plasmticas de los hepatocitos forman un
sistema estructural y funcionalmente coherente.

La bilis fluye en direccin contraria a la del plasma
sanguneo, es decir,en direccin hacia la triada portal,
dentro de un lobulillo heptico clsico,y penetra en los
pequeos colangiolos que se encuentran cercanos a los
espacios porta. La unin entre el ltimo hepatocito y la
primera de dos clulas biliares fusiformes constituyen
el denominado conducto de Hering e inmediatamente
estn los colangiolos, que son pequeos conductos, los
que estn tapizados por tres o cuatros clulase piteliales
de forma cuboides y cuyo dimetro es inferior a 15 m
y se encuentra situado en el eje vascular del acino he-
ptico o de Rappaport, muy cerca del espacio porta. De
este modo la bilis que es secretada por los hepatocitos
circula primero por los canalculos biliares, contina por
el conducto de Hering, y finalmente por los colangiolos,
hasta drenaren los conductos biliares interlobulillares de
la triada portal en el espacio porta (Fig. 148.6).
Los conductos interlobulillares, observados por el
microscopio ptico, estn tapizados por epitelio cuboi-
de que es ms alto a medida que aumenta el dimetro
del conducto. La confluencia de dos o ms conductos
interlobulillares forman los conductos septales que
poseen clulas epiteliales cilndricas. La confluencia de
Fig. 148.6. Representacin esquemtica de una porcin del lobulillo heptico clsico y de la microcirculacin y drenaje biliar
en el lobulillo.
Captulo 149. Histologa del hgado 1853
estos conductos forma los conductos hepticos derecho
e izquierdo.
Funciones del hgado
Las funciones del hgado son muy variadas,solo se
mencionan las principales y de forma somera.
Los hepatocitos soportan de manera importante
las funciones del hgado, aunque otras clulas sobre
todo las del espacio de Disse y tambin intervienen en
importantes funciones.
Entre las ms importantes funciones estn las de
depsito, pues estos acumulan glucosa en forma
de glucgeno y por esto intervienen en la regulacin
de la glucemia.
Tambin este rgano almacena cantidades importan-
tes de vitamina A y B12, cido flico y hierro.
El hgado sintetiza varias protenas plasmticas,
entre estas la albmina, varias globulinas, protrombinas
y fibringeno, las dos ltimas de gran importancia para
la coagulacin.
Una de las funciones de mayor importancia se
relaciona con el metabolismo y el transporte lpidos,
1854 Parte XIII. Hepatologa clnica
ya que en los hepatocitos ocurre la sntesis de varias
lipoprotenas plasmticas.
Tambin ocurre el metabolismo de numerosos
compuestos liposolubles entre estos medicamentos
y pesticidas que contaminan los alimentos. Muchos
de los procesos denominados detoxificantes consiste
en hidrosolubilizar los compuestos, por ejemplo, la
hidroxilacin, y de hecho pueden ser eliminados por
la orina.
La funcin exocrina del hgado es la produccin
de bilis, la que es secretada de forma continua por los
hepatocitos a los canalculos biliares en niveles de uno
500 mL por da. Los cidos biliares que componen la
bilis como sales biliares son sintetizados a partir del
colesterol, por lo que la bilis es al mismo tiempo una
secrecin digestiva y un medio de excrecin.
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El hgado desempea un rol fundamental en el or-
ganismo, debido a las mltiples funciones fisiolgicas
que realiza son esenciales para mantener la salud y la
funcin de otros rganos. A este rgano llegan, a travs
de la porta, los nutrientes absorbidos por el intestino del-
gado, as como hormonas gastrointestinales elaboradas
en el pncreas y otros rganos mesentricos.
El hgado es el rgano orquesta que capta, alma-
cena, regula, repone y distribuye nutrientes para que
otros tejidos y este propiamente puedan mantener sus
funciones vitales. Se han identificado aproximadamente
1500 funciones qumicas que ocurren en este rgano. Sin
embargo, las funciones hepticas ms relevantes se agru-
pan en la regulacin general del metabolismo energtico,
la sntesis de protenas (protenas transportadoras y de
la coagulacin), la secrecin de bilis, la detoxificacin
de compuestos producidos por el organismo, la accin
antibacteriana, as como el metabolismo y almacena-
miento de hormonas, vitaminas y minerales.
Regulacin general del metabolismo
energtico
El hgado armoniza las necesidades energticas
del organismo con los principales combustibles de
que dispone y que constituyen, a su vez, la principal
fuente de energa, como lo son los carbohidratos y las
grasas. Esta regulacin permite preservar las protenas,
acumular energa cuando la oferta excede las necesi-
dades inmediatas, y entregarla a la periferia cuando el
suministro exgeno es insuficiente.
Metabolismo de los hidratos
de carbono
Los carbohidratos constituyen el mayor recurso de
energa dentro de la dieta humana. Se estima que 60 %
Captulo 149
FISIOLOGA DEL HGADO
Dra. C. Marlen Ivon Castellanos Fernndez
de la dieta se consume en forma de almidn, mientras
que 30 % es como sacarosa, y 10 % como lactosa. To-
dos estos glcidos, despus de atravesar los complejos
procesos de digestin y absorcin intestinal, son alma-
cenados en forma de glucgeno: el recurso energtico
principal del organismo.
Los monosacridos primarios presentes en los
alimentos son la glucosa y la fructosa. Existen, ade-
ms, contenidos en determinados alimentos, en menor
proporcin, disacridos como la sacarosa (que es el
resultado de la unin entre una molcula de glucosa y
otra de fructosa) y la lactosa (glucosa ms galactosa).
Los disacridos y polisacridos ingeridos en la dieta
requieren ser digeridos hasta los componentes ms
simples que los constituyen: los monosacridos, para
poder ser absorbidos por el enterocito. Para esto son
hidrolizados por la amilasa, enzima secretada funda-
mentalmente por el pncreas. El proceso de hidrlisis
de los carbohidratos ocurre principalmente en el intes-
tino delgado proximal, especficamente en el borde en
cepillo de la vellosidad, donde los oligosacridos que
resultan de la accin de la amilasa pancretica se con-
vierten en monosacridos gracias a las disacaridasas.
Se debe hacer notar que existe una amilasa salival que
inicia la digestin de los glcidos en la boca, pero el
resultado neto de la actividad de esta enzima es pobre,
y por ende, despreciable.
El hgado metaboliza 50 % de la glucosa que entra
en la sangre portal durante la ingestin de alimentos. La
glucosa, una vez que alcanza el hgado, tiene tres fines
fisiolgicos fundamentales: la sntesis de glucgeno, la
formacin de cidos grasos (cuando la energa alimen-
taria absorbida es excesiva) y la sntesis de precursores
de cidos nucleicos y coenzimas (Fig. 149.1).
La glucosa que excede a estas necesidades queda
disponible para ser metabolizada por otras vas. El
carbono de la glucosa es incorporado dentro del es-
1856 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 1491. Destinos fisiolgicos de la glucosa en el hgado.
queleto de los aminocidos no esenciales a travs de
intermediarios del ciclo de Krebs, pero esta es una va
menos importante. La principal importancia fisiol-
gica que tiene la sntesis heptica de glucgeno es la
de preservar la actividad cortical del cerebro: rgano
metablicamente muy activo y que requiere diariamente
150 g de glucosa.
La glucosa es el nico recurso energtico utilizado
por la mayora de las clulas del organismo. En pre-
sencia de oxgeno, la glucosa se transforma en dixido
de carbono y agua, con la correspondiente liberacin
de energa, que queda atrapada en forma de adenosin
trifosfofato. Las mayores reservas de glucgeno se
localizan en el hgado y el msculo esqueltico, pero
a diferencia del glucgeno muscular, que solo sirve a
los fines de la contraccin muscular, el glucgeno he-
ptico acta como fuente para proporcionar la glucosa
necesaria en los periodos interpandriales, y con esto
mantener constantes los niveles de glucosa en la sangre.
Glucogenogenesis
El glucgeno representa una solucin efectiva para
almacenar la glucosa en exceso. La insulina promueve
la deposicin de glucosa como glucgeno, al mismo
tiempo que limita la degradacin de la glucosa con
fines energticos. Por el contrario, el glucagn y las
catecolaminas facilitan la degradacin de la glucosa. La
sntesis de glucgeno es regulada por la enzima gluc-
geno-sintetasa, mientras que la glucgeno-fosforilasa
regula la degradacin de esta molcula.
La sntesis y la degradacin del glucgeno heptico
es un complejo proceso que en condiciones fisiolgicas
se mantiene en equilibrio. La actividad glucognica
est limitada al hgado, el msculo esqueltico y el
rin, pero solo el hgado cuenta con la enzima glu-
cosa-6-fosfatasa que permite escindir el grupo fosfato
presente en la glucosa intracelular para que pueda ser
liberada a la periferia y puesta a disposicin de otras
clulas, tejidos y rganos.
Gluclisis
La gluclisis es una de las vas para el metabolismo
de la glucosa. Mediante sucesivas transformaciones
metablicas, la glucosa se convierte en cido pirvico:
la molcula que alimenta el ciclo de Krebs. Durante la
gluclisis puede ocurrir sntesis de adenosin trifosfofa-
to, aunque esta no es la funcin de esta ruta metablica.
El destino final de la gluclisis depende de la dis-
ponibilidad de oxgeno. En presencia de oxgeno, la
glucosa se convierte en cido pirvico. Por el contrario,
en ausencia de oxgeno la glucosa se transforma en
cido lctico. De esta manera, la gluclisis anaerobia
representa una importante adaptacin para evitar el
bloqueo de esta importante ruta metablica por acu-
mulacin del sustrato.
Del cido pirvico se derivan aminocidos como
la alanina (mediante una transaminacin) y el cido
oxalactico (mediante la carboxilacin).
El cido pirvico generado tras la gluclisis se
transforma en acetil-CoA por una descarboxilacin
oxidativa. La acetil-CoA es metabolizada en tres vas
diferentes, a saber, la sntesis de cidos grasos, la
produccin de alfa cetocidos, que pueden ser transa-
minados ulteriormente para producir aminocidos no
esenciales, y la oxidacin hasta dixido de carbono y
agua dentro del ciclo de Krebs.
La glucosa tambin se puede oxidar dentro del ciclo
de las pentosas. El ciclo de las pentosas permite, por
un lado, la obtencin de potenciales de reduccin del
tipo NADPH2 que son usados para la sntesis de cidos
grasos; y por el otro, ribosa-5-fosfato: el precursor de
los cidos nucleicos y elemento clave en la biosntesis
de coenzimas.
El ciclo de Krebs es la va final comn para la oxi-
dacin de los carbohidratos, grasas y algunos amino-
cidos, una vez convertidos en acetil-CoA. Este sistema,
que solo trabaja en condiciones aerobias, es mucho ms
eficiente que el metabolismo anaerobio, ya que aporta
mayor energa por cada molcula oxidada.

Gluconeogenesis
El glucgeno heptico se agota completamente tras
24 h a 48 h de ayuno. Llegado este momento, la clula
obtiene glucosa a partir de aminocidos glucognicos
(alanina) y cido lctico suministrados por el msculo
esqueltico, y el glicerol que proviene del catabolismo
de los triglicridos en el tejido adiposo. La gluconeo-
gnesis ocurre primariamente en el hgado, por la pre-
sencia de enzimas que catalizan reacciones irreversibles
para obtener este preciado recurso que es la glucosa.
El carbono necesario para la sntesis de glucosa en el
hgado proviene fundamentalmente de los aminocidos,
entre estos la alanina, que es el principal precursor de
glucosa en el ayuno prolongado, y el cido lctico, que
solo aporta 15 % de las necesidades de carbono. Ambos
sustratos se producen en tejidos no hepticos como el
msculo, el cerebro y los eritrocitos. Los cidos grasos,
a pesar de ser una fuente importante de energa, no
aportan carbono a la sntesis de glucosa.
Cuando el ayuno se prolonga ms de cuatro das
el cerebro reduce la demanda de glucosa y utiliza los
cuerpos cetnicos para obtener energa. Por lo tanto,
se acelera la oxidacin de los cidos grasos que son
convertidos en los cuerpos cetnicos: acetona, cido
butrico y cido acetoactico. De esta forma, se reduce
la gluconeognesis heptica con el fin de preservar los
aminocidos presentes en la protena muscular, que
son fundamentales para mantener las funciones vitales
como la cardaca y la respiratoria.
Metabolismo de los lpidos
y lipoprotenas plasmticas
La insolubilidad en el agua de lpidos como el co-
lesterol, los fosfolpidos y los triglicridos, debido a su
carcter hidrofbico, hace que el transporte y distribu-
cin de los estos mediante el plasma sea prcticamente
imposible. La conversin de las formas insolubles de es-
tos compuestos (lase tambin hidrofbicas) en formas
solubles (hidroflicas) ocurre precisamente en el hgado.
El colesterol es el constituyente principal de las
membranas celulares y el precursor de la sntesis de
hormonas y los cidos biliares. La sntesis de coles-
terol ocurre fundamentalmente en el hgado a partir
de la acetil-CoA, y, en menor proporcin, a partir de
los remanentes de quilomicrones provenientes de la
absorcin intestinal de las grasas.
La produccin de colesterol es estimulada ante pr-
didas que ocurran de este lpido, como en los casos de
fistulas biliares, intestinales y linfticas, y es inhibida
ante los ingresos dietticos o ayunos prolongados. El
colesterol puede encontrarse casi exclusivamente en
Captulo 149. Fisiologa del hgado 1857
su forma libre dentro de las membranas celulares, as
como en la bilis. Sin embargo, la forma esterificada del
colesterol se encuentra mayormente en el plasma, el
hgado, la piel y la glndula adrenal. La esterificacin
del colesterol ocurre en el plasma gracias a la accin
de la enzima lecitin-colesterol-acil-transferasa, que se
sintetiza en el hgado.
Los fosfolpidos constituyen un complejo y hete-
rogneo grupo de lpidos que contienen en su com-
posicin cido fosfrico, colina, etanolamina, y uno
o ms residuos de cidos grasos de cadena larga. Los
fosfolpidos son constituyentes importantes de las mem-
branas celulares y se pueden encontrar en el plasma en
forma de lecitina.
Por su parte, los triglicridos constituyen la forma
de almacenamiento de una amplia variedad de cidos
grasos, actan como recurso energtico del organismo
y transportan energa desde el intestino y el hgado a
los tejidos perifricos.
Las lipoprotenas representan la solucin del or-
ganismo a la transportacin de especies hidrofbicas
a travs de un medio acuoso y, por lo tanto, son esen-
ciales en el metabolismo y circulacin de los lpidos.
Las lipoprotenas comprenden una porcin proteica
y otra lipdica. Los lpidos en una lipoprotena estn
contenidos dentro de una membrana rica en fosfolpidos
y colesterol, que expresa en su superficie las apopro-
tenas: protenas especializadas en el reconocimiento
de receptores de membrana. Los lpidos que transporta
una lipoprotena pueden ser colesterol libre, esteres de
colesterol, triglicridos y vitaminas liposolubles.
De acuerdo con el comportamiento a altas velocida-
des de centrifugacin, las lipoprotenas se distribuyen
como lipoprotenas de alta densidad, lipoprotenas de
densidad intermedia, lipoprotenas de baja densidad y
lipoprotenas de muy baja densidad.
El metabolismo lipdico es complejo y comprende
rutas metablicas altamente reguladas. La grasa de la
dieta es absorbida desde el intestino delgado e incor-
porada a la circulacin linftica en forma de quilomi-
crones. De estos los triglicridos son removidos por la
accin de la enzima lipasa lipoproteca endotelial para
utilizarlos como recurso energtico o almacenarlos
en los tejidos perifricos. Los remanentes de quilo-
micrones alcanzan el hgado y por los receptores de
lipoprotenas de baja densidad, internalizan el colesterol
libre para los tres destinos finales de este nutriente:
la formacin de membranas, la excrecin biliar y la
esterificacin/almacenamiento.
El colesterol utilizado en los circuitos metablicos se
obtiene por va exgena, a travs de la dieta, o por va
endgena, por la sntesis en los tejidos especializados
(gnadas/corteza suprarrenal) a partir de la acetil-CoA.
1858 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los triglicridos y el colesterol abandonan el hga-
do en forma de lipoprotenas de muy baja densidad.
A medida que atraviesan la circulacin sangunea, los
triglicridos son removidos por accin de la lipasa
lipoproteca endotelial, lo que resulta en partculas
de lipoprotenas de muy baja densidad cada vez ms
pequeas y densas, hasta terminar por convertirse
en lipoprotenas de densidad intermedia, primero, y
lipoprotenas de baja densidad, poco despus. Las li-
poprotenas de baja densidad son las lipoprotenas con
mayor contenido de colesterol.
Los receptores hepticos de lipoprotenas de baja
densidad constituyen la va principal para la remocin
del colesterol circulante en esta lipoprotena. Por su
lado, las partculas de lipoprotenas de alta densidad
son las responsables de remover el colesterol desde los
tejidos perifricos. Las lipoprotenas de alta densidad
tambin son captadas por el hgado o transformadas en
lipoprotenas de menor densidad (Fig. 149.2).
Metabolismo proteico en el hgado
El hgado sintetiza dos tipos de protenas: las que
retiene dentro del hepatocito, como son las enzimas
del metabolismo intermediario, y las que moviliza a la
sangre como la albmina (la principal protena secretora
heptica) y glucoprotenas entre las que se debe men-
Fig. 149.2. Metabolismo heptico del colesterol.
cionar la transferrina, ceruloplasmina, haptaglobina,
factores de la coagulacin, factores del complemento,
protena C reactiva, antiproteasas, entre otras. El hgado
es tambin un sitio importante de degradacin de las
protenas plasmticas.
Metabolismo de los aminocidos
El metabolismo de los aminocidos provoca grandes
cantidades de amoniaco, bien por la desaminacin de
estos o por la accin bacteriana que ocurre en el intesti-
no grueso. El amoniaco es poco tolerado por el organis-
mo debido a sus efectos txicos. Las formas principales
de amoniaco son el ion amonio (NH4) y el hidrxido
de amonio (NH4OH). Otra forma menos frecuente de
presentacin del amoniaco es el gas amoniaco (NH3).
La reaccin de desaminacin del cido glutmico es
la ms importante del metabolismo aminoacdico y la
que tambin genera grandes cantidades de amoniaco.
Esta reaccin es catalizada por la enzima glutama-
to-deshidrogenasa y tiene un rol central por ser la va
comn para el nitrgeno que interviene en las reac-
ciones de las amino transferasas. La gluconeognesis
heptica promueve esta reaccin.
Las fuentes principales de amoniaco son la degrada-
cin muscular, el metabolismo de las bacterias colni-
cas y la degradacin de la urea en la luz del intestino.

Urea
El hgado es capaz de extraer el 80% del amoniaco
de la sangre que entra por va portal y convertirlo en
glutamina y urea.
El nitrgeno incorporado a la glutamina se utiliza
para la sntesis de compuestos tan vitales como las
purinas, pirimidinas y azcares amnicos. La enzima
glutaminasa cataliza la liberacin de amoniaco a partir
de la glutamina, lo que resulta vital para mantener el
equilibrio cido-base del rin.
La conversin en urea es la va ms importante para
la detoxificacin del amoniaco originado en los proce-
sos metablicos. La mitad del nitrgeno necesario para
la sntesis de la urea proviene del amoniaco, mientras
que la otra mitad lo aporta mayormente el cido as-
prtico que deriva de las reacciones de transaminacin
(Fig. 149.3).Otras cantidades ms pequeas son apor-
tadas por el glutamato y otros aminocidos.
Fig. 149.3. Obtencin de urea a partir de amoniaco y as-
partato.
El hgado en condiciones fisiolgicas normales
tiene una amplia capacidad para sintetizar urea y as
detoxificar el organismo del amoniaco existente. La
excrecin promedio de urea es de 10 g a 13 g diarios,
pero esto puede variar segn el aporte diettico,la pre-
sencia de estados de inanicin o la administracin de
glucorticoides.
Fisiologa de la formacin de la bilis
La bilis es continuamente producida por el hgado y
est compuesta por agua, colesterol, lecitina, pigmen-
tos biliares, sales biliares e iones de bicarbonato. La
secrecin total de bilis diaria se estima entre 600 mL y
800mL.La bilis se almacena normalmente en la vescula
biliar en cantidades entre 40 mL y 70 mL hasta llegado
el momento de la digestin.
Captulo 149. Fisiologa del hgado 1859
La formacin de la bilis consta de dos procesos: la
secrecin del componente lquido (constituido por agua
e iones de bicarbonato), primero, y la secrecin de los
componentes slidos disueltos o en suspensin, como
las sales biliares, colesterol, fosfolipidos, glucurnidos
de bilirrubina, y los productos de detoxificacin.
Las sales biliares determinan la cantidad y com-
posicin de la bilis, al aumentar la excrecin de agua
biliar, colesterol y fosfolpidos, y son esenciales para
la absorcin de las vitaminas liposolubles. Las sales bi-
liares son excretadas dentro del canalculo biliar contra
un enorme gradiente de concentracin entre el hgado
y la bilis, propiciado en parte por el potencial negativo
intracelular. Esto requiere de sistemas de transporte ac-
tivo como los transportadores estimulados por adenosin
trifosfofato. El sodio y las sales biliares se secretan de
forma activa, mientras que el agua pasa por difusin
pasiva en la misma direccin por el gradiente osmtico
creado por la concentracin de solutos en la luz del
canalculo biliar. El contenido de agua es proporcional
a la cantidad de soluto transportado.
Las sales biliares estn dispersas en la bilis como
agregados micelares que contienen otros componentes
lipoflicos.
Metabolismo de los cidos biliares
Los cidos biliares son sintetizados en el hgado
y otros tejidos, y su sntesis est regulada por retro-
alimentacin negativa. As, se pierden diariamente
alrededor de 250 mg a 500 mg de cidos biliares en
las heces, cantidades que son repuestas mediante
este mecanismo. Los cidos biliares primarios como
el cido clico y el quenodesoxiclico, se forman a
partir del colesterol. Existen dos vas diferentes para
la sntesis de cidos biliares: una que ocurre a partir
de la 7--hidroxilacin heptica del colesterol, que
resulta la ms conocida; y otra alternativa, que es la
27--hidroxilacion de colesterol en varios tejido. El
cido clico y el quenodesoxicolico son los principa-
les cidos biliares formados por el hgado, secretados
en la bilis en forma de sales conjugados con glicina
(glucocolato) y taurina (taurocolato).
La sntesis heptica de los cidos biliares est re-
gulada por la cantidad de cidos biliares que retorna al
hgado proveniente de la circulacin enteroheptica de
estos. Una vez expuestos los cidos biliares primarios a
las bacterias colnicas, se convierten en cidos biliares
secundarios deoxiclico y litoclico.
Las sales biliares forman micelas en asociacin
con el colesterol y los fosfolpidos, lo que permite
1860 Parte XIII. Hepatologa clnica
transformar los lpidos ingeridos en formas hidroflicas
absorbibles en las porciones altas del intestino delgado.
Los cidos biliares son absorbidos a travs de todo el
intestino delgado mediante un proceso de difusin
pasiva, excepto a nivel del leon terminal, que ocurre
mediante un proceso de transporte activo.
Las sales biliares absorbidas pasan a travs del sis-
tema venoso portal al hgado, donde son captados con
gran avidez por los hepatocitos. Esto depende de que
funcione adecuadamente todo el sistema de transpor-
tadores celulares. Los cidos biliares muy hidrofbicos
(no conjugados) entran al hepatocito por difusin sim-
ple a travs de la membrana lipdica.
Los cidos biliares primarios no son tan eficientes
para la absorcin intestinal de la grasa alimentaria y,
adems, inhiben la absorcin intestinal de agua y sal.
A grosso modo se puede decir que la bilirrubina
proviene de la degradacin del grupo hemo de la he-
moglobina originado de los hemates destruidos por
el sistema reticuloendotelial. El grupo hemo, una vez
oxidado, genera biliverdina y monxido de carbono. La
biliverdina se reduce a bilirrubina, y pasa a la circula-
cin sangunea donde, unida a la albmina, viaja hasta
el hgado. All sufre varias transformaciones para ser
finalmente excretada en la bilis.
Accin detoxificante del hgado
El hgado es capaz de aclarar otros compuestos
tanto endgenos (bilirrubina), como exgenos (drogas
y etanol), no obstante, se explican algunos aspectos
generales sobre este particular.
No todas las toxinas endgenas o drogas son meta-
bolizadas en el hgado. Algunas de estas se excretan sin
modificacin alguna. Esto ltimo ocurre, por ejemplo,
para los compuestos polares (lase hidrosolubles)
que son solubles en la sangre y la orina. Lo contrario
ocurre para las sustancias qumicas no polares o
lipoflicos, que se difunden de manera retrgrada,
de la orina hacia las clulas, donde se convierten a
derivados hidrosolubles, lo que por lo regular inactiva
su actividad biolgica. Sin embargo, en ocasiones, lejos
de inactivarse, los metabolitos aparecidos se convierten
en sustancias farmacolgicamente activas o txicas,
proceso que ocurre primariamente (y en ocasiones de
forma exclusiva) en el hgado. De ah la importancia
de preservar una funcin heptica normal para limitar
los efectos farmacolgicos de dismiles sustancias y
eliminar las toxinas producidas de forma endgena.
En la clula heptica existen protenas (Y y Z) que
intervienen en la captacin de drogas y compuestos
orgnicos como la bilirrubina, la bromosulftaleina y
el verde de indocianina. Estas uniones no son especfi-
cas, por lo que diferentes compuestos compiten por el
mismo sitio de reaccin. Esto significa que la adminis-
tracin de una sustancia que se una a estos receptores
interfiere en la depuracin heptica de otras.
Las reacciones de detoxificacin heptica constan de
dos fases: mediante la primera, el compuesto se oxida,
reduce, hidroliza, deshalogena e hidrata, proceso que
ocurre bsicamente en el sistema microsomal; en la
segunda fase se encarga de conjugar los metabolitos
generados en la primera fase con el cido glucurnico,
el glutatin, el sulfato o aminocidos selectos.
Las drogas, en su mayora, son metabolizadas por
las enzimas incluidas dentro del denominado sistema
citocromo P450 que est localizado en el retculo endo-
plsmico del hepatocito. En ocasiones, ms que aclarar,
la accin de este sistema provoca intermediarios txicos
que daan al hgado por la liberacin de radicales libres.
Tal son los casos del tetracloruro de carbono y el gas
halotano. Los productos intermedios tambin pueden
ser txicos debido a mecanismos inmunolgicos y la
generacin de agentes alquilantes altamente reactivos,
entre otros.
En el hgado existen tambin enzimas que no per-
tenecen al sistema P450 que se encargan de catalizar
reacciones de detoxificacin, como las encargadas de
la oxidacin de las aminas secundarias y terciarias, y
las enzimas mitocondriales que desaminan las aminas
naturales como las catecolaminas, los derivados del
triptfano, la serotonina y algunas drogas.
Por ltimo, los intermediarios txicos, cuando
se forman, son detoxificados mediante la reaccin
con glutatin. Este compuesto, que acta como un
antioxidante, constituye el sustrato fundamental de
la enzima gamma glutamil transpeptidasa, por esto
la explicacin de la elevacin de esta enzima en las
lesiones hepatotxicas.
Accin antibacteriana
El dao de la mucosa intestinal altera su integridad y
facilita la penetracin de bacterias en la luz del intestino.
Como resultado, puede ocurrir una bacteriemia pasa-
jera en la sangre portal que llega al hgado. El sistema
reticuloendotelial presente en el hgado es capaz, en
condiciones fisiolgicas, de eliminar estas bacterias.
Cuando existen derivaciones del sistema porta a la
circulacin general, como ocurre en la cirrosis hepti-
ca, entonces se difiere este paso por el hgado (lo que
constituye un verdadero filtro bacteriano), dando lugar
a las bacteriemias.

Metabolismo hormonal
En el hgado ocurre la inactivacin de hormonas
secretadas en otros sitios. As ocurre para la insulina
y el glucagn. De igual forma, el hgado modifica la
estructura y funcin de hormonas esteroides, como los
andrgenos y los estrgenos. Esto explica, en parte, el
fenmeno de feminizacin observado en los pacientes
con insuficiencia heptica crnica.
El hgado, por otro lado, es capaz de destruir la
actividad fisiolgica de las hormonas y facilitar la
excrecin de estas. En la enfermedad heptica esto no
ocurre y como su sntesis est regulada por mecanismos
de retroalimentacin, el catabolismo reducido de estas
hormonas no provoca aumento de su concentracin
plasmtica, lo que alarga la vida media de las mismas.
Metabolismo de las vitaminas
Las vitaminas experimentan importantes transfor-
maciones en el hgado, y en este se acumulan para ser
usadas segn las necesidades del organismo.
El metabolismo de la vitamina A depende de la fun-
cin heptica. Los esteres de vitamina A procedentes
Captulo 149. Fisiologa del hgado 1861
del intestino son captados y acumulados en el hgado.
Luego se transforman mediante reacciones especializa-
das y son liberados a la circulacin unidos a protenas
que se sintetizan tambin en este rgano. La unin de
los esteres de la vitamina A a protenas especializadas
permite el transporte de estos en el plasma, por lo que
es vital una funcin heptica ptima para garantizar los
efectos fisiolgicos de esta vitamina.
Por otro lado, en el hgado ocurre la hidroxilacin de
la vitamina D, que constituye uno de los pasos previos
en la activacin de esta vitamina.
Bibliografa
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Captulo 150
SNTOMAS Y SIGNOS EN ENFERMEDADES DEL HGADO
Dra. Marlen Prez Lorenzo
Semiologa de las enfermedades
hepticas: interrogatorio en hepatologa
El xito del diagnstico en cualquier disciplina m-
dica se fundamenta en recopilar la mayor informacin
que pueda brindar el propio paciente, es decir, conocer
lo que siente el enfermo, la que se es capaz de obtener
acerca del medio que lo rodea y la que aportan los datos
que brinda el examen fsico.
Todos estos elementos hacen del mtodo clnico
el instrumento con el que debe ser desarrollada paso
a paso la construccin del problema mdico al cual
se enfrenta, y cuyo resultado final permite arribar al
diagnstico definitivo.
Partiendo de que los hallazgos clnicos resultan uno
de los pilares diagnsticos en las enfermedades hepti-
cas, la prctica exitosa del interrogatorio en hepatologa,
resulta la primera diana para alcanzar una adecuada
orientacin clnica, adems constituye la herramienta
bsica para irrumpir en la problemtica de salud de una
persona y dirigir los estudios en aras de la confirmacin
dela hiptesis diagnstica propuesta. De la anamnesis
se seala: [] nunca se aprecia mejor la experiencia
clnica, la ciencia, la penetracin sicolgica y la auto-
ridad moral de un mdico, que cuando se le escucha
mientras interroga a un enfermo. En correspondencia
esto requiere de un entrenamiento dirigido a saber qu
debe interrogarse, cmo debe hacerse y poner en prc-
tica la capacidad de escuchar, lo que constituye un arte
necesario en el ejercicio de la medicina.
Anamnesis en hepatologa
Antecedentes
La anamnesis en hepatologa debe estar encaminada,
en primer lugar, a la obtencin de una serie de datos de
filiaciacin o ficha patronmica, que incluyen un con-
junto de datos personales, demogrficos, higinico-die-
tticos epidemiolgicos y antecedentes familiares, que
posibiliten considerar determinadas enfermedades del
hgado, tributos de una edad, sexo, raza y estilo de vida
determinado.
La procedencia, profesin u ocupacin, el tipo de
orientacin sexual, la prctica de sexo no seguro, el
antecedente de uso de sangre o hemoderivados, ciruga
reciente, tatuajes, consumo de drogas por va parenteral,
as como la existencia de algn otro miembro de la
familia o del entorno social con sntomas atribuibles a
una enfermedad heptica, resultan determinantes para
justificar el origen de enfermedades infecciosas como
las hepatitis virales.
El consumo de determinados medicamentos, drogas
o la ingestin a dosis nocivas de alcohol, sugiere una
enfermedad de naturaleza txica. Asimismo, la presen-
cia en el sujeto de malos hbitos alimentarios o estados
mrbidos asociados como obesidad, diabetes mellitus,
sndrome metablico, hipotiroidismo o hipertiroidismo,
artritis o artralgias, entre otras, orientan a una enfer-
medad heptica de origen metablico o autoinmune.
Finalmente, la presencia de familiares con afecciones
del hgado, es igualmente un aspecto de inters, pues en
ocasiones algunas enfermedades tienen una agrupacin
familiar, principalmente en las que existe una base ge-
ntica como es el caso de la hemocromatosis.
Motivo de consulta e historia
de la enfermedad actual
Durante esta fase del interrogatorio, se debe obtener
una descripcin detallada de los sntomas o signos que
dieron motivo a la consulta y que cortejan la historia
de la enfermedad, enfatizando en su cronologa, modo
de aparicin, curso y en la connotacin que estos tie-
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1863
nen en el proceso diagnstico. De este modo se puede
discernir si los elementos recopilados son motivados
por un desorden propio del hgado ya sea reciente o
antiguo, o se trata de una manifestacin secundaria de
una enfermedad sistmica.
Los sntomas relacionados con las enfermedades
hepticas pueden ser inespecficos, similares a los co-
rrespondientes a cualquier afectacin de otro rgano
o sistema diferente del hgado. Otros son propios del
deterioro de la funcionabilidad heptica, de la organiza-
cin de la arquitectura del rgano o del libre flujo de la
bilis. Bsicamente se presentan varias manifestaciones
clnicas ms frecuentemente referidas en el curso de
una enfermedad del hgado.
Fatiga o astenia
Sntoma ms frecuente, se caracteriza por una
falta de inters, motivacin y en casos ms graves, de
adinamia. Suele verse acompaada de anorexia, prdida
del peso o palidez cutnea mucosa, debido a la presencia
de anemia, que en estos pacientes obedece a mltiples
causas tales como prdida de sangre, deficiencia nu-
tricional, hemlisis o inhibicin medular por la propia
enfermedad heptica.
Ictericia
Constituye el sntoma y a su vez, signo fundamental
de la enfermedad heptica. Su presencia traduce,por lo
general, una enfermedad severa. Resulta conveniente
citar que algunos pacientes confunden el color amarillo
de los ojos y dela piel de la ictericia, con palidez, lo que
debe ser previamente aclarado al pedir al paciente que
compare el color de sus ojos con algn objeto inequ-
vocamente amarillo y bien conocido por l. Es preciso
descartar el consumo de sustancias que puedan dar una
coloracin amarilla de la piel (seudoictericia) o que se
trate de un aumento del depsito de grasa subconjun-
tival que puede traer a confusin. Una vez seguro de
que se trata de una verdadera ictericia, se puede iniciar
el interrogatorio el cual debe incluir:
Fecha de comienzo: en ocasiones este dato resulta
algo impreciso ya que es frecuente que el paciente
note la presencia de ictericia solo porque alguien
le hizo saber de esta, de forma particular, cuando
se est en presencia de ictericias indoloras propias
de enfermedades parenquimatosas o de procesos
malignos conocidos como ictericias silentes.
Forma de comienzo: este aspecto se refiere a su
forma de presentacin ya sea insidiosa o sbita, as
como su relacin con otros sntomas de particular
inters como la presencia de coluria. En caso de
esta estar presente, se descartan todas las causas de
ictericia por un aumento de la bilirrubina libre.
Evolucin: determinada por su comportamiento en
el tiempo. La ictericia es variable en dependencia
dela naturaleza de la enfermedad, puede resultar de
corta duracin, como en los ctero fisiolgicos del
recin nacido;permanente o progresiva, como en el
caso de la variante colestsica de la hepatitis aguda,
o en caso de la hepatitis aguda de curso grave,res-
pectivamente. Es importante recalcar que su desa-
paricin no traduce necesariamente desaparicin de
la enfermedad heptica que le dio origen,por lo que
un paciente con un brote agudo de una enfermedad
heptica crnica,puede presentar ctero, como ex-
presin de dao hepatocelular reciente, en cambio,
la enfermedad que le dio origen permanece en el
tiempo.
Dispepsia
Los pacientes suelen referir la como que algo que
comi no le cay bien, o de que tienen el estmago
pesado. Se caracteriza por nuseas, vmitos, pesantez
epigstrica como expresin de una deficiente digestin
de los alimentos o por diarreas, secundarias a un trastor-
no en la reabsorcin de lquidos, de manera particular,
en pacientes con cirrosis heptica y ascitis.
Fiebre
Se presenta como respuesta a procesos infecciosos,
txicos o metablicos de la glndula, en especial he-
patitis alcohlica o vrica, en este ltimo caso, por lo
general, es moderada, nunca en ganchos y predomina
en el periodo prodrmico de la infeccin. Un tercio de
los sujetos con cirrosis descompensada presentan fiebre,
la que no responde al uso de antibiticos. Este sntoma
se ha relacionado con la enfermedad heptica per se,
las citoquinas liberadas como respuesta a los procesos
inflamatorios exhiben efectos indeseables tales como
vasodilatacin, activacin endotelial y fallo mltiple
de rganos. La sepsis es otra de las causas generadoras
de fiebre. Aparece en casos de afectacin de los me-
canismos relacionados con la respuesta inflamatoria
(actividad de las clulas de Kupffer, opsonizacin entre
otras), como es el caso de la insuficiencia heptica agu-
da. Puede constituir, a su vez, una de las formas clnicas
de presentacin de un hepatocarcinoma.
Artralgias
Forman parte del debut clnico de una hepatitis viral
aguda, como sucede en la hepatitis aguda por virus B.
En esta circunstancia, su patogenia responde al depsito
1864 Parte XIII. Hepatologa clnica
de inmunocomplejos circulantes. Suelen ser expresin
de enfermedades hepticas de origen granulomatoso
como la sarcoidosis y la tuberculosis o de enfermedades
hepticas autoinmunes o metablicas, como resulta la
artropata de pacientes con hemocromatosis (seudogo-
ta). La artralgia puede resultar una manifestacin de
enfermedad heptica subclnica (colangitis esclerosante
primaria) en pacientes con enfermedades inflamatorias
del intestino.
Dolor heptico
Es importante definir su localizacin, carcter,
irradiacin, factores precipitantes y la presencia de
sntomas acompaantes. Por lo general se expresa como
una hipocondralgia derecha o una epigastralgia irra-
diada al hipocondrio derecho. Est relacionada con la
distensin o inflamacin de la cpsula de Glisson o con
estimulacin de los filetes nerviosos que acompaan a
las venas portales. No constituye un sntoma decisor
en el diagnstico de las hepatopatas. Muy rara vez es
de gran intensidad, suele ser continuo, tipo pesantez
o tensin, cede con el reposo y se intensifica con el
decbito lateral izquierdo. La presencia de hepatal-
gia intensa puede indicar la presencia de un absceso
heptico o enfermedad venooclusiva grave. Algunas
veces constituye un sntoma de alarma en el curso de
una hepatitis aguda de curso grave. La aparicin de
un dolor a veces intenso y persistente puede sugerir el
crecimiento de un hepatoma.
Sntomas hemorrgicos
El paciente heptico puede que consulte por hemo-
rragias de diferentes formas, intensidad y localizacio-
nes: cutneas, mucosas, viscerales (digestivas y urina-
rias). Estas se vinculan patognicamente con afectacin
dela sntesis de los factores de la coagulacin (II, V, VII,
IX, X y fibringeno), trombocitopenia, coagulacin
intravascular diseminada y disfribrinogenemia.
Sntomas de hiperestrogenismo
Dentro de los sntomas ms frecuentes se encuentran
los relacionados con manifestaciones de hipogonadis-
mo. Estos se expresan clnicamente como impotencia
sexual, disminucin de la libido, infertilidad (disminu-
cin de la espermatognesis) y reduccin del tamao
de los testculos (dimetro menor que 3 cm). Este ha-
llazgoes ms frecuente en la hepatopata alcohlica, tal
vez asociado a un efecto txico directo del etanol sobre
el testculo. Otras quejas frecuentes en el hombre resul-
tan la presencia de elementos de feminizacin, como
aumento de volumen de las mamas (ginecomastia),
prdida o disminucin del vello corporal en el pectoral,
axila, pubis o distribucin ginecoide del vello. En la
mujer las quejas principales resultan los desrdenes
menstruales (amenorrea u oligomenorrea) e infertilidad.
Manifestaciones neuropsiquitricas
Son el resultado de un deterioro importante de la
funcin heptica. Constituyen un amplio rango de
sntomas neurosiquitricos que van desde signos le-
ves de alteracin de la funcin cerebral hasta el coma
profundo. Estos sntomas referidos, tal vez ms por los
familiares, son manifestaciones dinmicas, por lo que
es frecuente ver cuadros cambiantes de un da a otro.
Se acompaan de alteraciones en el examen fsico
neurolgico.
Halitosis (fetor heptico)
Como consecuencia del mal funcionamiento del
rgano o la presencia de anastomosis portosistmicas,
los pacientes o acompaantes se quejan de un olor del
aliento que puede percibirse a distancia y se relaciona
con la eliminacin de sustancias aromticas de origen
intestinal (mercaptanos), que alcanzan la circulacin
general y pueden ser espiradas. La intensidad de este
desorden no se correlaciona con el grado de insuficien-
cia hepatocelular, pero si con la presencia de cortocir-
cuitos portosistmico.
Sntomas de la esfera cardiorespiratoria
Uno de los sntomas ms referidos principalmente
en los pacientes con enfermedad heptica crnica
resultan los calambres y calor especialmente en las
extremidades inferiores. Se traducen un estado cir-
culatorio hiperdinmico, con hipotensin arterial que
acompaa al deterioro heptico. Es posible que algunos
pacientes cirrticos de preferencia refieran falta de aire
o palpitaciones como resultado de manifestaciones de
insuficiencia cardiaca, debido a la presenciade cardio-
miopata cirrtica o por trastornos del ritmo cardiaco.
En la fase de cirrosis heptica avanzada, suele mani-
festarse cierto grado de dificultad respiratoria, lo que
obedece al compromiso de la ventilacin en el caso
de grandes ascitis o a desaturacin de oxgeno. Este
trastorno, de manera paradjica, se observa cuando el
paciente asume la posicin erecta (ortodeoxia) y es un
sntoma constitutivo del sndrome hepatopulmonar.
Distensin abdominal
Es una sntoma y a su vez un signo que aparece
por exceso de gases en el lumen intestinal secundario
a la reduccin de su absorcin o por acumulacin de
lquido en la cavidad peritoneal (ascitis). En este ltimo
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1865

caso se presenta de forma progresiva y en ocasiones se Tabla 150.1. Principales hallazgos en la exploracin
acompaa de edemas en los miembros inferiores. fsica en hepatologa
Prurito Estigmas perifricos de Signos de descompensacin
enfermedad heptica heptica
Constituye un sntoma de gran valor, se traduce en
Biotipo: hbito de Chovstek Ictericia
irritacin de las terminales nerviosas de la piel por las
sales biliares. De preferencia nocturno, suele acompaar Facies heptica Ascitis
a la ictericia, su presencia excluye la ictericia hemoltica Crecimiento partidas
o por defecto de la conjugacin. Constituye un sntoma Cambios oculares:
cardinal en las colestasis intrahepticas crnicas. Signo de Darlymple
A pesar de la importancia que reviste para establecer Signo de Stellwag
un diagnstico de determinada enfermedad heptica Piel y mucosas: Encefalopata heptica
poder recopilar la mayor informacin acerca de las Lengua heptica
quejas que refiere el paciente o las que relatan los fa- Angiomas vasculares, Flapping tremor o asterixis
miliares durante el proceso de la anamnesis clnica, es xantomas o xantelasmas,
usual en hepatologa que algunos pacientes cursen de lesiones de rascado cambios
Fenmeno de la rueda dentada
forma asintomtica. de coloracin, textura y
En estos casos puede resultar motivo de consulta pigmentacin , circulacin
colateral Hiperreflexia
algn desorden de la analtica heptica encontrado
Alteraciones endocrinas:
durante una exploracin fortuita, una alteracin del atrofia testicular,
ecosonograma heptico o ser la presencia de una mani- ginecomastia, distribucin
festacin de descompensacin heptica. En ese grupo de feminoide del vello
pacientes la exploracin fsica resulta un complemento corporal, escases del vello
de inestimable valor para arribar al diagnstico. corporal

Exploracin fsica en hepatologa Hbito de Chovsteken

El examen fsico junto con la anamnesis, constituyen
el primer paso en la construccin del diagnstico de un
paciente con una enfermedad heptica.
De manera particular los hallazgos semiolgicos
ms relevantes que brinda el examen fsico en este gru-
po de pacientes son los obtenidos durante la realizacin
del examen fsico general.
Este se inicia con la simple inspeccin, la que se
debe llevar a cabo de forma meticulosa con un exacto
cumplimiento de las normas establecidas, es decir, en
condiciones ptimas de iluminacin, de preferencia luz
natural y bajo la ms estricta privacidad.
A travs de la inspeccin corporal de un paciente
heptico es posible recopilar un nmero importante de
cambios constitucionales que son tributo de las enfer-
medades del hgado y que pueden aproximar al mdico
al diagnstico de una enfermedad particular del hgado
(Tabla 150.1).
Durante la prctica del examen fsico general de
estos pacientes se obtiene informacin acerca del tipo
o hbito constitucional, marcha, fascie, de los cambios
que se originan a nivel de la piel, mucosa, faneras y
extremidades, elementos clnicos que componen los
estigmas perifricos que identifican las enfermedades
hepticas.
Descrito por Chovsteken 1922, se caracteriza por
un conjunto de alteraciones morfolgicas que integran
el llamado hbito del cirrtico. Entre los estigmas ms
evidentes se encuentra la escasez del vello corporal a
nivel axilar, facial, pectoral o pubiano o una distribucin
ginecoide de este en los hombres. El trax tiene la forma
de un cono de base ancha hacia abajo y vrtice hacia
arriba (trax conoideo o ensanchado).
El abdomen distendido por presencia de ascitis,
contrasta con la cara y extremidades muy adelgazadas
como expresin de una disminucin de la masa mus-
cular. Se aprecia ptosis umbilical manifiesta por unas
distancias xifoides, el ombligo mucho mayor que de
ombligo a pubis. Son propias de este hbito externo la
hipoplasia genital (atrofia testicular) y la ginecomastia
en hombres, mientras que en las mujeres se observa
atrofia mamaria. Se consideran una manifestacin
clnica de hiperestrinismo secundario a la deficiencia
del metabolismo heptico o reduccin de los niveles
de testosterona (Fig. 150.1).
Facies heptica
La expresin facial o fisonmica es extraordinaria-
mente rica y vara en dependencia de la naturaleza del
problema heptico en cuestin.
1866 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 150.1. Hbito de Chovstek: abdomen distendido por
presencia de ascitis, contrasta con la cara y extremidades
muy adelgazadas. Presencia de ginecomastia.
Se observa de preferencia en afecciones crnicas
del hgado y en la insuficiencia heptica aguda. Es
frecuente que los pacientes afectados de una enferme-
dad del hgado den la apariencia de tener mayor edad
(envejecimiento precoz). La piel de la cara adquiere
un tinte amarillo o pajizo en la que pueden observarse
pequeos vasos en forma de araas y manchas oscuras
Fig. 150.2. A. Coloracin ictrico-verdnica. B. Placas amarillentas a nivel de los parpados (flecha blanca: xantelasma) en
paciente con cirrosis biliar primaria.
pigmentadas, ms frecuentes a nivel de las mejillas y
en la frente. En pacientes cirrticos, de preferencia
alcohlicos, se describe como un rasgo caracterstico,
la proyeccin del macizo facial, la nariz afilada y la
presencia de estras vasculares hacia las regiones late-
rales de la cara (signo de Burn y de Shunt). En estos
pacientes es frecuente observar rubicundez en las zonas
expuestas al sol (eritema solar) y en la cara. En esta se
ve reforzada considerablemente por la presencia en las
mejillas de gran nmero de venitas dilatadas.
En la cirrosis biliar, es particular observar una colo-
racin facial ictrico-verdnico con depsitos cutneos
lipoides en forma de placas o infiltrados ovales a nivel
de los parpados (Fig. 150. 2).
La fascie peculiar es tpica de nios, portadores de
sndromes de colestasis crnica (sndrome de Alagille).
Se caracteriza por la presencia de una frente abombada,
hipertelorismo, nariz en puente recto en lnea con la
frente, ojos hundidos, y mentn prominente (Fig. 150.3).
Hipertrofia parotidea
El aumento de volumen de las glndulas partidas
es un signo frecuente en la enfermedad heptica de
origen alcohlico. Tambin es posible observarlo en
pacientes con enfermedades hepticas de tipo autoin-
munes, en este caso como una de las manifestaciones
extrahepticas que la acompaa: queratoconjuntivitis
seca o sndrome de Sjgren.
Cambios oculares
Kayser en 1902 y Fleischer en 1903, describieron
en pacientes con enfermedad de Wilson ysecundario
al depsito de cobre en la membrana de Descement, la
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1867

Fig. 150.3. Fascie peculiar en el sndrome de Alagille: frente abombada, hipertelorismo, nariz en puente recto en lnea con
la frente, ojos hundidos, y mentn prominente.

presencia a simple vista de un anillo de color verde car- presentes en pacientes con cirrosis heptica, ninguna
melitoso de pocos milmetros de dimetro situado en la es por s misma patognomnica de esta.
porcin externa de la crnea cercana al limbo anillo de
Lengua heptica
Kayser-Fleischer. Se observa hasta en 90 % de pacientes
con enfermedad sintomtica, de preferencia en los que La mucosa lingual de los pacientes hepticos se
tienen manifestaciones neurosiquitricas. En fases tem- caracteriza por ser lisa, roja brillante, como barnizada,
pranas solo es posible visualizarlo utilizando la lmpara lengua de Pagel. En presencia de hipertensin portal,
de hendidura. Otro signo ocular hallado en estos pacientes la lengua adopta un color prpura, se torna voluminosa,
son las cataratas multicolores o cataratas en girasol. engrosada, con marcas dentales en sus bordes y con
A nivel de los prpados de los pacientes con ci- aumento de la vasculatura en su base (Fig. 150.4).
rrosis heptica, se observa cierto grado de retraccin Los labios se tornan suaves y rojizos, como encerados
palpebral signo de Darlrymple y reduccin o ausencia labios laqueados.
del parpadeo signos de Stellwag, cambios similares a
los observados en pacientes con enfermedad tiroidea.
Marcha
Constituye uno de los primeros datos a recoger
durante la exploracin fsica general. Los cirrticos,
principalmente con grandes ascitis, muestran una tpi-
ca marcha que hace recordar la de una embarazada a
trmino (lordosis de compensacin).
Signos cutneos-mucosos
El examen de estas estructuras constituye uno de los
elementos semiolgicos ms ricos del examen fsico de
los pacientes hepticos.
La piel y las mucosas de estos pacientes muestran
cambios de la coloracin, textura, as como presentan
lesiones cutneas hiperpigmentadas o hipopigmentadas Fig. 150.4. Lengua heptica. Se observa que la lengua adopta
propias o que identifican una enfermedad heptica. A un color prpura, se torna voluminosa, engrosada, con marcas
pesar de que la mayora de estas alteraciones estn dentales en sus bordes.
1868 Parte XIII. Hepatologa clnica
Piel en papel de moneda
De preferencia en el curso de enfermedades cr-
nicas, la piel se torna arrugada, seca y atrfica dando
un aspecto apergaminado. Estos cambios, unidos a la
presencia de finas telangiectasias dispersas, le han dado
el nombre de piel en papel de moneda.
Ictericia
La coloracin amarilla de piel, mucosas y escler-
ticas es la coloracin de ms significacin en las en-
fermedades digestivas. Constituye uno de los estigmas
cutneos ms caractersticos de las enfermedades he-
patobiliares. A su vez es un signo de descompensacin
que traduce una insuficiente funcin del hgado parael
transporte y excrecin de la bilirrubina.
Las mucosas la piel y las escleras adoptan un tinte
o tonalidad variable (flavnica, rubnica, verdnica o
melnica), en correspondencia con su origen fisio-
patolgico (hemolisis, disfuncin hepatocelulares y
obstruccin biliar).
Resulta importante registrar su intensidad, es decir,
si se trata de un ctero latente el que no se expresa ni en
la piel ni en las mucosas, de un subctero, coloracin
amarilla apenas visible o de una ictericia franca, es
decir, una coloracin amarilla claramente perceptible
y que denota un trastorno ms severo del metabolismo
heptico. Debeser explorada en sus inicios en el ngulo
culopalpebral inferior, lugar en que puede ser detec-
tada precozmente y el ltimo en desaparecer. Otros
lugares de asiento frecuente resultan la cara inferior
de la lengua, la bveda palatina, velo del paladar, piel
del pecho, abdomen y cara interior de los muslos. En
individuos de piel oscura, debe ser explorada de pre-
ferencia en la mucosa debajo de la lengua.
Cambios de pigmentacin
La presencia de pigmentaciones patolgicas en
la piel puede constituir un hallazgo tpico de algunas
enfermedades hepticas y resultan de gran valor diag-
nstico. En 90 % de las personas con hemocromatosis
se observan cambios en la pigmentacin de la piel. Esta
aparece en forma de un tinte metlico bronceado o azul
pizarroso o bien como combinacin de estos matices.
Las zonas que se pigmentan con ms intensidad son la
cara, la superficie extensora de las extremidades inferio-
res, los antebrazos, el dorso de las manos, los genitales
internos, el ombligo, los pezones y las cicatrices. Las
zonas despigmentadas mantienen un color blanco que
contrasta con el oscuro. Esta pigmentacin junto con
las alteraciones pancreticas presentes en la enfermedad
hace que responda al sinnimo de diabetes bronceada.
Igualmente los cambios en la pigmentacin de la
piel son tributo de otras afecciones como la enfermedad
de Wilson y la porfiria cutnea tarda. En los primeros
la piel puede revelar una pigmentacin de carmelita
grisceo a azul grisceo. Una coloracin similar se
observa en las uas, cuyas luna las toman un color
azul cielo. En los casos con porfiria cutnea tarda, el
depsito de melanina le confiere a la piel expuesta al
sol una pigmentacin gris marrn.
Es posible observar, en la colestasis crnica, como
la piel se hace terrosa y el signo de la mariposa (butter-
flysign). Este se caracteriza por una hipopigmentacin
en forma de mariposa, en la piel de la espalda a ambos
lados de la columna. Alrededor de esta, la piel aparece
hiperpigmentada, por efecto del rascado.
Pueden encontrarse a la paren la piel de los enfer-
mos del hgado mculas hipocoloreadas o pequeas
manchas blanquecinas (menores que 1 cm de dimetro)
que aparecen distribuidas de preferencia en brazos,
espalda y glteos. Estas suelen acentuarse con el fro,
por lo que su origen se vincula con vasoconstriccin.
Las mculas hipocoloreadas deben ser diferenciadas de
la despigmentacin tpica del vitligo, presente sobre
todo en pacientes con cirrosis biliar primaria.
Xantomas y xantelasmas
Los xantomas son placas planas o tuberosas loca-
lizadas de preferencia en las regiones tendinosas de
codos, glteos, y pliegues de flexin de los dedos. Los
xantelasmas se presentan como placas amarillentas,
ubicadas a nivel de los prpados o regin periorbitaria
en relacin con dislipoproteinemias. Su existencia
orienta, por lo general, hacia una enfermedad coles-
tsica crnica
Exantemas
Con cierta frecuencia las enfermedades hepticas
preferentemente virales se acompaan de exantemas cu-
tneos. Pueden adoptar diferentes modalidades clnicas.
El sndrome de Gianotti-Crosti, que se caracteriza por
una erupcin papular, liquenoide, bilateral, que afecta
predominantemente a extremidades, cara y nalgas.
Suele durar de dos a tres semanas. Aparece en nios
entre uno y seis aos y hace sospechar una hepatitis
aguda por virus B.
Lesiones de rascado
En el curso de las enfermedades colestsicas crni-
cas se observan escoriaciones lineales, que se sitan de
preferencia en abdomen extremidades y tronco. Son el
resultado del rascado causado por un prurito crnico.
Con frecuencia suelen infectarse secundariamente.
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1869
Dilataciones vasculares
La formacin de telangiectasias o dilataciones vas-
culares a nivel de capilares arteriales o venosos resulta
un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades
del hgado tanto agudas como crnicas. Estas pueden
adoptar dos formas fundamentales:
Araa vascular,tambin llamada Spider en los pases
de habla inglesa: resulta una arteriola de color rojo de
tamao variable (muy pequeo hasta 2cm), ubicadas
de preferencia en la cara, cuello, pared superior del
trax y miembros superiores, nunca debajo de la
cintura. Muestran un punto central saliente (arterio-
la), que pulsa en el centro cuando se hace presin,y
se rodea definas ramificaciones. Estas lesiones
desaparecen con la digitopresin del punto central,
para reaparecer cuando cesa la presin. A pesar de
que traducen una incapacidad del hgado para me-
tabolizar los estrgenos, no son patognomnicas de
insuficiencia hepatocelular y pueden estar presentes
en sujetos normales (Fig. 150.5).
Fig. 150.5. Araa vascular caracterizada por un punto central
que se rodea de finas ramificaciones.
Estrellas venosas: son dilataciones vasculares de
color azulado o rojo, finas, desde muy pequeas a
varios centmetros de dimetro parecen secundarias
a la dilatacin de capilares venosos superficiales.
Pueden semejar una araa o ser lineales, parecidas
a las vibices, no poseen punto central, no pulsan, ni
se blanquean con la presin, se ubicande preferencia
en el trax anterior y en las piernas. Son frecuentes
en sujetos con hbitos enlicos.
Lesiones hemorrgicas
En la evolucin de enfermedades de hgado agudas
o crnicas es posible observar manifestaciones hemo-
rrgicas a nivel de piel y mucosas. En la piel pueden
adoptar formas variadas, en ocasiones se presentan
como petequias, estas son manchas de color rojo es-
carlata, puntifomes, como cabeza de alfiler, indoloras,
que no se borran con la digitopresin, en otras ocasio-
nes aparecen hematomas, que resultan reas limitadas
sobreelevadas, formada por coleccin de sangre fluc-
tuante; tambin pueden observarse equimosis, como
reas limitadas planas de sangre colectada de tamao
variable. A nivel de las mucosas, las hemorragias se
expresan como gingivorragias o epistaxis. Las hemo-
rragias a nivel visceral pueden comprometer la vida
de los pacientes, se presentan principalmente como
hemorragias digestivas, y en menos frecuencia como
hematurias.
Circulacin colateral
Se conoce en semiologa con el nombre de circu-
lacin colateral a la presencia de redes venosas su-
perficiales visibles a la inspeccin de la piel del trax
y el abdomen. Constituye un signo de extraordinario
valor semiolgico ya que representan la dispersin
del flujo sanguneo a travs de venas anastomticas
o colaterales como respuesta a la obstruccin del flu-
jo secundario al incremento de la presin portal. Es
posible determinar el sentido del flujo de los vasos
comprimiendo la vena con ambos dedos ndices y
comprobando el sentido del llenado al descomprimir
uno u otro extremo del tramo venoso. Esta maniobra
resulta de inters para ubicar la etiologa del incre-
mento de la presin portal.
Citaremos a continuacin las colaterales ms fre-
cuentemente observadas en las enfermedades hepticas.
Circulacin venosa tipo porta
Se presenta cuando el obstculo radica en la vena
porta o en sus ramas intrahepticas. La circulacin se
hace por el sistema umbilical, integrado por la vena
umbilical, que no siempre est obliterada, las paraum-
bilicales y otros sistemas accesorios. Se observa como
una red venosa supraumbilical, o torcica inferior, en
la que la circulacin sanguneas se hace de abajo hacia
arriba, buscando el drenaje venoso del territorio porta
a travs de la cava superior.
Caracteriza a este tipo de circulacin colateral,
cuando es pura, la ausencia de dilataciones venosas en
la mitad inferior del abdomen que lo distingue de la
tipo cava inferior o del tipo porto cava.
El trmino sndrome de Cruveilhier-Baumgarten
se reserva para una variedad de circulacin colateral
abdominal, alrededor del ombligo. Esta adopta una
forma radiada con sus radios representados por venas
onduladas que adquiere el aspecto de una cabeza de
1870 Parte XIII. Hepatologa clnica
medusa, con zumbido venoso, es propia de pacientes
con una vena umbilical no permeable.
El cuadro anterior debe ser diferenciado de la en-
fermedad de Cruveilhier-Baumgarten caracterizado por
una circulacin periumbilical, con zumbido venoso y
vena umbilical permeable en todo su recorrido en au-
sencia de hepatopata.
Circulacin venosaporto cava
Es un tipo de circulacin colateral mixta afecta am-
bos troncos venosos y es propia de la cirrosis heptica
con ascitis, tanto por la obstruccin portal de la cirrosis
per se como por la obstruccin de la cava inferior por
la ascitis. Clnicamente la dilatacin compromete las
venas superficiales del abdomen inferior y la traco
epigstrica larga superficial como resultado de la obs-
truccin de la cava inferior.
Circulacin colateraltipo cava inferior
Se encuentra en pacientes con grandes ascitis que
comprimen la cava inferior. Se caracteriza por una
marcada dilatacin venosa superficial en toda la mitad
inferior del abdomen y una marcada dilatacin de la vena
toracoepigstrica larga superficial, visible a lo largo del
trax y el abdomen. El flujo de la corriente sangunea en
este caso muestra una direccin de abajo hacia arriba,
derivando la sangre a la cava superior. Los cambios
que se aprecian al nivel de las faneras son signos que
revelan la repercusin que estas afecciones tienen sobre
el sistema hormonal y el trofismo en general.
Pelo
El pelo de los pacientes con enfermedad heptica
crnica muestra cambios en la cantidad, distribucin,
implantacin y calidad. Es posible apreciar prdida
del rizo, principalmente a nivel del vello pbico. No
obstante, en determinadas afecciones hepticas, como la
porfiria cutnea tarda, es comn la hipertricosis facial,
con un predominioa nivel de cejas, arcos cigomticos
y alrededor de los ojos.
Uas
Al igual que el pelo muestran cambios en su forma,
color, resistencia y aspecto. En presencia de una historia
prolongada de enfermedad heptica, las uas se tornan
frgiles sin lnulas, con estras longitudinales como
consecuencia de la disproteinemia crnica.
A nivel ungueal, es posible encontrar cambiostanto
de color como de su contorno, tal es el caso de la lnula
azul en pacientes con degeneracin hepatolenticular o
enfermedad de Wilson o la lnula roja, en pacientes
con cirrosis heptica.
Terry describe, un patrn tpico, uas de Terry, que difuso que se localizan con preferencia en las regiones tenar
se caracteriza por una ua blanca hasta 1 mm a 2 mm
del borde distal a partir del cual se continua con una
zona de color rosado normal. Este hallazgo se aprecia
como signo de cirrosis heptica de larga fecha, aunque
puede verse en sujetos sanos.
Muehrke describi en 1956 la presencia de unas
lneas blancas transversales paralelas a la lnula, en
pacientes con niveles de albmina por debajo de 2,2
g por cada 100 mL. No son un hallazgo propio de la
cirrosis, ya que pueden verse en otros casos de hipoal-
buminemia prolongada y puede regresar una vez que
se corrija el desorden.
La hemorragia en astillas, la leuconiquia (prdida
de la transparencia habitual de la lmina ungueal que
aparece de color blanco) y la onicolisis (despegamiento
de la lmina ungueal distal, que adquiere una coloracin
blanquecina), son otras de las alteraciones ungueales
que deben ser identificadasen pacientes conenfermeda-
des hepticas crnicas.
Cambiosa nivel de las extremidades
El examen de las extremidades tambin ofrece datos
de valor semiolgico. La acropaquia, signo descrito por
Hipcrates y conocido como dedos en palillo de tambor,
dedos hipocrticos, uas en vidrio de reloj, constituye
un hallazgo en pacientes con cirrosis heptica avanzada.
Se traduce por un aumento de los tejidos de la parte
distal de los dedos. La ua se agranda y aumentasu
curvatura de tal forma, que el ngulo entre el pliegue
ungueal proximal y la lmina ungueal supera los 180o.
En la palma de las manos y en la planta de los pies del
sujeto con cirrosis heptica, se aprecia un enrojecimien-
to difuso con puntos ms rojos, que se localizan con
preferencia en las regiones tenar, hipotenar, base y yema
de los dedos que desaparece con la presin (Fig. 150.6).
Fig. 150.6. Eritema palmar o palma heptica. Enrojecimiento
e hipotenar y en la yema de los dedos.
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1871

Este enrojecimiento o eritema est constituido por el de West Haven que estratifica en cuatro grados la
la confluencia de mltiples angiomas que le confieren severidad del compromiso neurolgico (Tabla 150.2).
un tinte rosado o violceo caracterstico. Traduce una
vasodilatacin capilar a consecuencia de una elevacin Tabla 150.2. Exploracin fsicaen hepatologa.
en la circulacin de estrgenos y el incremento de sus- Sntomas y signos de encefalopata heptica
tancias vasodilatadoras en el torrente sanguneo. Esto
Estadios Sntomas Signos
justifica que las manos resulten por lo general calientes.
A pesar de su elevada frecuencia en esta poblacin, es Grado I Confusin leve, euforia, Apraxia
disminucin de la capacidad
posible detectarlo en personas sanas. Este cambio de de atencin bradisiquia,
coloracin puede verse o no asociado a una atrofia de alteracin ritmo sueo-
las regiones tenar e hipotenar de las manos. vigilia
Contracturapalmar de Dupuytren Grado II Somnolencia, desorientacin Flapping
Es una manifestacin que caracteriza la cirrosis temporo-espacial, Hiporeflexia
comportamiento inadecuado Disartria
alcohlica. Surge como resultado del engrosamiento
difuso con retraccin de la flexin, sobre todo de la Grado III Estupor con respuesta a Flapping
zona cubital de la aponeurosis palmar. Esta zona a la estmulos dolorosos Rigidez muscular
palpacin, se reconoce como indurada y nodular con Hiperreflexia
Babinski
los dedos anular y meique flexionados.
Grado IV Coma sin respuesta a Rigidez
Exploracin fsica en hepatologa estmulos dolorosos Hipotona
Hiperreflexia
Signos de descompensacin hepatocelular. Se hace
referencia en particular a los signos que por su valor Flapping tremor o asterixis
semiolgico resultan pilares en el examen fsico de un Constituye un desorden de origen extrapirami-
paciente portador de las complicaciones que derivan dal, caracterizado por breves suspensiones del tono
del sndrome de insuficiencia heptica o de hiperten- muscular que predominan en miembros superiores.
sin portal.
Se debe a la prdida del tono postural y su intento
de mantenerlo. Es el trastorno neuromuscular ms
Encefalopata heptica
caracterstico de la encefalopata heptica. Con los
Constituye un conjunto de alteraciones neurosi- brazos extendidos hacia delante en posicin horizon-
quitricas, potencialmente reversibles que aparecen en tal, en semiflexin las manos y los dedos extendidos
pacientes con insuficiencia heptica. y separados aparecen movimientos rpidos e inter-
Los elementos relevantes del examen fsico neuro- mitentes de flexin-extensin, de caracteres asim-
lgico que se detectan en el curso de esta complicacin tricos y arrtmicos bilaterales, que sobrevienen por
y que se manifiestan como signos de insuficiencia brotes con una frecuencia de uno a dos por segundo
hepatocitica. y desaparecen durante el sueo o el coma profundo.
Cambios del estado mental Puede verse en pacientes con encefalopata txica y
diversas encefalopatas metablicas
Caracterizado por la presencia de cambios del estado
de conciencia, funcin intelectual y el comportamiento: Fenmeno de la rueda dentada
A nivel de la esfera neurosquica: se expresan cl-
Surge como resultado de la rigidez muscular, se ve
nicamente con desorientacin temporo-espacial,
asociado a veces a la asterixisal realizar la flexin del
alteraciones del ritmo del sueo, de la personalidad
antebrazo sobre el brazo esta no se hace de forma suave,
y del carcter, con deterioro intelectual y dificultad
uniforme sin resistencia como es lo habitual, sino con
para reproducir dibujos simples como expresin de
resistencia o dificultad como resalto que se vence de
fenmenos aprxicos.
forma intermitente.
A nivel neurolgico: los pacientes presentan temblor
en las manos y cierto grado de rigidez para llevar a Hiperreflexia
cabo sus actividades habituales.
Existe un aumento del rea reflexgena. Es posible
Segn la intensidad de este desorden se establece que est presente en estos pacientes el signo de Babinski
una graduacin clnica. El sistema ms utilizado es bilateral.
1872 Parte XIII. Hepatologa clnica
Ascitis
Constituye un signo tanto de hipertensin portal como
de insuficiencia heptica. Es la causa ms frecuente de
descompensacin del paciente cirrtico (Fig. 150.7).
Fig. 150.7. Distensin abdominal global con estras drmicas
y red venosa superficial visible propia de la ascitis. Ntese
la eventracin del ombligo.
Las caractersticas al examen fsico que indican su
presencia se ponen de manifiesto durante los cuatro
tiempos de la exploracin.
Inspeccin
Informa acerca de la configuracin general del
abdomen, es decir, de distensin abdominal global o
segmentaria (ascitis libre o tabicada) y que depende a
su vez del volumen del lquido contenido y la tonicidad
de la piel.
Cuando la ascitis est a tensin el abdomen ad-
quiere forma de obs o de avestruz dificultando la
palpacin de las vsceras abdominales, la piel aparece
lisa, tensa, brillante, con estras drmicas y red venosa
superficial visible. Es posible observar en estas cir-
cunstancias herniaciones o eventraciones, as como
variaciones del ombligo, este puede verse desplegado
o no, elementos presentes en especial en las ascitis de
moderado a gran tamao.
Cuando es de moderado volumen y los rectos ante-
riores son hipotnicos, el lquido se acumula por gra-
vedad en las zonas declives o flancos dando un aspecto
al abdomen de batracio.
Tambin es posible determinar en caso de ascitis la
presencia de bultomas que pueden corresponder con
la presencia de herniaciones de la pared abdominal o
protrusin del ombligo.
Percusin
Est dirigida a la bsqueda de alteraciones del so-
nido percutorio: hipertimpanismo o hipotimpanismo
o matidez, este ltimo revela la presencia de lquido
asctico en cavidad abdominal (matidez hdrica).
Durante este acto de la exploracin fsica se ponen
en evidencia una serie de signos percutorios esen-
ciales y valiosos para el reconocimiento de la ascitis:
Matidez en media luna: se busca con la paciente
semisentada posicin con la que el lquido desciende
a las partes ms declives y las asas se rechazan ms
arriba dejando una lnea de demarcacin reconocible
por la percusin radiada que da un sonido timpnico
en el rea ocupada por el intestino y mate en la zona
ocupada por el lquido.
Signo del desnivel: al buscar la matidez en media
luna en las ascitis de mediano y gran volumen se
constata que los flancos son de sonido mate. Al pe-
dirle al paciente que se acueste en decbito lateral se
constata que el flanco libre se convierte en timpnico
mientras que el que queda en contacto con la cama
sigue mate. Al acostarse de igual forma, pero del
lado contrario los sonidos se invierten debido a que
el lquido se deposita en los sitios de nivel bajo por
gravedad y el intestino se ubica en los sitios ms
altos.
Signo de la Oleada o maniobra de Tarral o de Mor-
gagni: constituye una maniobra que combina la
palpacin y la percusin. Es la percepcin palpatoria
del choque del lquido asctico impulsado por un gol-
pe percutorio. El paciente acostado o semisentado y
el mdico a la derecha, coloca su mano izquierda de
plano sobre el flanco derecho ms cerca de la fosa
iliaca correspondiente mientras que con el dedo me-
dio de su mano derecha percute el flanco izquierdo
en direccin hacia su mano. Cuando el abdomen es
demasiado flccido un ayudante debe presionar la
pared sobre la lnea media con el borde cubital de
sus manos.
En caso de ascitis escasa debe de realizarse la explo-
racin con la vejiga vaca, mediante el tacto vaginal o
rectal, con el paciente erecto como montado a caballo
sobre la mano.
Cuando es tabicado estos signos se pierden dando la
percusin zonas de timpanismo que alternan con otras
de matidez (matidez en tablero).
Palpacin
Informa acerca de la tensin abdominal la que se
altera al variar la presin abdominal. En dependencia de
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1873

la cantidad del contenido asctico variara la sensacin
palpatoria la cual se manifiesta de tres formas:
Resistencia: sensacin de consistencia dentro de la
cavidad peritoneal, es un signo propio de la presen-
cia de ascitis, principalmente a gran tensin.
Renitencia: es la sensacin palpatoria de menos
resistencia que se alcanza en las ascitis de moderado
tamao.
Fluctuacin: sensacin palpatoria de mnima resis-
tencia y se aprecia en las ascitis de pequeo tamao
La palpacin permite detectar adems viceromega-
lia, presentes en el curso dela hipertensin portal.
El signo del tmpano es una maniobra complementa-
ria palpatoria dirigida a la bsqueda de hepatoespleno-
megalia en el abdomen con ascitis. Se coloca la mano
de plano sobre hipocondrio derecho y epigastrio y se
realizan rpidas y pequeas de presiones de la pared
constatndose una sensacin de choque o retorno en
caso de agrandamiento visceral. En caso de ascitis a
tensin es difcil de palpar las vsceras abdominales.
Auscultacin
La combinacin de la percusin con la auscultacin
permite percibir la onda asctica mediante la percusin
de una moneda sobre otra en un lado del vientre aus-
cultando el otro lado: signo de la moneda de Pitres.
Examen fsico del abdomen
en las enfermedades del hgado
Exploracin heptica
Considerando que el sector de mayor jerarqua en
el paciente con una enfermedad heptica lo constituye
el abdomen y en particular el hgado se describen ca-
ractersticas semiolgicas del hgado en un individuo
sano y las alteraciones en la morfologa de la glndula
que exhiben las afecciones que con mayor frecuencia
asientan en este (Tabla 150.3).
Las tcnicas bsicas de la exploracin, exigen
el cumplimiento de los requisitos bsicos estableci-
dos para el examen fsico de cualquier rgano de la
economa.
La exploracin fsica del hgado abarca la inspec-
cin, palpacin, percusin, y la auscultacin.
Inspeccin
En condiciones normales, el hgado se ubica en el
hipocondrio derecho, parte de epigastrio e hipocondrio
izquierdo. Su inspeccin local brinda escasa infor-
macin, solo en determinadas condiciones es posible
observar un abombamiento circunscrito o general del
hipocondrio derecho, secundario a agrandamientos de
la glndula (hepatomegalias).
Palpacin
La palpacin constituye la tcnica del examen fsico
que ofrece la mayor informacin acerca de los carac-
teres del borde inferior y de la superficie anterior del
hgado. Se realiza con el paciente acostado, bien rela-
jada la pared abdominal y con los miembros inferiores
en semiflexin, indicando al paciente una respiracin
tranquila, pero profunda.
Apoyando la mano derecha o ambas en forma plana,
se aconseja comenzar la exploracin desde la fosa iliaca
derecha para detectar aumento del rgano. Durante la
exploracin se debe buscar un posible reflujo hepato-
yugular o la expansin sistlica del hgado.
Para llevar a cabo la palpacin es necesario conocer
cmo realizarla. Existen varios mtodos de exploracin
que exigen una coordinacin entre la maniobra del
examinador y los movimientos respiratorios del exa-

Tabla 150.3. Principales hallazgos al examen fsico en las afecciones hepticas ms comunes
Etiologa Tamao Superficie Borde Consistencia Sensibilidad
Hepatitis aguda Aumentada Lisa Romo Blanda Doloroso
Hepatitis crnica Aumentado Lisa o Fino o festoneado Firme Indoloro
irregular
Cirrosis heptica Aumentado o disminuido Irregular Afilado o cortante Muy dura Doloroso o no
Esteatosis heptica Aumentada Lisa Romo Firme Doloroso o no
Hgado congestivo Aumentada Lisa Romo Firme Doloroso
Depresible
Cncer heptico Aumentada Irregular por Abollado Leosa Variable
reas
Absceso heptico Aumentado a predominio de un Irregular Liso Blanda Dolor circunscrito
lbulo
1874 Parte XIII. Hepatologa clnica
minado. De hecho la inspiracin, con el consiguiente
descenso del rgano, proporciona un mejor acceso a la
glndula y facilita reconocer los caracteres del rgano.
Siguiendo un orden cronolgico, se debe determi-
nar el tamao, superficie, consistencia, caractersticas
del borde heptico y sensibilidad de la glndula, lo
que en condiciones normales, exhibe caractersticas
determinadas.
Tamao
En el adulto meso mrfico normal, el borde inferior
del hgado no sobrepasa el reborde costal derecho a
nivel de la lnea medio clavicular, aunque puede hacerlo
sobre la lnea axilar anterior en longilineos. Durante la
inspiracin profunda, el borde inferior del hgado puede
palparse 2 cm por debajo del reborde costal. Cuando
este se palpa durante la inspiracin normal (a nivel de
la lnea medioclavicular) puede ser resultado de:
Ptosis heptica primaria por debilidad de los medios
de sostn.
Ptosis heptica secundaria como consecuencia de su
desplazamiento, provocado por enfisema pulmonar,
proceso subfrnico o derrame pleural.
En ambos casos la superficie, consistencia y sensi-
bilidad de la glndula son normales.
Hepatomegalia: secundaria al aumento uniforme del
tamao del hgado o por variaciones en su forma
(prolongacin inferior del lbulo derecho, lbulo
de Riedel).
Tumoracin heptica con presencia de deformidad
sectorial del hgado.
Superficie
La superficie heptica en un sujeto normal es lisa.
Puede resultar nodular o irregular a expensas de un
solo lbulo o de ambos en caso de cirrosis o neoplasia.
Consistencia
La consistencia del hgado es blanda. En caso de
enfermedades hepticas crnicas o de hepatocarcinoma
puede resultar firme, dura o ptrea, respectivamente.
Caractersticas del borde heptico
El borde inferior del hgado es agudo, no resulta
doloroso y presenta por fuera del recto mayor la es-
cotadura cstica. Raramente identificable, pero patog-
nomnica. En pacientes con cirrosis heptica, se hace
cortante, duro y de consistencia firme. En la hepatitis
aguda se torna redondeado o romo,as como sensible a
la palpacin. De semejantes caractersticas es el borde
de pacientes con esteatosis heptica y en los hgados
congestivos.
Sensibilidad de la glndula
La sensibilidad de la glndula puede ser explorada
mediante la maniobra de puo percusin. Con el puo
cerrado se golpea en forma suave el hipocondrio de-
recho. La bsqueda de este elemento informa acerca
de si el rgano es o no doloroso. El hgado normal es
indoloro. Si la percusin despierta dolor, evidencia dis-
tensin de la cpsula de Glisson, como puede suceder en
los hgados congestivos que acompaan la insuficiencia
cardiaca o en la inflamacin del parnquima heptico.
Las maniobras empleadas para llevar a cabo la pal-
pacin heptica se describen a continuacin.
Maniobra de Brugsch simple o monomanual
El paciente acostado con la cabeza en su almohada,
el mdico a su derecha y frente a l, coloca su mano
derecha debajo del reborde costal con su borde cubital
a nivel de la altura del ombligo o por debajo, se ejerce
una presin con el borde de la mano hacia el interior
del abdomen a la profundidad del plano del hgado
y se le pide al paciente que inspire profundamente,
momento en el que el mdico impulsa suavemente su
mano hacia arriba, presionando la pared abdominal para
contactar con el hgado que est descendiendo. Con esta
maniobra se tiene informacin del tamao, superficie
y consistencia del rgano
Maniobra bimanual de Gilbert
El examinador se coloca de frente al paciente y ubi-
ca su mano derecha en ngulo recto con la izquierda,
tocndose en sus extremos libres. Se procede a rastrear
de abajo hacia arriba el abdomen en bsqueda del borde
anteroinferior del hgado
Maniobra bimanual de Mathieu
El paciente en decbito supino, el mdico se sita a
la derecha, pero de frente a sus pies, las manos unidas
por el borde radial de sus dedos ndices y con todos los
dedos flexionados, los coloca en el flanco derecho del
paciente por debajo del ombligo, ejerciendo a ese nivel
presin, profundizando el abdomen. Se pide al paciente
que inspire mientras el mdico impulsa sus manos hacia
arriba, al encuentro del hgado que desciende.
Maniobra de Devoto
El paciente se sienta en la cama o est de pie y el
mdico de espalda a este le pide que se le aproxime,
lo abraza desde atrs a la altura de la cintura y coloca
sus manos como ganchos debajo del reborde costal,
hundiendo sus dedos en el abdomen. Le pide al enfermo
que inspire, momento en que el enfermo impulsa sus
manos hacia arriba al encuentro del hgado.
 Captulo 150. Sntomas y signos en enfermedades del hgado 1875
Maniobra bimanual de Chauffard
Con el paciente acostado, el mdico se sienta a la de-
recha del paciente dndole el frente. Su mano izquierda
se coloca debajo del trax del paciente a la altura del
hipocondrio derecho, con el dorso descansando sobre
la cama. Los dedos flexionados presionan de atrs hacia
delante los ltimos espacios intercostales a la altura de
la lnea axilar posterior, colocada transversalmente o
ms hacia dentro. La mano derecha se coloca trans-
versalmente y de plano sobre la fosa iliaca derecha o
flanco derecho. Los dedos de la mano izquierda ejecutan
movimientos de impulsin de atrs hacia delante, con lo
que se logra que el hgado propulsado hacia delante sea
reconocido por la mano derecha mediante un verdadero
peloteo del hgado.
Maniobra bimanual de Glenard (palpacin de pulgar)
Se coloca la mano izquierda abrazando la regin
lumbar con cuatro dedos y se ubica el pulgar por delante
a nivel del reborde costal. Con la mano derecha por
delante se explora con la punta de los dedos el borde
inferior del hgado.
Percusin
Se realiza mediante el mtodo dgito digital de
Gerhardt. La ubicacin del hgado debajo de la caja
torcica y en contacto con la cpula diafragmtica hace
de la percusin la tcnica de exploracin que brinda la
mayor informacin acerca de las dimensiones del r-
gano (lmite anterosuperior en centmetros por debajo
del reborde costal).
La percusin heptica identifica tres zonas:
Zona de matidez relativa o submate: esta se corres-
ponde con la porcin heptica cubierta por la parrilla
costal en relacin por arriba,con el fondo de saco
pleuropulmonar,
Zona de matidez absoluta: se corresponde con la
porcin inferiordel hgado en contacto con la pared
abdominal, particularmente al descender durante la
inspiracin.
Zona o lmite hepatopulmonar: de sonoridad pulmo-
nar, hasta las costillas IV y V se obtiene sonoridad
pulmonar (lmite hepatopulmonar), para encontrar el
lmite hepatopulmonar la percusin es realizada so-
bre las lneas para esternal, medioclavicular y axilar
anterior con el paciente acostado y para detectar el
lmite lateral y posterior, hay que sentar al paciente.
Borde superiorde la matidez heptica
Se detecta al percutir suavemente desde la reso-
nancia pulmonar, siguiendo la lnea media clavicular
derecha hacia abajo.
El lmite normal superior se encuentra aproximada-
mente a nivel del apndice xifoides, V espacio inter-
costal en la lnea medio clavicular y en la lnea axilar
anterior a nivel del VI o VII espacios intercostales. El
borde superior en los lados lateral y posterior del trax
resulta difcil de delimitar y no brinda una informacin
exacta.
Borde inferior de la matidez heptica
Se explora siguiendo la lnea media clavicular de-
recha, empezando en un nivel por debajo del ombligo,
se percute hacia arriba en direccin al hgado. El borde
inferior normal no es delimitable por la percusin.
La talla normal del hgado, surge de la asociacin de
dos elementos que deben ser registrados en la misma
etapa de la respiracin:
Centmetros que el hgado rebasa el reborde costal
sobre la lnea hemiclavicular.
Proyeccin del lmite antero superior que se traduce
durante la percusin realizada de arriba abajo por la
presencia de matidez que contrasta con la sonoridad
pulmonar. Esta distancia debe ser entre 10 cm a
15 cm, aunque suele ser algo ms pequeo en mu-
jeres.
El tamao del lbulo izquierdo, se determina per-
cutiendo el espacio de Troube. En caso de aumento
de tamao de este lbulo, el espacio se reduce hacia
la derecha.
El rea heptica que normalmente es mate puede
resultar timpnica en caso de interposicin del intestino
entre el hgado y la pared costal (signo de Chilaiditi) o
por presencia de un sndrome perforativo.
A travs de la percusin, de forma evolutiva,es
posible detectar la reduccin del tamao del hgado o
desaparicin, incluso, de su matidez, como sucede en
la forma fulminante o subaguda de la hepatitis vrica.
Auscultacin
Resulta de limitado inters diagnstico, sin embargo,
puede servir de complemento en determinadas altera-
ciones hepticas o vasculares.
Bruit de diable (soplo del diablo)
En pacientes con hipertensin portal y sndrome de
Cruveilhier-Baumgarten, se presenta como rasgo clni-
co distintivo la presencia de un zumbido venoso a nivel
de las venas distendidas, que se acompaa a menudo de
frmito. El soplo se localiza de forma caracterstica en
la regin del apndice xifoides, pero puede auscultarse
en una amplia rea del trax y del abdomen. Es por lo
1876 Parte XIII. Hepatologa clnica
general continuo, pero se acenta en inspiracin o con
la adopcin de la posicin de pie. Se puede confundir
con los soplos de una cardiopata congnita o con los
procedentes de la vena cava.
Los tumores hepticos hipervascularizados y las
fistulas arteriovenosas asociadas a neoplasias o cirrosis,
pueden provocar de forma ocasional, un zumbido ve-
noso que simula el del sndrome de Cruveilhier-Baum-
garten.
Roces o sonidos de friccin o rozamiento
La auscultacin del hipocondrio derecho tambin
permite escuchar estos sonidos, por lo general, secunda-
rios a una fstula arteriovenosa tras una biopsia heptica,
en el curso de una hepatitis alcohlica, o secundarios
a procesos inflamatorios en el curso de abscesos o
infecciones bacterianas (signo de Fitz-Hugh-Curtis).
La auscultacin heptica, se utiliza, adems, para
brindar una informacin complementaria del tamao
de la glndula heptica, aunque no resulta un mtodo
diagnstico seguro para este fin.
En la exploracin del hgado pueden detectarse
variaciones que orientan hacia una afeccin heptica
determinada.
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PRUEBAS DIAGNSTICAS EN EL ESTUDIO
DE LAS ENFERMEDADES DEL HGADO
Aunque todava est vigente el gran valor diagns-
tico de la palpacin del hgado, cuando esta es posible,
las pruebas de laboratorio dedicadas al hgado y sus
trastornos han incrementado su calidad y diversidad,
superior a las que, en sentido general, se refera Hanger
Jr en 1950. Estas en su conjunto, algunas con mayor
sensibilidad y especificidad que otras, ocupan un impor-
tante lugar en la hepatologa como recurso diagnstico.
El hgado es un rgano con una complejidad e
importancia funcional tal que lo categoriza como un
laboratorio vital. No solo desempea un rol central en el
metabolismo de protenas, grasas y carbohidratos, sino
tambin en la desintoxicacin de productos de desecho
metablicos. Es responsable tambin de la sntesis de
lipoprotenas y protenas plasmticas, incluyendo facto-
res de la coagulacin, as como de la sntesis y secrecin
de bilis. Su funcin en el mantenimiento de la glucemia
es fundamental y la ejecuta a travs de los procesos de
glucognesis, glucogenlisis y neoglucognesis. Jun-
to al bazo participa en la destruccin de los hemates
envejecidos y en la reutilizacin de sus componentes.
A nivel microscpico la unidad funcional primaria
es el acino heptico, definido como el rea irrigada por
las ramas terminales de la arteria heptica y de la vena
porta. El espacio portal constituye el eje central de este
acino, en el que los hepatocitos se disponen en forma
de lminas extendindose como radios desde ese eje
central de la trada en el que adems de las terminales
vasculares se encuentra el conductillo biliar. La bilis
es secretada hacia una malla reticular de diminutos
canalculos biliares situados entre los hepatocitos ad-
yacentes. A partir de la accin e interaccin de estas
estructuras microscpicas se llevan a cabo las funciones
metablicas, excretoras y sintticas.
De esto se puede inferir que una afeccin heptica
puede repercutir, de una forma u otra, en el desempe-
Captulo 151
Dr. C. Agustn Meinardo Mulet Prez
o de estas funciones. Trastorno que potencialmente
se puede reflejar en los resultados de determinadas
investigaciones de laboratorio que se han llamado, de
una manera inadecuada, pruebas de funcin heptica.
Trmino impropio, aunque sancionado por el uso, pues
en sentido estricto solo algunas de estas son el correlato
de una funcin alterada mientras que otras expresan las
consecuencias de un proceso morboso, que ocasiona la
alteracin de determinados parmetros biolgicos, ya
sea por afectacin de la integridad del hepatocito o por
factores que condicionan estasis biliar u obstruccin
de su flujo. Tal vez sea ms apropiado denominarlas
pruebas del perfil heptico.
Pruebas de laboratorio (perfil heptico)
Las pruebas de laboratorio del perfil heptico se
realizan, en su gran mayora, mediante su determina-
cin en sangre. Estas cumplen, en la prctica clnica,
varios propsitos:
Deteccin de una enfermedad heptica ya sea co-
rroborando, en la etapa de contrastacin como parte
del mtodo clnico, una sospecha clnica (hiptesis
diagnstica) o como secuencia diagnstica de un
resultado positivo de un marcador viral o como un
hallazgo de una alteracin inesperada o como resul-
tado de un pesquisaje en pacientes asintomticos.
Contribuir a diferenciar entre las diversas alteracio-
nes hepticas a partir del reconocimiento y catego-
rizacin, de acuerdo con los agrupados de pruebas
alteradas, de patrones anatomofisiopatolgicos:
hepatitis (necrosis e inflamacin hepatocelular)
aguda y crnica, colestasis, procesos infiltrativos.
En algunos casos contribuir al diagnstico etiolgico.
Obtener una percepcin aproximada de la magnitud
de la afectacin heptica.
1878 Parte XIII. Hepatologa clnica
Seguir la evolucin de la hepatopata, as como la
respuesta al tratamiento.
Contribuir a establecer un pronstico a partir de la
integracin de sus resultados junto a los elementos
clnicos y datos de otros exmenes complementarios.
Es importante aclarar que pueden existir variaciones
y posibles modificaciones en algunas de las pruebas del
perfil heptico en relacin con la edad, el sexo, el ndice
de masa corporal y durante en el embarazo as como
por factores genticos. Rahmioglu y colaboradores en
el 2009, de acuerdo con los resultados obtenidos en una
investigacin de 5 380 pares de gemelos, insisten en la
importancia de la contribucin del factor gentico en
la variabilidad de los resultados de las pruebas hepti-
cas lo que permite interpretar mejor los resultados de
laboratorio y sus variaciones interindividuales.
Como otros procedimientos diagnsticos las pruebas
dedicadas al perfil heptico presentan sus limitaciones.
De hecho, pacientes con hepatopatas graves pueden
tener estos exmenes dentro de lmites normales y por
el contrario pueden estar alterados en pacientes con
afecciones ajenas al hgado. Por lo comn no sugieren
un diagnstico nosolgico especfico sino que orientan
el pensamiento diagnstico hacia grandes categoras
de trastornos hepticos como los de predominio he-
patocelular o los de predominio colestsico. Esto le
concede una gran importancia para seguir una secuencia
diagnstica lgica en la decisin de indicar ulteriores
procedimientos diagnsticos ms especficos.
Las pruebas del perfil heptico son de inestimable
utilidad en pacientes asintomticos enfermos, sin sa-
berlo, de afecciones hepticas subclnicas, un ejemplo
tpico es la hepatitis C tanto aguda como crnica.
Es fundamental la eleccin cuidadosa de estas inves-
tigaciones sustentada en un correcto empleo del mtodo
clnico. Es importante, para la toma de decisiones,
sopesar la sensibilidad, especificidad, los valores pre-
dictivos de una prueba negativa y de una prueba positiva
y la eficiencia global de cada examen de laboratorio de
acuerdo con la circunstancia individual de cada paciente
y de la prevalencia de la afeccin sospechada. Esta
evaluacin determina un mejor rendimiento de estos
tiles procedimientos diagnsticos, con una apropiada
combinacin y secuencia en su empleo. Sin olvidar
la juiciosa proporcin de riesgo-beneficio y costo-be-
neficio, as como las posibilidades de recursos en el
escenario donde se desarrolla la atencin del paciente.
Con la finalidad de aumentar el rendimiento de las
pruebas de laboratorio es conveniente su empleo com-
binado. El uso en conjunto, y ms an de forma seriada,
suele incrementar la sensibilidad y la especificidad de
estas y elevan el valor predictivo de una prueba positiva
o de una prueba negativa, segn sea el caso. En el pri-
mer caso la probabilidad de que el paciente tenga una
hepatopata es alta, mientras que en el segundo es menos
probable que una hepatopata quede sin ser detectada.
Giannini y colaboradores en 2005, plantean que la
adecuada evaluacin de un paciente, con una prueba
anormal de enzimas heptica, es un proceso de varias eta-
pas. Recomiendan que esta secuencia puede ser ordenada
en tres grandes interrogantes: dnde, cundo y cmo.
Respecto al dnde es importante tener en cuenta el
sitio geogrfico de la institucin hospitalaria, as como
la procedencia tnica del paciente. Entre los ejemplos
que mencionan esos autores est el hecho de que en pa-
ses del lejano Oriente como la India las infecciones por
virus hepatotropos de transmisin oro-fecal constituyen
la principal causa de hepatitis aguda y de hepatitis aguda
fulminante a diferencia de las hepatitis originadas en
otras latitudes como Gales en que ms de 60 % pueden
ser atribuidas a una causa txica o isqumica. Es decir,
hay que tener presente la prevalencia de la afeccin o
afecciones capaces de originar una alteracin de una
determinada prueba de laboratorio dedicada al hgado.
En el caso del factor tnico est, por ejemplo, la mayor
incidencia de cirrosis biliar primaria en Australia res-
pecto a la reportada en Asia.
El momento del surgimiento o por lo menos de la
deteccin de la anormalidad enzimtica heptica y
por extensin de las pruebas hepticas, as como su
posible relacin con la edad del paciente, la presencia
de enfermedades asociadas y la ingestin de frmacos,
proporcionan una valiosa informacin. De manera que
saber cundo comenz o se detect la alteracin y su
vinculacin a las circunstancias del paciente pueden
ser claves para el diagnstico. As la enfermedad de
Wilson por lo general se manifiesta en edades tem-
pranas y su frecuencia es superior a la que pudiera
observarse en el adulto mayor. El consumo de medi-
camentos en una coexistencia temporal determinada,
as como el tipo de frmacos en s puede poner sobre
la pista diagnstica la posibilidad de una hepatitis por
frmacos. Igual razonamiento se aplica a los remedios
populares y a los medicamentos obtenidos de plantas
medicinales.
El cmo se comporta el patrn de alteracin enzi-
mtico es una pieza clave en el proceso del algoritmo
diagnstico. De manera que una evaluacin completa
requiere de entrada establecer el patrn predominante
de alteracin enzimtica, si es de tipo colestasis o de
tipo citlisis. A continuacin la magnitud de esa alte-
racin enzimtica si es ligera, moderada o marcada.
Luego la frecuencia de su variacin, si aumenta o dis-
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1879
minuye a lo largo del tiempo. Finalmente la naturaleza
del curso de la alteracin, si es fluctuacin ligera o por
el contrario si se trata de un incremento progresivo.
Clasificacin de las pruebas hepticas
Los exmenes de laboratorio del perfil heptico
pudiera clasificarse en:
1. Que reflejan funciones hepticas:
a) Pruebas de funcin excretora: su alteracin
tienen como correlato clnico los sndromes
colestsicos.
b) Pruebas de funcin metablica: su aplicacin en
la prctica clnica es escasa. Su mayor impor-
tancia radica en la investigacin cientfica no
solo para profundizar en el conocimiento de la
funcin heptica sino tambin como patrn de
referencia en la validacin de otros exmenes.
c) Pruebas de funcin de sntesis: su alteracin tiene
como correlato clnico el sndrome de insuficien-
cia heptica.
2. Que expresan, principalmente mediante la libe-
racin de enzimas intracelulares, alteraciones de
parmetros biolgicos como reflejo de las lesiones
originadas por enfermedades hepatobiliares:
a) Pruebas de citlisis: en su conjunto pueden in-
tegrar un sndrome de citlisis como correlato
del sndrome de hepatitis aguda o de hepatitis
crnica activa).
b) Pruebas de colestasis (varias, unidas entre s,
integran el sndrome de colestasis cuyo correlato
clnico es el sndrome de igual nombre).
c) Pruebas de inflamacin crnica (que se pueden
vincular al sndrome de hepatitis crnica sobre
todo cuando forma parte de una cirrosis heptica
ya constituida). Asociadas a estas pueden estar
las pruebas de fibrosis y las de dao endotelial.
Y a este dos grandes grupos es oportuno aadir un
tercero que aunque no refleja ni una alteracin fun-
cional ni un proceso anatomopatolgico heptico,
si es de gran utilidad en el diagnstico etiolgico de
las hepatopatas. Sern tratados en captulos poste-
riores de acuerdo con las entidades nosolgicas en
cuestin, pues rebasan los propsitos de este tema.
3. Estudios dirigidos a determinar el factor causal de
la hepatopata:
a) Estudios microbiolgicos y biomoleculares.
b) Estudios inmunolgicos.
c) Estudios metablicos y genticos.
d) Marcadores tumorales.
Funcin metablica
Entre las funciones cardinales del hgado estn la
eliminacin de diversos metabolitos y txicos de la san-
gre. Estas se pueden afectar en las hepatopatas debido
a prdida considerable de hepatocitos, disminucin de
la secrecin de bilis u obstruccin de las vas biliares,
reduccin de la captacin celular heptica o del metabo-
lismo, disminucin o alteracin del flujo sanguneo por
distorsin de la arquitectura vascular y parenquimatosa.
Muchas de estas pruebas son empleadas en estudios
experimentales o bajo determinadas circunstancias
en escenarios apropiados. Entre estas la capacidad de
eliminacin de la galactosa, la prueba de eliminacin
de la cafena, la prueba de aminopirina expirada y la
de la formacin del metabolito de lidocana o mono
ethyl glycine xylidide. La lidocana se metaboliza en el
citocromo P450 en su principal metabolito mono ethyl
glycine xylidide. Ni este ni la eliminacin de la galacto-
sa han mostrado superioridad a la escala pronstica de
Child-Pugh-Turcotte o el MELD (Model for End stage
Liver Disease) para predecir el pronstico de pacientes
con cirrosis heptica de origen viral. Sin embargo, al-
gunos estudios han sugerido cierto grado de correlacin
entre la disminucin del mono ethyl glycine xylidide y
el empeoramiento de las lesiones hsticas en pacientes
con hepatopata crnica. Se ha empleado, adems, para
evaluar la funcin heptica en pacientes en los que se
quiere estimar el comportamiento de otros parmetros
como es el caso de la utilidad del ndice aspartato amino
transferasa/alanino amino transferasa en pacientes con
hepatopata crnica por virus C.
Amoniaco
Algunos textos los describen dentro de las pruebas
metablicas, otros dentro de la de biosntesis, y otros en
las funciones excretoras. Se prefiere, por considerarlo
apropiado, incluirlo dentro de las funciones metabli-
cas, que conlleva, por supuesto, una actividad destoxi-
ficadora de metabolito endgeno, as como excretora y
a la vez biosinttica.
Como parte del metabolismo de las protenas se
produce el amoniaco al igual que por la bacterias intes-
tinales, en especial las colnicas. La destoxificacin del
amoniaco y su conversin a urea en el ciclo de Krebs,
que luego es depurada por los riones, es una importante
funcin heptica. Aunque el hgado es cardinal para este
proceso de destoxificacin la musculatura estriada tam-
bin participa mediante la combinacin del amoniaco
con cido glutmico con la formacin de glutamina.
Debido a que los pacientes con una hepatopata en
1880 Parte XIII. Hepatologa clnica
fase avanzada pierden masa muscular esto contribuye
la hiperamoniemia.
Aunque se ha empleado la determinacin del amo-
niaco en sangre para la deteccin de una encefalopata
heptica, as como para la evaluacin de la funcin
sinttica, esta lleva inherente algunas dificultades tanto
en uno como en otro caso. No se ha encontrado una co-
rrelacin significativa entre la presencia o la magnitud
de la encefalopata heptica aguda y la elevacin del
amoniaco en sangre. Sin embargo, en ocasiones es til
para detectar una hepatopata subclnica en paciente
con trastornos mentales.
El amoniaco sanguneo tampoco ha demostrado
presentar una correlacin significativa con la funcin
heptica. Incluso en pacientes con una funcin heptica
normal o casi normal, pero que presentan una hiperten-
sin portal grave y cortocircuitos portales que evaden el
paso de parte del flujo sanguneo por el hgado, pueden
tener niveles elevados de amoniaco en sangre.
Por otra parte, la elevacin de los niveles de amonia-
co puede ocurrir cuando aumenta su produccin por la
microbiota intestinal, en el caso de elevada ingestin de
protenas en las comidas o en los eventos de sangrado
digestivo.
Tambin puede suceder debido al rin en casos
de alcalosis metablica o hipopotasemia y en raras
enfermedades genticas que afectan la va metablica
de la sntesis de urea.
No obstante, los resultados de distintos reportes
han generado criterios diversos, de manera que algu-
nos consideran que solo tienen utilidad en casos de
encefalopata de causa indeterminada, mientras otros
le conceden mayor valor. De hecho, la elevacin del
amoniaco en sangre es considerada la anormalidad de
laboratorio clsica en los reportes de pacientes con
encefalopata heptica. As como que este signo ana-
ltico ayuda al diagnstico correcto en los pacientes
con cirrosis heptica que manifiestan un estado mental
alterado. Sin embargo, las mediciones en serie del amo-
niaco en sangre son inferiores a la evaluacin clnica
para detectar la mejora o el deterioro de un paciente
sometido a tratamiento por una encefalopata heptica.
Otros productos de desecho pueden originar cam-
bios neurosquicos, por lo que los niveles de amoniaco
pueden no guardar correlacin precisa con los sntomas
del paciente. Es importante tener presente que solo las
muestras obtenida de sangre arterial y en sangre venosa
libre, no estancada, debe ser empleados para el anlisis
del amoniaco. La extraccin de sangre de una extre-
midad a la que se le ha aplicado un torniquete puede
condicionar falsas elevaciones del nivel de amoniaco
del paciente en cuestin. Si bien la correspondencia de
los niveles de amoniaco con el grado de encefalopata es
aproximada, pudiera mejorar si la medicin es realizada
con rapidez en una muestra de sangre arterial congelada.
Se debe recordar que los niveles de glucemia sobre
los 500 mg/dL pueden interferir con los resultados de
la prueba. El paciente no debe fumar antes de la toma
de muestra de sangre. Estos son los valores normales:
Lmite inferior: de 10 mmol/L a 20 mmol/L.
Lmite superior: de 35 mmol/L a 65 mmol/L.
Si bien el empleo de algunos antibiticos as como
la hipertensin arterial pueden estar vinculados con
bajos niveles de amoniaco en sangre por su mayor
inters ofrecemos un cuadro sinptico con trastornos
y situaciones que pueden cursar con amoniaco elevado
en sangre (Tabla 151.1).
Funcin excretora
Bilirrubina
La bilirrubina se forma a partir de las hemoprotenas
principalmente del hem la hemoglobina, que se libera
durante la desintegracin de los hemates ya envejeci-
dos, y constituye alrededor de 80 %. El 20 % restante
procede de las isoenzimas del citocromo P450 y la
mioglobina, entre otras. Su formacin ocurre en los
macrfagos, la mdula sea y las clulas de Kuppffer.
Con la accin de la hemoxigenasa el hem libera
hierro, monxido de carbono y biliverdina. Esta a su
vez bajo la accin de la enzima biliverdin reductasa se
reduce a bilirrubina IX alfa. En 24 h se forman alrededor
de 250 mg a 350 mg de bilirrubina en un adulto normal.
La bilirrubina no conjugada por su extrema insolubi-
lidad en agua circula en plasma fuertemente unida a la
albmina. Este compuesto puede ser txico, en especial
en neonatos en los que puede originar kernctero. Sin
embargo, se ha reconocido en los ltimos aos que la
bilirrubina no conjugada ejerce una importante funcin
antioxidante e incluso que hasta una hiperbilirrubine-
mia ligera no conjugada puede tener efectos positivos
sobre la salud. Se ha reportado, adems, que niveles
elevados de bilirrubina total pueden proteger del dao
neurolgico que puede ser ocasionado por una enfer-
medad cerebrovascular.
La entrada de la bilirrubina no conjugada en el he-
patocito parece ocurrir en parte de forma pasiva y en
parte por la accin de una protena transportadora de
aniones orgnicos. En el citosol heptico la bilirrubina
no conjugada en su mayora a la glutatin-s-transferasa
A o ligandina y la pequea parte restante es unida por
una protena de enlace a cidos grasos FABP.
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1881
Tabla 151.1. Alteraciones de los niveles de amoniaco y probables causas
Alteraciones
Trastornos asociados con elevados niveles de amoniaco:
Defecto hereditario del ciclo de la urea
Enfermedad hemoltica en la infancia
Otras situaciones que pueden afectar los niveles de amoniaco:
Sangrado digestivo alto
Actividad muscular
El uso excesivo de torniquete para la toma de muestra de la
sangre
Frmacos y hbitos txicos que pueden incrementar los niveles de
amoniaco:
Barbitricos
Diurticos
Valproato
Narcticos
Alcohol
Tabaquismo
En el microsoma heptico la bilirrubina no conjuga-
da es conjugada por la accin de la glucuroniltransferasa
a diglucuronido y monoglucuronido de bilirrubina. La
esterificacin al romper los enlaces intramoleculares
de hidrgeno hace ms soluble en agua la bilirrubina
y permiten su excrecin por la bilis.
La bilirrubina conjugada en los hepatocitos se ex-
creta a la bilis contra un gradiente de concentracin y
es medida por una protena transportadora de mem-
brana (MRP2). Esta bilis es conducida a travs de los
conductos biliares de menor a mayor dimetro hasta su
almacenamiento en la vescula o su permanencia en el
hepatocoldoco hasta el momento que se requiere su
evacuacin al duodeno para el proceso digestivo.
Una alteracin en cualquiera de las fases: forma-
cin, transporte plasmtico, captacin por el hepato-
cito, conjugacin, integracin a la bilis, y su ulterior
excrecin al duodeno, determina la existencia de una
hiperbilirrubinemia no conjugada, conjugada o mixta,
segn sea el caso.
De acuerdo con el mtodo original de Van Den
Bergh cuando se mide la bilirrubina srica total debe
ser inferior a o hasta 17 mmol/ L (1 mg/100 mL) en
un rango de 5 mmol/L a 17 mmol/L, de la que hasta
30 %, es decir, 5,1 mol/L (0,3 mg/100 mL) de esta
corresponde a la bilirrubina de reaccin directa o con-
jugada. Estos valores de referencia son, por lo general,
los ms empleados.
Wehbi en 2012 describi otro valor de referencia:
Bilirrubina total: de 0,2 mg/dL a 1,2 mg/dL.
Bilirrubina directa: de 0,1 mg/dL 0,4 mg/dL.
Probables causas
Altos niveles asociados a descenso de los niveles de glucemia:
Sndrome de Reye
Lesin heptica o renal
Encefalopata heptica: los niveles en el cerebro pueden ser
mucho ms altos que los registrados en sangre
Causas de incremento del nivel de amoniaco en pacientes con
hepatopatas en etapa avanzada:
Alta ingestin de protenas
Sangrado gastrointestinal
Hipopotasemia
Altas dosis de quimioterapia
Nutricin parenteral
Insuficiencia renal
Choque
Ureterosigmoidostomia
La bilirrubina no conjugada, llamada tambin
fraccin indirecta, es insoluble al agua y se une a la
albmina plasmtica. La bilirrubina conjugada, tambin
denominada fraccin directa, es hidrosoluble por lo
cual es capaz de filtrarse por el rin, lo que siempre
indica una alteracin heptica o biliar.
En el contexto clnico se considera que existe una
hiperbilirrubinemia no conjugada cuando la proporcin
de la bilirrubina directa/bilirrubina total es menor que
20 % a 30 %. Mientras que la hiperbilirrubinemia conju-
gada se define como la proporcin bilirrubina directa/bi-
lirrubina total mayor que 70 % y la hiperbilirrubinemia
mixta cuando bilirrubina directa/bilirrubina total queda
comprendida en el intervalo entre 30 % y 60 %.
La elevacin aislada de la bilirrubina no conjugada,
en su mayora, es ocasionada por afecciones que no
son hepticas, en especial trastornos hemolticos. Por
otro lado se observa en algunos pacientes los llamados
errores innatos del metabolismo de la bilirrubina en los
pasos de la captacin y la conjugacin de esta, cuyo
ejemplo ms frecuente es el sndrome de Gilbert. De
manera que en la prctica clnica en un paciente con una
hiperbilirrubinemia no conjugada aislada en el que se no
se detecta presencia de hemlisis, el diagnstico con una
probabilidad elevada de certeza es el sndrome de Gilbert.
Es interesante sealar, pues no se menciona en
muchos textos o no se le concede al parecer la impor-
tancia que por su frecuencia reviste, que los trastornos
del aporte de bilirrubina por el flujo sanguneo hacia el
hgado como sucede en las derivaciones, ya sea quirr-
gicas o como parte de los cambios anatomopatolgicos
1882 Parte XIII. Hepatologa clnica
de la hipertensin portal que se pueden observar en la
historia natural de la cirrosis o en la disminucin del
flujo como puede ocurrir en la insuficiencia cardiaca
congestiva, la hiperbilirrubinemia no conjugada puede
ser un signo analtico frecuente. (Tabla 151.2)
La hiperbilirrubinemia conjugada, al contrario de
la no conjugada, casi siempre denota una afeccin
heptica, biliar o ambas (Tabla 151.3). La pura o
predominante es en el caso de las colestasis y en
los pocos frecuentes sndromes de Dubin-Johnson y
de Rotor, comprendidos entre los llamados errores
innatos del metabolismo. El lmite de la velocidad
en el metabolismo de la bilirrubina no radica en la
conjugacin, sino en el transporte de la bilirrubina
conjugada a los canalculos biliares, por lo que el
aumento de la fraccin conjugada puede verse en
cualquier tipo de enfermedad heptica. En la mayora
de estas se elevan tanto la fraccin conjugada como
la no conjugada.
En las hepatopatas, por lo general, se observa una
elevacin tanto de la bilirrubina conjugada como no
conjugada (mixta). El fraccionamiento de la bilirrubina
en conjugada y no conjugada adquiere especial inters
cuando se trata de una hiperbilirrubinemia conjugada
pura.
Tabla 151.2. Causas de hiperbilirrubinemia no conjugada
Fase alterada. Tipo de alteracin
Formacin: hiperproduccin
Transporte plasmtico: inhibicin competitiva
Captacin por los hepatocitos: reduccin del flujo sanguneo y
por tanto del aporte para su captacin
Alteracin de la captacin en s por:
Inhibicin competitiva
Por alteracin de los transportadores
Conjugacin microsomal: dficit de glucoronil transferasa:
Transitorio
Permanente:
Parcial.
Total
Inhibicin competitiva
Desviacin del flujo sanguneo y escape de la conjugacin
* En la descompensacin cardiaca puede registrarse adems un ligero aumento de la bilirrubina conjugada por supresin anxica del
mecanismo secretor biliar
Durante el embarazo normal la bilirrubina no debe
diferir de los niveles determinados en la mujer sana no
embarazada. La presencia de una elevacin en cual-
quier etapa del embarazo es un signo analtico ante el
que el mdico de asistencia debe valorar la posibilidad
diagnstica de una afeccin heptica, biliar o hemtica.
Es importante tener presente que la bilirrubina elevada
puede pasar al feto y ocasionar trastornos neurolgicos
neonatales.
El metabolismo de la bilirrubina y sus alteraciones,
as como el sndrome ictrico sern tratados con ms
detalle en otro captulo de esta obra.
Bilirrubina en orina
La bilirrubina no conjugada no se filtra por el ri-
n, se encuentra unida a la albmina en el plasma.
Por tanto la bilirrubina que pudiera aparecer en orina
siempre va a ser de tipo conjugada, siempre indica un
aumento anormal en plasma e implica la presencia de
una afeccin heptica, biliar o ambas. Se observa con
frecuencia cuando la concentracin los niveles plas-
mticos de la bilirrubina conjugada son de 2 mg/dL a
3 mg/dL (34 mmol/L a 51 mmol/L).Con frecuencia su
aparicin precede a la ictericia clnicamente manifiesta
y persiste un tiempo despus que esta se ha revertido.
Ejemplos de enfermedades y otros trastornos
Anemias hemolticas congnitas y adquiridas
Diseritropoyesis
Extravasaciones de sangre: grandes hematomas, aplastamientos
musculares
Efecto de salicilatos, algunos cidos grasos, sulfonamidas de
accin prolongada
Insuficiencia cardiaca*
Derivaciones quirrgicas, por ejemplo, portocava
Efecto de indinavir, ciclosporina A, rifamicina, probenecid y
cido flavispidico
Inmadurez neonatal de ligandina
Inmadurez neonatal: ictericia fisiolgica del recin nacido
Sndrome de Gilbert.
Sndrome de Criggler-Najjar tipo I y tipo II
Efecto inhibitorio por novobiocina, atazanavir, amitriptilina,
ketoconazol
Cirrosis heptica (derivaciones portocava intraheptica)
Derivaciones portosistemicas percutneas intrahepticas
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1883
Tabla 151.3. Causas de hiperbilirrubinemia predominantemente conjugadas o mixtas
Fase alterada. Tipo de alteracin
Secrecin del hepatocito al canalculo biliar: defecto en
transportador MRP2*
Desde el canalculo biliar a conductos biliares: estasis,
obstruccin intraheptica, infiltracin y actividad
necroinflamatoria
De los conductos biliares al duodeno: obstruccin extraheptica
intraductal o extraductal compresiva
* MRP2. Siglas en ingls de multidrug resistance-assoc protein 2: media la secrecin de bilirrubina del hepatocito al canalculo biliar.
La determinacin mediante cintas reactivas es muy
sensible y especfica, pero pudiera mostrar una falsa
lectura, con el empleo de comprimidos ictotest, en
pacientes que consumen psicofrmacos del tipo de
las fenotiacinas. La determinacin de urobilingeno
en orina o en heces fecales tiene un limitado valor
prctico.
Excrecin de colorantes
Bromosulftalena sdica
Desde su introduccin en 1924 fue empleada como
una prueba sensible de la disfuncin heptica hasta la
dcada de los 60. A partir de esta fecha su empleo se
redujo de manera considerable por el miedo de poten-
ciales reacciones adversas fatales luego de su adminis-
tracin endovenosa. Se ha retirado del mercado y solo
en raras ocasiones es empleada en un especial contexto
hospitalario. Su nica indicacin en la actualidad, como
bien aclaran Pratt y Kaplan en la que mantiene su uti-
lidad diagnstica es en el diagnstico del sndrome de
Dubin-Johnson y su diferenciacin con el sndrome
de Rotor. El comportamiento de la excrecin de la
bromosulftalena en el sndrome de Dubin-Johnson es
peculiar, consiste en que luego de un inicial descenso
en el plasma con valores normales a los 45 min se ob-
serva un incremento con un pico mximo a los 90 min.
Este fenmeno se ha llamado aumento paradjico en la
eliminacin de la bromosulftalena o P2 paradjico, que
Ejemplo de enfermedades y trastornos
Sndrome de Dubin-Johnson
Colestasis del embarazo
Hepatitis viral, alcohlica, autoinmune, txica, por frmacos
Cirrosis heptica en general
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Colangiocarcinoma
Infiltracin heptica: amiloidosis, linfoma, sarcoidosis y
tuberculosis
Coledocolitiasis.
Estenosis posquirrgicas
Parasitismos
Colangitis esclerosante primaria
Quistes coledocales
Atresia biliar
Colangiocarcinoma
Cncer de pncreas
Pancreatitis aguda
Pancreatitis crnica
es la expresin de la regurgitacin desde los hepatocitos
del complejo bromosulftalena-glutatin.
Verde indocianina
Este es otro colorante empleado para la evaluacin
de la funcin heptica que tiene la gran ventaja de no ser
txico y presenta una mayor extraccin heptica que la
bromosulftalena. Se liga a la albmina y a alfaprotenas
con mayor avidez que la bromosulftalena. Alrededor
de 97 % del colorante verde indocianina de la dosis
administrada se excreta sin modificaciones por la bilis y
el hgado parece ser el nico sitio de depuracin. Tanto
la bromosulftalena como el colorante verde indocia-
nina al parecer se enlazan a los sistemas de transporte
sinusoidal y canalicular, sin embargo, el colorante
verde indocianina no tiene circulacin enteroheptica.
El colorante verde indocianina puede ser medido di-
rectamente con espectrofotometra, con densitometra
de accin dicromtica. La tasa de desaparicin del
colorante verde indocianina se relaciona con el flujo
sanguneo en personas sanas, pero su comportamiento
no es as en pacientes con cirrosis heptica en los que
existe una marcada reduccin de la extraccin heptica
del colorante. En general no es un indicador sensible de
disfuncin heptica. Se ha empleado como predictor de
mal pronstico en pacientes que van a ser sometidos a
ciruga cardiaca y a choque sptico. En la actualidad
solo es empleado de forma excepcional en la evaluacin
habitual de pacientes con una hepatopata.
1884 Parte XIII. Hepatologa clnica
Funcin sinttica
Muchas de las funciones biosintticas emplean pro-
ductos de la digestin, con la excepcin de la mayora
de los lpidos, la parte absorbible de los alimentos pasa
de forma directa desde el intestino, a travs de la vena
porta, al hgado.
Entre las funciones de sntesis hepticas de mayor
importancia se encuentran la formacin de albmi-
na y las relacionadas con la coagulacin. Funciones
que de manifestar alteracin, como en el caso de una
disminucin del nivel de albmina srica o un tiempo
de protrombina prolongado, pueden reflejar o estar
asociadas a una disminucin de la funcin heptica.
Sin embargo, no son especficas de una insuficiencia
heptica, aunque si de una sensibilidad considerable,
sobre todo, el tiempo de protrombina.
Albmina
La albmina se sintetiza, casi de forma exclusiva,
en el hgado. Su concentracin en el plasma refle-
ja el equilibrio entre la magnitud de su sntesis de
100 mg/kg/da a 200 mg/kg/da y la duracin de su
vida media plasmtica que es alrededor desde los 15 a
21 das, con una degradacin aproximada de 4 % diario.
La proporcin de su sntesis es afectada por el estado
nutricional del paciente, los niveles de las hormonas
glucocorticoides y tiroideas, la presin coloidosmtica
del plasma, la exposicin a hepatotoxinas como el alco-
hol, as como la presencia de enfermedades sistmicas,
hepticas o ambas.
Varias enfermedades pueden ocasionar prdida
de albmina y acortamiento de su vida media. Entre
estas el sndrome nefrtico que ocasionan algunas
nefropatas, la enteropata perdedora de protenas,
las quemaduras graves, la dermatitis exfoliativa y las
hemorragias gastrointestinales severas. Tambin puede
presentarse hipoalbuminemia en infecciones crnicas
asociadas a un aumento prolongado de los niveles de la
interleucina-1 en suero o del factor de necrosis tumoral
en suero, los que inhiben la sntesis de albmina
Debido a su lenta reposicin la albmina srica no
constituye un buen indicador de disfuncin aguda o
leve, de forma tal que en las hepatitis agudas virales
por frmacos y en las ictericias obstructivas, las modi-
ficaciones de la albmina son mnimas.
Por el contrario, en las hepatopatas crnicas de
cierta magnitud se pueden manifestar descensos apre-
ciables de la albmina. Por esto ante un paciente con
un presunto diagnstico de hepatitis aguda con cifras de
albmina srica por debajo de 3 g/100 mL, en ausencia
de otras causas de hipoalbuminemia, hay que pensar en
la posibilidad diagnstica de una hepatopata crnica.
En los trastornos hepticos crnicos, en especial la
cirrosis heptica, la hipoalbuminemia se observa con
cierta frecuencia y es reflejo, por lo general, de una
lesin heptica grave con descenso de la sntesis de
albmina. Sin embargo, la presencia de hipoalbumi-
nemia en los pacientes con cirrosis heptica y ascitis
puede indicar tanto la disminucin de su sntesis como
su redistribucin en el lquido asctico. Por ende la hi-
poalbuminemia solo puede ser considerada como una
manifestacin propia de la disminucin de la funcin
de sntesis heptica cuando los factores patognicos no
estn involucrados.
La determinacin de la albmina no es til como
prueba de pesquisaje de hepatopatas, sin embargo,
tiene valor como elemento para el pronstico integra-
do a otros datos clnicos, analticos e imaginolgicos
en los pacientes con cirrosis heptica. Es el caso de la
clasificacin de Child-Pugh los valores normales del
proteinograma son:
Protenas totales: 60 g/L a 80 g/L.
Albmina: 35 g/L a 55 g/L.
Hemostasia
Una de las funciones de sntesis cardinales del
hgado est estrechamente asociada a la hemostasia.
Este rgano sintetiza la mayora de los factores de la
coagulacin, as como las protenas involucradas en el
proceso de fibrinlisis. Forma trombopoyetina la que
interviene en la formacin de las plaquetas a partir de
lo megacariocitos. Por ende, las hepatopatas agudas y
crnicas, cuando alcanzan una determinada severidad
en su historia natural, con frecuencia repercuten de
forma considerable en el mecanismo hemosttico.
Con excepcin del factor VIII los restantes factores
de la coagulacin se producen, de forma exclusiva, en
las clulas hepticas. Respecto a la albmina su vida
media en el suero es mucho menor. Su duracin va des-
de las 6 h el factor VII y hasta los 5 das el fibringeno.
Debido a esta rapidez en la necesidad de su reposicin
la determinacin de los factores de coagulacin es la
mejor tcnica de laboratorio por s sola para mensurar
la funcin biosinttica heptica. No solo tienen utilidad
para el diagnstico de la insuficiencia heptica sino
tambin para el pronstico de las hepatopatas agudas
y crnicas.
La disminucin de los niveles plasmticos de los
factores de coagulacin sintetizados en el hgado, junto
a la trombopenia (con ms de un factor causal en las
hepatopatas) origina trastornos de la coagulacin que
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1885
se pueden expresar clnicamente en forma de sndro-
mes purpricos-hemorrgicos. A esto se pueden aadir
alteraciones en la funcin endotelial con su impacto
negativo en las protenas hemostticas, la frecuente
asociacin de la hipertensin portal con las alteraciones
hemodinmicas y la esplenomegalia con el consecuente
secuestro plaquetario.
En resumen los varios factores fisiopatolgicos
que pueden originar trastornos en la hemostasia en los
pacientes con hepatopatas se pueden agrupar en cuatro
mecanismos:
Disminucin de la capacidad de sntesis heptica
manifiesta en el descenso de los niveles de diversas
protenas que participan en la coagulacin. Junto a
esto la reduccin en la produccin de trombopoye-
tina que contribuye a la trombopenia
La coagulacin intravascular diseminada que
ocasiona consumo de plaquetas y de factores de la
coagulacin.
La activacin sistmica de las clulas endoteliales
puede traer como resultado un incremento en la
liberacin y produccin de factores hemostticos.
El incremento del volumen plaquetario en el bazo
agrandado puede contribuir a la trombocitopenia.
Tiempo de protrombina
El tiempo de protrombina es una medida de la inte-
gridad de las vas extrnseca y final comn de la cascada
de la coagulacin. Este consiste en factor tisular y factor
VII, II (protrombina), V, X y fibringeno. La prueba se
lleva a cabo mediante la adicin de calcio y trombo-
plastina, un activador de la va extrnseca, a la muestra
de sangre, y entonces se mide el tiempo en segundos
requerido para la formacin del cogulo de fibrina.
El rango de tiempo de referencia para la protrombina
es de 9,5 s a 13,5 s y el rango de referencia para el INR
(International Normalized Ratio) es menor de 1,3.
Sin embargo, el rango normal es altamente variable
y depende del laboratorio donde se realice la prueba.
Varias afecciones y situaciones relacionadas con
el empleo de frmacos pueden prolongar o acortar el
tiempo de protrombina. Entre las causas de un tiempo
de protrombina acortado estn el uso de suplementos
de vitamina K y la administracin de plasma fresco
congelado:
Dficit de los factores de coagulacin:
Hepatopata con disminucin de la sntesis de
los factores de coagulacin.
Deficiencia o presencia de un inhibidor de los
factores VII, X, II, V o fibringeno.
Anormalidad del fibringeno, por ejemplo,
hipofibrinogenemia, afibrinogenemia, disfibri-
nogenemia.
Coagulacin intravascular diseminada.
Accin de frmacos
Uso de warfarina.
Despus de la administracin de heparina en bolo
(transitorio).
Dficit de vitamina K:
Malnutricin.
Obstruccin biliar.
Sndrome de malabsorcin.
Uso de antibiticos.
Otras situaciones:
Transfusin masiva de sangre con dilucin en el
plasma de protenas de la coagulacin.
Hipotermia que origina inhibicin de una serie
de reacciones enzimticas de la cascada de la
coagulacin.
En general el tiempo de protrombina es ms sensi-
ble a la deficiencia de factor VII que a las deficiencias
de factores dentro de la va final comn. El tiempo de
protrombina presenta una considerable variabilidad in-
terlaboratorios bajo la influencia del equipo empleado y,
ms importante an, del reactivo usado. En un esfuerzo
para lograr un balance en la variacin del reactivo de
tromboplastina y mejorar la calidad de la estandarizacin
del tiempo de protrombina en los pacientes que reci-
ben como tratamiento con warfarina, la Organizacin
Mundial de la Salud en 1983 introdujo el INR o ndice
normalizado de actividad de la protrombina o relacin
internacional normalizada.
El INR se dise con el propsito de estandarizar el
tiempo de protrombina de un modo tal que un tiempo
de protrombina obtenido en un laboratorio poda sumi-
nistrar un INR comparable a un tiempo de protrombina
realizado en cualquier otro laboratorio del mundo. El
INR es de forma bsica una conversin matemtica de
un tiempo de protrombina del paciente que responda a
la sensibilidad del reactivo empleado en un laboratorio
dado que se corresponda con el asignado por su fabri-
cante segn el ISI (International Sensitivity Index). El
ISI es una medida de la sensibilidad del reactivo, a la
reduccin en factores vitamina K dependientes (II, VII,
IX, X) comparados con WHO International Reference
Preparation (Preparacin de Referencia Internacional
de la Organizacin Mundial de la Salud).
El INR se calcula con la siguiente frmula:
INR = tiempo de protrombina paciente/tiempo de
protrombina promedio.
1886 Parte XIII. Hepatologa clnica
En esta frmula el tiempo de protrombina del pa-
ciente es el tiempo de protrombina medido mientras la
media del tiempo de protrombina es la media geom-
trica de al menos 20 personas sanas de ambos sexos
examinados en un laboratorio particular teniendo en
cuenta el ISI o ndice de Sensibilidad Internacional
que es especfico para cada combinacin instrumen-
to-reactivo.
Evaluacin de un paciente con tiempo
de protrombina prolongado
El primer paso para evaluar un paciente con un
tiempo de protrombina o un INR o ambos prolongados
es precisar si el paciente no consume warfarina. Junto
a esto es necesario conocer si entre sus antecedentes
personales o familiares existe o no alguna coagulopata
o cualquier otro problema que pudiera explicar un re-
sultado anormal. Luego es necesario repetir el estudio
para eliminar la posibilidad de un error de laboratorio.
Varios factores pueden influir sobre el tiempo de pro-
trombina y puede ocasionar un tiempo de protrombina
falsamente prolongado. Es necesario tomar una muestra
con un volumen adecuado de sangre para obtener un
resultado correcto.
Un hematocrito elevado en afecciones como la poli-
citemia vera, sndromes mielodisplsicos o cardiopatas
congnitas cianticas puede traer como consecuencia
descenso en la proporcin adecuada en el contenido
del plasma de una muestra en relacin con el compo-
nente de citrato y por ende originar falsos tiempos de
protrombina prolongados por efecto de dilucin. Esto
implica una especial manipulacin y adicin del citrato
en el tubo de ensayo.
Una turbidez del plasma como puede suceder en
la hiperlipemia severa, la hiperbilirrubinemia y la he-
molisis, tambin pueden causar resultados falsos del
tiempo de protrombina.
Es importante insistir en que el INR se valid solo
para pacientes que emplean en su tratamiento warfarina
y es de eleccin, por su estandarizacin y reproduci-
bilidad, para el control evolutivo de los pacientes con
tratamiento anticoagulante, pero no ofrece ventajas
sobre el tiempo de protrombina en la evaluacin de
los pacientes con una enfermedad heptica. El INR o
relacin internacional normalizada de actividad de la
protrombina puede no reflejar, de manera precisa, la
coagulopata en pacientes con hepatopatas en etapa
avanzada.
Tanto con fines pronsticos como diagnsticos tiene
una gran utilidad el tiempo de protrombina, que expresa
la concentracin en plasma de los factores de coagula-
cin V, VII, IX, X, protrombina (II) y fibringeno (I).
Debido a que estos factores se sintetizan en el hgado
la prolongacin del tiempo de protrombina puede ser
causada por una hepatopata, pero tambin puede ser
originada por un dficit de vitamina K o incluso por
ambos trastornos.
La vitamina K que es liposoluble est presente
en varios alimentos y tambin es sintetizada por
bacterias intestinales. Su disminucin puede estar
ocasionada por una ingestin inadecuada y un estado
de malaabsorcin que involucre las grasas. Esto puede
ocurrir en los sndromes colestsicos, en especial los
obstructivos, pero tambin cuando hay supresin de
la microbiota intestinal por el empleo de antibiticos
principalmente en los que no se reemplaza de manera
adecuada la vitamina K.
En general, la vida media de los factores de coagu-
lacin es menor de 24 h. El de vida media ms corta es
el factor VII, por lo que de forma ms precoz y severa
desciende en los eventos que ocasionan una sntesis
heptica defectuosa. Por esto, como depende del factor
VII, el tiempo de protrombina se altera de forma rpida
en la insuficiencia heptica.
El tiempo de protrombina es til para monitorear la
evolucin de una afeccin heptica aguda. Su marcada
o progresiva prolongacin es un signo analtico de mal
pronstico.
Tanto en las hepatitis vricas agudas como en
otras enfermedades hepticas agudas y crnicas, una
prolongacin considerable del tiempo de protrombina
(superior a 5 s por encima del testigo) que no se logra
corregir con la administracin parenteral de vitamina
K es un signo de mal pronstico.
Si la alteracin del tiempo de protrombina solo se
debe a un dficit de vitamina K, por lo general se nor-
maliza entre las 24 h a 48 h luego de su administracin
por va parenteral. Pero si la disminucin de la sntesis
de los factores de coagulacin es originada por una
disfuncin heptica entonces la respuesta a la vitamina
K puede ser pequea o nula.
La prolongacin del tiempo de protrombina puede
ser, adems, manifestacin de una coagulacin intra-
vascular diseminada. Esta posibilidad siempre debe
tenerse presente o considerarse en el contexto de una
insuficiencia heptica aguda as como en una hepato-
pata crnica.
El tiempo parcial de tromboplastina refleja la ac-
cin tanto de factores de la va extrnseca como de la
va comn, al igual que el tiempo de protrombina, con
excepcin del factor VII, razn por la que se considera
como una prueba complementaria de este. Es til para
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1887
la deteccin de anticoagulantes circulantes, pero aade
poco al tiempo de protrombina en la evaluacin de la
funcin de sntesis heptica.
El fibringeno puede ser normal o incluso estar
incrementado en pacientes con hepatopatas crnicas
estables. En la cirrosis heptica compensada o en la
coagulacin intravascular diseminada puede observarse
una severa hipofibrinogenemia (menos de 100 mg/dL).
Los valores normales son:
Tiempo de protrombina: hasta 3 s por encima del
control.
Fibringeno: ms de 125 mg.
Tiempo de tromboplastina parcial:
De 24 s a 36 s
De 24 s a 60 s en tratamiento con heparina.
Parmetros biolgicos de enfermedad
hepatobiliar
Dentro de las pruebas denominadas de funcin
heptica estn las que no reflejan la alteracin de una
funcin en s, sino que revelan una alteracin en la inte-
gridad de la clula heptica o del flujo biliar o ambas. Se
clasifican de acuerdo con el principal tipo de trastorno
que reflejan en tres grandes grupos: pruebas de citlisis,
pruebas de colestasis y pruebas de inflamacin crnica.
En sentido estricto y en correspondencia con su
origen, el trmino sndrome se define como: [] el
conjunto de sntomas y signos que se presentan forman-
do un conjunto clnico que le da individualidad, pero
que puede obedecer a mltiples causas. Sin embargo,
en la actualidad existe la tendencia al uso y abuso del
trmino, incluso para eventos ajenos a la medicina.
En el caso de las pruebas de laboratorio, en todo caso
tratando de encontrar algn paralelismo con el concepto
de sndrome clnico, es entonces apropiado definir como
sndrome analtico al conjunto de signos analticos
dados por los resultados anormales de ciertas pruebas
de laboratorio asociados temporal y patognicamente,
conformando un patrn de alteracin que pueden ser
originados por varias enfermedades. Patrones que por lo
general, excepto en los pacientes asintomticos, tienen
su correlato en la clnica.
Sndrome de citlisis
Enzimas que indican dao de la integridad
del hepatocito
Entre los ms sensibles indicadores de lesin del
hepatocito y por ende de gran importancia para el
reconocimiento de un proceso inflamatorio heptico
agudo se encuentra las amino transferasas como se
acostumbra a decir en la prctica clnica diaria. Existen
dos clases de amino transferasas de gran importancia
diagnstica para las afecciones hepatocelulares: la
alanino amino transferasa antiguamente denominada
transaminasa glutmico piruvica y la aspartato amino
transferasa, antes llamada transaminasa glutmico
oxalactica. A pesar del uso mantenido en los artcu-
los cientficos de los ltimos aos el trmino amino
transferasas en la prctica clnica sigue arraigado el
uso del trmino amino transferasas para referirse a
estas enzimas, tanto por los que la indican como por
los que la realizan.
Las amino transferasas, catalizan el intercambio,
entre una alfa-aminocido y un alfa-cetocido, de
grupos aminos. La aspartato amino transferasa media
en la reaccin:
cido asprtico + cido oxoglutrico = cido oxala-
ctico + cido glutmico
La aspartato amino transferasa se encuentra no solo
en el hgado sino tambin en un orden decreciente en el
msculo cardiaco, en el msculo esqueltico, riones,
cerebro, pncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos.
La alanina amino transferasa media en la reaccin:
cido pirvico + cido glutmico = alanina + cido
alfa-cetogtrico
La alanina amino transferasa se localiza, de manera
principal, en el hgado, pero otros tejidos contienen
pequeas cantidades.
Las amino transferasas se encuentran en bajas
concentraciones en el suero, pero cuando se lesiona la
membrana de la clula heptica, aumenta su permea-
bilidad, estas enzimas se liberan en grandes cantidades
en la sangre. No es menester que las clulas hepticas
sufran necrosis para la liberacin, por lo que no existe
una estrecha correlacin entre el valor de las amino
transferasas y el grado de lesin heptica celular. Por
esto, en los trastornos hepatocelulares agudos, una ele-
vacin absoluta de las amino transferasas no conlleva
en s un pronstico como tal.
Las elevaciones ligeras de las amino transferasas
sricas pueden originarse en cualquier tipo de lesin
hepatocelular. Los incrementos muy altos se producen
de manera casi exclusiva en las afecciones hepticas
agudas con lesiones extensas, como puede ser el caso de
hepatitis virales agudas, hepatitis isqumica y hepatitis
txica y por frmacos (Tabla 151.4).
1888 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tabla 151.4. Causas de aumento de amino transferasas
Incremento marcado Incremento moderado
Dao hepatocelular agudo: Hepatopata crnica
Hepatitis viral aguda en especial A y B Hepatopata alcohlica (ndice aspartato amino
Hepatitis txica y por frmacos transferasa/alanina amino transferasa mayor que 2
Hepatitis aguda fulminante Colestasis
Necrosis tumoral Lesin cardiaca, principalmente de la aspartato amino
transferasa
La magnitud del incremento de los niveles de amino
transferasas se puede clasificar de acuerdo con Giannini
y colaboradores en:
Ligero: hasta menos de cinco veces el lmite superior
normal de los valores de referencia.
Moderado: comprendido en el intervalo de clase
entre 5 y 10 veces el lmite superior normal de los
valores de referencia.
Marcado: ms de 10 veces el lmite superior normal
de los valores de referencia.
Comportamiento de los valores de las amino
transferasas, aspartato amino transferasa
y alanina amino transferasa de acuerdo
con la etiologa
Una elevacin de la aspartato amino transferasa con
una alanina amino transferasa normal puede indicar
que el hgado esta normal y que esta anormalidad es
originada por dao de otros rganos o por la existencia
de hemolisis. Los niveles de aspartato amino transfe-
rasa en la hepatitis aguda por lo general permanecen
elevados aproximadamente de uno a dos meses, pero es
posible que continen elevados un tiempo mayor entre
tres a seis meses. En el caso de la hepatitis crnica los
niveles de aspartato amino transferasa usualmente no
son altos, alrededor de menos de cuatro veces el lmite
superior del valor de referencia. Estas ligeras elevacio-
nes se pueden observar en las obstrucciones biliares o
en el cncer hepatocelular. Tambin se pueden ocurrir
incrementos luego de un infarto cardiaco o una lesin
muscular, por lo general ms altos que los de la alanina
amino transferasa.
No obstante, aunque las amino transferasas en gene-
ral no suelen presentar incrementos moderados o altos
en las obstrucciones biliares, durante la fase aguda de
la obstruccin biliar originada por el paso de un clculo
al coldoco se puede elevar en un grado considerable,
aunque de forma fugaz. Luego este patrn efmero de
Incremento ligero
Hgado graso alcohlico
Hgado graso no alcohlico
Cirrosis heptica
Mononucleosis infecciosa
Medicamentos: estatinas,
aspirina, barbitricos, frmacos
antirretrovirales
Hierbas medicinales
Enfermedad celiaca
citlisis desaparece y cede el lugar a las enzimas propias
de un patrn de colestasis.
La relacin entre las proporciones de las elevaciones
de los grandes tipos de amino transferasas reviste utili-
dad diagnstica. En la mayor parte de los pacientes con
afecciones hepticas agudas la magnitud de la alanina
amino transferasa es mayor o por lo menos igual que
la de la aspartato amino transferasa.
Una relacin aspartato amino transferasa /alanina
amino transferasa 2:1 seala la probabilidad de una
hepatopata alcohlica y si esta relacin es mayor que
3:1, el origen alcohlico de la afeccin heptica es muy
probable. En muchas ocasiones en este tipo de hepato-
pata las aspartato amino transferasa no se elevan mucho
y la alanina amino transferasa es con frecuencia normal.
El valor bajo en el suero obedece al dficit, inducido
por el alcohol, de fosfato de piridoxal.
La razn aspartato amino transferasa /alanina amino
transferasa tambin conocida como ndice de Ritis es
tanto reproducible como extrapolable a pacientes con
hepatopata crnica por virus C de la hepatitis. Este
ndice se ha correlacionado tanto con el estado hstico
como con la evaluacin clnica, de manera que un
deterioro progresivo de la funcin heptica se puede
reflejar en el incremento en la razn aspartato amino
transferasa/alanina amino transferasa. Iwata y colabo-
radores concluyeron que el valor del ndice aspartato
amino transferasa/alanina amino transferasa est en
relacin con la severidad y el riesgo del sangrado por
vrices en pacientes con cirrosis heptica por virus de
la hepatitis C compensada.
Tanto la aspartato amino transferasa como la alanina
amino transferasa dependen de la vitamina B6 o pirido-
xina (el fosfato de piridoxal). En la realizacin de las
determinaciones analticas de aspartato amino transfe-
rasa y alanina amino transferasa deben existir niveles
adecuados de vitamina B6 para que los resultados sean
confiables y precisos. Una deplecin de la vitamina B6
puede traer como consecuencia la determinacin de
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1889
falsos bajos niveles de amino transferasas tanto aspar-
tato amino transferasa como alanina amino transferasa.
El dao muscular, incluyendo tambin las inyec-
ciones intramusculares hasta los ejercicios fsicos ex-
tenuantes, pueden incrementar los niveles de aspartato
amino transferasa. En el embarazo pueden disminuir
los niveles de aspartato amino transferasa.
No se deben emplear para las determinaciones
analticas muestras hemolizadas. Es importante tener
presente que la aspartato amino transferasa es estable a
4 oC hasta las 48 h luego de la extraccin de la sangre.
Amino transferasa con ligera elevacin
en paciente asintomtico
Una situacin que se puede presentar con cierta
frecuencia es el hallazgo en un examen de chequeo,
de un paciente en apariencia asintomtico, de una
ligera elevacin aislada de una amino transferasa. Lo
primero es repetir el anlisis, pues puede ser un error
de laboratorio. Si este persiste es preciso realizar un
minucioso interrogatorio y un cuidadoso examen fsico.
Es importante determinar o excluir con la anamnesis
y la evaluacin clnica la posibilidad de causas extra-
hepticas ms frecuentes en el caso de si la aspartato
amino transferasa es la amino transferasa alterada.
Adems, se debe conocer si este paciente consume
medicamentos que pueden elevar las amino transferasas
como puede ocurrir con las estatinas o con antimicticos
como el ketoconazol. De ser as se impone la retirada
del frmaco y la realizacin evolutivas de la alanina
amino transferasa-aspartato amino transferasa. Si hay
obesidad y elementos de un sndrome metablico,
adems del estudio apropiado, la indicacin de reduc-
cin ponderal mediante un ajuste diettico adecuado
as como un estudio ecogrfico en la bsqueda de un
aumento de la ecogenicidad heptica sugerente de un
hgado graso no alcohlico. El consumo de alcohol a
su vez implica la posibilidad de una hepatopata alco-
hlica subclnica. Se impone la retirada de la bebida
alcohlica y realizar estudio evolutivo. Si en cualquiera
de estas tres situaciones la amino transferasa, y en
caso de haber cumplido las indicaciones teraputicas
bsicamente higiene dietticas, persiste elevada, es
necesario realizar otros estudios encabezados por los
marcadores virales en especial el anticuerpo al virus
C y el antgeno de superficie del virus B. En caso de
dar positivo se contina el algoritmo diagnstico es-
tablecido para decidir el tratamiento especfico. Si los
marcadores virales son negativos entonces se procede
a la realizacin de estudios inmunolgicos no rganos
especficos y rgano especficos tales como anticuerpos
antinucleares, antimsculo liso y antihgado y rin
frente a la posibilidad de una hepatitis autoinmune, en
especial en una mujer joven o de mediana edad. Estos
estudios hay que hacerlos desde un inicio si el paciente,
con mayor frecuencia del sexo femenino, tiene adems
alguna enfermedad autoinmune tal como una tiroiditis o
una conectivopata. En caso de ser negativo se procede
a estudios del metabolismo del hierro, del cobre (en
especial en jvenes), de alfa 1-antitripsina y anticuerpo
antitransglutaminasa para estudiar la posibilidad de
una hemocromatosis, una enfermedad de Wilson o de
una enfermedad celaca subclnica y sin diagnosticar,
respectivamente.
Si todos los resultados son negativos hay que re-
considerar si existen los elementos clnicos para esto,
aunque la respuesta a la dieta y a la reduccin de peso
no fue la esperada, la posibilidad de una enfermedad
por hgado graso no alcohlico.
Deshidrogenasa lctica
La deshidrogenasa lctica es una enzima que pre-
senta una distribucin casi universal. Es abundante
en el msculo cardiaco, los riones, el hgado y los
msculos. Existen cinco isoenzimas, pero la tipo 5 es
la ms especfica del hgado. Cataliza la conversin
reversible entre el cido lctico y el pirvico con la
reduccin de piruvato a lactato en la glicolisis con el
NADH como coenzima.
Cualquier agresin con rotura celular (lesiones
musculares, infarto agudo de miocardio, hepatitis, entre
otras) provoca discretos aumentos de la deshidrogenasa
lctica y cuando el incremento srico es muy marcado
se debe pensar en una enfermedad hematolgica ma-
ligna como el linfoma y el carcinoma hepatocelular.
Tambin se pueden registrar valores elevados en la
anemia megaloblstica. Tanto en las enfermedades he-
pticas citolticas (hepatitis aguda, cirrosis, entre otras)
como en la obstruccin de la va biliar ocurren discretos
aumentos de la deshidrogenasa lctica, pero su falta de
especificidad conlleva un escaso uso en el diagnstico
de las enfermedades hepatobiliares. Dos circunstancias
le confieren una especial utilidad a la deshidrogenasa
lctica: una de estas es que sus elevaciones extremas
asociadas a elevaciones de amino transferasas, lo que
no se suele observar en las hepatitis virales, sugieren la
posibilidad de una hepatitis isqumica, por lo general
los grandes y sbitos incrementos de amino transferasas
y de deshidrogenasa lctica retornan a la normalidad en
el curso de una semana; la otra situacin que le confiere
un especial inters diagnstico es que el aumento sos-
tenido de la deshidrogenasa lctica junto al incremento
1890 Parte XIII. Hepatologa clnica
del nivel de la fosfatasa alcalina indica la posibilidad
de un compromiso maligno heptico.
Colinesterasa srica
La colinesterasa srica, tambin denominada seudo-
colinesterasa para distinguirla de la acetilcolinesterasa
del sistema nervioso e intraeritrocitaria, proviene en su
mayora del hgado. Su empleo ms especfico es en
las intoxicaciones por insecticidas organofosforados,
los que al inhibir originan su disminucin en sangre.
En una poca se consider que la colinesterasa srica
integraba, junto con la alanina amino transferasa y la
gamma glutamil transpeptidasa, la trada de enzimas
hepticas. Si los componentes de esta trada muestran
valores normales entonces se puede desechar, con un
95 % de probabilidad, la posibilidad de una afeccin
heptica de naturaleza inflamatoria o txica o incluso
la participacin heptica en afecciones con otro sitio
primario. El hecho es que las lesiones extensas graves
del parnquima heptico, con marcada disminucin
de hepatocitos originan una notable disminucin de
la colinesterasa srica. No obstante en la actualidad
no se contempla dentro de las pruebas de laboratorio
habituales del perfil heptico.
Glutatin-S-transferasa
A pesar de ser un indicador sensible del dao hepa-
tocelular en ocasiones superior a las amino transferasas,
su determinacin es mediante radioinmunoanlisis y su
disponibilidad es muy limitada.
Sndrome de colestasis
Enzimas que indican colestasis
Entre las enzimas que suelen elevarse en la colestasis,
y por tanto formar el conjunto del patrn colestsico,
se encuentran la fosfatasa alcalina, la 5nucleotidasa y
la gamma glutamil transpeptidasa. Las dos primeras se
encuentran en la membrana canalicular hepatocitaria
o cerca de esta. Por su parte la gamma glutamil trans-
peptidasa se localiza en el retculo endotelial y en las
clulas epiteliales de los conductos biliares. Dada su
localizacin ms difusa en el hgado la elevacin de la menor frecuencia un proceso infiltrativo tumoral como
gamma glutamil transpeptidasa es menos especfica de
la colestasis que la fosfatasa alcalina y la 5nucleotidasa.
Fosfatasa alcalina
Con varias isoformas la fosfatasa alcalina es una
enzima que hidroliza los esteres sintticos de fosfato,
pero que su funcin precisa se desconoce.
Se halla en la membrana celular de diversos rganos
entre estos el hgado, en particular en la membrana
canalicular, los huesos, el intestino, el pulmn o la
placenta. La forma heptica es ms estable al calor o a
la urea que el resto de las isoenzimas.
Es interesante el dato histrico de que se considera
la primera enzima cuya determinacin fue empleada
para el diagnstico de las afecciones hepatobiliares. De
hecho, fue utilizada en un inicio en las obstrucciones
biliares extrahepticas.
Las personas con grupo sanguneo O y B pueden
tener elevaciones despus de una comida abundante en
grasa por el paso de la fosfatasa intestinal a la sangre. La
edad y el sexo pueden ejercer influencia en los valores
de sus determinaciones. As suelen ser mayores en los
jvenes y en las mujeres adultas mayores. Se eleva,
sin traducir por esto una enfermedad, en los nios y
adolescentes en crecimiento seo rpido, as como en
la ltima etapa de los embarazos normales debido a la
fosfatasa alcalina placentaria.
Por el contrario se pueden registrar valores infe-
riores al lmite inferior normal en trastornos como el
hipotiroidismo, el escorbuto, las anemias graves o la
hipofosfatemia hereditaria.
En las enfermedades seas la elevacin se debe al
aumento de las isoenzimas seas. En las hepatopatas
el incremento casi siempre es secundario al aumento
de la isoenzima heptica. Se eleva de forma principal,
en ausencia de embarazo o de enfermedad sea, en las
afecciones de rbol biliar. Junto a la gamma glutamil
transpeptidasa y en ocasiones la 5nucleotidasa, consti-
tuye la trada enzimtica en la que radica el diagnstico
analtico del patrn colestsico y por ende de las enfer-
medades que cursan con este comportamiento anatomo-
fisiopatolgico. Los incrementos de la fosfatasa alcalina
se originan aunque la obstruccin biliar sea incompleta y
se provocan debido ms a un aumento de su sntesis que
de una regurgitacin secundaria al proceso obstructivo.
No obstante varias enfermedades hepticas pueden
presentar aumentos ligeros de la fosfatasa alcalina du-
rante su evolucin. Un aumento de la fosfatasa alcalina,
en ausencia de amino transferasas elevadas o de icteri-
cia, sugiere por lo general una colestasis precoz y con
el ocasionado por leucemias y linfomas o un proceso
granulomatoso como la infeccin por micobacterias
entre otros (Tabla 151.5).
Es oportuno recalcar que el valor srico de fosfatasa
alcalina, como tal, no es til para distinguir entre la
colestasis intraheptica y la extraheptica. Sus valor
de referencia es:
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1891

Adultos: de 100 /L a 290 /L. presentan a su vez una sensibilidad diferente a la inac-
Nios: de 180 /L a 1200 /L. tivacin por calor. Una fosfatasa alcalina srica elevada
en un paciente con una fraccin estable al calor es
En el caso de una fosfatasa alcalina elevada aislada, sugerente de origen tumoral o placentario. Esta vulne-
cuando constituye el nico dato alterado en una persona rabilidad a la inactivacin por calor se hace mayor de
asintomtica, en apariencia sana, o si la magnitud del forma progresiva en el caso de las fosfatasas alcalinas
incremento es superior a lo esperado en corresponden- de procedencia intestinal, heptica y principalmente,
cia con el contexto clnico, una determinacin de gran la ms sensible, la de origen seo.
utilidad es la identificacin del origen de la isoenzima La tercera opcin, que es por cierto la ms empleada
alterada. En ese caso la determinacin ms precisa y recomendada en la prctica clnica y que tiene un
es el fraccionamiento, mediante electroforesis, de la sustento ms slido, es el uso en paralelo o en serie
fosfatasa alcalina. de la determinacin en el suero de otras enzimas de
colestasis, en particular la gamma glutamil transpepti-
Tabla 151.5. Causas de fosfatasa alcalina elevada dasa o la 5nucleotidasa. Estas, salvo en determinadas
circunstancias, no se elevan en afecciones o trastornos
Causas hepatobiliares Causas no hepatobiliares ajenos al hgado.
Hepatopatas no colestsicas Enfermedades seas (cuatro Es importante tener presente en el pensamiento diag-
(tres veces por encima de su veces por encima de su nstico que, en ausencia de amino transferasas elevadas
valor normal) valor normal), por ejemplo, o de ictericia, una elevacin de la fosfatasa alcalina de
enfermedad de Paget
origen heptico puede ser la primera manifestacin
Hepatopatas colestsicas Otros trastornos (elevaciones analtica de una colestasis en fase inicial, subclnica,
(cuatro veces por encima de aisladas)
su valor normal) Enfermedad de Hodgkin y con menor frecuencia puede ser expresin de una
Colestasis intraheptica, por Diabetes mellitus infiltracin heptica tumoral o granulomatosa. Otras
ejemplo, hepatitis secundaria Hipertiroidismo afecciones que pueden originar elevaciones aisladas
a frmacos Insuficiencia cardiaca son las afecciones endocrino metablicas, como la
congestiva
Cirrosis biliar primaria.
Enfermedad inflamatoria
diabetes mellitus y el hipertiroidismo, la enfermedad
Rechazo de trasplante intestinal de Hodgkin, la enfermedad inflamatoria intestinal y la
heptico insuficiencia cardiaca congestiva.
Colangiopata del sida a
causa de citomegalovirus 5-nucleotidasa
o infeccin por
criptosporidiosis y Es una enzima con una actividad fostato-hidroltica
tuberculosis con afeccin especfica en los nucletidos que presentan un fosfato
heptica en la posicin 5 de la pentosa. De manera que hidroliza
Ictericia obstructiva, el fosfato del 5adenosinmonofosfato. Aunque est pre-
por ejemplo, colangitis
esclerosante primaria
sente en todos los tejidos su elevacin se observa como
Clculo en el coldoco
tal en las afecciones hepatobiliares. Llega a alcanzar
Estenosis del conducto biliar
sus mximos valores en las obstrucciones biliares tanto
Colangiocarcinoma.
intrahepticas como extrahepticas (Tabla. 151.6).
Procesos infiltrativos
El incremento de la 5nucleotidasa en un paciente
malignos (cuatro veces por con una fosfatasa alcalina elevada confirma el origen
encima de su valor normal), hepatobiliar de esta, lo que le confiere un especial valor
por ejemplo, carcinoma en el diagnstico diferencial de una afeccin colestsica
hepatocelular
y una enfermedad sea como causa de una fosfatasa
Proceso infiltrativo
alcalina elevada. No obstante, a veces los niveles sricos
granulomatoso (cuatro
veces por encima de su de estas enzimas no evolucionan de manera paralela.
valor normal), por ejemplo, Los valores normales de referencia estn en un rango
tuberculosis de 2 U/L a 17 U/L.
Sarcoidosis Entre los frmacos que pueden originar un incre-
mento de la 5nucleotidasa se incluyen el acetaminofen,
Una segunda opcin tiene su fundamento en que el halotano, la isoniacida, la metildopa y la nitrofuran-
las fosfatasas alcalinas procedentes de varios tejidos tona.
1892 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 151.6. Afecciones asociadas con elevacin Tabla 151.7. Causas de gamma glutamil transpep-
de la 5nucleotidasa tidasa elevada
Afecciones hepatobiliares
Afecciones hepatocelulares Enfermedades hepticas Causas extrahepticas
obstructivas o no
Hepatitis Cirrosis biliar primaria Hepatitis aguda y crnica Colestasis extraheptica
Isquemia heptica Obstruccin biliar Colestasis intraheptica Alcoholismo
Cncer heptico Cirrosis heptica Hbito de fumar
Metstasis heptica Metstasis heptica Afecciones no malignas:
Hepatotoxicidad por Carcinoma hepatocelular Pancreatitis
frmacos Hepatopata alcohlica Lupus eritematoso sist-
Cirrosis biliar primaria mico
Gamma glutamil transpeptidasa Colangitis esclerosante Insuficiencia cardiaca
primaria congestiva
La gamma glutamil transpeptidasa es una enzima
Cardiopata coronaria
que se halla en las membranas celulares de varios teji- crnica
dos, principalmente en el hgado, riones y pncreas. Afecciones no malignas:
Puede encontrarse, adems, en intestino, bazo, corazn, Cncer de prstata
cerebro y vesculas seminales. Aunque las mayores Cncer de mama
concentraciones se encuentran en los riones, el hga- Cncer de pulmn
do se considera la fuente de su actividad enzimtica Frmacos:
normal. La gamma glutamil transpeptidasa cataliza la Carbamazepina
transferencia del grupo gamma glutamil de pptidos Cimetidina
gamma glutamilos tales como el glutatin a un aceptor Furosemida
Heparina
tal como pptidos y L-aminocidos. En consecuencia
Methotrexate
la gamma glutamil transpeptidasa est implicada en la
Anticonceptivos orales
transferencia de aminocidos a travs de la membrana Fenobarbital
celular y en el metabolismo de los leucotrienos. La gam- Fenitona
ma glutamil transpeptidasa tiene un efecto antioxidante cido valproico
intracelular debido a que se involucra en el metabolismo
del glutatin y trae como resultado la formacin de El principal valor clnico de la determinacin en el
cistena, compuesto que ejerce un efecto antioxidante. suero de la gamma glutamil transpeptidasa radica en la
La gamma glutamil transpeptidasa es eliminada del evaluacin de pacientes con una elevacin aislada de la
plasma mediante su captacin por el hgado. Tiene una fosfatasa alcalina. Esto le confiere una especial utilidad
vida media de 10 das, sin embargo, en la recuperacin en estas situaciones dado que permite la diferenciacin
del consumo excesivo de alcohol su vida media puede entre una afeccin hepatobiliar y una sea. Una gamma
prolongarse hasta 28 das. glutamil transpeptidasa elevada apoya la probabilidad
El rango de sus valores normales de referencia es de la fuente de la elevacin de la fosfatasa alcalina sea
0 U/L a 30 U/L.
hepatobiliar. A la inversa, un valor de la gamma glutamil
Otros valores de referencia son de acuerdo con el
transpeptidasa dentro de lmites normales va en contra
sexo:
de esta posibilidad.
Hombre: de 10 U/L a 45 U/L.
La gamma glutamil transpeptidasa puede ser tam-
Mujer: de 5 U/L a 32 U/L.
bin empleada en el monitoreo del cese del consumo
de bebidas alcohlicas en pacientes con alcoholismo
Los recin nacidos presentan valores considerados
crnico. Los niveles de gamma glutamil transpeptida-
normales de seis a siete veces el valor del lmite supe-
rior normal de referencia en los adultos. Estos valores sa por lo general toman aproximadamente un mes en
descienden hasta los niveles de los adultos alrededor normalizarse luego del cese de consumo alcohlico. El
de los siete meses de edad. hecho de que el alcohol puede elevarla hace, en el caso
Varias causas tanto hepatobiliares como de otro de pacientes alcohlicos que presenten una fosfatasa
origen incluyendo consumo de determinados frmacos alcalina elevada, que la 5nucleotidasa sea ms til, en
pueden originar una gamma glutamil transpeptidasa esa circunstancia, para definir un origen hepatobiliar u
elevada (Tabla 151.7). seo de la elevacin de la fosfatasa alcalina.
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1893

Pruebas de inflamacin crnica 2, beta 1, beta 2, con la fraccin gamma ms prximo

al electrodo negativo.
Globulinas
Si bien el rango de los valores de referencia puede
Entre las protenas sricas se hallan las globulinas variar en dependencia del laboratorio que realiza la
constituidas por las gammaglobulinas o inmunoglobu- prueba estos uno:
linas, producidas por los linfocitos B, por las globulinas Albmina: 3,3 g/dL a 5,7 g/dL.
alfa y las globulinas beta, estas ltimas producidas, de Globulinas:
forma principal, en las clulas hepticas. En las hepa- Alfa 1: 0,1 g/dL a 0,4 g/dL.
topatas crnicas, tales como las hepatitis crnicas y Alfa 2: 0,3 g/dL a 0,9 g/dL.
las cirrosis hepticas de diversas causas, las gammag- Beta 2: 0,7 g/dL a 1,5 g/dL.
lobulinas se elevan. Gamma: 0,5 g/dL a 1,4 g/dL.
En la cirrosis heptica la elevacin de la gammag-
lobulina es ocasionada por el incremento de la sntesis Tabla 151.8. Electroforesis de las protenas. Alte-
de anticuerpos como respuesta a los antgenos bacte- raciones y afecciones asociadas
rianos, entre los que estn los originados por bacterias Fraccin
intestinales, como consecuencia de la incapacidad del proteica Incremento Descenso
hgado cirrtico para eliminar los antgenos bacterianos srica
que en condiciones de normalidad llegan al hgado por Albmina Deshidratacin severa Malnutricin, caquexia,
hepatopata, sndrome
medio de la circulacin heptica. nefrtico, enteropata
La especificidad en la elevacin de algn subtipo perdedora de protenas y
de gammaglobulina, con una frecuencia considerable, quemaduras severas
de acuerdo con la variedad de enfermedad heptica en Alfa 1 Estados inflamatorios Deficiencia de -1-
cuestin, implica un valor diagnstico. As la inmu- y embarazo antitripsina
noglobulina A se eleva en la hepatopata alcohlica. Alfa 2 Estados inflamatorios, Hemolisis y hepatopata
Por su parte la cirrosis biliar primaria presenta con sndrome nefrtico,
frecuencia incremento de la inmunoglobulina M. Las uso de anticonceptivos
orales, esteroides e
elevaciones policlonales difusas de inmunoglobulina hipertiroidismo
G son frecuentes en la hepatitis autoinmune, de hecho, Beta Hiperlipemia y Hipo-beta-lipoproteinemia
la hipergammaglobulinemia es uno de los pilares diag- anemia ferripriva y malnutricin
nsticos de esa afeccin. Gamma Gammapata Agammaglobulinemia e
Las cirrosis hepticas, en general, pueden cursar policlonal y hipogammaglobulinemia
con una gammapata policlonal que el trazado electro- monoclonal
fortico se reconoce por su base ancha, precisamente
como respuesta a la variedad antignica bacteriana que
El trmino monoclonal denomina a la manifestacin
el hgado daado no puede eliminar como lo hace en en el electrofortico de una banda estrecha y densa que
estado de normalidad. est constituida por una nica clase de inmunoglobuli-
nas secretadas por un clon expandido de forma anormal
Electroforesis de las protenas de clulas plasmticas es conocida como protena M
o paraprotena o protena monoclonal. Una protena
La electroforesis de las protenas es un mtodo f- monoclonal o protena M se presenta como un pico
cil y relativamente poco costoso de separacin de las estrecho nico en forma de aguja de iglesia ya sea
protenas basado en su carga neta, su tamao y forma. en la zona de las gamma de las beta o de la regin
Los dos principales tipos de protenas presentes en el alfa-2 del trazado densitomtrico o como una banda
suero son la albmina y las globulinas. La albmina es densa, discreta sobre el gel de agarosa. En el caso del
la principal protena plasmtica y se representa como el incremento monoclonal en la regin gamma se est en
pico mayor en el trazado electrofortico ms prximo presencia de una gammapata monoclonal.
al electrodo positivo. Entre las afecciones asociadas con una gammapata
Las globulinas comprenden una fraccin mucho ms monoclonal se encuentran el mieloma mltiple, la gam-
pequea de las protenas sricas totales, pero representa mapata monoclonal de significado indeterminado, la ma-
el principal foco de atencin en la interpretacin de la croglobulinemia de Waldestrom, el sndrome de Poems
electroforesis de las protenas (Tabla 151.8). Est in- (polineuropata, endocrinopata, gammapata monoclonal
tegrada por cinco categoras de globulinas: alfa 1, alfa y cambios en la piel), el plasmocitoma solitario, la enfer-
1894 Parte XIII. Hepatologa clnica
medad por depsito de cadenas pesadas, la enfermedad
por depsito de cadenas ligeras, entre otras afecciones.
Gammapata policlonal
Varias enfermedades infecciosas, inflamatorias o
procesos reactivos pueden estar asociados con una
banda de base ancha en la regin gamma o gammapata
policlonal. Este patrn sugiere un incremento policlonal
de inmunoglobulinas. Este puede ser originado por
enfermedades del hgado, afecciones autoinmunes,
infecciones bacterianas o virales crnicas y varias
neoplasias malignas (Tabla 151.9).
Tabla 151.9. Enfermedades que pueden manifes-
tarse con una gammapata policlonal
Tipo de afeccin Ejemplo de enfermedades nosolgicas
Hepatopatas Cirrosis heptica, hepatitis autoinmune y
hepatitis viral
Maligna: carcinoma hepatocelular
Conectivopatas Artritis reumatoidea, lupus eritematoso
sistmico, esclerodermia
Sndrome de Sjgren
Enfermedades Bacteriana: osteomielitis y endocarditis
infecciosas Viral: vrus de inmunodeficiencia
humana/sida, hepatitis C, virus de Ebstein
Barr (mononucleosis infecciosa)
Hemopatas Malignas: linfoma no Hodgkin, y leucemia
linfoctica crnica
No malignas: talasemia y sicklemia
Otras afecciones Cncer de pulmn, cncer gstrico y cncer
malignas ovrico
Otras pruebas que pueden reflejar
dao heptico
Pruebas de fibrosis
En las hepatitis crnicas el pronstico y el enfoque
teraputico, as como la actitud en el seguimiento
clnico dependen en gran medida de la extensin de
la fibrosis heptica. La evaluacin de la fibrosis tradi-
cionalmente se hace mediante la biopsia heptica. La
histologa constituye la prueba de oro de esta alteracin
que es de naturaleza anatomopatolgica, pero no siem-
pre es posible o conveniente realizar el procedimiento
de la biopsia que pese a los adelantos sustanciales de
la tecnologa es un procedimiento invasivo.
En aos recientes se han realizado varias investiga-
ciones dirigidas a desarrollar modelos predictivos no
invasivos que permitan sustituir la biopsia heptica para
la evaluacin de la fibrosis heptica y el seguimiento
de su evolucin en el curso del tratamiento.
Entre los marcadores empleados de forma aislada
el mejor estudiado es el hyaluronan (cido hialurnico
o hialuronato srico). Es un glucoaminoglicano produ-
cido por las clulas mesenquimatosas y ampliamente
distribuido en el espacio extracelular. Es degradado por
las clulas sinusoidales hepticas. Los niveles sricos
del hyaluronan o cido hialurnico se elevan en los
pacientes con cirrosis como consecuencia de la capi-
larizacin sinusoidal. Un nivel en ayunas mayor que
100 mg/L demuestra una sensibilidad y una especi-
ficidad considerables para la deteccin de la cirrosis
en pacientes con diversas hepatopatas crnicas. Ha
mostrado ser de gran utilidad para la identificacin de
una fibrosis avanzada en pacientes con hepatitis crnica
C, hepatitis crnica B, hepatopata alcohlica y con
esteatohepatitis no alcohlica. Su determinacin srica
preoperatorio guardao correlacin con el desarrollo de
disfuncin heptica despus de la hepatectomia.
Entre otras alternativas no invasivas que se han di-
seado se encuentran los marcadores serolgicos, que
unidos en un conjunto, pueden alcanzar un estimable
valor diagnstico y predictivo de la existencia de fibro-
sis. Un ejemplo de ellos es el Fibrotest.
El FibroTest-ActiTest se desarroll mediante el
empleo de marcadores bioqumicos y ha demostrado
en varias investigaciones un alto valor predictivo para
la fibrosis y la actividad necroinflamatoria en pacientes
con hepatitis crnica.
No solo ha demostrado valor en la hepatitis crnica
C, sino tambin en la hepatitis crnica B y en la estea-
tohepatitis no alcohlica.
El Fibrotest-ActiTest consiste en un conjunto de seis
marcadores bioqumicos sricos (-2-macroglobulina,
haptoglobina, gamma glutamil transpeptidasa, bilirrubina
total, apolipoproteina alfa 1 y alanina amino transferasa)
que combina sus resultados cuantitativos con la edad y
el sexo del paciente. Esto se realiza mediante un modelo
matemtico en un algoritmo de inteligencia patentado,
con la finalidad de generar una medida de la fibrosis y
la actividad necroinflamatoria en el hgado del paciente.
Zhou y colaboradores desarrollaron un modelo
simplificado mediante su comparacin con el estudio
histolgico de paciente con infeccin por virus de la
hepatitis B. El Index S est constituido por gamma
glutamil transpeptidasa, conteo de plaquetas y la alb-
mina srica. Fue validado mediante su comparacin en
una cohorte independiente de los resultados con otros
modelos dirigidos al diagnstico de fibrosis. Segn
sus resultados de la aplicacin de este simple modelo
matemtico concluyen que el Index S predijo de manera
significativa con alto grado de precisin la magnitud de
la fibrosis en este tipo de paciente.
 Captulo 151. Pruebas diagnsticas en el estudio de las enfermedades del hgado 1895

Marcadores de dao endotelial en los indicadores del dao endotelial dependen de la

Otras pruebas que se han investigado en relacin
con las hepatopatas son los marcadores de dao endo-
telial. En los pacientes con hepatopata crnica difusa
se han encontrado signos de dao endotelial. Estos se
manifiestan con un incremento en la cantidad de los
endoteliocitos descamados, en el nivel del factor de
crecimiento endotelial vascular y en la concentracin
del factor de Von Willebrand en el plasma y con signos
de disfuncin endotelial tales como una reduccin del
nivel de xido ntrico y elevacin de la concentracin de
endotelina 1 en el plasma. La magnitud de los cambios
severidad del dao heptico.
Enfoque general desde el punto de vista
analtico de un paciente con sospecha
clnica de una afeccin hepatobiliar
El rendimiento diagnstico de las pruebas de perfil
heptico cuando son empleados de conjunto dentro del
que entran las diferentes categoras de enzimas agrupa-
das segn sean manifestacin o no de citlisis, colestasis,
inflamacin crnica a las que se puede aadir un patrn
infiltrativo, sea tumoral o no (Tablas 151.10 y 151.11).

Tabla 151.10. Comportamiento de las pruebas del perfil heptico, segn los patrones de citlisis y colestasis,
en afecciones hepatobiliares
Patrn de citlisis Alanina amino transferasa-
Tiempo de
(necrosis hepatocelular aspartato amino transferasa Fosfatasa alcalina Bilirrubina
protrombina
aguda) elevadas
Hepatitis aguda de causa Mayor que 10 hasta 50 e Hasta tres veces su Menor que cinco veces su Prolongado y
txica/ frmacos. Isquemia incluso100 veces su valor normal valor normal valor normal sin respuesta
De cinco a 10 hasta incluso 50 Hasta tres veces su a la vitamina
Hepatitis viral aguda A o B veces su valor normal valor normal Hasta cinco a 10 veces su K en casos
Hasta cinco a 10 veces su valor valor normal graves
Hepatitis alcohlica aguda normal Hasta 10 veces su valor De cinco a 10 veces su
Aspartato amino transferasa/ normal valor normal
alanina amino transferasa mayor Mayor que 10 hasta 30
que dos veces su valor normal
Patrn de colestasis De normal hasta Elevada* por encima de Bilirrubina no conjugada y Normal Si se
Colestasis intraheptica Cinco veces su valor normal 4 veces su valor normal la conjugada elevadas prolonga se
Colestasis obstructiva De normal a cinco veces su valor De dos a 20 veces su corrige con la
Completa normal valor normal Bilirrubinuria administracin
Parcial De normal a cinco veces su valor De dos a 10 veces su de vitamina K
normal valor normal
* Es conveniente confirmar el origen heptico con el empleo de gamma glutamil transpeptidasa o 5nucleotidasa o precisin de la
isoenzima.
**Si es una obstruccin biliar aguda puede llegar hasta 10 veces el valor normal.
Tabla 151.11. Comportamiento de las pruebas del perfil heptico, segn los patrones de inflamacin crnica
e infiltrativo, en afecciones hepatobiliares
Patrn de Alanina amino transferasa-
Fosfatasa Tiempo
inflamacin aspartato amino Bilirrubina Albumina Globulina
alcalina protrombina
crnica transferasa
Hepatopatas Elevacin ligera moderada Normal, tres bilirrubina no Con frecuencia Con cierta Incremento de
crnicas viral, 10 veces su valor normal veces su valor conjugada y prolongado y frecuencia gammaglobulinas
autoinmune Normal o ligera elevacin normal conjugada no se corrige disminuida
aspartato amino transferasa pueden estar con vitamina K
Cirrosis heptica /alanina amino transferasa elevadas Gammapata
mayor que dos policlonal
Patrn infiltrativo
Carcinoma Normal o hasta tres veces su Por encima Normal y hasta Normal Normal Gammaglobulina
primario o valor normal De cuatro cinco veces su Puede estar
metasttico hasta 20 valor normal aumentada en
Afecciones veces su valor Enfermedades
granulomatosas normal granulomatosas
Amiloidosis
1896 Parte XIII. Hepatologa clnica
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Captulo 152
IMAGINOLOGA EN LAS ENFERMEDADES HEPTICAS
Dr. C. Jos Carlos Ugarte Surez
Dra. Dayana Ugarte Moreno
Generalidades de la imaginologa heptica
En los ltimos 15 aos ha habido un crecimiento
de manera explosiva en el diagnstico radiolgico por
imgenes.
El advenimiento de la ultrasonografa y sus va-
riantes, la tomografa axial computarizada y sus mo-
dalidades, la resonancia magntica, la angiografa, la
radiologa intervencionista y otras sofisticadas tcnicas
de diagnstico por imagen, hace que los mdicos ne-
cesiten una orientacin para poder escoger el mejor
mtodo ante el abrumador nmero de posibilidades
para la solucin de cada problema clnico.
A pesar de que el mdico que atiende directamente
al paciente es quien debe tomar la decisin del examen
imaginolgico a indicar, no es menos cierto, que una
estrecha comunicacin entre este y el imaginlogo es
imperativa, principalmente cuando hay que someter al
paciente a exmenes diagnsticos complejos.
Por tanto, el objetivo de este captulo es dar consejos
claros y sencillos acerca de las secuencias de procedi-
mientos para el diagnstico por imagen de las lesiones
hepticas ms comunes, las imgenes que proporcionan
las diferentes tcnicas imaginolgicas y la estrategia
de tratamiento semiolgico, para lograr un diagnstico
certero, tomando en cuenta la experiencia adquirida en
la prctica profesional.
Qu preguntas hacer ante el estudio de una
hepatopata?
Es el diagnstico por imagen absolutamente ne-
cesario? De ser afirmativa la respuesta, viene esta
pregunta: Cul de los mtodos imaginolgicos
pudieran emitir un resultado diagnstico certero
para el paciente?
Para lograr esto se deben conocer las modalidades
diagnsticas y evaluar que estas aporten:
Confianza: es el procedimiento diagnstico
exacto y cuyo empleo se cree justificable.
Efectividad: es el beneficio que reporta una tec-
nologa a una persona en condiciones comunes
de uso.
Eficacia: es la posibilidad que tiene una prueba
diagnstica en influir en la decisin mdica.
Exactitud: es el cociente entre los resultados
correctos y el conjunto de los obtenidos.
Eficiencia: es la habilidad con que se emplea un
recurso para lograr un determinado fin.
Costos: es un aspecto que se tiene poco en cuenta
en Cuba donde la medicina es socializada, pero
de una gran importancia en la actualidad.
A qu riesgos se somete al paciente cuando se
indica un examen imaginolgico? Hay dos riesgos
fundamentales que el mdico de asistencia debe
conocer:
Los contrastes radiolgicos.
Las radiaciones ionizantes.
Contrastes radiolgicos
Los medios o sustancias de contrastes son los que
su coeficiente de absorcin a los rayos X difiere de los
tejidos del organismo aportando una mayor resolucin
a la imagen diagnstica. No obstante, este concepto se
ha ampliado en la actualidad con la aparicin de nuevas
tecnologas, es as que por ejemplo en la resonancia
magntica se necesita una sustancia paramagntica para
incrementar la intensidad de la seal y para el ultrasoni-
do diagnstico una sustancia que permita incrementar
el coeficiente de atenuacin entre los tejidos.
Existen un grupo de medios de contrastes con cap-
tacin intracelular por clulas localizadas en el hgado.
Segn las clulas hepticas que muestran la captacin,
se dividen en dos grupos: medios de contraste selecti-
vos de los hepatocitos y especficos de las clulas de
Kupffer.

Los medios selectivos de los hepatocitos son el man-
gafodipir trisdico o son quelatos de Gd (gadobenato
dimeglumina y Gd-etoxibencil) que se distribuyen por
el espacio extracelular y son selectivos de los hepato-
citos, que acortan el tiempo T1 y aumentan la seal en
imgenes potenciadas en T1.
Los medios de contraste especficos de las clulas
de Kupffer son compuestos que contienen hierro, que
acortan los tiempos T2 y T1, con un efecto predominan-
te de disminucin de la seal T2, pero con un aumento
de la seal T1 en algunos casos.
Las causas de las reacciones adversas de las sustan-
cias de contraste:
Reaccin alrgica, anafilctica, anafilactoide e idio-
sincrsica.
Accin txica.
Hiperosmolaridad.
Los factores de riesgo a considerar antes de la ad-
ministracin de un contraste radiolgico:
La edad del paciente inferior a 5 aos o superior a
75 aos.
Los antecedentes de cardiopatas, insuficiencia hep-
tica o renal, hipertensin arterial, diabetes, mieloma
mltiple, asma, anemias y otras.
La deshidratacin o desnutricin del paciente.
Los antecedentes atpicos.
La referencia de reaccin adversa previa a la admi-
nistracin de un contraste radiolgico.
La hipersensibilidad a otros frmacos.
Entre las medidas profilcticas deben tenerse en
cuenta, en pacientes de alto riesgo:
Consentimiento informado al paciente y familiares.
Utilizar contrastes de baja osmolaridad y no inicos,
de ser posible, en la angiografa por sustraccin di-
gital puede usarse el ozono o el dixido de carbono.
Debe premedicarse al paciente antes de la explora-
cin, de ser necesario.
Asegurar el monitoreo constante de electrocar-
diograma, tensin arterial, pulso y saturacin de
oxgeno.
Disponer de medios de resucitacin y de personal
entrenado en el rea de realizacin del examen.
Radiaciones ionizantes (proteccin
radiolgica)
El dao biolgico provocado por las radiaciones
ionizantes se conoce casi desde que Rentgen, des-
cubriera los rayos X en 1895, al saberse poco tiempo
Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1899
despus, sus efectos positivos y perjudiciales. Estos
ltimos por sus propiedades biolgicas, es por esto que
se crea la proteccin radiolgica. Esta es una disciplina
cientfico-prctica encargada de elaborar los criterios
para evaluar las radiaciones ionizantes como factor
perjudicial al hombre y establece las medidas para
protegerse de estas.
En 1928, se crea la Comisin Internacional de Pro-
teccin Radiolgica, con sede en las Naciones Unidas,
es la encargada de implantar las medidas generales que
rigen las normas internacionales de proteccin. Cada
pas tiene creada sus normas especficas.
Se considera que el profesional que indica un exa-
men imaginolgico debe tener un conocimiento muy
general de estos aspectos:
1. Los rganos ms afectados por las radiaciones:
a) Grupo I (radiosensibles): gnadas, mdula sea,
tejido linfoide, bazo y epitelio de las vas diges-
tivas.
b) Grupo II (radiorreactivos): piel, vasos sangu-
neos, glndulas salivales, hueso y cartlago,
conjuntiva y crnea.
c) Grupo III (radiorresistentes): cerebro, hipfisis,
tiroides, hgado, riones; suprarrenales, mscu-
los y pncreas.
2. Las normas internacionales de proteccin radiol-
gica, establecen las estas medidas:
a) Relacionados al equipo:
Condiciones tcnicas adecuadas.
Calibracin sistemtica de estos.
b) Relacionados con el local: que se cumplan las
normas relacionadas con la barrera de proteccin
primaria y secundaria.
c) Medidas de proteccin con el personal expuesto
a las radiaciones.
Medio de proteccin personal.
Control dosimtrico.
3. Medidas de proteccin con el paciente: acerca de
esta medida se deben hacer algunas precisiones:
a) Tener una idea sobre las propiedades de los rayos X.
b) Reducir razonablemente los exmenes que
registran las dosis equivalentes ms altas, sin
sacrificar la informacin diagnstica necesaria.
c) Toda mujer en edad reproductiva debe conside-
rarse potencialmente embarazada.
d) Ninguna prctica radiolgica debe adoptarse a
menos que su aplicacin produzca un beneficio
neto positivo.
e) No exponer al paciente a exmenes radiolgicos
seriados a corto plazo.
f) Limitar el examen en nios.
1900 Parte XIII. Hepatologa clnica
g) Evaluar bien la historia clnica del paciente.
h) Revisar los resultados de los procedimientos
diagnsticos, radiolgicos o no, previos a la
indicacin.
i) Indicar siempre de los exmenes ms simples a
los ms complejos.
j) Agotar todos los mtodos diagnsticos no inva-
sivos, que se reciban menor cantidad de radia-
ciones y que no se utilicen contrastes.
k) Recordar a su paciente que debe exigir el uso de
medios de proteccin individual.
l) Solo en caso necesario sustituir una radiografa
por una fluoroscopia.
m) De ser posible consultar con el imaginlogo la
indicacin de exmenes ms complejos.
n) Llenar adecuadamente su indicacin radiolgica
con el fin que el imaginlogo tenga la mayor
informacin sobre su paciente.
o) Conocer adecuadamente las indicaciones, limi-
taciones, contraindicaciones y complicaciones
del examen que se va a indicar
Preparacin del paciente
Para obtener buenos resultados diagnsticos el m-
dico debe lograr la ptima preparacin de su paciente
que tiene que enfrentar un procedimiento imaginol-
gico.
El primer aspecto a tener en cuenta es el consen-
timiento del paciente para realizarse el examen, esta
aprobacin es un derecho que debe respetarse y es
aceptado como un concepto legal y se debe dar por
escrito mediante documento preparado al efecto, este
es un precepto legal.
Las preparaciones habituales:
La sedacin: en la mayora de los procedimientos
diagnsticos no invasivos, no es necesaria y en
los invasivos (angiografas, exmenes especiales
y procedimientos intervencionistas) se utiliza una
ligera sedacin la noche anterior, para disminuir la
ansiedad del paciente. Se recomienda una tableta de
midazolan o diazepam antes de acostarse.
El ayuno: a los pacientes se les exige que estn en
ayuno desde la noche anterior y sin tomar nada por
lo menos 4 h antes.
Uso de preparacin nica por va oral o rectal para
exmenes del abdomen. Existen preparados en
forma de polvos que se diluyen en un litro de agua
y se toman en un tiempo determinado y el uso de
laxantes. Por va rectal se usan los microenemas o
los enemas evacuantes convencionales.
Uso de tratamientos antisensibilizantes: solo se usa
en pacientes con altas posibilidades de ser alrgico
al contraste y no exista otra posibilidad diagnsti-
ca. La premedicacin que usualmente se utiliza es
de 50 mg de prednisona por va oral o 100 mg de
hidrocortisona, cada 6 h entre 12 h a 72 h antes del
examen, y de 25 mg a 50 mg de difenilhidramina
intramuscular, antes de comenzar el examen.
Uso profilctico de antibiticos: rara vez se toman
medidas profilcticas con antibiticos, solo se hace
en algn procedimiento intervencionista de mucha
duracin o que vaya a suponer alto riesgo de in-
feccin local o sistmica para el paciente. En estos
casos se indica la cefalexina en dosis nica por va
intramuscular o endovenosa, tambin se ha usado
la cefuroxime, ceftazidima y otros.
Modalidades diagnsticas
para el estudio del hgado
Se conoce la responsabilidad del mdico en la
indicacin correcta del examen imaginolgico, es por
esto que debe conocer los aspectos ms generales de
los procedes diagnsticos imaginolgicos.
Por todo esto, antes de pasar al tema de indicaciones
radiolgicas, la semiologa y los hallazgos imagino-
lgicos que permiten sospechar o diagnosticar una
enfermedad heptica, se hace referencia a una breve
informacin acerca de los exmenes ms frecuentes
que componen el amplio arsenal imaginolgico y que
aportan al diagnstico. Adems de hacer referencia a
su preparacin, indicaciones y contraindicaciones o
limitaciones.
Radiografa convencional o simple
Preparacin del paciente
En algunos de los exmenes en realidad ms que
una preparacin del paciente, lo que es necesario es la
cooperacin de este.
Indicaciones
En las vas digestivas se recomienda el examen sim-
ple como parte del estudio de un abdomen agudo, en
el diagnstico y evolucin de los cuerpos extraos
radiopacos, y en el estudio de calcificaciones abdo-
minales, entre estas las hepticas.
Tambin pueden dar una idea en el anlisis y loca-
lizacin de procesos expansivos intraabdominales
y en la ascitis.
En las hepatomegalias y la presencia de gas en el
hgado o vas biliares.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1901
Limitaciones y contraindicaciones
Las mayores limitaciones de una placa simple es
no tener una anterior para comparar o no tener una
informacin clnica previa adecuada.
En las vas digestivas un examen normal no desecha
la existencia de una isquemia o una hemorragia
heptica
No existe ninguna contraindicacin absoluta, ya
que solo debe tomarse en cuenta en pacientes que
no deben ser sometidos a altas dosis de radiaciones
ionizantes, por ejemplo: embarazadas, inmunode-
primidos y otros.
Ultrasonografa y ecografa general
y ultrasonografa compleja
La ultrasonografa se ha desarrollado mucho en los
ltimos aos con la aparicin de los equipos tridimen-
sionales, los transductores intracavitarios y transope-
ratorios, el uso del efecto Doppler, la introduccin de
los contrastes y el FibroScan.
Indicaciones
Es el examen de eleccin para iniciar la evaluacin
de las enfermedades del hgado, la vescula y vas
biliares y el pncreas, es de gran provecho en el es-
tudio de los dolores agudos y crnicos del abdomen.
De importancia en los estudios vasculares y en los
procesos expansivos hepticos, utilizando el Do-
ppler a color, para la vascularizacin de alto flujo y
el Power Doppler para la de bajo flujo.
En la actualidad se abren nuevos campos en el uso
del ultrasonografa diagnstica con la aparicin de
nuevos transductores como transoperatorios, transe-
sofgicos (para un mejor estudio de la patologa car-
diaca), intracavitarios (transvaginales, transrectales,
intrauterinos y endoscpicos) e intravasculares (para
el estudio de las paredes de los vasos). Tambin con
el uso de los contrastes en ultrasonografa. De estos
el ms difundido son las preparaciones de micro-
burbujas sonicadas (sacridos o albmina), que se
inyectan por va endovenosa y ofrecen beneficios
en el anlisis de la perfusin heptica.
Nuevos equipos permiten el estudio volumtrico, lo
que facilita el estudio tridimensional.
Elastografa
La elastometra o elastografa de transicin unidi-
mensional como nueva tcnica diagnstica de fibrosis
heptica es la que ms ha revolucionado el campo del
diagnstico no invasivo de fibrosis, comercializada con
el nombre de FibroScan. El uso de la elastografa de
transicin unidimensional en pacientes con enfermedad
heptica se basa en la relacin existente entre la rigidez
del hgado y el grado de fibrosis heptica.
El FibroScan consta de un transductor de ultrasonido
(5 MHz de frecuencia) que ayuda a seleccionar el rea
a estudiar, que debe tener un espesor determinado y
estar libre de estructuras vasculares importantes. Una
vez localizada el rea ms adecuada, se inicia la explo-
racin generando una vibracin de baja frecuencia (50
Hz) y moderada amplitud. Esta vibracin induce una
onda elstica que se propaga a travs de los tejidos y
esta propagacin es analizada mediante la adquisicin
de seales de ultrasonido con las que se genera el mapa
de rastreo de esta onda elstica, de acuerdo con los
parmetros de profundidad y tiempo.
De esta manera se determina la velocidad de pro-
pagacin de la onda elstica que est relacionada con
la elasticidad tisular heptica: a menor elasticidad del
tejido, mayor velocidad de propagacin de la onda.
El FibroScan mide la elasticidad de un cilindro de
parnquima heptico de aproximadamente 1 cm de
dimetro y 2 cm a 4 cm de longitud, lo que representa
un volumen 100 veces mayor que el explorado con la
biopsia y por esto se considera que es ms representa-
tivo de la totalidad del parnquima heptico. Para cada
paciente, generalmente se realizan 10 mediciones de la
elasticidad y el resultado final es la mediana de todas las
mediciones realizadas. Los resultados se expresan en
kilopascales (kPa) y el rango de valores de elasticidad
esta de 2,5 kPa a 75 kPa.
En la mayora de los trabajos se describe una aso-
ciacin estadsticamente significativa entre la medida
de la elasticidad heptica obtenida con esta tcnica y
los distintos estadios de fibrosis obtenidos mediante
el anlisis histolgico. Segn los autores, la capacidad
diagnstica del FibroScan es mayor en la identificacin
de la fibrosis grave o la cirrosis, y resulta menos exacta
en el diagnstico de los estadios iniciales e intermedios.
En ocasiones existe la duda en pacientes con hepa-
titis crnica por virus C con niveles normales de amino
transferasas, si se debe tratar o no. Un FibroScan anual
puede aclarar de forma sencilla e indolora esta duda,
atendiendo a los resultados obtenidos:
Menos de 7 kPa: equivale a los niveles de fibrosis
0 y 1 de la biopsia. Escaso riesgo de progresin, se
aconseja no tratar.
De 7 kPa a 9,4 kPa: fibrosis moderada o nivel 2. Se
aconseja repetir el FibroScan peridicamente para
evaluar la progresin y la necesidad de tratamiento.
De 9,4 kPa a 12 kPa: fibrosis avanzada o nivel 3. Se
precisa tratamiento antivrico.
1902 Parte XIII. Hepatologa clnica
Ms de 12 kPa: fibrosis grave o nivel 4. Alto riesgo
de cirrosis, la terapia es urgente.
La elastografa heptica tiene entre sus limitaciones
la sobreestima del grado de fibrosis en pacientes con
hipertransaminasemia o con colestasis extraheptica, el
uso de la tcnica en pacientes obesos o que presenten
ascitis. Adems dependen los resultados de la habilidad
del operador.
Adems de la elastografa de transicin unidimensio-
nal, estn comenzando a utilizarse otras nuevas tcnicas
diagnsticas no invasivas basadas en los ultrasonidos
como la elastografa en tiempo real, en tomografa axial
computarizada como el Fibro-CT, y en la resonancia
magntica como la elastografa por resonancia magn-
tica, la resonancia magntica potenciada en difusin o
la espectroscopia por resonancia magntica.
El FibroScan ofrece estas ventajas:
Es una prueba rpida y segura, que no se asocia a
complicaciones ni efectos adversos, y por ello, es
muy bien aceptada por los pacientes.
Puede aportar informacin por su capacidad pro-
nstica y su repercusin en la toma de decisiones
teraputicas.
Es previsible que l pueda utilizarse para indicar
el mejor momento para iniciar el tratamiento y se-
leccionar a los pacientes que deben ser sometidos a
terapia.
Su carcter no invasivo y la ausencia de efectos
secundarios.
El diagnstico correcto con FibroScan evitara la
realizacin de biopsias en un nmero importante de
pacientes, y con ello, no solo se reducira el riesgo
asociado a la biopsia sino que se evitaran retrasos
en el diagnstico y en el inicio del tratamiento.
Podra ser clave para valorar el riesgo de posibles
complicaciones asociadas a cirrosis.
Es la tcnica de eleccin para el seguimiento de esta
patologa y para la monitorizacin del tratamiento,
valorando la progresin o regresin de la fibrosis.
Tambin por su seguridad y buena aceptacin por
parte del paciente, sera una herramienta muy reco-
mendable para estudiar fibrosis heptica en nios y
para hacer el cribado de pacientes de alto riesgo.
Ultrasonido de alta frecuencia
Este equipo se basa en el uso del ultrasonido de
alta frecuencia para el tratamiento de lesiones nicas o
mltiples de las vsceras slidas abdominales.
Caractersticas principales:
Se considera alta frecuencia dentro de la ultrasono-
grafa a una frecuencia por encima de los 250 kHz.
Fue descrita la tcnica en 1955 por el doctor Fray,
pero su desarrollo actual se ha realizado por la firma
Haifa del Instituto de Investigaciones Mdicas del
gobierno de China.
El ultrasonido de alta frecuencia coloca una cantidad
suficiente de energa dentro de un volumen focal
distante, capaz de destruir todas las clulas de esa
rea, sin perturbar a las clulas vecinas, mediante
la termoablacin de la lesin. Este transita primero
por un efecto mecnico vibratorio y despus por
un efecto de cavitacin, llega al final a lograrse por
medio del efecto trmico la destruccin de las reas
tumorales.
Estos efectos provocan en el tumor tratado, estas
alteraciones:
Destruccin de vasos de pequeo calibre (menor
que 2 mm).
Desnaturalizacin de las protenas.
Apoptosis.
Activacin del sistema inmunitario.
Necrosis por coagulacin muy limitada al seg-
mento del rgano tratado, sin provocar daos a
estructuras vecinas.
Entre sus ventajas clnicas pueden mencionarse:
El tratamiento en una sesin de lesiones nicas o
mltiples
El procedimiento puede repetirse.
Es guiado por ultrasonografa en tiempo real, se
logran evaluar los resultados del tratamiento inme-
diatamente.
Es de bajo costo, no es txico, no est limitado por
tamao de la lesin
La estancia hospitalaria es mnima.
Solo causa complicaciones menores, ya que no le-
siona la piel ni el tejido vecino, por trabajarse sobre
un punto focal.
Entre sus limitaciones pueden citarse:
En los tumores del pulmn, por ser difcil buscar el
punto focal dentro del aire.
Se recomienda el examen bajo anestesia, debido
a que no hay limitacin de tiempo para realizar el
tratamiento y el paciente no puede moverse, pues se
perdera el punto focal. Incluso en algunos momen-
tos es necesario hacer el disparo de la frecuencia,
en apnea para no perder la posicin de la lesin.
Se usa analgsico cuando se trabaja en un rea que
pueda provocar dolor como las lesiones prximas
a la cpsula de Glisson.
En los tumores del encfalo, por ser difcil buscar el
punto focal dentro de un rea cubierta por huesos.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1903
El ultrasonido de alta frecuencia supera a otras tc-
nicas de tratamiento por ser no invasivo y no provoca
siembra tumoral.
Sus indicaciones fundamentales son en los tumores
primarios y metastsicos del hgado, del rin, la mama,
el pncreas y otros.
Limitaciones y contraindicaciones:
Las limitaciones, son ms bien tcnicas ya que el
sonido se difunde lentamente donde exista aire y
hueso o calcificaciones.
Es un examen que depende mucho de las habilidades
del operador.
Tomografa axial computarizada y tomografa
axial computarizada multicorte
Esta tcnica se ha desarrollado mucho en los lti-
mos aos y en la actualidad existen equipos de rotacin
contina y con los cortes en espiral y multislice, que
pueden estudiar extensas rea del cuerpo, se logran
imgenes tridimensionales por reconstruccin. En la
actualidad se realizan todos los estudios con equipos
multislice de 64 cortes o dual energy, con muy buenos
resultados.
Frecuentemente se usa contraste yodado en la to-
mografa axial computarizada multicorte con dosis que
varan entre 40 mL a 140 mL atendiendo al rea que se
desee estudiar. En esta tcnica se recomienda el uso de
contraste no inico de baja osmolalidad. Esto permite
valorar las estructuras vasculares con ms detalles.
Tambin pueden usarse contrastes hidrosolubles por
va oral y rectal para estudiar las vsceras huecas y las
estructuras adyacentes a estas como el pncreas y otras.
Con el advenimiento de la tomografa axial com-
putarizada multicorte, la angiografa por tomografa
axial computarizada ha ganado progresivamente la
aceptacin en la prctica clnica. Esta tcnica permite
una resolucin de imagen submilimtrica de los tejidos
y los pequeos y grandes vasos, por mtodos pocos
invasivos.
Ventajas que proporciona esta tcnica
Es mnimamente invasiva y fcil de realizar, con
gran rapidez.
Aporta una buena resolucin espacial y temporal.
Brinda una excelente capacidad diagnstica con las
imgenes en tres dimensiones (3D).
Proporciona una informacin anatmica muy com-
pleta para la planificacin quirrgica.
Tiene un grupo de novedosos software que mejoran
su capacidad diagnstica.
Desventajas de esta tcnica
La alta cantidad de radiaciones recibida por el
paciente, pero con un costo-beneficio a favor del
diagnstico.
Se realiza la inyeccin de una gran cantidad de
contraste, a un alto flujo.
Muchas de las imgenes diagnsticas se obtienen
con posprocesamiento, procedimiento trabajoso
para el que informa.
La tomografa axial computarizada multicorte es una
excelente herramienta para el estudio mnimamente
invasivo de las lesiones expansivas y de los vasos,
por lo que puede considerarse un angigrafo con
tomografa axial computarizada. Adems de otras
novedosas posibilidades, que permiten realizar en-
doscopias virtuales, estudios de perfusin heptica,
y otras.
Preparacin del paciente
Los estudios no contrastados o de emergencia no
tienen preparacin.
Es necesario explicar bien al paciente las caracters-
ticas del examen para lograr su mayor cooperacin,
principalmente en evitar los movimientos durante
el examen y el control de la respiracin.
En los pacientes que sern sometidos a exmenes
contrastados por cualquier va, se recomienda estar
en ayunas desde la noche anterior y solo tomar
lquidos hasta 4 h antes del examen.
El mtodo, va y contraste a utilizar, debe ser deci-
dido por el radilogo atendiendo a la enfermedad
del paciente, por lo general, despus de hacer un
examen tomogrfico simple.
Indicaciones
En el aparato digestivo es de gran beneficio para el
estudio de las enfermedades del hgado y el pn-
creas.
Tambin con el uso de contraste oral pueden es-
tudiarse las vsceras huecas, fundamentalmente
las lesiones malignas y su extensin a estructuras
adyacentes.
Es de provecho para el estudio de todo tipo de proce-
so expansivo intraabdominal tumoral o inflamatorio
y para el estudio del abdomen agudo.
Como gua para procedimientos intervencionistas
como la puncin con aguja fina.
Para el estudio del hgado existen tres software que
nos aportan importantes datos para el diagnstico:
Estudios de perfusin heptica: permite evaluar
el grado de angiognesis de una lesin tumoral
1904 Parte XIII. Hepatologa clnica
heptica por medio de una tcnica de medicin
que incluye el flujo y volumen sanguneo, el
tiempo de trnsito del contraste y la permeabi-
lidad capilar. Es de gran utilidad para valorar el
grado de malignidad del tumor y dar un segui-
miento no invasivo a cualquier tipo de terapia
antiangiognica.
Estudios de volumetra heptica: de gran utili-
dad para planificar las resecciones quirrgicas
hepticas, pues permite valorar el rea funcional
a resecar y el residual resultante.
La navegacin virtual: esta puede realizarse don-
de exista un rea contrastada o donde exista aire.
Es una tcnica sencilla y novedosa que permite
evaluar el interior de una cavidad heptica para
ver sus caractersticas. Adems la navegacin
intravascular permite definir las estenosis u
oclusiones vasculares.
Limitaciones y contraindicaciones
En el estudio abdominal, la tomografa axial com-
putarizada est limitada fundamentalmente en la valo-
racin de los nios y los adultos delgados, por la poca
grasa abdominal.
Como contraindicacin relativa existen tres:
Los pacientes que no pueden ser sometidos a altas
dosis de radiaciones.
Los pacientes con hiperergia a los contrastes yoda-
dos.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca, renal y
heptica, por el gran volumen que se utiliza para la
realizacin de estos exmenes.
Medicina nuclear, general, tomografa
por emisin por fotones simples y tomografa
por emisin de positrones
Se hace referencia de una manera breve las gam-
magrafas isotpicas simples y las ms complejas donde
se incluyen la tomografa por emisin por fotones
simples, las inmunogammagrafas y la tomografa por
emisin de positrones.
La medicina nuclear, a diferencia de los dems mto-
dos imaginolgicos, se basa en la administracin de un
material radioactivo que por sus propiedades biolgicas
y qumicas se distribuye por el organismo, se acumula y
es posteriormente detectado por los sistemas detectores
establecidos al efecto, transformndolo en imagen.
La imagen obtenida con los escneres lineales o
gammacmaras es una representacin bidimensional
de una distribucin tridimensional de la radioactivi-
dad en el organismo. Algunos detalles anatmicos
pueden ocultarse por la actividad por delante o detrs
del rgano de inters. Por lo que es importante tomar
mltiples vistas en distintas posiciones. Estas imgenes
son documentadas en una pelcula radiogrfica, video
printer o en video.
El proceso llamado tomografa computarizada por
emisin es usado para obtener imgenes por cortes
similares a los que se obtienen por tomografa axial
computarizada, ya que los escner obtenidos son el
resultado de la radiacin, detectado de diferentes n-
gulos alrededor del cuerpo y reconstruida en imgenes
sagitales, coronales y transversas.
Hay dos tcnicas de tomografa computarizada por
emisin:
Tomografa por emisin por fotones simples.
Tomografa por emisin de positrones.
Preparacin del paciente
En realidad el paciente no necesita preparacin, solo
su cooperacin.
Indicaciones
En el aparato digestivo se utiliza para el estudio de
pacientes con ctero para descartar un componente
obstructivo y para las evaluaciones posoperatorias
de las vas biliares. En estos casos se usa la tcnica
de IDA (tecnecio 99 m con cido aminodiactico)
o la de DISIDA (es igual, pero con diisopropil imi-
nodiactico).
Tambin se utiliza para los estudios del hgado y el
bazo en la deteccin de metstasis, en el diagns-
tico y seguimiento de las enfermedades difusas del
parnquima heptico.
Limitaciones y contraindicaciones
Sus limitaciones en general estn dadas porque a
pesar de su alta sensibilidad tiene una baja especi-
ficidad.
En general no existen contraindicaciones absolutas.
Resonancia magntica
Esta tcnica se basa en la interaccin entre las ondas
de radio y el ncleo atmico en presencia de un fuerte
campo magntico. Su imagen es el reflejo de la densidad
del movimiento del ncleo modificado por los tiempos
de relajacin T1 y T2 y como el H+ es el elemento ms
abundante con un patrn simple, es el ncleo que se
utiliza para obtener la imagen en vivo.
Actualmente, con el desarrollo de medios de
contraste especficos para el hgado, la reduccin de

artificios de movimiento respiratorio con secuencias
de mayor velocidad y desarrollo de sincronizacin y
navegadores respiratorios, y el avance exploratorio
de nuevas tcnicas de imgenes como la difusin, la
perfusin y la espectroscopia en la prctica clnica, la
resonancia magntica es un mtodo que permite evaluar
las enfermedades hepticas focales y difusas desde un
punto de vista morfolgico y funcional.
Preparacin del paciente
El paciente debe sentirse bien preparado sicolgi-
camente, pues el examen en ocasiones es demorado
y el tnel alargado que funciona como gantry (viga o
puente) provoca claustrofobia. En la actualidad existen
equipos abiertos que disminuyen este sntoma. Es por
eso que deben tomarse estas medidas:
Dar una informacin detallada al paciente sobre el
examen.
Comprobar que el paciente no tenga ningn objeto
ferromagntico que limite el examen.
Indicaciones
Abdomen:
Tumor abdominal de cualquier etiologa y loca-
lizacin.
Estadiamiento de los tumores.
Lesiones vasculares.
Estudios angiogrficos y de perfusin heptica.
La elastografa por resonancia magntica.
La elastografa por resonancia magntica pro-
porciona informacin en tres dimensiones del tejido
heptico y tiene el potencial de evaluar un volumen
de mayor tamao y, por tanto, ms representativo del
parnquima heptico. Algunos autores han encontrado
que la elastografa por resonancia magntica muestra
una alta sensibilidad y especificad para discriminar
entre estadios intermedios de fibrosis en pacientes con
enfermedad crnica heptica.
La tcnica, adems, puede ser utilizada en pacientes
obesos ya que las ondas de compresin tienen una buena
penetracin a travs del hgado.
Desventajas
La elastografa por resonancia magntica es ms
cara que la elastografa de transicin unidimensional y
necesita ms tiempo para su realizacin. Sin embargo,
los resultados sobre la utilizacin de elastografa por
resonancia magntica en el diagnstico de fibrosis he-
ptica son todava escasos, basados en un bajo nmero
de pacientes y todava necesitan ser validados.
Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1905
Limitaciones y contraindicaciones
Su costo es alto a pesar de que esta tcnica se ha
difundido mucho en los ltimos aos.
Pacientes que no cooperen y que no puedan adoptar
la posicin deseada durante el examen.
Contraindicaciones absolutas:
Pacientes con marcapasos.
Pacientes operados de aneurismas cerebrales con
clips metlicos.
Pacientes con cuerpos metlicos extraos.
Pacientes con electrodos implantados.
Contraindicaciones relativas:
Prtesis del odo medio.
Prtesis quirrgicas.
Claustrofobia.
Pacientes que estn monitoreados por su mal estado.
Angiografas
Es el mtodo para estudiar las arterias, las venas y
los rganos que estas irrigan, mediante puncin directa
o cateterizacin de un vaso e inyeccin de un medio
de contraste, documentndose la imagen obtenida por
medio de cmaras, videos, serigrafos y otros medios.
En la dcada de los 70 apareci la angiografa por
sustraccin digital, que es una tcnica que permite el
estudio ms eficiente de los vasos sanguneos, aplicando
nuevos y novedosos software al diagnstico.
Preparacin del paciente
Tener conocimiento de la historia clnica y el examen
fsico del paciente haciendo nfasis de la palpacin
de los pulsos perifricos y en el uso de medicamen-
tos.
Debe rasurarse la regin inguinal o la axilar en caso
que el abordaje vascular sea por estas vas.
En ayunas desde la noche anterior y suspender los
lquidos por lo menos 6 h antes del examen.
Velar porque el paciente est bien hidratado.
Deben retirarse las prtesis bucales aunque no se
vaya a realizar el examen bajo anestesia general.
Se recomienda conocer el estado hemtico del
paciente por medio de hemograma, coagulograma
mnimo, glucemia y creatinina.
Tener un acceso venoso permeable por si es nece-
sario alguna sedacin, anestesia o para tratar una
complicacin.
Puede utilizarse algn tipo de sedante la noche
anterior.
1906 Parte XIII. Hepatologa clnica
Suspender el uso de anticoagulantes 72 h antes del
examen.
Indicaciones
En las estenosis y oclusiones vasculares agudas,
subagudas y crnicas.
En las malformaciones vasculares (aneurismas y
fstulas arteriovenosa).
En el diagnstico de procesos expansivos.
En el control de la angioplastia transluminal percu-
tnea.
Como control prequirrgico, transquirrgico y pos-
quirrgico.
En los procedimientos intervencionistas.
Arteriografas
Angiografa visceral
Diagnstico de hemorragias digestivas.
Diagnstico y localizacin de pequeos tumores
vascularizados.
Antes de realizar una derivacin portosistmica
percutnea intraheptica.
Para estudios hemodinmicos.
Previa a procedimientos intervencionista de un rea
determinada.
Diagnstico de enfermedades difusas sistmicas.
Diagnstico de enfermedades obstructivas o este-
nticas.
Diagnstico de traumatismo.
Cavografas (superior e inferior)
Sospecha de malformaciones de la vena cava.
Trombosis de la vena cava.
Previa colocacin de filtros de cava.
Sospecha de procesos tumorales o no que infiltren
la cava
Flebografas
En los tumores u oclusiones suprahepticas.
Mtodos para visualizar el sistema venoso portal.
Por la importancia que reviste este tema en el estu-
dio de las enfermedades hepticas se profundiza ms
en este.
El objetivo de estos mtodos es conseguir la imagen
del sistema venoso portal, del eje esplenoportal y de la
circulacin intraheptica para demostrar su permeabili-
dad o su obstruccin si la hubiere, as como la existencia
de vas colaterales hepatofugales.
Se practican varias tcnicas.
Esplenoportografa
Es un procedimiento valioso y seguro para el diag-
nstico, a pesar que en estos momentos raramente
se practica. Se introduce la aguja en el parnquima
esplnico y se hace en primer lugar una esplenoma-
nometra en la pulpa esplnica, que da una idea de la
presin portal. En condiciones normales la presin es de
10 cm H2O, pero puede elevarse en la hipertensin
portal a 50 cm H2O o ms. Esta presin es uniforme
en toda la pulpa esplnica y no est en relacin con el
tamao del bazo. En milmetros de mercurio su valor
normal oscila entre 2 mm Hg a 5 mm Hg. Est tcnica
proporciona una mejor visin de la circulacin portal
que la arteriografa de fase venosa, pero en 10 % apro-
ximadamente no se demuestran las vrices conocidas.
Est contraindicada en los pacientes ictricos y en
los que presentan cifras anormales del tiempo de pro-
trombina y de plaquetas.
Esplenoportografa percutnea transheptica
Se realiza mediante la cateterizacin transparietohe-
ptica de la rama derecha de la vena porta. Esta permite
utilizar su trayecto para penetrar en el tronco de la vena
porta y subsiguientemente en las venas esplnica y
mesentrica superior. Tras la inyeccin de contraste se
obtiene la representacin directa y la presin y flujo de
estas venas. Si el radilogo est familiarizado con esta
tcnica puede cateterizar la vena coronaria estomquica
izquierda y lograr su oclusin mediante la inyeccin de
agentes embolizantes. Est contraindicada en pacientes
con coagulopata. Entre sus complicaciones destacan
el hemoperitoneo y la trombosis portal.
Arteriografa del tronco celiaco y de sus ramas,
arterias heptica, esplnica y mesentrica superior
Mediante puncin percutnea de una de las arterias
femorales y por cateterizacin selectiva del tronco
celiaco se observa el incremento del dimetro de la
arteria heptica, con reduccin de la distribucin in-
traheptica de sus ramas, en ocasiones existen fstulas
arteriovenosas con el sistema portal. La arteriografa
heptica es normal en la hipertensin portal preheptica.
La arteriografa esplnica muestra, junto al aumento
del dimetro de la arteria esplnica, el incremento del
tamao del bazo.
La arteriografa selectiva con inyeccin de contraste
en el tronco celiaco (arteria esplnica) y en la arteria
mesentrica superior, permite visualizar, en la fase de
retorno venoso, el eje esplenoportal. Si con la inyeccin
en el tronco celiaco no se consigue la imagen del tronco
portal, este hecho puede ser debido a trombosis portal o

a un intenso flujo retrgrado. Para aclarar este dilema se
realiza arteriografa selectiva por inyeccin a travs del
tronco de la mesentrica superior y, si es preciso, por la
arteria heptica. El flujo heptico se valora en grados:
Grado 1: perfusin heptica normal.
Grado 2: solo se rellenan las races portales intra-
hepticas (aspecto de rbol en el invierno).
Grado 3. solo se opacifica el tronco portal.
Grado 4: no se visualiza el tronco portal.
Flebografa supraheptica
Mediante la puncin percutnea de una vena femoral
comn a nivel del pliegue inguinal, se introduce un
catter flexible que asciende por la vena cava inferior
hasta penetrar en una de las venas suprahepticas. Se
sigue su trayecto hasta que su punta quede enclavada
en las pequeas venas suprahepticas. Entonces se
introduce contraste para obtener representacin de la
morfologa vascular lobulillar (flebografa suprahep-
tica con catter enclavado). Se mide tambin la presin
supraheptica enclavada. Despus se retira parcialmen-
te el catter y se mide la presin supraheptica libre y se
introduce nuevamente contraste para obtener la visin
radiolgica de la vena supraheptica (flebografa supra-
heptica libre). Conforme se retira el catter se puede
medir la presin de la vena cava inferior y descartar
la reduccin de su calibre, la existencia de trombos o
la compresin extrnseca por ndulos de regeneracin
cirrticos mediante la inyeccin de contraste.
Tambin es til cateterizar selectivamente la vena
renal izquierda para demostrar su permeabilidad,
morfologa y situacin, ya que puede ser usada como
medio de descompresin esplcnica en el tratamiento
quirrgico de la hipertensin portal
Mtodos para medir la presin en el sistema
venoso portal
La medida de la presin en el sistema venoso portal
puede hacerse a distintos niveles anatmicos, desde una
de las fuentes del sistema, el bazo, hasta los propios
sinusoides hepticos.
La presin intraesplnica es la obtenida mediante
la puncin percutnea del bazo. Es un mtodo simple
y con pocas complicaciones (hemoperitoneo), que
permite obtener al mismo tiempo la visualizacin del
sistema venoso mediante la inyeccin de contraste (es-
plenoportografa). Los valores normales oscilan entre
3 mm Hg y 17 mm Hg, algo ms elevado que la propia
presin portal. La presin intraesplnica est elevada en
todos los casos de hipertensin portal, ya que el bazo
se encuentra en el origen de este sistema venoso. Es un
mtodo muy sensible para detectar hipertensin, pero
Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1907
con escaso valor especfico entre los distintos tipos de
esta hipertensin.
La presin venosa heptica enclavada, se obtiene
mediante un catter introducido por la va de la vena
cava superior o de la inferior (vena femoral), hasta que
se consigue enclavar en una vnula heptica terminal
(presin enclavada) o bien se ocluye esta vnula in-
flando un baln (presin con oclusin). Este ltimo
procedimiento permite obtener seriadamente presiones
sin oclusin (presin heptica libre) y con oclusin.
En un hgado normal, el catter enclavado provoca la
formacin de una columna esttica de sangre detenida
y que se extiende hasta el sinusoide. Por lo tanto, y
dado que en una columna esttica la presin no vara,
en condiciones normales la presin venosa heptica
enclavada mide la presin dentro del sinusoide, que es
ligeramente inferior a la presin portal. La importancia
de la presin venosa heptica enclavada radica en que
permite separar las hipertensiones portales presinusoi-
dales de las intrahepticas, incluyendo en este trmino
las sinusoidales y las possinusoidales.
En la cirrosis heptica la presin venosa heptica
enclavada corresponde a la presin portal ya que ambas
se han igualado.
La presin medida a travs de la vena umbilical
repermeabilizada corresponde a la de la vena porta in-
traheptica en su rama izquierda. Esta tcnica, realizada
conjuntamente con la de la presin venosa heptica
enclavada, permite conocer que en la cirrosis heptica
ambas presiones estn igualadas. A travs de esta va
se puede rellenar asimismo con contraste el sistema
venoso portal. La presin portal intraheptica puede
medirse mediante la canulacin percutnea transhep-
tica de una vena portal con una aguja fina.
Estn limitados sus resultados en:
Pacientes que se hayan realizado estudios recientes
baritados de vas digestivas.
Pacientes poco cooperativos e inestables.
En estudios recientes, en el que se hayan usado
contrastes yodados.
Est contraindicada en:
Pacientes con ditesis hemorrgicas no controlables.
En las hiperergias a los contrastes.
En las insuficiencias hepticas, cardiacas y renales
(puede estar solo limitada atendiendo al grado de
insuficiencia).
En pacientes con mieloma mltiple.
Procedimientos intervencionistas
El trmino radiologa intervencionista fue utilizado
por primera vez por Margullis en l967, es un grupo de
1908 Parte XIII. Hepatologa clnica
procedimientos o tcnicas en las que el radilogo no
solo participa en el diagnstico del paciente sino en su
tratamiento, es por esto que tambin se conoce como
radiologa teraputica.
Preparacin del paciente
La preparacin para los procedimientos interven-
cionistas es muy variable ya que depende mucho de
la tcnica a utilizar, pero de manera general se usa la
misma preparacin que para las angiografas.
Indicaciones
Procedimientos diagnsticos
1. No vasculares:
a) Biopsia percutnea:
Lesiones tumorales primitivas o metastsicas.
Lesiones benignas sin confirmar por histolo-
ga o microbiologa.
Procesos degenerativos, por ejemplo, cirrosis
heptica.
Lesiones inflamatorias no infecciosas.
Procesos infecciosos no determinados.
b) Colangiografa percutnea:
Pacientes con dilatacin de las vas biliares en
el que otros mtodos de imagen o endoscpi-
cos no han resuelto el diagnstico, incluyendo
los cteros obstructivos.
Previo a procedimientos intervencionistas en
las vas biliares.
c) Biopsia transyugular:
Pacientes con enfermedad difusa heptica y
graves trastornos en la coagulacin.
Pacientes con enfermedad difusa heptica y
ascitis.
Pacientes en los que existe imposibilidad de
tomar una biopsia heptica por otra va.
2. Vasculares: descrito en el acpite de angiografa.
Procedimientos teraputicos
1. No vasculares:
a) Drenaje percutneo de colecciones (absceso
lquido, aire):
Abscesos primitivos nicos o mltiples en
cualquier localizacin.
Abscesos posquirrgicos.
Abscesos secundarios de cualquier localiza-
cin.
b) Drenaje biliar percutneo y repermeabilidad
biliar:
Como paliativo en pacientes con tumor irre-
secable de las vas biliares.
Preoperatorio previo a hepatoyeyunostoma
(lesin benigna o maligna).
Previo a procedimientos de radiologa inter-
vencionista (prtesis).
Despus de colangiopancreatografa donde
ha habido complicaciones o manipulacin
importante sin papilotoma.
c) Colecistostoma percutnea en pacientes con co-
lecistitis severa en el que existe contraindicacin
quirrgica temporal o perenne por edad, estado
general o tumor conocido.
d) Derivacin portosistmica percutnea intrahe-
ptica:
En la hipertensin portal en pacientes con alto
riesgo quirrgico.
Hipertensin portal en pacientes refractarios
al tratamiento.
Hipertensin portal en pacientes que van a
ser trasplantados.
2. Vasculares:
a) Cateterismos:
Administracin de quimioterpicos o sustan-
cias vasopresoras en reas determinadas por
tiempo prolongado.
Cateterismos para realizar fibrinolisis.
b) Angioplastia transluminal percutnea y ateroto-
ma:
Lesiones estenticas de cualquier vaso.
Estenosis de fstulas arteriovenosas para di-
lisis en pacientes sometidos a hemodilisis.
Lesiones estenticas posfibrinolisis.
Estenosis del injerto o de anastmosis.
Lesiones obstructivas cortas segmentarias con
buena salida distal.
Lesiones estenticas de venas de gran calibre.
Previa a colocacin de prtesis.
c) Endoprtesis vasculares:
Para disminuir el ndice de estenosis en los
vasos sometidos a angioplastia transluminal
percutnea.
Reestenosis de los vasos.
En el tratamiento de los colgajos intimales
posangioplastia
En estenosis que no ceden con angioplastia
transluminal percutnea.
En el tratamiento de estenosis de venas de
gran calibre.
d) Embolizaciones teraputicas:
Hemoptisis a repeticin o severas.
Hemorragias digestivas no controlables y
limitadas para el tratamiento quirrgico.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1909
Embolizacin de tumores como preoperatorio o
paliativo.
Embolizacin de fstulas arteriovenosa a cualquier
nivel.
Limitaciones y contraindicaciones
Se hace referencia de manera breve a este tema pues
en los procedimientos intervencionistas cada uno pue-
de tener limitaciones y contraindicaicones especficas
de manera general y tambin por la tcnica utilizada,
localizacin de la lesin, lesiones mltiples y otros fac-
tores que pueden incidir al respecto y contraindicacin
absoluta de cada una de las tcnicas. En general son las
alteraciones en la coagulacin, las operaciones recien-
tes, las discrasias sanguneas y las dificultades tcnicas.
Para una mejor comprensin se dividen las enfer-
medades hepticas en sndromes y en cado uno de estos
se describen los principales hallazgos imaginolgicos
que se observan en cada una de estas enfermedades.
Tomando como referencia algunos trabajos pu-
blicados por la Organizacin Mundial de la Salud y
aadindole aspectos de la experiencia diaria, se hace
referencia a las distintas tcnicas imaginolgicas que
se utilizan con mayor frecuencia en la actualidad, di-
vidindola por niveles:
Exmenes convencionales y fluoroscopia.
La ultrasonografa y ecografa general y ultrasono-
grafa compleja.
La tomografa axial computarizada y su nueva
modalidad la tomografa axial computarizada mul-
ticorte.
La resonancia magntica.
La angiografa y sus modalidades.
Procedimientos intervencionistas.
Metodologa de estudio de algunos
sntomas y signos
Masa heptica
Nivel I:
Ultrasonografa: este debe ser el primer examen
y con frecuencia aporta suficiente informacin
sobre la que se pueden basar las decisiones re-
lativas al tratamiento.
Exmenes convencionales: el examen del trax
en posiciones frontal y lateral de importancia
como preoperatorio y para ver la relacin de la
lesin con el diafragma.
Si no hay ultrasonografa el examen de abdomen
simple puede orientar si la lesin esta calcificada
o si existe un absceso heptico una vista de abdo-
men de pie puede orientarnos en el diagnstico.
Fluoroscopia: puede ser de beneficio para el
estudio de la movilidad diafragmtica.
Nivel II:
Ultrasonografa compleja: la ultrasonografa con
Doppler puede orientar sobre la vascularizacin
de la lesin y el sentido del flujo.
Tomografa axial computarizada: se utiliza
principalmente contrastada para puntualizar las
caractersticas de la masa. De ser posible realizar
una tomografa axial computarizada multicorte,
que puede aportar mayor informacin respecto
a las caractersticas del tumor, la invasin a es-
tructuras vecinas y su comportamiento capilar y
venoso.
Gammagrafa: permite orientar el diagnstico en
abscesos, tumores o metstasis, pero tiene poca
especificidad.
Nivel III:
Resonancia magntica: tiene ms o menos el
mismo potencial diagnstico que la tomografa
axial computarizada, excepto que existen con-
trastes especficos para el estudio del hepatocito
y las clulas de Kuffer, que permiten puntualizar
el diagnstico. Adems se puede estudiar la masa
con espectroscopia, para caracterizar los tejidos.
Angiografa: en las masas hepticas es de impor-
tancia para el diagnstico y para la planificacin
preoperatoria.
Procedimientos intervencionistas: se utilizan
para el diagnstico la biopsia por aspiracin con
aguja fina, las embolizaciones y quemoemboli-
zaciones, como parte del tratamiento.
Masa biliar
Nivel I:
Ultrasonografa: el ultrasonido permite demos-
trar la dilatacin de vescula y vas biliares, as
como diagnosticar un tumor o un quiste del
coldoco.
Exmenes convencionales: el examen del trax
se indica con fines preoperatorios.
Nivel II:
Recomendacin: los exmenes contrastados de
vescula y vas biliares se usan poco en la actua-
lidad. De no existir ultrasonografa se puede usar
la colecistocolangiografa endovenosa con o sin
cortes tomogrficos. Los contrastes orales no se
utilizan en estos casos (colecistografa oral).
1910 Parte XIII. Hepatologa clnica
Ultrasonografa compleja: la ultrasonografa con
Doppler a color en ocasiones orienta ante una
posible colecistitis aguda o un tumor de vescula.
Tomografa axial computarizada: puede com-
plementar el estudio de la vescula por ultraso-
nografa. Tambin es importante para definir la
invasin a estructuras vecinas.
Gammagrafa: con cido iminodiactico hepa-
tobiliar sirve para evaluar las vas biliares.
Nivel III:
Resonancia magntica: en la actualidad permite
realizar una colangiopancreatografa para el estu-
dio de la vescula y las vas biliares intrahepticas
y extrahepticas.
Procedimientos invasivos: existen exmenes con
fines diagnsticos y teraputicos entre los que
pueden nombrarse la colangiopancreatografa y
la colangiografa percutnea.
Ascitis
La ascitis se define como lquido libre dentro de la
cavidad intraperitoneal, incluso lquido seroso, quilo,
orina, pus o bilis.
En la mayora de los casos, basta un examen clnico
y de laboratorio de los pacientes para el diagnstico de
ascitis y sus causas. Sin embargo, en algunas ocasiones,
aun cuando la causa de la ascitis parezca ser clara, es im-
portante buscar otra enfermedad que puede ser la causa
principal, por ejemplo, un paciente con ascitis causada
por cirrosis heptica puede tener un hepatoma oculto.
Nivel I:
Ultrasonografa abdominal: se pueden detectar
volmenes mnimos hasta de 100 mL de lquido
asctico (sensibilidad de 80 % a 95 %). Si no
se descubre ascitis, no es preciso tomar otras
imgenes. En caso afirmativo se debe hacer una
ultrasonografa para buscar un derrame pleural
concomitante.
Recomendacin: si no hay instalaciones apro-
piadas para hacer una ultrasonografa, la radio-
grafa ordinaria de abdomen puede ser til, pero
en adultos solo permite detectar volmenes de
800 mL de lquido o ms.
Exmenes convencionales: se indica un examen
del trax cuando se sospecha un derrame pleural.
Nivel II:
Tomografa axial computarizada: cuando la
ultrasonografa no permite demostrar la causa
de la ascitis o cuando esta es masiva, se puede
obtener una tomografa computarizada. Esta es
particularmente confiable para reconocer las
causas retroperitoneales.
Ultrasonografa compleja: si se piensa en la hi-
pertensin portal como causa posible, se puede
hacer una ultrasonografa con Doppler a color.
Nivel III
Resonancia magntica: el diagnstico por imagen
con resonancia magntica no tiene actualmente
ninguna ventaja respecto a la tomografa com-
putarizada en el estudio de esta enfermedad.
Ictericia en el adulto
Se debe hacer una distincin clnica entre ictericia
hemoltica, obstructiva y hepatocelular. No conviene
tomar imgenes en casos de ictericia hepatocelular.
Raras veces son necesarias las del abdomen en casos
de ictericia hemoltica, excepto para demostrar la pre-
sencia de presuntos clculos. Tambin se pueden tomar
radiografas y gammagrafas con radionucleidos para
demostrar las alteraciones seas en caso de concomitar
con anemia.
Ictericia colestsica
Es importante distinguir las causas mdicas de las
quirrgicas, porque la ciruga no reporta ningn be-
neficio para los pacientes con hepatitis y acarrea una
elevada tasa de mortalidad, en tanto que la descompre-
sin es indispensable en casos de ictericia obstructiva.
Nivel I:
Ultrasonografa: se debe obtener una ultrasono-
grafa del hgado y del conducto biliar. La dila-
tacin excesiva de este ltimo indica obstruccin
con un alto grado de confianza. La ausencia de
conductos dilatados no permite descartar por
completo la posibilidad de obstruccin (especi-
ficidad de 90 %). La ultrasonografa es menos
segura para determinar la causa de obstruccin
biliar, pero si se demuestra el nivel y la causa de
obstruccin, no se necesitan tomar otras imge-
nes. Si la ultrasonografa es normal se pueden
tomar ms ecografas evolutivas en caso de que
no se reduzcan las concentraciones sanguneas
de bilirrubina.
Exmenes convencionales: la radiografa de ab-
domen raras veces ofrece informacin til para
el diagnstico y no es fiable para el de clculos
biliares.
Nivel II:
Tomografa axial computarizada: demuestra la
presencia de tumores pancreticos y hepticos,
parsitos biliares y algunos clculos del conducto
inferior invisibles con la exploracin ultrasono-
grfica.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1911
Gammagrafa: excretora hepatobiliar con radio-
nucleidos puede mostrar obstruccin de las vas
biliares, pero no es especfica.
Nivel III:
Resonancia magntica: la toma de imgenes con
resonancia magntica ofrece mayores ventajas
que la ultrasonografa o la tomografa computa-
rizada, para la emisin del diagnstico probable,
cuando se indica una colangiopancreatografa.
Procedimientos invasivos: la colangiografa
transheptica percutnea guiada con ecografa es
muy fiable para demostrar la causa de obstruc-
cin, cuando no se puede obtener con el ultra-
sonografa ni con la tomografa computarizada.
Tambin en estos casos puede realizarse una
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica
para determinar el sitio de oclusin. Se puede
realizar un drenaje biliar percutneo, acompa-
ado o no de procedimientos para lograr la re-
permeabilidad biliar, ya sea con implantacin de
endoprtesis por va percutnea o endoscpica.
Enfermedades difusas hepticas
Dentro de este grupo se consideran de mayor im-
portancia en el campo de la imaginologa:
Esteatosis heptica.
Enfermedades por sobrecarga de hierro.
Enfermedades inflamatorias.
Cirrosis heptica.
Enfermedades vasculares.
Esteatosis heptica
La esteatosis heptica es un trmino aplicado a un
amplio espectro de condiciones caracterizadas histo-
lgicamente por la acumulacin de triglicridos en
el citoplasma de los hepatocitos. Su prevalencia en la
poblacin general es de 15 %. A pesar que es un proceso
difuso y heterogneo, en ocasiones puede ser focal y
simular un tumor.
Ultrasonografa
El patrn vara con el tipo de infiltracin grasa:
En la forma difusa, el hgado aparece agrandado e
hiperecognico, con mala transmisin del sonido.
En la forma focal, se manifiesta como masas hipe-
recognicas mal definidas.
En la forma de infiltracin con reas conservadas, la
ecografa muestra reas hipoecognicas en forma de
masas o un patrn geogrfico de reas hipoecoicas.
Casi siempre se respeta al lbulo cuadrado y a la
porcin heptica vecina del lecho vesicular. No hay
distorsin de los vasos vecinos.
Se distinguen tres grados ecogrficos que se corres-
ponden aproximadamente con los tres grados de
intensidad del depsito de grasa en el hgado:
Grado I: el hgado es levemente hiperecognico.
Grado II: el parnquima heptico es ms eco-
gnico y existe una ligera disminucin de la
visualizacin de los vasos intrahepticos y una
leve atenuacin posterior del sonido.
Grado III: la ecogenicidad est muy aumenta-
da, lo que provoca un hgado muy brillante, y
existe una visualizacin muy pobre de los vasos
intrahepticos, un borramiento del diafragma y
una marcada atenuacin posterior del sonido.
Utilizando estos criterios, la sensibilidad media
de la ecografa para el diagnstico de enfermedad
heptica grasa es de 87 % (60 % a 100 %) y su
especificidad de 86 % (56 % a 95 %). Cuanto
mayor es el depsito de grasa mayor es la sensi-
bilidad y la especificidad.
Tomografa axial computarizada multicorte
La densidad heptica siempre debe medirse en
comparacin con la del bazo, es superior entre 7 UH
a 10 UH, en el paciente adulto. Los grados ms leves
tienen una densidad entre 10 UH y 20 UH, menos que
el bazo y en los ms intensos la densidad heptica es
menor que los vasos sanguneos. Tiene baja sensibili-
dad y alta especificidad diagnstica. Adems, se debe
tener en cuenta:
En las exploraciones contrastadas se puede evi-
denciar la esteatosis como una menor densidad del
parnquima heptico que del bazo y del msculo.
La esteatosis focal suele presentar una distribucin
segmentaria o lobular, a menudo con un borde
geogrfico, que puede extenderse hasta la cpsula
heptica sin provocar protrusin en su contorno.
Un aspecto a tener en cuenta para el diagnstico es
que los vasos que atraviesan estas zonas focales no
suelen estar desplazados. Cuando la densidad en
estas zonas es elevada puede estar en relacin con
una neoplasia o con un rea de hgado normal.
Resonancia magntica
La resonancia magntica es el examen ms sensi-
ble (81 %) y especfico (100 %) en el diagnstico de
esteatosis heptica. El diagnstico se realiza con se-
cuencias T1 en fase y fuera de fase, no se necesita
administrar contraste. En caso de no haber esteatosis, la
1912 Parte XIII. Hepatologa clnica
seal es similar en ambas secuencias. Sin embargo, en
presencia de esteatosis, la seal heptica en la secuencia
fuera de fase cae significativamente (se ennegrece).
Esta tcnica puede diferenciar fcilmente los distintos
tipos de esteatosis:
El ms comn es la esteatosis difusa, que no presenta
problemas en su diagnstico.
El depsito multifocal de grasa que ocurre en reas
atpicas pueden ser redondas, ovales, elongadas o
confluentes, puede ocurrir en localizacin perivas-
cular y subcapsular.
El depsito focal de grasa y reas respetadas de
esteatosis, que pueden simular lesiones focales.
Por ltimo hay que sealar que con esta tcnica se
puede diferenciar la esteatosis focal de una potencial
neoplasia heptica.
Enfermedades por sobrecarga de hierro
Al tratar las enfermedades por depsito de hierro hay
que diferenciar las formas congnitas de las adquiridas,
considerando la localizacin celular del depsito de
hierro. Entre estas pueden mencionarse la hemocroma-
tosis primaria o secundaria, los pacientes con anemias
crnicas que han recibido mltiples transfusiones san-
guneas, la carencia congnita de transferrina, la porfiria
la excesiva ingesta de hierro y las complicaciones de
la derivacin portocava.
Ultrasonografa
El hgado hiperecognico en este examen.
Tomografa axial computarizada multicorte
La densidad heptica es superior a 70 UH, debido
a la sobrecarga de hierro, la arquitectura heptica es
normal. Debe hacerse el diagnstico diferencial con la
glucogenosis, la alimentacin parenteral, la enfermedad
de Wilson, el uso de amiodarona, en los tratamientos
con cisplatino y oro coloidal.
Resonancia magntica
La resonancia magntica es mucho ms sensible
y especfica que la tomografa axial computarizada
multicorte para detectar las formas leves de las en-
fermedades por depsito frrico. La disminucin de
la seal se debe al efecto paramagntico de los iones
frricos que acortan los tiempos de relajacin T1 y T2.
El acortamiento T2 es el efecto predominante en la
reduccin de la intensidad de la seal heptica. En mu-
chos casos es posible diferenciar la sobrecarga frrica
hepatocitaria (hemocromatosis) del depsito de hierro
en el sistema reticuloendotelial (hemosiderosis), porque
en esta ltima el hgado y el bazo son hipointensos, sin
embargo, en la hemocromatosis solo puede observarse
hipodensidad del pncreas.
Enfermedades inflamatorias: hepatitis viral
Los hallazgos imaginolgicos son diferentes en la
forma aguda y en la crnica, ya que los exmenes en
la aguda casi siempre son negativos, mientras en las
crnicas estn en relacin con la enfermedad de base.
Hepatitis aguda
Ultrasonografa: en la mayora de los casos no se
demuestran alteraciones hepticas o puede existir
hepatomegalia. En algunos pacientes el edema di-
fuso disminuye la ecogenicidad del hgado y en el
ultrasonografa las ramas de la porta aparecen muy
brillantes.
Tomografa axial computarizada multicorte: en
las formas agudas fulminantes la tomografa axial
computarizada es de gran valor, ya que las reas de
necrosis muestran zonas hipodensas mal definidas,
que se definen mejor en el examen contrastado.
Resonancia magntica: puede mostrar reas hi-
pointensas mal definidas, que no resaltan con el
contraste.
Hepatitis crnica
Se caracteriza por una fibrosis e inflamacin portal
y perilobulillar que en las fases precoces, no ofrecen
informacin imaginolgica. Las alteraciones grasas son
mnimas y no hay hepatomegalia.
Ultrasonografa: puede mostrar un aumento ligero
de la ecogenicidad heptica.
Tomografa axial computarizada multicorte: en la to-
mografa axial computarizada simple y endovenosa
los hallazgos son inespecficos. Estos dependen de
si existe otra enfermedad de base.
Resonancia magntica: las alteraciones dependen
de la existencia de una enfermedad acompaante o
de base.
Cirrosis heptica
La cirrosis heptica se caracteriza por una com-
binacin de una destruccin parenquimatosa difusa,
alteracin de la arquitectura heptica y presencia de
innumerables ndulos de regeneracin que sustituyen
al parnquima normal.
En esta afeccin hay fibrosis alrededor de las venas
centrales y sinusoides hepticos venosos vecinos, lo que
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1913
provoca alteracin del flujo sanguneo con modificacio-
nes en la presin del sistema venoso portal.
Las alteraciones morfolgicas que se esperan
encontrar en los estudios imaginolgicos incluyen
hepatomegalia (precozmente), atrofia heptica (tarda),
alteracin de la textura parenquimatosa, irregularidad
de la superficie (ndulos), hipertrofia del lbulo cau-
dado con retraccin del lbulo derecho y presencia de
ndulos regenerativos. Tambin pueden tener expresin
imaginolgica los signos extrahepticos de la cirrosis,
como la hipertensin portal, la esplenomegalia y la
ascitis.
Ultrasonografa
En la ecografa y en el periodo inicial el diagnstico
es muy difcil. En los casos avanzados hay disminu-
cin del tamao del hgado principalmente del lbulo
derecho y del segmento medial del lado izquierdo, con
agrandamiento del lbulo caudado y del segmento la-
teral del lbulo izquierdo. La evaluacin de la relacin
existente entre el lbulo caudado y el lbulo derecho es
til (coeficiente de Harbin). Es patolgico por encima
de 0,65, con una sensibilidad de 84 % y una especifi-
cidad de 100 %.
El parnquima aparece heterogneo con un
aumento de la ecogenicidad y pobre visualizacin de
las estructuras que forman la triada portal perifrica.
Los ndulos superficiales pueden identificarse muy bien
con el ultrasonido tridimensional (ultrasonografa 3D).
En la variedad de cirrosis biliar, el hgado est agran-
dado. La superficie heptica se hace lobulada y las venas
intrahepticas aparecen comprimidas. El parnquima
aparece hiperecoico y finamente heterogneo o a veces
con lesiones nodulares, por hiperplasia adenomatosa.
Los signos avanzados (secundarios) de cirrosis incluyen
ascitis, esplenomegalia y circulacin venosa colateral.
Los cambios histolgicos que ocurren en la cirrosis
heptica, ndulos de regeneracin rodeados de bandas
de fibrosis y grados variables de inflamacin, acom-
paados en algunos casos de esteatosis, se traducen en
estos signos ecogrficos:
Superficie heptica nodular: se hace ms evidente
en la interfase del hgado con la vescula biliar y en
la zona adyacente al rin derecho Este hallazgo
tiene una sensibilidad media de 75 %. La especifi-
cidad media es de 88 %, el hgado es tumoral y la
hiperplasia nodular, las causas ms frecuentes de
los falsos positivos.
Cambios en la ecogenicidad heptica: en la cirrosis
heptica se observa con frecuencia un parnquima
heptico heteroecognico, con predominio de los
ecos hiperecognicos de grano grueso originados
por la fibrosis. Estos cambios tienen una sensibi-
lidad media tan solo de 52 %, ya que son un signo
subjetivo cuya constatacin depende del explorador
y del equipo utilizado, su especificidad es de 92 %.
Cambios en la morfologa heptica: en los esta-
dios iniciales el hgado puede estar aumentado de
tamao, pero con la evolucin de la enfermedad
ocurre atrofia del lbulo derecho. Aunque este es
un evento tardo, existen estudios recientes que le
otorgan un gran valor diagnstico cuando aparece.
Por el contrario, es frecuente observar aumento del
tamao del lbulo caudado y del segmento lateral
del lbulo izquierdo, debido a que sus vasos nutri-
cios estn menos comprometidos por la distorsin
arquitectural que se produce en la cirrosis heptica.
El aumento del lbulo caudado es un signo con una
especificidad muy elevada (96 %), pero con una
sensibilidad de tan solo 63 % y se ha valorado por
diferentes mtodos.
Elastometra o elastografa de transicin
unidimensional
Permite evaluar relacin existente entre la rigidez del
hgado y el grado de fibrosis heptica en el FibroScan.
Tomografa axial computarizada multicorte
La tomografa axial computarizada puede ser normal
al inicio o mostrar reas no homogneas con aumento
o disminucin de la densidad. La superficie heptica es
finamente nodular y se pueden ver las reas hipodensas
por la presencia de grasa. Las estructuras vasculares
son difciles de visualizar y la angiotomografa axial
computarizada multicorte puede demostrar los signos
de hipertensin portal.
En la tomografa axial computarizada aparecen
como masas encapsuladas hipodensas que se intensi-
fican rpidamente y cuya intencin disminuye rpida-
mente durante un estudio contrastado, muchas veces
con visualizacin de un anillo perifrico representativo
de la cpsula del tumor.
Resonancia magntica
La resonancia magntica en el periodo inicial da
poca informacin, aunque permite detectar la presencia
de un hepatocarcinoma complicado y diferenciarlo de
los ndulos regenerativos. Estos ndulos estn com-
puestos de hepatocitos rodeados por tabiques fibrosos
que se destacan por las bandas fibrosas que los rodean.
Por lo general tienen entre 3 mm y 10 mm de tamao
y el depsito de hierro permite su identificacin con la
1914 Parte XIII. Hepatologa clnica
resonancia magntica en que aparecen hipointensos en
T2. Hay que diferenciarlos de los ndulos hiperplsicos
adenomatosos o ndulos displsicos ya que se tratan de
verdaderas lesiones precancerosas muchas veces aso-
ciadas al carcinoma hepatocelular. La presencia de altas
seales en T2 debe hacer sospechar una atipia celular o
un cncer. Los hepatocarcinomas pequeos (menores de
3 cm) aparecen como masas homogneas hipoecoicas y
con un anillo o halo fino perifrico hipoecoico.
Enfermedades vasculares: hipertensin portal
Por la importancia de la imaginologa en el diag-
nstico de esta enfermedad se hace referencia a esta
fuera del acpite de la cirrosis heptica, su etiologa
ms frecuente.
La hipertensin portal es un sndrome clnico ca-
racterizado por un aumento patolgico de la presin
en el sistema portal como consecuencia de aumento de
la resistencia al flujo sanguneo en este territorio. Este
sistema portal va desde la vena esplnica hasta las venas
suprahepticas. Las principales consecuencias de la
hipertensin portal son la formacin de colaterales por-
tosistmicas y de vrices esofagogstricas, la aparicin
de hemorragias digestivas por rotura de vrices y por
gastropata hipertensiva y el desarrollo de una intensa
vasodilatacin esplcnica y sistmica que favorecen la
retencin de sodio, la aparicin de ascitis y trastornos de
la funcin renal. Asimismo, la hipertensin portal pue-
de causar esplenomegalia e hiperesplenismo y, como
consecuencia de los corto circuitos porto sistmicos,
encefalopata heptica.
Las causas de la hipertensin portal pueden agru-
parse segn la topografa del obstculo hemodinmico,
y as tratar las causas prehepticas, hepticas y poshe-
pticas.
1. Causas de obstruccin prehepticas: las trombosis
esplnicas y portales pueden deberse a:
a) Infecciones abdominales, que en orden decre-
ciente pueden tener origen en apendicitis, ileitis,
diverticulitis de colon y otras.
b) Enfermedades de las vas biliares (colecistitis,
coledocolitiasis y colangitis).
c) Neoplasias de hgado insertados en cirrosis he-
pticas que pueden dar trombosis en 60 % de los
casos.
d) Traumatismos abdominales y trombosis posope-
ratorias (esplenectomias).
e) Afecciones del sistema hematopoytico.
f) Las compresiones sobre el sistema portal por
procesos inflamatorios, neoplsicos, adenopatas
y otros.
g) Las malformaciones del sistema porta se presentan:
Estenosis congnita de la vena porta, que
representa ms de la mitad de los casos de
hipertensin portal en los nios.
Cavernomatosis de la porta, que puede
presentar recanalizacin y organizacin de
trombos preexistentes en el vaso.
Hipoplasia y atresia congnita de la porta.
2. Causas de obstruccin intrahepticas.
a) La cirrosis heptica representa 90 % de los pa-
cientes afectados con hipertensin portal.
b) La hemocromatosis que inicialmente no provoca
hipertensin portal, pero una vez establecida cau-
sa cirrosis portal avanzada y neoplasia heptica
(8 %).
c) La enfermedad de Wilson (degeneracin hepa-
tolenticular) que se caracteriza por la alteracin
estructural y funcional del hgado y por el dete-
rioro mental.
d) La fibrosis heptica congnita que se relaciona
con la enfermedad qustica del hgado. Aunque el
hgado es grande no se altera la funcin heptica
hasta el final de la enfermedad.
e) La agenesia o atrofia heptica, en nios, sndrome
que se atribuye a una comunicacin congnita
entre las circulaciones portal y general a travs
de una vena umbilical persistente, lo que reduce
la circulacin portal a travs del hgado.
3. Causas de obstruccin pothepticas:
a) El Sndrome de Budd-Chiari por obstruccin de
las venas supraheptica.
b) La obstruccin de la vena cava inferior, que
aunque es rara, puede deberse a neoplasia ab-
dominal, quiste hidatdico y otras.
c) El obstculo es funcional cardiopericrdico.
Constituido por todas las enfermedades cardio-
pericrdicas que se acompaen de una elevacin
de la presin en la aurcula derecha.
4. Causas que aumentan el flujo hepatopetal, sin obs-
truccin.
a) Fstula de arteria heptica y vena porta.
b) Fstula arteriovenosa esplnica.
c) Fstulas arteriovenosas congnitas en la telan-
giectasia hemorrgica hereditaria.
5. Hipertensin portal idioptica.
Ultrasonografa
Permite visualizar el eje esplenoportal y constatar su
permeabilidad, la mayora de los autores lo utilizan en
el diagnstico y seguimiento de la hipertensin portal
antes, durante y despus de la ciruga o colocacin de
derivacin portosistmica percutnea intraheptica.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1915
La ecografa Doppler permite detectar la insuficiencia,
estenosis o mal funcin de la derivacin midiendo las
velocidades entre los diferentes segmentos de la deri-
vacin y de la vena heptica y porta, la presencia de
ascitis mayores que 100 mL e incluso puede visualizar
colaterales.
Tomografa axial computarizada multicorte
Esta tcnica permite evaluar el aumento del di-
metro de la vena porta y de la esplnica como signos
de hipertensin portal, considerndose normales por
debajo de 20 mm y 15 mm, respectivamente. Tambin
la visualizacin de la circulacin colateral es una seal
sensible y especfica para el diagnstico de hiperten-
sin portal. Adems, permite evaluar los cortocircuitos
portosistmicos, para evaluar el tratamiento quirrgico
o intervencionista.
Resonancia magntica
Este examen en el hgado cirrtico puede detectar
la enfermedad precozmente, caracterizar las lesiones
focales y evaluar en forma no invasiva los vasos intra-
hepticos y extrahepticos. Por esto es una herramienta
de gran importancia en el seguimiento de pacientes
cirrticos y en la evaluacin de candidatos a trasplante.
La resonancia magntica permite diferenciar ndulos
regenerativos siderticos de los ndulos displsicos y de
pequeos carcinomas hepatocelulares. La deteccin de
carcinomas hepatocelulares pequeos tiene importancia
clnica, ya que los pacientes se pueden beneficiar de
tratamientos mnimamente invasivos como la alcoho-
lizacin y la radiofrecuencia.
La elastografa por resonancia magntica ofrece
una evaluacin del nivel de fibrosis heptica, que en
comparacin con la elastografa ultrasnica, permite
evaluar todo el parnquima heptico y valorar mejor
el grado de hipertensin portal.
Enfermedades vasculares
Sndrome de Budd Chiari
El sndrome de Budd-Chiari se debe a la obstruc-
cin del flujo de retomo venoso heptico causada por
la obstruccin de las venas suprahepticas principales,
asociada o no con trombosis de la vena cava inferior.
Se divide en tres tipos:
Tipo I: existe obstruccin de la vena cava inferior,
con o sin obstruccin secundaria de las venas su-
prahepticas.
Tipo II: solo hay oclusin de las venas suprahep-
ticas.
Tipo III: hay una enfermedad venooclusiva hep-
tica o trombosis progresiva de las pequeas venas
centrolobulillares.
La obstruccin venosa puede ser idioptica o aso-
ciarse con enfermedades subyacentes
Ultrasonografa
El eco-Doppler es la prueba de eleccin inicial en
caso de sospecha de sndrome de Budd-Chiari. Presenta
una sensibilidad y especificidad en torno a 85 %.
Tomografa axial computarizada multicorte
En el examen contrastado los hallazgos tpicos se
basan en la alteracin en la visualizacin de los vasos
y el flujo sanguneo en el parnquima heptico, princi-
palmente (Figs. 152.1 y 152.2):
La presencia de venas intrahepticas pequeas o
inexistentes.
La vena cava inferior pequea o comprimida.
La observacin de grandes vasos colaterales extra-
hepticos.
Aumento de la densidad heptica por el contraste
en forma parcheada.
El lbulo caudado de aspecto normal por su drenaje
independiente a la vena cava inferior, que suele au-
mentar de tamao al tiempo que se atrofia la periferia
del hgado.
En los casos crnicos es posible ver una hiperplasia
nodular regenerativa.
El diagnstico diferencial entre la enfermedad ve-
nooclusiva heptica y el sndrome de Budd Chiari de
tipo I y II, se basa en que en la primera la vena cava
inferior y las venas suprahepticas son permeables,
pero las vnulas hepticas terminales estn parcial o
completamente destruidas.
Resonancia magntica
Entre los hallazgos radiolgicos ms comunes estn
la presencia de trombosis en cava y suprahepticas,
la hipertrofia e incremento de captacin de contraste
del lbulo caudado, la existencia de reas parcheadas
perifricas en parnquima heptico y la ascitis. En caso
de que la forma de presentacin no sea aguda se van a
encontrar signos de hipertensin portal.
Exmenes vasculares
La flebografa heptica debe realizarse para confir-
mar el diagnstico o como paso previo al tratamiento
percutneo y permite la realizacin de una biopsia. El
patrn en tela de araa es el hallazgo tpico. Otros
1916 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 152.1. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
axial, Budd Chiari. Oclusin de las venas suprahepticas
derecha y media.
Fig. 152.2. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
coronal, Budd-Chiari (flecha amarilla). Oclusin de las venas
suprahepticas derecha y media.
hallazgos son estenosis, oclusin o compresin de
las venas hepticas o de la cava inferior, presencia de
trombos en venas hepticas y circulacin colateral. En
general los hallazgos van a depender del tipo de lesin,
de su extensin y de su antigedad y van a determinar
el tipo de tratamiento.
Trombosis venosa portal
El trmino trombosis venosa portal hace referencia
a la trombosis que afecta nicamente al tronco portal
extendindose o no a las ramas portales intrahepticas y
el trmino de trombosis del eje esplenoportal a cuando
la trombosis se extiende a la vena esplnica, a la vena
mesentrica superior o a la vena mesentrica inferior.
La trombosis portal puede ser diagnosticada en el mo-
mento en el momento agudo (trombosis venosa portal
aguda) o puede ocurrir que este evento inicial pase
desapercibido y la trombosis portal sea diagnosticada
en fase crnica (cavernomatosis portal). En ocasiones
es imposible diferenciar si se est ante una trombosis
venosa portal aguda o ante una retrombosis en un pa-
ciente que ya tena una cavernomatosis portal que no
se haba detectada previamente.
Hasta en 60 % de los casos es posible identificar
un trastorno protrombtico sistmico subyacente, los
factores locales son los responsables de un tercio de
los casos y es frecuente la coexistencia de varias en-
fermedades.
La trombosis parcial o completa de la vena porra
puede deberse a diferentes trastornos como neoplasias
por invasin directa o compresin extrnseca, infeccio-
nes, traumatismos, hipercoagulabilidad o pancreatitis.
Ultrasonografa
El ultrasonografa Doppler es la tcnica de eleccin
por su alta sensibilidad y ausencia de efectos secunda-
rios. El diagnstico se establece en base a la presencia
de material slido en el interior de la vena porta y
ausencia de registro Doppler.
Los datos ecogrficos que orientan ante una trombo-
sis venosa portal aguda son la existencia de ocupacin
de la luz de la vena porta por material hipoecognico
o isoecognico, que puede ser difcil de visualizar en
el estudio en modo B, o bien ecognico unido a la
ausencia de colaterales de gran tamao portoportales
o portosistmicas. En la exploracin con Doppler se
aprecia la ausencia de color y Doppler pulsado en el
vaso trombosado. En casos dudosos se puede realizar
una ecografa con contraste.
Se deben describir los vasos afectos, grado de
trombosis (completa, parcial y vena no identificable),
presencia de calcificaciones vasculares, velocidad y
direccin del flujo portal, ecoestructura heptica y
mrgenes hepticos (liso y nodular), presencia de le-
siones hepticas ocupantes de espacio, ascitis, tamao
del bazo, presencia de colaterales portosistmicas y su
localizacin.
Tomografa axial computarizada multicorte
Se observa el defecto de lleno que provoca el trombo
portal en las vistas contrastadas.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1917

Resonancia magntica colateral. Ayuda al diagnstico etiolgico, las causas

Se observa en las vistas de T1 el vaso portal obs- ms frecuentes son las malformaciones, las tumorales,
truido, as como en las imgenes de time to fly puede la cirrosis heptica, las causas inflamatorias, entre otras
definirse el trombo. (Fig. 152.3).

Exmenes vasculares
Esplenoportografa: constituye la fase venosa de la
arteriografa esplnica o del tronco celiaco. En esta
puede definirse el sitio de oclusin y la circulacin
colateral.
Venografa percutnea transesplnica o esple-
noportografa: est contraindicada en los pacientes
ictricos y en los que presentan cifras anormales
del tiempo de protrombina y de plaquetas. Este
procedimiento permite medir previamente la presin
portal (intraesplnica). Se observa, casi siempre, un
defecto de replecin en la zona afectada y mucho
mejor las colaterales, particularmente la vena coro-
naria estomquica. Fig. 152.3. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
Esplenoportografa percutnea retrgrada: tras la coronal, cavernomatosis portal con circulacin colateral.
inyeccin de contraste se obtiene la representacin
Resonancia magntica
directa del rea venosa afectada, la presin y flujo
de estas. A travs de esta va pueden realizarse pro- Aporta los mismos datos al diagnstico que la
cedimientos intervencionistas. tomografa axial computarizada, pero permite definir
la etiologa con mayor facilidad y realizar exmenes
Cavernomatosis porta diagnsticos sin necesidad de contraste en pacientes
La transformacin cavernosa de la vena porta, alrgicos.
tambin llamado cavernomatosis portal, se refiere a
Infarto heptico
la formacin patolgica de un gran nmero de vasos
colaterales cuando el tronco portal o sus ramas, estn Es una enfermedad poco frecuente, excepto en pa-
completamente o parcialmente obstruidos. La forma- cientes trasplantados de hgado.
cin de estos vasos se provoca por drenar el flujo venoso
esplnico y mesentrico en las ramas portales intrahe- Ultrasonografa
pticas para mantener el flujo de sangre suficiente y la Se puede ver obstruccin de la arteria heptica con
funcin del rgano normal. Esta enfermedad es llamada ausencia del efecto Doppler. Tambin se delimitan reas
as porque patolgicamente los vasos colaterales simu- hipoecognicas relacionadas con la oclusin.
lan un angioma cavernoso.
Tomografa axial computarizada multicorte
Ultrasonografa La imagen tpica del infarto heptico en la tomogra-
Es el mtodo ms sencillo para visualizar una fa computarizada con contraste es una zona con forma
trombosis o embolia de la porta y de las ramas que de cua perifrica hipodensa. Los infartos mayores
la forman. Con el Doppler a color se puede definir el pueden tener una distribucin geogrfica. En estas le-
sentido del flujo de los vasos colaterales que forman siones no se observa efecto de masa ni realces anmalos
esta enfermedad. del contraste. Puede observarse reas hipodensas por
biliomas o gas en el rea infartada.
Tomografa axial computarizada multicorte
La imagen caracterstica es de una masa de aspecto Resonancia magntica
reticular, en forma de cinta borrosa a lo largo del eje En este examen estas lesiones son hipointensas en
esplenoportal. Este examen permite ver con mayor las imgenes potenciadas en T1 e hiperintensas en las
nitidez el rea de oclusin, as como la circulacin potenciadas en T2.
1918 Parte XIII. Hepatologa clnica
Exmenes vasculares
La arteriografa del tronco celiaco y de sus ramas,
arterias heptica y esplnica. En la cateterizacin
selectiva del tronco celiaco se observa el incremento
del dimetro de la arteria heptica, con ausencia de
las ramas intrahepticas afectadas y se puede observar
circulacin colateral.
Enfermedades hepticas circunscritas
Clasificacin
Las lesiones circunscritas del hgado, pueden di-
vidirse en:
1. Lesiones benignas no tumorales:
a) Quistes:
Quiste no parasitario: simple y mltiples.
Quistes parasitarios.
b) Procesos infecciosos:
Lesiones granulomatosas.
Abscesos hepticos.
2. Tumores benignos y lesiones seudotumorales:
a) Hemangioma y hemangioendotelioma.
b) Hamartoma mesenquimal.
c) Tumores grasos.
d) Adenoma.
e) Hiperplasia focal nodular.
f) Hiperplasia nodular regenerativa.
3. Tumores malignos:
a) Carcinoma hepatocelular.
b) Carcinoma hepatocelular fibrolamelar.
c) Hepatoblastoma.
4. Tumores y lesiones seudotumorales de origen biliar
intrahepticas:
a) Cistoadenoma y cistoadenocarcinoma biliar.
b) Colangiocarcinoma intraheptico.
5. Tumores mesenquimales malignos:
a) Angiosarcoma.
b) Hemangioendotelioma infantil.
c) Hemangioendotelioma epitelioide.
6. Tumores poco frecuentes:
a) Carcinoide heptico.
b) Tumor primitivo neuroectodrmico.
c) Carcinoma primario de clulas claras.
d) Histiocitosarcoma fibroso maligno.
e) Carcinoma de clulas escamosas.
7. Linfoma.
8. Leucemia.
9. Metstasis heptica.
10. Lesiones hepticas focales traumticas.
A continuacin se hace una breve referencia a cada
una de estas lesiones.
Lesiones benignas no tumorales
Quistes
Los quistes hepticos se clasifican en quistes
parasitarios y quistes no parasitarios (congnitos o
adquiridos). Los quistes hepticos pueden ser nicos
o mltiples.
Quistes no parasitarios
Estas lesiones pueden ser simples, mltiples, difu-
sas, localizadas, uniloculares o multiloculares. Entre
estas se incluyen:
Quistes congnitos.
Quistes sanguneos y degenerativos.
Quistes dermoides.
Quistes linfticos.
Quistes endoteliales.
Quistes de retencin, que pueden ser de retencin
solitaria o de retencin mltiple (enfermedad cs-
tica).
Quistes proliferativos (cistadenomas).
La enfermedad qustica y los quistes solitarios no
parasitarios que provocan manifestaciones clnicas, son
ms frecuentes en el cuarto, quinto y sexto decenios de
la vida, a una edad promedio de 52 aos. La enfermedad
heptica poliqustica tambin es ms comn en la mujer.
Desde el punto de vista imaginolgico se comportan
similares a pesar de sus distintas etiologas.
Quistes simples
Los quistes simples de hgado son formaciones
qusticas intrahepticas microscpicas o macroscpicas,
de origen congnito, hereditarios o no, que contienen
lquido seroso y no se comunican con la va biliar in-
traheptica extraheptica.
Es la segunda lesin en frecuencia de una masa
heptica benigna y se ha reportado en ms de un 7 %
de los pacientes con edad avanzada. Es un hallazgo
frecuente en mujeres entre la cuarta y la quinta dcada.
La mayora son solitarios, pero pueden ser mltiples,
principalmente cuando se asocia con enfermedad po-
liqustica adulta o fibropoliqustica y con la esclerosis
tuberosa. Los quistes varan en tamao entre microsc-
picos y hasta ms de 20 cm. Tienen una capa epitelial
que lo recubre y una cpsula fibrosa. Su contenido es
seroso y a veces hemorrgico.
La ultrasonografa es el mtodo de eleccin para
caracterizar los quistes hepticos que aparecen ane-
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1919
coico, con paredes finas y bien definidas. En ocasiones
pueden ser tabicados o tener celularidad en su cuando
estn infectados o complicados por una hemorragia.
En la tomografa axial computarizada los quistes no
complicados aparecen como masas bien definidas, con
una densidad de agua, redondeados u ovales, de paredes
lisas y finas; pueden estar tabicados. Pueden aumentar
su ecogenicidad en su interior cuando estn infectados
o complicados con una hemorragia. No se modifican
despus de la inyeccin del contraste.
En la resonancia magntica los quistes no compli-
cados aparecen hipointensos en T1 e hiperintensos en
T2. Cuando son hemorrgicos se ven hiperintensos en
T1 y T2, segn el momento de la degradacin de la
hemoglobina.
Quistes mltiples
Forma parte de una hamartomatosis, con combina-
cin frecuente de quistes hepticos mltiples, quistes
pancreticos y quistes renales. A veces toda la glndula
est ocupada por quistes de diferentes tamaos con
un contenido claro. Son raras las infecciones y las
hemorragias.
Hay una variedad de enfermedad poliqustica del
adulto que se asocia con fibrosis heptica congnita y
que forma parte del grupo de las enfermedades qusti-
cas del hgado. Hay una variedad congnita de fibrosis
heptica en la que los quistes son tan pequeos que
son difciles de visualizar, mientras que en la variedad
de hgado poliqustico, los quistes son numerosos y
de diferentes tamaos, coexistiendo con fibrosis, esta
variedad es ms frecuente en el nio y cuando predo-
mina la fibrosis heptica provoca vrices sangrantes.
La enfermedad de Caroli es una variante de esta en-
fermedad. Esta enfermedad es una lesin congnita
rara que se caracteriza por la presencia de dilataciones
saculares y segmentarias de los conductos biliares
intrahepticos. Las partes ectsicas forman quistes de
tamaos variables, separados por porciones de vas bi-
liares normales o regularmente dilatadas. Los cambios
pueden ser difusos o afectar a una porcin del hgado,
preferentemente el lbulo izquierdo.
En la ultrasonografa hay mltiples quistes hepti-
cos, renales y en otros rganos, cuyo tamao vara con
el tipo de afeccin. Son lesiones mltiples anecoicas
diseminadas por todo el parnquima heptico y los
otros rganos involucrados, que no se opacan con el
contraste. En ocasiones, pueden detectarse los signos
de hipertensin portal, en la variedad asociada a fibrosis
heptica, que puede diagnosticarse con el Doppler color.
En la tomografa axial computarizada existen reas
hipodensas (qusticas) de paredes finas que no se mo-
difican por el contraste. Ocasionalmente los quistes
pueden tener la pared con densidad clcica, densidad
de sangre o presentar niveles lquidos en su interior,
por infestacin.
En la resonancia magntica los quistes aparecen
hipointensos en T1 e hiperintensos en T2. La resonancia
magntica puede mostrar las alteraciones hepticas aso-
ciadas y los signos de hipertensin portal. En el caso de
sangrado o infestacin pueden verse hiperintesos en T1.
Quistes parasitarios
La infestacin parasitaria del hgado puede clasi-
ficarse en:
Por helmintos: cstodos (hidatidosis), trematodos
(fasciolasis, esquistosomiasis, clonorquiasis y opis-
torquiasis) y nematodos (toxocariasis, capilariasis y
ascariasis).
Por protozoos: plasmodium, leishmania, amebiasis
y toxoplasmosis.
La hidatidosis es provocada por la taenia de Equi-
nococcus granulosus. Una vez en el hgado las mani-
festaciones clnicas son secundarias a la capacidad de
crecimiento expansivo del quiste, provoca necrosis y
atrofia del tejido adyacente. Ms raramente pueden
provocar colestasis, hipertensin portal y sndrome de
Budd-Chiari. La enfermedad hidatdica es dinmica y
sus manifestaciones en imagen varan en funcin del
estadio evolutivo de la lesin, la presencia de compli-
caciones asociadas y el rgano en el que asienta.
La radiologa convencional solo detecta quistes
calcificados.
Ultrasonografa
En 2003, la Organizacin Mundial de la Salud
propuso una clasificacin de las lesiones qusticas hi-
datdicas basada en sus caractersticas ecogrficas. Esta
es la tcnica ms sensible para detectar las membranas,
septos y arena hidatdica en el interior del quiste.
La enfermedad hidatdica tiene caractersticas muy
especficas:
Echinococus granulosos o quiste unilocular: la
morfologa de los estadios de infeccin heptica es:
Quiste unilocular frtil: hay una doble pared en
el quiste: la interna o endoquiste y la externa o
periquiste. Se puede ver el parsito en el interior
del quiste como finos ecos.
Quistes hijas: se tratan de formaciones qusticas
dentro del quiste primario. Se ven quistes y ta-
biques dentro del quiste grande.
1920 Parte XIII. Hepatologa clnica
Quistes con endoquistes sueltos: provocan una
membrana ondulada dentro del lquido del quiste.
Quistes en vas de organizacin: los quistes se
llenan de un material gelatinoso. Simulan una
masa slida.
Quistes degenerados o calcificados: los quistes
se colapsan con calcificaciones internas o en la
pared. Se ven focos hiperecoicos con produccin
de sombra acstica.
Echinococus alveolaris o multilocular: en esta va-
riedad hay lesiones hepticas difusas con estenosis
de los conductos biliares, venas hepticas y venas
portales. Otras veces se necrosan o infectan, a veces
con microcalcificaciones. Se ven masas hiperecoicas
mal definidas que simulan un tumor. Si predomina
la necrosis pueden llenarse de lquido. Las micro-
calcificaciones se ven en ms de 50 % de los casos.
Tomografa axial computarizada
En el periodo inicial del proceso y en la tomografa
axial computarizada simple hay una ligera rea hipo-
densa que aumenta en la fase tarda, con una densidad de
agua. La lesin toma a veces un aspecto seudoqustico.
Este examen da el nmero, el tamao y localizacin
del quiste, incluso detecta quistes extrahepticos con
mayor precisin que la ecografa. El examen contras-
tado permite ver mejor la estructura de las lesiones.
Es el examen de eleccin para mostrar la calcificacin
de la pared del quiste, los signos de sobreinfeccin, la
siembra peritoneal, la afectacin de otros rganos y
otras complicaciones.
Resonancia magntica
En general muestra el caracterstico anillo hipointen-
so de los quistes hidatdicos en imgenes potenciadas en
T2, pero el aspecto de las lesiones puede ser variable en
dependencia del estadio de la enfermedad y la presencia
de complicaciones. Este examen no oferta mayor ven-
taja respecto a la tomografa axial computarizada tanto
para el quiste heptico, excepto para detectar cambios
del sistema venoso intraheptico y extraheptico. Sin
embargo, no parece justificado su uso tras un anlisis
de costo-efectividad.
En el resto de las infecciones parasitarias del hgado
se utilizan menos las tcnicas de imagen para su diag-
nstico, exceptuando la amebiasis.
Procesos infecciosos
Lesiones granulomatosas
En la fase de actividad son de difcil diagnstico, no
as en la fase de cicatrizacin en que algunos granulomas
se calcifican en formas de pequeas calcificaciones pun-
teadas y que frecuentemente interesan tambin al bazo.
Entre las enfermedades ms frecuentes estn la
tuberculosis, la sarcodosis y la histoplasmosis.
Ultrasonografa
En la fase de cicatrizacin las calcificaciones provo-
can imagen hiperecognicas con sombras acsticas finas.
Tomografa axial computarizada
Se ven pequeos ncleos calcificados con una den-
sidad por encima de 100 UH.
Resonancia magntica
Puede mostrar mejor las lesiones granulomatosas
en su periodo de actividad observndose como n-
dulos isointesos o ligeramente hipointensos en T1 e
hipointensos en T2, que se realzan poco en el examen
contrastado. En el caso de calcificaciones se observa
una lesin que no da seal.
Abscesos hepticos
En los abscesos pigenos los grmenes ms frecuen-
tes son la Escherichia coli y los grmenes anaerbicos.
El absceso por hongo, es frecuentes en los pacientes
inmunodeprimidos y casi siempre provocados por la
Candida albicans, el Aspergilio y la Criptococosis, y
por general son mltiples.
El absceso amebiano es frecuente en reas end-
micas, son casi siempre solitarios y predominan en el
lbulo heptico derecho.
Ultrasonografa
Puede ofrecer diferentes patrones:
Masas hipoecoicas redondeadas, a veces con ecos
por material de desecho en su interior.
Otras veces provocan ecos difusos e irregulares de
bajo nivel, muchas veces con nivel lquido-lquido
en su interior.
En los abscesos anaerbicos o en los casos en que
existen fstulas en su interior, se pueden ver reas
hiperecognicas difusas, por la presencia de aire.
En los abscesos por hongos se puede identificar un
anillo externo hiperecoico por fibrosis, un anillo
interno hipoecoico por lesin inflamatoria y una
porcin central pequea hipoecoica por necrosis.
Los hallazgos en los abscesos amebianos son simi-
lares a los pigenos, pero pueden acompaarse de
derrame pleural y coleccin periheptica.
El absceso subfrnico presenta reas anecoicas
bien delimitadas, entre el hgado y el hemidiafragma
derecho. Cuando se hacen crnicos los bordes son
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1921
irregulares, aparecen tabiques y se ven ecos en su in-
terior. Deben examinarse ambos espacios subfrnicos.
A veces la coleccin se extiende entre el hgado y el
rin derecho, anecoica o compleja, con ecos internos.
Tomografa axial computarizada
El absceso heptico casi siempre son uniloculares
con una densidad entre 10 UH y 20 UH, con una pared
gruesa o con una cpsula de tejido de granulacin.
En la tomografa axial computarizada endovenosa
hay un contraste entre la hipodensidad central, rodeada
de un anillo hiperdenso en la periferia bien delimitado
y un anillo hipodenso mal definido.
En el absceso subfrnico se ven las colecciones
hipodensas subfrnica o subheptica.
Resonancia magntica
Se pueden identificar los abscesos hepticos con una
intensidad de seales variable en su interior. Cuando se
utiliza la tcnica de T1 y contraste se precisa con ms
claridad las paredes de los abscesos y puede demos-
trarse el grado de actividad inflamatoria de la lesin.
En el absceso subfrnico se observa bien las lesio-
nes perihepticas y la lesin pleural asociada, mejor
visualizadas con la tcnica de T2.
Tumores benignos y lesiones seudotumorales
Los tumores hepticos benignos constituyen un
grupo heterogneo de neoplasias que se pueden originar
en cualquier tipo celular presente en el hgado como
hepatocitos, tejido mesenquimtico y vasos, entre otros.
Estas lesiones son poco comunes y pueden aparecer a
cualquier edad y gnero, sin embargo, algunos mues-
tran predominancia marcada por algn grupo etario y
gnero en particular.
Basado en la clula de origen, estos son clasificados
por la Organizacin Mundial de la Salud en epitelial,
no epitelial y otros que se incluyen entre las categoras
miscelneas.
Las nuevas tecnologas de la imagen han abierto un
amplio campo diagnstico que representan un desafo,
porque se puede lograr una caracterizacin bastante
exacta de la lesin y hacer un diagnstico ms certero.
Tumores no epiteliales o mesenquimatosos
Hemangioma
Todos los hemangiomas proceden del secuestro de
clulas angioblsticas primordiales. Se clasifican en
hemangioendoteliomas, hemangiomas cavernosos y
hemangiomas capilares.
El hemangioma es el tumor ms frecuente. Su
tamao oscila desde pocos milmetros hasta grandes
masas y en estos casos se conoce como hemangioma
gigante. Predominan en la mujer (5:1), especialmente en
el periodo posmenopusico y pueden coexistir con una
hiperplasia focal nodular. Pueden ser nicos o mltiples
y sufrir degeneracin qustica o a veces trombosis,
malignizacin y raras veces calcificacin.
Ultrasonografa
Este examen puede ofrecer diferentes patrones:
Patrn hiperecognico uniforme, redondeado, de
unos 3 cm, a veces con intensificacin del sonido.
Patrn complejo con reas hipoecognico provoca-
das por hemorragias, trombosis o fibrosis.
Patrn predominante hipoecognico, ms raro.
En los hemangioendoteliomas, frecuentes en el
nio, son comunes las calcificaciones amorfas con
una configuracin multicntrica, que en el Doppler se
demuestran gruesas arterias nutricias y fstulas arterio-
venosas. En el examen contrastado en fase arterial se
observa un realce nodular perifrico y en la fase portal
y tarda se define un llenado centrpeto tornndose la
lesin hiperecoica.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple se observa un rea hipodensa
uniforme, de bordes bien definidos. A veces la lesin
no es homognea, pero las alteraciones aparecen bien
estructuradas y delimitadas. Hay calcificaciones en el
10 % a 20 % de los casos.
En la angio-tomografa axial computarizada
multicorte en la fase arterial del bolo de contraste se
intensifica la periferia del hemangioma, con un llene
central progresivo. En la fase de contraste portovenoso
y a pesar de la mayor intensificacin del contraste en
la periferia del tumor, se destaca menos por la tincin
heptica. Posteriormente, el contraste se diluye y el
tumor se hace isodenso (Figs. 152.4 y 152.5).
Resonancia magntica
Aparecen hiperintensos en T2 con reas hipointensas
relacionadas con zonas de fibrosis. Cuando se realiza
tcnica de T1 con contraste, se han descrito tres pa-
trones de intensificacin que dependen del tamao de
la lesin: una intensificacin uniforme precoz ocurre
en las lesiones menores de 1,5 cm, una intensificacin
nodular perifrica que progresa en sentido central a
la lesin y provoca una intensificacin uniforme en
las lesiones entre 1,5 cm y 5 cm y una intensificacin
nodular perifrica con el centro hipointenso, que ocurre
en las lesiones mayores de 5 cm. En algunos casos se
pueden utilizar contrastes superparamagnticos que
ayudan el diagnstico.
1922 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 152.4. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
axial, hemangioma heptico, opacificacin centrpeta.
Fig. 152.5. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
coronal, hemangioma heptico, opacificacin centrpeta.
Hamartoma mesenquimal
Se trata de una lesin mesenquimal muy rara que
constituye el 8 % de los tumores hepticos en el nio y
la mayora ocurre durante los tres primeros aos de la
vida, con una ligera predominancia en el varn.
Se presenta como una masa grande (15 cm o ms),
predominantemente qustica, de contornos bien defini-
dos, encapsulada o pediculada. Tiene un aspecto similar
a los hepatoblastomas, pero no son slidos sino qusticos.
Ultrasonografa
Se presentan como masas qusticas grandes con
tabiques internos o ms raramente en forma de quistes
ms pequeos con tabiques gruesos.
Tomografa axial computarizada
Aparecen como masas bien definidas con su porcin
central hipodensa y presencia de tabiques internos.
Resonancia magntica
Su aspecto depende del predominio estromal o qus-
tico del tumor: cuando hay predominio del estroma la
lesin aparece hipointensa en T1 debido al predominio
de la fibrosis, y por el contrario en la forma qustica,
la lesin es hipointensa en T1 e hiperintensa en T2,
donde puede verse adems los mltiples tabiques que
la atraviesan.
Tumores grasos
Hay un grupo de lesiones benignas compuestas
de grasa: lipomas e hibernomas y otros en los que se
combina la grasa con otros tejidos: angiomiolipoma
(grasa y vasos sanguneos), mielolipoma (grasa y tejido
hematopoytico) y el angiomielo lipoma.
La mayora son solitarios, bien circunscritos y re-
dondeados, por lo general en ausencia de cirrosis, no
hay predileccin por el sexo ni por la edad aunque el
10 % de los pacientes con esclerosis tuberosa tienen un
angiomiolipoma heptico. En su crecimiento pueden
adquirir gran tamao y sufrir una hemorragia.
Ultrasonografa
Son muy ecognicos a veces indiferenciables de los
hemangiomas.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple aparecen como masas bien
definidas con la densidad de la grasa, que no se modi-
fican con el contraste.
Resonancia magntica
La lesin aparece hiperintensa en T1 y T2, especial-
mente en elangiomiolipoma. La resonancia magntica
dinmica con contraste, permite diferenciarlos del
carcinoma hepatocelular (con alto contenido graso),
ya que las reas grasas del angiomiolipoma son muy
vascularizadas y se intensifican muy rpidamente. Ade-
ms, pueden verse vasos intratumorales muy dilatados
que toman un aspecto seudoaneurismtico
Adenoma de los conductos biliares
(hamartoma peribiliar)
Es una neoplasia benigna que normalmente se des-
cubre en una intervencin quirrgica o en la autopsia.
Se encuentran en los adultos por encima de los 40 aos,
sin la preferencia de sexo.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1923
Aparece como una imagen solitaria, bien definida,
pero no capsulada, de menos de 1 cm de dimetro que
aparece en la superficie heptica.
Ultrasonografa
Aparece como una masa hiperecognica con un
anillo hipoecognico a su alrededor.
Tomografa axial computarizada
En ocasiones puede verse algunas calcificaciones
anulares.
Resonancia magntica
Es hipointenso o hiperintenso en T1 e hiperintenso
en T2. Se intensifica con el contraste por su vascula-
rizacin.
Hamartoma de los conductos biliares
(microhamartoma biliar)
Es una neoplasia benigna que normalmente se des-
cubre casualmente en pacientes asintomticos. Es una
lesin redonda o irregular que depende de los conduc-
tos biliares rodeado por un estroma fibroso. Aparecen
como mltiples lesiones qusticas adyacentes a las
reas portales.
Ultrasonografa
Aparece como masas hipoecognicas.
Tomografa axial computarizada
Se observan lesiones mltiples hipodensas peri-
portales.
Resonancia magntica
Es hipointenso en T1 e hiperintenso en T2. No se
intensifica con el contraste.
Cistoadenoma de los conductos biliares
Es una neoplasia benigna rara que solo ocurre en la
mujer. Nace en los ductos prximo al hilio heptico.
Aparecen tpicamente como encapsulados, en forma de
quistes multiloculares que tienen un el tamao de 5 cm
a 15 cm de dimetro. Pueden tener lesiones papilares
en las paredes de los quistes. El tipo mucinoso es ms
comn. El tipo seroso consiste en lculos pequeos y
mltiples.
Ultrasonografa
Aparece como masas hipoecognicas, de tipo qus-
tico multilobuladas con un rea ecognica en su pared.
Tomografa axial computarizada
Se observa como una lesin multilobulada hipoden-
sas, bien definidas que se intensifican con el contraste
solo en los engrosamientos que presenta su pared.
Resonancia magntica
Las lesiones son hipointensas en T1 e hiperintenso
en T2. Se intensifica con el contraste el rea engrosada
de la pared.
Papilomatosis biliar
Es una enfermedad rara que se caracteriza por el
desarrollo de mltiples papilomas o adenomas vello-
sos, que involucran el sistema biliar intraheptico y
extraheptico. Se describe en hombres entre la sexta o
sptica dcada de la vida.
Ultrasonografa
Aparece como masas hiperecognicas irregulares,
dentro de los conductos biliares dilatados.
Tomografa axial computarizada
Se observa dilatacin ductal, con paredes engrosadas
que se intensifican con el contraste.
Resonancia magntica
Es el examen de eleccin, pues en la colangiore-
sonancia se observa las dilataciones biliares con la
distribucin de masas intraductales.
Linfangioma o linfoangiomatosis
Es un tumor mesenquimatoso que se puede ver en
nios o adultos jvenes. La linfoangiomatosis consiste
en la aparicin de mltiples linfangiomas hepticos
como parte de un sndrome de mal pronstico.
Ultrasonografa
Aparece como masas hipoecognicas grande, lo-
buladas separadas por tabiques. Estas separaciones
pueden tener reas ecognoicas con sombra snica por
calcificaciones.
Tomografa axial computarizada
Aparece como masas hipodensas grandes, lobuladas,
separadas por tabiques, con calcificaciones.
Resonancia magntica
Se observan grandes lesiones hipointensas en T1
e hiperintensas en T2, bien definidas, con reas es su
pared que no da seal por calcificaciones.
Tumores epiteliales
Adenoma
Es una lesin tumoral benigna que conlleva al
riesgo de una hemorragia fatal y a una posible de-
generacin maligna El tumor se presenta como una
masa redondeada nica que puede llegar a tener
1924 Parte XIII. Hepatologa clnica
30 cm con reas de necrosis, hemorragia y fibrosis, y
est constituida por hepatocitos benignos que pueden
tener abundante contenido de grasa. Por lo general es
un tumor solitario (80 %), bien circunscrito y encap-
sulado. La presencia de grandes vasos subcapsulares
explica su naturaleza hipervascular y en ocasiones se
complica con necrosis, infarto y hemorragia. La tu-
moracin recibe su vascularizacin de ramas arteriales
hepticas, que cuando es menor que el crecimiento
tumoral provoca necrosis o hemorragia y en ocasiones
su ruptura. Se han sealado a los anticonceptivos y a
los esteroides andrognicos como factores predispo-
nentes de los adenomas, y su frecuente asociacin con
un hepatocarcinoma se han sealado transformaciones
malignas en los adenomas.
Ultrasonografa
En este se describen varios patrones:
Patrn hiperecognico (difcil de diferenciar del
hemangioma).
Patrn isoecognico.
Patrn mixto: hay mezcla de elementos slidos y
qusticos.
El Doppler puede demostrar la presencia de arterias
y venas perifricas as como de venas intratumora-
les.
En el examen contrastado en fase arterial se observa
llenado centrpeto o difuso y en la fase portal y tarda
se define una lesin isoecoica o hipoecoica.
Tomografa axial computarizada
En el estudio simple la masa es hipodensa debido
a la presencia de grasa y glicgeno, aunque pueden
identificarse reas hiperdensas por hemorragia reciente.
En la angio-tomografa axial computarizada multicorte
se puede ver una intensificacin perifrica de la masa
con un patrn vascular de distribucin centrpeta, y a
diferencia de lo que ocurre en los carcinomas hepticos,
la intensificacin no persiste en la fase venosa.
Resonancia magntica
Los adenomas aparecen heterogneos con reas
hiperintensas en T1 (grasa y sangre) alternando con
reas hipointensas (necrosis). La tcnica dinmica
con contraste y la tcnica de gradiente de eco son de
gran utilidad para demostrar la intensificacin arterial
precoz debido a la presencia de los pequeos vasos
subcapsulares.
Hay una forma de adenoma hepatocelular mltiple
o adenomatosis que se caracteriza por la presencia de
mltiples adenomas, por lo general en ms de cuatro
lesiones y que hay que diferenciarlo de la hiperplasia
nodular, de los ndulos regenerativos y de los ndulos
displsicos de la cirrosis.
Resonancia magntica
Aparecen hiperintensos en T1 debido a la presencia
de grasa o de hemorragia con una seudocpsula hipoin-
tensa, provocada por el parnquima comprimido.
Hiperplasia focal nodular
Se trata de una masa slida compuesta por hepatoci-
tos, conductos biliares y clulas de Kupffer dispuestas
de modo anormal. La mayora tiene menos de 5 cm,
aunque en ocasiones interesa a todo un lbulo (hiper-
plasia focal nodular lobar), es muy rara la presencia de
necrosis o hemorragia debido a que el crecimiento de la
lesin es proporcional a su suplencia sangunea. Es ms
frecuente en la mujer (80 % a 95 %) entre la tercera y
quinta dcada de la vida y no se relaciona con los an-
ticonceptivos orales, aunque parece ser que favorecen
su crecimiento. Casi siempre es un tumor solitario bien
circunscrito, frecuentemente localizado en la superficie
heptica o pediculado. Por lo general la lesin carece
de una cpsula verdadera y al corte muestra una cicatriz
central con vasos prominentes que se extienden hacia
la periferia. En esencia es un proceso hiperplsico en
el que todos los componentes normales de este rgano
estn presentes, pero con una organizacin anormal.
Ultrasonografa
Se describen estos patrones:
Patrn hipoecognico.
Patrn isoecognico.
Patrn ligeramente hiperecognico.
Patrn con hiperecogenicidad central (cicatriz) que
no da sombra acstica.
En el examen contrastado en fase arterial se observa
un realce centrfugo y en la fase portal y tarda se defi-
ne una lesin hiperecica o isoecica con una cicatriz
central hipoecoica.
Tomografa axial computarizada multicorte
Es importante analizar el estudio simple y los es-
tudios contrastados iniciales y tardos. En la simple
aparece como una masa homognea e hipodensa que
en un tercio de los casos presenta un rea central de
menor densidad en relacin con la cicatriz. Durante
la fase arterial y venosa la lesin se intensifica rpida-
mente ya que recibe la irrigacin de la arteria heptica,
destacndose an ms la hipodensidad central, se logra
ver en ocasiones focos hiperdensos correspondientes
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1925
a las arterias opacificadas dentro de la cicatriz. En la
fase venosa portal la lesin se destaca poco, aparece
homognea y slida con una cicatriz fibrosa central de
aspecto estrellado.
Resonancia magntica
La hiperplasia focal nodular puede simular una le-
sin maligna, no obstanten y recordando que la lesin
est compuesta por elementos hepticos normales con
una disposicin anormal, las seales que el origina no
se alejan a las del patrn normal del hgado. En T1 apa-
recen isointensas o hipointensas con el hgado normal,
se destaca la hipodensidad central de la cicatriz. En T2
aparece isointenso o ligeramente hiperintenso con la
cicatriz central hiperintensa. Cuando se utiliza el con-
traste endovenoso dinmico se ve una intensificacin
precoz y homognea de la lesin y posteriormente una
intensificacin de la cicatriz central. En los ltimos aos
se han empleado agentes de contrastes especiales que
se fijan en el sistema reticuloendotelial que favorece
el diagnstico.
Hiperplasia nodular regenerativa
Se trata de una nodularidad difusa del hgado provo-
cado por ndulos regenerativos no asociadas con fibro-
sis, que abomban la superficie heptica, con un tamao
que vara entre pocos milmetros y varios entmetro,
que estn compuestos por hepatocitos hiperplsicos.
La ausencia de fibrosis lo diferencia de lo que ocurre
en la cirrosis. Es una lesin benigna que ha recibido
diferentes designaciones y que se ha visto asociada
con algunas afecciones tales como sndromes mielo-
proliferativos, displasia de clulas plasmticas, artritis
reumatoide, enfermedades del colgeno, ingestin de
esteroides y antineoplsicos. En el 50 % de los casos
se asocia a hipertensin portal.
Ultrasonografa
Los ndulos son isoecognicos, con el parnquima
heptico, aunque a veces cuando sangran se hacen
hipoecognicos o anecoicos. El Doppler color puede
mostrar los signos de hipertensin portal.
Tomografa axial computarizada
El hgado puede aparecer normal o visualizarse
pequeos ndulos que son predominantemente hipo-
densos.
Resonancia magntica
Las lesiones nodulares son isointensas con el hgado
normal en T2 y muestra aumento de seales focales
en T1.
Otros tumores
Teratoma
Son tumores benignos, bien encapsulados, que
nacen de la pluripotencialidad de las clulas embrio-
gnicas, estn en su composicin elementos de las tres
capas germinales. Son raros que nazcan en el propio
hgado, pero si es frecuente que puedan invadirlo le-
siones teratomatosas prximas a este.
Ultrasonografa
Son tumores de componente muy hetereogneo con
reas hiperecognicas por su componente graso, calci-
ficaciones con sombras snicas y reas hipoecognicas.
Tomografa axial computarizada
Se observa una lesin hetereognea con densidades
que oscilan entre la grasa y las calcificaciones, con reas
slidas que se intensifican con el contraste.
Resonancia magntica
Se observa una lesin hetereognea con intensi-
dades diferentes, con reas que no da seal por las
calcificaciones. Con reas slidas que se intensifican
con el contraste.
Tumores malignos
Carcinoma hepatocelular
Es el tumor maligno primario ms frecuente del
hgado y como factores de riesgo se sealan cirrosis,
hepatitis crnica, algunas hormonas, entre otros. Los
hepatomas muestran tres patrones de crecimiento:
como una masa solitaria, como una masa multinodular
o como una infiltracin difusa. Esta ltima muy difcil
de identificar en los pacientes con una lesin heptica
previa. Cerca del 24 % de estos tienen una cpsula
fibrosa que, por lo general, en la forma de masa nica,
comporta un mejor pronstico. La hemorragia y la
necrosis intratumoral son frecuentes y las calcifica-
ciones ocurren en 10 % de los casos. La identificacin
de los hepatomas en un paciente portador de cirrosis y
ndulos regenerativos es muy difcil. El tumor invade
precozmente a los vasos hepticos vecinos y metastiza
al pulmn, ganglios y huesos. La invasin tumoral en el
sistema venoso heptico ocurre en el 45 % de los casos.
Ultrasonografa
Su aspecto vara con la forma anatmica de su
presentacin. El aspecto es variable y a menudo ines-
pecfico. Los tumores pequeos menores de 3 mm son
generalmente hipoecognicos, indiferenciables de los
ndulos displsicos de la cirrosis, las lesiones de mayor
1926 Parte XIII. Hepatologa clnica
tamao son heterogneas con un halo hipoecognico
perifrico y algunas veces con un aspecto en tiro al
blanco. El Doppler puede mostrar flujo continuo o
pulstil dentro de la lesiones y permite diferenciar los
trombos tumorales de los trombos venosos. Raras veces
aparece muy ecognico por predominio de la grasa. En
el examen contrastado en fase arterial se observa un
realce de la lesin y en la fase portal y tarda la lesin
es hipoecoica.
Tomografa axial computarizada
Es muy til observndose intensificacin de la lesin
en la fase arterial y venosa portal. En cerca del 10 % de
los casos la lesin es hipodensa, en el examen simple
(Figs. 152.6, 152.7 y 152.8).
Fig. 152.6. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
sagital hepatocarcinoma.
Fig. 152.7. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
coronall hepatocarcinoma.
Fig. 152.8. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
coronall hepatocarcinoma.
Se han descrito otros signos tomogrficos en estos
tumores:
Patrn en mosaico (40 % a 50% de los casos): con-
sisten en reas nodulares mltiples con diferente
densidad, que ocurre con mayor frecuencia en los
tumores de gran tamao y que no tiene que ver con
el tipo histolgico del tumor.
Invasin venosa portal o heptica (33 % a 48 %): de
los casos se visualiza como una masa intraluminal
que por lo general no se tie por el contraste y que
ocurre en los tumores mayores de 5 cm y de alta
malignidad.
Visualizacin de la cpsula en forma de un anillo
grueso que rodea parcial o totalmente al tumor y que
se visualiza isodensa o hipodensa en la fase arterial
y se intensifica con el contraste en la fase venosa.
La cpsula se visualiza con mayor frecuencia en los
tumores menos agresivos.
Identificacin de la grasa: ocurre entre 2 % a 21 %
de estos tumores y muestra la misma densidad que
el tejido celular subcutneo.
Fstula arterioportal: ocurre entre 11 % a 60 % de
los casos.
En el estudio de perfusin existe un incremento del
flujo y de la permeabilidad, lo que denota un tumor
de alta malignidad (Fig. 152.9).
Resonancia magntica
Por lo general la lesin es hipointensa en T1 e hiper-
intensa en T2, lo que ocurre en ms de la mitad de los
casos. En los restantes pacientes esto es muy variable,
se ha demostrado que aparecen hipointensos en T1 e
isointensos en T2 (10 %), hiperintensos en T1 y T2
(6,8 %) e isointensos en T1 e hiperintenso en T2
(6,2 %). Cuando se utiliza contraste la lesin se inten-
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1927
sifica en 84 % de los casos, a veces con anillo perif-
rico. Se ha visto un aspecto diferente en las lesiones
pequeas (menos de 2 cm) en que cerca de 90 % son
isointensas en T1 y T2, aunque esto se ha reportado de
modo muy variable.
Fig. 152.9. Tomografa axial computarizada multicorte, vista
axial hepatocarcinoma, estudio de perfusin.
Otros signos descritos en la resonancia magntica
son:
Hiperintensidad en T1 (12 % a 50 % de los casos):
casi siempre relacionado con la presencia de grasa,
as como la existencia de hemorragia, glicgeno
y cobre unido a las protenas. Se ha visto que la
hiperintensidad en T1 ocurre en los tumores menos
agresivos.
Patrn en mosaico: ocurre en el 50 % de los casos y
por lo general en tumores mayores de 3 cm. Este pa-
trn se origina con la tcnica de T2 y se corresponde
con la presencia de ndulos confluentes separados
por tabiques finos.
Invasin portal o venosa: se presenta en un tercio
de los pacientes e interesa con mayor frecuencia a
las venas portales.
Presencia de una cpsula tumoral en forma de un
anillo hipointenso en T1 y en T2. Esta cpsula se
visualiza con mayor frecuencia en los tumores
mayores de 2 cm y esta se engruesa a medida que
aumenta de tamao el tumor.
Cicatriz central: aparece hiperintensa en T1 e hi-
pointensa en T2.
Hay algunas variantes de estos tumores que merecen
una consideracin especial como son el hepatocar-
cinoma precoz y las formas mixtas de carcinoma y
colangiohepatocarcinoma. El hepatocarcinoma precoz
puede ocurrir de modo espontneo o complicar a un
ndulo regenerativo o displsico que es lo que se conoce
como carcinoma heptico precoz. Se trata de un ndu-
lo dentro de otro ndulo. En la resonancia magntica
aparece isointenso o hipointenso en T1 e isointenso o
ligeramente hiperintenso en T2.
Por su parte el hepatocolangiocarcinoma es una
mezcla de estos dos tumores. Se trata de un tumor que
no tiene cpsula y se comporta como un colangiocar-
cinoma.
Los estudios de perfusin tambin pueden realizarse
con resonancia magntica con similares resultados a
los realizados con la tomografa axial computarizada
multicorte.
Estudios vasculares
En la angiografa heptica selectiva se observa
lesin tumoral que capta contraste precozmente, con
vasos de neoformacin y fstulas arteriovenosas que
denotan una alta malignidad (Fig. 152.10).
Fig. 152.10. Angiografa por sustraccin digital, vista coronal
hepatocarcinoma difuso.
Carcinoma hepatocelular fibrolamelar
Es un proceso maligno del adulto joven, sin pre-
dileccin por el sexo y que se presenta sin una lesin
heptica crnica previa.
Se trata de un tumor de crecimiento lento que llega a
adquirir gran tamao (12 cm), que abomba la superficie
heptica, bien delimitado del tejido heptico vecino y
a menudo lobulado. La mayora son solitarios y hay
una forma multicntrica, con una masa dominante y
lesiones pequeas vecinas. En el centro de la lesin
hay una cicatriz fibrosa que recuerda a la hiperplasia
focal nodular. Se ha descrito su asociacin frecuente
1928 Parte XIII. Hepatologa clnica
con la hiperplasia focal nodular que se cree por una
respuesta al aumento del flujo sanguneo local y con
calcificaciones frecuentes (30 %).
Ultrasonografa
El tumor puede ser isoecoico o hipoecoico con lobu-
laciones en su superficie y la cicatriz central en forma
de bandas lineales hiperecoicas. Las calcificaciones
son frecuentes y predominan en la porcin central del
tumor que provoca una sombra acstica.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple la lesin es hipodensa y homo-
gnea identificndose las calcificaciones centrales en
40 % de los casos. En la tomografa axial computarizada
endovenosa la lesin es hipervascular en fase arterial,
alternando con reas hipodensas debidas a necrosis.
En la fase endovenosa tarda se puede ver que la
cicatriz central puede o no identificarse con el contraste.
Resonancia magntica
La lesin es por lo general heterognea, predomi-
nantemente hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 con
la cicatriz central hipointensa en T1 y T2. Cuando se
realiza examen dinmico con contraste endovenoso se
observa una tincin difusa, inmediata o heterognea,
que lo diferencia de la hiperplasia focal nodular.
Tumores y lesiones seudotumorales
de origen biliar intrahepticas
Cistoadenoma y cistoadenocarcinoma biliar
El cistoadenoma es una neoplasia epitelial qustica
de origen biliar con posibilidades de transformacin
maligna. La mayora ocurre en las mujeres de mediana
edad y se originan casi siempre de los conductos biliares
intrahepticos. Por lo general se tratan de lesiones qus-
ticas grandes con tabiques y ndulos, que son menos
evidentes en la forma benigna. La lesin casi siempre
es multilocular con un contenido mucoide y presencia
de grandes masas papilares y reas slidas de tumor
en las paredes engrosadas. A veces el contenido del
quiste es sanguneo y por lo general estn rodeados de
una cpsula fibrosa.
Ultrasonografa
La forma de cistoadenoma biliar se comporta como
una lesin anecoica con tabiques internos, casi siempre
multilocular. Los ndulos de la pared y las zonas de he-
morragia aparecen como reas focales hiperecognicas
dentro de la masa qustica.
Tomografa axial computarizada
En este examen los tabiques tienen baja densidad
y las reas nodulares muestran una densidad de partes
blandas que se intensifican con el contraste.
Resonancia magntica
En los casos descritos las lesiones aparecen hi-
pointensas en T1 e hiperintensa en T2, se comportane
como una masa qustica que presenta tabiques internos
y ndulos en la pared de los quistes. Si hay contenido
hemorrgico muestran aumento de intensidad de se-
ales y es muy difcil diferenciar las lesiones benignas
de las malignas.
Colangiocarcinoma intraheptico
Se trata de un tumor maligno originado en las pe-
queas ramas intrahepticas de los conductos biliares
asociado, con frecuencia, a colangitis esclerosante
primaria, colangitis litasica, fibrosis heptica cong-
nita, enfermedad de Caroli, quiste coledociano, entre
otras. Debe sealarse su relacin con la hepatolitiasis
(2,4 % a 10%), y en estos casos se cree que el stasis
biliar y los procesos inflamatorios sucesivos conducen
sucesivamente a una inflamacin periductal, hiperplasia
de la mucosa, hiperplasia adenomatosa y finalmente al
carcinoma.
Se han descrito tres formas de presentacin de este
tumor.
Como una masa nica grande.
Como masas mltiples confluentes.
Con un patrn difuso.
Al corte el tumor est bien delimitado, pero sin
cpsula, predomina la fibrosis donde puede tener una
cicatriz central. En su crecimiento obstruye las vas
biliares y envuelve las ramas portales, lo que conduce
a una atrofia del lbulo donde asienta con hipertrofia
del lbulo contralateral. Es muy frecuente (52 %) la
trombosis tumoral de la vena porta.
Ultrasonografa
El aspecto vara de acuerdo con el patrn la lesin,
por lo general es grande (hasta 17 cm), aparecie hipe-
recoica en las lesiones mayores de 3 cm e hipoecoica
o isoecoica por debajo de esta cifra. Aunque el tumor
aparece bien delimitado, los bordes se ven irregulares
en la mitad de los casos, mas raramente se presenta
con un patrn de masas mltiples o infiltrativo. No
es rara la asociacin con dilatacin de los conductos
biliares (30 %) o el englobamiento de la vena porta. La
calcificacin es rara y solo ocurre en los tumores que
segregan abundante mucina.
 Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1929
Tomografa axial computarizada
En el examen simple la lesin aparece hipodensa con
bordes irregulares pudiendo identificarse las calcifica-
ciones. En el examen EV se ve una tincin perifrica
dibujndose un aillo fino e incompleto. La tincin de
la tumoracin no se modifica en la fase venosa.
Resonancia magntica
Aparecen lesiones hipointensas en T1 y muy varia-
ble o con gran hiperintensidad en T2, lo que depende del
contenido en fibrosis de la lesin y del grado de secre-
cin mucosa o necrosis de la misma. En la resonancia
magntica contrastada se produce un anillo hiperintenso
perifrico que progresa de forma concntrica para teir
toda la lesin. En la fase venosa en T1, la lesin aparece
heterognea.
Tumores mesenquimales malignos
Entre las lesiones del hgado de origen mesenqui-
mal se incluye, adems del hemangioma, los tumores
lipomatosos y al hamartoma mesenquimal a algunos
tumores malignos.
Angiosarcoma
Es el ms frecuente de los tumores mesenquimales
del hgado y se origina de las clulas endoteliales.
Entre los factores predisponentes estn la intoxicacin
por thorotrast, ingestin de arsnico, implantes de
radium y la hemocromatosis. Predomina en el hombre
entre la sexta y sptima dcada de vida y cuando se
diagnostica estn muy avanzados con metstasis al
pulmn o al bazo. Puede complicarse de una hemorragia
intraperitoneal aguda (15 %) o con una insuficiencia
heptica. Se han descrito cuatro variedades macrosc-
picas de este tumor: difusa, micronodular, multinodular
difusa o como una masa grande y formas mixtas, las
dos primeras variedades son las ms frecuentes (75 %),
predominan en la superficie del hgado con un aspecto
nodular o mal definido y con presencia de trombosis
o necrosis.
Ultrasonografa
El aspecto es muy variable: hiperecoico o mixto,
lo que depende del grado de necrosis y de hemorragia.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple la lesin es predominantemente
hipodensa con reas hiperdensas por la presencia de
hemorragia o por el thorotrast, que tambin puede
identificarse en el bazo y en los ganglios.
En la angio-tomografa axial computarizada multi-
corte el tumor muestra una tincin perifrica progresiva
o una tincin heterognea que se hace isodensa en los
exmenes tardos.
Resonancia magntica
El tumor aparece hiperintenso en T2 con un aspecto
variable en T1, luego de la inyeccin de contraste ocurre
una intensificacin perifrica y progresiva de la lesin.
La complicacin de una hemorragia intraperitoneal
puede detectarse por la presencia de lquido con reas
focales hiperdensas debido a los cogulos.
Hemangioendotelioma infantil
Se trata de un tumor vascular originado de las clulas
endoteliales que prolifera y forma canales vasculares.
Es el tumor heptico ms frecuente durante los prime-
ros seis meses de la vida y constituye el 12 % de los
tumores hepticos en el nio, con predominio en el sexo
femenino. Casi siempre se trata de una lesin mltiple
y difusa, en la que hay reas cavernosas con zonas de
hemorragia trombosis, fibrosis y calcificacin. En la for-
ma multinodular se asocia con hemangiomas cutneos
y puede provocar hepatomegalia, insuficiencia cardiaca
congestiva, trombocitopenia y a veces hemoperitoneo.
Ultrasonografa
Por lo general se comporta como una masa com-
pleja, que vara de la hipoecogenicidad a la hipereco-
genicidad, la que aumenta con la involucin lenta de
la lesin. En el Doppler color se pueden ver dilatadas
a las venas hepticas de drenaje
Tomografa axial computarizada
En el examen simple aparece como una masa hi-
podensa con o sin calcificacin, mientras que en la
fase endovenosa hay una intensificacin precoz de su
periferia, mientras que la lesin central muestra una
tincin variable.
Resonancia magntica
La lesin es predominantemente hipointensa en T1
e hiperintensa en T2. La presencia de seales aumen-
tadas o disminuidas en T1 se corresponde con reas de
hemorragias y fibrosis.
Hemangioendotelioma epitelioide
Es otro tumor mesenquimal benigno de crecimiento
lento, para algunos asociado a la ingestin de anticon-
ceptivos orales, predomina en la mujer alrededor de los
50 aos. Tiene un mejor pronstico que el angiosarcoma
y se presenta como una masa nodular mltiple slida y
firme, de localizacin perifrica, lo que le da un aspecto
irregular al hgado. El tamao de los ndulos vara entre
1 cmy 10 cm, y cuando la enfermedad progresa, los
1930 Parte XIII. Hepatologa clnica
ndulos, perifricos coalescen, con una reaccin fibrosa
asociada que provoca retraccin de la cpsula. Al corte
muestra una cicatriz fibrosa densa central rodeado de
un rea hipermica.
Ultrasonografa
Aparece como mltiples ndulos perifricos que
pueden ser hipo, hiper o mixtos, de aspecto homogneo.
Otras veces los ndulos toman el aspecto de un ojo de
buey. En la forma de patrn difusa el ultrasonografa
tiene menos valor, se presenta como un rea hipoecog-
nica y en la que se pueden identificar las calcificaciones.
Tomografa axial computarizada
Las lesiones nodulares mltiples aparecen redon-
deadas u ovales e hipodensas identificndose a veces
las calcificaciones. En el examen endovenoso hay una
ligera tincin por el contraste y en la fase tarda se ob-
tiene un llenado incompleto de la lesin, se identifica
la lesin cicatrizal central. La forma difusa es ms di-
fcil de diagnosticar y en esta se ven reas hipodensas
grandes y difusas con tincin moderada en el examen
endovenoso, aunque en las fases ms tardas del examen
se observa una tincin por el contraste, expresin de la
fibrosis. Los cambios en el contorno heptico ocurren
con mayor frecuencia en la forma difusa del tumor, es
evidente una retraccin de la cpsula que rodea a una
masa perifrica.
Resonancia magntica
Las lesiones aparecen homogneas y con bajas
seales en T1 que en su interior pueden mostrar reas
centrales con ms bajas seales o verse un anillo oscuro
o fino que la rodea. En T2 las lesiones son moderada-
mente hiperintensas, se destaca su porcin central, que
puede tener una o varias zonas concntricas de inten-
sidad variable. Despus de la inyeccin de contraste
endovenoso el tumor presenta una tincin perifrica
moderada y una tincin central tarda. La imagen
por resonancia magntica puede mostrar, adems, la
retraccin capsular y la hipertrofia compensadora del
tejido normal. As mismo puede visualizarse invasin
tumoral de las ramas portales, obliteracin de las venas
hepticas y signos de hipertensin portal.
Metstasis heptica
Es la afeccin maligna ms frecuente en el hga-
do. Las metstasis son 20 veces ms frecuentes que
los tumores malignos primarios, se ha calculado que
24 % a 36 % de los pacientes que mueren por un cncer
presentan metstasis en el hgado. Todos los tumores
pueden provocar metstasis hepticas, aunque los ms
frecuentes son los tumores del trato gastrintestinal
(especialmente el colon), los de la mama, el carcinoma
bronquial y el hipernefroma.
Ultrasonografa
Se pueden presentar diferentes patrones:
Patrn de mltiples ndulos hipoecoicos, hiperecoi-
cos o isoecoicos.
Patrn de ndulos mixtos con zonas anecoicas por
necrosis o hemorragia, a veces con calcificaciones.
Patrn de infiltracin difusa a pequeos ndulos
(ms rara).
Patrn de ndulos mltiples calcificados. Se asocia
con el carcinoma de colon, neuroblastoma, melano-
ma maligno y carcinoma gstrico.
Patrn de ndulo en tiro al blanco u ojo de buey,
frecuente en los adenocarcinomas mucinosos.
Patrn de ndulos seudoqusticos: se ven en las
metstasis de los sarcomas.
En el examen contrastado en fase arterial se observa
un realce discreto y en la fase portal y tarda la lesin
es hipoecoica.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple se aprecia mltiples ndulos
redondeados, a menudo confluentes, con hipodensidad
variable y a veces calcificaciones. En la tomografa
axial computarizada endovenosa y en la fase inicial
del bolo de contraste, los ndulos muestran mayor
vascularizacin perifrica con una mayor hipodensi-
dad central. En las metstasis con predominio de la
fibrosis, la captacin del contraste es tarda, aparece la
metstasis con una zona central hiperdensa, rodeada de
un borde hipodenso. En las metstasis hipervasculares
(hipernefroma) se puede provocar una hiperdensidad
de las metstasis en la fase precoz, que desaparece
rpidamente.
No existe correlacin estrecha entre el tumor de
origen y los aspectos imaginolgicos, aunque algunas
veces, y por el patrn que provocan, se puede sugerir
el tumor original.
Resonancia magntica
Se ha utilizado con el deseo de identificar los tumo-
res primitivos de origen de las metstasis. Aunque con
resultados muy variables, deben utilizarse tcnicas de
T1 con gadolinio y tcnica de t2.
Linfomas
La participacin heptica es muy frecuente en los
periodos finales de los linfomas (50 % a 80 % de las
autopsias).

Ultrasonografa
Se pueden observar diferentes patrones:
Patrn de hepatomegalia difusa.
Patrn de focos hipoecoicos discretos.
Patrn de focos hiperecoicos e imgenes en tiro al
blanco (Ln-HDG).
Patrn anecoico (muy raro) o con calcificaciones
(posrradioterapia).
Tomografa axial computarizada
En el examen simple pueden verse ndulos finos y
difusos, difciles de visualizar, focos mayores, circuns-
critos isodensos o hipodensos.
En la angio-tomografa axial computarizada mul-
ticorte se definen mejor las lesiones que aparecen
hipodensas, a un carcinoma bien delimitadas que no se
modifican por el contraste. A veces da un patrn similar
a un carcinoma hepatocelular.
Resonancia magntica
Tiene particular utilidad en la variedad ndulos finos
y difusos principalmente con el empleo del gadolinio.
Leucemia
Es poco frecuente la participacin heptica.
Ultrasonografa
Se han descrito diferentes patrones:
No hay alteraciones, aunque haya lesiones (muy
pequeas).
Lesiones focales mayores, hipoicas o anecoicas.
Cuando la masa focal sufre necrosis central puede
verse un foco central hiperecoico dentro de la masa
hipoecoica.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple es muy difcil de ver las
lesiones pequeas. En la angio-tomografa axial com-
putarizada multicorte se pueden ver las masas focales
hipodensas que no se modifican por el contraste.
Resonancia magntica
Hay poca experiencia con el empleo de esta tcnica
en los pacientes portadores de leucemia aguda.
Lesiones hepticas focales traumticas
Trauma heptico
Puede asociarse a un trauma abdominal cerrado
(accidente del trnsito), durante la ciruga abdominal
o biopsia percutnea. Tambin puede deberse a herida
por arma blanca o de fuego. Las lesiones traumticas
Captulo 152. Imaginologa en las enfermedades hepticas 1931
incluyen la contusin, el hematoma intraheptico, la
laceracin y el hematoma subcpsular. La lesin pue-
de quedar limitada por la cpsula o extenderse por el
espacio periheptico o abrirse en el peritoneo.
Ultrasonografa
De acuerdo con el tipo de lesin se han descrito una
serie de patrones:
En la fase aguda de una contusin heptica se ve un
rea hiperecoica mal definida, que se resuelve a los
pocos das.
En un hematoma reciente la lesin es isoecoica o
hiperecoica y a los pocos das se hace hipoecoica.
Por lo general dura varios meses para resolverse.
En los casos de laceracin heptica se puede ver
una coleccin lineal lquida, que alcanza a menudo
la superficie heptica y que puede acompaarse de
una coleccin periheptica.
Las secuelas de los traumas hepticos pueden
manifestarse como seudoquistes biliares o seudoa-
neurismas, como cicatrices fibrosas (focos lineales
hiperecognicos) o como reas de calcificacin con
sombra acstica.
Tomografa axial computarizada
En el examen simple constituye la tcnica inicial
ms indicada en los traumas hepticos. Los patrones
dependen del tipo de lesin y de su gravedad:
Las contusiones hepticas pueden no mostrar alte-
raciones.
Los hematomas recientes no pueden diagnosticar-
se por los cambios de densidad, si asientan en un
hgado anormal. Cuando son extensos aparecen
como una hiperdensidad no homognea, a veces con
configuracin lineal. Los hematomas subcapsulares
tienen una configuracin lenticular tpica. Cuando
los hematomas parenquimatosos son muy grandes
pueden provocar quistes y debe buscarse la presen-
cia de sangre en la cavidad peritoneal.
La laceracin en la periferia del hgado puede pro-
vocar un hematoma subcapsular. A veces se acom-
paa de lesiones de las vena heptica y de la vena
cava inferior, as como de las vas biliares, muchas
veces con aerobilia. La presencia de gas en las va
biliar o de seudoquistes biliares (frecuentemente
subcapsulares o perihepticos) es expresin de una
laceracin de las va biliar.
La angio-tomografa axial computarizada multicorte
se aconseja principalmente en los casos de lesiones cen-
trales por laceraciones extensas para observar el estado
de los grandes vasos vecinos y de las venas hepticas.
1932 Parte XIII. Hepatologa clnica
Resonancia magntica
Este examen cobra gran valor en las lesiones traumti-
cas del hgado, principalmente cuando es una lesin de las
vas biliares y donde compite con la colangiografa trans-
duodenal lo que ofrece una informacin completa del rbol
biliar sin necesidad de utilizar ningn medio de contraste.
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 Captulo 153
BIOPSIA HEPTICA
Dr. Yoan Antonio Snchez Rodrguez

En la evolucin del tratamiento de pacientes con Tcnica de realizacin

hepatopatas, en ocasiones surgen interrogantes sobre
la funcin de la biopsia heptica, tradicionalmente Periodo prebiopsia
conocida como la prueba de oro en la evaluacin de El proceso de realizacin de una biopsia heptica
las enfermedades crnicas del hgado. Sin embargo, ha cambiado mucho en las ltimas dcadas y comienza
en la actualidad la biopsia heptica enfrenta nuevos justo en el momento de su indicacin. Se debe conversar
desafos, particularmente en situaciones clnicas muy libre y abiertamente con el paciente sobre los criterios
puntuales. Con el advenimiento de nuevos marcado- en los que se basa la indicacin de este procedimiento,
res serolgicos de alta especificidad, por ejemplo, as como sus beneficios y riesgos. Se le debe explicar,
la biopsia heptica ha dejado de ser imprescindible si es que existen, otros medios distintos a la biopsia
en el diagnstico de las hepatitis virales B o C. heptica que le pudieran aportar informacin diagns-
Aunque la evaluacin histolgica del hgado se ha tica y pronstica.
considerado importante en trminos de pronstico Como es un procedimiento que genera ansiedad en
y tratamiento, el surgimiento de nuevas tcnicas no no pocas personas, deben ser analizados con el paciente
invasivas (serolgicas, virolgicas imaginolgicas,
una serie de elementos prcticos:
entre otras), pudiera reemplazar el uso del estudio
Dnde y por quin ser realizada la biopsia heptica.
histolgico, especialmente en relacin con la eva-
Si se dispondr de algn tipo de sedacin inmedia-
luacin de la severidad de la fibrosis. No obstante,
tamente antes o durante el procedimiento.
la biopsia heptica constituye un mtodo diagnstico
Grado de dolor susceptible de aparecer durante o
importante, y tiene la interpretacin del tejido hep-
despus del procedimiento y las medidas de que se
tico patolgico un lugar central en la evaluacin de
dispone para minimizarlo o atenuarlo.
los pacientes con afectaciones hepticas, por lo que
Periodo de tiempo posterior al que el paciente pue-
se considera todava, a pesar del avance de otras
de reincorporarse a su nivel de actividad habitual,
tecnologas diagnsticas, que es la prueba de oro en
incluido el trabajo fuera de casa.
algunas enfermedades del hgado.
Cuando podr disponer de los resultados y a travs
La biopsia heptica es un examen que permite:
de qu medios se le dar a conocer.
Efectuar un diagnstico.
Confirmar un diagnstico.
Es altamente recomendado ser claros y precisos en
Evaluar un pronstico.
los beneficios de la biopsia en cada caso en particular
Seguir los efectos de una teraputica mediante
en aras de facilitar su realizacin e inspirar confianza.
biopsias repetidas.
En todos los casos debe solicitarse consentimiento
informado por escrito por parte del paciente o de sus
Se han descrito varias tcnicas para la toma de mues-
representantes legales.
tra de tejido heptico, pero en todos los casos se necesita
Previo a la realizacin de la biopsia heptica es
de un adecuado entrenamiento por parte del operador,
necesario disponer de un hemograma y coagulograma
de manera que sea obtenida una buena muestra con el
completos, incluido conteo total de plaquetas, INR (de
mnimo de complicaciones.
1934 Parte XIII. Hepatologa clnica
sus siglas en ingls International Normalized Ratio),
tiempo de protrombina y, en las instituciones en las que
se disponga, tiempo parcial de tromboplastina activado
con kaoln o exploracin del tiempo de sangrado cu-
tneo. Algunos expertos recomiendan testar la sangre
del paciente para grupo y factor, en aras de disponer
rpidamente de sangre, en caso de hemorragia.
En los pacientes que presenten resultados anormales
de estas pruebas de laboratorio, deben repetirse estos
exmenes bien prximo al momento de la biopsia. Se
debe sealar que el valor predictivo de sangrado de
estos exmenes es incierto y no es muy apoyado por
la literatura cientfica actual disponible. De hecho,
algunos problemas hemostticos complejos como
la hiperfibrinlisis, presente en aproximadamente el
10 % a 15 % de los pacientes cirrticos hospitalizados,
suele ser indetectable por las pruebas de laboratorios
convencionales. Tal defecto suele sospecharse en los
casos de hemorragia tarda posbiopsia, en los que tiene
lugar la formacin de un cogulo inicial, que posterior-
mente se desintegra.
Se debe revisar toda ecografa heptica reciente que
disponga el paciente, para detectar posibles lesiones
como los hemangiomas o la dilatacin de las vas bilia-
res, que aportan un riesgo adicional de complicaciones
evitables.
Existe solo evidencia anecdtica sobre la ingestin
de una merienda ligera de 2 h a 4 h previas a la realiza-
cin de la biopsia heptica. Algunos expertos sugieren
que en el caso de las biopsias hepticas transtorcicas,
el consumo ligero de algunos alimentos puede evitar
la respuesta vasovagal presente durante o poco tiempo
despus de realizado el procedimiento. Otros mdicos
le indican al paciente el consumo de un desayuno rico
en grasa, para estimular la contraccin vesicular, y
presumiblemente disminuir la posibilidad de perforar
la vescula biliar durante la biopsia.
Por otra parte, autores recomiendan que el paciente
asista al procedimiento en ayunas, en aras de evitar la hi-
peremia posprandial que incrementa el flujo sanguneo
portal y, tericamente, aumenta el riesgo de sangrado.
En resumen, acerca de esta y otras restricciones del
procedimiento existe muy poca evidencia cientfica por
falta de estudios comparativos que permitan recomen-
daciones certeras.
Se ha establecido por consenso que el paciente man-
tenga todas sus actividades normales hasta el da antes
de la biopsia. Inmediatamente despus del procedi-
miento, al paciente se le orienta permanecer en reposo,
particularmente en los casos que requieran sedacin o
medicacin analgsica. Muchos mdicos recomiendan
que en los casos de pacientes que vivan muy distantes
de un centro de salud, permanezcan hospitalizados o
cerca del sitio de realizacin de la biopsia, para un
adecuado tratamiento en el caso de complicaciones
potenciales tardas. No obstante, en ausencia de com-
plicaciones evidentes o dolor significativo que amerit
analgesia potente, no existe ninguna restriccin para
que el paciente se incorpore a sus actividades normales
al da siguiente del procedimiento. Durante un periodo
de 24 h, al paciente se debe limitar de levantar objetos
cuyo peso exceda las 10 lb a 15 lb, en aras de evitar
un aumento de la presin intraabdominal que, terica-
mente, puede incrementar el riesgo de sangrado por el
sitio de puntura.
En relacin con la medicacin que el paciente puede
estar tomando por comorbilidades a su hepatopata se
sugiere:
Los medicamentos con efecto antiagregante plaque-
tario deben ser suspendidos, al menos 10 das antes
de la biopsia heptica, aunque no se dispone de mu-
cha evidencia para recomendar su descontinuacin.
El tratamiento de cada compuesto especfico debe
ser individualizado, teniendo en cuenta el por qu
fueron indicados, as como el riesgo incrementado
de sangrado asociado a su uso durante la realiza-
cin de una biopsia heptica. En cada caso debe
analizarse cuidadosamente los pros y contras de la
descontinuacin de esta medicacin y la necesidad
real de evaluar la histologa heptica del paciente.
Los medicamentos anticoagulantes deben ser
suspendidos antes de realizar la biopsia heptica.
Medicamentos como la warfarina sdica deben
ser descontinuados, al menos, cinco das previos
a la biopsia. La heparina y sus similares deben ser
descontinuados 12 h a 24 h previas a la biopsia.
En todos los casos, el riesgo de descontinuar una
medicacin anticoagulante debe sopesarse contra
el riesgo de presentar un sangramiento durante o
despus de realizado el procedimiento.
Se dispone de poca evidencia sobre el momento
en que deben ser reintroducidos los medicamentos
relacionados con algn riesgo de sangrado. En gene-
ral, el riesgo de sangrado es mayor en las primeras
horas despus del procedimiento y disminuye con
transcurso de las horas posbiopsia, a pesar de que
se ha descrito el sangramiento tardo, lo que sugiere
la posibilidad de disolucin del cogulo en el sitio
de puncin. Por consenso, la medicacin antipla-
quetaria puede restablecerse de 48 h a 72 h despus
de una biopsia heptica, mientras que la warfarina
puede reiniciarse al da siguiente del procedimiento.

Los pacientes que consumen otros medicamentos
como hipotensores o medicacin inmunosupresora,
deben ingerir normalmente sus medicamentos con
la ayuda de algunos sorbos de agua.
En el caso de pacientes diabticos, se recomienda
que el paciente contine con su medicacin antidia-
btica, ya sea insulina u otros agentes. Generalmente
los hipoglucemiantes orales no ofrecen peligro, pero
en determinadas situaciones, las dosis de insulina
deben ser ajustadas en el periodo peribiopsia, parti-
cularmente en los pacientes con va oral suspendida,
por alguna razn, previa al procedimiento.
Periodo peribiopsia
La biopsia heptica debe ser realizada en un rea
especialmente dedicada a esta, con adecuado espacio
para el operador, asistentes, equipo de emergencia
en los casos en que sea necesario, as como para los
acompaantes una vez comenzada la recuperacin. Es
variable, de un servicio a otro, la utilizacin de terapia
ansioltica oral o intravenosa o una sedacin consciente
antes de realizar el procedimiento, no obstante, la evi-
dencia cientfica hasta el momento disponible indica
que es una prctica segura. Algunos autores prefieren
realizar el procedimiento con vena perifrica canalizada
para mayores facilidades en la administracin de la
medicacin analgsica y como medida de precaucin
frente a potenciales complicaciones como el sangra-
miento, aunque el riesgo-beneficio de esta prctica an
no se ha evaluado.
Mtodos para la realizacin de biopsias hepticas
Biopsia percutnea transtorcica: este mtodo pue-
de ser ejecutado en alguna de estas formas: guiada
por percusin-palpacin, tambin conocida como
biopsia a ciegas, guiada por imgenes previas
(marca del sitio de puntura), y guiada por imgenes
en tiempo real. La biopsia transtorcica guiada por
percusin-palpacin despus de la infiltracin local
de anestesia, es el mtodo clsico de realizacin de
este procedimiento. Aunque se ha descrito el abor-
daje subcostal, particularmente en pacientes con
hepatomegalia que se extienda a todo lo largo del
reborde costal derecho, este ltimo es un procedi-
miento no recomendado en todos los casos si no se
dispone de una adecuada gua por imgenes.
Biopsia transvenosa (transyugular o transfemoral):
mtodo de biopsia heptica a tener en cuenta en
situaciones clnicas especiales como en los casos de
ascitis clnicamente demostrable, defecto hemostti-
co conocido o sospechado, hgados cirrticos, duros
Captulo 153. Biopsia heptica 1935
y pequeos o en pacientes con obesidad mrbida
con dificultades para encontrar el sitio adecuado de
puntura.
Biopsia laparoscpica o quirrgica: necesaria en los
pacientes en los que conviene el abordaje heptico
quirrgico o laparoscpico, como en los casos en los
que el hgado no impresiona anormal previo a una
ciruga electiva o en el curso del acto quirrgico. En
estos pacientes la biopsia es realizada con el mate-
rial tpico para estos casos o travs de reseccin en
cua. La biopsia heptica guiada por laparoscopia
permite una adecuada toma de muestra bajo visin
directa, con control directo e inmediato del sangrado
(si este se presenta). Debe ser realizada por personal
entrenado en este procedimiento, en ocasiones con
ayuda de medicacin anestsica. La utilizacin de
xido ntrico en la realizacin del neumoperitoneo
es altamente seguro y permite la utilizacin de
sedacin consciente. La mayora de los estudios
que han comparado la biopsia laparoscpica con la
biopsia heptica percutnea transtorcica en cuanto
a ventajas en el diagnstico de la cirrosis heptica,
han demostrado la superioridad del primer mtodo
en relacin con el segundo, probablemente por los
beneficios que reporta la inspeccin adicional de la
cavidad abdominal que permite la laparoscopia. Den-
tro de las complicaciones mayormente descritas para
esta va de realizacin de la biopsia heptica se han
descrito las propias de la medicacin anestsica, el
trauma local de la pared abdominal e intraperitoneal
y el sangramiento. Lo costosos que pueden llegar a
ser estos mtodos, unido al carcter invasivo y la
necesidad de ser realizado por personal entrenado,
ha limitado mucho el empleo de estas vas de realiza-
cin a nivel mundial. Con el surgimiento de nuevas
tcnicas de mnimo acceso, la biopsia heptica lapa-
roscpica debe facilitarse en un futuro cada vez ms
prximo y, al menos tericamente, debe ser ejecutada
de manera segura y menos costosa. Una de estas tc-
nicas, recientemente descritas, aboga por el uso de la
ciruga endoscpica transluminal a travs de orificios
naturales para realizar la biopsia heptica. Se han
publicado los resultados de un estudio en un nmero
pequeo de pacientes obesos, en quienes la biopsia
heptica percutnea, puede ser tcnicamente difcil
o asociada a un riesgo muy alto de complicaciones
ticamente inaceptables, en el que la peritoneoscopia
a travs de endoscopia flexible transgstrica permiti
realizar una visualizacin sistemtica del hgado con
la subsecuente realizacin de la biopsia heptica y
adecuada toma de muestra para estudio histolgico.
1936 Parte XIII. Hepatologa clnica
La biopsia heptica percutnea modificada es acep-
tada como una tcnica potencialmente segura en
los pacientes con elevado riesgo de sangrado como
los portadores de coagulopatas o trombocitopenia
o con pequeos hgados cirrticos. Es considerada
una modificacin de la biopsia percutnea en la que
el canal de biopsia se combina con colgeno, trom-
bina u otros materiales, una vez que sale la aguja que
realiza el corte con el paciente an en inspiracin. Se
han publicado estudios en los que se ha demostrado
que el procedimiento es seguro y bien tolerado en
pacientes cirrticos y en otros se ha comparado con
la biopsia heptica transyugular. Esta modalidad
de biopsia percutnea modificada es ms rpida y
la extensin de los fragmentos hepticos es mayor
que la obtenida durante la realizacin de las biopsias
hepticas transvenosas, pero se ha visto asociada,
aunque en muy pocos casos, a complicaciones como
el sangramiento durante el procedimiento y no se en-
cuentra ampliamente difundida en la prctica clnica
Instrumental necesario en las biopsias hepticas
El instrumental necesario para realizar biopsia
heptica surgi a finales del siglo xix, cuando este
procedimiento fue realizado por primera vez por el cien-
tfico alemn Paul Ehrlich en 1883. Progresivamente la
biopsia heptica fue introducida en diferentes escena-
rios internacionales, pero no fue hasta 1950 en que se
universaliz su prctica con la tcnica de biopsia por
aspiracin en un segundo introducida por Menghini.
En la actualidad el instrumental de biopsia ms uni-
versalmente aceptado para el diagnstico y tratamiento
de los pacientes con enfermedades hepticas parenqui-
matosas son las llamadas agujas de aspiracin (estilo
Jamshidi, Klatskin o Menghini) y las agujas de corte
con funda o envoltura (ya sea manual o por resorte,
a menudo reconocidas como de estilo Trucut y Vim
Silverman, en alusin a uno de los primeros instrumen-
tales diseados para este fin). Han emergido nuevas y
ms automatizadas versiones de este instrumental, lo
que ha permitido mejorar el grosor y longitud de las
muestras obtenidas.
El instrumental de corte pasa a travs del parnqui-
ma heptico usando agujas acanaladas envueltas en
vainas o fundas para asegurar la integridad del tejido.
Esto es especialmente importante en los casos de pa-
cientes con sospecha de cirrosis heptica, porque limita
la tendencia a que las muestras se rompan o fragmenten.
En general, las agujas de corte han demostrado ser
mejores en la obtencin de muestras de tejido hepti-
co en pacientes con fibrosis avanzada. La mayora de
las agujas de corte para biopsia heptica actualmente
disponibles tiene de calibre 1, 6 mm y una extensin
variable entre 16 mm a 18 mm, lo que limita las
dimensiones de la muestra de tejido recuperada, as
como el nmero de espacios porta disponibles para el
anlisis posterior.
Por el contrario, la tradicional tcnica de aspiracin
se basa en la succin generada a travs de una jeringa
combinada con una aguja roma o biselada (Menghini
o Klatskin), necesaria para la obtencin de la muestra
de tejido. La presin de succin puede ocasionar, en
algunas muestras, particularmente en las obtenidas a
partir de pacientes cirrticos, una fragmentacin ms
fcil y debe ser un importante elemento a tener en
cuenta a la hora de seleccionar el instrumental para
este procedimiento. Han surgido recientemente nuevas
opciones para este tipo de tcnica de realizacin de la
biopsia heptica, como en la se utiliza una pequea
inflexin en la punta de la cnula que sirve para ob-
tener la muestra directamente y obvia la necesidad de
succin, lo que mejora la extensin de la muestra sin
fragmentacin.
Procedimiento
La biopsia heptica percutnea transtorcica estn-
dar se realiza con el paciente en decbito supino y en
una posicin confortable. El brazo y la mano derecha
deben ser colocados gentilmente detrs de la cabeza,
adoptando en todo momento una posicin lo ms c-
moda posible. El uso de medicacin sedativa durante la
biopsia heptica puede contribuir a aliviar la ansiedad y
disminuir el dolor posbiopsia, pero su uso es opcional
y es una cuestin de preferencia local y experiencia del
operador. Se han utilizado hasta 50 mg de meperidina
o 2 mg de midazolam, aunque pueden ser necesarias
dosis menores en pacientes ancianos.
Uno de los elementos ms importantes para garan-
tizar el xito en la realizacin de una biopsia heptica
es la seleccin adecuada del punto de entrada, que debe
corresponder con el sitio de mxima matidez heptica,
tanto en inspiracin como en expiracin. Est loca-
lizado generalmente entre los espacios intercostales
VI-IX (en dependencia del fenotipo de cada paciente,
puede ser ms alto en los casos de pacientes obesos
o ms bajo en los casos con enfisema pulmonar) y el
sitio en que estos interceptan el espacio comprendido
entre las lneas axilares anterior y media. En los casos
en los que el sitio de mxima matidez heptica ofrece
dudas o no se consigue extraer la muestra de tejido
heptico despus de dos intentos, debe recurrirse a la
gua ultrasonogrfica.

Se procede a una desinfeccin qumica de la piel de
la zona a puncionar y se administra subcutneamente
un agente anestsico local, de preferencia lidocana al
1 %, en aras de crear un habn de aproximadamente
1 cm de dimetro. El rea comprendida entre la piel y
el peritoneo tambin debe ser anestesiada, teniendo en
cuenta que la aguja debe penetrar por el borde superior
de la costilla inferior del espacio intercostal selecciona-
do. Esto obedece a la disposicin anatmica del paquete
vascular que discurre a travs del borde inferior de cada
costilla, de manera que se evite la lesin de la arteria
intercostal, as como la entrada de la anestesia a una
estructura vascular, que pudiera generar complicaciones
en esta primera etapa. De esta forma, en la medida en
que se avanza con la infiltracin de la anestesia, deben
irse realizando comprobaciones a travs de aspiraciones
cortas mediante la retirada del mbolo y la observacin
del retorno o no de sangre.
La presencia de dolor a la insercin de la aguja de
biopsia indica inadecuada anestesia local, por lo que, de
comprobarse, debe administrarse la cantidad necesaria
que atene el dolor en esta fase del procedimiento. La
propia cpsula heptica puede ser anestesiada a travs
de una aguja de calibre fino, pero se desconoce si esta
prctica pudiera tener beneficios adicionales sin dispo-
ner de una gua por imgenes en tiempo real, ya que es
poco probable que sea biopsiada subsecuentemente la
misma zona de esta cpsula previamente anestesiada.
De usarse, la aplicacin del anestsico local se facilita
por la observacin del ciclo respiratorio del paciente
y se administra el agente anestsico durante una breve
pausa de este ciclo. Debe prestarse especial atencin
para que la puncin del peritoneo y de la cpsula
heptica sea realizada al mismo momento del ciclo
respiratorio en que fue administrado previamente el
anestsico local (a menudo al final de una expiracin
completa, pero no forzada).
Se realiza una pequea incisin en la piel del sitio
seleccionado para facilitar la entrada del trcar de la
biopsia, cuya jeringa debe contener aproximadamente
10 mL de solucin salina. En el proceso de entrada
de este dispositivo, el operador experimentado puede
percibir dos golpes trasmitidos al trcar de biopsia
correspondiente, uno al momento de atravesar la mus-
culatura intercostal del paciente y otro correspondiente
al momento en que es atravesado el peritoneo parietal,
poco tiempo despus de este distenderse. Una vez den-
tro de la cavidad abdominal, en ocasiones con la punta
roma del trcar puede palparse la glndula heptica.
A continuacin se debe retirar algunos milmetros el
trcar y proceder a instilar dentro de la cavidad apro-
Captulo 153. Biopsia heptica 1937
ximadamente la mitad de la columna de solucin salina
presente en la jeringa, en aras de despojarla de los restos
de piel, tejido celular subcutneo o fibras musculares
que pudieron quedar atrapadas dentro del trcar a su
paso en direccin a la cavidad abdominal.
El hgado experimenta movimientos fsicos durante
la respiracin, por este motivo, en una biopsia heptica
percutnea transtorcica, en aras de evitar que el hgado
pueda lacerarse durante el procedimiento, se le suele
pedir al paciente, de rutina, que interrumpa su respira-
cin en el momento de entrada de la aguja, aunque se
han utilizado diferentes tcnicas de realizacin de la
biopsia heptica en esta modalidad percutnea (biopsia
heptica al final de una expiracin forzada, durante una
simple interrupcin de la respiracin e, incluso, algunas
biopsias sin interrumpir la respiracin), no existe evi-
dencia disponible sobre que tcnica es mejor o sobre la
verdadera utilidad de la interrupcin de la respiracin.
En la mayora de los servicios de biopsia heptica, se
le pide al paciente que interrumpa la respiracin y es
en ese momento en el que, manteniendo una aspiracin
firme y sostenida, la aguja de biopsia entra dentro del
hgado solo las fracciones de segundo necesarias para
una adecuada toma de muestra. Es importante mantener
la aspiracin en todo momento hasta que la aguja sale
del interior del paciente, pues de disminuir o perder la
fuerza de aspiracin, tambin se pierde el fragmento
heptico extrado en algn punto entre la cavidad ab-
dominal y la piel.
Periodo posbiopsia
Una vez terminado el procedimiento, el paciente
debe permanecer en reposo y cuidadosamente obser-
vado por un equipo de enfermera experimentado en el
tratamiento de estos casos. Inmediatamente despus de
realizada la biopsia, deben medirse los signos vitales
cada 15 min durante la primera hora, y cada 30 min du-
rante la segunda hora. El paciente suele ser colocado en
decbito lateral derecho, con el objetivo de hacer des-
cansar al hgado puncionado sobre la pared lateral del
abdomen, y de esta forma limitar el sangrado, aunque
esta es una prctica heredada de una experiencia clnica
de larga data, sin evidencia cientfica sustentable.
En un estudio reciente de 90 pacientes asignados
aleatoriamente a asumir una posicin posbiopsia pre-
definida (30 pacientes en decbito lateral derecho, 30
en decbito supino y 30 en decbito lateral derecho
y despus en decbito supino) se comprob que los
pacientes colocados en decbito lateral derecho pre-
sentaron ms dolor que los colocados en el resto de
1938 Parte XIII. Hepatologa clnica
las posiciones, sin diferencias significativas en cuanto
a complicaciones severas. Por esa razn, la posicin
asumida por el paciente en el periodo posbiopsia es
cuestionable. Lo recomendado es que el paciente se
termine de recuperar en reposo en un lugar confortable.
Por otra parte, el riesgo de sangrado es mayor en
las primeras horas del periodo posbiopsia, por este
motivo se recomienda que el paciente sea observado
cuidadosamente solo en las primeras horas despus de
la biopsia. Aunque no se ha establecido firmemente la
duracin ptima de esta observacin posbiopsia, lo ms hgado inmediatamente antes de la biopsia permite
apropiado parece ser un periodo mnimo de 2 h a 3 h. No
obstante, en un estudio que involucr 3 214 pacientes
ambulatorios a los que se les realiz biopsia heptica, el
tiempo de recuperacin fue gradualmente decreciendo
de 6 h a 1 h. La tasa de complicaciones no vari con los
diferentes periodos de observacin, ya que la mayora de
las complicaciones, en los casos en que se presentaron,
tuvo lugar en la primera hora de observacin.
En otro estudio de 500 pacientes remitidos por los
gastroenterlogos de seguimiento a realizar biopsia
heptica guiada por ecografa usando aguja calibre 18,
los pacientes inmediatamente despus de realizado el
procedimiento fueron colocados en decbito lateral
derecho y observados durante 1 h en el departamento
de imaginologa. Despus de 1 h de observacin, 496
pacientes fueron egresados sin complicaciones; tres
pacientes permanecieron ms de una hora aquejando
dolor en el sitio de puncin y en un solo paciente se
present sangramiento. En resumen, a pesar de que los
estudios sobre las complicaciones posbiopsia son de
poca potencia debido a la rareza con que se presentan,
prolongar el tiempo de observacin posbiopsia parecer
ser innecesario.
Biopsia heptica guiada por ecografa
La gua ultrasonogrfica permite alejar la aguja de
biopsia heptica de la vescula biliar, pulmn derecho,
estructuras vasculares y colon, y por tanto, disminuye la
tasa de complicaciones de este procedimiento. Sin em-
bargo, existen controversias sobre su verdadera utilidad.
Se ha utilizado tanto en la obtencin de imgenes en
tiempo real como en el periodo prebiopsia marcando
el punto de puncin. En un estudio realizado en 613
pacientes donde se compararon las biopsias hepticas
guiadas por ecografa en tiempo real realizadas por
radilogos, con las realizadas por gastroenterlogos/
hepatlogos despus de marcado el punto de probable
entrada, se demostr que la primera modalidad no ofre-
ca ventajas adicionales significativas, en trminos de
complicaciones en relacin con la segunda.
El beneficio potencial de la ecografa fue mostrado
en un amplio ensayo clnico aleatorizado, controlado,
aunque no a ciegas, donde la baja incidencia de compli-
caciones tanto mayores (las que requirieron hospitali-
zacin) como menores (dolor en el periodo posbiopsia)
tuvo similar comportamiento tanto en pacientes con
biopsia heptica realizada, previa marca del sitio de
puntura por medio de ecografa, como en los que se
sigui el mtodo estndar de percusin palpacin.
Finalmente, se ha descrito que la evaluacin del
cambiar la localizacin del punto de entrada en apro-
ximadamente 13 % de todos los casos. No obstante, el
uso de la ecografa, ya sea marcando el punto de entrada
o en tiempo real es variable, y en pases desarrollados
como Estados Unidos no cuenta con una amplia acep-
tacin en los servicios de biopsia heptica.
Con el surgimiento de nuevos equipamientos eco-
grficos, menos costosos y porttiles, esta tendencia
puede cambiar en un futuro cada vez ms prximo.
Indicaciones de la biopsia heptica
Tradicionalmente la biopsia heptica se ha utilizado
solo con fines diagnsticos. Sin embargo, como resulta-
do no solo de nuevos datos sobre la historia natural de
muchas hepatopatas sino con el surgimiento de nuevas
terapias, la biopsia heptica y la evaluacin histolgica
del hgado en la actualidad asumen nuevas funciones
en el tratamiento del paciente hepatpata:
Evaluacin diagnstica.
Evaluacin pronstica (estadio de la enfermedad).
Evaluacin teraputica.
Evaluacin diagnstica
En varias enfermedades hepticas, los hallazgos cl-
nicos, serolgicos y los estudios de biologa molecular
son suficientes para establecer el diagnstico, como es
el caso tpico de las hepatitis provocadas por los virus
B y C. Sin embargo, a menudo la biopsia heptica es
un componente crtico en el diagnstico definitivo de
otras hepatopatas. Aunque en ocasiones basta la biop-
sia heptica para el establecimiento del diagnstico,
como es el caso de la lesin ductular florida observada
en el estudio histolgico de los casos con cirrosis bi-
liar primaria, se recomienda que estos hallazgos sean
combinados con la amplia gama de elementos clnicos
y de laboratorio observados en esta enfermedad. Las
hepatitis agudas y crnicas, los trastornos colestsicos,
la enfermedad heptica por depsito graso, las enferme-
dades vasculares, algunas enfermedades infecciosas y
 Captulo 153. Biopsia heptica 1939

granulomatosas, entre otros trastornos, suelen asociarse
a hallazgos histolgicos tpicos que suelen ser muy
tiles en el diagnstico definitivo.
La clasificacin de la hepatitis crnica, desde el
aspecto histopatolgico, fue propuesto en 1968 por
un grupo de expertos patlogos especializados en en-
fermedades hepticas, en 1971 se publica por Popper,
un trabajo clsico referente a la histopatologa de la
hepatitis crnica y en 1981, se publica por Knodell
e Ishak su trabajo de gradacin semicuantitativa de
las lesiones histopatolgicas denominado ndice de
actividad histolgica de Knodell.
Las principales lesiones histolgicas que se obser-
van en la hepatitis crnica, estn representadas por el
proceso necroinflamatorio de los espacios porta y los
hepatocitos situados a su alrededor, constituyendo el
infiltrado inflamatorio crnico dentro del espacio porta
y la necrosis de los hepatocitos situados en la interfase
entre el parnquima y el tejido conectivo inflamado del
espacio porta, las lesiones esenciales; la necrosis de
los hepatocitos vecinos al espacio porta se denominan
necrosis periportal o necrosis de la lmina limitante,
conocida en la literatura de lengua inglesa y en general
como peicemeal necrosis.
Las lesiones necroinflamatorias del lobulillo tam-
bin constituyen alteraciones que se presentan en mayor
o menor grado en la hepatitis crnica, se consideran
actualmente en su variante de necrosis en puente, una le-
sin de mal pronstico, otras alteraciones del hepatocito
que caracterizan un dao celular como balonamiento y
tambin se presentan cuerpos acidfilos. La presencia
de fibrosis en espacios porta, su extensin al lobulillo
y la posible evolucin a cirrosis, como mecanismo de
reparacin por cicatrizacin, constituyen signos histo-
lgicos de mal pronstico.
La biopsia heptica tiene poca utilidad para el diag-
nstico etiolgico de la hepatitis crnica, pues este se
realiza mediante mtodos inmunolgicos y de biologa
molecular, pero es de gran importancia para estimar la
actividad necroinflamatoria y tambin la fibrosis como
mecanismo de reparacin
Las caractersticas histomorfolgicas de las hepatitis
crnicas son:
Infiltrado linfocitario portal y lobulillar.
Necrosis periportal o de la interfase.
Necrosis focal lobulilliar o en puente.
Fibrosis portal o con extensin al lobulillo.
Fibrosis en puente.
Cuerpo apoptticos escasos.
Hepatocitos en vidrio esmerilados (virus B).
Esteatosis (ms frecuente en virus C).
Numerosos estudios plantean la presencia de altera-
ciones histolgicas caractersticas de la hepatitis crnica
C, como son las lesiones de conductos biliares de espa-
cios porta, presencia de agregados linfoides nodulares
o folculos linfoides en espacios porta y alteraciones
en el lobulillo como esteatosis, cuerpos acidfilos y
linfocitos sinusoidales aumentados en nmero, igual-
mente se reporta la menor intensidad de las lesiones
necroinflamatorias, predominando los diagnsticos de
hepatitis crnica leve.
Se reportan en la literatura, algunos trabajos que
comparan los hallazgos histolgicos, entre las hepatitis
crnicas B y (Tabla 153.1).
Todos los trabajos citados reportan tambin la pre-
sencia de estas alteraciones histolgicas en las hepatitis
crnica B, aunque en un menor porcentaje en todos, con
las diferencias mayores en lo relacionado con los folcu-
los en espacios porta y lesin de conductores biliares;

Tabla 153.1. Comparacin entre los hallazgos histolgicos de la hepatitis crnica por virus B y C.

Aumento
Esteatosis Folculos en Lesin en
Cuerpos acidfilos de linfcitos
Autor macrovacuolar espacios porta conductos biliares
sinuosidades

B C B C B C B C B C

Maggo 46 % 60 % 31 % 46 % 21 % 26 % 27 % 40 % - -
Zhou 22 % 59 % 22 % 48 % 24 % 55 % - - 22 % 47 %
Lefkowitz 51 % 69 % 27 % 49 % 10 % 31 % 0% 17 % - -
Gra Oramas 20 % 22 % 20 % 38 % 23 % 48 % 14 % 15 % 9% 16 %
Czaja 27 % 52 % - - - - - - - -
Scheuer - - 45 % 85 % - - - - - -
1940 Parte XIII. Hepatologa clnica
otro aspecto importante y que fue factor esencial en la
nueva clasificacin de las hepatitis crnica es lo poco
intensa de la lesin necroinflamatoria en espacio porta
y su alrededor en la hepatitis crnica C, mientras que
estas lesiones son mayores en la hepatitis B, hallazgos
tambin observados en nuestra investigacin, en 100
biopsias de hepatitis crnica C y en 100 de hepatitis B.
En los nios las alteraciones histolgicas de la he-
patitis crnica C, son las mismas que se observan en
los adultos, pero todas con menor intensidad, es muy
rara la presencia de grandes grupos de hepatocitos
necrosados, como se observa en necrosis confluente o
en necrosis en puente.
En la hepatitis crnica B, la lesin caracterstica que
puede presentarse, en algunos casos, es la presencia
de clulas hepticas con el citoplasma con aspecto de
vidrio esmerilado despulido (ground glass).
Es importante tener en cuenta la presencia en
biopsias de hepatitis crnica C o B, las lesiones histo-
lgicas, que pueden relacionarse o no con la etiologa
viral de esta hepatitis y que deben ser sealadas en el
informe de la biopsia. La ms comn es la presencia
de grasa tanto, como una esteatosis simple o como una
esteatohepatitis. Es importante conocer en la clnica
s el paciente es diabtico, obeso o tiene insulinorre-
sistencia, que explique la presencia de grasa en ms
de 20 % de los hepatocitos. Otras de las lesiones que
pueden encontrarse es depsito de hierro en forma de
hemosiderosis, la presencia de hepatocarcinomas y
ms raramente metstasis, tambin granulomas o que
se observen parsitos como el Schistosoma mansoni
(no en cubanos generalmente). Un extenso trabajo de
1 842 biopsias de hepatitis crnicas B o C, reporta que
en 377 biopsias observaron lesiones diferentes a las
que se presentan en las hepatitis crnica, como 251
depsitos anormales de grasa, 62 hemosiderosis, 58
hepatocarcinomas, ocho granulomas y tres biopsias de
colangitis crnica destructiva no supurativa (cirrosis
biliar primaria) concomitando con la hepatitis crnica.
En resumen, se considera que en la hepatitis crni-
ca C se presentan con mayor frecuencia la esteatosis
macrovacuolar, la formacin de folculos linfoides en
algunos espacios porta y lesiones de conductillos bilia-
res, en biopsias con pocas lesiones necroinflamatorias
en espacios porta, que pueden sugerir la etiologa por
virus C de estas lesiones.
Numerosos estudios han tratado la gradacin de las
alteraciones necroinflamatorias y el estadamiento de
la fibrosis, lo que permite una mejor valoracin de un
tratamiento o el posible pronstico basado en alteracio-
nes histolgicas, en particular en hepatitis crnicas C.
En aos recientes, se ha planteado numerosas cr-
ticas al modo de evaluar las alteraciones histolgicas,
segn el ndice de Knodell y se han propuesto diferentes
formas de evaluacin tanto de lesiones necroinflama-
torias, la fibrosis o de lesiones adicionales como dao
de conductillos, formacin de folculos linfoides, pre-
sencia de grasa en hepatocitos y otras. Tambin se ha
planteado valorar por separado la fibrosis de las otras
alteraciones y utilizar la nueva clasificacin histolgica
de la hepatitis crnica y de esa forma tener una mejor
evaluacin de los medicamentos utilizados, al comparar
las biopsias inciales y posteriores al tratamiento.
Hepatitis crnica: sistemas de cuantificacin
A partir de 1981 con una publicacin donde se
planteaba el modo de realizar una evaluacin cuanti-
tativa de las alteraciones histolgicas de la hepatitis
crnica, se comenz a usar el mtodo conocido como
el ndice de actividad histolgica de Knodell (Tabla
153.2), como criterio de gradacin de las lesiones en
los trabajos de evaluacin de determinada teraputica.
Este ndice cuantifica la inflamacin portal, la necro-
sis y la actividad periportal, la necrosis lobulillar y la
fibrosis. Al identificar el virus C como causa de hepa-
titis crnica, se describe menor intensidad de lesiones
necroinflamatorias , que han llevado al anlisis de la
necesidad de utilizar una clasificacin ms racional
de la hepatitis crnica, aceptndose actualmente la
sustitucin de la antigua clasificacin de persistente
y activa por la que hace referencia a la intensidad de
las lesiones histolgicas, clasificndose simplemente
como hepatitis crnica leve, moderada y severa y en
algunas publicaciones se utiliza hasta la clasificacin
de hepatitis crnica mnima.
Al mismo tiempo, se han planteado crticas a la va-
riacin de la cuantificacin de las lesiones histolgicas,
tanto las referentes a la actividad necroinflamatoria
como a la fibrosis, as Scheuer y colaboradores, reco-
miendan la utilizacin de cinco grados para la actividad
lobulillar y la actividad de los espacios porta, uniendo
el infiltrado inflamatorio y la necrosis periportal, en
relacin a la fibrosis tambin utilizaba cinco grados
(Tabla 153.3 y 153.4).
En 1990, Shoerman y colaboradores, plantean va-
riaciones en la cuantificacin de las lesiones, con tres
grados para la lesin lobulillar, cuatro para espacios
porta y cinco para la fibrosis y nmero de hepatocitos
con vacuolas de grasa.
En 1995, Ishak, publica una variacin en la clasi-
ficacin de Knodell, que se ha utilizado en trabajos
de evaluacin de teraputica y actualmente es la que
 Captulo 153. Biopsia heptica 1941

Tabla 153.2. Clasificacin de Knodell

Lesin Inflamacin
Necrosis periportal y en puentes Valor Valor Valor
lobulillar portal
A. Ninguna periportal 0 Ninguna 0 Ninguna 0
B. Leve periportal 1 Leve 1 Leve 1
C. Moderada periportal 3 Moderada 3 Moderada 3
D. Marcada periportal 4 Severa 4 Severa 4
E. Moderada periportal + necrosis puente 5
F. Marcada necrosis periportal + necrosis en puentes 6
G. Necrosis multilobulillar 10

Tabla 153.3. Sistema de Scheuer. Actividad necroinflamatoria

0 Ninguna o mnima Ninguna
1 Inflamacin portal (hepatitis crnica persistente) Inflamacin sin necrosis
2 Leve necrosis periportal (hepatitis crnica activa leve) Necrosis focal o cuerpos acidfilos
3 Moderada necrosis periportal (hepatitis crnica activa moderada) Severo dao focal celular
4 Severa necrosis periportal (hepatitis crnica activa severa) Severo dao con necrosis en puentes

Tabla 153.4. Evaluacin de la fibrosis

Knodell (1981) Valor Tshak (1995) Valor
Ausente 0 Ausente 0
Expansin fibrosa portal 1 Expansin fibrosa algunos espacio porta 1
Puentes de fibrosis portal-portal o central 3 Expansin fibrosa muchos espacio porta 2
Cirrosis Numerosos septos sin cirrosis y escasa fibrosis en
4 3
puente
Expansin fibrosa, muchos espacio porta y marcada
4
fibrosis en puente
Marcada fibrosis en puente con escasos ndulos 5
Cirrosis 6
Sheuer (1991) Valor Metavire (Bedossa) Valor
Ausente 0 Ausente 0
Expansin fibrosa de espacio porta 1 Agrandamiento fibroso de espacio porta 1
Septus sin distorsin 2 Agrandamientos raros septus 2
Fibrosis con distorsin 3 Numerosos septus sin cirrosis 3
Cirrosis 4 Cirrosis 4

da una mayor certeza en la valoracin de las lesiones
histolgicas y por tanto la ms usada en ensayos cl-
nicos (Tabla 153.5). En 1999 se publica una revisin
de los mtodos de cuantificacin de las lesiones en
la hepatitis crnica, y ms recientemente, Scheuer y
colaboradores, sealan sus principales dificultades y
virtudes, recomendando la utilizacin de algn sistema
de medicin de lesiones en la evaluacin de protocolos
de tratamiento de las hepatitis crnicas B o C. Tam-
bin se utiliza el denominado sistema Metavire (Tabla
153.4), por un grupo de estudio internacional de la
hepatitis crnica viral, ms sencillo para la calificacin
de la actividad necroinflamatorria.
La utilizacin de los sistemas de evaluacin cualita-
tiva-cuantitativa permite un diagnstico ms detallado
de las lesiones histolgicas, que se puede asociar a los
resultados enzimticos e inmunolgicos y brindar al
mdico que indica la biopsia una mejor informacin de
lo que sucede en el hgado. La evolucin histolgica
de la actividad necroinflamatoria y de la fibrosis, en
biopsias repetidas, brinda una ayuda indispensable en
la valoracin de cualquier teraputica.
1942 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tabla 153.5. Sistema de Ishak. Actividad necroinflamatoria
Necrosis
Valor Necrosis confluente Valor
periportal
Ninguna 0 Ninguna 0 Ninguna
Necrosis confluente
Leve 1 1
FOC
En algunas reas
Leve/moderada 2 2
zona 3
Moderada/
En muchas reas
menos de 50 % 3 3
zona 3
espacio porta
Severa ms de Nerosis en zona 3 y
50 % de espacio 4 ocasional necrosis en 4 4
porta puente
Nerosis en zona 3 y
mltiples necrosis 5
puentes
Necrosis multiacinar 6
En relacin con el diagnstico histolgico de la
hepatitis crnica, es de vital importancia el tamao del
cilindro de tejido heptico a estudiar, debe ser de al me-
nos 25 mm. Tambin es muy importante el nmero de
espacios porta completos que se observan en la muestra.
Uno de los patlogos ms reconocido en el diagnstico
de la hepatitis crnica, Peter J. Scheuer, plantea que
mientras ms grande es el tamao del cilindro hepti-
co es mejor y que entre seis y ocho espacios porta es
suficiente para un diagnstico de calidad.
En un excelente estudio de 254 biopsias evaluadas
por 15 patlogos, en relacin con las diferentes altera-
ciones histopatolgicas en las hepatitis crnica donde
evaluaron la influencia del patlogo que diagnostica y
las caractersticas de la biopsia, concluyen que el grado
de experiencia en la interpretacin de la biopsia heptica
dada por la especializacin en la patologa heptica,
el tiempo en que est dedicado a esta actividad y el
desarrollo cientfico de la institucin donde trabaja,
influencia positivamente para un diagnstico correcto
en las muestras de biopsias pequeas.
La biopsia heptica puede ser muy til en los casos
de presentacin clnica atpica. Un ejemplo es el de un
paciente obeso con elevados niveles de alanino amino
transferasa, altos ttulos de inmunoglobulina G o de
anticuerpos antinucleares, en el que sin la ayuda de
la biopsia heptica es muy difcil distinguir entre una
hepatitis autoinmune y una enfermedad heptica por
depsito graso no alcohlico.
La biopsia heptica es muy til tambin en los pacien-
tes con desrdenes concomitantes como la combinacin
Lesin Inflamacin
Valor Valor
lobulillo portal
0 Ninguna 0
1 foco 1 Leve 1
2 a 4 focos 2 Leve/moderada 2
5 a 10 focos 3 Moderada 3
Ms de 10
Marcada 4
focos
de esteatosis y hepatitis crnica C o hemocromatosis o
en los casos de sndrome de superposicin cirrosis biliar
primaria/hepatitis autoinmune. Su importancia suele
realzarse en situaciones clnicas muy puntuales, como
es el caso de pacientes con pruebas de funcionamiento
heptico anormal de etiologa indefinida o en los que es
altamente sospechada una determinada enfermedad, que
an no se ha podido confirmar. Por ejemplo los casos de
pacientes con enfermedades de corte hereditario como
la enfermedad de Wilson, el dficit de -1-antitripsina,
las glucogenosis, tirosinemia, enfermedad de Niemann
Pick, amiloidosis, entre otras.
La importancia del estudio histolgico se realza
tambin en pacientes aparentemente portadores de
enfermedades sistmicas en los que el hgado parece
estar involucrado. Entre los casos excepcionales suele
estar la telangiectasia hemorrgica hereditaria, en los
que el examen microscpico del hgado raramente es
necesario y de tener que efectuarse amerita el acceso
heptico por va transvenosa unido a la medicin del
gradiente de presin portosistmico.
La biopsia heptica tambin provee importante
informacin en pacientes con insuficiencia heptica
aguda, pues ayuda en la realizacin de especificaciones
diagnsticas que ameritan intervenciones teraputicas
muy puntuales en cada caso.
La biopsia heptica en pacientes con hepatomega-
lia o en enfermedades aparentemente difusas puede
ayudar a establecer el diagnstico, pero no se dispone
de suficiente evidencia como para considerar este
procedimiento de utilidad clnica real o costo-efectivo.

Evaluacin pronstica
Importante uso adicional atribuido a la biopsia he-
ptica, pues permite una evaluacin de la severidad de
la enfermedad, en especial de la fibrosis, que como pre-
cursora de la cirrosis ayuda a predecir la emergencia de
complicaciones dependientes de la hipertensin portal
y de elementos significativos sobre la morbimortalidad
asociada a enfermedad heptica en cada caso.
Suficiente evidencia cientfica obtenida de estudios
en el rea de la hepatitis crnica C, realzan la funcin
de la evaluacin de la fibrosis en la estimacin del pro-
nstico, por ejemplo, en estos pacientes el consumo de
alcohol incrementa la concentracin heptica de hierro
o la esteatosis heptica, ambos elementos mejor eva-
luados a travs del estudio histolgico y asociados con
rpida progresin de la fibrosis. Otro ejemplo muy ilus-
trativo de la relacin entre la evaluacin de la fibrosis y
el pronstico se observa en los pacientes trasplantados
con hepatitis C recidivante, en los que la mortalidad
es mayor en los que padecen de una fibrosis avanzada.
En los casos con enfermedad heptica por depsito
graso no alcohlico, la mortalidad relacionada con la
hepatopata, est relacionada con la evaluacin de la
fibrosis inicial obtenida por estudio histolgico.
En pacientes con cirrosis biliar primaria, existe evi-
dencia de que la evaluacin de la fibrosis es importante
en el pronstico. En un estudio a largo plazo de 160 pa-
cientes con cirrosis biliar primaria, por cada incremento
identificado en el estadio de la fibrosis observada en la
biopsia heptica inicial (en una escala de 1 a 4 puntos
para la fibrosis), hubo un incremento del doble en la
incidencia de complicaciones o muerte (riesgo relativo
2,4 e intervalo de confianza 1,6 a 3,6). En los casos de
hemocromatosis primaria, la supervivencia en pacientes
sin cirrosis fue similar a la observada en la poblacin
normal asumida como control, mientras que la morta-
lidad en los que padecen de fibrosis avanzada/cirrosis,
se increment significativamente, como tambin lo hizo
el riesgo de presentar hepatocarcinoma.
La biopsia heptica realizada en pacientes con hepa-
titis autoinmune tambin ofrece importante informacin
pronostica. Los resultados finales de los que presentan
cirrosis son peores que los obtenidos del tratamiento
de pacientes sin esta complicacin de la enfermedad.
Finalmente se ha comprobado que los pacientes con
regresin de la fibrosis muestran en su curso evoluti-
vo cierto grado de proteccin contra el desarrollo de
complicaciones clnicas, por lo que la evaluacin de
la fibrosis mediante un adecuado estudio histolgico
provee informacin pronostica a tener en cuenta en la
mayora de los pacientes con enfermedades hepticas.
Captulo 153. Biopsia heptica 1943
Por su parte, la evaluacin de la histologa heptica en
pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia
humana y el virus de la hepatitis C con niveles de
alanino amino transferasa persistentemente normales,
debido a que estos pacientes pueden presentar fibrosis
significativa, puede resultar de extrema importancia
pronostica en el momento de estimar la extensin de
la fibrosis y la toma de decisin en cuanto a la terapia.
Evaluacin teraputica
En la actualidad la biopsia heptica es usada ms que
nunca en el desarrollo de estrategias teraputicas, debi-
do a la disponibilidad de nuevas opciones de tratamiento
para una gran variedad de hepatopatas. El tratamiento
de una determinada enfermedad no debe basarse solo
en su diagnstico, sino tambin en las caractersticas
de las lesiones histolgicas que lo acompaan, donde
mayor prioridad ameritan los pacientes con mayor
dao histolgico. Por ejemplo, el estudio histolgico
de pacientes con hepatitis crnica C provee informa-
cin acerca del grado de actividad (inflamacin) de la
enfermedad, lo que debe informar sobre la extensin
de la injuria heptica que est teniendo lugar en el
momento de realizada la biopsia. En estos pacientes,
el tratamiento es llevado a cabo cuando el estadio de la
fibrosis es de moderado a severo, pero puede diferirse
cuando la fibrosis es mnima o est ausente.
La biopsia heptica tambin es utilizada con fre-
cuencia en el seguimiento de los pacientes con hepatitis
autoinmune. En primer lugar, la medicin del infiltrado
celular plasmtico de los espacios porta, puede ser capaz
de predecir la recada, y en segundo lugar, la biopsia he-
ptica suele realizarse antes de la reduccin de la dosis de
esteroides o descontinuacin de la terapia inmunosupre-
sora, debido a la alta incidencia de recada en pacientes
con evidencia de hepatitis de la interfase residual.
Finalmente, existe evidencia de que en los pacientes
con cirrosis biliar primaria con fibrosis avanzada al
momento del diagnstico, la respuesta frente al cido
ursodesoxiclico es menor que en los pacientes con
fibrosis mnima o ligera, lo que les confiere mayor
riesgo de presentar una progresin ms rpida de la
enfermedad, muerte precoz o necesidad inminente de
trasplante heptico.
Utilidad de la biopsia heptica
en situaciones clnicas especiales
En la actualidad las indicaciones de biopsia heptica
son de carcter dinmico y evolucionan en la medida en
1944 Parte XIII. Hepatologa clnica
que surgen nuevas pruebas de carcter no invasivo para
la evaluacin de la fibrosis, y tal vez de la inflamacin:
Para diagnstico:
Mltiples enfermedades hepticas parenquima-
tosas difusas.
Pruebas de funcin heptica anormales de origen
no filiado.
Fiebre de origen desconocido.
Estudios imaginolgicos anormales en proyec-
cin heptica focal o difusa.
Para pronstico: seguimiento de enfermedades
parenquimatosas hepticas conocidas.
Para tratamiento: desarrollo de estrategias terapu-
ticas basadas en anlisis histolgicos.
Esto debe interpretarse como los casos en los que
despus de un adecuado interrogatorio y examen fsi-
co, unido a investigaciones bioqumicas, serolgicas
de biologa molecular e imaginolgicas, resulta muy
difcil elucidar el diagnstico. La evidencia disponible
apunta a que en una notable proporcin de casos, el
estudio histolgico del paciente permite concretar el
diagnstico y en muchos de ellos conlleva a importantes
cambios en la estrategia de tratamiento.
Biopsia en pacientes con pruebas
de funcin heptica anormales
de origen no filiado
Se han publicado los resultados de un estudio en
el que fueron examinados 354 pacientes a los que se
les realiz biopsia heptica por presentar pruebas de
funcin heptica anormal; 64 % de las biopsias mos-
traron elementos morfolgicos compatibles con una
enfermedad heptica por depsito graso no alcohlico,
mientras que las otras mostraron elementos tpicos de
otros diagnsticos, incluyendo hepatitis criptognica,
lesin heptica inducida por drogas, cirrosis biliar pri-
maria y secundaria, hepatitis autoinmune, enfermedad
heptica alcohlica, colangitis esclerosante primaria,
hemocromatosis, amiloidosis y enfermedades hepticas
por atesoramiento. Solo 6 % de los pacientes present
una biopsia normal, mientras que 26 % de los casos
present algn grado de fibrosis y 6 % de los pacientes
tena cirrosis. El tratamiento ofrecido a los pacientes
fue modificado en 18 % aproximadamente despus de
realizada la biopsia, y tres familias fueron incluidas en
los programas de pesquisa de enfermedades hepticas
de trasmisin hereditaria. De esta forma se concluy
que el hallazgo de pruebas de funcin heptica anor-
males, en ausencia de un diagnstico serolgico que
las explique, puede ser expresin de una enfermedad
heptica significativa, en cuyo diagnstico el estudio
histolgico puede resultar de gran utilidad.
Por otro lado, en otro estudio contemporneo con
el anterior, fueron examinados un total de 36 pacientes
adultos asintomticos con pruebas de funcin heptica
persistentemente anormales por un periodo mnimo
de 6 meses. Como parte del diseo de este estudio se
document el diagnstico presuntivo y el tratamiento
preliminar adoptado en todos los casos antes de realizar
la biopsia heptica. Cuando se dispuso de los resultados
histolgicos, se pudo comprobar que el diagnstico
de los casos solo se modific en 14 % de todos los
pacientes, por lo que se asume que aunque la biopsia
heptica ayuda a confirmar el diagnstico, los hallazgos
observados con poco frecuencia alteran el diagnstico
prebiopsia sospechado y an ms raramente alteran el
curso de la estrategia de tratamiento asumida.
Cirrosis criptognica
Tambin conocida como cirrosis de origen no filia-
do, es el diagnstico atribuido de 3 % a 30 % de los
pacientes con cirrosis en los que la causa no ha podido
ser totalmente esclarecida. Este tipo de cirrosis presenta
varias causas potenciales incluyendo la enfermedad
heptica por depsito graso no alcohlico, la hepatitis
autoinmune de curso silente o clnicamente expresa, las
infecciones virales ocultas o el alcoholismo encubierto.
Sobre la base de reportes bien documentados de biopsias
seriadas que se han publicad, donde se ha comprobado
la clara evolucin de una esteatohepatitis no alcohlica
a cirrosis, sin que resten evidencias histolgicas de la
enfermedad heptica por depsito graso, y teniendo en
cuenta la extensa informacin epidemiolgica de que
se dispone, en la actualidad es considerada una de las
primeras causas de cirrosis criptognica en muchos
pases occidentales, aunque la enfermedad heptica
autoinmune prevalece como enfermedad subyacente
en varias partes de Europa
Trasplante heptico
La evaluacin de la histologa heptica es un com-
ponente esencial en la conducta a seguir con esta po-
blacin de pacientes. En este contexto, la presencia de
pruebas hepticas anormales detectadas precozmente
en pacientes trasplantados, debe hacer investigar sobre
la posibilidad de rechazo agudo, lesin de preservacin
o reperfusin, lesin heptica inducida por drogas
(usualmente recurrente), infeccin viral o lesin de los
conductos biliares.

La biopsia heptica tambin es til en el diagnstico
de la disfuncin tarda del injerto, en la que debe investi-
garse la recurrencia de la enfermedad que originalmente
caus la hepatopata.
En algunos programas de trasplante heptico, se
realiza biopsia heptica como parte del protocolo de
tratamiento de estos casos, por ejemplo, anualmente,
incluso en pacientes con pruebas de funcin heptica
normales, aunque no se dispone de suficiente evidencia
cientfica que justifique este tipo de conducta con los
pacientes trasplantados.
Por otra parte, s es slida la evidencia disponible
que sugiere que la progresin de la fibrosis puede pre-
decirse con la realizacin de biopsias hepticas en los
pacientes despus del trasplante. En los resultados de
un estudio publicado, la histologa heptica obtenida al
ao de realizado el trasplante en pacientes con hepatitis
crnica C, permiti identificar pacientes con rpida
progresin de la fibrosis. En este estudio se comprob
que los casos en los que el trasplante se realiz a partir
de donantes con edades superiores a los 55 aos, estn
ms asociados a la rpida progresin de la fibrosis y el
desarrollo de cirrosis.
As, el estudio histolgico parece asumir una funcin
crtica en la evaluacin del donante inmediatamente an-
tes de realizar el trasplante. Hallazgos como la esteato-
sis macrovesicular, la fibrosis (oculta) y la inflamacin
se han asociado con pobre funcin del injerto posterior
al trasplante heptico, particularmente en receptores de
edad avanzada y en aquellos con hepatopata secundaria
a infeccin crnica por el virus de la hepatitis B. En
este sentido, algunos expertos han recomendado que
los donantes hepticos con historia clnica sospechosa,
sean evaluados con biopsia en dos sitios hepticos di-
ferentes, teniendo en cuenta que la ecografa tiene alta
especificidad en la exclusin de esteatosis en hgados
aparentemente normales, pero su sensibilidad y valor
predictivo negativo son muy bajos, lo que limita su
utilidad en el diagnstico del hgado graso.
En realidad, actualmente la utilidad de la biopsia
heptica y el estudio histolgico en la evaluacin del
donante heptico asintomtico es controversial. En
un estudio que incluy a 144 candidatos a donantes
heptico a los que se les realiz biopsia heptica como
parte de la evaluacin pretrasplante, 31 casos (21 %)
presentaron, al menos, un hallazgo histolgico que
los limitaba como donante: 21 con esteatosis y 10 con
otras enfermedades, incluido las hepatitis no A-D en
seis casos, granulomatosis heptica difusa en dos, es-
quistosomiasis en uno y fibrosis criptognica en otro.
Captulo 153. Biopsia heptica 1945
Otro estudio muy reciente mostr que aproxima-
damente la mitad de los donantes hepticos presumi-
blemente sanos, presentaban hallazgos histolgicos
anormales, y cerca de la tercera parte present cambios
hepticos grasos de inters. Por esta razn, actualmente
no pocos expertos recomiendan que la biopsia del do-
nante heptico aparentemente sano, sea un componente
esencial en la evaluacin del presunto donante.
Enfermedad heptica focal y tumores
El uso de la biopsia en la evaluacin de una lesin
heptica focal es muy variable y difcil, entre otros
elementos por la diferente apariencia en los estudios
imaginolgicos que estas lesiones pueden adoptar
(qusticas, slidas, vasculares o una combinacin de
todas estas), a lo que se suma el frecuente solapamiento
entre las lesiones benignas y malignas.
Por estas razones, la realizacin de la biopsia he-
ptica casi siempre depende del escenario clnico en
que se inserta la lesin. Por ejemplo, la evaluacin de
una lesin heptica debe considerar si el hgado del
paciente se encuentra sano o presenta alguna hepatopa-
ta conocida. Ambas categoras de pacientes requieren
un adecuado anlisis antes de realizar la biopsia para
concretar el diagnstico.
A travs de estudios poco invasivos como los ima-
ginolgicos se puede determinar si el paciente presenta,
por ejemplo, un contorno anormal consistente con
cirrosis o demostrar la presencia de otros hallazgos de
hipertensin venosa portal como la esplenomegalia o
vrices intraabdominales. Incluso, el hgado pudiera
aparecer agrandado por la presencia de las propias
lesiones motivo de estudio.
En pacientes con hepatopata subyacente, tipo cirro-
sis, la preocupacin mayor recae sobre la posibilidad
de que pueda tratarse de un hepatocarcinoma. En estos
casos el diagnstico puede realizarse con relativa facili-
dad si se trata de pacientes con lesiones caractersticas,
usualmente de 1 cm o ms de dimetro con un patrn
vascular tpico en tcnicas imaginolgicas dinmicas.
Sin embargo, en el caso de pacientes con lesiones
pequeas (1 cm a 2 cm), el uso de la tpica biopsia
heptica por aspiracin con aguja fina, es controver-
sial. Los argumentos en contra de la biopsia en este
tipo de lesiones incluye el error de muestra que puede
conllevar a que el diagnstico permanezca en duda,
las tasas de hepatocarcinoma recurrentes despus del
trasplante heptico fueron significativamente ms altas
en pacientes con tumores mayores de 3 cm, tumores
estadio I-III de la clasificacin TNM con metstasis
ganglionar, cirrosis de estadio Child B o C, y valores
1946 Parte XIII. Hepatologa clnica
de alfafetoprotena superiores a los 200 ng/mL que
recibieron biopsia heptica, existe un riesgo pequeo,
pero definido, de diseminacin del tumor a todo lo largo
del trayecto recorrido por el trcar de biopsia.
Por otro lado, la sospecha de un hepatocarcinoma
altera significativamente la prioridad para trasplante
heptico, lo que implica evitar estudios imaginolgicos
que ofrezcan resultados falsos positivos que conlleven
a errar en la conducta a asumir con estos pacientes. Es
en estos casos en los que se defiende, an por algunos
autores, la realizacin de la biopsia para esclarecer
cualquier duda diagnstica.
Otra lesin heptica que puede surgir en el mismo
contexto de un hgado previamente daado, es el co-
langiocarcinoma. Aunque tambin se ha descrito como
lesin nica susceptible de aparecer en pacientes con
hgado sano, las lesiones tpicas surgen en presencia
de enfermedades crnicas del tracto biliar, como la
colangitis esclerosante primaria o el quiste coledociano.
Usualmente se presentan como lesiones solitarias que
pueden involucrar cualquier tramo del rbol biliar o
el espesor del parnquima heptico. En estos casos la
decisin de realizar la biopsia heptica presumiendo
que se trata de una lesin nica, debe estar precedida
de la certeza de que es posible realizar reseccin qui-
rrgica ulterior.
Generalmente la mayora de las lesiones identifi-
cadas en pacientes con hgado sano son benignas, la
mayor parte de las veces solitarias, aunque pueden
aparecer mltiples. Para la mayor parte de estas, suele
ser suficiente realizar una buena evaluacin por tcnicas
imaginolgicas de alta calidad, por lo que en estos casos
la biopsia heptica suele ser innecesaria.
Contraindicaciones
Especificar las contraindicaciones de la biopsia
heptica es difcil, dada la escasez de datos en rela-
cin con este tema. Debe tambin enfatizarse que las
contraindicaciones para este procedimiento varan
en dependencia de varios factores, por lo que en la
actualidad es universalmente aceptado el criterio de
contraindicaciones absolutas y relativas:
Absolutas:
Pacientes no cooperadores.
Coagulopata severa.
Infeccin del lecho heptico.
Obstruccin biliar extraheptica.
Relativas:
Ascitis.
Obesidad mrbida.
Posibles lesiones vasculares.
Amiloidosis.
Enfermedad hidatdica.
En la prctica clnica habitual, las consideraciones
en relacin a las contraindicaciones del procedimiento
se centran sobre el paciente no cooperador, quien suele
devenir como candidato altamente probable a com-
plicaciones mayores como el sangrado, as como los
pacientes con obesidad mrbida, en los que resulta en
ocasiones bien difcil la ejecucin cabal de la tcnica.
No obstante, a continuacin son presentadas algunas
consideraciones en relacin a los criterios absoluto
o relativo de las contraindicaciones ms conocidas.
Pacientes no cooperadores
Cuando se realiza una biopsia heptica percutnea
es de suma importancia contar con la cooperacin del
paciente, fundamentalmente en trminos de adoptar
la posicin adecuada y en detener transitoriamente la
respiracin. Tericamente se ha concebido que si el
paciente se mueve cuando la aguja de biopsia se en-
cuentra dentro del hgado puede ocurrir con mayores
probabilidades un desgarro o laceracin, lo que a su
vez incrementa el riesgo de sangrado. En pacientes
que se encuentran temerosos de realizarse la biopsia
heptica, pero que an as se muestran cooperativos,
debe considerarse la posibilidad de realizarla bajo se-
dacin profunda o anestesia. El empleo de medicacin
sedativa puede ser muy til en el control de la ansiedad
y el dolor, y no debe interpretarse como que modifica
la incidencia de complicaciones mayores. No obstante,
debe sealarse que estos medicamentos no deben ser
utilizados para tornar ms cooperativo a un paciente
que colabora poco.
Ascitis
Se dispone de poca evidencia sobre las que basar
recomendaciones a los mdicos que realizan biopsias
hepticas a pacientes con ascitis. Desde un punto de
vista prctico, es posible que en los pacientes con ascitis
de moderada a severa, el hgado sea un poco difcil de
alcanzar a travs del abordaje intercostal estndar. Se
desconoce si practicar la biopsia heptica a pacientes
en este estado incrementa el riesgo de sangrado, aunque
ya existen estudios que han revelado que la prctica
de la biopsia heptica a pacientes con ascitis guiada
por ecografa o tomografa, no se asoci al incremento
del riesgo de sangramiento. Se han descrito alternati-
vas para la realizacin de la biopsia heptica en estos

casos, como puede ser la prctica de una paracentesis
evacuadora total inmediatamente antes de realizar la
biopsia transcutnea guiada por el mtodo de percusin/
palpacin tradicional o la biopsia transvenosa o guiada
por laparoscopia. En este ltimo caso tambin puede ser
necesaria la realizacin previa de la paracentesis, la que
puede tener lugar en el transcurso de la laparoscopia.
Lesiones hepticas vasculares
Aunque estn descritos ciertos temores en relacin
con la seguridad de la realizacin de una biopsia hep-
tica en algunas lesiones tumorales hepticas, la mayora
de los expertos consideran que es una prctica segura
y efectiva que provee una informacin clnica impor-
tante. La mayora de las lesiones tumorales hepticas
son a menudo biopsiadas por radilogos expertos que
utilizan tcnicas imaginolgicas en tiempo real en aras
de clarificar el diagnstico. Estas lesiones pudieran ser
qusticas, slidas o vasculares, y la mayor parte de las
veces son biopsiadas despus de ser adecuadamente
visualizadas durante un examen imaginolgico exhaus-
tivo. La mayora de los expertos prefieren las muestras
por corte, en lugar de los aspirados, mxime cuando se
trata de dilucidar una posible neoplasia. En general, las
biopsias por aspiracin con aguja fina proveen citologa,
que suele ser de menor valor diagnstico en compara-
cin con una adecuada biopsia por corte.
Aunque la biopsia en pacientes con lesiones tumora-
les hepticas es generalmente segura, deben considerar-
se varios elementos antes de su realizacin. En primer
lugar, la biopsia de lesiones vasculares conocidas debe
evitarse, aunque una biopsia guiada por imgenes de
una lesin potencialmente vascular es segura porque
puede seleccionarse la trayectoria de la aguja, por lo
cual queda interpuesta una masa de parnquima hep-
tico sano entre la cpsula heptica y la lesin tumoral.
Por otra parte, la biopsia de una lesin potencialmente
tumoral, debe ser realizada con cuidado, ya que se ha
considerado que los vasos tumorales ofrecen mayor
tendencia al sangrado. Cuando la biopsia es realizada
con la ayuda de ecografa con efecto Doppler-color,
pueden identificarse y evitarse con facilidad mayor
nmero de vasos tumorales cuya lesin incrementa el
riesgo de hemorragia. Se ha planteado que la biopsia
de lesiones malignas est asociada con aumento del
riesgo de diseminacin tumoral, usualmente a travs
del trayecto de biopsia. Aunque este fenmeno todava
es considerado como una complicacin devastadora,
especialmente en candidatos a trasplante donde la in-
munosupresin predispone a la siembra tumoral, este
riesgo ha sido un tanto exagerado en la literatura pre-
Captulo 153. Biopsia heptica 1947
cedente. En un reciente estudio retrospectivo publicado
a finales de 2006, se estudiaron pacientes a los que se
les realiz biopsia heptica guiada por ecografa de
lesiones tumorales sugestivas de hepatocarcinoma. El
hepatocarcinoma fue diagnosticado en 74 (63 %) de
118 casos, y en otros 10 pacientes fue determinado a
lo largo del seguimiento. En ninguno de los casos estu-
diados se demostr evidencia de diseminacin tumoral
a lo largo del trayecto de biopsia. Otro estudio an ms
reciente, estim que el riesgo de siembra tumoral suele
ser solo de 0,13 %.
Por otra parte, el riesgo de diseminacin tumoral
parece disminuir con el uso de tcnicas especiales
como el abordaje heptico coaxial, pero an se carece
de suficiente evidencia como para realizar recomenda-
ciones, y es por esta razn por la que an prevalecen
inseguridades que subyacen bajo la amplia gama de
formas de hacer que se ven actualmente en la prctica.
La biopsia o aspiracin de lesiones spticas es gene-
ralmente segura, aunque en situaciones muy puntuales
como en los quistes hidatdicos hepticos, la puncin
de uno de los quistes se considera contraindicacin
absoluta, dado el conocimiento de que la salida al resto
de la cavidad abdominal del contenido qustico, puede
estar asociada a una anafilaxia fatal. No obstante, a la
luz de los conocimientos actuales, la evidencia disponi-
ble sugiere que la puncin cuidadosa de estas lesiones
con agujas de calibre 19 o 22 es relativamente segura,
siempre que se disponga de todas las medidas para
combatir una probable anafilaxia.
Trastornos hemostticos
En pases desarrollados como Estados Unidos, es
prctica habitual realizar o no la biopsia heptica sobre
la base del nivel de plaquetas o parmetros de la coa-
gulacin. Una biopsia heptica percutnea estndar es
con frecuencia suspendida cuando el valor de INR se
encuentra por encima de 1,5. No obstante, debe sea-
larse que la relacin entre las alteraciones del perfil de
coagulacin y el riesgo de sangrado en pacientes con
enfermedades hepticas agudas o crnicas todava no
se ha evaluado.
En un estudio de 200 pacientes consecutivos a los
que se les realiz biopsia heptica guiada por lapa-
roscopia, usando aguja de Menghini, calibre 1,8 mm,
el tiempo de sangrado heptico, definido como el
tiempo transcurrido entre el momento de la biopsia
y el cese espontneo del sangrado sobre la superficie
heptica medido a travs de observacin laparoscpica,
no se correlacion con anormalidades en el tiempo de
protrombina, conteo de plaquetas o tiempo total de
1948 Parte XIII. Hepatologa clnica
formacin del cogulo. Los autores concluyeron que el
tiempo de protrombina, conteo de plaquetas y el tiempo
total de formacin del cogulo, no son predictores con-
fiables del riesgo de sangrado despus de una biopsia
heptica y por tanto tienen un valor limitado en la
determinacin de contraindicaciones al procedimiento.
Tampoco se conoce si el deterioro de la funcin
plaquetaria o la coagulopata resultante de anorma-
lidades en el proceso de formacin del cogulo, son
importantes en la prediccin del riesgo de sangrado
despus de la biopsia heptica, aunque se piensa que
de los dos factores mayor relevancia se le debe otorgar
a la funcin plaquetaria.
Por otra parte, la falta de reproducibilidad del INR
convencional de pacientes con hepatopatas entre los
diferentes laboratorios ha impedido la obtencin de un
valor de corte para este parmetro.
Deficiente cantidad y calidad plaquetaria
La trombocitopenia o la presencia de una disfuncin
plaquetaria, es considerada comnmente una contrain-
dicacin relativa para este procedimiento. El nivel de
plaquetas es un elemento particularmente importante y
frecuente a tener en cuenta en estos casos, toda vez que
puede tratarse de pacientes con cirrosis, hipertensin
portal, esplenomegalia y secuestro plaquetario. La pre-
sencia de una hepatopata avanzada o cirrosis tambin
puede influir en la funcin de las plaquetas, aunque
estas se encuentren en nmero adecuado. Un estudio
demostr que los pacientes con conteo total de plaquetas
por debajo de 60 000/mL presentaban un riesgo mayor
de sangrado que los con recuentos mayores. El sangrado
ocurri en tres de 13 pacientes con conteos plaqueta-
rios de 60 000/mL o menos en comparacin con los
74 pacientes restantes que no sangraron y presentaban
mayores niveles de plaquetas. No obstante, este estudio
tuvo como limitacin la pequea muestra de casos estu-
diados y, por tanto, no aport suficiente evidencia que
permita demostrar que los conteos bajos de plaquetas
se encuentran asociados a un riesgo incrementado de
sangrado posbiopsia. Por otra parte, este valor lmite
de conteo plaquetario no tuvo en cuenta la funcin de
las plaquetas, y la utilidad del tiempo de sangrado para
evaluar la funcin plaquetaria ha variado en la prctica
clnica y an no se conoce si es capaz de predecir el
riesgo de hemorragia.
No obstante, estudios recientes han propuesto un
nivel ptimo de plaquetas en pacientes con enfermedad
heptica avanzada, a partir del que cifras menores hacen
ms probable el sangrado. In vitro, la produccin de
trombina relacionada con las plaquetas (como medida
indirecta de la funcin plaquetaria), fue adecuada en
pacientes con cirrosis cuando los niveles de plaquetas
fueron de al menos 56 000/mL, surgiendo la posibi-
lidad de que ese nivel pueda servir de punto de corte
para definir la realizacin o no del procedimiento. No
obstante, in vivo, an en la prctica no se dispone de
evidencia suficiente que demuestre la validez de este
nivel. Es conocido que medicamentos como la aspirina
o los antiinflamatorios no esteroideos, as como la dis-
funcin renal y otras enfermedades sistmicas influyen
en la funcin de las plaquetas, pero an permanece por
descubrir de qu manera repercuten en la tasa de com-
plicaciones secundaria a la biopsia heptica.
Alteracin de los parmetros convencionales
de coagulacin
Dado que la hiperfibrinlisis clnicamente signifi-
cativa se estima que ocurre entre 10 % a 15 % de los
pacientes con enfermedad heptica crnica (an sin ser
detectada por las pruebas convencionales), as como el
hecho de que los pacientes con enfermedades hepticas
crnicas presentan tpicamente anormalidades en las
mediciones de laboratorio relacionadas con la coagula-
cin, no sorprende que exista gran preocupacin sobre
el riesgo de sangrado posbiopsia en estos pacientes. No
obstante, se encuentra relativamente bien establecido
que el grado de sangramiento a partir del sitio de puncin
heptico no necesariamente se incrementa en presencia
de discretas anormalidades de los parmetros de la coa-
gulacin en pacientes con hepatopatas crnicas, a pesar
de que un estudio retrospectivo sobre la experiencia
de realizadores de biopsia heptica en el Reino Unido
que incluy 1 500 pacientes, permiti demostrar que el
sangramiento clnicamente importante es ms comn en
pacientes con valores de INR mayores a 1,5, que en los
que tienen valores oscilantes entre 1,3 y 1,5.
A pesar de lo explicado, una revisin sistemtica
reciente de 25 estudios dirigidos a evaluar el riesgo de
sangrado en diferentes situaciones clnicas, incluyen-
do tres estudios en pacientes a los que se les practic
biopsia heptica, no pudo demostrar que existe una
clara relacin entre el riesgo de sangrado y las pruebas
convencionales de coagulacin.
De manera prctica, el antecedente de sangramiento
espontneo de las mucosas o la presencia de hemato-
mas, puede ser indicativo de hiperfibrinlisis o de una
ditesis hemorrgica verdadera.
Con frecuencia es aceptado que un incremento
anormal en los valores de INR-tiempo de protrombina,
se encuentra asociado a un incremento del sangrado y
que la correccin de esa anormalidad con terapia de

reemplazo, basada en plasma u otros agentes como
el factor VII recombinante activado, puede reducir o
eliminar dicho riesgo. No obstante, la evidencia dispo-
nible no parece apoyar esta hiptesis, particularmente
en pacientes con coagulopata ligera, definida como en
la que los valores de INR son menores de 2,0. An no
est definido si la prolongacin del INR en las enfer-
medades hepticas crnicas representa verdaderamente
una ditesis hemorrgica o no.
As, se necesitan nuevos exmenes para evaluar el
verdadero riesgo de sangrado presente en estos pacien-
tes. Recientemente se ha presentado una nueva medida
de la coagulacin (an no disponible en la prctica
clnica), a la que se la denominado INR-liver, que
recalcula el ISI (International Sensitivity Index) desde
un punto de referencia del paciente con hepatopata en
lugar de considerar intervalos de referencia tratados
con coumadin como se ha hecho hasta el presente.
An se encuentran pendientes ulteriores estudios para
determinar si esta prueba provee una medida realmente
confiable del riesgo de sangrado, y permite evaluar
anormalidades potenciales incluyendo la funcin de
las plaquetas y la hiperfibrinlisis.
Realizar biopsia heptica en pacientes que presenten
situaciones clnicas muy puntuales, claramente relacio-
nadas con un incremento del riesgo de sangrado, repre-
sentan en la actualidad todo un reto para el mdico que
debe realizarla, ya sea por va percutnea o transvenosa,
previa terapia de reemplazo con el factor deficitario.
Entre estas figura el dficit de los factores VIII o IX
de la coagulacin, enfermedad de Von Willebrand y
otros trastornos hemorrgicos hereditarios, as como
los pacientes con drepanocitemia, patologas en las que
la decisin de hacer o no la biopsia heptica deben ir
precedidas de un profundo anlisis del riesgo-beneficio
de cada caso en particular.
Otros
Se han reportado complicaciones como la fractu-
ra del hgado o hemorragias masivas tras las biopsias
hepticas realizadas en situaciones clnicas especiales
como en los pacientes con amiloidosis. No obstante,
no existe evidencia cientfica suficiente que permita
recomendaciones especficas, por tanto, cada decisin
debe ser individualizada.
Complicaciones
La evaluacin racional del riesgo implcito en la rea-
lizacin de una biopsia heptica est obstaculizada por
la diversidad de informacin existente sobre este tema y
Captulo 153. Biopsia heptica 1949
la presentacin poco frecuente de estas complicaciones.
Se han reportado estudios realizados tanto en pacientes
con enfermedades parenquimatosas difusas como con
cncer focal, resultando difcil comprender el verdadero
riesgo de complicaciones en pacientes que reciben este
tipo de procedimiento. No obstante, a continuacin se
describen algunas de las ms frecuentes e importantes.
Dolor
Esta es una de las complicaciones ms frecuentes
de las biopsias hepticas transcutneas, ocurren hasta
en 84 % de los pacientes e incluye los que presentan
ligeras molestias posbiopsia. El dolor puede ser mayor
en los que tienen antecedentes de dependencia al uso de
narcticos, pero no parece guardar relacin con la va de
abordaje (subcostal vs. intercostal). Muchos pacientes,
particularmente mujeres, suelen esperar mayor dolor en
la realizacin de la biopsia heptica percutnea del que
realmente presentan y cuando aparece suele ser tratado
con pequeas cantidades de narcticos, entre los que
se puede incluir la codena o dipirona.
La presencia de dolor de moderado a severo suele
estar asociado a la presencia de alguna complicacin
mayor como el sangramiento o la puncin de la vescula
biliar. Fisiopatolgicamente, aunque no del todo com-
prendido, el dolor de la biopsia heptica percutnea es
ms probable que surja como resultado de sangramiento
o de la extravasacin de bilis por la puncin heptica,
con la consiguiente inflamacin subcapsular. As, la
decisin de estudiar el dolor posbiopsia con imgenes
(ecografa abdominal o estudios tomogrficos compu-
tarizados con contraste) o a travs de la observacin
hospitalizada, debe estar basada en el anlisis individual
de cada situacin clnica.
Sangramiento
Es considerado como la complicacin posbiopsia
ms importante y cuando es severo ocurre intraperi-
tonealmente. Un sangramiento posbiopsia se define
como clnicamente severo cuando es capaz de alterar
los signos vitales del paciente y existe evidencia radio-
grfica de sangramiento intraperitoneal, lo que requiere
hospitalizacin y considerar en todo momento la posi-
bilidad de transfusin, alguna modalidad de radiologa
intervencionista o ciruga.
Se estima que estos sangrados estn presentes entre
1/2 500 y 1/10 000 biopsias percutneas con abordaje
intercostal para enfermedades hepticas difusas. Los
sangramientos severos suelen ser clnicamente expresos
en un periodo de 2 h a 4 h, aunque tambin estn des-
1950 Parte XIII. Hepatologa clnica
critos los sangrados tardos que pueden aparecer al cabo
de una semana posbiopsia. Aunque no suficientemente
estudiados, los sangramientos tardos se piensa que sean
debidos a disolucin prematura del cogulo asociado a
estados de hiperfibrinlisis en algunos pacientes. Las
hemorragias intraperitoneales tardas despus de un
periodo de 24 h son poco frecuentes e impredecibles. El
intervalo entre la realizacin de la biopsia heptica y los
sangramientos tardos pueden variar entre 36 h y 18 das
y estn asociados a elevada tasa de mortalidad. Suelen
ser ms frecuentes en pacientes ancianos, cirrticos,
con lesiones malignas o con varias punciones durante
el procedimiento, aunque en un estudio se demostr
que el riesgo de sangrado tardo no aumenta, an con
la toma de tres muestras de tejido heptico.
Como las hemorragias severas son usualmente
arteriales, la ayuda de la gua ultrasonogrfica puede
no ser del todo til en la identificacin de pequeas
arterias cuya lesin puede provocar sangrado y por
tanto no parece disminuir significativamente el riesgo
de complicaciones de este tipo.
Aproximadamente en 1/500 biopsias hepticas,
ocurren los llamados sangramientos menores, que se
definen como los capaces de causar dolor, hipotensin
o taquicardia, pero no requieren transfusin o algn
tipo de intervencin.
Sobre la base de observaciones laparoscpicas,
se ha comprobado que algn grado de sangramiento
ocurre despus de las biopsias hepticas percutneas,
y mediante ecografa puede detectarse entre 18 % a
20 % de esos sangrados.
Otros factores que se han relacionado con el riesgo
de sangramiento posbiopsia incluyen la experiencia del
operador, el dimetro de la aguja, el nmero de puncio-
nes, el tiempo de permanencia de la aguja dentro del
hgado, entre otros. Se desconoce si los dispositivos de
corte (Trucut y otras variantes automatizadas) se aso-
cian a un riesgo diferente de sangrado en comparacin
con las agujas de aspiracin (Menghini o Jamshidi),
aunque algunos datos retrospectivos indican que los
dispositivos de corte se asocian a un riesgo de sangrado
ligeramente mayor.
La biopsia heptica transvenosa (tpicamente a tra-
vs de acceso yugular) es con frecuencia recomendada
en el caso de pacientes con el antecedente de ditesis
hemorrgica sospechada o confirmada, por la percep-
cin de considerarse una forma segura de abordaje
heptico. No obstante, la revisin exhaustiva de la lite-
ratura disponible, sugiere que el riesgo de sangramiento
(probablemente en relacin a hemorragia capsular)
parece ser aproximadamente similar al asociado con
las biopsias percutneas estndar.
En una revisin sistemtica recientemente publi-
cada, fueron reportadas complicaciones menores y
mayores en 6,5 % y 0,6 % de 7 649 pacientes, res-
pectivamente, despus de recibir biopsia transvenosa.
No obstante, debe sealarse que muchos de los datos
disponibles sobre biopsias hepticas transvenosas o
percutneas, son retrospectivos y, por tanto, pueden
estar sujetos a sesgos de seleccin, por ejemplo, los
pacientes con sospecha de mayor riesgo de sangrado
fueron los asignados a recibir biopsia transvenosa, y
esto influye en los resultados finales.
En la prctica clnica diaria pueden encontrarse un
grupo de pacientes que presentan un riesgo incremen-
tado de sangramiento, como los con insuficiencia renal
crnica o coagulopata subyacente debido a anormali-
dades congnitas en los parmetros de la coagulacin,
en los casos de hemofilia o en los pacientes cirrticos
con anormalidades de la coagulacin adquiridas. En
muchos de estos casos, el empleo de algunos agentes
como el desmopresin a razn de 0,3 g/kg de peso
corporal, inmediatamente antes de la realizacin de la
biopsia heptica en pacientes con insuficiencia renal,
ha recibido una considerable atencin, aunque an no
se encuentre suficientemente demostrado que el riesgo
de sangrado en los pacientes con insuficiencia renal es
significativamente mayor o que el empleo de este tipo
de agentes reduzca el riesgo de hemorragia.
En el caso de los pacientes con insuficiencia renal
crnica en terapia de remplazo, usualmente la dilisis se
realiza antes de la biopsia heptica, y en fecha reciente
se han publicado los resultados de estudios en estos
pacientes donde se consider relativamente seguro la
prctica de biopsias hepticas percutneas sin necesidad
de desmopresin.
Por otra parte, aunque se dispone de pocos estudios
controlados, la experiencia clnica y pequeas investi-
gaciones sobre el uso del factor VII recombinante acti-
vado en pacientes con hemofilia, sugieren que pueden
ser realizados exitosamente dismiles procedimientos
intervencionistas sin el peligro inminente de sangrado
con amenaza para la vida que puede anticiparse en
estos casos sin tratamiento hemosttico previo. De
esta manera, parece ser segura la prctica de la biopsia
heptica en pacientes con hemofilia y otros desrdenes
hemorrgicos congnitos, siempre que se trate adecua-
damente la ditesis hemorrgica previa a la realizacin
del procedimiento.
Muerte
La mortalidad relacionada con la biopsia heptica
usualmente est relacionada con hemorragia. Es poco

frecuente en las biopsias hepticas percutneas, pero los
datos sobre esta complicacin son diversos en la literatura
disponible. La muerte por causa de sangrado suele ser
mayor en las biopsias hepticas de lesiones malignas
que en los casos con enfermedades parenquimatosas. La
tasa de mortalidad ms comnmente encontrada es igual
o menor a 1/10 000 biopsias hepticas. La mortalidad
despus de biopsias hepticas transvenosas fue de 0,09 %
(9/10 000) en un estudio que incluy 7 649 pacientes,
aunque debe sealarse que estos resultados pueden ser
reflejo de sesgos de seleccin, por ser remitidos a este tipo
de procedimiento pacientes con alto riesgo de sangrado.
Hematomas intrahepticos o subcapsulares
Complicacin detectada con frecuencia a travs
de ecografas realizadas poco tiempo despus de una
biopsia heptica (Fig. 153.1). Su frecuencia de apari-
cin vara entre 17 % a 23 %, suelen ser asintomticos
y no existen variaciones en su aparicin en relacin
con la tcnica de biopsia realizada, ya sea guiada por
imgenes, laparoscopia o a ciegas. Los grandes he-
matomas pueden causar dolor frecuentemente asociado
con taquicardia, hipotensin y disminucin tarda de las
cifras de hematocrito.
Fig. 153.1. Imagen tomogrfica computarizada que represen-
ta coleccin de sangre intraheptica, hipodensa e irregular
compatible con hematoma subcapsular despus de biopsia
heptica percutnea.
Suele sospecharse clnicamente por la rpida infla-
macin dolorosa del hgado, fiebre, leucocitosis y ms
raramente ctero por el efecto compresivo del hema-
toma sobre algn segmento del rbol biliar. Suele ser
suficiente el tratamiento conservador y la angiografa
se requiere en muy pocas ocasiones para embolizar
alguna fstula arteriovenosa.
Captulo 153. Biopsia heptica 1951
Hemobilia
Complicacin poco frecuente de la biopsia heptica
que suele presentarse con la trada clsica de sangra-
miento digestivo, clicos biliares e ctero. Aunque poco
frecuentes, se han descrito, a su vez, complicaciones
de la hemobilia como la colecistitis o la pancreatitis.
La hemobilia surge como consecuencia de severos
procedimientos invasivos al hgado, donde aproxima-
damente la cuarta parte est relacionada con la reali-
zacin de biopsia heptica percutnea o colangiografa
percutnea con o sin drenaje. El sangramiento de la
hemobilia vara en intensidad desde raros casos de
hemorragia masiva a travs de la va biliar hasta san-
gramientos escasos ocultos relacionados con anemia
crnica. La mayor parte de las veces el sangramiento
es arterial, pero tambin puede ser venoso en los casos
de hipertensin portal preexistente. Las hemobilias
clnicamente inaparentes se han reportado entre 3 %
a 13 % de los pacientes. En los casos de hemobilias
tardas, el sangrado puede aparecer entre 6 a 10 das
posteriores a la biopsia, a diferencia de los sangramien-
tos intraabdominales usualmente evidentes a las pocas
horas posbiopsia. Los factores ms comunes asociados
con esta complicacin son los estados de trombocitope-
nia, coagulopatas, tipo de aguja de biopsia utilizada y
el nmero de punciones. Esta complicacin puede ser
diagnosticada por ecografa, tomografa o escintigrafa
biliar, donde las anormalidades identificadas en el rbol
o en la vescula biliar difieren de otras lesiones ms
frecuentes como los clculos. La endoscopia puede
revelar la salida de sangre a travs de la ampolla de
Vter (Fig. 153.2)
Por su parte, la colangiopancreatocolangiografa
retrgrada endoscpica suele mostrar en estos casos
densidades lineares e irregulares en el tracto y la ves-
cula biliar que difieren de las imgenes que ofrecen los
clculos, y permite realizar esfinterotoma endoscpica
para de esta forma remover los cogulos obstructores
que alivian los sntomas (Fig. 153.3). No obstante,
la angiografa es el complementario de eleccin con
fines diagnsticos y teraputicos, teniendo en cuenta
que algunas series de casos reportan hasta un 5,4 % de
presentacin de fstulas arteriovenosas intrahepticas
asintomticas despus de realizada la biopsia heptica.
En hemobilias clnicamente significativas, durante la
angiografa, el contraste intravenoso puede ser obser-
vado en el rbol biliar. Otras complicaciones asociadas
de corte vascular, incluyen comunicaciones vasculobi-
liares, arterioportales y seudoaneurismas.
1952 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 153.2. Imagen endoscpica que muestra salida de cogu-
los de sangre a travs de la ampolla de Vter tras hemobilia.
Fig. 153.3. Imagen de colangiopancreatocolangiografa
retrgrada endoscpica que muestra defectos lineares e
irregulares en el conducto heptico comn compatibles con
cogulos de sangre en paciente con hemobilia tras biopsia
heptica percutnea.
Complicaciones biliares
Otras complicaciones de la biopsia heptica inclu-
yen la ascitis biliar, la pleuritis biliar y la peritonitis bi-
liar o coleperitoneo. La causa ms comn de peritonitis
biliar es la puncin de la vescula biliar, la que suele
instaurar rpidamente un cuadro de dolor de gran in-
tensidad con hipotensin vasovagal. El dolor a menudo
se resuelve con la administracin de analgsicos, pero
frecuentemente es seguido de fiebre, dolor abdominal,
leucocitosis e leo. Exmenes complementarios como
la ecografa, la tomografa o la laparoscopia permiten
identificar colecciones intraabdominales de bilis, mien-
tras que la colangiopancreatocolangiografa retrgrada
endoscpica y la escintigrafa permiten demostrar la
presencia de fuga biliar. Si la fuga biliar ocurre en
presencia de obstruccin biliar, se impone el drenaje
adecuado de la va biliar. No obstante, es vlido resaltar
que en los casos de obstruccin biliar la biopsia heptica
es raramente necesaria para determinar la causa del
ctero, excepto en los casos de colangitis esclerosante
primaria, en los que se pretende establecer el estadio
de la enfermedad.
Miscelneas
Un nmero variable de complicaciones se ha
reportado en relacin con la biopsia heptica, entre
estos neumotrax, hemotrax, perforacin de alguna
vscera hueca, infecciones (bacteriemia y abscesos) y
otras de presentacin un poco menos frecuente como
la arritmia ventricular en casos de biopsia transvenosa.
Las complicaciones spticas parecen incrementarse en
pacientes trasplantados en los que se realiz coledoco-
yeyunostoma al momento del trasplante. En los casos
de neumotrax postraumtico, es de suma importancia
su reconocimiento inmediato despus de realizada la
biopsia (disminucin o abolicin del murmullo vesi-
cular y hallazgos radiolgicos tpicos), debido a las
severas consecuencias que acarrea este tipo de com-
plicacin si no es rpidamente reconocida y tratada.
Se han catalogado de raras las complicaciones como el
pneumoperitoneo, pneumoescroto, absceso subfrnico,
crisis carcinoide, choque anafilctico por puncin de
un quiste equinococal, reaccin alrgica al anestsico
y torsin o partidura de la aguja de biopsia.
Conducta ante las principales
complicaciones
Lo ms importante en el tratamiento de cualquier
complicacin dependiente de la realizacin de la biop-
sia heptica como el sangramiento, la perforacin de
alguna vscera o el neumotrax, es reconocer precoz-
mente cuando se est en presencia de alguna de estas
situaciones.

La sospecha de una complicacin potencial es mayor
en la medida en que se presenten elementos clnicos
de inters como la presencia de un dolor de intensidad
desproporcionada a los eventos clnicos que rodean
la biopsia, cuando el comportamiento de las cifras de
tensin arterial y frecuencia cardiaca hacen sospechar la
presencia de una prdida de sangre o existe evidencia de
dificultad respiratoria significativa. En todos los casos
debe brindarse tratamiento de soporte.
En el caso del sangrado suele adoptarse una conduc-
ta expectante, incluida una adecuada canalizacin de
vena perifrica o abordaje venoso profundo (si proce-
de), as como reposicin de la volemia, transfusin de
sangre, plaquetas u otros hemoderivados (si procede).
Suelen ser necesarias solo medidas encaminadas a
lograr estabilidad hemodinmica y, en la mayor parte
de los casos, el xito se consigue en poco tiempo con
tratamiento conservador.
De persistir la inestabilidad hemodinmica en las si-
guientes horas deben ser utilizadas medidas de resucita-
cin ms agresivas como la angiografa teraputica o la
ciruga. La angiografa es el procedimiento de eleccin
y debe ser practicada por un angigrafo experimentado
que sea capaz de embolizar el vaso perifrico sangrante
o cualquier otra fstula arteriovenosa asociada. Algunos
de los agentes utilizados para la embolizacin incluyen
esponjas de gelatina, cogulos de sangre autloga, so-
luciones de bucrilato, esponjas de alcohol polivinlico,
balones desmontables, bobinas de acero, microbobinas
de platino, entre otros. La mayor complicacin de la
embolizacin transarterial incluye la isquemia o el
infarto del hgado, la vescula o el pncreas con tasas
de presentacin que varan de 4 % a 15 %. Otras com-
plicaciones menores de este procedimiento incluyen la
fiebre, bacteriemia, dolor o hipertransaminasemia. En
los casos en que persista la inestabilidad hemodinmica
est indicada la exploracin quirrgica, por la relativa
facilidad que ofrece para alcanzar el sitio de sangrado.
Por su parte, la hemobilia puede resolverse con trata-
miento conservador, pero puede requerirse intervencin
en los casos de sangramiento continuo o intermitente.
En cerca de 95 % de los casos, la hemobilia persistente
se resuelve exitosamente con angiografa teraputica,
donde la embolizacin del vaso sangrante puede rea-
lizarse con gelfoam, bobinas de acero, o histoacryl
(N-butyl-2-cyanoacrylato).
Como ocurre con el sangramiento sintomtico, en
los casos de complicaciones pulmonares como neumo-
trax o hemotrax, estos pueden autolimitarse, pero en
otras ocasiones, aunque poco frecuentes, requiere de
intervenciones ms agresivas (pleurostoma) depen-
diendo de la severidad de los sntomas.
Captulo 153. Biopsia heptica 1953
La perforacin visceral tambin suele ser abordada
de manera expectante. En la mayora de las situaciones
solo se requiere de observacin, aunque puede ser nece-
saria una intervencin quirrgica en los casos de pun-
cin vesicular o del colon con salida persistente de sus
contenidos y la aparicin de una peritonitis secundaria.
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Captulo 154
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Dra. Elsa Garca Bacallao
Los trastornos del metabolismo de la bilirrubina
engloban una serie de enfermedades que en su totali-
dad constituyen un motivo de consulta que se enfrenta
en gastroenterologa. Algunos de estos problemas
se presentan con relativa frecuencia, mientras que la
incidencia de otros es muy rara. En la actualidad se
ha desarrollado ampliamente el conocimiento de las
bases bioqumicas que los originan y en muchos casos,
el mejor desarrollo de la gentica, ha permitido definir
su gnesis. El propsito es hacer un recuento inicial
del metabolismo de la bilirrubina y posteriormente
comentar las causas ms frecuentes que lo originan.
Metabolismo de la bilirrubina
La bilirrubina es un tetrapirrol, es el producto de
degradacin final de las hemoprotenas, proveniente
fundamentalmente entre 80 % y 90 % de la destruccin
de los eritrocitos envejecidos por las clulas mononu-
cleares fagocticas del sistema reticuloendotelial del
bazo, hgado y mdula sea. Cuando la hemoglobina
es degradada se libera el hierro que en casi su totalidad
es reutilizado por el organismo, la globulina es meta-
bolizada hasta el nivel de aminocidos, que tambin
son reutilizados por el organismo y la protoporfirina
sufre un proceso de transformacin que da lugar a
la bilirrubina. La produccin diaria de bilirrubina en
un adulto normal es de aproximadamente 4 mg/kg de
peso, lo que significa aproximadamente 0,5 mmol en
una persona de 70 kg.
Existen otras vas por la que se forma la bilirrubina a
nivel medular: la eritropoyesis inefectiva por la destruc-
cin intramedular de los eritrocitos y la reticulocitosis
ineficaz debido a la destruccin de los eritrocitos recin
formados, despus que abandonan la mdula, adems
de otras fuentes de hemo no proveniente de los eritro-
citos, como son la degradacin de hemoprotenas como
la catalasa y la citocromo oxidasa de origen heptico,
que son protenas con grupos hemo que actan como
transportadores electrnicos en diferentes reacciones de
oxidacin-reduccin, o las mioglobinas provenientes
de tejidos extrahepticos.
Todas las hemoprotenas siguen un proceso catab-
lico similar que incluye la separacin de la parte pro-
tenica que es convertida en aminocidos, mientras que
los grupos hemo experimentan una serie de reacciones
en las que es separado el hierro, mientras que la por-
cin porfirnica, la protoporfirina IX, es ulteriormente
convertida en productos de excrecin.
La conversin de la hemoglobina en bilirrubina pasa
por varias etapas, en primer lugar acta la enzima hemo
oxigenasa, este sistema requiere nicotinamida adenina
dinucletido fosfato reducida y oxgeno y mediante la
oxidacin del grupo hemo lo convierte en biliverdina,
posteriormente acta la enzima biliverdina reductasa,
que tambin requiere nicotinamida adenina dinucleti-
do fosfato reducida y da lugar a la bilirrubina.
La bilirrubina libre o no conjugada, llamada tambin
indirecta, circula en el plasma unida a la albmina, es
liposoluble, no es filtrada por el glomrulo renal ni se
elimina por la orina, y es captada por los hepatocitos a
nivel de la membrana sinusoidal (basolateral). El hepa-
tocito tiene una capacidad selectiva eficaz para captar
la bilirrubina no conjugada y otros aniones orgnicos
del plasma que se ha explicado por la presencia de si-
tios receptores especficos en la membrana plasmtica
y la existencia de dos protenas citoplasmticas: Y y
Z que funcionan como receptores intracelulares de la
bilirrubina y otros aniones orgnicos, de manera que
el hepatocito toma la bilirrubina y la une a protenas
(ligandinas y protenas Y-Z) para ser transportada al re-
tculo endoplasmtico liso. En el retculo endoplsmico,
la conjugacin de la bilirrubina al cido glucurnico
ocurre en dos etapas: en la primera la enzima uridn di-
 Captulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1957
fosfato glucuronil transferasa convierte a la bilirrubina
en monoglucurnido de bilirrubina y el diglucurnido
se forma en una reaccin catalizada por una dismutasa
que transfiere una molcula de cido glucurnico de
un monoglucurnido a otro. La produccin de la uridin
glucuronil transferasa est regulada por el gen de la
uridin difosfato glucuronil transferasa, localizado en
el brazo largo del cromosoma 2.
Mediante este proceso de conjugacin, la bilirrubina
pierde sus efectos txicos sobre el organismo. La bili-
rrubina conjugada es excretada a travs de la membrana
del hepatocito al canalculo biliar, posteriormente se
agrega a la bilis y llega hasta duodeno a travs del rbol
biliar. La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble
y, por tanto, puede eliminarse por la orina, lo que explica
la presencia de coluria en los pacientes con aumento de
la bilirrubina conjugada.
Una vez en el intestino la bilirrubina experimenta
la accin de sistemas enzimticos bacterianos lo que
da lugar a distintos tipos de pigmentos derivados, tales
como el urobilingeno, estercobilingeno y otros, los
que son excretados, fundamentalmente junto con las
heces a las que confieren su color caracterstico. Estos
pigmentos tienen la peculiaridad de que cuando se oxi-
dan por la accin del oxgeno del aire se convierten en
compuestos de coloracin ms oscura, la estercobilina
y la urobilina.
La bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en
parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circula-
cin enteroheptica, la mayor parte (90 %) vuelve al
hgado y reinicia el circuito hacia al intestino. El 10 %
se excreta por la orina ya que llega al rin por la circu-
lacin general y filtra a travs del glomrulo renal. En
el neonato, debido a la ausencia de una flora bacteriana
normal, en los primeros das de vida la materia fecal
no tiene coloracin. La bilirrubina es desconjugada
por medio de la enzima betaglucoronidasa de la pared
intestinal. El producto final de esta desconjugacin
es bilirrubina no conjugada, que es reabsorbida en el
intestino y unida a la albmina. Es llevada a travs de
la circulacin enteroheptica hacia el hgado, para su
nueva captacin y conjugacin. A medida que se de-
sarrolla la flora bacteriana se incrementa la formacin
de los urobilingenos fecales.
Cuando la bilirrubina se produce en cantidades
superiores a las normales o cuando los mecanismos
de destoxificacin no funcionan de forma adecuada,
el pigmento se acumula de modo tal que resulta visi-
ble una coloracin amarilla de la piel y las mucosas,
especialmente cuando se inspeccionan las esclerticas.
Esto es lo que constituye la ictericia, parte integrante del
sndrome ictrico, pues aparecen otras manifestaciones
que suelen acompaarla.
En esta clasificacin las causas de hiperbilirubine-
mia se exponen en relacin el fenmeno fisiopatolgico
predomina en su gnesis:
Alteraciones que causan hiperbilirrubinemia no
conjugada:
Aumento de la produccin de bilirrubina.
Incremento en la destruccin de hemates.
Incremento de bilirrubina de origen diferente a
hemates.
Alteraciones en la captacin heptica de la bili-
rrubina.
Drogas:
Alteraciones en la conjugacin de la bilirrubina.
Ictericia fisiolgica del recin nacido.
Deficiencia hereditaria de glucuronil transferasa:
enfermedad de Crigler-Najjar.
Deficiencia adquirida de glucuronil transferasa:
hiperbilirrubinemia familiar neonatal (Lucey-
Driscol), ictericia por leche materna y drogas.
Enfermedad de Gilbert.
Trastornos de la excrecin de la bilirrubina:
Sndrome de Dubin Johnson.
Sndrome de rotor.
Colstasis intraheptica.
Colstasis extraheptica.
Alteraciones que causan
hiperbilirrubinemia no conjugada
Incremento en la destruccin de hemates
(ictericias hemolticas, diseritropoyticas)
Los trastornos que causan con hemlisis evolucio-
nan con disminucin de la vida media de los hemates,
que generalmente se acompaan de anemia cuando la
destruccin eritrocitaria es tal que no se puede con-
trarrestar por parte de la mdula, por este motivo hay
aumento de la produccin de bilirrubina que supera las
posibilidades de metabolismo heptico, por lo que evo-
lucionan con aumento de la bilirrubina no conjugada.
En el recin nacido y el nio pequeo las causas ms
frecuentes de hemlisis estn dadas por la incompati-
bilidad materno-fetal debidas a conflictos Rh, ABO o
de otros subgrupos sanguneos, los defectos enzim-
ticos en los hemates como la deficiencia de glucosa
6 fosfato D-hidrogenasa, deficiencia de piruvatoquina-
sa, deficiencia de hexoquinasa y porfiria eritropoytica
congnita y las anomalas estructurales de los eritrocitos
como ocurre en la esferocitosis, eliptocitosis y otras.
1958 Parte XIII. Hepatologa clnica
Otras causas de ictericias son debidas a factores ex-
trnsecos causantes de hemlisis como la existencia de
esplenomegalia principalmente de origen inflamatorio y
congestivo que trae como consecuencia un acortamien-
to leve o moderado de la vida media de los hemates.
En el adulto la hemlisis de origen inmunitario es
secundaria a la existencia de anticuerpos eritrocitarios
que pueden ser desarrollados mediante transfusiones
sanguneas o embarazos previos, anemias inmunohe-
molticas por anticuerpos calientes y anemias hemol-
ticas por crioanticuerpos.
Varias infecciones pueden acompaarse de hemli-
sis intensa como es el caso del paludismo (Plasmodium)
y la bartonelosis (Bartonella baciliformis) que parasitan
directamente los hemates. Otros afectan los eritrocitos
de manera indirecta como la septicemia por Clostridium
welchii, neumococos, estafilococos y Escherichia coli.
Tambin puede haber hemlisis por la accin directa
de txicos como el veneno de cobra y la picadura de
araa, adems de hemlisis relacionada con personas
expuestas al plomo y con trastornos en el metabolis-
mo del cobre, as como en pacientes con quemaduras
extensas.
Tambin puede existir aumento en la destruccin
de los hemates por traumatismos en los pacientes con
grandes hematomas, equimosis extensas o hemorragias,
incluso por microtraumatismos despus de practicar
algunos ejercicios fsicos. En pacientes con prtesis
artica y otras intervenciones quirrgicas cardiacas se
produce hemlisis por fragmentacin de los hemates,
relacionadas con el tipo de vlvula utilizada. El depsito
de fibrina en la microcirculacin puede ser secundario
a varios fenmenos: anomalas en la pared vascular
secundaria a otras afecciones, en la prpura tromboci-
topnica trombtica, sndrome hemoltico urmico y en de la mdula sea y de ser posible estudio citogentico
la coagulacin vascular diseminada, lo que provoca la
fragmentacin de los hemates
Las anemias diseritropoyticas congnitas, respon-
sables de la hiperbilirrubinemia diseritropoytica, se
caracterizan porque las alteraciones eritroides conducen
a una eritropoyesis ineficaz que se expresa en una ane-
mia crnica a pesar de existir una intensa hiperplasia
eritroblstica en la mdula sea. Las tres variedades
clsicas de anemias diseritropoyticas congnitas: tipos
I, II y III, ya fueron reconocidas en la dcada de los
1970 por Heimpel y Wendt.
Las anemias diseritropoyticas congnitas suelen
diagnosticarse en la infancia o la juventud. El grado de
anemia es muy variable y oscila desde la normalidad
a anemias muy intensas que obligan a un gran reque-
rimiento transfusional, que provocan trastornos por
sobrecarga frrica en hgado, corazn y otros rganos.
Es frecuente el hallazgo de una esplenomegalia y de
subictericia o de ictericia franca como consecuencia
de una eritropoyesis ineficaz y de un acortamiento de
la vida media eritrocitaria. La sospecha diagnstica se
suscita al advertir determinados rasgos dismrficos en
los hemates y en los eritroblastos de la mdula sea;
especialmente evidenciables con el microscopio elec-
trnico de transmisin, como por ejemplo, una doble
membrana que transcurre paralelamente a la membrana
citoplasmtica y que es caracterstica de la anemias di-
seritropoyticas congnitas de tipo II. En el tipo I puede
observarse una estatura baja y anomalas como manchas
oscuras en la piel, sindactilia y ausencia de falanges
distales. En la sangre se destaca una macrocitosis con
poiquilocitosis, punteado basfilo y anillos de Cabot
y en la mdula sea las alteraciones megaloblsticas
y, principalmente, los puentes cromatnicos internu-
cleares. El tipo III es la menos comn de las formas
clsicas. En sangre perifrica hay macrocitosis y en
la mdula sea sobresalen los eritroblastos gigantes,
frecuentemente con varios ncleos, de 10 a 12 en una
sola clula. Desde el punto de vista clnico destaca una
mayor prevalencia de alteraciones linfoproliferativas
malignas. El resto de las anemias diseritropoyticas
congnitas no bien caracterizadas son extremadamente
raras y se han descrito los tipos IV, IVb, V, VI, VII, VIII
y otras variantes diferentes que no pueden clasificarse
dentro de estos grupos
Existen otras diseritropoyesis como, por ejemplo,
los sndromes talasmicos, as como multitud de
enfermedades adquiridas que pueden cursar con dis-
morfias eritroides acusadas, se impone el diagnstico
mediante estudiomorfolgico detallado de la sangre y
y molecular.
Incremento de bilirrubina de origen
diferente a hemates
Alrededor de 20 % de la bilirrubina procede de
fuentes diferentes a la destruccin de los hemates circu-
lantes y est constituida por el hemo no hemoglobnico
del hgado y del hemo hemoglobnico de la mdula sea
(fraccin precoz). En algunas circunstancias existe un
aumento de la destruccin de los precursores de los he-
mates a nivel de la mdula sea (eritropoyesis ineficaz).
Es posible que algunos casos de hiperbilirrubnemia no
conjugada de origen incierto puedan deberse a aumento
de la produccin de la bilirrubina a partir del hemo de
origen no hemoglobnico, pero este fenmeno parece
no tener mucha importancia clnica.
 Captulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1959
Ciertos aniones orgnicos compiten con la bilirru-
bina en su unin con la albmina, como son los cidos
biliares, los cidos grasos y algunos medicamentos
como sulfas, oxacilina, cafena, carbencilina, digoxi-
na, diazepn, furosemida, clorotiazida, salicilato de
sodio, novobiocina, kanamicina, penicilina, ampicilina,
eritromicina, tetraciclina, tazobactam, ceftriaxione,
hidrato de cloral, la hierba Chuen Lin (frecuentemente
utilizada en regiones asiticas como alimento a recin
nacidos), entre otras, por lo tanto aumentan la bilirru-
bina indirecta.
Alteraciones en la captacin heptica
de la bilirrubina
Ciertas drogas pueden alterar el mecanismo de cap-
tacin hepatocitaria, tales como el cido flavispdico
(principio activo del helecho macho) y ciertos opaci-
ficantes biliares como el bunamiedil y la iodopamina,
stos actan por compitiendo con la bilirrubina libre a
su entrada al hepatocito fijndose especialmente en la
protena Z.
Alteraciones en la conjugacin
de la bilirrubina
Ictericia fisiolgica del recin nacido
Ocurre aproximadamente entre 70 % y el 80 % de los
neonatos, despus de las 24 h de nacido en paciente, es
ms evidentes entre el tercer y cuarto da de la vida para
disminuir paulatinamente y desaparecer a los 7 das en
el recin nacido a trmino y a los 14 en el prematuro.
La orina y las heces son de color normal, presentan
buen estado general y el pronstico es favorable a no
ser que presente alguna condicin agravante. Los me-
canismos que se invocan en su patogenia son hemlisis
fisiolgica secundaria a la hiperglobulia transitoria
del recin nacido y la destruccin de los eritrocitos
envejecidos que en estos pacientes tienen un tiempo
de vida media ms corto. Por otro lado se plantea hay
un dficit transitorio de la protena Y y Z durante los
primeros 7 das de la vida, un dficits transitorio de la
enzima glucuronil transferasa, disminucin del flujo
biliar con lenta excrecin del pigmento y aumento de
la circulacin enteroheptica de la bilirrubina. Como
se puede apreciar son varios los mecanismos que estn
involucrados en su patogenia.
En ocasiones existen algunos factores agravantes
del ctero fisiolgico del recin nacido como los ante-
cedentes de asfixia, hipotermia, hipoglucemia, ayunos
prolongados, retardo en la evacuacin del meconio,
dificultad respiratoria, antecedentes de diabetes en la
madre, policitemia, extravasaciones de sangre, pre-
maturidad, hipotiroidismo congnito, sepsis neonatal,
sndrome de Down, neonato pequeo para la edad
gestacional, el uso en el recin nacido a dosis elevadas
de algunos medicamentos como de vitamina K, cafena,
indometacina, lpidos endovenosos, cloranfenicol,
sulfas y algunos medicamentos administrados a la
madre durante el parto como oxitocina, sulfas, entre
otras.
Deficiencia hereditaria de glucuronil
transferasa: enfermedad de Crigler-Najjar
El sndrome de Crigler Najjar fue descrito por
primera vez en 1952 por Crigler y Najjar, al referirse
a nios de tres familias que presentaron durante los
primeros das de vida ictericia grave con predomi-
nio de la bilirrubina indirecta y que fallecieron por
quenctero antes de los dos aos. Esta enfermedad es
bastante rara, estimndose una prevalencia de 0,6 a
1 por milln. La frecuencia de pacientes dentro de
grupos socioeconmicos aislados sugiere que puede
tratarse de un desorden hereditario autosmico recesi-
vo. Se han identificado ms de 30 mutaciones del gen
uridin difosfato glucuronil transferasa 1 que codifica
una isoforma de la glucuronil transferasa que es la que
contribuye de forma ms significativa al proceso de
conjugacin de la bilirrubina en humanos.
El sndrome de Crigler-Najjar es un trastorno del
metabolismo de una bilirrubina consistente en un dficit
de la enzima glucuronil transferasa de forma total (tipo
1) o parcial (tipo 2). En el tipo 1 el defecto consiste en
dilecciones, mutaciones o inserciones en cualquiera de
los cinco exones que constituyen el gen uridin difosfato
glucuronil transferasa 1 localizado en el brazo largo
del cromosoma 2, con lo que se producen codones de
terminacin o de parada (en gentica se denomina a
aquel codn que no determina ningn aminocido segn
el cdigo gentico) prematuros o sustituciones de un
aminocido que impiden la adecuada transcripcin del
ARN mitocondrial. Hasta la actualidad se han recogido
en la literatura mdica unos 70 casos. Si el dficit de la
enzima es total (sndrome de Crigler-Najjar tipo 1) la
concentracin de bilirrubina indirecta supera con fre-
cuencia los 20 mg/dL, no existen restos de bilirrubina
conjugada en el aspirado duodenal y no hay respuesta
al tratamiento con enzimas inductoras de la uridin di-
fosfato glucuronil transferasa como el fenobarbital. En
estos pacientes el riesgo de quenctero es importante,
lo que ensombrece su pronstico. Estos pacientes re-
quieren de por vida de fototerapia nocturna y bloqueo
1960 Parte XIII. Hepatologa clnica
de la circulacin enteroheptica y como tratamiento
definitivo el trasplante heptico antes de que exista
dao neurolgico.
Por su parte, en el sndrome de Crigler-Najjar tipo
2, la alteracin gentica consiste en la sustitucin de
un aminocido, con lo que se reduce la actividad ca-
taltica de la enzima. Cuando el dficit de la enzima
es parcial la bilirrubina indirecta rara vez supera los
20 mg/dL, existe respuesta al fenobarbital y el curso es
ms benigno, con pocas probabilidades de desarrollar
quernctero.
Deficiencia adquirida de glucuronil
transferasa
Hiperbilirrubinemia familiar noenatal
(sndrome de Lucey Driscoll)
En 1959 Lucey y Driscol describieron una icte-
ricia con hiperbilirrubinemia no conjugada en nios
nacidos a trmino de madres que no haban recibido
ninguna medicacin. Es una forma familiar de hi-
perbilirrubinemia que puede ser atribuida al efecto
inhibidor de los esteroides progestgenos (3, 20
pregnandiol) en el suero materno, que pasa al hijo por
va transplacentaria y que impide la conjugacin de la
bilirrubina. Generalmente ocurre alrededor del segundo
da de vida y mejora entre las dos y tres semanas. No
evoluciona con hepatomegalia o esplenomegalia. No se
detecta urobilinogeno en orina. En general el pronstico
es bueno, aunque en algunos casos ms graves puede
estar indicada la exsanguneo transfusin.
Ictericia por lactancia materna
Se calcula que ocurre en 1:200 nios a trmino que
se alimentan con lactancia materna debido a la inhibi-
cin de la glucuro conjugacin por una sustancia pre-
sente en la leche materna que es la 3 20 pregnandiol,
que acta inhibiendo la glucuronil transferasa y la
protena Z citoplasmtica e induce una mayor actividad
de la enzima -glucuronidasa. Por otro lado el exceso
de lipasa en la leche provoca aumento de los cidos
grasos libres que compiten con la bilirrubina indirecta
en su unin con la albmina y pueden actuar como
inhibidores de la glucuronil transferasa. Clnicamente
se caracterizan por presentar coloracin amarilla de
piel y mucosas entre el cuarto y sptimo das en nios
por lo dems de apariencia sana. La hiperbilirrubine-
mia desaparece al eliminar la lactancia materna de la
dieta. Estos recin nacidos no presentan otros signos
de enfermedad, sin embargo se han descrito casos de
ictericia nuclear.
Drogas
El ejemplo tpico en este grupo lo constituye la
novobiocina que posee accin inhibitoria directa de
la glucuronil transferasa. La rifamicina se plantea que
tiene accin competitiva con la bilirrubina en el proceso
de conjugacin.
Sndrome de Gilbert
A partir de la descripcin original de Gilbert en
1907, se ha identificado cada vez ms esta afeccin
benigna crnica caracterizada por hiperbilirrubinemia
no conjugada leve. Este trastorno hereditario del me-
tabolismo de la bilirrubina es de tipo benigno, alcanza
una prevalencia en la poblacin mundial de 5 % a
10 % y afecta predominantemente a varones con una
relacin hombre/mujer de 4:1. El sndrome de Gilbert es
la segunda causa de hiperbilirrubinemia, despus de las
anemias hemolticas. El ctero puede comenzar desde
el nacimiento o posteriormente en relacin con estrs,
infecciones, esfuerzos o ayuno prolongado.
La uridin difosfato glucuronil transferasa, en su
isoforma enzimtica 1A1, ubicada en el cromosoma
2q37, es la responsable del proceso de conjugacin de
la bilirrubina indirecta para lograr su solubilizacin y,
por tanto, su excrecin. Las mutaciones en este gen pue-
den provocar deficiencias estructurales o funcionales
en la enzima y, como consecuencia, una alteracin en
la conjugacin de la bilirrubina y, por tanto, hiperbi-
lirrubinemia.
El sndrome de Gilbert es una enfermedad heredi-
taria que se trasmite de forma autosmica recesiva. La
prevalencia poblacional del gen mutado es de 40 %,
pero solo 16 % son homocigotos, la mayora de los
que tienen niveles normales de bilirrubina. El defecto
gentico consiste en la insercin de un par de bases
extras en el gen promotor TATA que codifica la enzima
uridin glucuronil transferasa. El cambio ms comn
encontrado en los pacientes es la insercin de un TA
adicional a la secuencia TATA del gen promotor de la
enzima. Esta alteracin ocurre en individuos homoci-
gotos para la variante del promotor que puede tener seis
repeticiones (TA) TAA6 (6/6), o incluso siete repeticio-
nes (TA) TAA7 (7/7), los heterocigotos tienen las dos
variantes anteriores de su promotor (6/7). Su importan-
cia radica en que se ha constatado una relacin inversa
entre el nmero de repeticiones y la actividad del gen
promotor: a mayor nmero de secuencias repetidas, la
actividad de la UDP-glucuronil transferasa desciende.
La variante gentica descrita solo se ha manifestado
clnicamente en personas homocigotas, por lo que se
cree que existe, adems, la influencia de otros facto-
 Captulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1961
res como la presencia concomitante de determinados
defectos genticos en los mecanismos de transporte
heptico o captacin heptica, como alteraciones en
las protenas Z o Y. La transcripcin (TA) TAA7 (7/7)
se ha renombrado recientemente como uridin difosfato
glucuronil transferasa A1*28, y se sabe que disminuye
la conjugacin de bilirrubina en cerca de 80 % de los
casos, en individuos homocigotos.
En poblaciones caucsicas han encontrado una se-
cuencia TA adicional, en la regin promotora del gen
uridin difosfato glucuronil transferasa A1, en poblacio-
nes asiticas se han descrito mutaciones relacionadas
con el exn 1 como la Gly71Arg, en poblaciones afri-
canas tambin se han descrito otras mutaciones, de esta
manera es necesario ms estudios para poder precisar
las implicaciones tnicas en estos polimorfismos gen-
ticos del gen uridin difosfato glucuronil transferasa A1.
Otra herramienta experimental es un ensayo de in-
munohistoqumica que se basa en hacer reaccionar un
conjunto de anticuerpos policlonales contra la enzima
UDP-glucuronil transferasa. Un anticuerpo se une a la
protena de su destino, en este caso la UDP-glucuronil
transferasa. Si los niveles de la enzima son bajos, puede
detectarse mediante el anlisis de la cantidad de enlace
a los anticuerpos.
Frecuentemente estos pacientes son identificados
por la elevacin de la bilirrubina srica sin otra sintoma-
tologa o por la presencia de ctero ligero, en ocasiones
despus de un periodo de ayuno o enfermedad viral, en
general la mayora de los pacientes no presentan otros
sntomas, aunque se ha relacionado con la presencia
de vrtigos, dolor de cabeza, fatiga, nuseas y prdida
del apetito, entre otros, algunos autores sugieren que el
sndrome de Gilbert puede ser un factor de riesgo para
el desarrollo de sndrome de fatiga crnica.
Una prueba aceptada que ayuda al diagnstico es
la del uso de fenobarbital (2 mg/kg/da a 5 mg/kg/da
durante cinco das) pues este medicamento acta
como inductor de la actividad enzimtica de la UDP-
glucoronil transferasa y los valores hallados de hiper-
bilirrubinemia se normalizan.
Se ha reportado mayor frecuencia de su inicio des-
pus de la pubertad, que puede deberse a los cambios
hormonales propios de la edad ya que las hormonas
esteroideas pueden disminuir el aclaramiento heptico
de la bilirrubina.
En su fisiopatologa se ha demostrado que existe una
disminucin de la actividad de la glucuronil transferasa,
pero al parecer existen otros trastornos a nivel del meta-
bolismo de la bilirrubina, tanto en su captacin por los
receptores a nivel del hepatocito como en su excrecin
a nivel canalicular, lo que justifica que en algunos textos
aparezca como trastorno de la captacin heptica.
Trastornos de la excrecin
de la bilirrubina
Sndrome de Dubin Johnson
Fue descrito en 1954 por Dubin y Johnson, se trata
de un defecto en la excrecin biliar del glucuronato de
bilirrubina, que se trasmite de forma autosmica rece-
siva con penetrancia reducida, debida a un defecto en
10q24 que afecta la protena transportadora de aniones
orgnicos multiespecfica canalicular (cMOAT) lo que
explica por qu tambin est afectada la excrecin de
otros aniones orgnicos.
Su frecuencia ha sido estimada en menos de 1:100 000
habitantes, sin embargo, es mayor en algunos pases del
Medio Oriente y Asia, especialmente en iranes y judos,
entre 20 % y 30 % de los pacientes refieren familiares
con ictericia intermitente.
Comienza en el primer ao de vida en 12 % de los
casos y antes de los 15 aos alrededor de 38 %, sin
embargo, algunos pacientes se mantienen asintomti-
cos durante toda la vida. Clnicamente se caracteriza
por episodios intermitentes de ctero, asociado a dolor
discreto en hipocondrio derecho, hipocolia y coluria,
hay ausencia de prurito.
Hay aumento de la bilirrubina a predominio de la
fraccin conjugada, se trata de un trastorno en la ex-
crecin intrahepatocitaria de la bilirrubina conjugada
provocada por una mutacin del gen ABCC2. Presen-
tan una prueba de excrecin de la bromosulftalena
alterada con retencin en la sangre 2 h despus de la
inyeccin, sin embargo, la prueba de verde indociani-
na es normal. En la laparoscopia se visualiza la tpica
imagen del hgado negro y en la biopsia heptica se
demuestra la presencia de pigmento en las clulas
hepticas especialmente en el rea centrolobulillar, la
naturaleza exacta de este pigmento es desconocida,
pero al parecer se corresponde con metabolitos de la
tirosina, fenilalanina y triptfano, los canalculos bilia-
res sonnormales y no existe sin fibrosis. En la colangio-
grafa oral y en la endovenosa y en la gammagrafa con
Tc 99-HIDA no se visualiza el rbol biliar. Si bien en
el sndrome de Dubin Johnson la excrecin urinaria de
coproporfirinas totales es normal, existe una reduccin
en la eliminacin del ismero III y un incremento que
puede llegar hasta 80 % (normal menos de 45 %) en la
del ismero I lo que sugiere un defecto de formacin
de la coproporfirina III.
1962 Parte XIII. Hepatologa clnica
Sndrome de Rotor
Este sndrome fue descrito por primera vez en 1948
como un desorden de carcter familiar que prvoca
aumento de la bilirrubina conjugada y no conjugada,
aunque generalmente predomina la bilirrubina con-
jugada, sin evidencia de hemlisis y con pruebas de
funcionamiento heptico normales y biopsia heptica
normal. Puede presentarse en la infancia temprana o
en los primeros meses de vida cuando coexiste con
deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o he-
terogigoticos para betatalasemia. Estudios familiares
sugieren una herencia autosmica recesiva, la anomala
primaria en este sndrome es desconocida, pero parece
estar relacionada con una deficiencia en la capacidad
de almacenamiento intracelular para aniones. Estos
pacientes muestran un aclaramiento demorado de la
bromosulftalena y el verde indiocianina, pero el rbol
biliar es visible en los estudios radiogrficos.
Se plantea que en estos pacientes puede existir una
deficiencia de glutatin transferasa que funciona como
un portador intracelular de ciertas molculas orgnicas.
La deficiencia de glutatin transferasa resulta responsa-
ble de una inadecuada incorporacin de la bilirrubina
al citosol. Dos factores explican el aumento de la bili-
rrubina directa e indirecta: el defecto en la excrecin
de bilirrubina conjugada por la membrana canalicular,
ligada a la disfuncin de la glutatin transferasa, ms
el deficiente almacenamiento de la bilirrubina directa
que se revierte a la circulacin.
Tambin ocurren trastornos en el metabolismo de la
bilirrubina cuando existe un obstculo al normal flujo de
la bilis por lesiones de las vas biliares intrahepticas y
extrahepticas, las que se subdividen teniendo en cuenta
el nivel de afectacin del rbol biliar:
Canaliculares:
Colestsis por hormonas sexuales: estrgenos,
metilandrostenolona, noretandrolona y metiltes-
tosterona.
Medicamentos: contraceptivos orales, eritromi-
cina y nitrofurantona.
Ictericia recidivante del embarazo.
Esteatosis heptica.
Enfermedad de Hodgkin.
Hepatitis y cirrosis heptica.
Colangiolares:
Colestsis benigna recurrente.
Ductulares:
Cirrosis biliar primaria.
Septales:
Colangitis esclerosante.
Cuando hay obstculo al paso de la bilis a nivel de
las vas biliares extrahepticas por lesiones intralumi-
nales, de la pared o por compresin extrnseca, tambin
ocurren trastornos en la excrecin de la bilirrubina que
se expresan por aumento de la bilirrubina directa.
Diagnstico clnico
En el diagnstico de los trastornos del metabolismo
de la bilirrubina, la historia clnica desempea una
funcin fundamental.
Los antecedentes patolgicos familiares de ctero
ayudan a plantear algunas de las entidades genticas
que se han abordado.
Los antecedentes de haber utilizado alguna de las
drogas que interfieren el metabolismo de la bilirrubina
son fundamentales para saber hasta qu punto pudiera
ser un factor agravante o es el agente causal del tras-
torno en estudio.
El momento de aparicin del ctero orientan hacia la
posibilidad de un trastorno gentico o adquirido y sus
sntomas acompaantes como acolia y coluria ayudan a
determinar, desde el punto de vista clnico, a qu nivel
puede estar la afectacin.
La exploracin fsica del paciente, la presencia
de palidez cutneo mucosa asociada al ctero plantea
como primera posibilidad las causas por aumento de la
destruccin de los hemates, la intensidad del ctero y
la presencia de manifestaciones neurolgicas acompa-
antes sugieren la posibilidad de un dficit severo de
glucuronil transferasa.
Por otro lado la presencia de hepatomegalia, esple-
nomegalia y otros estigmas de enfermedad heptica
crnica hacen pensar en las posibilidades de aumento de
la bilirrubina secundaria a enfermedades que provocan
colestsis intraheptica o afecciones de las vas biliares
extrahepticas que secundariamente repercuten en el
funcionamiento del hgado.
Exmenes complementarios
Es evidente que en la primera lnea de exmenes
complementarios es necesario realizar determinacin
de bilirrubina y sus componentes para mejor orientacin
diagnstica. La presencia de anemia con patrn carac-
terstico de hemlisis tambin puede ser fundamental
al inicio del diagnstico.
Por otro lado las pruebas de funcionamiento hep-
tico estn dentro de lmites normales en la mayora de
los errores en el metabolismo relacionados con la cap-
tacin, glucuroconjugacin y excrecin de la bilirrubina
por el hepatocito y mantienen un patrn colestsico en
 Captulo 154. Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 1963
las causas de obstruccin al flujo de la bilis, tanto en
las vas biliares intrahepticas como extrahepticas.
Tambin se puede determinar la existencia de es-
plenomegalia o trastornos en la ecogenicidad heptica,
as como anormalidades en las vas biliares mediante
la realizacin de tcnicas imaginolgicas como el ul-
trasonido y ms recientemente la colangioresonancia.
La laparoscopia permite el diagnstico en el sndro-
me de Dubin Johnson.
La biopsia heptica es, en ocasiones, la herramienta
para determinar cambios en la arquitectura heptica
principalmente en las enfermedades que cursan con
trastornos en la excrecin de la bilis a travs del rbol
biliar intraheptico.
Algoritmo para la orientacin diagnstica de
un paciente con hiperbilirrubinemia
En resumen, se propone un algoritmo para la orien-
tacin clnica diagnstica de un paciente con hiperbili-
rrubinemia (Fig. 154.1).
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Captulo 155
INFECCIONES DEL HGADO
Dr. C. Enrique Ars , Dra. Licel de los ngeles Rodrguez Lay, Dr. Pedro Almirall Carbonell,
Dra. Zaily Dorta Guridi, Dr. Angel Arturo Escobedo Carbonell, Dr. C. Enrique Galbn Garca,
Dra. Mara Elena Gonzlez Lpez, Dra. Yadina Martnez Prez, Dra. Mara de la Caridad Montalvo Villalba,
Dr. C. Agustin Menardo Mulet Prez, Dra. Caridad Ruenes Domech, Dra. Ana Luisa Torres Gonzlez,
Dr. Hctor Vega Snchez, Dr. C. Eduardo Vilar Gmez

Hepatitis virales Aspectos anatomopatolgicos

Las hepatitis vricas son enfermedades infecciosas
del hgado que se caracterizan por necrosis hepato-
celular e inflamacin. Existe una amplia variedad de
virus que pueden causar hepatitis, los primariamente
hepatotropos, conocidos as porque infectan funda-
mentalmente al hgado por su marcada afinidad o tro-
pismo por este rgano (virus de las hepatitis A, B, D,
C y E) y los no primariamente hepatotropos (virus de
Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela zster y herpes
simple), que pueden afectar al hgado y ocasionar ma-
nifestaciones clnicas de hepatitis, pero por lo regular
infectan primariamente a otros rganos. Las manifes-
taciones clnicas e histolgicas causadas por los virus
de las hepatitis en general son muy similares, aunque
algunos tienen sus particularidades muy bien definidas.
Actualmente se reconocen cinco tipos de virus de las
hepatitis (Tabla 155.1).
de las hepatitis virales
Las hepatitis causadas por virus hepatotropos son
capaces de provocar alteraciones anatomopatolgicas
en el hgado que suelen ser comunes y bsicas:
Desorganizacin de los acinos y cordones celulares:
variacin de tamao y forma del hepatocito.
Necrosis de hepatocitos: aislada, en focos, confluen-
te, lobulillar y periportal.
Degeneracin balonizante y acidofila.
Cuerpos apoptoticos dispersos.
Infiltrado inflamatorio lobulillar y portal (a predo-
minio de linfocitos).
Hiperplasia de clulas de Kupffer.
Colestasis.
Las alteraciones morfolgicas de lesin y muerte
celular y las de respuesta inflamatoria, representan las

Tabla 155.1. Caractersticas generales diferenciales de los virus de las hepatitis A, B, D, C y E

Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis
Caracterstica
A B D C E
Flavivirus
Familia Picornavirus Hepadnavirus Virio de satlite Calicivirus
(pestivirus)
Genoma ARN ADN ARN ARN ARN

Incubacin (das) 15 a 45 30 a 180 30 a 180 15 a 150 15 a 60

Trasmisin Fecal-oral Parenteral Parenteral Parenteral Fecal-oral

Hipertransaminasemia en forma aguda Severa Muy severa Muy severa Moderada Severa

Cronicidad No Si Si Si No

Prevencin Vacuna Vacuna - - -


lesiones fundamentales que ocurren en el hgado en
las hepatitis causadas por virus hepatotropos, tienen
un aspecto histolgico similar, con prdida del patrn
normal de los cordones celulares, con los hepatocitos
irregulares en forma, tamao y coloracin, que varian
en localizacin y extensin en el lobulillo.
Una alteracin fundamental del dao celular es el
balonamiento, con los hepatocitos hinchados, redondea-
dos y citoplasma clarificado y la otra es la necrosis, que
se presenta en forma de prdida aislada de clulas con
la falta del hepatocito en el cordn celular o prdida de
grupos de hepatocitos distribuidos en focos, por todo el
lobulillo. La presencia de hepatocitos disminuidos de
volumen con el citoplasma acidofilo y ncleo picntico,
como hepatocitos en apoptosis, denominados cuerpos
acidfilos, es otra figura de dao celular. La regene-
racin de hepatocitos al mismo tiempo que ocurren
las lesiones celulares, aumentan la irregularidad de la
arquitectura del lobulillo.
La respuesta inflamatoria es fundamentalmente a
linfocitos y macrfagos, distribuida por todo el lobu-
lillo, de manera no uniforme, con una mayor acumu-
lacin celular en los focos de necrosis, se observan las
clulas de Kupffer aumentadas en volumen y nmero,
con restos celulares pigmentados en su interior por la
necrosis y apoptosis de los hepatocitos. Los espacios
porta con leve a moderado infiltrado linfomonocitario
y ligero edema, en ocasiones con la salida a la lmina
limitante del infiltrado linfoide, que puede confundirse
con reas de necrosis periportal.
Se pueden presentar otras alteraciones histolgicas
como colestasis intracelular y canalicular con diferente
intensidad de las lesiones y menos frecuente esteatosis
ligera microvacuolar. Desde el punto de vista histol-
gico no hay diferencias que permitan diagnosticar con
certeza el tipo de virus causante, aunque se describe que
en la hepatitis A hay mayor dao celular de localizacin
periportal, en la hepatitis B mayor lesin celular cen-
trolobulillar, en la hepatitis C cambios grasos ligeros,
aumento del nmero de cuerpos acidfilos, aumento de
los linfocitos intrasinusoidales y menos frecuente dao
del epitelio de conductos biliares pero sin su destruc-
cin, en la ocasionada por virus D se describe marcado
agrandamiento de los hepatocitos con el citoplama
microvacuolado con aspecto de morula, las alteraciones
en la hepatitis E se describen similares a la de la A.
Hepatitis virales en Cuba.
Control epidemiolgico
En la actualidad, dado al avance en el conocimiento
de datos epidemiolgicos y etiolgicos de los virus
Captulo 155. Infecciones del hgado 1965
causantes de las denominadas hepatitis vricas ha con-
llevado la aplicacin de medidas preventivas generales,
y la posibilidad de disponer de inmunoprofilaxis pasiva
y activa. La aplicacin de estas medidas ha disminuido
de manera espectacular la morbilidad y mortalidad de
estas enfermedades en los pases donde se ha podido
aplicar. Un ejemplo es Cuba donde se han realizado
numerosos trabajos con el objetivo de analizar e inter-
pretar las tendencias y los patrones, identificar grupos
de riesgo y determinar los mecanismos de transmisin
de las hepatitis a todos los niveles. En el caso de las
hepatitis virales la notificacin obligatoria se inici
en 1960 mediante tarjetas de enfermedades de decla-
racin obligatoria, en las que estaban establecidos el
reporte individual y detallado de los enfermos agudos
con evidencias clnicas de la enfermedad y el estudio
de la enzima alanino amino transferasa por encima
de los valores de 12 U. En 1987 se implant el nuevo
programa de prevencin y control de las hepatitis vi-
rales, con los objetivos de conocer la participacin de
las hepatitis A, B y no A, no B, dentro de estas, para
prevenir y controlar la transmisin de los virus A y B.
Se estableci la clasificacin operacional por tipo a
partir de la realizacin del antgeno de superficie de la
hepatitis B a todo enfermo agudo diagnosticado, con-
siderando como hepatitis B los que tuviesen resultados
positivos. Los resultados del sntgeno de superficie de
la hepatitis B negativos en los enfermos se consideraron
casos de hepatitis A, sin antecedentes de exposicin a
sangre, productos hemoderivados o presencia de riesgo
parenteral.
A partir de 1987, en que se clasific 11,8 % de las
hepatitis virales agudas, este indicador se elev hasta al-
canzar en 1993, 86,2 % de los casos diagnosticados, tal
es as que por acuerdo del Ministerio de Salud Pblica
y a sugerencia de la Direccin Nacional de Epidemiolo-
ga, se propone que el Laboratorio de Hepatitis Virales
del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour fuese
el Laboratorio de Referencia Nacional para el estudio
de las hepatitis vricas.
Otro hecho importante fue la introduccin del diag-
nstico de la hepatitis B por el sistema Suma en 1992,
con una red de laboratorios que cubre todo el pas, y el
de hepatitis C en 1995, que actualmente utiliza sistemas
de tercera generacin.
Las vertientes de la vigilancia de la hepatitis viral
en Cuba que incluyen al laboratorio de diagnstico
virolgico son:
Estudio etiolgico de brotes de hepatitis viral aguda.
Estudio etiolgico de casos graves y fallecidos por
fallo heptico fulminante.
1966 Parte XIII. Hepatologa clnica
Estudio etiolgico de pacientes con hepatitis viral
aguda, menores de 24 aos de edad y deteccin del
antgeno de superficie de la hepatitis B positivo.
Vigilancia de la incidencia de la hepatitis B aguda.
Estudio de la eficacia de la vacunacin en los hijos
de madres positivas al antgeno de superficie de la
hepatitis B.
Vigilancia de la incidencia del anticuerpos del virus de
la hepatitis C en los bancos de sangre de todo el pas.
La norma es que las hepatitis evolucionen a la cura-
cin espontnea, pero aproximadamente 0,2 % a 1 % de
las hepatitis pueden evolucionar hacia una insuficiencia
heptica aguda (larvada-fulminante). Solo el virus de la
hepatitis B y el C pueden evolucionar a la cronicidad. El
virus de la hepatitis C es en la actualidad el responsable
de prcticamente todas las hepatitis crnicas de origen
vrico en la poblacin.
La hepatitis por virus de la hepatitis C representa en
la actualidad la mxima preocupacin para los hepa-
tlogos dado que no existe inmunoprofilaxis pasiva ni
activa. Gracias a las mediadas preventivas adoptadas
en los bancos de sangre desde 1989, en las unidades
de hemodilisis, al empleo de la eritropoyetina re-
combinante y a otras medidas sanitarias, el riesgo de
contagio ha disminuido extraordinariamente. El riesgo
en la actualidad queda conferido a la transmisin ver-
tical por madres virus hepatitis C positivas, a posibles
infecciones nosocomiales en el medio hospitalario y a
casos espordicos de infeccin, cuya fuente es difcil
de encontrar. La prevalencia en la infancia se estima
en alrededor de 2 %.
Hepatitis por virus A
Estructura del virus
El virus de la hepatitis A es un pequeo virus de
ARN de cadena sencilla, de 27 nm y resistente al calor,
cido y ter, que se integra dentro del gnero heparna-
virus de la familia picornavirus. Este picornavirus (Fig.
155.1) est formado por una poliadenilacin 3, y un
genoma de ARN de sentido positivo rodeado por una
cpside icosadrica desnuda (no envuelta) que mide
cerca de 28 nm de dimetro. En el terminal 5 de la hebra
de ARN hay una protena viral llamada VPg. Solo hay
un serotipo para el virus de la hepatitis A
Epidemiologa
Situacin en Cuba
El virus de la hepatitis A es la causa ms frecuente de
hepatitis en Cuba, y evoluciona epidemiolgicamente
de forma endemo-epidmica presentndose ciclos epi-
dmico entre 3 y 5 aos. En los ltimos aos la magni-
tud de los picos epidmicos ha presentado tendencia a
la disminucin, si bien las condiciones higinico-sani-
tarias no han mejorado de manera ostensible respecto
a la segunda mitad del siglo xx.
Fig. 155.1. Virus A.
Como ocurre en los pases en desarrollo de endemia
elevada, pequeos brotes epidmicos en crculos infan-
tiles, donde asisten nios pequeos, son relativamente
frecuentes predominando la transmisin interpersonal.
Los brotes de transmisin hdrica y por alimentos
contaminados (pastelera mariscos y otros), pueden
ocurrir de manera ocasional en escuelas y centros
cerrados (contaminacin fecal). Un estudio realizado
en la dcada de los 70 del siglo xx evidenci que ms
de 80 % de la poblacin a los 15 aos de edad tenan
anticuerpos contra el virus de la hepatitis A.
El virus se excreta por las heces durante dos semanas
antes de que aparezca la ictericia y un periodo semejante
despus de que aparezca la clnica. En los menores de
5 aos, una de las etapas de ms contagio en zonas de
elevada endemia, la hepatitis A suele ser subclnica. La
prevalencia en Cuba es de 5 % en la infancia y llega
hasta 15 % en la adolescencia.
A partir de 1987, ao en que se inicia la clasifica-
cin de las hepatitis virales segn tipos, se incrementa
el porcentaje de casos clasificados desde 11,8 % hasta
alcanzar ms de 90 % en la primera dcada del siglo xxi.
Del total de la incidencia de casos agudos de hepatitis
viral le corresponde al virus de la hepatitis A algo ms
de 90 %, aunque es probable que alguna proporcin
corresponda realmente al virus de la hepatitis E.
Distribucin mundial
Es un virus de distribucin mundial, tpico de la
niez, ms comn en condiciones de hacinamiento y

escasa higiene. La disminucin de la incidencia de virus
de la hepatitis A en los pases desarrollados se asocia
con el acceso a agua de buena calidad, a mejoras en la
higiene ambiental en especial al mejor manejo y trata-
miento de los desechos humanos y ms recientemente,
en algunos pases, a la incorporacin de la vacuna contra
el virus de la hepatitis A en los programas de vacunacin
de rutina (Fig. 155.2).
De acuerdo con patrones epidemiolgicos su distri-
bucin se clasifica en tres niveles:
Zonas con altos niveles de infeccin: en los pases
en desarrollo con condiciones de saneamiento y
prcticas de higiene deficientes, la mayora de los
nios (90 %) han sufrido la infeccin antes de los
10 aos. Los infectados durante la infancia no pa-
decen sntomas visibles. Las epidemias son poco
frecuentes porque los nios mayores y los adultos
suelen estar inmunizados. En estas zonas las tasas
de morbilidad sintomtica son bajas y los brotes
epidmicos son raros. Pequeos brotes se han des-
crito entre homosexuales masculinos por contacto
oro-anal. En Estados Unidos 33 % de la poblacin
general muestra algn signo serolgico de que ha
tenido infeccin por el virus de la hepatitis A.
Zonas con niveles intermedios de infeccin: en los
pases en desarrollo, los pases con economas en
transicin y las regiones con niveles desiguales de
saneamiento, los nios suelen eludir la infeccin
durante la primera infancia. Paradjicamente, esas
mejoras de la situacin econmica y del saneamiento
Fig. 155. 2. Distribucin geogrfica de la infeccin por virus de la hepatitis A.
Captulo 155. Infecciones del hgado 1967
pueden traducirse en una mayor vulnerabilidad en
los grupos de ms edad y en tasas de morbilidad
superiores, pues la infeccin afecta a adolescentes y
adultos, y pueden ocurrir grandes brotes epidmicos.
Zonas con bajos niveles de infeccin: en los pases
desarrollados con buen nivel de saneamiento e hi-
giene las tasas de infeccin son bajas. Puede haber
morbilidad entre los adolescentes y adultos de los
grupos con mayor riesgo, como los consumidores de
drogas inyectables, los hombres homosexuales y las
personas que viajan a zonas de alta endemicidad, as
como en algunas poblaciones aisladas, por ejemplo,
comunidades religiosas cerradas.
La hepatitis A se presenta de forma endmica en
todas las partes del mundo, la incidencia exacta es difcil
de estimar debido a la alta proporcin de infecciones
subclnicas. Se considera que al menos 1,5 millones de
nuevos casos se reportan cada ao. Si bien la incidencia
real en los pases desarrollados est disminuyendo, la
infeccin es casi universal en los pases en desarrollo.
En Cuba, el virus de la hepatitis A es el principal
responsable de hepatitis aguda viral. Sus tasas de inci-
dencia histricas en dcadas anteriores fueron elevadas,
por lo regular con cifras superiores a 100 por cada
100 000 habitantes. No obstante, en el ltimo quinque-
nio su incidencia ha mostrado un descenso considerable
y lleg a 5,0 en el 2012.
El virus de la hepatitis A es un patgeno fecal-oral y
la transmisin se asocia particularmente con la comida
1968 Parte XIII. Hepatologa clnica
contaminada con heces y agua (Fig. 155.3). El marisco
es especialmente notorio como un vehculo para la
propagacin del virus de la hepatitis A. La infeccin es
muy comn en condiciones de hacinamiento y malas
condiciones sanitarias, instituciones para discapacitados
mentales son particularmente vulnerables.
Fig. 155.3. Vas de transmisin del virus de la hepatitis A.
Muchos brotes transmitidos por los alimentos puede
atribuirse a la falta de higiene en los manipuladores de
alimentos infectados que diseminan el virus durante el
periodo de incubacin. La fuente del brote a menudo
se remontan a los alimentos crudos o alimentos que
se han manipulado de manera incorrecta despus de
la coccin. Hasta hace poco, alrededor de 50 % de los
adultos jvenes en el Reino Unido tenan evidencia de
infeccin previa, pero como en el caso de otros pases
industrializados, la incidencia est disminuyendo r-
pidamente y la hepatitis A se est convirtiendo en una
enfermedad de adultos jvenes, ms que los nios de
estos pases.
La hepatitis por virus A es frecuentemente adquirido
por los viajeros procedentes de zonas donde la infeccin
por el virus de la hepatitis A es de baja prevalencia a
un rea donde es hiperendmica.
Reservorio
Los seres humanos son el nico reservorio para el
virus de la hepatitis A en raras ocasiones se ha detectado
en Chimpancs y otros primates no humanos, pero su
importancia en la transmisin de la infeccin al hombre
no es importante. Distribucin Mundial
Modo de transmisin
De una persona a otra por va fecal-oral. El agente
infeccioso est presente en lasheces y la carga viral llega
a su mximo en una o dos semanas antes del comienzo
de los sntomas.
De manera general ocurren casos por contacto
interpersonal con personas infectadas. Los brotes de
fuente comn se originan por contaminacin de agua
o alimentos. En Estados Unidos se han documentado
algunos brotes vinculados al uso de drogas inyectables.
Aunque raros se han notificados casos de transmisin
por transfusin de sangre y concentrados de factores de
la coagulacin, probablemente obtenidos de donantes
en periodos virmicos.
El periodo de incubacin es de 15 a 50 das, prome-
dio de 28 a 30 das.
En el periodo de transmisibilidad la infectividad
mxima ocurre durante la segunda mitad del periodo
de incubacin y contina algunos das despus del
inicio de la ictericia (o en fase de incremento de amino
transferasas en casos anictricos). Se ha documentado,
en algunos nios y lactantes, la excrecin del virus en
las heces hasta por un mximo de 6 meses.
Susceptibilidad y resistencia
La susceptibilidad es general. El comportamiento
de la enfermedad en los lactantes y nios pequeos
es muy leve y los casos anictericos predominan. La
infeccin en adultos y personas de mayor edad suele
ser clnicamente ms importante.
Los principales factores de riesgo incluyen:
Contacto cercano con nios menores que asisten a
guarderas y adultos mayores en asilos.
Convivir con un paciente con hepatitis.
Relacin sexual que condiciona la diseminacin
fecal-bucal del virus a travs del contacto buco-anal.
Viajes a otras zonas de alta endemicidad ocasional-
mente grave.
Medidas preventivas, control epidemiolgico
del paciente y de brotes epidmicos
La notificacin de los casos es obligatoria.
En los ltimos aos la Organizacin Mundial de la
Salud recomienda incluir el empleo rutinario de la
vacuna contra el virus de la hepatitis A en los pro-
gramas de inmunizacin de los pases en desarrollo,
si bien solo unos pocos pases lo han incluido. Una
dosis de la vacuna contra el virus de la hepatitis A
dentro de las dos semanas posteriores al contacto con
el virus tiene efectos protectores, por lo que puede
ser utilizada en el control de brotes epidmicos, no
obstante, para garantizar una proteccin vacunal a
ms largo plazo se deben administrar de dos a tres
dosis
Educacin de la poblacin para lograr buen sanea-
miento e higiene personal, con atencin especial al
lavado meticuloso de las manos y a la eliminacin
sanitaria de las heces.

Tratar apropiadamente el agua y contar con sistemas
adecuados de distribucin y de eliminacin de aguas
servidas.
Las administraciones de los centros de asistencia
diurna debe insistir en las medidas que permitan
reducir al mnimo la posibilidad de transmisin fe-
cal-oral, inclusive el lavado minucioso de las manos
antes de comer. Si en un centro han aparecido uno
o ms casos de hepatitis A, es necesario valorar la
aplicacin de inmunoglobulinas estndar al personal
asistencial y a los nios atendidos. Tambin hay que
considerar su administracin a los contactos del n-
cleo familiar de los nios de dos aos o menores, que
acuden a los centros donde han ocurrido los brotes y
se hayan identificado casos en tres o ms familias.
A las personas que viajan a zonas muy endmicas, que
incluyen frica, el Oriente Medio, Asia y Amrica
Central y del Sur, se les debe administrar la vacuna.
Cocer a temperaturas elevadas durante 4 min los
alimentos (ostras almejas y otros crustceos) obte-
nidos de zonas contaminadas, antes de consumirlos.
Eliminacin sanitaria de las heces, la orina y la
sangre de los enfermos.
Inmunizacin de contactos: vacunacin, si es posible
de los contactos intradomiciliarioso escolares (mis-
ma aula) de un caso, antes de las dos semanas de
notificado el caso ndice. Si no se dispone de vacuna
se recomienda aplicar inmunoglobulinas por va in-
tramuscular a razn de 0,02 mL/kg de peso corporal,
para la inmunizacin pasiva, tan pronto sea posible
despus de la exposicin, pero en el trmino de dos
semanas a todos los contactos del hogar y sexuales.
En los centros de atencin diurna hay que aplicar la
inmunoglobulina a todos los contactos de la sala de
clases. La inmunoglobulina no est indicada para los
contactos en la situacin comn que tiene lugar en
oficinas, escuelas o fbricas.
Investigacin de los contactos y de la fuente de in-
feccin: bsqueda de casos que pasaron inadvertidos
y conservacin de la vigilancia de los contactos en el
hogar del enfermo o en un brote proveniente de una
fuente comn, de las personas expuestas al mismo
riesgo.
Tratamiento especfico: ninguno, pero encaso de
epidemia:
Identificar el modo de transmisin por investigacin
epidemiolgica, es decir, si fue de persona a persona
o por un vehculo comn, y detectar a la poblacin
expuesta a un mayor peligro de infeccin. Elimi-
nacin de cualquier fuente comn de infeccin. Si
la hepatitis A se identifica en un manipulador de
alimentos, hay que administrar inmunoglobulina
Captulo 155. Infecciones del hgado 1969
a los dems manipuladores del establecimiento. El
ofrecimiento de gammaglobulina estndar puede
considerarse si los manipuladores de alimentos
participaron en la preparacin de alimentos que no
fueron bien cocidos, si se observan deficiencias en
la higiene personal y si la inmunoglobulina puede
administrarse en el trmino de dos semanas despus
de la ltima exposicin.
Deben hacerse esfuerzos especiales para mejorar
las prcticas de saneamiento e higiene, y eliminar
la contaminacin fecal de los alimentos y el agua.
En los brotes concentrados en instituciones se
puede justificar la profilaxis en masa con inmu-
noglobulina.
Patogenia
El virus se une a un receptor que se encuentra en la
superficie de los hepatocitos y en algunas otras clulas.
El receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (havcr-1)
tiene un ectodominio que contiene una regin N-termi-
nal de tipo inmunoglobulina rica en cisteina, continuada
por una regin de tipo mucina que se extiende desde la
primera hasta ms all de la superficie celular. La regin
de tipo inmunoglobulina se requiere para la unin del
virus de la hepatitis A. El virus se fija a un receptor de
la clula heptica penetra en su citoplasma donde se
replica usando una ARN polimerasa ARN dependiente
codificada por el mismo virus, posteriormente sale del
hgado a travs de la bilis hasta las heces. Seguida de
una infeccin, el sistema inmune produce anticuerpos
en contra del virus de la hepatitis A y le confiere inmuni-
dad alapersona contra futuras infecciones (Fig. 155.4).
Fig. 155.4. Virus de La hepatitis A mostrado por microscopia
electrnica.
1970 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los cambios patolgicos son comunes a todos los
tipos de hepatitis viral, con necrosis de las clulas del
parnquima y la inflamacin periportal. Pocas veces hay
necrosis masiva en los casos de hepatitis fulminante.
El virus de la hepatitis A no es citoptico en cultivos.
Estudios en seres humanos no muestran necrosis hepa-
toctica difusa. Los mecanismos inmunes para explicar
la patogenia estn relacionados con el dao celular que
se provoca por respuesta inmune mediada por clulas,
mientras que los anticuerpos circulantes limitan la di-
seminacin del virus. Los linfocitos T atrados por el
virus de la hepatitis A conectan con las clulas infecta-
das y desencadenan la inmunopatogenia. Los linfocitos
TCD8+ median el dao celular heptico y las clulas
asesinas lisan las clulas hepticas en cultivos.
Diagnstico clnico
La hepatitis por virus A es una enfermedad aguda o
subclnica con manifestaciones variadas, autolimitada
y leve. La edad de presentacin es determinante de se-
veridad. La relacin entre la forma anictricos/ictrica
es de 12:1 a 1:3,5 y en ms de 90 % de los casos en
menores de 5 aos son silentes.
Existen diferentes formas clnicas de presentacin
de la enfermedad:
Inaparente: es asintomtica, se reconoce la enferme-
dad a travs de la deteccin de diferentes anormali-
dades por haber estado expuestos a la enfermedad
y sometidos a vigilancia, por lo regular las amino
transferasas estn elevadas.
Clsica: se presenta en ms de 90 % de los casos y
se caracteriza por tres fases fundamentales:
Fase prodrmica: los pacientes refieren cuadro
leve de decaimiento, febrcula o fiebre elevada,
escalofros, cefaleas leves, malestar general, fa-
tiga, prdida de apetito, vmitos y dolor abdomi-
nal, visin u olfacin de alimentos que provoca
nuseas. Un modo atpico muestra diarrea, tos,
rinorrea o artralgias, urticaria sin colestasis o
clnicamente parecida a un cuadro gripal. Ocurre
entre los das uno a siete del inicio de la ictericia.
Fase de estado o ictrica: aparicin de la colo-
racin amarilla de piel y mucosa (ictericia en
50 %), aumento de tamao del hgado, dolor a
su palpacin, coluria, acolia-hipoacolia. En este
periodo, a excepcin de la anorexia que puede
persistir, el resto de los sntomas prodrmicos
mejoran o desaparecen. Puede existir esple-
nomegalia y linfadenopatias cervicales. Puede
aparecer un rash transitorio en esta etapa. La
duracin es variable de acuerdo con la edad del
paciente, pero por lo general dura de 30 a 45 das.
Fase de convalecencia: los rganos afectados
retornan paulatinamente a la normalidad, esta
fase se extiende desde la desaparicin de la
ictericia y el resto de los sntomas hasta la total
recuperacin clnica, bioqumica y serolgica.
Por lo regular ocurre entre una a cuatro semanas,
pero algunos casos pueden extenderse y por lo
regular se logra la recuperacin definitiva antes
de los cuatro a seis meses.
Anicterica: no existe ictero, pero s el resto de las
manifestaciones clnicas compatibles con una he-
patitis aguda.
Formas atpicas: las ms comunes incluyen la coles-
tsica que se caracteriza por una ictericia obstructiva,
severa, con prurito, coluria y acolia, que puede suele
prolongarse hasta 12 semanas y en los casos prolon-
gados hasta 29 semanas, el patrn bioqumico carac-
terstico es una marcada elevacin de la bilirrubina,
fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa,
por lo regular las amino transferasas luego de una ele-
vacin inicial marcada, descienden y se mantiene por
debajo de 500 U/L, la recuperacin ocurre sin dejar
secuelas. Otra de las formas atpicas es la recidivante,
las formas bifsicas se reportan en 6 % a 10 % de los
casos, pueden tambin ser polifsicas, despus de un
periodo inicial de hepatitis aguda (alrededor de un
mes) le sigue una remisin que puede durar hasta 15
semanas con normalizacin de las amino transferasas,
luego reaparecen los sntomas que pueden ser ms o
menos severos que el cuadro inicial, se elevan brus-
camente las amino transferasas hasta alcanzar niveles
superiores a 1 000 U/L. Se describe una tercera forma,
la hepatitis con componente autoinmune que se da
como consecuencia de la formacin de inmunocom-
plejos, ms frecuentes en la hepatitis por virus B, en
la A son muy raras, incluye urticaria y otras erup-
ciones cutneas, rash evanescente (14 %), artralgias
(11 %), artritis, erupcin maculopapilar eritematosa
en las extremidades bajas, manifestacin cutnea
de vasculitis, con o sin manifestaciones purpuricas
y crioglobulinemia. Puede manifestarse como un
sndrome nefrotico o una glomerulonefritis membra-
noproliferativa por depsito de inmunocomplejos.
Por ltimo, la forma prolongada se refiere a los casos
que de forma atpica se prolonga su cuadro clnico
y de laboratorio ms all de cuatro meses, hasta 12
meses o ms tiempo. Ocurre de forma rara, por lo
general el apetito es adecuado, pero persisten el
malestar, la laxitud y la fatiga. Esta forma constituye
una prolongacin en la duracin de la fase aguda de
la enfermedad.

Complicaciones
Las complicaciones pueden ser hepticas o extra-
hepticas
Hepticas
Insuficiencia heptica aguda
Se desarrolla en 0,01 % a 0,3 % de los casos, se
instaura en la evolucin del cuadro y se caracteriza
por agravacin del ctero, reduccin progresiva del
tamao del hgado, ascitis, trastornos hemorragiparos
y alteraciones nuerosiquitricas. Puede tener una buena
supervivencia hasta 67 % comparado con otras etiolo-
gas, siempre que no se asocie a complicaciones como
edema cerebral, fallo renal, respiratorio, cardiovascular
o alteraciones metablicas. La coexistencia de hepatitis
A en pacientes portadores de virus de la hepatitis C o
B pueden ser ms severas y hasta fatales. El trasplante
heptico puede ser la solucin definitiva en los casos
que se sospeche irrecuperabilidad del fallo heptico.
Hepatitis autoinmune
Ocurre en personas con una predisposicin gentica
donde la infeccin desencadena el desorden inmuno-
lgico actuando como detonador de la enfermedad
autoinmune. Aparecen autoanticuerpos y defectos en
la respuesta inmunolgica.
Extrahepticas
Las complicaciones extrahepticas son las rela-
cionadas fundamentalmente con el depsito vascular
de inmunocomplejos e incluyen el sndrome de Gui-
llain-Barre, meningitis asptica, meningoencefalitis,
mielitis, anemia aplsica, anemia hemoltica, pancreati-
tis, miocarditis, pericarditis, nefritis intersticial, purpura
trombocitopenica, crioglobulinemia, entre otras.
La severidad y expresin clnica de las complica-
ciones depende en gran medida del virus y del estado
inmunolgico del husped.
Exmenes complementarios
El diagnostico clnico es complementado por los
estudios bioqumicos, hematolgicos y serolgicos.
Las amino transferasas aumentan por encima de diez
veces su valor normal, frecuentemente con valores entre
800 U/L y 1 000 U/L, luego disminuyen paulatinamente
hasta la total recuperacin en un periodo por lo regular
inferior a seis meses.
La bilirrubina se eleva de forma importante, mayor
aun en la forma colestsica, fundamentalmente la frac-
cin conjugada.
Captulo 155. Infecciones del hgado 1971
La fosfatasa alcalina suele elevarse hasta tres veces
por encima del lmite superior de la normalidad.
Por lo regular no existe repercusin hematolgica
excepto en las formas complicadas que se acompa-
an de anemia de tipo hemoltica o aplsica o en las
colestsicas donde existe prolongacin del tiempo de
protrombina que se corrige con la administracin de
vitamina K.
La determinacin de marcadores serolgicos vrales
es de gran importancia para definir la etiologa.
Marcadores virales
Directo: ARN en heces, suero e hgado, solo por
tcnicas especiales, difcil por sus concentraciones
mnimas
Indirecto: determinacin de inmunoglobulinas, IgM
hasta seis meses, IgG confiere inmunidad a largo
plazo.
El diagnstico se hace detectando en el suero el
anticuerpo del tipo IgM contra este virus (antivirus de
la hepatitis A IgM), positivo en el 99 % de los casos
al inicio de esta enfermedad, con un pico durante el
primer mes y permanece en el suero durante cuatro a
seis meses y en ocasiones pueden declinar los valores
hasta un ao.
Cuando disminuyen los niveles de antivirus de la
hepatitis A IgM, progresivamente aumentan los ttulos
de anticuerpo IgG, y este probablemente persista de
por vida, una prueba negativa para la determinacin de
anticuerpos totales excluye el diagnstico de infeccin
por hepatitis A (Fig. 155.5).
Cuando existe un segundo episodio de hepatitis A
se alteran de nuevo las pruebas inmunoqumicas, el
anticuerpo IgM se presenta en ttulos altos y los ttulos
de anticuerpos IgG se hacen crecientes despus de la
semana seis de evolucin.
Fig. 155.5. Evolucin serolgica de la hepatitis A.
1972 Parte XIII. Hepatologa clnica
Existen varios mtodos para determinar los anti-
cuerpos, pero se deben utilizar los ms sensibles o de
tercera generacin como el radioinmunoensayo o el
inmunoensayo enzimtico.
Diagnstico histolgico
Es importante destacar que la hepatitis aguda por
virus de la hepatitis A no evoluciona a la cronicidad,
por lo tanto, no es indicacin realizar biopsia heptica,
a menos que se sospeche coexista otra enfermedad
heptica que no se haya diagnosticado previamente.
Las caractersticas morfolgicas generales son comu-
nes a todos los virus, no obstante, a modo de resumen
existe: degeneracin hepatocelular con necrosis focal
de las clulas hepticas, infiltracin de mononucleares
(linfocitos y clulas plasmticas) en espacios porta
y parnquima, proliferacin de clulas de Kupffer y
regeneracin hepatocelula, las lesiones predominan
en el parnquima y afectan todos los lobulillos. Entre
estos cambios morfolgicos existen algunos que per-
miten sugerir hepatitis secundaria a virus A como son
la necrosis en la zona I del cino heptico y la colesta-
sis, sin embargo, no son exclusivos al virus al que se
asocian, y existen otros agentes etiolgicos diferentes
al virus, como los medicamentos, que pueden generar
una imagen indistinguible a la hepatitis viral aguda.
Diagnstico diferencial
Se deben tener en cuenta la historia de ingesta de
bebidas alcohlicas o de medicamentos hepatxicos y
en ocasiones la mezcla de ambos como sucede con el
paracetamol.
Antecedentes familiares de enfermedades hepticas
que hace sugerir enfermedades metablicas de origen
gentico como la enfermedad de Wilson (realizacin
de estudios sricos de ceruloplasmina y cobre).
Estados de inmunosupresin como el sida que
predispone a infecciones como el citomegalovirus y el
herpes simple. Estas enfermedades se pudieran detec-
tar a travs de la bsqueda de antgenos y anticuerpos
especficos para cada infeccin.
Criterios de curacin
El virus de la hepatitis A no produce estado de porta-
dor ni hepatitis crnica, por lo que en la mayora de los
casos su evolucin natural es a la curacin, los criterios
para establecer la curacin son la desaparicin de los
sntomas, normalizacin de las amino transferasas y la
aparicin de IgG antivirus de la hepatitis A total que
confiere inmunidad.
Tratamiento
El tratamiento se basa en la aplicacin de medidas
generales y la inmunoprofilaxis activa y pasiva.
Medidas generales
Dieta: no existe rgimen diettico especifico, no es
necesario las dietas hipercaloricas e hiperproteicas,
la dieta es normal, equilibrada, segn la tolerancia
del paciente.
Reposo: el reposo estricto no es necesario, ya que no
existe evidencia sobre sus efectos en la recuperacin,
en el periodo sintomtico debido a la presencia de
astenia prcticamente el paciente lo exige volviendo
a sus actividades normales cuando desaparecen los
sntomas. En la fase asintomtica no hay que limitar
la actividad fsica, la deambulacion precoz no retrasa
la recuperacin ni origina ningn otro trastorno.
Txicos: se debe proscribir el alcohol en la enfer-
medad aguda,as como en la convalecencia hasta
la normalizacin total de la bioqumica, debido a
la hepatotoxicidad que implica el etanol. Se reco-
mienda abstinencia entre 30 y 180 das. Las drogas
hepatotxicas deben prohibirse y la utilizacin de
medicamentos por el paciente solo deben ser los
necesarios e imprescindibles. Pueden utilizarse
analgsicos, de preferencia el paracetamol a dosis
generosas y exceptuar los que provocan toxicidad
como los antiinflamatorios no asteroideos. Los an-
ticonceptivos orales deben suspenderse. En caso de
ser necesario antibiticos se prefieren los que tienen
excrecin renal.
Inmunizacin pasiva
La inmunoglobulina de reservorio o gamaglobulina
actualmente tiene importancia en la profilaxis contra
virus de la hepatitis A para viajeros, fuerzas de paz,
militares y contactos.
La inmunizacin pasiva/activa resulta a partir del
uso de inmunoglobulinas en el contexto de la posex-
posicin, es til para prevenir la diseminacin de casos
en brotes pequeos o cerrados (Tabla 155.2).
Inmunizacin activa
Se han aprobado dos vacunas del virus de la hepatitis
A inactivado para su uso, las vacunas que recibieron
licencias son de cepas de cultivo en clulas. Son seguras
y muy inmunognicas. Ambas vacunas crecen en clu-
las RMC-5 purificadas, inactivadas en formalina con
aldehido de adyuvante: efectivas en dos semanas en una
dosis intramuscular con 97 % a 100 % de efectividad.

Tabla 155.2. Recomendaciones profilaxis posexposicin del virus hepatitis A
Edad aos Tiempo exposicin
Todas Menos de dos semanas desde la exposicin
Todas Ms de dos semanas desde la exposicin
Mayor de 2 Ms de dos semanas desde la exposicin y con probabilidad de
reexposicin
Menor de 2 Menos de dos semanas desde la exposicin o para la profilaxis
preexposicin
Mayor de 2 Ms de dos semanas desde la exposicin, pero son probables
reexposiciones
Se puede repetir a los 6 a 12 meses si se espera
reexposicin, con una proteccin 10 a 30 aos.
Los ttulos obtenidos con refuerzos son muy eleva-
dos, pero menores a los conseguidos tras la infeccin
natural.
En Estado Unidos en 1995 se puso a la venta una
vacuna contra la hepatitis A, en la actualidad se cuenta
con esta vacuna preparada con antgeno viral inactiva-
do, su eficacia aproximada es de 97 % con tres dosis;
en adultos las dosis recomendadas son dos, ambas de
1 440 ELU (1 mL), la vacuna se debe administrar in-
tramuscularmente en el brazo (deltoides) al inicio. La
segunda dosis se debe dar de 6 a 12 meses ms tarde,
no se conoce con certeza la duracin de la inmunidad,
se piensa que es por ms de 10 aos, la vacuna es dis-
tribuida bajo el nombre de Havrix (VAQTA).
Havrix (SmithKline Beecham) es una vacuna in-
activada con formaldehdo preparado a partir de virus
de la hepatitis A HM 175 crecido en clulas diploides
humanas. Est disponible en jeringas precargadas que
contienen una suspensin turbia, blanca. Cada dosis
de 1 mL contiene no menos de 720 unidades inmu-
noensayo enzimtico de la hepatitis viral, una protena
absorbida en adyuvante de hidrxido de aluminio. La
vacuna se recomienda para las personas con mayor
riesgo de infeccin.
Esto incluye a los que viajen o viven en reas de
endemicidad media o alta. Otros grupos de alto riesgo
incluyen los ltimos contactos cercanos de personas
infectadas y los contactos potenciales de casos como el
cuidado de nios o trabajadores de la salud. En el caso
de contacto, la inmunoglobulina debe ser administrada
simultneamente con Havrix en sitios diferentes. Ha-
vrix se aplica intramuscular y el rgimen consta de dos
dosis de 1 mL de vacuna separadas dos semanas a un
mes de diferencia y proporciona anticuerpos antivirus
de la hepatitis A durante al menos un ao. Con el fin
de obtener una inmunidad ms persistente de hasta
Captulo 155. Infecciones del hgado 1973
Profilaxis recomendada
Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg
Ninguna
Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg + vacuna
Inmunoglobulinas, 0,06 mL/kg cada
cinco meses durante el periodo de exposicin
Vacuna
10 aos, una dosis de 1 mL de refuerzo se recomienda
entre 6seis a 12 meses despus de la dosis inicial. Ha-
vrix no se debe dar a las personas con graves infecciones
febriles. En pacientes en hemodilisis y en inmunocom-
prometidos, los ttulos de anticuerpos adecuados no se
puede obtener despus de la inmunizacin primaria y,
por lo tanto, tales pacientes pueden requerir la admi-
nistracin de dosis adicionales de la vacuna. Havrix
se puede aplicar con la vacuna recombinante contra la
hepatitis B y es poco probable que ocurra interferencia
con otras vacunas inactivadas o vivas. A pesar de los
riesgos en el embarazo son probablemente insignifican-
tes, la vacuna no se recomienda durante el embarazo a
menos que exista un riesgo claro de hepatitis A.
Las reacciones adversas son leves y se limitan a los
primeros das despus de la vacunacin. Las quejas ms
comunes son dolor, eritema e induracin en el sitio de
inyeccin.
Se recomienda administrar la vacuna a estos grupos:
Viajeros a zonas endmicas.
Nios que asisten a guarderas.
Trabajadores y residentes de instituciones para
retrasados mentales.
Adictos a drogas intravenosas.
Manipuladores de alimentos.
Homosexuales.
Pacientes con enfermedades crnicas del hgado.
Trabajadores de alcantarillado.
Pronstico
El virus no permanece en el cuerpo despus de que
la infeccin desaparece.
Ms de 85 % de las personas con hepatitis A se
recuperan en un periodo de tres meses y casi todos los
pacientes se recuperan dentro de un periodo de 6 meses.
Hay un bajo riesgo de muerte, generalmente entre
los ancianos y personas con enfermedad heptica
crnica.
1974 Parte XIII. Hepatologa clnica
Hepatitis por virus B
Estructura del virus
El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de
los hepadnavirus. Los hepadnavirus infectan preferen-
temente hepatocitos, aunque se han detectado pequeas
cantidades de ADN viral en rin, pncreas y en clulas
mononucleares. El virin completo, tambin llamado
partcula de Dane, tiene un dimetro aproximado de
42 nm. Se compone de una envoltura o cubierta formada
por protenas sintetizadas por el genoma viral (antge-
nos de superficie) y molculas lipdicas derivadas del
husped, y una partcula central o core, compuesta por
las protenas de la nucleocpside, el genoma viral y un
complejo polimerasa (Fig. 155.6). El virus de la hepa-
titis B tambin genera partculas esfricas de 20 nm a
22 nm o filamentosas, que solo contienen protenas de la
envoltura y que, por tanto, no son infecciosas al no con-
tener genoma viral. Curiosamente, estas partculas son
mucho ms numerosas que los viriones, normalmente
en una proporcin que vara entre 1 000/1 y 10 000/13.
El genoma del virus de la hepatitis B es una cadena
circular incompleta de ADN de doble hlice, de apro-
ximadamente 3 200 pares de bases. Contiene cuatro
secuencias de lectura parcialmente solapadas que codi-
fican las protenas de la envoltura (regin preS-S), del
core (regin precore-core; preC-C), de la polimerasa
y de las protenas X. La regin preS-S codifica los tres
antgenos de superficie (S, preS1, preS2) a travs de tres
codones de inicio diferentes. La protena ms abundante
es la protena S de 24 kD, conocida como el antgeno de
superficie de hepatitis B (HBsAg). La protena pre-S1
ha sido implicada en la unin del virin al hepatocito
y en su liberacin de la clula infectada. La secuencia
preC-C se traduce finalmente en dos protenas, depen-
diendo del codn de inicio: el antgeno e de hepatitis
B (HBeAg), que se secreta a la sangre, y la protena
del core de hepatitis B (HBcAg). Todava no se sabe
cul es la funcin del HBeAg ya que no forma parte
de la estructura del virin y no parece necesario para la
replicacin viral, tal y como se demuestra al cultivar con
xito en el laboratorio cepas mutantes que no producen
HBeAg. Adems, la aparicin de estas cepas mutantes,
llamados pre-core, es frecuente en las personas con
enfermedad por virus de la hepatitis B. La protena X
es un potente activador transcripcional de muchos pro-
motores, entre los que se incluyen varios oncogenes de
las clulas infectadas o del propio virus de la hepatitis
B. La protena X es imprescindible para la replicacin
y diseminacin in vivo del virus de la hepatitis B, y
se ha implicado en la patogenia del hepatocarcinoma.
Fig. 155.6. Estructura del virus de la hepatitis B.
Epidemiologa
El virus de la hepatitis B es un virus de transmi-
sin hemtica. Se introduce en el cuerpo mediante la
exposicin directa a la sangre y a travs del contacto
sexual. La proporcin de adultos infectados con el vi-
rus de la hepatitis B que se convierten en portadores y
permanecen infectados durante ms de seis meses es de
menos de 5 %. Para quienes se infectan con el virus de
la hepatitis B en el nacimiento o en la primera infancia,
el riesgo de convertirse en portadores del virus puede
alcanzar el 90 %.
Se calcula que existen 350 millones de personas
infectadas crnicamente con el virus de la hepatitis B
a escala mundial, de las cuales 25 % termina sufriendo
graves daos hepticos. El virus de la hepatitis B es el
causante de hasta 80 % de los casos de cncer de hgado
en todo el mundo. En el 2006 los Centros para el Control
y la Prevencin de Enfermedades de Estados Unidos
calcularon que 46 000 estadounidenses se infectaron
con el virus de la hepatitis B y que entre 1 milln y 1,4
millones de personas tienen infeccin crnica con el
virus de la hepatitis B. Otro reporte en Canad calcula
que cada ao se infectan al menos 5000 canadienses con
el virus de la hepatitis B y que hay alrededor de 240 000
canadienses tienen la infeccin crnica. Los asiticos
y los inmigrantes de otras zonas del mundo donde la
hepatitis B es endmica muestran tasas de infeccin
ms elevadas, la mayora se infecta al nacer o en los
primeros aos de su infancia (transmisin vertical).
Casi todos los afectados por el virus de la hepatitis B
estn libres de sntomas y llevan una vida normal. Sin
embargo, cerca de 25 % de los casos pueden evolucio-
nar a formas avanzadas de la enfermedad tales como
la cirrosis heptica y el cncer de hgado. En los casos

graves, la hepatitis B puede ocasionar insuficiencia
heptica y resultar mortal. Existe una vacuna eficaz
para prevenir el virus de la hepatitis B. Tambin hay
distintos tratamientos que pueden reducir o detener la
progresin de la enfermedad.
Aunque se ha avanzado en la generacin de antivi-
rales orales a partir del conocimiento de la pandemia
provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana
tipo 1, las armas teraputicas para la erradicacin del
virus de la hepatitis B son an insuficientes. En la actua-
lidad no existe un tratamiento para el estado de portador
inactivo, la prevencin es el nico medio efectivo para
combatir este terrible mal. La administracin pasiva de
inmunoglobulinas o la vacunacin masiva especfica
contra la hepatitis B constituyen mtodos eficaces y
seguros para prevenir la infeccin por virus B, sin em-
bargo, an existen pases del tercer mundo en que las
coberturas de vacunacin a la poblacin son escasas.
En Cuba, en la dcada de los 80, la hepatitis B cons-
titua un importante problema de salud, por lo que se
trabaj con el propsito de producir una vacuna para
establecer un programa de vacunacin masiva como
lo preconizaba al Organizacin Mundial de la Salud,
con el objetivo de prevenir y controlar la enfermedad.
Esta decisin result un gran reto cientfico para el
Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa de La
Habana, que logr elaborar un producto vacunal por
mtodos recombinantes, cuya evaluacin comenz en
1989 con la aplicacin del candidato vacunal en adultos
para medir su seguridad e inmunogenicidad. A partir
de 1992 la vacuna pas a formar parte del programa
nacional de inmunizacin para todos los recin nacidos
del pas y se implement la vacunacin a diferentes
grupos poblacionales y de riesgos, y ya en 2008 se
haban vacunado ms de cuatro millones de cubanos y
la poblacin menor de 27 aos qued vacunada con-
tra la hepatitis B, todo lo que permiti interrumpir la
transmisin de la hepatitis B aguda en nios menores
de 15 aos a partir del 2000. La implementacin del
programa de vacunacin desde la dcada de los 90
permiti una drstica reduccin de la incidencia de la
hepatitis B aguda en la poblacin general.
La hepatitis por virus de la hepatitis B en estos
momentos se puede considerar excepcional, y solo
puede verse en nios que no han sido vacunados con
el antivirus de la hepatitis B al nacer.
Patogenia
En condiciones normales, el virus de la hepatitis
B no es directamente citotxico para los hepatocitos.
Muchos pacientes infectados por el virus de la hepatitis
Captulo 155. Infecciones del hgado 1975
B estn asintomticos y el dao heptico es muy peque-
o, incluso cuando la replicacin es alta y mantenida
a lo largo del tiempo. En la actualidad se cree que el
dao heptico es consecuencia, fundamentalmente, de
la intensidad de la respuesta inmune del organismo
frente a los antgenos virales. Solo en algunos pa-
cientes inmunodeprimidos tras el trasplante heptico,
que desarrollan una forma particular de hepatitis de
evolucin rpida se admite que, al menos en parte, el
dao es citoptico directo. Esto parece deberse a la
altsima replicacin viral y el cumulo de gran cantidad
de protenas del virus en los hepatocitos.
Patogenia viral
El virus de la hepatitis B consta de varios genotipos
o cepas diferentes que se denominan con letras de la A
a la H. Los distintos genotipos del virus de la hepatitis
B estn asociados a niveles especficos de replicacin
viral, progresin de la enfermedad heptica y eficacia
teraputica. En Estados Unidos, pueden encontrarse
los genotipos A (35 %), B (22 %), genotipo C (31 %)
y D (10 %). La prueba para determinar el genotipo del
virus de la hepatitis B est cada vez ms extendida,
ya que ciertos genotipos responden mejor que otros a
algunos medicamentos, por ejemplo, los genotipos A y
B pueden responder mejor al tratamiento con interferon
que los que los genotipos C y D.
Los investigadores estn observando, adems, que
las mutaciones vricas o el riesgo de dao heptico
pueden depender del genotipo que tenga cada persona.
Historia natural de la infeccin
La historia natural de la infeccin por virus de la
hepatitis B es muy heterognea y depende de la inte-
raccin entre factores virales, del husped y factores
ambientales. Cuando el virus de la hepatitis B infecta
a una persona susceptible, el virus penetra en el hepa-
tocito y su ADN se integra en el ADN hepatocitario
transformndose en una forma de ADN covalente,
circular y cerrado (ADN ccc). El ADN ccc se trans-
cribe en el ncleo del hepatocito formando ARN que
posteriormente se traduce en el citoplasma formando
nuevas partculas virales. As el ADN ccc sirve de
molde para la formacin de nuevos virus que infectan
nuevos hepatocitos y permanece siempre en el ncleo
del hepatocito hasta que este sea destruido. La repli-
cacin del virus B no es directamente citotxica para
las clulas. Esto explica el hecho de que a pesar de la
alta replicacin viral los portadores de virus B pueden
estar asintomticos y presentar dao heptico mnimo.
1976 Parte XIII. Hepatologa clnica
Durante la replicacin viral se expresan varios ant-
genos en el interior del hepatocito, algunos se expresan
en la membrana celular (HBcAg) y otros se liberan
como partculas circulantes al torrente sanguneo
(HBsAg y HBeAg). El sistema inmunitario del husped
reconoce estos antgenos como extraos y desencadena
una respuesta inmune. Por un lado, se activa una res-
puesta Th1 que activa los linfocitos CD-8 y la forma-
cin de factor de necrosis tumoral alfa lo que provoca
la destruccin de los hepatocitos infectados. Por otro
lado, se activa la respuesta Th-2 donde los linfocitos B
producen anticuerpos frente a distintos antgenos que
neutralizan los virus circulantes evitando la infeccin
de nuevos hepatocitos.
Si la respuesta inmune es eficaz se destruyen todos
los hepatocitos infectados y se consigue la resolucin
de la infeccin. Si por el contrario la respuesta inmune
no es suficiente la infeccin se cronifica evolucionando
en cinco fases (Fig. 155.7).
Una vez que la persona adquiere la infeccin, esta
se comporta diferente dependiendo de la edad en la
que fue adquirida. Se plantea que los pacientes que se
infectan durante la etapa prenatal y escolar, la resolu-
cin de la infeccin se alcanza solamente en 10 % de
los casos y 90 % evolucionan hacia la cronicidad. De
lo contrario, cuando la infeccin ocurre en la etapa de
adultez, la eliminacin del virus se logra en 95 % de
los casos. Se describe que 2 % a 10 % de los pacientes
con hepatitis crnica por virus B evolucionan hacia la
cirrosis heptica, de estos el 4 % se descompensan, el
3 % son candidatos al trasplante heptico o se mueren
Fig. 155.7. Historia natural de la infeccin por el virus de la hepatitis B.
durante el tiempo de espera, y de 2 % a 8 % desarrollan
carcinoma hepatocelular.
Para un correcto entendimiento de la patogenia y
las diferentes fases de la hepatitis viral tipo B, se debe
profundizar en el conocimiento e interpretacin de los
marcadores serolgicos de la infeccin por virus B:
HBsAg: infeccin aguda y crnica.
HBeAg: altos niveles de replicacin viral e infecti-
vidad.
Anti HBeAg: bajos niveles de replicacin viral e
infectividad.
IgM anticore (HBcAg): infeccin reciente o agudi-
zacin.
IgG anticore (HBcAg): infeccin resuelta o crnica.
Anti HBsAg: inmunidad a la infeccin.
ADN del virus de la hepatitis B cualitativo: infeccin
viral.
ADN del virus de la hepatitis B cuantitativo: niveles
de replicacin viral.
La hepatitis crnica por virus B aparece cuando la
infeccin se prolonga ms all de los seis meses. De
acuerdo con el antgeno E se puede dividir en:
Hepatitis B crnica HBeAg positivo (tambin
denominada variante salvaje del virus de la hepa-
titis B): est definida por la presencia de HBsAg,
HBeAg y ausencia de anticuerpo contra el antgeno e
del virus de la hepatitis B. En estos casos el ADN del
virus de la hepatitis B est presente a altos niveles
(ms de 105 copias/mL). Usualmente se da en los
primeros aos de infeccin.
 Captulo 155. Infecciones del hgado 1977

Hepatitis B crnica HBeAg negativo: ocurre en dos
situaciones, ya sea que existan mutaciones a nivel
del core promoter o del precore, y se caracteriza
por HBsAg positivo, HBeAg negativo, anti-HBe
positivo y presencia de bajos niveles de ADN del
virus de la hepatitis B (entre 103 copias/mLy 104
copias/mL). Usualmente se da en fases avanzadas
de la infeccin crnica.
Fases de la infeccin
La interaccin del virus B con el sistema inmune del
husped humano permite identificar diversas fases de la
infeccin que pueden tener implicaciones distintas en
cuanto a pronstico y tratamiento. Estas se presentan
solamente en la infeccin crnica (Tabla 155.3).
Fase de tolerancia inmune
Se caracteriza por ausencia de actividad bioqumica
(las amino transferasa son normales) en presencia de
replicacin activa con antgeno e del virus B (HBeAg)
presente y altos niveles de ADN del virus de la hepa-
tisis B en el suero. La biopsia heptica en esta fase
es normal y no muestra actividad inflamatoria. Se
presenta despus de la transmisin vertical del virus,
y se observa en las primeras dos dcadas de vida y
no cuando la infeccin se adquiere ms tarde. En esta
fase no hay depuracin espontnea del virus. Es fase
se presenta fundamentalmente en pacientes jvenes
(niez o infancia) que han adquirido la enfermedad en
el periodo neonatal.
Fase inmune activa
Tambin llamada fase de inmunoaclaramiento, se
caracteriza por exacerbacin clnica y bioqumica de la
hepatitis crnica, con elevacin de amino transferasa
y disminucin, pero an niveles elevados, de ADN del
virus de la hepatisis B. La biopsia heptica se presenta
con actividad necroinflamatoria indicando destruccin
mediada inmunolgicamente de los hepatocitos infec-
tados. Hay presencia de HBeAg por persistencia de
replicacin viral (hepatitis crnica B/HBeAg positivo)
y con el tiempo puede haber seroconversin con desa-
paricin de este antgeno y aparicin de su anticuerpo
(anti-HBeAg) mostrando el paso a un estado no replica-
tivo. Esta seroconversin puede verse afectada segn el
genotipo presente, y es as como los pacientes asiticos
con genotipo C seroconvierten ms tardamente que los
de genotipo B, conllevando a un periodo de infeccin
activa ms largo y con mayor riesgo de dao heptico
progresivo.
Fase no replicativa
En esta fase nuevamente desaparecen los sntomas
y las manifestaciones clnicas de enfermedad heptica,
y las personas infectadas se convierten en portadores
inactivos. Los niveles de ADN del virus de la hepati-
sis B son bajos, las amino transferasas se normalizan
y es habitual encontrar evidencia serolgica de sero-
conversin del HBeAg al anti-HBeAg. Esta fase se
denomin errneamente fase de portador sano, pero
cay en desuso debido a que algunos de estos pacientes
presentan periodos de exacerbacin clnica de hepatitis
y el riesgo de hepatocarcinoma est latente, aun en
ausencia de cirrosis.
Fase de reactivacin
Esta fase se presenta despus de un periodo de tiem-
po de permanecer en estado de portador inactivo, y
se caracteriza por una nueva elevacin de niveles de
ADN del virus de la hepatisis B posterior a una muta-
cin en el genoma del virus a nivel de la regin o del
promotor del core. No hay presencia del HBeAg porque
estas mutaciones interfieren en la transcripcin de este
antgeno. Los pacientes en esta fase se denominan con

Tabla 155.3. Fases de la infeccin crnica por virus B

Fases Estado del HBeAg Niveles ADN del virus de la Niveles de alanino Histologa heptica
hepatitis B (copias/mL) amino transferasa
Normal o mnima
Tolerancia inmune Positivo Altos (> 105) Normal
inflamacin

Fase inmune activa Positivo (salvaje) o Alto (salvaje > 105)

Elevado Inflamacin crnica
(hepatitis crnica B) negativo (mutantes) (mutantes 103 a 104)

No replicativa o de Normal o mnima

Negativo Bajo (< 104) Normal
portador inactivo inflamacin
Fase de reactivacin Negativo Fluctuantes (> 104) Elevado fluctuante Inflamacin crnica
1978 Parte XIII. Hepatologa clnica
la clasificacin hepatitis crnica B/HBeAg negativo
y suelen cursar con mayor riesgo de progresin de la
enfermedad a cirrosis y tienen ms resistencia a los
tratamientos disponibles.
Hepatitis aguda por virus B
Diagnstico clnico
El periodo de incubacin desde la exposicin aguda
hasta los sntomas clnicos oscila entre 60 y 180 das.
La presentacin clnica vara desde una infeccin asin-
tomtica hasta una hepatitis colestsica con ictericia, y
rara vez insuficiencia heptica.
La historia natural de la hepatitis viral aguda pre-
senta cuatro etapas clnicas:
Periodo de incubacin: es el tiempo transcurrido
desde la exposicin al virus y la aparicin de los
sntomas, y oscila entre 45 y 120 das. Existen
diferentes factores que influyen en la duracin de
este periodo tales como el tamao del inculo, la
ruta de la infeccin, la coinfeccin con otros agen-
tes antivirales, la alteracin de la patogenicidad
viral por agentes qumicos y fsicos, la interaccin
virus-hospedero y la administracin concurrente de
anticuerpos especficos.
Fase preictrica o prodrmica: esta etapa puede
extenderse hasta ms de un mes y es caracterizada
por fiebre, malestar general, anorexia, nuseas, mial-
gias, entre otros sntomas. Adems, los pacientes
refieren molestias en cuadrante superior derecho a
consecuencia del aumento de tamao del hgado.
Fase ictrica: Comienza aproximadamente a los
10 das del inicio de los sntomas. Se caracteriza por
coloracin amarilla de piel, mucosas, conjuntiva y
esclertica, y se acompaa de coluria y acolia. Al
examen fsico se constata hepatomegalia y en oca-
siones esplenomegalia.
Periodo de convalecencia: este es variable en el
tiempo, durante este las funciones del parnquima
heptico se recuperan gradualmente, desaparecen
los sntomas y signos de infeccin a causa de la
regresin completa de los sntomas.
Exmenes complementarios
En la infeccin aguda el HBsAg y los marcadores
virales de replicacin activa (HBeAg y ADN del virus
de la hepatitis B) se vuelven detectables alrededor de
las seis semanas despus de la incubacin, antes del
establecimiento de los sntomas clnicos o las anormali-
dades bioqumicas. Estas pruebas permanecen positivas
durante la fase prodrmica y en la fase clnica de la
enfermedad. Las anormalidades bioqumicas suelen
coincidir con la fase prodrmica de la enfermedad
aguda y a veces persisten durante varios meses. Al
comenzar los sntomas la IgM anti-HBcAg se vuelve
detectable. La presencia de este anticuerpo junto a la
IgG anti-HBcAg puede permanecer en suero durante
varios meses e incluso la ltima durante toda la vida.
El anti-HBsAg es el ltimo marcador serolgico que
aparece una vez que se alcanza la resolucin espont-
nea de la infeccin y esto generalmente ocurre con la
desaparicin en suero del HBsAg.
El diagnstico bioqumico de hepatitis aguda de-
pende en gran medida de los niveles de bilirrubina
srica y de amino transferasa. El valor srico de alanino
amino transferasa es ms alto que el valor de srico
de aspartato amino transferasa y los niveles de ambas
amino transferasa suelen usualmente ser diez veces su-
periores a su valor normal (1 000 U/La 1 500 U/L). Las
elevaciones de la bilirrubina son por lo general leves
(5 mg/dL a 10 mg/dL), aunque pueden ser mayores en
caso de hemlisis o insuficiencia renal.
Una vez que se diagnstica una hepatitis aguda es
esencial obtener pruebas de funcin de sntesis hepti-
ca tales como el tiempo de protrombina y la albmina
srica. La evidencia de un tiempo de protrombina
prolongado de forma progresiva y superior a los 17
s deben alertar al mdico sobre la probable aparicin
de una hepatitis fulminante. Ante la presencia de este
cuadro clnico se debe enviar el paciente a una unidad
de cuidados intensivos al grave y valorar la posibilidad
de trasplante heptico.
Complicacin
La complicacin ms grave de la infeccin aguda
por virus de la hepatitis B es la insuficiencia heptica
aguda fulminante o grave, definida como el estableci-
miento de encefalopata heptica o prolongacin del
tiempo de protrombina dentro de las ocho semanas de
inicio de los sntomas. Aunque esta complicacin es
poco frecuente (ocurre en menos de 1 % de los casos),
el pronstico es ominoso una vez que se ha desarrollado.
La hepatitis fulminante se da entre 0,3 % a 1,5 %
y es de gravedad extrema y con mal pronstico. La
hepatitis aguda B puede evolucionar a distintos cua-
dros clnicos. La coinfeccin con el virus C da lugar a
un cuadro de hepatitis aguda muy agresiva e incluso
hepatitis fulminante.
Como en el caso de la hepatitis A, durante el emba-
razo aumenta la posibilidad de parto prematuro y aborto
adems de dar lugar a transmisin vertical.

Medidas preventivas para la hepatitis
por virus B
Existen tres estrategias principales para prevenir la
infeccin por virus de la hepatitis B:
Modificacin de la conducta para evitar la transmi-
sin de la enfermedad: Es probable que los cambios
en las prcticas sexuales en respuesta a la infeccin
por virus de inmunodeficiencia humana hayan con-
tribuido con la incidencia decreciente de la infeccin
por virus de la hepatitis B, adems, el avance en las
medidas de pesquisa activa de los productos deriva-
dos de la sangre ha reducido el riesgo de la hepatitis
B por transfusiones o hemoderivados.
Inmunoprofilaxis pasiva: la inmunoprofilaxis pasiva
se emplea en cuatro situaciones:
Neonatos nacidos de madres portadoras de ant-
geno de superficie positivo.
Despus de la exposicin de un pinchazo con
una aguja.
Despus de la exposicin sexual.
Despus del trasplante de hgado en pacientes
positivos para HBsAg antes del trasplante.
Inmunizacin activa: la prevencin de la infeccin
mediante la vacunacin es una estrategia importante
para disminuir el riesgo de infeccin crnica por
virus de la hepatitis B.
Infeccin crnica por virus B
Diagnstico clnico
El riesgo de infeccin crnica aumenta en gran
medida en pacientes con menor capacidad de recono-
cer y eliminar la infeccin viral, ejemplos de esto lo
constituyen estos grupos:
Pacientes con insuficiencia renal crnica en hemo-
dilisis.
Pacientes sometidos a inmunosupresin exgena
luego del trasplante de rganos slidos y los que
reciben quimioterapia contra el cncer.
Las personas portadoras del virus de inmunodefi-
ciencia humana.
Infeccin adquirida al nacer tiene hasta 90 % de
evolucionar a la cronicidad.
Las manifestaciones clnicas son tpicamente ligeras
e inespecficas. La enfermedad evoluciona de forma
inadvertida y puede llegar hasta la cirrosis, donde el
paciente desarrolla complicaciones. Estos pacientes
se mantienen asintomticos por mucho tiempo con
evidentes alteraciones bioqumicas e histolgicas,
aunque existen algunos infectados crnicamente que
Captulo 155. Infecciones del hgado 1979
no muestran alteraciones clnicas ni bioqumicas de la
enfermedad son conocidos como portadores inactivos
de la infeccin por virus de la hepatitis B.
La enfermedad puede tener periodos de exacerba-
cin que clnicamente son semejantes a la hepatitis
aguda, pueden corresponder a una fase de reactivacin
viral o una sobreinfeccin por otro virus hepatotropos.
El examen fsico puede mostrar pocos datos. La
hepatomegalia es un signo poco comn y ante la pre-
sencia de estigmas perifricos de insuficiencia heptica
o hipertensin portal se debe confirmar el diagnstico
de un estadio avanzado de la enfermedad.
Manifestaciones extrahepticas
Sndrome similar a la enfermedad del suero.
Vasculitis aguda necrotisante.
Glomerulonefritis membranosa.
Acrodermatitis de la infancia.
Crioglobulinemia esencial mixta.
El pronstico de la infeccin crnica por virus B es
determinado bsicamente por la presencia de replica-
cin viral activa (altos niveles de ADN del virus de la
hepatitis B en suero) y por el grado de lesin histol-
gica en el hgado. Los pacientes con altos niveles de
replicacin viral (ms de 104 copias/mL o 20000 U/L)
tienen una mayor probabilidad de progresin acelerada
de la enfermedad. Estos pacientes tienen una tenden-
cia a desarrollar ms precozmente cirrosis heptica y
cncer de hgado.
La infeccin por virus de la hepatitis B en portadores
inactivos tiende a ser una enfermedad leve y se desa-
rrollan pocas complicaciones aun despus de periodos
de seguimiento prolongados.
Se exponen los pasos a seguir en el diagnstico
y estadiaje de un paciente con virus de la hepatitis B
(Fig. 155.8).
Tratamiento de la hepatitis crnica por virus B
El objetivo final del tratamiento de la hepatitis
crnica B es evitar el desarrollo de cirrosis heptica,
hepatocarcinoma, y en ltima instancia la muerte rela-
cionada con la infeccin por virus de la hepatitis B. El
frmaco ideal esel que logra la erradicacin del virus,
con la consiguiente desaparicin del HBsAg y la sero-
conversin al anti-HBsAg, sin embargo, estos objetivos
son alcanzables solo en una pequea proporcin de
pacientes tratados con los frmacos disponibles en la
actualidad, debido a que el ADN viral queda integrado
en el genoma del hepatocito (ADN ccc) y por lo tanto
no puede ser erradicado completamente.
1980 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 155.8. Pasos a seguir en el diagnstico y estadiaje de un paciente con infeccin por virus de la hepatitis B.
Basado en dos aspectos fundamentales: los altos
niveles de ADN viral se asocian a peor pronstico de
la enfermedad y las tasas de curacin son inferiores
al 20 %, el objetivo fundamental del tratamiento es la
disminucin de los niveles de ADN viral hasta que sea
indetectable con tcnicas sensibles (reaccin de cadena
de polimerasa en tiempo real), es decir, la respuesta viral
completa. Esto va asociado a la denominada respuesta
bioqumica que muestra normalizacin de los valores
de alanino amino transferasa y aspartato amino trans-
ferasa, as como la respuesta histolgica asociada una
mejora de la inflamacin o la fibrosis. Los pacientes
con hepatitis crnica B con HBeAg positivo, el objetivo
primordial es lograr la seroconversin del HBeAg al
anti-HBeAg, y en pacientes con HBeAg negativo debe
alcanzar una negatividad sostenida del ADN viral en
suero una vez concluido el tratamiento.
Frmacos disponibles
Interferones
El interfern es una citocina clave del sistema inmu-
ne innato, el interfern estndar es el primer frmaco
empleado en el tratamiento de la hepatitis crnica B.
Posteriormente se desarroll una nueva preparacin en
la que se aadi al interfern una molcula de polieti-
lenglicol (interfern pegilado) que reduce su excre-
cin renal y prolonga su vida media, lo que permite la
administracin semanal del producto.
El objetivo principal de la terapia con interfern
pegilado (peg-interfern) es conseguir el control in-
munolgico sostenido sobre el virus.
Interfern pegilado alfa-2a (180 g)
El interfern pegilado alfa-2a se aplica a la dosis
de 180 g por va subcutnea cada semana por 48
semanas.
Efectos adversos: sntomas pseudogripales luego de
cada inyeccin (fiebre, mialgias y cefalea), astenia,
alopecia, leucopenia, neutropenia, plaquetopenia,
depresin mayor que puede llegar al suicidio, hipo
o hipertiroidismo, anemia, trastornos neurolgicos
(temblores y parestesias), diarrea, entre otros. El
tratamiento es ambulatorio y necesita ser monitori-
zado mensualmente.
Las dosis se regulan en base a la funcin renal del
paciente, si bien no hay estudios especficos en
virus de la hepatitis B, se administrara 135 g por
va subcutnea una vez por semana, tal como se
administra en casos de infeccin crnica por virus
de hepatitis C.
El uso de interfern est contraindicado en estas
situaciones:
Cirrosis con manifestaciones de hipertensin portal
clnicamente significativa: vrices de esfago, asci-
tis, ictericia, encefalopata y deterioro de la funcin
heptica.
Plaquetas: menor que 70,000/mm3.
Neutrfilos: menor que 1,500/ mm3.
Cardiopata grave.
Neoplasia de cualquier tipo.
Diabetes mellitus insulinodependiente no contro-
lada.
Psoriasis.
Depresin mayor.
Adiccin al alcohol y drogas ilcitas.
Sndrome convulsivo no controlado.
Enfermedades autoinmunes.
Hipersensibilidad a alguno de los componentes
conocidos del frmaco.
Antecedente de tratamiento previo con interfern
sin respuesta.

Anlogos de nucletidos
El objetivo de la terapia antiviral es la supresin de
los niveles de ADN viral hasta lograr hacerlo indetec-
table (terapia de supresin viral mantenida):
Son frmacos que ayudan a controlar la replicacin
del virus de la hepatitis B, pues interfieren en su
ciclo vital, de modo que el virus no puede realizar
ms copias de s mismo.
Estos frmacos vienen en la presentacin de tabletas
para su administracin va oral, una vez al da.
La dosis se regula en base a la funcin renal del
paciente.
La duracin del tratamiento depende de la negativi-
zacin de la carga viral y de la seroconversin del
HBeAg segn el tipo de virus B que se decida tratar.
De forma general la duracin del tratamiento es in-
definida y su culminacin est dada por la presencia
de seroconversin en hepatitis B con HBeAg posi-
tivo. En pacientes con hepatitis B HBeAg negativo
el tratamiento con antivirales se debe prolongar por
tiempo indefinido mientras se mantengan negativos
los niveles de ADN viral.
Los anlogos de nuclesidos se dividen en varios
grupos, de acuerdo con la estructura qumica:
L-nuclesidos: lamivudina y telbivudina.
Fosfonatos acclicos: adefovir y tenofovir.
Grupo ciclopentano: entecavir.
Los anlogos de los ncleosidos son frmacos que
se administran por va oral y son muy bien tolerados,
por lo que la adherencia puede ser superior a la del
interfern. Los antivirales orales logran reducciones
rpidas de la viremia, sin embargo, las tasas de recadas
una vez suspendido el tratamiento son muy elevadas en
ausencia de seroconversin del HBeAg.
El gran inconveniente de estos frmacos es el de-
sarrollo de mutaciones del virus de la hepatitis B que
confieren resistencia al tratamiento. Estas mutaciones
aparecen en la transcriptasa inversa durante el uso pro-
longado del antiviral oral y tienen como consecuencia
una reduccin de la afinidad por el frmaco frente al que
aparecen. Las resistencias son ms frecuentes cuando
se mantiene un nivel de replicacin viral bajo durante
el tratamiento, lo que permite la seleccin de cepas
mutantes resistentes. Por otra parte, hay que tener en
cuenta la posibilidad de resistencias cruzadas a varios
frmacos de la misma familia. El uso prolongado de
antivirales orales propicia la aparicin de mutantes
sobre todo en los considerados dentro del grupo de baja
barrera de resistencia (lamivudina, emtricitabina y tel-
vibudina). El perfil de resistencia en pacientes tratados
Captulo 155. Infecciones del hgado 1981
con antivirales de alta barrera de resistencia (adefovir,
entecavir y tenofovir) es excelente, mostrando muy
bajos porcentajes de mutantes resistentes hasta los aos
de tratamiento continuo.
La primera decisin que se debe tomar ante un pa-
ciente al que se ha diagnosticado la hepatitis B crnica
es la de si necesita o no tratamiento.
Estn bastante claros los grupos de pacientes que,
de entrada, no necesitan tratamiento:
Pacientes en fase de inmunotolerancia, caracteriza-
da por transaminasa normales, niveles elevados de
ADN viral, histologa normal (en principio no hay
indicacin de hacer biopsia heptica).
Portadores inactivos de virus de la hepatitis B
que son caracterizados por bajos niveles de ADN
viral (menos de 2 000 U/mL o 103 copias/mL) y
transaminasa normales. Es necesario distinguir de
los pacientes con hepatitis HBeAg negativo, en los
que hay baja carga viral y periodos prolongados de
amino transferasas normales. El seguimiento a largo
plazo permite caracterizar a unos y otros porque en
los que tienen HBeAg negativo suelen elevarse el
ADN y las amino transferasa.
Tampoco deben tratarse los casos de hepatitis B
oculta o latente (HBsAg negativo con ADN detec-
table).
Las diferentes guas y conferencias de consenso es-
tn de acuerdo en que, en lneas generales, todo paciente
con replicacin viral activa e inflamacin y fibrosis
significativas es candidato a recibir tratamiento. En
los pacientes HBeAg positivo se considera un nivel de
ADN de 20 000 U/mL o 104 copias/mL como el punto
de corte para el inicio de tratamiento. nicamente la
gua europea establece un valor inferior (2 000 U/mL)
como indicador de replicacin viral activa. En el caso de
pacientes HBeAg negativo el nivel de ADN establecido
por la gua americana es de 20000 U/mL, a diferencia
de la europeay asiticaque lo fijan en 2 000 U/mL.
En cuanto al nivel de alanino amino transferasa para
considerar la indicacin de tratamiento tambin hay
diferencias entre las diversas recomendaciones. Tanto la
gua americana como la asitica consideran indicado el
tratamiento cuando la cifra de alanino amino transferasa
est elevada al menos dos veces el valor normal. En
cambio, segn la gua europea, cualquier paciente con
virus de la hepatitis B y elevacin de alanino amino
transferasa puede ser candidato a recibir tratamiento.
Otro factor que se debe tener en cuenta en la eva-
luacin de los pacientes con hepatitis crnica por virus
de la hepatitis B que pueden precisar tratamiento, es
1982 Parte XIII. Hepatologa clnica
la necesidad de realizar biopsia heptica. Un estudio
retrospectivo demostr que hasta 37 % de los pacientes
con hepatitis crnica B y niveles normales de alanino
amino transferasa tenan fibrosis o inflamacin signi-
ficativas. De ah que las guas ms recientes aconsejen
hacer biopsia a los pacientes con valores de alanino
amino transferasa poco elevados (entre uno a dos ve-
ces el valor normal), y tener en cuenta tambin otros
factores como la edad (por debajo de los 40 aos no
suele haber lesin significativa y en el caso de HBeAg
positivo pueden presentar seroconversin) y el estatus
HBeAg (los pacientes HBeAg negativo son pacientes
de ms larga evolucin y por tanto es ms probable que
presenten mayor lesin histolgica).
Finalmente, hay situaciones en las que el tratamiento
est claramente indicado y debe iniciarse cuanto antes
por el riesgo vital que conllevan:
Cirrosis heptica descompensada: ascitis, hemo-
rragia por hipertensin portal, encefalopata, entre
otras).
Insuficiencia heptica aguda o hepatitis fulminante:
no es necesario en la hepatitis aguda sin criterios de
gravedad definidos por encefalopata, alteracin de
la coagulacin o ictericia de ms de cuatro semanas
de duracin.
Reactivaciones graves de la hepatitis B en las que
haya ictericia y alargamiento del tiempo de protrom-
bina.
En los pacientes con cirrosis heptica compensada
hay indicacin de tratamiento independientemente
de los valores de ADN o amino transferasas.
Eleccin de frmaco
Hay los frmacos disponibles para el tratamiento
de la hepatitis crnica por virus B (Tabla 155.4) y se
establecen las ventajas e inconvenientes de Peg-inter-
fern y anlogos de nuclesido en el tratamiento de la
hepatitis crnica por virus B (Tabla 155.5).
Combinacin de frmacos
El sustento terico para elegir una combinacin de
frmacos en el tratamiento de la hepatitis B crnica,
principalmente si no tienen un perfil de resistencias
cruzadas, es la prevencin de la aparicin de variantes
del virus de la hepatitis B resistentes a los antivirales,
as como el posible sinergismo que redunda en una
eficacia mayor de la combinacin en relacin con la
monoterapia, de forma anloga a lo que sucede en el
tratamiento de la infeccin por el virus de inmunodefi-
ciencia humana. Pero han de tenerse en cuenta algunos
aspectos negativos: mayor costo y aumento de efectos
adversos. A diferencia de los anlogos, no se han des-
crito resistencias al interfern, por lo que la asociacin
a un anlogo puede ser una buena opcin, y as se ha
visto que la combinacin de lamivudina ms interfern
logra una mayor tasa de negativizacin del ADN a las
48 semanas en comparacin con lamivudina tanto en
HBeAg positivo como HBeAg negativo, pero no es
superior al interfern en monoterapia.
Las recomendaciones de tratamiento combinado
de inicio se limitan a estas circunstancias: cirrosis
heptica principalmente si hay descompensaciones,
coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana
que precisan tratamiento antirretrovira, antes y despus
del trasplante heptico. Estas recomendaciones no estn
basadas en estudios controlados aleatorizados, sino en
series de casos y en el riesgo de progresin rpida de la
enfermedad y posibilidad de complicaciones graves en
estos pacientes en ausencia de control de la infeccin
por virus de la hepatitis B.
Monitorizacin del tratamiento y resistencias
En los pacientes tratados con interfern, se reco-
mienda determinar el ADN en las semanas 12 y 24, y si
no hay respuesta primaria o es parcial (ADN negativo o
reduccin de 1 log10 U/mL en comparacin con el valor
basal), se aconseja suspender el tratamiento y cambiar a
un anlogo de ncleosido, siguiendo las mismas reco-
mendaciones de los pacientes no tratados previamente.
Tambin se puede hacer tratamiento con anlogos en
los pacientes que no han respondido o recidivan tras
un ciclo de tratamiento con interfern.
Evidentemente si hay respuesta viral completa lo
recomendable es continuar con el mismo tratamiento
y hacer el seguimiento habitual con determinacin de
ADN y serologa. En cambio, en los pacientes en los que
no haya respuesta primaria o esta sea parcial, y una vez
que se haya descartado falta de adherencia al tratamien-
to, hay que tomar las decisiones oportunas. La toma
de decisiones segn el tipo de fallo de respuesta debe
llevarse a cabo entre la semana 24 y 48 de tratamiento.
Una vez confirmado que el frmaco empleado no
demuestra eficacia, ya sea por una ausencia de respuesta
primaria o una respuesta parcial, existen dos opciones:
la posibilidad de aadir otro frmaco o la de cambiar a
otro distinto. En cualquier caso y siempre que se tenga
disponibilidad, es interesante hacer un estudio de las
resistencias genotpicas, ya que esto puede ayudar en
la seleccin de la estrategia y del frmaco.
La actitud a seguir en los casos en que no haya
respuesta primaria, surjan resistencias o haya rebrote
viral durante el tratamiento, puede ser:
 Captulo 155. Infecciones del hgado 1983

Tabla 155.4. Frmacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis crnica por virus B
Frmaco Administracin Dosis Tiempo
Interfern Subcutnea 5 MU diarios o 10 MU tres veces por semana 24 semanas
Peginterfern -2a Subcutnea 180 g por semanal 52 semanas
Peginterfern -2b Subcutnea 1,5 g por semanal 48 semanas
Lamivudina Oral 100 mg diarios Indefinido
Adefovir Oral 10 mg diarios Indefinido
Entecavir Oral 0,5 mg/da (sin tratamiento previo con lamivudina) Indefinido
1 mg/da (con tratamiento previo y resistencia a la
lamivudina)
Telbivudina Oral 600 mg/da Indefinido
Tenofovir Oral 300 mg/da Indefinido

Tabla 155.5. Ventajas e inconvenientes de Peg-interfern y anlogos de nuclesido en el tratamiento de la

hepatitis crnica por virus B.
Peg-interfern
Ventajas
Duracin limitada (seismeses)
No resistencia
Mayor tasa de prdida de
HBeAg en 1 ao
Mayor tasa de prdida de
HBsAg con tratamiento ms
corto
Anlogos nuclesidos
Inconvenientes Ventajas Inconvenientes
Administracin subcutnea Administracin oral Larga duracin del tratamiento por
tiempo indefinido
Efectos adversos frecuentes Efectos adversos poco Aparicin de resistencias
frecuentes
Contraindicado en: Seguros en pacientes con
Cirrosis enfermedad descompensada
Embarazo
Hepatitis aguda
Inmunodeprimidos

Fallo de lamivudina: Prevencin de reactivaciones del virus

Aadir tenofovir (adefovir si no se dispone de de la hepatitis B
tenofovir).
Cambiar a tenofovir/emtricitabina. La ltima situacin que se analiza es la de pacien-
Fallo de adefovir: tes que pueden sufrir una reactivacin de la infeccin
Aadir lamivudina. virus de la hepatitis B porque van a recibir tratamiento
Cambiar a tenofovir y aadir un segundo frmaco inmunosupresor. La reactivacin puede producirse en
sin resistencia cruzada. portadores inactivos, infecciones virales antiguas y
Cambiar a tenofovir/emtricitabina. hepatitis B oculta, y se caracteriza por reaparicin de
Cambiar o aadir entecavir (si no hay resistencia HBsAg y HBeAg, reaparicin o elevacin del ADN
a lamivudina). del virus de la hepatitis B mayor que 1 log U/mL en
Fallo de telbivudina: relacin con la viremia basal, y elevacin de transami-
Aadir tenofovir o adefovir.
nasa. Estas reactivaciones se han descrito con mltiples
Cambiar a tenofovir/emtricitabina.
tratamientos tales como quimioterapia de tumores
Fallo de entecavir:
Cambiar o aadir tenofovir. slidos y hematolgicos, tratamiento con inmunomo-
Cambiar a tenofovir/emtricitabina. duladores o tratamientos biolgicos, inmunodepresin
Fallo de tenofovir: por trasplante de rganos slidos, y suelen presentarse
Podra aadirse entecavir, lamivudina, telvibu- al inicio del tratamiento o despus de finalizar por la
dina oemtricitabina. reconstitucin inmunolgica.
1984 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tampoco ocurre la reactivacin en todos los pacien-
tes a los que se va a someter a inmunosupresin del
tipo que sea. As, se han identificado algunos factores
de riesgo dependientes del propio paciente y del virus
como son el sexo masculino, edad joven, ser portador
de linfoma o cncer de mama, viremia basal supe-
rior a 20 000 U/mL, HBeAg positivo. Otros factores
dependientes del tipo de tratamiento (asociacin de
corticoides o la inclusin de rituximab en el rgimen
teraputico) tambin pueden influir en la presencia de
reactivaciones.
Lo ideal es determinar qu pacientes estn en riesgo
de reactivar la infeccin por el virus de la hepatitis B y
en estos hacer tratamiento preventivo, por lo que ante
todo paciente que vaya a recibir este tipo de tratamien-
tos se recomienda hacer determinacin de HBsAg y
anti-HBcAg. En relacin con el frmaco que se debe
utilizar como tratamiento profilctico, casi todos los
estudios hacen referencia a lamivudina.
Las principales guas recomiendan que los portado-
res HBsAg con niveles de ADN indetectable y duracin
estimada del tratamiento menor de 12 meses sean trata-
dos con lamivudina o telbivudina, si el tratamiento va a
ser ms prolongado se aconseja entecavir o tenofovir,
especialmente si el ADN basal es elevado (mayor que
2 000 U/mL). En cuanto a la duracin del tratamiento
tras la quimioterapia, se aconseja entre 6 y 12 meses
una vez finalizada esta.
En los pacientes con HBsAg negativo y anti-HBcAg
positivo, si el ADN es indetectable, no se recomienda
profilaxis. Pero si el ADN es detectable (hepatitis B
oculta), el riesgo de seroconversin es elevado y se
aconseja que sean tratados con lamivudina de forma
preventiva o bien se haga un seguimiento muy estricto
del paciente.
Hepatitis por virus D
La hepatitis por virus delta o D, considerada la ms
severa de las originadas por virus hepatotrpos, es la
inflamacin del hgado originada por la infeccin por
el virus defectivo D en coinfeccin o sobreinfeccin,
en el curso de una infeccin aguda o crnica, respecti-
vamente, por el virus B del que depende y que puede
manifestarse en el primer caso como hepatitis aguda, a
veces fulminante, o evolucionar a la cronicidad, prin-
cipalmente en los casos de sobreinfeccin.
Estructura del virus
Desde su descripcin por Rizzetoen 1977, han con-
tinuado los estudios sobre el virus delta o virus D de la
hepatitis. El virus delta fue encontrado solo en el ncleo
de los hepatocitos de algunos pacientes infectados por
el virus de la hepatitis B.
Este agente infeccioso tiene varias caractersticas
propias y en sentido estricto no es un virus en s por lo
menos un virus completo. Puede ser descrito como un
virus defectivo satlite que solo provoca hepatitis con
la presencia y la participacin del virus de la hepatitis
B. Comparte, adems del hecho de ser un virus satlite,
otras caractersticas propias de los virus ARN defectuo-
sos de plantas como los virioides y los ARN satlites.
Su replicacines semejante a la de los virioides y los
ARN satlites
Para su desempeo como virus satlite el virus de la
hepatitis D codifica una protena que se requiere para la
formacin de la cpside y que necesita de la participa-
cin de otro virus, en su caso el virus de la hepatitis B.
Con una estructura semejante a la quimrica, con-
formada por un genoma viral especfico de ARN y un
antgeno tambin especfico el antgeno del virus de la
hepatitis D (AgVHD), encerrado en una envoltura de
antgeno de superficie del virus B (HBsAg), el virus de
la hepatitis D se presenta como una partcula redondea-
da de 36nm promedio de dimetro, el que puede fluctuar
entre 35 nm y 41nm.
El antgeno delta posee dos isoformas que se
originan en las clulas infectadas: el antgeno delta
pequeo con 24kD, que es cardinal para la replicacin
genmica y el antgeno delta grande con 27kD, que
inhibe la replicacin y participa en el ensamblaje del
virus. La diferencia de longitud radica en la presencia,
en el extremo carboxilo terminal, de 19 aminocidos.
Tanto el antgeno delta como el ARN del virus de la
hepatitis D son encapsulados por protenas de envol-
tura que proceden de los antgenos pre-S y S del virus
de la hepatitis B. La cpside o cubierta proteica es la
estructura que rodea y protege el cido nucleico y est
conformada por subunidades estructurales o capsme-
ros constituidos por un nmero limitado de protenas.
Debido al alto grado de apareamiento interno de
bases intramoleculares el genoma del virus de la he-
patitis D se pliega con una configuracin semejante a
una varilla o bastn y consiste en un ARN de 1,7Kb.
Presenta dos regiones altamente conservadas de similar
longitud, que se consideran importantes para la replica-
cin, el autoclivaje y el ensamblaje. La cadena circular
del genoma es envuelta por el HBsAg para constituir
la partcula infecciosa en s.
La replicacin, que es limitada al hgado, puede
ocurrir en las clulas hepticas en ausencia de virus de la

hepatitis B, pero este es imprescindible para la cubierta
de los viriones del virus de la hepatitis D y permite su
propagacin de un hepatocito a otro. El proceso de la
replicacin ocurre a travs un ARN mensajero, llama-
do antigenoma, mediante un apareamiento de bases
intramoleculares extenso, en forma de un mecanismo
de crculos rodantes, es decir, para cadena genmica
y antigenmica lleva a la formacin de un genoma en
forma de varilla no ramificada. Tanto el ARN genmico
como el antigenmico, pueden plegarse adquiriendo
una estructura en forma de varilla con alto grado de
apareamiento de las bases. La ARN polimerasa es una
enzima cardinal para la replicacin y es dependiente
del husped.
Dado que las cadenas genmicas, en el proceso de
la replicacin, como cadenas nicas se encuentran en
exceso (denominadas plus positivas) se encuentran en
exceso con respecto a las antigenomicas (negativas
minus) se convierten en el molde para las sucesivas
vueltas de la cadena minus. Esta cadena minus multi-
mrica lineal sirve a su vez de molde para la sntesis
de la cadena plus.
Aunque generalmente se habla solo de tres genotipos
principales el anlisis gentico, en la actualidad, ha
descrito ya la existencia de ocho genotipos. El genotipo
1 tiene una amplia distribucin mundial y es el que con
mayor frecuencia se observa en Europa, los pases del
Este Medio, Norteamrica y el Norte de frica, con un
curso variable de la enfermedad. Los genotipos 5 y 8
se han observado en el centro y en el oeste de frica.
El genotipo 3 se presenta de forma prcticamente ex-
clusiva en la parte norte de Suramrica, en pases tales
como Colombia, Venezuela, Per y Ecuador y se asocia
con frecuencia a enfermedad severa. Los genotipos 2 y
4 se han registrado en el este de Asia y se han vinculado
con afecciones de menor intensidad que las ocasionadas
por el genotipo 1.
Epidemiologa
A pesar de que la caracterizacin e identificacin del
virus Delta o D fue realizada por Rizzeto y colabora-
dores hace casi cuatro dcadas, la infeccin por virus
D no es precisamente una enfermedad nueva. Muestras
de hgado procedentes de Brasil de1930 al igual que
muestras de sangre almacenadas ofrecen evidencia
de su presencia en pacientes procedentes del ejrcito
norteamericano en 1947 as como en pacientes de la
ciudad de Los ngeles desde 1967.
Debido a su existencia como infeccin ligada a la
del virus B, la hepatitis D no es precisamente poco
Captulo 155. Infecciones del hgado 1985
frecuente. Su diseminacin ha ocurrido de igual manera
que la del virus B, de forma principal a travs de la va
parenteral. Es de una gran endemicidad en los pases del
Mediterrneo, Este Medio, frica Central, y regiones
del norte de Suramrica. En los pases occidentales la
alta prevalencia puede ser registrada en los adictos a
drogas por va parenteral que son HBsAg positivos.
A nivel mundial ms de 350 millones de personas se
consideran que estn infectadas crnicamente con virus
de la hepatitis B y se estima que de estas alrededor de
15 millones a 20 millones son antivirus de hepatitis D
positivos. La hepatitis delta tiene una gran endemici-
dad en el sur de Europa, la regin oeste de Turqua y
Mongolia, pas en el que hasta un tercio de las hepatitis
crnicas son causadas por la infeccin por virus de la
hepatitis D.
La implementacin del programa de vacunacin
contra el virus B ha originado una significativa dis-
minucin de la incidencia de infeccin por virus de la
hepatitis D en el sur de Europa. No obstante, la hepa-
titis crnica aun representa un problema de salud en
la Europa Central en especial debido a la inmigracin
desde reas con alta endemicidad.
En Estados Unidos se ha reportado una prevalencia
de la infeccin por virus de la hepatitis D que va desde
2 % en homosexuales masculinos a 20 % en prostitutas
y en pacientes hemoflicos y hasta 30 % en portadores
del virus B, sin embargo, no se dispone de la prevalencia
entre los adictos a drogas por va parenteral.
A pesar de los avances obtenidos con la vacunacin
para la hepatitis B que ha trado como consecuencia
una disminucin de la frecuencia de la hepatitis D im-
portante, pero que todava no ha desaparecido por lo
que es necesaria un constante vigilancia. Fenmenos
como la globalizacin y el incremento del flujo migra-
torio constituyen un reto que hay que enfrentar por los
riesgos epidemiolgicos que conlleva entre estos la
potencial diseminacin de la hepatitis D por personas
procedentes de reas endmicas a otros que no lo son,
pero en los que existen receptores apropiados para la
replicacin del virus D en los portadores del virus B.
En sntesis los principales grupos de riesgo son:
Adictos a drogas por va parenteral, sean o no por-
tadores de un virus B.
Portadores de HBsAg.
Promiscuos sexuales: prostitutas y homosexuales
masculinos.
Personas procedentes de reas endmicas.
Hemoflicos, aunque han disminuido el riesgo gra-
cias al pesquisaje del virus B en banco de sangre,
adems de la vacunacin.
1986 Parte XIII. Hepatologa clnica
Patogenia
Aunque el conocimiento sobre la patogenia de la
hepatitis delta es limitada, las observaciones en la
clnica han suministrado muestras de la participacin
de procesos, mediados por mecanismos inmunes, en
la hepatopata por virus D. La respuesta celular inmu-
ne contra el virus de la hepatitis D se ha descrito por
algunos investigadores e indican que la cantidad y la
calidad de las respuestas de las clulas T pueden estar
asociadas con algn control sobre la infeccin. Se ha
observado, adems, que la frecuencia de las clulas
TCD4+ es mayor en los pacientes con hepatitis delta
que en individuos con infeccin por virus B o virus C.
Esto sugiere que la hepatitis por virus D es una afeccin,
de manera primordial, mediada inmunolgicamente, en
particular en la infeccin por el genotipo 1 del virus de
la hepatitis D. Por ende la teraputica antiviral debe
tener como principal propsito reforzar la inmunidad
antivirus de hepatitis D para conferir un control a largo
plazo de la infeccin. Se ha observado que la calidad de
la respuesta celular tipo especfica al virus de hepatitis
D es capaz de predecir la respuesta al tratamiento con
interfern pegilado a-2 (peg-interfern).
No obstante, hay algunos patrones de compor-
tamiento patolgico que indican la existencia de un
mecanismo citoptico de la enfermedad viral en la pro-
duccin de la hepatopata. Este es el de caso de brotes
de hepatitis severa como el ocurrido en Suramrica
entre aborgenes yucpa en Venezuela, inducidos por
el genotipo 3 del virus delta. No obstante, en los casos
habituales de hepatitis delta, la histopatologa hepti-
ca no suele diferir, en lneas generales, de las que se
observa en pacientes con hepatitis B o C con lesiones
necroinflamatorias acompaantes. Es importante des-
tacar que la viremia por virus de la hepatitis D no se
asocia de forma directa con la etapa de la hepatopata.
La coinfeccin con mltiples virus se asocia con
varios patrones de inhibicin recproca de replicacin
viral. As con frecuencia se ha observado supresin de
la replicacin viral. Incluso entre 70 % a 90 % de los
pacientes con hepatitis delta son HBeAg negativos con
bajos niveles de ADN de virus de la hepatitis B. Aunque
la evolucin de la hepatitis delta HBeAg positiva no est
bien estudiada es cardinal destacar que en el contexto
de una coinfeccin por virus de la hepatitis D, incluso
pacientes con HBeAg positivos pueden ser negativos
para el ADN del virus de la hepatitis B.
No solo hay evidencia creciente de que el virus de la
hepatitis D puede suprimir la replicacin del virus de la
hepatitis B, sino tambin de que lo puede hacer con la
replicacin del virus de la hepatitis C, en los pacientes
con triple infeccin. Menos de una quinta parte de los
pacientes con HbsAg, antivirus de la hepatitis C y anti-
virus de hepatitis D positivos son positivos al ARN de
virus de la hepatitis C. No se conoce bien que ocurre
con respecto a la supresin de la replicacin del virus
de la hepatitis C, en estos pacientes con coinfecciones
virales. Es de inters aclarar que la dominancia viral
puede cambiar con el tiempo. Por esto un paciente con
una triple infeccin debe seguirse, atenta y cuidado-
samente, para poder indicar, de manera oportuna, en
caso de ser necesario un tratamiento dirigido hacia el
virus dominante.
Historia natural de la infeccin
La infeccin por el virus de la hepatitis D en su histo-
ria natural sigue dos vas fundamentales en dependencia
de si ocurre por coinfeccin o por sobreinfeccin. No
obstante, tambin se ha mencionado un tercer patrn
de infeccin, en la circunstancia de un trasplante hep-
tico, la infeccin por el virus de la hepatitis D latente,
la que se detecta en el aloinjerto heptico antes que la
reinfeccin por virus de la hepatitis B se manifieste en
el rgano injertado.
En el caso de la coinfeccin aguda de virus de la
hepatitis B con virus de la hepatitis D la hepatitis aguda
evoluciona hacia la recuperacin en ms de 90 % de
los casos, sin embargo, puede conllevar un alto riesgo
para el desarrollo de una hepatitis fulminante. En ge-
neral, la histopatologa de la coinfeccin por virus B
y D es ms severa que la infeccin por virus B sola.
Por el contrario cuando se origina por sobreinfeccin,
en un paciente portador crnico de un HBsAg, el virus
D solo es eliminado, de forma espontnea, en una mi-
nora de pacientes. En la sobreinfeccin la frecuencia
de la evolucin a la enfermedad heptica crnica es
alta. La hepatitis crnica por virus C conduce a formas
ms severas de hepatopatas que la ocasionada por la
infeccin crnica por virus B sola. Esto implica un
curso ms acelerado en la progresin de la fibrosis,
as como el incremento de una descompensacin ms
temprana de la cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma
hepatocelular. Los pacientes infectados con virus de la
hepatitis D genotipo 1 se asocia a una menor supervi-
vencia. Esta es menor tambin cuando se presenta en
pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. Su
asociacin con el virus de inmunodeficiencia humana
hace que el riesgo en estos pacientes de desarrollar una
cirrosis heptica sea elevado. Este riesgo de evolucin
a la cirrosis es mucho mayor en los que presentan la
infeccin cudruple virus de hepatitis D, virus de la

hepatitis B, virus de la hepatitis C y virus de inmuno-
deficiencia humana, que en los triplemente infectados
con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C y
virus de inmunodeficiencia humana.
Diagnstico clnico
Los pacientes pueden estar asintomticos. En la
coinfeccin la hepatitis aguda por lo general es auto-
limitada y su pronstico es a largo plazo bueno, hasta
alrededor de 95 % de recuperacin, con muy baja
frecuencia de evolucin a la cronicidad. Sin embargo,
la posibilidad de una hepatitis severa, fulminante, es
mucho mayor que en la sobreinfeccin.
La hepatitis por infeccin del virus D desde el punto
de vista clnico es semejante a otras hepatitis virales,
de hecho es indistinguible de la hepatitis B sola. En los
casos sintomticos el paciente puede presentar fiebre,
coluria luego seguida de ictericia, prurito, dolor abdo-
minal usualmente en el cuadrante superior derecho,
nuseas y vmitos. En casos ms severos confusin
mental y manifestaciones purpurico hemorrgicas.
En el examen fsico hay mucosas ictricas y pre-
sencia de hepatomegalia y esplenomegalia. Si bien la
hepatitis fulminante se observa ms en la coinfeccin
en la sobreinfeccin puede ser severa e incluso fulmi-
nante o solo detectarse por una elevacin de las amino
transferasas. Por esto la posibilidad de una infeccin por
virus de la hepatitis D debe ser siempre considerada en
los portadores de virus B cuando presentan una recada.
Exmenes complementarios
Se manifiesta, de manera bsica, por las enzimas de
citlisis como expresin del proceso necroinflamatorio
de la hepatitis, ya sea aguda o crnica originada por el
virus D:
Amino transferasas: hipertransaminemia que en
el caso de la coinfeccin presenta, principalmente
en adictos a drogas por va parenteral, dos picos
de elevacin separados en el tiempo por una o dos
semanas. Esto se debe a que el virus de la hepatitis
D se establece e inicia su actividad luego del virus
de la hepatitis B.
Bilirrubina: puede exhibir diversos grados de ele-
vacin en dependencia de la magnitud de la insufi-
ciencia heptica o del componente colestsico que
pueda presentar.
Tiempo de protrombina: prolongado en los casos
agudos graves o en los crnicos en etapas avanzadas
y de descompensacin.
Electroforesis de las protenas: hipergammaglobu-
linemia en los casos de cirrosis heptica.
Captulo 155. Infecciones del hgado 1987
Diagnstico histolgico
Desde el punto de vista microscpico adems de las
lesiones hsticas comunes a todas las hepatitis provoca-
das por virus hepatotrpos se pueden observar cambios
histopatolgicos caractersticos, aunque no especficos
por completo. De esta forma se puede presentar en la
infeccin aguda por virus de la hepatitis D esteatosis
microvesicular junto a picnosis nuclear de los hepa-
tocitos conocidas como clulas en mrula y necrosis
granular eosinfila, cambios que se atribuyen al efecto
citotxico directo del virus D.
Tambin se pueden encontrar clulas de aspecto
romboidal, de contornos irregulares, citoplasma in-
tensamente eosinfilo, con nucleo picntico y a veces
ausente, aislados o en grupos. Es notable la ausencia
de infiltrado inflamatorio a su alrededor.
En la forma crnica la actividad necroinflamatoria
se caracteriza por infiltrado constituido por linfocitos,
macrfagos, escasas clulas plasmticas y algunos
neutrfilos. Es a menudo severa, pero tampoco es
especfica.
En pacientes de epidemias tanto de frica ecua-
torial como de Suramrica se ha observado esteatosis
microvesicular en los hepatocitos, necrosis eosinofli-
ca intensa y grandes cantidades de antgeno delta en
el hgado. Estas alteraciones hsticas tambin se han
registrado en adictos a drogas por va parenteral de la
ciudad de Nueva York. En algunos casos tambin se
han observado clulas de aspecto morular, semejante
a plantas.
En la biopsia heptica el diagnstico de certeza lo
confiere la presencia del antgeno delta en los ncleos
de los hepatocitos que se observa ms en las infeccio-
nes crnicas que en las agudas, pero disminuye en la
cirrosis ya constituida. El antgeno Delta se localiza con
tcnicas inmunohistoqumicas, como la inmunoperoxi-
dasa, en el ncleo de los hepatocitos. La presencia del
antgeno delta en el ncleo de la clula heptica guarda
correlacin con la viremia.
Tambin es posible detectar en el tejido heptico el
ARN del virus de la hepatitis D, ya sea por una tcnica
de hibridacin molecular in situ o mediante la reaccin
de cadena de polimerasa. Pero son procedimientos
costosos que se utilizan, sobre todo, en centros de
investigacin.
Diagnstico etiolgico: marcadores virales
En la dcada de los 80 del siglo xx el diagnstico
de la hepatitis delta activa dependa de la deteccin de
un anticuerpo contra virus de la hepatitis D tipo IgM
1988 Parte XIII. Hepatologa clnica
(antivirus de hepatitis D IgM). Este puede ser til en la
actualidad en pacientes que tienen un ARN de virus de
la hepatitis D negativo, pero que presentan una hepato-
pata que no puede ser explicada por otras causas. Es
importante tener presente que dada la variabilidad del
genoma y la ausencia de estandarizacin de las pruebas
de ARN virus de hepatitis D, puede existir falsos nega-
tivos o estar por debajo del lmite de deteccin en los
casos de carga viral fluctuante. En esas circunstancias
la prueba de ARN virus de hepatitis D debe ser repetido
y en caso de estar disponible realizar un IgM antivirus
de hepatitis D.
Dado que solo en determinados centros est dis-
ponible la determinacin de ARN virus de hepatitis
Des de utilidad prctica la siguiente combinacin
diagnstica.
La coinfeccin se diagnostica por la presencia de
antivirus de hepatitis D IgM junto a ttulos elevados de
IgM anti-HBc (Fig. 155.9). Estos marcadores aparecen
en la primera semana y el Ig M antivirus de hepatitis
D desaparece alrededor de las cinco a seis semanas
aunque a veces puede tardar hasta 12 semanas. Cuando
el Ig M antivirus de hepatitis D desaparece entonces
aparece el IgG antivirus de hepatitis D. Existe un pe-
riodo denominado de ventana entre la desaparicin del
primero y la aparicin del ltimo. La desaparicin del
IgM antivirus de hepatitis D corrobora la resolucin de
la infeccin por virus de la hepatitis D mientras que su
persistencia es predictora de cronicidad. El antgeno
Australia (HBsAg) es positivo, pero en bajos ttulos e
incluso puede ser indetectable. El IgM-antiHBC tam-
bin es suprimido. De manera que si no se investiga la
presencia de marcadores del virus de hepatitis D, por
no sospecharse esta posibilidad, puede ocasionar una
confusin diagnostica que haga pensar que se trata de
una hepatitis viral de otra causa como la originada por
el virus C.
Fig. 155.9. Marcadores virales de la infeccin aguda por
coinfeccin B y D.
La sobreinfeccin se caracteriza por la presencia
temprana en el suero de IgM antivirus de hepatitis D
usualmente al mismo tiempo que la IgG antivirus de
hepatitis D y por el hecho de que ambos anticuerpos
persisten (Fig. 155.10).
Fig. 155.10. Marcadores virales de la sobreinfeccin delta.
Aunque estos pacientes, por lo general, tienen ne-
gativo el IgM Anti-HBc pueden tener bajos ttulos de
este anticuerpo. Los pacientes con una hepatitis crnica
o una cirrosis heptica activa por una infeccin crnica
delta con frecuencia presentan en suero un IgM antivi-
rus de hepatitis D positivo.
La presencia de ARN del virus de hepatitis D puede
ser detectada en suero o a nivel heptico por medio
de la reaccin de cadena de polimerasa o por tincin
inmunohistoqumica, respectivamente.
Debido a que la hepatitis delta solo ocurre en el
contexto de una coinfeccin o de una sobreinfeccin es
fundamental en la estrategia diagnstica de la infeccin
por virus B realizar un determinacin del ADN virus
de la hepatitis B, cualitativa y cuantitativa, as como
as como del HBeAg y del anti-HBe. Wedemeyer
recomienda como indicacin obligatoria las pruebas
de anticuerpos para el virus C y para el virus de in-
munodeficiencia humana. Segn la experiencia de ese
autor hasta un tercio de los pacientes con un antivirus
de hepatitis D positivo tambin presentan tambin un
antivirus de la hepatitis C positivo.
A todos los pacientes con un antgeno de superficie
al virus B positivo se les debe realizar por lo menos en
una ocasin un anticuerpo antivirus de hepatitis D. Un
resultado positivo no es sinnimo de hepatitis delta ac-
tiva y el ARN de virus de hepatitis D puede llegar a ser
negativo lo que indica una recuperacin de la infeccin
por virus de hepatitis D. Con el paso del tiempo, en un
plazo mayor y luego de la recuperacin, los antivirus
de hepatitis D pueden llegar a desaparecer. No obstante
el antivirus de hepatitis D puede persistir durante aos,
incluso en pacientes con una seroconversin de HBsAg.
 Captulo 155. Infecciones del hgado 1989

Para establecer que existe una replicacin activa esta
debe ser confirmada con la deteccin del ARN de virus
de hepatitis D. Si este es positivo entonces se procede,
como paso siguiente, a la evaluacin histopatolgica del
grado de actividad necroinflamatoria y del estadio de la
enfermedad heptica. De acuerdo con esta se toma la
decisin del tratamiento antiviral. Junto a esto es con-
veniente el pesquisaje de un carcinoma hepatocelular
que pueda estar injertado.
El anlisis cuantitativo del ARN del virus de hepa-
titis D no presenta una correlacin con el estado de la
hepatopata por virus de hepatitis D de forma que se
indica solo cuando se va a efectuar un tratamiento anti-
viral, dado que tiene utilidad en la evaluacin evolutiva
de la respuesta teraputica. As pacientes que luego de
un tratamiento de 24 semanas no presentan una cada
de 3 log o ms en los niveles de ARN del virus de he-
patitis D no tienen ulterior beneficio con el tratamiento
antiviral con peg-interfern.
El genotipaje del virus de hepatitis D es realizado
solo en algunos laboratorios de investigacin muy
especializados, aunque puede ser de ayuda en la iden-
tificacin de los pacientes con un mayor o menor riesgo
de desarrollar una enfermedad heptica avanzada, en
especial la cirrosis heptica.
Los casos de hepatitis aguda por coinfeccin por
virus de la hepatitis B y virus de hepatitis D tpica, sin
olvidar la posibilidad de casos graves, presentan:
Clnica: sntomas subjetivos: astenia, anorexia, ma-
lestar o dolor de variable intensidad en hipocondrio
derecho.
Sntomas objetivos (signos fsicos): coluria, colo-
racin ictrica de piel y mucosas, hepatomegalia
con variable sensibilidad dolorosa a la palpacin y
esplenomegalia.
Analtica de laboratorio: elevacin de las amino
transferasas. Se pueden registrar dos picos de hiper-
transaminemia, principalmente en adictos a drogas
por va parenteral, con un intervalo de separacin de
una a dos semanas. La bilirrubina puede estar elevada.
Tiempo de protrombina: prolongada en casos con
evolucin trpida o casos graves.
Marcadores virales: IgM anti-HBc, elevados ttulos
en suero.
Presencia de antgenos-HD, de ARN del virus de
hepatitis D o de IgM anti-HD en etapas iniciales de
la afeccin.
Cundo se debe sospechar la
posibilidad de infeccin crnica por
una hepatitis D en pacientes con un
HBsAg positivo?
Con hepatitis crnica y anti-HBe positivo.
Con hepatitis crnica hasta el momento que pre-
sentan una exacerbacin o una elevacin sbita e
inesperada de las amino transferasas.
Con una hepatopata rpidamente progresiva o con
un cirrosis heptica de rpida aparicin luego del
inicio de la infeccin por virus de la hepatitis B.
Los principales aspectos que ms caracterizan la
historia natural de la infeccin por virus de la hepatitis
D, segn sus dos patrones principales de infeccin y
los diferencian a estos (Tabla 155.6).
Diagnstico diferencial
Debe hacerse en el caso de la hepatitis aguda con
otras hepatitis virales por virus hepatotrpos: A, B, C

Tabla 155.6. Comportamiento clnico, de amino transferasas, marcadores virales y evolucin de acuerdo con
la coinfeccin o la sobreinfeccin por virus de la hepatitis D
Comportamiento Coinfeccin(ausencia previa de antgeno
de superficie del virus B)
Clnica y amino transferasas Hepatitis aguda
Doble pico de elevacin de alanino amino
transferasa
Marcadores virales Antgeno de superficie del virus B positivo
ADN del virus de la hepatitis B positivo
IgM anti-HBc positivo
IgM antivirus de la hepatitis D positivo
Sobreinfeccin( presencia previa de
antgeno de superficie del virus B)
Descompensacin de una hepatopata previa
compensada
Antgeno de superficie del virus B positivo
ADN del virus de la hepatitis B positivo
IgM anti-HBc negativo
IgM antivirus de la hepatitis D positivo

Evolucin (pronstico) La mayora va hacia la resolucin Mayor frecuencia de progresin a cirrosis

heptica
1990 Parte XIII. Hepatologa clnica
y E. Los antecedentes epidemiolgicos pueden ayudar
en la orientacin clnica, pero los marcadores virales
permiten la diferenciacin como tal.
De manera similar puede hacerse con hepatitis
provocadas por virus no hepatotropos como es el caso
de la mononucleosis infecciosa y enfermedades como
la leptospirosis, en especial en los casos con toma he-
ptica manifiesta.
Con la hepatitis alcohlica, la ausencia de antece-
dentes de ingestin de alcohol en dosis excesivas as
como el ndice aspartato amino transferasa/alanino ami-
no transferasa menor o igual que 1 y la presencia de los
marcadores virales ayudaran a establecer el diagnstico.
La hepatitis autoinmune en su forma de presen-
tacin aguda debe estar presente en el pensamiento
diagnstico, pero la ausencia de manifestaciones o
trastornos autoinmunes asociados, de anticuerpos no
organoespecficos y organoespecficos, de hipergam-
maglobulinemia, el sexo masculino y por supuesto la
presencia de marcadores virales.
La hepatitis por frmacos se puede excluir por la
ausencia de consumo de estos, as como con la presencia
de marcadores virales.
La colangitis, la colecistitis y el absceso heptico
debe tenerse en cuenta en el diagnstico diferencial
en especial en los casos en que junto a la ictericia se
destaque el dolor en el cuadrante superior derecho
y ms an si existe una hepatomegalia dolorosa a la
palpacin. Por supuesto los antecedentes clnicos, los
resultados de la analtica, la virologa, la imaginologa
y si fuese menester la laparoscopia ayudan a precisar
no solo si se trata de uno u otro diagnstico sino de la
coexistencia de ambos.
El sndrome de Budd-Chiari debe ser tenido en
cuenta en el diagnstico diferencial, pero los anteceden-
tes, los elementos clnicos, los marcadores y la imagi-
nologa permiten discernir bien un diagnstico de otro.
En el caso de la hepatitis crnica D con o sin evolu-
cin a cirrosis heptica o cirrosis heptica constituida,
pues el diagnstico diferencial es con la hepatitis crnica
C, con la hepatitis crnica B sola, con la hepatitis autoin-
mune, con la hepatopata alcohlica en fase avanzada, y
en fin, con la cirrosis heptica de causas diversas.
Prevencin
Debido a que el virus D necesita de la existencia
de una infeccin por virus B al prevenir esta tambin
se hace con la infeccin por virus D. En Cuba gracias
a las sistemticas campaas de vacunacin con her-
biovac, vacuna de fabricacin nacional, de los grupos
vulnerables y de riesgo se ha logrado una considerable
disminucin en la incidencia y en la prevalencia de los
pacientes con infeccin por virus B e indirectamente
la potencial posibilidad de un emerger de la infeccin
por virus D.
Es importante recalcar en las recomendaciones a
todo paciente, y ms con una infeccin por virus B, de
que debe extremar los cuidados y evitar el uso de jerin-
guillas potenciales contaminadas, como es caractersti-
co en los adictos a drogas por va intravenosa. Adems,
siempre se debe insistir en el empleo de preservativos
para evitar la transmisin sexual, que aunque menos
probable que la va parenteral es una posible va de
transmisin de la infeccin.
Tratamiento
El tratamiento de la hepatitis delta tanto aguda
como crnica comprende el tratamiento sintomtico y
el especfico. El sintomtico est en dependencia de la
forma de presentacin de la enfermedad o de la etapa
de la hepatopata en que se hace el diagnstico.
Tratamiento especfico
Frmacos anlogos de los nucletidos
y de los nuclesidos
Medicamentos anlogos de los nucletidos y de los
nuclesidos, cuya diferencia radica en la presencia o
no de un grupo fosfato en su composicin, se han uti-
lizado en el tratamiento de la infeccin por virus de la
hepatitis B. Los anlogos de los nuclesidos conforman
gran parte de los antivirales en la actualidad. Ejercen
su accin por la inhibicin de la replicacin del cido
nucleico viral ya sea mediante la inhibicin de enzi-
mas en las vas del metabolismo de las purinas o las
pirimidinas o a travs de la inhibicin de la polimerasa
del cido nucleico.
Sin embargo, no han mostrado efectividad contra la
infeccin por el virus de la hepatitis D. De este modo el
famciclovir, la lamivudina, la ribavirina, el entecavir,
anlogos de los nuclesidos, as como el anlogo de
nucletido, adefovir, han resultado inefectivos contra
la infeccin por virus de la hepatitis D. Estos resultados
desalentadores pueden esperarse dado que la replica-
cin del virus D no posee un paso que requiera de la
reversotranscriptasa.
Desde la mitad de la dcada pasada un inhibidor de
la polimerasa, un anlogo de nuclesido, la clevudina
que se ha venido investigando en el tratamiento de la
hepatitis B ha mostrado inhibir la viremia en castores
con infeccin crnica por virus D. Sin embargo en
2009 se publica un reporte de miopata por clevudine

en pacientes con hepatitis crnica B, por toxicidad
mitocondrial, por lo que su oferta en el mercado inter-
nacional se detuvo.
Otros tratamientos empleados
Entre otros tratamientos empleados est el fac-
tor-gamma 2 humoral tmico que es un pptido sinttico
derivado del timo, que posee efectos inmunomodula-
dores y que se ha reportado su efectividad en pacientes
con hepatitis crnica B. Sin embargo, no se ha obser-
vado respuesta ni viral ni bioqumica en pacientes con
hepatitis crnica D.
Es el caso tambin del levamisol, antihelmntico con
reconocidas propiedades inmunomoduladoras, que se
ha empleado sin efectos favorables en el tratamiento de
la hepatitis crnica por virus de la hepatitis D.
Interferon alfa recombinante
Desde mediados de la dcada de los 80 se ha emplea-
do el interfern en el tratamiento de la hepatitis delta. A
partir de esa fecha se han realizado varios ensayos para
precisar la dosis y la duracin con mejores resultados, y
por ende la ms apropiada, en el tratamiento con inter-
fern de pacientes con hepatitis por virus delta. Entre
los estudios realizados en aos recientes, tanto los que
han empleado alta dosis como los que se mantenido por
un mayor tiempo de tratamiento, han mostrado mejores
resultados en los pacientes con infeccin por virus de
hepatitis D. Incluso Wedemeyer hace referencia a un
caso reportado por Lau y colaboradores de resolucin,
luego de 12 aos de tratamiento, tanto de la infeccin
por virus D como por virus B. Lamentablemente, solo
una minora de pacientes puede tolerar las altas dosis
de interfern o el tratamiento prolongado.
Interfern pegilado alfa
En la primera dcada del siglo xxi el interfern se
ha empleado tambin, aunque en pequeos ensayos, en
pacientes con hepatitis por virus D y se ha reportado
respuesta virolgica sostenida en alrededor de 20 %
de los casos. En un ensayo multicntrico internacional
con la participacin de Alemania, Turqua y Grecia,
90 pacientes con hepatopata crnica por infeccin por
virus D compensada fueron seleccionados de manera
aleatoria y divididos en tres grupos, cuyo respectivos
tratamientos estuvieron constituidos por: interfern
pegilado de 180 g ms adefovir divipoxilo 10 mg,
grupo A con 31 pacientes; interfern pegilado de
180 g ms placebo, grupo B con 29 pacientes, yade-
fovir dipivoxilo 10mg solo, grupo C, con 30 pacientes.
Fueron tratados por 48 semanas excepto los 10 pacien-
tes que tuvieron que abandonar el tratamiento ya fuera
Captulo 155. Infecciones del hgado 1991
por progreso de la enfermedad o por efectos adversos
al tratamiento asociado al interfern. Los dos grupos
tratados con interfern pegilado mostraron una reduc-
cin, significativamente mayor con respecto a los que
se emple solo el adefovir divipoxilo, en la media de
los niveles del ARN del virus de hepatitis D a las 48
semanas de tratamiento. Mientras que la media de los
niveles de HbsAg fue similar tanto el grupo tratado con
interfern pegilado solo como el de monoterapia con
adefovir divipoxilo fueron similares tanto en la semana
0 como en la semana 48 de tratamiento, no result as
con el grupo con ambos medicamentos asociados. De
este modo el grupo con la combinacin de interfern
pegilado y adefovir divipoxilo mostr una cada de los
niveles de HBsAg en la semana 48. Esto concuerda con
el informe de Manesis y colaboradores sobre pacientes
en los cuales el anlisis de los niveles de antgeno de
superficie de virus B en paciente con hepatitis crnica
delta tratados a largo plazo con interfern alfa mostra-
ron un descenso notable.
Entre las conclusiones de ese estudio se arrib a
que el interfern pegilado presenta una eficacia an-
tiviral contra el virus de la hepatitis D en ms de un
40 % de los pacientes con negativizacin del ARN vi-
rus de hepatitis D luego de las 48 semanas en el 25 %
de los casos mientras que el adefovir divipoxilo tiene
poca efectividad en la reduccin del ARN de virus de
hepatitis D, pero es una opcin a tener presente en los
pacientes con una replicacin del virus de la hepatitis
B importante. La combinacin teraputica de interfern
pegilado ms adefovir divipoxilo no ha demostrado
ventajas en la reduccin ni del ARN virus de hepatitis D
ni en la del ADN virus de la hepatitis B. La combinacin
del interferon pegilado con un nucletido es superior
a la monoterapia sola en la reduccin de los niveles
de HBsAg en pacientes infectados con el virus B. En
aos recientes se ha venido investigando la efectividad
del tratamiento con interfern pegilado a-2 a en com-
binacin con otros frmacos como el tenofovir para el
tratamiento de la hepatitis por virus D.
Novedosos recursos teraputicos se estn investi-
gando en la actualidad, teniendo en cuenta el ciclo vital
del virus de la hepatitis D. Este puede ser estructurado
en cuatro fases:
Fijacin del virin D al hepatocito y penetracin.
Traslocacin al ncleo.
Replicacin del genoma.
Ensamblaje del virin.
Dos de estas cuatro etapas, la primera y la ltima,
se han convertido en el centro de atencin de la inves-
1992 Parte XIII. Hepatologa clnica
tigacin farmacoteraputica en la bsqueda de nuevas
dianas hacia las cuales dirigir el tratamiento.
Entre los potenciales frmacos en estudio estn los
inhibidores de la entrada al hepatocito. Respecto a la
posibilidad del ltimo paso del ensamblaje del virin
y de su secrecin hay dos posibles enfoques: uno es el
empleo de inhibidores de la glucosidasa y el otro con
el uso de inhibidores de la prenilacin.
Inhibidores de la glucosidasa.
En las clulas hepticas infectadas por virus de la
hepatitis B y D, el HBsAg, deja el hepatocito a travs
del retculo endoplsmico en donde las enzimas glu-
cosidasa de este organito modifican la cubierta gluco-
proteica de manera que se pliegue de forma apropiada
para la traslocacin a travs de este. Los inhibidores
de la glucosidasa originan un inadecuado plegamiento
de las protenas de la envoltura y como consecuencia
la secrecin de viriones. Pero aunque es una opcin
teraputica interesante ha originado preocupacin
por la posibilidad de que sea peor el remedio que la
enfermedad. Objecin sustentada en que la retencin
de las protenas de la cubierta del virus de la hepatitis
B pudiera estimular procesos oncognicos y llevar al
desarrollo de un hepatocarcinoma celular.
Inhibidores de la prenilacin
Entre otras opciones que se estn investigando
Wedemeyercita los inhibidores de la prenilacin como
prometedores de acuerdo con el reporte de Bordier y
colaboradores.
El antgeno delta grande presenta en su terminal
carboxilo una cisterna que contiene cuatro aminocidos
motivo por el que sirve de substrato para la preniltrans-
ferasa, la queaade un grupo prenyl al antgeno delta
mayor. Se ha probado que la prenilacin del antgeno
delta es necesaria para la morfognesis del virin.
Los inhibidores de la prenilacin han mostrado
abolir, de forma especfica, la produccin de partculas
semejantes al virus de la hepatitis D in vitro e in vivo.
Estos resultados sustentan el fundamento de su empleo
en la infeccin por virus delta en seres humanos, ms
an que al parecer no presentan efectos secundarios
importantes.
Se requieren ulteriores investigaciones con estos
novedosos antivirales para precisar en su justa medida
el lugar que deben ocupar en el tratamiento de la he-
patitis por virus D y hasta el momento el nico recurso
teraputico disponible es el basado en el empleo de
interferones.
Para finalizar se describe en forma resumida una
estrategia teraputica a partir de un algoritmo de trata-
miento propuesta por Yurdaydin y colaboradores frente
a un paciente con hepatitis crnica B y antivirus de
hepatitis D positivo (Fig. 155.11).
Trasplante heptico
El trasplante heptico (el cual ser tratado en detalle
en otro captulo de este libro) es una opcin reservada
para las hepatitis agudas graves, fulminantes, y para la
cirrosis heptica avanzada.
Virus de la hepatitis C
La hepatitis C es una enfermedad infecciosa del
hgado que tiene un espectro que puede variar desde
una enfermedad aguda transitoria con una duracin de
algunas semanas hasta una infeccin que puede persistir
toda la vida y evolucionar a formas ms severas de la
enfermedad como son la cirrosis heptica y el carcino-
ma hepatocelular. Esta enfermedad es provocada por
el virus de la hepatitis C, un virus con ARN de cadena
simple que pertenece a la familia Flaviviridae. El virus
de la hepatitis C se replica utilizando una polimerasa
de ARN dependiente de este cido, esta estrategia se
asocia a una tasa elevada de errores de replicacin que
tiene como resultado algo que caracteriza a este virus,
un grado notable de variabilidad gentica.
La infeccin por el virus de la hepatitis C es un
grave problema de salud a nivel mundial. Se estima que
entre 130 millones y 180 millones de personas estn
infectadas crnicamente por el virus de la hepatitis C,
lo que representa una prevalencia global aproximada
de 3 %. La hepatitis C es la causa de 40 % de todos
los casos de cirrosis terminal y la responsable de
60 % de los carcinomas hepatolelulares y de 30 % de
los transplantes de hgado en los pases industrializados.
La caracterstica ms llamativa del virus de la he-
patitis C es su capacidad para inducir una infeccin
persistente hasta en 85 % de las personas infectadas a
pesar de que ocurre una respuesta inmune tanto humoral
como celular satisfactoria.
Biologa molecular del virus de la hepatitis c
Estructura genmica del virus de la hepatitis C
El virus de la hepatitis C es un virus ARN, de pola-
ridad positiva, con un genoma de 9,5 Kb, y un tamao
que oscila entre 55 nm y 65 nm. Tiene una cpsida pro-
teica y una envoltura. Taxonmicamente se encuentra
encuadrado en los flavivirus y presenta una serie de
genotipos, subtipos y cuasiespecies
El genoma (Fig. 155.12) contiene un marco abierto
de lectura nico de, aproximadamente 3 000 aminoci-

Fig. 155.11. Esquema de estrategia teraputica frente a un paciente con hepatitis crnica B y antivirus de hepatitis D positivo.
dos, flanqueado por regiones no traducidas altamente
conservadas, denominadas 5UTR y 3UTR. De las
dos, la regin 5 es la mejor conservada, la que menos
vara, con analogas superiores al 98 %, y cuya prin-
cipal funcin es permitir la unin del ribosoma de las
clulas del hospedero al ARN vrico en la estructura
conocida como IRES (Internal Ribosome Entry Sites).
Contiene tres protenas estructurales (core, E1, E2) y
siete protenas no estructurales o NS (p7, NS2, NS3,
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B).
El marco de lectura presenta dos regiones: una
estructural y otra no estructural. La primera es capaz
de codificar las protenas de la cpsida (C) y las gp31
y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. Los primeros 191
aminocidos del extremo N-terminal de la regin
estructural codifican las protenas de la cpside. Estas
protenas tienen capacidad de unirse al ARN viral, son
inmungenas y presentan una secuencia de aminocidos
altamente conservados entre los diferentes aislamientos
vricos y las gp31 y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. A
continuacin, se encuentra la regin HVR2. E1 y E2
Captulo 155. Infecciones del hgado 1993
se relacionan fsicamente entre s para desempear una
funcin importante en la fijacin del virus y su entrada
en las clulas diana.
La segunda regin, no estructural, codifica para toda
una serie de enzimas con accin proteasa, helicasa,
ARN-polimerasa dependiente de ARN, entre otras.
Dentro de esa regin, es importante resear el papel
de NS3 y, sobre todo, NS5 por presentar esta el sitio
de unin a la PKR (protein-kinasa) y la zona ISDR
(regin determinante de la sensibilidad al interfern),
ambas implicadas en los fenmenos de variabilidad y
resistencia al tratamiento. Es importante la enorme va-
riabilidad en la secuencia de aminocidos de regiones
regin hipervariable de E2 o NS5A. Esta variabilidad
puede generarse a travs de mecanismos de seleccin
especficos que operan en el virus y que estn asociados
con escape del sistema inmune. Por ejemplo, la regin
hipervariable en E2 puede ser blanco de anticuerpos
neutralizantes y la persistencia entonces requiere va-
riaciones continuas de la secuencia viral para evadir
la respuesta de clulas B.
1994 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 155.12. Esquema del genoma viral.
Variabilidad gentica del virus de la hepatitis C
De entre los virus de inters en patologa humana, el
virus de la hepatitis C es uno de los virus con un mayor
grado de diversidad gentica que se han estudiado hasta
el momento. La heterogeneidad gentica es una de las
caractersticas biolgicas ms relevantes del virus de la
hepatitis C y puede ser intragenoma, dando lugar a las
cuasiespecies vricas, e intergenmica, que da lugar a
los genotipos y subtipos. Se identifican seis genotipos
principales denominados del 1 al 6 y los subtipos
que son ms de 100 determinados con las letras a a
la k.
La poliprotena de cepas correspondientes a diferen-
tes genotipos puede variar hasta 30 %, llegando a ser
las diferencias de hasta 50 % en zonas ms variables
como las protenas de envoltura E1 y E2. La variabi-
lidad gentica es especialmente elevada en la porcin
aminoterminal de la proteina E2 o regin hipervariable
1. En cada genotipo se ha identificado un nmero varia-
ble de subtipos, que se denominan 1a, 1b, 2a, 2b, entre
otros. Algunos genotipos como el 1a, 2a y 2b estn am-
pliamente distribuidos por todo el mundo mientras que
otros como 5a y 6a, estn restringidos a determinadas
reas geogrficas. En Estados Unidos, Japn y Europa
Occidental los genotipos ms frecuentes son el 1a, 1b,
2a y 3a, aunque la frecuencia relativa de cada uno de
estos es variable entre distintos pases e incluso entre
distintas regiones de un mismo pas. El genotipo 1a
predomina en Norteamrica y en el Norte de Europa,
mientras que el 1b predomina en Japn y en el Sur y
el Este de Europa.
La elevada cintica de replicacin viral y la baja
fidelidad de la enzima responsable de la replicacin
(la ARN polimerasa dependiente de ARN) son los dos
principales factores que explican la elevada variabilidad
gentica de este virus. El virus tiene una vida media de
2,5 h en sangre y existe una alta produccin diaria de
partculas virales (1012) en los pacientes con infeccin
crnica; la cintica de replicacin viral es, por lo tanto,
superior incluso a la del virus de inmunodeficiencia
humana. En segundo lugar, la enzima que se encarga
de la replicacin tiene una tasa de error aproximada
de 104. De este modo, es fcil comprender que la
poblacin que infecta a un individuo es una mezcla muy
heterognea de genomas muy relacionados entre s, con
una homologa superior a 98 %, y que se denominan
cuasiespecies, que es responsable de la variabilidad
intragenoma. La cuasiespecie predominante es la que
cuenta con mayor capacidad replicativa en el husped.
Durante la infeccin, el nmero y la composicin de
mutantes en la poblacin viral cambian constantemen-
te en relacin con los cambios de su entorno, lo que
constituye una gran ventaja adaptativa para el virus.

Cuando el conjunto replicativo est bien adaptado a su
entorno, las mutaciones nuevas tienden a ser deletreas
y a disminuir la capacidad general de replicacin de
los genomas que lo portan. Cuando, por el contrario, el
conjunto replicativo no est bien adaptado, las nuevas
mutaciones pueden ser ocasionalmente ventajosas,
empujando a la seleccin a una nueva distribucin en
el espacio de secuencias virales.
Sin embargo, la variabilidad gentica no parece ser
igual en todas las reas del genoma, hay unas partes
del genoma que estn bien conservadas, mientras que
otras muestran distintos grados de variabilidad. En la
regin codificadora, los genes de envoltura E1 y E2,
sobre todo la secuencia de este ltimo, conocida como
regin hipervariable 1, muestran la mayor variacin
gentica, por lo que se ha utilizado para la identifica-
cin de las distintas variantes virales o cuasiespecies
de las personas infectados con el virus de la hepatitis
C, mientras que el gen de la protena core es el ms
altamente conservado. La regin 5-NTR y porciones
de 3-NTR tambin estn conservadas.
La regin hipervariable 1 es, probablemente, el ma-
yor eptopo de neutralizacin del virus de la hepatitis
C y las mutaciones que se acumulan en esta regin
permiten al virus evitar la neutralizacin contribuyendo
al establecimiento de infecciones persistentes, y en la
respuesta deficiente al tratamiento con interfern. La
aparicin de anticuerpos contra la secuencia predo-
minante de la regin hipervariable 1 se sigue con la
aparicin de una nueva cuasiespecie con una secuencia
en regin hipervariable 1 que no es reconocida por los
anticuerpos previos. Tambin hay datos que apoyan la
aparicin de mutantes de escape frente a la respuesta in-
mune celular ejercida por linfocitos T citotxicos frente
a eptopos localizados en regiones conservadas como
la protena NS3. As, la diversidad de las cuasiespecies
del virus de la hepatitis C puede, por tanto, contribuir
al desarrollo de cronicidad durante la infeccin debido
a los rpidos cambios que suceden en las protenas de
la envoltura viral como mecanismo de escape a la pre-
sin inmune ejercida por el husped. Sin embargo, el
escape inmunitario no parece ser el nico mecanismo
que utiliza el virus para persistir en el husped.
Existen pacientes infectados por ms de un genotipo
o subtipo, lo que se denomina infeccin mixta. En un
mismo paciente solo se han descrito por el momento
variantes intragenoma, y no variantes intergenoma, lo
que quiere decir que no se ha demostrado el cambio de
genotipo o de subtipo. Segn esto, si se tiene en cuenta
la tasa de mutacin anual del virus de la hepatitis C,
se puede deducir que para que se origine el cambio de
Captulo 155. Infecciones del hgado 1995
subtipo desde el virus salvaje deben pasar al menos 50
a 60 aos. Todo esto puede cambiar en el futuro si se
confirman los datos recientes que describen el primer
caso de recombinacin intergenotipo en el virus de la
hepatitis C.
Ciclo vital del virus de la hepatitis C
El virus de la hepatitis C se replica preferentemente
en el citoplasma de los hepatocitos (Fig. 155.13), pero
tambin es capaz de infectar y replicarse en otras clulas
como las clulas dendrticas y clulas B. En el suero el
virus de la hepatitis C se puede encontrar libre, unido
a inmunoglobulinas o asociado a lipoprotenas de muy
baja densidad y lipoprotenas de baja densidad, esta
ltima es la forma infectiva ms plausible. Las glico-
protenas de la envoltura viral son capaces de unirse
a mltiples protenas de membrana que pueden servir
como receptores. Entre estas protenas se encuentra el
receptor de lipoprotenas de baja densidad, el receptor
scanvenger de clase B tipo I (SR-BI), la molcula de
adhesin intercelular 3 no integrina especfica de c-
lulas dendrticas (Dc-SING, CD209) y la tetraspanina
(CD81). Una vez que el virus est dentro de la clula,
la nucleocapside pierde su envoltura y se libera el ARN
vrico. Posteriormente los ribosomas del husped in-
troducen el genoma viral en el retculo endoplsmico
y ocurre la poliproteina del virus. Las peptidasas del
husped y las proteasas NS2 y NS3 del virus procesan
a la poliproteina y de esta forma se producen las prote-
nas vricas estructurales, tanto las del centro como las
de la envoltura, as como la mayora de las no estruc-
turales, formndose lo que se denomina complejo de
replicacin en la red membranosa. La cadena positiva
del ARN genmico se ensambla con las protenas es-
tructurales virales para formar nuevas partculas vricas.
Finalmente, el virin es liberado mediante la ruta de
secrecin mediada por el aparato de Golgi, y luego estas
se exportan por exocitosis.
Polimorfismo del gen IL28B en la hepatitis C
Recientemente se han publicado estudios de asocia-
cin de varios polimorfismos de un solo nucletido que
se localizan dentro o en las inmediaciones de los genes
que codifican para la familia del interfern-lambda
(cromosoma 19 (19q13), los que se han asociado con
la eliminacin espontnea del virus de la hepatitis C y
con la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis
C. Los polimorfismod de nucletido simple constituyen
el cambio de una base, por ejemplo, en lugar de una
citosina, se puede encontrar una timina, en puntos bien
localizados del ADN.
1996 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 155.13. Ciclo vital del virus de la hepatitis C.
El gen IL28B codifica la interleukina 28, tambin
conocido como interfern lambda tipo III (interfe-
rn-lambda-3). La IL28B es un mensajero qumico de
las reacciones inmunolgicas que presenta actividad
antiviral (citocina relacionada al interfern-alfa).
Los polimorfismos de nucletido simple con una
asociacin ms fuerte se detectaron cerca del gen
IL28B, concretamente rs12979860 y rs8099917, que
estn separados por unas 4378 bases y en fuerte de-
sequilibrio de ligamiento.
Las personas con dos copias del alelo C (genoti-
po CC) para el polimorfismo de nucletido simple
rs12979860 son ms propensos a responder al trata-
miento, que las personas TT. Tambin el alelo C es ms
frecuente en pacientes en los que la infeccin por el
virus de la hepatitis C se resuelve espontneamente. Por
el contrario, los individuos portadores del genotipo CT
o TT son menos propensos a responder al tratamiento.
Polimorfismo IL28B y genotipo viral
El efecto de los polimorfismos de nucletido simple
de IL28B se ha observado principalmente en los pacien-
tes infectados por virus de la hepatitis C con genotipo
1 y 4, conocidos como malos respondedores. As, los
pacientes que poseen el alelo C en estado homocigoto
(haplotipo CC) en rs12979860, presentan una tasa de
respuesta virolgica sostenida aproximadamente dos
veces superior a la que presentan los pacientes con un
haplotipo CT y casi tres veces superior a la que pre-
sentan los pacientes homocigotos para el alelo T (TT).
Por otro lado, en la mayora de estudios existe una
clara relacin entre el genotipo IL28B favorable y una
mayor reduccin en los niveles de ARN del virus de la
hepatitis C durante las primeras semanas de tratamiento
en los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4 del
virus de la hepatitis C.
Epidemiologa
Magnitud
La infeccin por el virus de la hepatitis C es un
importante problema de salud pblica global, estimn-
dose que alrededor de 3 % de la poblacin mundial est
infectada con virus de la hepatitis C y que hay ms de
170 millones de personas infectadas. La prevalencia de
infecciones crnicas por el virus de la hepatitis C en la
poblacin general es variable en los diferentes pases

y regiones ya que en los pases industrializados suele
ser relativamente baja (1 % a 2 %) mientras que en los
pases mediterrneos del Este y frica la prevalencia
suele ser mucho mayor (5 % a 10 %).
Una revisin preliminar de la literatura mundial
realizada a finales de la dcada pasada por la Organiza-
cin Mundial de la Salud, sealaba que la infeccin por
virus de la hepatitis C estaba extendida prcticamente
por todo el mundo y agrup los niveles de prevalencia
conocidos en cinco estratos que van desde menos de
1 % hasta ms de 10 %.
En Latinoamrica, Bolivia refera una prevalencia
superior a 10 % y en Brasil los valores oscilaban, en
sus diferentes regiones, entre 2,5 % y 4,9 %, mientras
que en el resto de los pases variaba entre 1 % a 2,4 %.
Estimaciones realizadas por la Organizacin Mun-
dial de la Salud informan que cada ao ocurren alre-
dedor de 50 000 muertes directamente atribuibles al
virus de la hepatitis C, pero tambin se estima que otras
300 000 muertes adicionales por ao son probablemente
debidas al cncer de hgado causado por el virus de
la hepatitis C, junto a una proporcin significativa de
algo ms de 750 000 muertes por cirrosis, estos datos
sugieren que el virus de la hepatitis C es responsable
de ms de un milln de defunciones anuales.
El virus de la hepatitis C no es tan infeccioso como
el virus de la hepatitis B pero, en cambio, la infeccin
puede volverse crnica en hasta 80 % de los casos lo
que puede ocasionar igualmente secuelas tan graves
como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.
En Cuba, la prevalencia de anticuerpos contra el
virus de la hepatitis C en donantes de sangre voluntarios
empleando inmunoensayos de tercera generacin ha
mostrado, en los ltimos cinco aos, una prevalencia
media anual entre 0,8 % y 0,5 %. Un estudio realizado
en una muestra aleatoria de poblacin general de dos
municipios de La Habana en el que los casos positivos
al inmunoensayo empleado para pesquisa fueron con-
firmados por transcripcin reversa-reaccin de cadena
de polimerasa, mostr una prevalencia de 0,6 %.
Otros estudios realizados, en los ltimos 10 aos,
en subgrupos de poblacin con mayor riesgo han pre-
sentado estos resultados:
Pacientes sometidos a hemodilisis: 40 % a 52 %.
Pacientes oncolgicos: 1,45 %.
Hemoflicos: 59 %.
Vas de transmisin
Est bien documentada su transmisin por sangre
transfundida no tamizada, agujas hipodrmicas compar-
tidas entre toxicmanos y uso de material sin esterilizar
Captulo 155. Infecciones del hgado 1997
o mal esterilizado. Menos frecuentes son las formas
de transmisin sexual y perinatal y las que derivan de
prcticas culturales como circuncisin, tatuaje y otras
perforaciones de la piel.
Va parenteral
El virus de la hepatitis C puede ser transmitido
por una gran variedad de rutas, pero la ms eficaz es
la parenteral. El consumo de drogas inyectables y las
transfusiones de hemoderivados son claramente defi-
nidos entre las ms importantes.
Las transfusiones de sangre total y sus derivados
fueron, en el pasado, la principal va de transmisin
y por tanto el ms importante factor de riesgo para la
infeccin por el virus de la hepatitis C en los pases
desarrollados. A partir de la dcada de los 90, la intro-
duccin obligatoria de la determinacin de anticuerpos
antivirus de la hepatitis C en los bancos de sangre
de muchos pases redujo drsticamente el riesgo de
transmisin del virus de la hepatitis C a travs de la
transfusin de hemoderivados.
La proporcin de usuarios de drogas ilcitas intra-
venosa, infectados con el virus de la hepatitis C suele
ser muy elevada, estudios serolgicos realizados en
Espaa y Estados Unidos, muestran seroprevalencia
entre 40 % y 95 %.
La propagacin de la infeccin por el virus de la
hepatitis C en unidades de hemodilisis ocurre prin-
cipalmente como transmisin nosocomial debido al
uso de equipos, componentes de estos o materiales
contaminados, exposicin entre pacientes y violaciones
de normas epidemiolgicas. Actualmente se considera
que la prolongacin del periodo de tiempo de los pa-
cientes sometidos a hemodilisis es, probablemente,
el principal factor de riesgo para la infeccin entre los
pacientes con insuficiencia renal crnica.
La transmisin del virus de la hepatitis C tambin
puede ocurrir como consecuencia de trasplantes de
rganos. Para reducir al mnimo posible este riesgo es
necesario el empleo sistemtico de tcnicas de biologa
molecular en la seleccin de los donantes y prestar una
atencin meticulosa y constante a las medidas de asep-
sia y de control de la infeccin, que permitan eliminar
las numerosas oportunidades de transmisin que pueden
estar presente para estos pacientes.
Otras vas
Aunque el virus de la hepatitis C se transmite gene-
ralmente por la va parenteral, existen otras vas como
la transmisin sexual. Se considera a esta variante
como probable va de infeccin en alrededor de 20 %
de los casos en los que no se identifican otros facto-
1998 Parte XIII. Hepatologa clnica
res de riesgo. Los elementos a tener en cuenta como
principales factores de riesgo para esta modalidad de
transmisin son el elevado nmero de parejas sexuales,
tanto heterosexuales como homosexuales y bisexuales,
mayor aun cuando no se emplea de manera sistemtica
la proteccin con condn, poseer antecedentes de otras
infecciones de transmisin sexual o seropositividad
para el virus de inmunodeficiencia humana, tener
prcticas sexuales de alto riesgo e incluso personas
con una pareja nica, pero usuarios de drogas ilcitas
intravenosa o que cumplen alguno de los otros postu-
lados anteriores.
Transmisin perinatal
Es la causa principal de infeccin en nios con una
prevalencia aproximada de 5 %. Se limita casi siempre a
mujeres con ARN del virus de la hepatitis C detectable
en sangre perifrica. Algunos estudios han encontrado
que una alta concentracin de ARN del virus de la
hepatitis C en suero y la presencia de coinfeccin de
la madre con el virus de inmunodeficiencia humana se
asocia con un mayor riesgo de transmisin. El parto
por cesrea no se recomienda en mujeres embarazadas
infectadas nicamente por el virus de la hepatitis C.
En cuanto a la lactancia, las madres infectadas pueden
amamantar a sus hijos con seguridad si los pezones no
estn daados.
Otros mecanismos
A pesar del conocimiento de los factores de riesgo
para la transmisin de la hepatitis C, casi el 50 % de
los pacientes infectados no presentan una historia que
sugiera una ruta de adquisicin parenteral. La princi-
pal hiptesis que explica este hecho es la exposicin
parenteral inaparente (inyecciones intramusculares
no estriles, tatuajes, piercing, acupuntura, ciruga,
afeitado en barberas donde no se cumpla el recambio
sistemtico de las cuchillas o la desinfeccin de las
navajas. La infeccin transmitida por procedimientos
relacionados con la atencin sanitaria puede ocurrir en
algunos pases donde las prcticas parenterales sean
deficientes. La ocurrencia de transmisin en el medio
intrafamiliar es muy rara, pero algunos casos se han
documentado en la literatura.
Periodo de incubacin
Oscila entre dos semanas y seis meses, pero lo co-
mn es de seis a nueve semanas. La infeccin crnica
asintomtica puede persistir, incluso, hasta 20 aos o
ms, antes del comienzo de la cirrosis o hepatocarci-
noma primario.
Periodo de transmisibilidad
De una a varias semanas antes de comenzar los pri-
meros sntomas. En la mayora de las personas persiste
por tiempo indefinido.
Susceptibilidad y resistencia
La susceptibilidad es general. No est precisado el
grado de inmunidad que confiere la infeccin. En mo-
delo experimentales (chimpancs) se han demostrado
infecciones repetidas por el virus de la hepatitis C.
Medidas de control
Medidas preventivas
En bancos de sangre, la bsqueda sistemtica de
la presencia de infeccin por virus de la hepatitis
C en sangre donada y desecho de las positivas. La
bsqueda debe hacerse preferiblemente mediante
el empleo de tcnicas de biologa molecular en
cada una de las unidades o pooles de donantes de
pequeo tamao (amplificacin de cidos nucleicos)
y si esto no fuera viable emplear pruebas de alta
sensibilidad para deteccin de anticuerpos contra
el virus de la hepatitis C (tercera generacin) en
unidades de sangre individuales complementado por
la evaluacin minuciosa de los donantes, buscando
exposicin a alguno de los principales factores de
riesgo identificados para este subgrupo (historia
previa de transfusin, uso de cocana intranasal, uso
de drogas endovenosas, promiscuidad sexual y uso
de piercing en las orejas entre los hombres).
Control de la transmisin en instituciones de salud
que incluye todas las medidas de prevencin de
infecciones que se transmiten mediante la sangre:
desinfeccin adecuada del equipamiento e instru-
mental que pueda entrar en contacto con sangre de
pacientes, empleo preferente de jeringas y agujas
desechables y educacin del personal con riesgo.
Desaconsejar el uso de tatuajes y establecer medidas
sanitarias en los sitios donde se realizan.
Diagnstico precoz y tratamiento de las personas
expuestas a sangre de personas con virus de la he-
patitis C positivas.
Patogenia
Los mecanismos por los que el virus de la hepatitis
C es capaz de daar al hepatocito y causar una infeccin
persistente que puede durar toda la vida an no estn
totalmente esclarecidos.
Se conocen factores que determinan esta persisten-
cia del virus:

Su naturaleza de cuasi especie.
Una respuesta inmune innata inadecuada.
Una induccin o un mantenimiento insuficiente de
la respuesta inmune adaptativa.
El escape del virus a las respuestas inmunes efi-
cientes a travs de varios mecanismos, tales como
la infeccin de lugares inmunolgicamente privile-
giados, la interferencia del virus en el procesamiento
de los antgenos o en otras respuestas inmunitarias
y la reduccin de la efectividad de las citocinas
antivricas provocada por el propio virus
La induccin de tolerancia inmunolgica.
El resultado de la interrelacin husped-virus es
la imposibilidad de eliminar al virus, a pesar que se
desarrollan anticuerpos contra varias protenas vri-
cas. Adems, debe tenerse en cuenta que la respuesta
inmune es especfica para cada cepa y se conoce en los
estudios realizados en animales de experimentacin que
los que se recuperan de una infeccin por el virus de la
hepatitis C son susceptibles a la reinfeccin.
El mecanismo por el que ocurre la lesin heptica en
la infeccin por el virus de la hepatitis C es complejo e
intervienen tanto factores dependientes del virus como
dependientes de la respuesta inmunitaria.
La funcin del virus en la patogenia de la lesin he-
ptica es importante y acta directamente a travs de la
lesin celular causada por el virus intacto o de protenas
virales. Las alteraciones severas de la funcin heptica
en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C e
inmunodeprimidos que muestran lesiones moderadas
del hgado a pesar de un ARN viral elevado en suero,
permiten inferir un efecto citoptico del virus.
La esteatosis heptica, lesin histopatolgica que
se distingue en la infeccin por el virus de la hepatitis
C, est en relacin con este efecto citoptico directo y
es posible que en esto intervenga la protena central y
NS5A.
En el mecanismo inmunolgicamente mediado de
la lesin heptica interviene tanto la rama celular como
humoral de la respuesta inmune, pero la funcin de las
respuestas inmunitarias celulares son fundamentales en
el mecanismo patognico de la infeccin por el virus
de la hepatitis C, mientras que la respuesta humoral de
anticuerpos parece no tener una funcin protagnica.
La infeccin por el virus de la hepatitis C produce
linfocitos T supresores citotxicos (CD8) especficos
del virus, linfocitos T colaboradores/inductores (CD4)
y clulas asesinas naturales que infiltran al hgado.
Los linfocitos T colaboradores del tipo1 producen
interleucina 2 (IL-2) e interfern que actan como
Captulo 155. Infecciones del hgado 1999
estmulos importantes para la respuesta inmunitaria
antivrica del husped, incluida la produccin de
linfocitos T citotxicos y la activacin de las clulas
asesinas naturales. Los linfocitos T colaboradores del
tipo 2 producen IL-4 e IL-10 que potencian la produc-
cin de anticuerpos.
La respuesta inmunitaria celular de linfocitos T pro-
voca una inhibicin de la replicacin del virus mediante
las citocinas antivricas que producen, pero tambin
conllevan a una citolisis de las clulas infectadas, es
decir, la respuesta inmune celular es imprescindible
para resolver la persistencia del virus, pero esta lleva
implcito la destruccin de los hepatocitos.
Los anticuerpos de la rama humoral de la respuesta
inmune frente al virus de la hepatitis C es contra epto-
pos de todas las protenas vricas, aunque no se conoce
con exactitud la participacin de estos anticuerpos cir-
culantes contra el virus de la hepatitis C en la patogenia
de la lesin del hepatocito.
Otros factores, tambin de tipo inmune, como es
el sistema del antgeno leucociotario humano, pueden
tener su funcin y contribuir a la gravedad de la lesin
heptica y la persistencia del virus.
En resumen, el dao que se provoca en el hgado
por la infeccin por el virus de la hepatitis C tiene un
doble mecanismo, el dao citoptico directo del virus
y el dao causado por la respuesta inmunitaria por los
linfocitos T citotxicos y las citocinas inflamatorias.
Historia natural
La infeccin crnica por el virus C evoluciona de
forma inaparente en la mayora de los pacientes y en
muchos se identifica al acudir al mdico por otros mo-
tivos y hacerse estudios bioqumicos o al realizar una
donacin de sangre.
El estudio de la historia natural de la infeccin por
este virus no es fcil, pues la identificacin del inicio
de la enfermedad en la mayora de los casos es impo-
sible por la forma silenciosa que esta adopta, hecho
que es imprescindible para posteriormente definir la
existencia de la enfermedad crnica. Se ha aceptado
que la progresin de la fase aguda a la crnica (Fig.
155.14), lo que es una marcada tendencia que carac-
teriza la enfermedad, est definida por la persistencia
de los niveles elevados de las amino transferasas s-
ricas durante seis meses o ms, pero preferiblemente
actualmente se acepta la presencia del virus en sangre
en este periodo de tiempo, lo que ocurre entre 54 % y
86 % de los casos (Fig. 155.15). La fase crnica de la
enfermedad en la mayora de los pacientes evoluciona
durante dcadas, hasta llegar a sus estadios finales. Todo
2000 Parte XIII. Hepatologa clnica
este tiempo ocurre generalmente sin sntomas, hasta
que se presentan los eventos de descompensacin de
la enfermedad, secundarios a la hipertensin portal y al
compromiso severo de la reserva funcional del hgado,
lo que habitualmente sucede varios aos despus de
haberse diagnosticado la cirrosis heptica.
Tambin hay hechos que pueden acompaar a la
hepatitis C y dificultan saber su verdadera historia na-
tural, pues modifican de forma importante el curso de la
enfermedad. Entre estos se seala la coinfeccin con el
virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia
humana, el alcoholismo y los tratamientos antivirales.
El estudio de la historia natural de esta enfermedad
y los factores que tienen un impacto en su progresin,
Fig. 155.14. Hepatitis aguda de evolucin hacia la cronicidad.
Fig. 155.15. Persistencia del virus de la hepatitis C despus de la infeccin aguda.
van indefectiblemente unidos al desarrollo de la fibrosis
heptica, y es esta la que tiene una funcin protagnica
fundamental en la evolucin de la enfermedad.
Desde etapas muy tempranas en el conocimiento de
la hepatitis C se disearon estudios para conocer la his-
toria natural de esta enfermedad. Lo ideal es un diseo
que est constituido por una gran cohorte de personas
representativas de ambos sexos, de diferentes etnias y
grupos de edades, en quienes pueda haberse reconocido
con seguridad el momento de la infeccin y por tanto
del periodo agudo de la enfermedad, poder seguir a
estas personas, sin tratamiento, hasta una recuperacin
completa o durante todo el periodo de cronicidad, y
finalmente poder conocer la causa de muerte. Es obvio,

que esta investigacin, con estas caractersticas, es muy
poco probable poder llevarla a cabo.
Se han utilizado diferentes estrategias para estudiar
la evolucin natural de esta enfermedad: estudios tras-
versales en los que se valora a pacientes con hepato-
patas terminales mediante marcadores de la infeccin
por el virus de la hepatitis C, estudios puramente retros-
pectivos, estudios prospectivos y mtodos combinados
retrospectivos-prospectivos.
Los estudios retrospectivos fueron los primeros
realizados, se basaron en pacientes atendidos por enfer-
medades crnicas del hgado en diversas instituciones.
Aplicando este mtodo se trat de detectar el posible
momento de la infeccin basndose en el antecedente
de la primera transfusin de sangre o hemoderivado
recibido o la primera inyeccin de droga. Con estas
investigaciones se hicieron conclusiones relacionadas
con el tiempo de duracin de la enfermedad, la que
presumiblemente se haba iniciado 20 a 30 aos antes.
En el anlisis de un grupo de pacientes procedentes de
estos estudios se pudo llegar a la conclusin que entre
17 % y 55 % de los pacientes, con una media de 42 %,
haban evolucionado hacia la cirrosis.
En los estudios prospectivos la investigacin de
la historia natural comienza en el momento que se
identifica el caso de hepatitis aguda postransfusional
(no A, no B o C). Los resultados son muy diferentes a
los de estudios de estrategia retrospectiva, la cirrosis
se desarroll entre 7 % y 16 % (media 11 %) de un
representativo grupo de pacientes. El carcinoma hepa-
tocelular entre 0,7 % y 1,3 % y las muertes relacionadas
con enfermedades hepticas entre 1,35 y 3,7 %.
Las investigaciones de tipo retrospectivos-prospec-
tivos consisten en hacer un seguimiento prospectivo a
grupos de personas que en el pasado tuvieron hepatitis
aguda C. Se han identificado estudios que han comen-
zado en la niez y han continuado hasta la etapa de
adulto joven, amplios estudios en mujeres jvenes,
drogadictos por va parenteral, hepatitis adquirida en
la comunidad y grupos con hepatitis no A, no B, tipo
C asociadas a transfusin.
En una investigacin de hepatitis aguda postrans-
fusional tipo C en la que los pacientes fueron seguidos
durante 25 aos, se detect cirrosis en 15 %. Esta cifra
es mucho ms elevada al compararla con grupos que
han tenido otros modos de transmisin del virus. Debe
tenerse en cuenta que durante la transfusin ocurre una
exposicin a una gran carga viral al compararse con pe-
queos inculos que ocurren en otras vas de transmisin. antivirus de la hepatitis C. En este estudio la mortalidad
En dos estudios, uno irlands y otro alemn, se in-
vestigaron dos grandes grupos de mujeres que haban
Captulo 155. Infecciones del hgado 2001
sido contaminadas al administrarles inmunoglobulina.
En el primero de estos se le practic biopsia, 17 aos
despus del inicio de la infeccin, a 363 de ellas, de-
mostrndose cirrosis solo en 7 mujeres (2 %). En el
estudio alemn, 20 aos despus de la infeccin, no se
detect cirrosis.
Un estudio de personas infectadas por el virus de la
hepatitis C, adquirida en la comunidad cuyas muestras
de suero congeladas se estudiaron 45 aos despus,
comprob que 5,9 % haba desarrollado cirrosis. En
otro trabajo llevado a cabo en Australia donde se es-
tudiaron los sueros 25 aos despus de una hepatitis
viral aguda, se detect que 6 enfermos (6 %) de los 95
iniciales tenan cirrosis.
En un estudio de cohorte se sigui un grupo de
1667 adictos a drogas por inyeccin se demostr la
instalacin de cirrosis heptica en 1 % de las personas
que fueron evaluados, en una media de seguimiento
8,8 aos despus.
En el estudio de Sheeff y colaboradores se compa-
raron 568 pacientes con hepatitis postransfusional no
A no B con 984 controles emparejados que recibieron
trasfusiones, pero que no desarrollaron hepatitis. Tras
un seguimiento medio de 20 aos, no se observaron
diferencias en la mortalidad por todas las causas entre
los casos y controles (51 % y 54 %), pero la mortalidad
atribuible a las hepatopatias fue mayor en el primer
grupo que en el segundo (3,3 % y 1,5 %). Del grupo
positivo para el virus de la hepatitis C, 90 % mostraba
signos de hepatitis crnica o cirrosis. De este gran es-
tudio multicntrico se derivaron importantes conceptos
relacionados con la evolucin natural de la infeccin
postrasfusional por el virus de la hepatitis C:
Alrededor de la cuarta parte de los pacientes se
recupera de forma espontnea de la infeccin por
el virus de la hepatitis C, con eliminacin del ARN
del virus del suero, y en 10 % de los casos con pr-
dida simultnea de los marcadores serolgicos de
infeccin por el virus de la hepatitis C.
De 75 % de los pacientes con infeccin persistente
por el virus de la hepatitis C, solo 15 % a 20 % de-
sarrollan una hepatopata progresiva, mientras que
en el resto la evolucin fue benigna.
El seguimiento ms largo publicado hasta la fecha
es un estudio de la evolucin natural de la infeccin por
el virus de la hepatitis C durante 45 aos que se efectu
en 8568 reclutas, de los que 0,2 % era positivo para el
por hepatopata en el grupo positivo para virus de la
hepatitis C fue baja y solo algo distinta a la del grupo
2002 Parte XIII. Hepatologa clnica
control. Estos datos indican que la infeccin por el virus
de la hepatitis C es una enfermedad menos progresiva
de lo que se pensaba, ya que solo acaba evolucionando
hacia una hepatopata terminal potencialmente grave en
el 15 % a 20 % de las personas infectadas, el resto muere
por causas no relacionadas con la enfermedad heptica.
Tambin se han efectuado estudios de la evolucin
natural de la infeccin por el virus de la hepatitis C en
nios infectados a edades tempranas, e indican una
evolucin clnica global benigna. En una investigacin
que se llev a cabo en Alemania se hizo un seguimiento
durante una media de 17 aos a 458 nios infectados
durante una ciruga cardiaca efectuada antes de la im-
plantacin de las medidas de cribado de los donantes de
sangre, casi la mitad de los nios infectados elimin la
infeccin de manera espontnea, y del resto, solo en uno
se observ una elevacin persistente de la concentracin
srica de alanino amino transferasa. A 17 pacientes se
le realiz una biopsia heptica, solo en dos se encontr
fibrosis portal y ambos tenan una insuficiencia cardiaca
congestiva, lo que puede justificar la mayor agresividad
del cuadro histolgico.
En otro estudio de seguimiento de 35 aos a 31
adultos infectados al nacer a travs de minitrasfusiones
procedentes de un nico donante, la progresin de la
enfermedad fue lenta y se asoci a una evolucin favo-
rable. La mayora de los pacientes tena concentraciones
de alanino amino transferasa normales o fluctuantes, y
ninguno desarroll cirrosis.
Si se analiza la progresin a la cirrosis en las tres
estrategias de estudio se observa que existe una no-
table diferencia entre estos. En el grupo de estudios
retrospectivos la media de esta trpida evolucin fue de
42 %, en los prospectivos 11 % y en la combinacin de
ambos mtodos 2,6 %, sin tener en cuenta el grupo de
hepatitis postransfusionales y teniendo en cuenta este
ltimo grupo 4,3 %.
Esta diferencia est determinada principalmente
por dos factores: primero, los mtodos utilizados para
llevar a cabo los estudios, segundo las caractersticas
de las poblaciones estudiadas y el tiempo de duracin
del seguimiento.
Factores que influyen en la progresin
de la infeccin
Factores relacionados con el virus
Los factores que dependen del virus, que se han
estudiados en su probable relacin con la progresin
de la enfermedad son la carga viral, el genotipo y las
cuasispecies, pero no ha podido ser demostrado que
desempeen una funcin en esta progresin.
Factores relacionados con el husped
Existe una clara relacin entre la edad al momento
de la infeccin y la historia de la enfermedad. Los
pacientes con edades ms jvenes al momento de la
infeccin tienen las tasas ms bajas de progresin.
Existen datos que apoyan que la infeccin adquirida
antes de los 40 aos de edad progresa lentamente. La
cirrosis se desarrolla 20 aos despus de la infeccin
solo entre 2 % y 8 % de estas personas. Sin embargo, las
que se infectan despus de los 40 aos, el 20 % alcanzan
la cirrosis en 20 aos. El conocimiento de cmo ser
la evolucin despus de estos primeros 20 aos no es
bien conocida, si la fibrosis continuar en una curva en
meseta, lineal o exponencial es una interrogante para lo
que an no existe una respuesta concluyente.
Los modelos de evolucin natural de la hepatitis C
indican que la progresin hacia la fibrosis no es lineal
en el tiempo, sino que es ms lenta en edades jvenes
y aumenta en cada periodo de 10 a 15 aos, ocurriendo
la mayor aceleracin a partir de los 45 a 50 aos.
En un estudio en que se evalu la relacin entre
la edad al adquirir la infeccin y la intensidad de la
fibrosis, se encontraron que 45 pacientes de 57 (78 %)
con poca o ninguna fibrosis tuvieron una edad menor
de 40 aos al adquirir la infeccin, solamente 21 % de
las personas con poca o ninguna fibrosis tenan ms de
40 aos al ponerse en contacto con el virus.
En una investigacin conducida por Poynard en un
modelo matemtico basado en biopsias hepticas de
2213 pacientes, se plantea que durante los primeros 10
aos de la infeccin hay una pequea, si es que existe
alguna, progresin de la enfermedad, a no ser que la
infeccin ocurra despus de los 50 aos de edad
La intervencin de la edad en la progresin de la
fibrosis puede estar relacionada con una mayor vulnera-
bilidad de las personas mayores a factores ambientales,
sobre todo al estrs oxidativo, con la reduccin del flujo
sanguneo heptico, con la toxicidad mitocondrial o con
la disminucin de la funcin inmunitaria.
Se ha reportado una moderada evidencia que indica
que la tasa de progresin de la enfermedad heptica
es ms baja entre las mujeres al compararla con los
hombres. No se hapodido identificar una asociacin
estadsticamente significativa entre las variables sexo
e intensidad de la fibrosis
Se ha sealado la influencia de factores tnicos en
la tasa de progresin de la fibrosis, es ms baja entre
afroamericanos infectados que entre los caucsicos
El riesgo de evolucin a la cirrosis es menos en los
pacientes afroamericanos que en los blancos (2,2 % a
22 % frente 7,2 % a 30 %)

Se ha planteado que influencias genticas pueden
desempear una funcin en la progresin de la hepatitis
crnica C, as ocurre en personas con algunos tipos de
antgenos clase I y II del complejo mayor de histo-
compatibilidad. Otros factores genticos a los que se
les ha atribuido importancia son los polimorfismos de
los genes que intervienen en la respuesta inmunitaria,
tales como los que codifican al factor de crecimiento
transformante y a la angotensina II
Un factor importante en la progresin de la enferme-
dad es la coinfeccin con otros virus que comparten los
mismos factores de riesgo para adquirir la infeccin. Se
ha demostrado que la asociacin del virus de la hepatitis
C con el virus de la inmunodeficiencia humana y el
virus de la hepatitis B, conllevan a una rpida progre-
sin de la hepatitis C. La inmunodepresin aumenta la
agresividad de la evolucin de la hepatitis C crnica.
Los estudios realizados en pacientes con alteraciones
inmunitarias tanto humorales como celulares han
mostrado porcentajes de progresin a la cirrosis, signi-
ficativamente mayores que los observados en pacientes
inmunocompetentes.
La asociacin de la infeccin por el virus de la he-
patitis C con otras enfermedades ha demostrado una
aceleracin de la evolucin. El aumento de los depsi-
tos hepticos de hierro se ha asociado con una rpida
progresin de la cirrosis. En este sentido tambin se ha
reportado que la presencia del gen de la hemocromatosis
C282Y en personas con hepatitis crnica C est aso-
ciado con mayor avance de la enfermedad heptica. La
esteatohepatitis no alcohlica, la diabetes mellitus tipo
II y la obesidad, definida como aumento del ndice de
masa corporal superior a 30 kg/m2, se han asociado con
grados ms avanzado de fibrosis. La schistosomiasis
tambin asociada con la hepatitis crnica C conlleva a
un mayor avance de esta ltima, mayor incidencia de
cirrosis y una mortalidad significativamente ms alta.
La concentracin srica de alanino amino transferasa
es otro factor predictivo de la evolucin, la progresin
de la fibrosis es ms frecuente en los pacientes con
concentraciones de alanino amino transferasa en el
suero al menos cinco veces que el lmite superior de
la normalidad.
Los hallazgos en la biopsia inicial tambin estn
relacionados con la evolucin, de manera tal que esta
es mnima, al menos a lo largo de un periodo de cuatro
a cinco aos cuando la actividad necroinflamatoria tiene
un grado mnimo y ms rpida cuando los cambios
necroinflamatorios son moderados o intensos.
La probabilidad acumulativa de progresin a la
fibrosis en puente o a la cirrosis puede llegar a 50 %
Captulo 155. Infecciones del hgado 2003
a los 10 aos en las personas con fibrosis portal y una
concentracin srica elevada de alanino amino trans-
ferasa, mientras que esto solo ocurre en el 2 % de las
que tienen una concentracin srica normal de alanino
amino transferasa y no muestran fibrosis en el primer
estudio.
Se puede resumir diciendo que el riesgo de cirrosis
es significativamente mayor en los pacientes adultos,
varones, que contrajeron la enfermedad despus de los
45 aos y a travs de una transfusin de sangre, y menor
en los enfermos con hepatitis C extrahospitalaria, en los
drogadictos jvenes, en las mujeres jvenes infectadas
con preparados de inmunoglobulina D, en los nios y
en los lactantes.
Otros factores
El alcoholismo tiene una funcin importante en la
progresin de la infeccin crnica por el virus de la
hepatitis C, tanto a cirrosis como a carcinoma hepa-
tocelular.
El cigarro es tema de anlisis y discusin en la
funcin que pudiera tener en la progresin de la enfer-
medad. En un estudio realizado en el 2001entre 310
enfermos con hepatitis crnica C se encontr que este
nocivo hbito estuvo asociado de forma estadstica-
mente significativa con el incremento de la fibrosis al
practicar un anlisis multivariado ajustado a la edad.
Diagnstico clnico
Hepatitis aguda C
El periodo de incubacin de la hepatitis C est defi-
nido como el tiempo transcurrido desde la exposicin
hasta el inicio de los sntomas, que oscila entre dos
semanas y seis meses, por lo comn entre seis y nueve
semanas. Es corto cuando el inculo es grande, como,
por ejemplo, tras la administracin de concentrado de
factor VIII, en estos pacientes la incubacin puede ser
tan corta como 2 das.
El virus de la hepatitis C es el responsable de alre-
dedor de 20 % de los casos de hepatitis aguda
Los pacientes con hepatitis aguda C raramente
tienen un periodo prodrmico como ocurre en otras
hepatitis virales agudas. En la mayora de los pacientes
la enfermedad adopta una forma clnica inaparente,
solo 25 % de los pacientes con hepatitis C asociada a
transfusin presentan ctero y menos de 10 % una enfer-
medad severa. La forma fulminante ocurre raramente,
excepto en pacientes con inmunodeficiencia, con una
enfermedad heptica preexistente, cuando coexiste con
una hepatitis A o B o coincide con una hepatotoxici-
2004 Parte XIII. Hepatologa clnica
dad por drogas, se ha reportado tambin siguiendo a
la quimioterapia o tras la suspensin de esta. Hasta la
actualidad, el papel, si es que existe alguno, del virus
de la hepatitis C como causa de hepatitis fulminante es
controversial. En este tema hay diferencias geogrficas,
raramente se ha detectado ARN-virus de la hepatitis C
en casos de hepatitis fulminante en pases occidentales,
pero no constituye una rareza en Japn.
La evolucin a subagudo con progresin hacia la
insuficiencia heptica es excepcional, y cuando se
presenta debe siempre buscarse otra causa de dao
heptico.
Los pacientes sintomticos, los que representan en-
tre 20 % a 30 %, presentan malestar general, cansancio,
malestar en hipocondrio derecho, anorexia, nuseas y
vmitos.
La enfermedad se resuelve espontneamente entre
10 % a 50 % de los enfermos. Esta forma autolimitada
se presenta principalmente en los pacientes que tienen
sntomas y desarrollan ctero.
Se ha reportado la persistencia del virus en valores
que tienen un rango muy variable, los que oscilan
entre 40 % y ms de 90 %. La mayor evolucin a la
cronicidad se ha reportado en los hombres, pacientes
mayores, cuando la fuente de infeccin conlleva un
mayor inculo como sucede en la transfusin de sangre
y los pacientes que por alguna causa tienen una inmu-
nosupresin. En Estados Unidos se ha reportado que
el virus persiste mayormente en lo afroamericanos al
compararlos con los blancos e hispanos.
Ms recientemente se ha conocido que las altas tasas
de recuperacin espontnea se han observado en perso-
nas que se ha identificado un polimorfismo de simple
nucletido del gen de la IL28B en el cromosoma 19.
El genotipo CC rs12979860 incrementa fuertemente la
resolucin de la infeccin por el virus de la hepatitis
C, sugiriendo un papel primario de la IL28B en esta
evolucin de la infeccin.
Hepatitis crnica C
La poca expresin clnica es una de las caracters-
ticas de la hepatitis crnica por virus C. Los sntomas
son ligeros e inespecficos y en algunos pacientes la
enfermedad cursa de forma inadvertida, puede llegar
hasta la cirrosis heptica sin signo ni sntomas previos
de enfermedad heptica.
El cansancio, principalmente al final del da o ante
actividades que anteriormente no lo ocasionaban, la
astenia y la fatiga fcil son los sntomas ms frecuentes,
tambin se presentan artralgias y mialgias. Entre los sn-
tomas inespecficos est la depresin y la dificultad para
concentrarse. Menos comn son las nuseas y el dolor
en hipocondrio derecho. Sntomas que se presentan en
otras enfermedades hepticas, tales como el prurito,
anorexia y prdida de peso son menos frecuentes.
Muchos pacientes refieren una reduccin significati-
va de su calidad de vida, que mejoran tras el tratamiento
antiviral.
La mayor o menor gravedad de las manifestaciones
clnicas no est en relacin proporcional con la severi-
dad de la enfermedad heptica subyacente.
El examen fsico ofrece pocos datos. Puede de-
tectarse hepatomegalia, reportndose ms frecuente
en los pacientes que adquirieron la enfermedad por
va postransfusinal, y la esplenomegalia se detecta en
menor nmero de enfermos. La ictericia es rara y los
estigmas perifricos de insuficiencia heptica crnica
cuando se presentan son expresin que ya se ha cons-
tituido una cirrosis.
Manifestaciones extrahepticas
La infeccin por el virus de la hepatitis C provoca
un gran nmero de enfermedades extrahepticas. Entre
40 % y 76 % de los pacientes con hepatitis crnica C
desarrollan al menos una manifestacin extraheptica
durante el curso de la enfermedad. Es frecuente que el
primero y nico sntoma de una hepatitis crnica C sea
una manifestacin extraheptica.
En casos de fatiga crnica no especfica o trastornos
reumticos, hematolgicos, endocrinos o dermatolgi-
cos debe ser buscada una infeccin por el virus de la
hepatitis C.
Los mecanismos patognicos de todas las manifes-
taciones extrahepticas del virus de la hepatitis C no
estn totalmente conocidos, aunque si debe sealarse
que en algunas de estas existe una fuerte asociacin
de prevalencia epidemiolgica o un claro mecanismo
patognico.
La Glomerulonefritis membranoproliferativa, la
crioglobulinemia mixta esencial, la vasculitis asociada a
crioglobulinas, el linfoma B no Hodgkin, la neuropata
perifrica, la fatiga crnica, los sntomas de depresin
y la diabetes mellitus tipo 2, son de las enfermedades
extrahepticas que tienen una fuerte asociacin epide-
miolgica o claro mecanismo patognico.
Tambin se han reportado otras manifestaciones ex-
trahepticas como la porfiria cutnea tarda, la sialodeni-
tios linfocitaria focal, las lceras cornales de Mooren,
el liquen plano, la artritis reumatoide, enfermedades
autoinmunes del tiroides, especialmente la tiroiditis
de Hashimoto, la anemia hemoltica autoinmune y la
prpura trombocitopnica inmune.

Entre 50 % y 90 % de los pacientes con crioglobu-
linemia mixta esencial tienen antivirus de la hepatitis
C, pero solo en 25 % a 30 % de estos presentan mani-
festaciones clnicas.
La relacin entre la infeccin por el virus de la
hepatitis C y el linfoma no Hodgkin est respaldada
porque la frecuencia de infeccin por este virus en los
pacientes con este tipo de linfoma (alrededor de 15 %)
es mucho mayor que en la poblacin general o que en
pacientes con otras hemopatas malignas. Aun est en
estudio el mecanismo por el que el virus de la hepatitis C
puede desarrollar un potencial oncognico. El ARN del
virus de la hepatitis C no se integra al genoma celular
sino que muestra un linfotropismo que puede facilitar
el desarrollo y la seleccin de clones de linfocitos B
anormales debido a la estimulacin crnica del sistema
inmunitario.
Existen diferencias geogrficas de la asociacin
entre el virus de la hepatitis C y el linfoma no Hodg-
kin, esto indica que aunque la infeccin puede ser el
primer paso en la produccin de la expansin clonal
de los linfocitos B infectados, es probable que existan
otras causas genticas, ambientales u otros factores
virales adicionales que intervengan en la patogenia de
este linfoma.
La glomerulonefritis membranoproliferativa se
expresa clnicamente por un sndrome nefrtico. La es de tipo monofsico, con un incremento rpido hasta
proteinuria mejora con tratamiento con interfern,
pero finalmente alrededor de 10 % de los pacientes
evolucionan trpidamente hasta llegar a la insuficiencia
renal crnica terminal.
Los pacientes con hepatitis C tienen una prevalencia
incrementada de resistencia a la insulina y de diabetes
mellitus tipo 2. Los estudios moleculares han mostrado
que una protena del core del virus de la hepatitis C
puede inhibir directamente la va de sealizacin de
la insulina e incrementar la produccin de especies
reactivas de oxgeno.
La replicacin del virus est relacionada con el
metabolismo lipdico. El sndrome metablico, dado
por obesidad, resistencia a la insulina o diabetes, est
asociado con un peor pronstico en pacientes con hepa-
titis crnica C. La interaccin entre esteatosis, proceso
inflamatorio, resistencia a la insulina y dbil respuesta
al interfern, puede llevar a incrementar el riesgo de
fibrosis heptica.
En los pacientes que tienen el virus de la hepatitis C
se han detectado anticuerpos no especficos de rgano:
antinucleares, antimsculo liso y anticuerpos antimi-
crosomales renales/hepticos (anti LKM-1). Aunque se
ha reportado la hepatitis autoinmune entre las manifes-
Captulo 155. Infecciones del hgado 2005
taciones extrahepticas de la infeccin crnica por el
virus de la hepatitis C, las enfermedades asociadas a
estas alteraciones son mucho menos frecuentes que el
resto de las manifestaciones extrahepticas.
Exmenes complementarios
Estudios bioqumicos
La elevacin de los valores sricos de las amino
transferasas es la alteracin bioqumica ms frecuente
en los pacientes con hepatitis aguda y crnica causada
por el virus de la hepatitis C.
En la infeccin aguda el inicio del dao heptico est
marcado por elevaciones variables de la alanino amino
transferasa, siempre despus de la aparicin de la vire-
mia, y su elevacin puede ser tanto antes como despus
a la aparicin de los anticuerpos contra el virus de la
hepatitis C (seroconversin antivirus de la hepatitis C).
Los picos de elevacin de la alanino amino transfera-
sason menores que los encontrados en la hepatitis aguda
por virus A y B. Existen diferentes patrones de elevacin
de alanino amino transferasa, el ms tpico es polifsico,
con fluctuaciones significativas del nivel enzimtico.
En ocasiones las fases de alteracin bioqumica estn
separadas por periodos de alanino amino transferasa
normal. Otro patrn de comportamiento de esta enzima
alcanzar un pico, seguido de una rpida disminucin y,
eventualmente, retorno a la normalidad. Tambin existe
el patrn en meseta con alanino amino transferasa per-
sistentemente elevada sin fluctuaciones significativas,
la fase aguda puede, desde el punto de vista enzimtico,
fusionarse con el inicio de la crnica. Frecuentemente
el desarrollo de la hepatitis crnica ocurre en el patrn
polifsico de alanino amino transferasa.
Los niveles de ganma glutamil transpeptidasa se
muestran algo ms elevados que en otras formas de
hepatitis viral.
Los pacientes con hepatitis crnica tienen elevacin
srica de alanino amino transferasa, frecuentemente de
forma fluctuante. En ocasiones la concentracin srica
de alanino amino transferasa puede estar normal en
aproximadamente la tercera parte de los pacientes, aun-
que esto no es sinnimo de que existe normalidad desde
el punto de vista anatomopatolgico. En la mayora de
los pacientes se demuestra algn grado de dao en el
estudio histolgico, que puede ser desde una hepatitis
crnica leve hasta una fibrosis importante, incluso
cirrosis, una biopsia heptica completamente normal
es muy raro observarla en estos casos. Este grupo de
2006 Parte XIII. Hepatologa clnica
pacientes son los llamados portadores del virus de
la hepatitis C con alanino amino transferasa normal.
Debe reservarse este trmino para los pacientes con
alanino amino transferasa persistentemente normal
durante un periodo de al menos 12 meses, con varias
determinaciones realizadas con intervalos de al menos
1 mes y con la presencia del virus detectable en suero.
Los pacientes identificados como portadores del virus
de la hepatitis C con alanino amino transferasa normal
pueden presentar durante su seguimiento una reac-
tivacin enzimtica y comenzar a detectarse valores
elevados de alanino amino transferasa.
Estudios inmunolgicos
Mediante estudios inmunolgicos se determina la
presencia de anticuerpos frente a distintos antgenos
del virus de la hepatitis C (antivirus de la hepatitis C),
son los ensayos inmunoenzimticos.
La presencia del antivirus de la hepatitis C en una
persona indica exposicin al virus, pero no permite
diferenciar entre infeccin aguda, crnica o curada. El
antivirus de la hepatitis C puede persistir toda la vida en
un paciente curado de una infeccin por el virus de la
hepatitis C, aunque tambin puede llegar a desaparecer.
En 1989 Kuo y Choo presentaron el primer ensayo
para la deteccin de anticuerpos circulantes contra el
virus. En la actualidad se dispone de sistemas diagns-
ticos de tercera generacin que detectan anticuerpos
contra antgenos de la nucleocapside (C22) y protenas
no estructurales (NS3, NS4 y NS5), que disminuyen
considerablemente el periodo de ventana, es decir, el
momento entre la exposicin al virus y la aparicin de
anticuerpos (seroconversin a antivirus de la hepatitis
C). Esto ocurre entre la sptima y octava semanas des-
pus de la infeccin. La sensibilidad y especificidad de
estos ensayos de tercera generacin es de 99 %.
En Cuba en 1994 se obtuvo un sistema para la
deteccin de anticuerpos contra un antgeno sinttico
del core del virus de la hepatitis C, lo que permiti que
al ao siguiente se realizara el pesquisaje de todas las
donaciones en los bancos de sangre del pas. Esta prueba
se ha mejorado y en la actualidad se dispone de uno con
similares caractersticas a los de tercera generacin que
se comercializan internacionalmente.
La mayora de los pacientes con infeccin aguda por
el virus de la hepatitis C son antivirus de la hepatitis
C positivos cuando se alcanza el pico de los valores
sricos de alanino amino transferasa.
La deteccin de la IgM antivirus de la hepatitis
C no es unaprueba fidedigna o de confianza para la
enfermedad aguda y no est fcilmente disponible. El
diagnstico de hepatitis aguda C puede requerir de la
documentacin de la seroconversin a antivirus de la
hepatitis C en poblaciones de riesgo.
La presencia de antivirus de la hepatitis C en un
paciente negativo para el ARN viral indica infeccin
pasada resuelta.
El alto rendimiento que tienen los inmunoensayos
enzimticos de tercera generacin ha hecho que prc-
ticamente queden en desuso los llamados mtodos
confirmatorios.
El antgeno central del virus de la hepatitis C puede
detectarse y cuantificarse con un sistema inmunoen-
zimtico. Su ttulo es directamente proporcional a
la concentracin srica del ARN, y aunque el lmite
inferior de deteccin no es tan sensible como el de la
reaccin de cadena de polimerasa, actualmente ya se
est utilizando en la prctica clnica.
Estudios de biologa molecular
Anlisis cualitativos
Existen mtodos cualitativos para detectar el ARN
del virus de la hepatitis C mediante la amplificacin
con reaccin de cadena de polimerasa. La prueba de
reaccin de cadena de polimerasa cualitativa puede
detectar concentraciones de 50 U/mL.
Los estudios cualitativos estn indicados en estas
situaciones:
Estudio de pacientes con hepatitis aguda o crnica
de causa desconocida y que sean antivirus de la he-
patitis C negativo, principalmente si son enfermos
inmunodeprimidos.
Diagnstico de la infeccin por virus de la hepatitis
C en nios nacidos de madres infectadas.
Confirmacin de la eliminacin del ARN del virus
de la hepatitis C tras un tratamiento antivrico.
Estudio de pacientes con hepatopata crnica posi-
tivos para antivirus de la hepatitis C, en los que los
estudios cuantitativos no detectan ARN del virus.
El ARN del virus de la hepatitis C se detecta dentro
de las dos primeras semanas a partir de la exposicin.
Anlisis cuantitativos
Este tipo de estudio est indicado para controlar la
respuesta al tratamiento mediante la determinacin de
la carga viral o concentraciones del ARN del virus de
la hepatitis C. En el momento actual el mtodo mejor
y ms utilizado para la medicin exacta de los ttulos
del ARN viral es la reaccin de cadena de polimerasa
en tiempo real, cuyo lmite de deteccin es 10 U/mL
a 15 U/mL.
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2007

La determinacin del reaccin de cadena de poli- Tratamiento

merasa cuantitativo en la semana 12 de tratamiento
antiviral en pacientes con hepatitis crnica C es uti-
lizado para determinar si se ha logrado una respuesta
antiviral precoz y para la toma de decisiones a partir
de este momento.
Genotipos virales
El aislamiento de variaciones en la secuencia del ge-
noma del virus de la hepatitis C ha permitido clasificar
a este virus en tipos y subtipos. Se conoce que existen
seis genotipos y alrededor de 100 subtipos.
Existe diferenciacin geogrfica en cuanto a la
localizacin de los diferentes genotipos. La infeccin
con el genotipo 1a y 1b es relativamente comn en
Europa y Estados Unidos. En Europa el genotipo 3a se
presenta en individuos jvenes con historia de adiccin
a drogas por va intravenosa. El genotipo 1b ocurre en la
mayora de los infectados de 50 aos y ms. En Egipto,
regiones del medio oriente y frica, el tipo genotipo
4 es el ms prevalente. El genotipo 5 est confinado a
frica del Sur, pero grupos aislados se han encontrado
en Francia, Espaa, Siria y Blgica. El genotipo 6 se
ha reportado en el sudeste asitico. En Cuba todos los
reportes informan que el genotipo 1b es el predominante
en ms del 90 % de los aislamientos.
La respuesta al tratamiento est influenciada de
forma importante por el genotipo viral. Se sabe que no
existen diferencias en lo que a patogenicidad se refiere
entre los diferentes genotipos, en todos se ha visto una
enfermedad heptica severa y progresiva.
Desde los primeros reportes del resultado de la
teraputica de la hepatitis crnica C con monoterapia
utilizando interfern estndar y pautas de 24 semanas
de tratamiento en que se obtenan respuestas que en la
mayora de las series no llegaban a 10 %, se ha avanzado
notablemente, pero an el problema no est resuelto
totalmente. La obtencin de los interferones pegilados
(interfern-P) y su asociacin con la ribavirina signific
un notable avance en el tratamiento de esta enfermedad,
reportndose una respuesta virolgica sostenida (Tabla
15.17) que oscila entre 40 % y 56 % (para el genotipo 1
y 80 % para los genotipos 2 y 3). Por otro lado, el uso
de los inhibidores de proteasa unidos al tratamiento con
interfern-P y ribavirina (triple terapia) signific una
mejora significativa en los resultados del tratamiento.
La reciente aprobacin de inhibidores de polimerasa
como, por ejemplo, el sofosbuvir y otros pendientes de
aprobacin como son los inhibidores de fosfoproteina
(daclatasvir) en pautas de tratamiento libre de interfern
ha constituido una verdadera revolucin en las respues-
tas obtenidas en los diferentes esquemas de tratamiento.
El objetivo del tratamiento es alcanzar una respuesta
virolgica sostenida. Esta respuesta est asociada con
reduccin de la inflamacin y severidad de la fibrosis
y se considera un magnfico marcador indirecto de
resolucin de la hepatitis.
Estudios muy bien diseados, incluyendo un meta-
nlisis, han concluido que el interfern reduce la fre-
cuencia de hepatocarcinoma, aumenta la supervivencia

Tabla 155.7. Definicin de respuesta virolgica

Tipo de respuesta Definicin

No respuesta El paciente que no ha sido capaz de aclarar el ARN-virus de la hepatitis C despus de 24

semanas de tratamiento
Respuesta nula No disminucin del ARN-virus de la hepatitis C menor que 2log despus de la semana 24 de
tratamiento
Respuesta virolgica rpida ARN-virus de la hepatitis C negativo en la semana 4 de tratamiento
Respuesta virolgica temprana ARN-virus de la hepatitis C detectable pero disminuy mayor igual que 2log en la semana 12
parcial de tratamiento
Respuesta virolgica temprana ARN-virus de la hepatitis C intedetectable en la semana 12 de tratamiento
completa
Respuesta al final del tratamiento ARN-virus de la hepatitis C negativo al final de tratamiento (24 o 48 semanas de tratamiento)
Respuesta virolgica ARN-virus de la hepatitis C negativo 24 semanas despus de concluido respuesta virolgica
sostenida al tratamiento
Breakthrough Reaparicin del ARN-virus de la hepatitis C despus de haber ocurrido una respuesta
virolgica, aun estando el paciente en tratamiento
Recada Reaparicin del ARN-virus de la hepatitis C durante los 6 meses de seguimiento
Respondedor lento El ARN-virus de la hepatitis C disminuy durante el tratamiento, pero no se negativiz hasta
despus de 12 semanas de tratamiento
2008 Parte XIII. Hepatologa clnica
y reduce la mortalidad de causa heptica; el efecto es
significativo en los pacientes que logran una respuesta
virolgica sostenida.
La teraputica bsica actual consiste en el uso del
interfern-P junto con la ribavirina. Dos tipos de inter-
fern-P estn disponibles en la actualidad interfern-P
-2a y interfern-P -2b. En el 2011 fueron aprobados
los primeros antivirales de accin directa, dos inhi-
bidores de proteasa: boceprevir y telaprevir, ambos
requieren ser usados en combinacin con interfern-P
y ribavirina, pues su uso en forma de monoterapia
puede resultar en un rpido surgimiento de resistencia
a la droga. Estos dos antivirales de accin directa solo
estn indicados en los pacientes infectados por el virus
de la hepatitis C genotipo 1.
El ciclo de replicacin del virus de la hepatitis C
presenta diversos momentos donde actan los antivi-
rales de accin directa, que son frmacos que inhiben
directamente la replicacin del virus. En los antivira-
les de accin directa se incluyen los inhibidores de la
entrada del virus, que interfieren en la unin del virus
de la hepatitis C a los receptores superficiales de los
hepatocitos; los inhibidores de la proteasa de protenas
no estructurales (NS3/NS4A) que bloquean la lisis de
las poliproteinas, que interrumpen la formacin de la
red membranosa, que es precisamente en este momento
donde acta el boceprevir y el telaprevir, y los inhibi-
dores de la polimerasa (NS5), que detienen el proceso
de copiado del ARN del virus de la hepatitis C.
Factores predictivos de respuesta al tratamiento
Los factores asociados a una buena respuesta al tra-
tamiento con interfern-P y ribavirina son la baja carga
viral al inicio del tratamiento (menor que 600 000 U/mL),
genotipo distinto al 1 (principalmente genotipo 2 y 3),
ausencia de puentes de fibrosis o cirrosis, edad inferior
a 40 aos, sexo femenino, raza caucsica, ausencia de
esteatosis y de obesidad (un ndice de masa corporal
superior a 30 kg/m2 se asocia a una mala respuesta al
tratamiento). El genotipo CC de la IL28B es un factor
potente determinante de respuesta virolgica sosteni-
da en pacientes con genotipo 1, pero en menor grado
para los genotipos 2 y 3. El estudio de la cintica viral
durante el tratamiento, especialmente la respuesta en
la cuarta semana tiene un alto valor predictivo, se ha
sealado como el ms potente incluyendo la IL28B. La
presencia de resistencia a la insulina y la coinfeccin
con el virus de inmunodeficiencia humana constituyen
factores negativos a la respuesta al tratamiento.
Cuando se analizan los factores predictivos de res-
puesta al tratamiento hay que tener en cuanta cuando
se adiciona al tratamiento un inhibidor de proteasa.
Los pacientes con genotipo 1a tienen un mayor riesgo
de desarrollar resistencia, comparado con los que tiene
genotipo 1b, porque el genotipo 1a requiere el cambio
de un solo nucletido en relacin a dos que requiere
el genoptipo 1b en posicin 155 para desarrollar re-
sistencia.
Evaluacin clnica previa al tratamiento
En todos los pacientes que se prev la aplicacin
de un tratamiento antiviral deben realizarse estas in-
vestigaciones y evaluacin clnica con el objetivo que
contribuyan a definir si el paciente debe tratarse y que
tratamiento utilizar:
Determinacin de genotipo y carga viral.
Estimacin de la fibrosis heptica mediante cual-
quiera de los procedimientos disponibles: biopsia
heptica reciente, fibroscan, considerando que hay
una fibrosis significativa (equivalente a F2 de la
clasificacin de metavir o ms, y a partir de un valor
de 7,6 kPa si se evala a travs del FibroScan), o
alguno de los mtodos bioqumicos indirectos.
Determinar el polimorfismo de la IL 28B para saber
si el paciente presenta un genotipo favorable, que
se asocia a una mayor respuesta al tratamiento.
Clasificar los pacientes con hepatitis crnica C en
alguna de las estas categoras, segn si haban reci-
bido o no un tratamiento previo con interfern-P y
ribavirina y, en caso afirmativo cual fue el resultado:
Enfermos previamente no tratados o naive.
Recidivantes despus de un tratamiento previo
con interfern-P y ribavirina.
No respondedores con respuesta parcial al inter-
fern-P y ribavirina.
No respondedores absolutos al interfern-P y
ribavirina.
La introduccin de los inhibidores de proteasa
incrementa la eficacia del tratamiento y acorta en
muchos pacientes la duracin de este, pero aumenta
el nmero y la intensidad de los efectos secundarios.
Por otra parte la triple terapia lleva implcito un con-
siderable aumento de los costos del tratamiento, los
que en la actualidad son inalcanzables para muchos
pacientes en numerosos pases. Es por estas razones
que se deben aplicar conceptos de mxima eficiencia
al decidir tratar a un pacientes:
Indicar el tratamiento convencional (interfern-P
y ribavirina) sin aadir inhibidores de proteasa, a
los pacientes que tienen muchas posibilidades de
curarse con el tratamiento doble. Debe tenerse en
cuenta para tomar esta decisin que el paciente

tenga factores predictivos muy buenos de respuesta
al tratamiento: genotipo CC de la IL28B, baja carga
viral basal, ausencia de cirrosis y ARN-virus de la
hepatitis C indetectable a la semana 4 de tratamiento.
Prescribir el tratamiento triple a los enfermos que
seguramente no presentarn una respuesta virolgica
sostenida con tratamiento convencional.
Pautas de tratamiento acorde a los niveles
de evidencia actual
Estn definidos tres aspectos fundamentales en el
tratamiento de los pacientes con infeccin crnica por
el virus de la hepatitis C:
La dosis apropiada de las drogas utilizadas.
La duracin adecuada del tratamiento
Diferentes pautas de tratamiento teniendo en cuenta
el genotipo viral.
Actualmente se dispone de tres preparaciones dife-
rentes de interfern-P:
El interfern-P-2b unido mediante un enlace covalen-
te a una molcula lineal de polietilenglicol de 12 kd.
El interfern-P-2a unido mediante enlace covalente a
una molcula ramificada de polietilenglicol de 40 kd.
El interfern-P-2b unido a una molcula de polie-
tilenglicol de 40 kd.
El interfern-P-2b la dosis ptima es de 1,5 g/kg
por semana. Al usar este tipo de interfern, la ribavirina,
en pacientes con genotipo 1, se ajusta de acuerdo conel
peso corporal del paciente: 800 mg para pacientes con
menos de 65kg, 1000mg para pacientes entre kg 65 y
85 kg, 1200 mg para pacientes entre 85 kg y 105 kg y
1400 mg para pacientes con ms de 105 kg.
EL interfern-P-2a se administra en una dosis
fija de 180 g por semana. La dosis de ribavirina en
pacientes con genotipo 1 es de 1000 mg para pacientes
con un peso corporal menor o igual que 75 kg y 1200
mg para losque tienen un peso mayor.
En una revisin sistemtica en la que se identifica-
ron 12 ensayos clnicos aleatorizados que incluyeron
a 5800 pacientes, se concluy que el tratamiento con
interfern-P-2a increment significativamente la
respuesta virolgica sostenida al compararlo con el
interfern-P-2b y el metaanlisis de eventos adversos
no revel diferencias significativas entre ambos tipos
de interfern.
La duracin del tratamiento debe estar basada en el
genotipo viral. Los pacientes con genotipo 1 deben ser
tratados durante 48 semanas con interfern-P y ribavi-
rina de acuerdo con el peso, mientras que los que tienen
Captulo 155. Infecciones del hgado 2009
genotipo 2 y 3 se tratan con interfern-P y ribavirina
800 mg durante 24 semanas.
Los pacientes con genotipo 4 deben tratarse con el
rgimen de 48 semanas.
Los pacientes con genotipo 5 y 6 no han estado
representados de la misma forma en los ensayos de
interfern-P y ribavirina por su frecuencia limitada
mundialmente. Pero en un anlisis retrospectivo de
pacientes tratados con interfern-P y ribavirina geno-
tipo 6 se concluy que 48 semanas de tratamiento era
preferible a la pauta de 24 semanas.
Pacientes con genotipo 2 y 3
Los pacientes con estos genotipos deben ser trata-
dos durante 24 semanas con dosis fija de ribavirina de
800 mg.
Los pacientes en quienes el ARN del virus de la
hepatitis C es negativo al final de las 24 semanas de
tratamiento deben ser reevaluados 24 semanas despus
de concluido el tratamiento para definir la respuesta
virolgica sostenida.
Los pacientes con cirrosis quienes alcanzaron una
respuesta virolgica sostenida deben ser chequeados
cada 6 meses, lo que es independiente del genotipo,
para vigilar el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
Pacientes con genotipo 1
Pacientes que nunca han recibido tratamiento
(pacientes naive)
El tratamiento ptimo para los pacientes naive,
genotipo 1 con infeccin crnica por el virus de la
hepatitis C es la triple terapia, utilizando boceprevir o
telaprevir en combinacin con interfern-P y ribavirina
(Fig. 155.16).
Los ensayos clnicos fase III utilizando boceprevir
en combinacin con interfern-P y ribavirina permitie-
ron asumir las mejores pautas de tratamiento acorde a
los resultados obtenidos
El esquema de tratamiento en estos pacientes consis-
te en boceprevir 800 mg tres veces al da administrado
con los alimentos (cada 7 h a 9 h) junto con interfern-P
y ribavirina basado en el peso, durante 24 semanas a44
semanas, precedido de 4 semanas de interfern-P y riba-
virina solos (periodo lead-in). En el ensayo SPRINT-2
aplicando esta pauta se obtuvo una respuesta virolgica
sostenida entre 63 % y 68 %.
Los pacientes sin cirrosis tratados con boceprevir,
interfern-P y ribavirina, que el ARN del virus de la
hepatitis C en la semana 8 y 24 es indetectable, puede
considerarse acortar el tratamiento a 28 semanas en
total (4 semanas de periodo lead-in con interfern-P y
ribavirina seguidos por 24 semanas de triple terapia).
2010 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 155.16. Esquemas de tratamiento de triple terapia con interfern pegylado (P), ribavirina (R) y telaprevir (T) o boce-
previr (BOC).
El tratamiento con las tres frmacos debe ser inte-
rrumpido si el nivel de ARN del virus de la hepatitis C
es mayor que 100 U/mL en la semana 12 de tratamiento
o detectable en la semana 24 de tratamiento.
La pauta de tratamiento con telaprevir consiste en
750 mg tres veces al da administrado con los alimen-
tos (cada 7 h a 9 h) junto con interfern-P y ribavirina
segn el peso del paciente por 12 semanas, seguido por
12 semanas a 36 semanas de interfern-P y ribavirina.
La respuesta virolgica sostenidaobtenida en el ensa-
yo PROVE-1 utilizando este esquema de tratamiento
estuvo entre 61 % y 67 %
En los pacientes sin cirrosis tratados con telaprevir,
interfern-P y ribavirina en que el ARN del virus de la
hepatitis C en la semana 4 y 12 de tratamiento se hace
indetectable debe considerarse acortar la duracin del
tratamiento a 24 semanas
El tratamiento con la triple terapia (telaprevir,
interfern-P y ribavirina) debe ser intrerrumpido si el
nivel de ARN del virus de la hepatitis C es mayor que
1 000 U/mL en la semana cuatro o 12 de tratamiento,
o detectable en la semana 24 de tratamiento.
El tratamiento con boceprevir o telaprevir en com-
binacin con interfern-P y ribavirina en pacientes con
cirrosis debe extenderse durante 48 semanas.
Pacientes que han recibido tratamiento previo
El fallo al tratamiento de no respuesta, es el paciente
que no ha sido capaz de aclarar el ARN del virus de la
hepatitis C despus de 24 semanas de tratamiento. La
clasificacin de no respondedor incluye la respuesta
nula (reduccin menor que 2log del ARN-virus de la
hepatitis C en la semana 24 de tratamiento), la res-
puesta parcial (reduccin de mayor o igual que 2log
del ARN-virus de la hepatitis C en la semana 12 de
tratamiento), recada (reaparicin del ARN-virus de la
hepatitis C una vez finalizado el tratamiento) y break
through (reaparicin del ARN-virus de la hepatitis C
en cualquier momento del tratamiento despus de haber
logrado una respuesta virolgica). Los pacientes que
tuvieron una recada virolgica o fueron respondedores
parciales despus de un curso de tratamiento con inter-
fern estndar o interfern-P y ribavirina, pueden ser
tratados con triple terapia con boceprevir o telaprevir
ms interfern-P y ribavirina.
El retratamiento con telaprevir, junto con inter-
fern-P y ribavirina puede ser considerado para los
respondedores nulos en un tratamiento previo.
El tratamiento guiado por la respuesta, utilizando
boceprevir o telaprevir, puede aplicarse en pacien-
tes que tuvieron una recada o en los respondedores
parciales, pero no puede ser recomendado para los
respondedores nulos.
Los pacientes retratados con boceprevir ms in-
terfern.P y ribavirina que continan con un nivel de
ARN-virus de la hepatitis Cmayor que100 U/mL en la
semana 12 deben suspendrsele el tratamiento por la
alta probabilidad de desarrollar resistencia viral.
Los pacientes retratados con telaprevir mas interfe-
rn-P y ribavirina que continan con un ARN del virus
de la hepatitis C detectable mayor que 1 000 U/mL en la

semana cuatro o 12 de tratamiento debe suspendrsele
por la alta probabilidad de desarrollar resistencia viral.
Los pacientes que tuvieron una recada son los
ideales para el retratamiento con la triple terapia. Los
pacientes que fueron retratados con interfern-P y riba-
virina despus de un tratamiento previo con interfern o
interfern-P tuvieron una respuesta virolgica sostenida
de 24 % a 34 %. Sin embargo, el retratamiento aadien-
do un inhibidor de proteasa increment notablemente
la respuesta virolgica sostenida 69 % a 88 %.
Tratamiento de pacientes con hepatitis aguda C
Existen evidencias consistentes que demuestran
que tratar a los pacientes con hepatitis aguda C reduce
el riesgo de evolucionar hacia una infeccin crnica.
Se ha reportado una respuesta virolgica sostenida
entre 83 % y 100 % utilizando altas dosis de interfe-
rn (5 millones a 10 millones diario), al menos, por
12 semanas o hasta que las enzimas se normalicen.
Estas cifras son mucho ms altas que la aclaracin
viral espontnea o las obtenidas en pacientes con
hepatitis crnica C. Un metaanlisis que evalu 16
ensayos y compar el tratamiento con interfern con
la resolucin espontnea, concluy que el tratamiento
de la hepatitis aguda C reduce el riesgo de desarrollar
infeccin crnica.
En un estudio alemn la mayora de los pacientes
con hepatitis aguda C (85 %) present la enfermedad
sintomtica. Ninguno de los pacientes que su forma cl-
nica fue asintomtica aclar el virus espontneamente,
mientras que en los pacientes que se presentaron con
sntomas, esto ocurri en el 52 % de los casos, en un
periodo de 12 semanas. La eliminacin espontnea est
asociada al polimorfismo de la IL28B. Los pacientes
que no aclararon espontneamente el virus se les impuso
tratamiento entre 3 y 6 meses despus del inicio de la
enfermedad, logrando una respuesta virolgica soste-
nida de 81 %. En otro estudio de tipo multicntrico,
en el que se impuso tratamiento entre 8 y 12 semanas
despus del diagnstico con interfern-P-2b se obtuvo
una respuesta virolgica sostenida de ms de 90 %.
En contraste, se ha reportado una respuesta virolgica
sostenida ms baja (76 %) en pacientes que el inicio
del tratamiento se dilat hasta 20 semanas despus del
diagnstico. Estos resultados han permitido recomen-
dar que el tratamiento se inicie entre 8 y 12 semanas
despus del inicio de la enfermedad, lo que permite que
un grupo de pacientes alcance la resolucin espontnea.
Pero se ha sealado que en pacientes asintomticos el
tratamiento debe comenzar desde el inicio de la enfer-
medad por el elevado riesgo que tienen de evolucionar
a la cronicidad.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2011
Aunque se han obtenido resultados excelentes con
el uso del interfern estndar, se recomienda el inter-
fern-P por ser mucho ms fcil su administracin. La
duracin del tratamiento debe ser, al menos, durante
12 semanas
No es necesaria la administracin de ribavirina por
la gran cantidad de pacientes que eliminan el virus con
monoterapia con interfern. Por otro lado, los inhibi-
dores de proteasa (boceprevir y telaprevir) no se han
probado en pacientes con hepatitis aguda C.
Eventos adversos
En los pacientes tratados con interfern-P y riba-
virina se presentan sntomas parecidos a la influenza
tales como fiebre, artralgias, mialgias y cefalea, que
disminuyen espontneamente en las primeras semanas
de tratamiento.
Sntomas gastrointestinales
Las nuseas y la prdida del apetito son los ms fre-
cuentes, la prdida de peso que se presenta es secundaria
a la anorexia y disminucin de la ingesta de caloras,
tambin se puede presentar sequedad de la boca. Ade-
ms de astenia y fatiga, que se presentan independientes
de la anemia, la depresin y el hipotiroidismo.
Sntomas dermatolgicos
Principalmente las erupciones, las reacciones locales
en el sitio de aplicacin del interfern son comunes y
pueden llegar a causar lceras, por lo que debe cam-
biarse el lugar de la inyeccin. La cada del pelo es
frecuente y puede persistir algunas semanas despus
de concluido el tratamiento, pero es totalmente rever-
sible, aunque la estructura del pelo puede ser diferente
despus de concluido este.
Sntomas respiratorios
Tos, la que se debe a edema de la mucosa del aparato
respiratorio, la disnea es otro sntoma relativamente
frecuente. Adems de hipotiroidismo e hipertiroidismo,
posiblemente en relacin con tiroiditis y anticuerpos
antitiroideos inducidos por el interfern.
Sntomas siquitricos
La fatiga, como parte de los eventos psiquitricos se
presenta con frecuencia (50 % a 80 %), la irritabilidad
se reporta hasta en 85 % de los pacientes. Le siguen en
orden de frecuencia los trastornos de la concentracin y
de la memoria, los que se presentan entre 45 % y 60 %
de los pacientes. Los cuadros depresivos son frecuentes,
observndose tambin hasta en 60 % de los pacientes,
pero la mayora de los ensayos recogen solo la depre-
sin mayor, y no se usa una escala para evaluar este
2012 Parte XIII. Hepatologa clnica
sntoma, lo que hace que exista un subregistro de los
episodios de depresin ligera y moderada. Los cuadros
de sicosis y delirio tambin pueden presentarse.
Las ideas suicidas e intentos de suicidio se presentan
en menos de 1 % de los pacientes en tratamiento con
interfern en monoterapia, pero en la terapia combinada
con ribavirina las ideas suicidas se han reportado en 6 %
de los pacientes. Los antecedentes de depresin mayor o
intentos suicidas deben constituir una contraindicacin
para el uso del interfern.
En los pacientes con antecedentes de trastornos si-
quitricos pudiera iniciarse su tratamiento en conjunto
con siquiatras expertos. Se ha recomendado el uso de
antidepresivos a bajas dosis incrementndolas depen-
diendo de los efectos y la tolerabilidad. Tambin se ha
sugerido utilizar estos frmacos de forma profilctica
en pacientes con antecedentes de sntomas depresi-
vos, pero se requiere tener los resultados de estudios
controlados que definan si los antidepresivos usados
de forma profilctica deben aplicarse en general para
todos los pacientes.
Sntomas hematolgicos
Estn dados por anemia, neutropenia y trombopenia,
esta ltima se presenta en pacientes con fibrosis heptica
avanzada. La anemia es causada fundamentalmente por
la hemlisis que provoca la ribavirina y la neutropenia
y trombopenia por la mielosupresin ocasionada por
el interfern. El uso de eritropoyetina y factor estimu-
lante de colonias de granulocitos permite mantener
las dosis del interfern y la ribavirina, lo que evita la
disminucin de las respuestas al tratamiento, aunque
el factor estimulante de colonias de granulocitos no ha
sido estudiado para esta indicacin. En la trombopenia
de ligera a moderada, en los casos de fibrosis heptica
avanzada, puede usarse el trombopag.
Cuando se utilizan los inhibidores de proteasa los
eventos adversos ocasionados por la terapia con inter-
fern y ribavirina permanecen, pero algunos pueden
ser ms acentuados y pueden presentarse otros nuevos.
En los ensayos con boceprevir la anemia y la dis-
geusia fueron los eventos adversos ms frecuentes,
mientras que en los ensayos con telaprevir la anemia,
el prurito, las nuseas y la diarrea se present ms
comnmente entre los que recibieron este inhibidor
de proteasa en relacin con el grupo que solo se le
administr interfern-P y ribavirina. En los ensayos
con telaprevir fase 3 el rash se present en 56 % de los
casos que se les administr este inhibidor de proteasa
como parte de la triple terapia, mientras que lo present
el 32 % de los que solo recibieron interfern-P y riba-
virina. En la mayora de los enfermos el rash fue de
ligero a moderado y solo en 4 % de los casos severo.
El sndrome de Stevens-Johnson o la erupcin relacio-
nada con drogas con sntomas sistmicos ocurri en
menos de 1 % de los pacientes. El prurito se present
en aproximadamente 50 % de los casos y no siempre
estuvo asociado con rash.
La anemia se desarrollo entre los que recibieron am-
bos inhibidores de proteasa. La hemoglobina descendi
por debajo de 10 g/dL en 49 % de los pacientes que
recibieron boceprevir y 29 %en los que se le administr
la terapia estndar de interfern-P y ribavirina. En los
pacientes que recibieron telaprevir, la hemoglobina
disminuy por debajo de 10g/dL en 36 % de los casos
comparado con14 % en el grupo que no lo recibi.
En el tratamiento de la anemia en los ensayos
con boceprevir, la respuesta virolgica sostenida fue
comparable entre los pacientes que solo se disminuy
la dosis de ribavirina y los que se le administraron eri-
tropoyetina. De forma similar ocurri en los ensayos
con telaprevir, la reduccin de la dosis de la ribavirina
no tuvo efectos sobre la respuesta virolgica sostenida,
por lo que la disminucin de la dosis de este frmaco
debe ser el primer paso en el tratamiento de la anemia.
Teniendo en cuenta que la duracin de la terapia
con boceprevir es de 24 y 44 semanas, ms larga que
cuando se usa telaprevir (12 semanas), la anemia debe
ser un factor ms importante a tener en cuenta en las
pautas de tratamiento con boceprevir, por lo que la
reduccin de la dosis de la ribavirina debe ser mayor, y
debe entonces considerarse el uso de la eritropoyetina.
Nuevos frmacos
El xito limitado del tratamiento en pacientes con
hepatitis crnica C genotipo 1, los numerosos e impor-
tantes efectos adversos de la terapia con interfern-P
y ribavirina, as como los avances impetuosos en el
conocimiento del ciclo de vida del virus de la hepatitis
C y de las caractersticas de las protenas estructura-
les del virus, han estimulado el desarrollo de muchos
antivirales de accin directa muy prometedores en sus
efectos teraputicos.
La caracterizacin del ciclo vital del virus de la
hepatitis C ha permitido desarrollar nuevas estrategias
de tratamiento basadas en la inhibicin de las enzimas
necesarias para la replicacin viral, con el objetivo de
aumentar la eficacia y reducir los efectos adversos del
tratamiento. En la actualidad ms de 100 frmacos
se encuentran en diferentes fases de desarrollo, pero
nicamente los inhibidores de proteasa NS3-4A boce-
previr, telaprevir y simeprevir, as como un inhibidor
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2013

de polimerasa NS5A, el sofosbuvir, se han aprobado. ANA598.

A pesar de la potencia de los inhibidores de proteasa ABT-072.
de primera generacin, la administracin prolongada ABT-333.
en monoterapia se asocia con una rpida seleccin de GS-9190.
resistencias y recadas virolgicas. La elevada tasa de IDX-375.
errores de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis Inhibidores de fosfoproteina NS5A:
C conlleva la produccin continua de variantes del Daclatasvir (BMS-790052).
virus de la hepatitis C durante su replicacin. La gran BMS-824393.
variabilidad gentica de la poblacin del virus de la PPI-461.
hepatitis C en un paciente supone un riesgo significa- GS-5885.
tivo de desarrollar variantes resistentes a los nuevos Inhibidores de accin indirecta (inhibidores de la
inhibidores de la proteasa de primera generacin. Estos ciclofilina):
conocimientos, unido a la experiencia del tratamiento Alisporivir (debio-025).
del virus de inmunodeficiencia humana ha indicado Nim811.
que el camino correcto en la teraputica del virus de la SCY-635.
hepatitis C es la combinacin de varios agentes antivira- Otros inhibidores de accin indirecta:
les. Esta estrategia no solo tiene el potencial de mejorar Nitazoxanide.
la eficacia del tratamiento, sino tambin de reducir el Miravirsen.
riesgo de desarrollar variantes resistentes mediante la Celgosivir.
utilizacin de frmacos con diferentes mecanismos de
accin y perfiles de resistencia. Las ciclofilinas son protenas abundantes en muchos
Algunos agentes antivirales de accin directa en tejidos del ser humano, que se unen a la ciclosporina
diferentes fases de desarrollo: (un tipo de inmunosupresor) y que poseen una actividad
Inhibidores de proteasa NS3- 4A: enzimtica de tipo peptidilprolil isomerasa, es decir,
Telaprevir (VX-950). las ciclofilinas isomerizan los enlaces peptdicos desde
Boceprevir (SCH 503034). el estado trans al cis, lo que facilita el plegamiento de
Simeprevir (TMC 435350). protenas y, por esto, la consecucin de su estructura.
Danoprevir (R7227). La ciclofilina B incrementa la replicacin del virus
Vaniprevir (MK-7009). de la hepatitis C por mecanismos no totalmente cono-
MK-5172. cidos, semejante a la actividad modulatoria de NS5B.
Asunaprevir (BMS-650032). El alisporivir (debio-025) es un inhibidor de la
PHX1766. ciclofilina B que ejerce una actividad antiviral, tanto
GS-9256. en la replicacin del virus de la hepatitis C como en la
GS-9451. del virus de inmunodeficiencia humana. En un ensayo
ABT450. clnico este inhibidor B se combin con el interfe-
IDX320. rn-P-2a y se obtuvo una reduccin significativa de
ACH-1625. la carga viral en pacientes naive genotipos 1, 2, 3 o 4
Inhibidores de polimerasa NS5B. Anlogos de nu- con hepatitis crnica C al compararlos con los grupos
clesidos: de pacientes que se trataron con monoterapia (interfe-
Mericitabine (R7128). rn-P o debio-025).
GS-7977 (PSI-7977). En otro ensayo clnico fase II en donde se trataron
GS-938 (PSI-938). pacientes naive genotipo 1 con una terapia combinada
IDX184. debio-025, interfern-P-2a y ribavirana por 24 lo se-
Inhibidores de polimerasa NS5B. No anlogos de manas a 48 semanas, se comprob una tasa de respuesta
nuclesidos: virolgica sostenida de 69 % a 76 % comparado con
BI207127. 55 % en el grupo control
MK-3281. El debio-025 ha demostrado tener una amplia ba-
TMC647055. rrera de resistencia y amplio espectro desde el punto
Filibuvir (PF-00868554). de vista de los genotipos virales.
VCH759. La silibinina es la preparacin hidrosoluble de la si-
VCH916. lymarina. Constituye uno de los principales flavonoides
VCH222. que se extrae de la leche del cardo Silybium marianun.
2014 Parte XIII. Hepatologa clnica
Se ha descrito su potente actividad antiviral contra
el virus de la hepatitis C, tanto in vitro como in vivo.
Acta en varios pasos del ciclo de replicacin del virus:
inhibe directamente la actividad de la polimerasa NS5B
y bloquea la entrada del virus a la clula, la transmisin
y la secrecin. La administracin oral, evaluada en
estudios controlados, no tiene ningn efecto antivi-
ral, aun en altas dosis. Sin embargo, se ha reportado
el uso endovenoso en pacientes no respondedores al
tratamiento combinado interfern-P y ribavirina, com-
probndose una disminucin sustancial del ARN-virus
de la hepatitis C.
Nuevas combinaciones teraputicas
Actualmente los regmenes de tratamiento que
combinan los antivirales de accin directa pueden cla-
sificarse atendiendo al uso de interfern-P:
Regmenes de terapia cudruple: esta estrategia est hay una necesidad urgente de desarrollar regmenes
basada en el interfern-P y la ribavirina, combina-
dos con dos antivirales de accin directa.
Terapia toda por va oral: este rgimen se caracteriza
por no utilizar interfern. Incluye varios antivirales
de accin directa con o sin ribavirina,
Cudruple terapia
Los datos preliminares de respuesta virolgica sos-
tenida de un pequeo pero muy informativo ensayo,
sirvi para comprobar la capacidad potencial de la
terapia cudruple para pacientes con respuesta nula al
tratamiento con interfern-P y ribavirina. En este estu-
dio fase II, 11 pacientes con hepatitis crnica genotipo 1
que haban tenido respuesta nula, fueron tratados con la
combinacin de un inhibidor NS5A (BMS-790052) y un
inhibidor de proteasa (BMS-650032) junto con interfe-
rn-P y ribavirina por 24 semanas. Se obtuvo 100 % de
respuesta virolgica sostenida, 12 semanas despus de
completado el tratamiento, tanto en pacientes genotipo
1a como genotipo 1b. Esta tasa de respuesta virolgica
sostenida resulta impresionante cuando se compara
con la obtenida en los pacientes con respuesta nula, de
aproximadamente 30 %, al utilizar la triple terapia de
interfern-P, ribavirina y telaprevir.
En un ensayo clnico fase II se evalu la cudruple
terapia, utilizando un inhibidor de polimerasa NS5B
(tegobuvir) ms un inhibidor de proteasa NS3/4A
(GS-9256) en combinacin con interfern-P y riba-
virina, durante 28 das en pacientes naive genotipo 1.
El criterio de valoracin primario del estudio fue la
respuesta virolgica rpida, la que se alcanz en el
100 % de los pacientes. Despus de los 28 das de la
cudruple terapia, el tratamiento con interfern-P y
ribavirina fue continuado, lo que llev a una respuesta
virolgica temprana completa en 94 % de los pacientes.
El mtodo de cudruple terapia parece ser muy
prometedor en pacientes con sensibilidad limitada al
interfern-P, aun en pacientes con virus de la hepatitis
C genotipo 1a.
Terapia toda por va oral
Entre 10 % y 25 % de los pacientes tienen que sus-
pender el tratamiento estndar de la hepatitis crnica C
por la causa de los eventos adversos. El advenimiento
de nuevas pautas de tratamiento con inhibidores de
proteasa, que se han aprobado en varios pases, aun
contieneninterfern-P y ribavirina. El manejo de esta
terapia es complicado, no solo por los efectos adversos
sino tambin por las interacciones entre los frmacos, lo
que puede convertirse en un desafo. En consecuencia,
de tratamiento libres de interfern. Basados en la ex-
periencia del tratamiento de la infeccin por el virus
de inmunodeficiencia humana es muy probable que, al
menos se necesiten combinar dos o tres antivirales de
accin directa para alcanzar el objetivo de lograr una
supresin mantenida de la replicacin viral.
Existen datos disponibles de ensayos clnicos que
muestran la respuesta virolgica sostenida utilizando
estas combinaciones. En un estudio fase II se ensay un
inhibidor NS5A (BMS-790052) en combinacin con un
inhibidor de proteasa NS3/4A (BMS-650032) por 24 se-
manas en 10 pacientes infectados por el genotipo1, que
fueron previamente respondedores nulos a la terapia in-
terfern-P y ribavirina, 36 % de los pacientes alcanzaron
la respuesta virolgica sostenida 24 semanas despus
de completar el tratamiento. Aunque se requieren datos
de seguimiento ms prolongado, este ensayo constituye
una prueba que la respuesta virolgica sostenida puede
ser alcanzada en regmenes libres de interfern, aun en
pacientes infectados por el genotipo 1b. Esto tambin
fue puesto en evidencia en un pequeo estudio japons
(n = 10) en el que se utilizaron los mismos antivirales
de accin directa durante 12 semanas en pacientes res-
pondedores nulos con genotipo 1b, obtenindose una
respuesta virolgica sostenida de 100 %.
Otro ensayo investig 12 semanas de tratamiento
de un anlogo de nuclesido inhibidor de polimerasa
(GS-7977) en forma de monoterapia en pacientes infec-
tados por los genotipos 2 y 3. Se alcanz una respuesta
virolgica rpida de 100 %, y posteriormente 60 % de
respuesta virolgica sostenida.
Tambin se ha estudiado la terapia libre de interfe-
rn combinando los antivirales de accin directa con

ribavirina. Un ensayo clnico evalu la combinacin
de un inhibidor NS3/4A (BI201335), un inhibidor de
proteasa no nuclesido NS5B (BI207127) 400 mg o
600 mg tres veces al da y ribavirina por 4 semanas. La
respuesta virolgica en pacientes tratados con 600 mg
de BI207127 fue 82 %, 100 % y 100 % en los das 15,
22 y 29 de tratamiento, respectivamente. En pacientes
que recibieron la dosis ms baja las tasas de respuesta
virolgica fueron significativamente ms bajas, es de
sealar tambin que las tasas de respuesta ms bajas
se presentaron en los pacientes lo con genotipo 1a al
compararlo con los que tenan genotipo 1b.
Otro ensayo compar tegobuvir (un inhibidor no
nuclesido de la polimerasa NS5B), ms GS-9256 (un
inhibidor de proteasa NS3/4A) con o sin ribavirina, en
pacientes naive genotipo 1. El grupo de pacientes que
tomaron ribavirina tuvo una cada de los niveles de
ARN viral mayor despus de 28 das de tratamiento al
compararlo con el grupo sin ribavirina, indicando que
la ribavirina quizs sea un importante componente en
la terapia libre de interfern.
Se ha investigado tambin los esquemas de trata-
miento, todo por va oral, con la ribavirina como uno
de sus componentes. En los pacientes infectados con
genotipo 2 y 3, 12 semanas con GS-7977 ms ribavi-
rina result en 100 % de respuesta virolgica rpida y
respuesta virolgica sostenida en un pequeo nmero
de pacientes naive (n = 10). Sin embargo, este esquema
de tratamiento en pacientes con genotipo 1 fue menos
eficiente, 6 de 10 enfermos, previamente respondedores
nulos tuvieron una recada viral despus de terminar 12
semanas de tratamiento.
En el ensayo Electronse report el uso del nuclesi-
do inhibidor de la polimerasa (GS-7977) y el sofosbuvir.
Tres grupos de pacientes infectados por genotipo 2 y 3
se trataron con interfern-P, ribavirina y sofosbuvir, va-
riando el tiempo de aplicacin del interfern-P (cuatro
semanas, 8 semanas y 12 semanas), mantenindose fijo
en 12 semanas el tiempo del sofosbuvir y la ribavirina.
Todos los grupos tuvieron 100 % de respuesta virol-
gica sostenida. Cuando se ensay el sofosbuvir solo,
durante 12 semanas, la respuesta virolgica sostenida
disminuy a 60 %. En este mismo trabajo se utiliz el
sofosbuvir y la ribavirina por 12 semanas en pacientes
con genotipo 1, en pacientes naive y en pacientes que
no tuvieron respuesta al tratamiento previo. Los pa-
cientes que no haban tenido tratamiento previo (naive)
tuvieron una respuesta virolgica sostenida de 84 %, y
el grupo que no tuvo respuesta al tratamiento previo la
respuesta virolgica sostenida fue de 10 %.
Se ha publicado un gran ensayo con la combinacin
de dos antivirales por va oral, el daclatasvir (inhibi-
Captulo 155. Infecciones del hgado 2015
dor NS5A de fosfoproteina) y el sofosbuvir, con y sin
ribavirina, en genotipo 1, 2 y 3, donde se obtuvo una
respuesta virolgica sostenida de 100 % en pacientes
con genotipo 1 y 12 semanas de tratamiento, mientras
que los grupos de pacientes tratados durante 24 semanas
tuvieron una respuesta virolgica sostenida de 97 %. En
genotipo 2 y 3 con 24 semanas de tratamiento la res-
puesta virolgica sostenida fue de 93 %. Los pacientes
genotipo 1 que haban fallado a un tratamiento previo
con boceprevir o telaprevir tuvieron una respuesta
virolgica sostenida de 100 %.
Se ha planteado que en un trmino de 10 aos es
probable que la mayora de los pacientes puedan ser cu-
rados sin interfern. Sin embargo, esto no significa que
este no se utilice nunca ms. An puede ser aplicado en
pacientes infectados con los genotipos 2 y 3 y tambin
utilizado para acortar los tratamientos con antivirales
de accin directa. La gran ventaja del interfern es que
no induce resistencia viral. No obstante, el futuro del
tratamiento de la hepatitis C ser libre de interfern en
la mayora de los casos.
Nuevos interferones
Dos nuevos interferones se han ensayado en el
tratamiento de la hepatitis crnica C: el albinterferon
que fusiona el interfern-P-2b con albumina humana,
logrndose una vida media ms larga y una concentra-
cin en el plasma sostenida, pero no se han logrado
beneficios con respecto a las tasas de respuesta virol-
gica sostenida. Por otro lado el interfern-P-1, que es
llamado tambin interleuquina 29 (IL-29) ha mostrado
mejores resultados en el tratamiento de los pacientes
con hepatitis crnica C.
Un ensayo clnico llevado a cabo con interfe-
rn-P-1en su fase 1, con o sin ribavirina mostr que
fue bien tolerado por la mayora de los pacientes, alcan-
zando una aclaracin del ARN del virus de la hepatitis
C a las 4 semanas mayor que 2log10. En un anlisis
intermedio de la fase 2 del ensayo, este interfern se
utiliz en dosis de 240 g, 180 g o 120 g una vez a la
semana, y fue comparado con interfern-P-2a. Result
que la respuesta virolgica rpida fue 10 %ms elevada
cuando se utiliz las dosis de 240 g o 180 g, y 20 %
ms elevada la respuesta virolgica parcial completa
en la comparacin con el interfern-P-2a, as como
una frecuencia ms baja de los efectos indeseables
parecidos a la influenza.
Interacciones farmacolgicas
Con relativa frecuencia los pacientes que estn en
tratamiento para la hepatitis crnica C reciben tambin
alguna otra medicacin, esto debe tenerse en cuenta
2016 Parte XIII. Hepatologa clnica

porque los inhibidores de proteasa pueden inhibir las Virus de la hepatitis E

enzimas hepticas de metabolizacin de los frmacos
tales como el citocromo P450 2C (CYP2C), CYP34A
y CYP1A.
Tanto el boceprevir como telaprevir son inhibidores
y sustratos de la glucoproteina-p, y en su mayor parte
son metabolizados a nivel heptico por el sistema
CYP3A, por lo que presentan interacciones medicamen-
tosas con todos los frmacos que utilicen esas mismas
vas metablicas.
Los inhibidores de proteasa no deben administrarse
con frmacos cuya eliminacin dependa del sistema
CYP3 y que tengan un rango teraputico estrecho,
ya que pueden provocar efectos adversos graves. Por
otra parte, la administracin de frmacos inductores
de ese sistema pueden provocar una disminucin en
la exposicin plasmtica de boceprevir y telaprevir
con la consecuente disminucin de su eficacia (Tablas
155.7 y 155.8).
La hepatitis E es causada por uno de reconocidos
agentes virales hepatotropos, llamados de la A a la E. El
primer reporte bien documentado de esta enfermedad
ocurri en 1978 a 1979 en Kashmir, India donde se
reportaron 52 000 casos con 1700 muertes y retrospec-
tivamente en la gran epidemia de Nueva Delhi, de casi
30 000 casos de hepatitis en 1955 a 1956 despus de
la inundacin del ro Yamuna, que contamin el agua
potable de la ciudad. Ms tarde, de 1976 a 1977 haban
20 000 casos reportados en Mandalay, Myanmar con
18 % de mortalidad en mujeres embarazadas. En nin-
guno de estos brotes se encontraron marcadores sero-
lgicos especficos para las hepatitis A y B, por lo que
fue implicado un nuevo agente en la etiologa de las
hepatitis virales, este fue llamado inicialmente hepatitis
no A no B de transmisin entrica. En la dcada de los
80, en Afganistn, despus de un brote en un concen-

Tabla 155.7. Interacciones farmacolgicasde losinhibidores de proteasa

Interacciones farmacolgicas Efecto sobre la concentracin del frmaco o del inhibidor de proteasa
Antiarritmicos: lidocana y digoxina Aumentan concentracin

Antibacterianos : claritromicina y eritromicina Aumentan inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT

Anticonceptivos hormonales: etinilestradiol y Disminuyen concentracin (usar mtodo anticonceptivo adicional)

noretindrona
Antiepilpticos:acarbamacepina, fenobarbital Aumenta concentracin, disminuye inhibidores de proteasa
y fenitoina
Antidepresivos:
Escitalopran Disminuye concentracin
Trazodona Aumenta concentracin
Antimicticos:a ketoconazol, itraconazol y Aumenta concentracin, aumenta inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT
voriconazol
Antimicobacterianos: rifampicina y rifabutina Disminuye inhibidores de proteasa

Antagonistas del calcio: amlodipino, diltiazen, Aumenta concentracin

nifedipino y verapamilo
Corticoides:
Dexametasona Disminuye inhibidores de proteasa
Fluticasona, budesonida Aumenta concentracin
Anticoagulantes: warfarina, dabigatrn Aumenta concentracin, supervisar INR

Antirretrovirales:
Efavirenz
Telaprevir, darunavir, lopinavir y ritonavir
Ciclosporina y tacrolimus
Agonistas beta inhalados: salmeterol
Disminuye inhibidores de proteasa (administrar 1 125 mg cada 8 h de
inmunosupresores
Disminuye inhibidores de proteasa y disminuye concentracin
Aumenta concentracin
Aumenta concentracin, aumenta QT

Metadona Disminuye concentracin, aumenta intervalo QT


Tabla 155.8. Frmacos contraindicados durante el tratamiento con inhibidores de proteasa por posibilidad de
efectos adversos graves o potencialmente mortales
Contraindicado su uso con inhibidores de proteasa
Amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida,pimozida, quinidina,
terfenadina, alfuzosina y sildenafilo
Dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina
Lovastatina, simvastatina, atorvastatina
Trizolan o midazolan por va oral
trado militar, un pool de extractos fecales procedente
de soldados enfermos, fue ingerido por un miembro del
equipo de investigacin del brote, el que enferm das
despus. El virus fue observado en sus heces mediante
microscopia electrnica y posteriormente el virus fue
aislado y secuenciado, usando muestras de bilis de
Macacos cynomolgus infectados experimentalmente.
As surga el virus de la hepatitis E y un nuevo cami-
no a explorar, pas de ser una enfermedad de pases
subdesarrollados limitados a Asia y frica, a ser una
enfermedad de ms amplio rango de hospederos, distri-
bucin geogrfica, modo de trasmisin y presentacin
clnica. A nivel mundial, el virus de la hepatitis E es
considerado como la causa ms comn de hepatitis viral
aguda y se ha estimado que un tercio de la poblacin
mundial que vive en los pases en vas de desarrollo se
han infectado con el virus de la hepatitis E.
Estructura del virus
El virus de la hepatitis E es un virus no envuelto, con
simetra icosadrica, las partculas son esfricas con es-
pculas y depresiones en forma de copa en su superficie
(Fig. 155.17). El dimetro del virus de la hepatitis E es
de 27 nm a 34 nm, con una media de 32 nm.
La partcula vrica est compuesta por un genoma
de ARN linear monocatenario, de polaridad positiva
y de aproximadamente 7,2 kb de longitud. Adems,
posee regiones no codificantes en los extremos 5 y 3`.
El genoma del virus de la hepatitis E posee tres
marcos abiertos de lectura (MAL), el MAL1 de 5 kb
a 5,1kb, el MAL2 de 1,9kb y el MAL3 de 0,3kb de
extensin, este ltimo se solapa con el MAL1 en su
extremo 5.
A partir del MAL1 se codifican las protenas no
estructurales del virus tales como la metiltransferasa,
una proteasa cistena similar a la papaina, una ARN
helicasa y la ARN polimerasa ARN dependiente. Este
marco abierto de lectura posee otros dominios protei-
Captulo 155. Infecciones del hgado 2017
Acontecimientos graves o potencialmente mortales
Arritmia cardiaca
Vasoespasmo/isquemia perifrica
Rabdomiolisis
Depresin respiratoria
cos (H,X, Y) con funcin desconocida. Las protenas
metiltransferasa, helicasa y ARN polimerasa ARN
dependiente participan en la replicacin del virus y la
protena proteasa est involucrada en el procesamiento
cotraduccional y postraduccional de la poliprotena
viral.
Fig. 155.17. Imagen de inmunomicroscopia electrnica del
virus de la hepatitis E.
La traduccin del MAL2 da lugar a la protena de la
cpside vrica, la que encapsda del genoma, neutrali-
zando el ARN cargado negativamente. Esta protena se
une a los receptores de las clulas dianas del hospedero
e induce la produccin de anticuerpos neutralizantes.
El MAL3 codifica una fosfoprotena que se asocia al
citoesqueleto y tiene una funcin inmunognica en el
curso de la infeccin.
El virus de la hepatitis E se replica en el citoplas-
ma de los hepatocitos, a partir del ARN genmico se
producen las protenas estructurales y no estructurales
del virus. Desde el punto de vista taxonmico, el virus
de la hepatitis E pertenece a la familia Hepeviridae y
al gnero hepevirus. De acuerdo con la variabilidad
2018 Parte XIII. Hepatologa clnica
gentica del virus, este se clasifica en cuatro genotipos
(1 al 4) y diferentes subtipos. Existe un solo serotipo
viral, por lo que la respuesta humoral que se produce
contra la infeccin por virus de la hepatitis E es capaz
de neutralizar de forma cruzada los cuatro genotipos
del virus.
Epidemiologa
La infeccin es endmica en pases con pobres con-
diciones sanitarias de Asia, frica, el Medio Oriente
y algunas regiones del Caribe, Centro y Sur Amrica,
aunque histricamente los casos ms problemticos se
han confirmado en pases del sur y sureste de Asia. Sin
embargo, en los ltimos 15 aos, el incremento de casos
autctonos o localmente adquiridos se han reportado
en varios pases desarrollados y la evidencia de un
posible reservorio animal se ha propuesto. La hepatitis
viral aguda causada por el virus de la hepatitis Ese ha
reportado en residentes de pases desarrollados de Eu-
ropa, Norte Amrica, Australia, Asia y Medio Oriente,
entre otros, pero no est relacionado con viajes a pases
endmicos a la enfermedad. Todo esto ha conllevado
a una resurgencia en el inters de esta enfermedad
y a identificacin de dos patrones epidemiolgicos
diferentes en regiones diferentes del planeta, los que
se correlacionan con los patrones de prevalencia de la
enfermedad (Fig. 155.18).
Fig. 155.18. Mapa de las regiones endmicas y epidmicas de hepatitis E.
El periodo de incubacin en voluntarios humanos
despus de la exposicin oral es de cuatro a cinco se-
manas, mientras que en brotes, en los que se conoce el
momento de la contaminacin del agua, es ms variable,
de dos a 10 semanas.
La ruta de infeccin predominante es fecal-oral a
travs de aguas contaminadas, aunque tambin puede
ser a travs de alimentos contaminados. La transmisin
parenteral a travs de transfusiones sanguneas o pro-
ductos hemoderivados parece ocurrir en reas donde el
virus circula de forma endmica, pero tambin en pases
no hiperendmicos. Tambin se plantea la transmisin
vertical del virus de la hepatitis E de la madre al nio.
En ocasiones no se puede definir la ruta de infeccin,
principalmente en lasregiones donde el virus no es end-
mico o en casos espordicos en las regiones endmicas.
Hepatitis E en regiones endmicas
En estas regiones ocurren brotes epidmicos fre-
cuentemente, adems de los brotes en la India, muchas
epidemias se sucedieron en pases subdesarrollados que
etiolgicamente se vinculaban al virus de la hepatitis
E. Entre 1986 y 1988 se reportaron 120 000 casos de
hepatitis E en China y 707 muertes, en otras ciudades
de la India, Pakistn, Mandalay (Myanmar, antigua
Burma), Kathmandu (Nepal), Gazipur (Bangladesh),
Repblica de Kirghiz (antigua Unin Sovitica),

Vietnam y Borneo. En frica se reportaron epidemias
en Algeria, Costa de Marfil, Namibia, en el periodo
1988 a 1989 hubo una ocurrencia de 11 000 casos de
la enfermedad con 346 fallecidos en Somalia, en Sudn
se reportaron 6 861 casos y 87 fallecidos. En Chad se
diagnosticaron 1 442 casos y 46 muertos, con una alta
incidencia registrada en los campos de refugiados, en el
2002 se describieron 715 casos en la Repblica Centro
Africana y en 2007 a 2009 se reportaron en Uganda ms
de 10 196 casos y 160 muertes.
Dos pases en Amrica Latina han reportado bro-
tes debido al virus de la hepatitis E: Mxico y Cuba.
En Mxico ocurrieron durante 1986 a 1987 cerca de
4 000 casos en dos ciudades, mientras que en Cuba se
estudiaron 33 brotes de hepatitis viral aguda ocurridos
en diferentes regiones del pas, de los que 21,2 % resul-
taron positivos para la IgM antivirus de la hepatitis E
como nico marcador y el 42,4 % resultaron positivos
para IgM antivirus de la hepatitis E y antivirus de la
hepatitis A evidenciando la cocirculacin de ambos
virus de transmisin entrica.
Se ha planteado que estas epidemias constituyen la
punta del iceberg ya que muchas epidemias en pases
subdesarrollados no se hicieron pblicas por falta de
infraestructura investigativa.
El virus se transmite a travs de aguas contamina-
das con materia fecal, especialmente en reas donde
la contaminacin del agua potable es frecuente, con
epidemiologa similar a la del virus de la hepatitis
A. Las epidemias diseminadas por el agua ocurren
en brotes unimodales, con una curva de incidencia o
altamente comprimida o epidemias ms prolongadas,
con mltiples picos de incidencia. A continuacin de
las epidemias, usualmente no ocurren olas secundarias
de la hepatitis, lo que sugiere que la transmisin por
contacto de persona a persona, no es un factor principal
en la evolucin de los brotes ni una va importante en
la transmisin.
Los brotes frecuentemente aparecen en la poca
lluviosa, donde se unen las excretas humanas con las
fuentes de abasto de agua. Algunos brotes se han descri-
to en la temporada caliente y seca, donde las mrgenes
de los ros se secan y se concentran los contaminantes
fecales, as como en reas urbanas que utilizan pipas
para servir el agua. Los brotes provocados por alimentos
contaminados son menos frecuentes, quizs debido a
que el largo periodo de incubacin no permite establecer
el nexo entre el consumo de un alimento en particular
y la enfermedad.
La tasa de ataque durante los brotes de hepatitis E es
de 1 % a 15 %. Esta tasa es ms alta en jvenes adultos
Captulo 155. Infecciones del hgado 2019
(3 % a 30 %), cuya razn no est bien esclarecida. La
baja tasa en nios es debido ms a infecciones asin-
tomticas que a la no infeccin. La mayor ocurrencia
de la infeccin en hombres puede estar dada por un
mayor riesgo de exposicin o a una mayor propensin
a la enfermedad clnica, una vez que la persona se ha
infectado.
Se ha demostrado frecuente transmisin vertical en
mujeres embarazadas infectadas, produciendo hepatitis
grave en el recin nacido documentado por la presencia
del ARN viral e IgM antivirus de la hepatitis E. Tam-
bin la infeccin por el virus de la hepatitis E tiene una
elevada incidencia en mujeres gestantes y durante las
epidemias, la enfermedad ictrica ocurre nueve veces
ms a menudo en las gestantes que en las no gestantes
o que en los hombres.
La hepatitis E tiene una baja mortalidad en la po-
blacin general (1 %) y ms alta en nios menores de
2 aos, por causas desconocidas. En mujeres gestantes,
principalmente en el segundo o tercer trimestre, la
mortalidad es mayor y alcanza hasta 20 %, dato que fue
descrito en la gran epidemia en Kashmir, India. Adems,
la tasa de desarrollo de fallo heptico agudo en estas
mujeres sintomticas fue mayor en las embarazadas.
Una vez que ocurre el fallo heptico, la tasa de mortali-
dad puede no ser diferentes entre mujeres embarazadas
con hepatitis E que en las con otras causas de dao
heptico severo. Se han inferido causas hormonales e
inmunolgicas para la aparicin de esta predileccin,
pero la causa exacta se desconoce. La hepatitis E se ha
asociado, adems, con prematuridad, bajo peso al nacer
y elevado riesgo de mortalidad perinatal.
En reas endmicas, la hepatitis E es causa impor-
tante de casos de hepatitis aguda espordicos en todos
los grupos de edades. En la India es la causa ms im-
portante de hepatitis viral aguda, y la responsable de
hasta 70 % de los casos en adultos. La ruta de infeccin
de estos casos posiblemente sea la contaminacin fecal
de aguas y alimentos, plantendose la ubicuidad de este
agente aun en ausencia de epidemias.
A diferencia de otras infecciones de transmisin
entrica, la transmisin persona a persona en la he-
patitis E no es comn. Durante los brotes la tasa de
ataque secundaria en los contactos del hogar es tan baja
como 0,7 % a 2,2 %comparada con 50 % a 75 % para
el virus de la hepatitis A, otro agente de transmisin
entrica, aunque un reporte reciente seala que los
factores intrafamiliares son elementos a tener en cuanta
en situaciones de brotes, quizs ms relacionado con
que comparten el abasto de agua, que con transmisin
persona-persona.
2020 Parte XIII. Hepatologa clnica
Hepatitis E en regiones no endmicas
Esta enfermedad ha tomado una connotacin
diferente en los ltimos aos. No se reportan brotes
epidmicos, solo un pequeo nmero de casos espor-
dicos. En aos anteriores se vinculaba la infeccin a la
visita a reas endmicas, sin embargo, recientemente
este antecedente ha perdido importancia, debido a la
presencia de casos autctonos en pases desarrollados
como Estados Unidos, Europa Occidental y pases
desarrollados de Asia-Pacfico. Tambin se ha descrito
la presencia de casos autctonos en pases de Lati-
noamrica como Argentina, Bolivia, Brasil, Uruguay,
Venezuela, entre otros.
En una serie de 40 casos espordicos en el Reino
Unido, se observaron variaciones estacionales con un
pico de aparicin en primavera y verano y mayor fre-
cuencia en habitantes de zonas costeras. No se identific
el modo de transmisin en la mayora de los casos,
tomando fuerza la propuesta de diseminacin zoontica.
La diseminacin zoontica del virus de la hepatitis E
fue primeramente sospechada cuando las secuencias ge-
nmicas de dos aislamientos procedentes de dos casos
autctonos de hepatitis E en Estados Unidos, estaban
ms relacionadas con el virus de la hepatitis E del cerdo
que los aislamientos humanos del virus de la hepatitis
E. Esta sospecha fue ms tarde apoyada por la transmi-
sin experimental cruzada de especies de aislamientos
humanos a cerdos y del virus de la hepatitis E del cerdo
a primates. La evidencia ms directa de la transmisin
zoontica fue presentada por la aparicin de un grupo
de casos de infeccin por el virus de la hepatitis E tras el
consumo de carne de venado no cocida adecuadamente
en Japn. Las secuencias genmicas de los aislamientos
del virus de la hepatitis E de esos casos fueron idnticas
a las que se encontraron en la carne congelada residual,
estableciendo la transmisin a travs de alimentos ms
all de la duda. Otro caso que involucraban al jabal
salvaje fue reportado y posteriormente se encontr que
la secuencia genmica de la carne de venado posea una
elevada homologa gentica (99,7 %) con aislamientos
del virus de la hepatitis E procedentes del jabal sal-
vaje y de otro venado salvaje que habitaban el mismo
bosque, sugiriendo la transmisin entre esas especies
de animales y del venado a los humanos.
Despus de estos estudios, mltiples evidencias
han apoyado la existencia de transmisin zoontica
en regiones no endmicas. Un estudio encontr que
paquetes de hgado de cerdo vendidos en comercios
de Japn, contenan virus de la hepatitis E genotipos
3 y 4. Estos aislamientos compartan un alto grado de
identidad con un caso de virus de la hepatitis E humano.
De igual manera en Estados Unidos el ARN del virus de
la hepatitis E genotipo 3, se encontr en varios paquetes
de hgado de cerdo comerciales.
Adicionalmente un gran nmero de pacientes con
infeccin por el virus de la hepatitis E admitieron haber
consumido hgado de cerdo sin cocer o mal cocidos, sin
embargo, un estudio de casos y controles en el Reino
Unido, no encontr asociacin entre los pacientes con
infeccin autctona y el consumo de carne de cerdo
o contacto con estos. Los mariscos contaminados se
han implicado en algunos estudios como modo de
transmisin.
Adems, se ha encontrado evidencia serolgica y
virolgica de infeccin por el virus de la hepatitis E en
varias especies de ratas, conejos, mangostas, ovejas y
bovinos. Evidencia solamente serolgica se ha encon-
trado en perros, gatos y monos Rhesus.
Reservorios virales
El reservorio del virus en las reas endmicas no est
bien definido, la viremia y la excrecin viral prolongada
de los pacientes infectados se ha propuesto, aunque la
corta duracin de esta lo hace improbable. Otro reser-
vorio potencial son la infecciones subclnicas que per-
petan el virus y producen contaminacin peridica de
las aguas en precarias condiciones higinico-sanitarias.
La existencia de los reservorios animales en las
zonas endmicas se mantiene indefinida. La hiptesis
zoontica de la transmisin del virus de la hepatitis E
est basado primariamente en:
Elevada prevalencia de antivirus de la hepatitis E
en varias especies de animales.
Aislamiento de secuencias genmicas del virus de
la hepatitis E en cerdos.
Homologa de secuencias genmicas entre aisla-
mientos humanos y animales.
La mayora de estos datos se han aportados por es-
tudios en reas no endmicas, en contraste, datos de las
regiones endmicas son contradictorios. En Vietnam y
China los aislamientos entre animales y casos espor-
dicos humanos pertenecen al genotipo 4, sin embargo,
en la India los aislamientos en animales corresponden
al genotipo 4 y los humanos al genotipo 1. El genotipo
1 que es el responsable de la gran mayora de casos en
las reas endmicas, no se ha aislado nunca en cerdos,
incluso en estudios experimentales el genotipo 1 en
incapaz de infectar cerdos, por tanto, la transmisin
zoontica parece no ser un modo de transmisin im-
portante en las reas endmicas, en particular donde
circula el genotipo 1.

En las reas endmicas, la infeccin se adquiere
por un reservorio ambiental o humano en un ambiente
de precarias condiciones sanitarias, contaminacin de
las fuentes de abasto de agua y ausencia de higiene
personal.
Grupos de riesgo
Teniendo en cuenta la principal ruta de transmisin
del virus de la hepatitis E, se considera grupos de riesgo
a los trabajadores de los servicios de agua potable y
alcantarillado, as como los agricultores que utilizan
fuentes de abastos de agua no tratadas. Tambin cons-
tituyen grupos de riesgo (va de transmisin parenteral)
los donantes de sangre, las personas que reciben con
frecuencia tratamiento inyectable debido al padecimien-
to de una enfermedad crnica y el personal de salud.
Las evidencias tambin sugieren que los pacientes
hemoflicos, a los que se le administran factores de la
coagulacin tienen una elevada prevalencia de antivirus
de la hepatitis E.
Muchos datos epidemiolgicos de esta enfermedad
viral estn todava por aclararse, por lo que los aspec-
tos epidemiolgicos del virus de la hepatitis E prin-
cipalmente en reas endmicas deben ser claramente
medidos y no especulados. En pases industrializados
donde la hepatitis E es considerada una zoonosis se
debe suponer un giro conceptual, que hace necesario
revisar esta enfermedad clnica desde una perspectiva
distinta a la que se vena utilizando.
Datos de seroprevalencia
La IgG antivirus de la hepatitis E de naturaleza
protectora puede ser detectada tempranamente y su
incremento ocurre desde la fase aguda, para luego
decrecer durante la convalecencia. Varios estudios de
seroprevalencia del virus de la hepatitis E han repor-
tado que la IgG persiste hasta 13 aos posterior a la
infeccin, por lo que la posibilidad de reinfecciones
no puede ser excluida. Los ttulos de IgG antivirus de
la hepatitis E puede persistir a niveles detectables por
un periodo de tiempo variable.
En un estudio hecho en pacientes peditricos, se
encontr que dos terios de estos negativizaron la IgG
a los 9 meses despus del comienzo de la enfermedad,
mientras que 100 % de los adultos jvenes mantenan
los ttulos de IgG a los 20 meses de haberse infectado.
En otro estudio los adultos se mantuvieron positivos a
este marcador 14 aos despus de la infeccin. Algu-
nos autores atribuyen estas incongruencias a que las
pruebas serolgicas actuales difieren ostensiblemente
en su sensibilidad y especificidad.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2021
Los antivirus de la hepatitis Ese han detectado en
pacientes sanos que viven en todas las reas geogrficas,
aunque la seroprevalencia varia, es ms elevadas en los
pases subdesarrollados donde la infeccin es comn,
que en los pases desarrollados donde es poco comn.
En pases como la India, las tasas de seroprevalencia
edad especfica son menores que la encontrada para la
hepatitis A, sin embargo, en Egipto, las tasas de preva-
lencia de antivirus de la hepatitis E en adultos es hasta
70 %, aun en ausencia de brotes. En pases desarrollados
las tasas de prevalencia antivirus de la hepatitis E est
en rango desde 1 % a 20 %.
En Amrica Latina las tasas de seroprevalencia van
desde menos de 1 % hasta 20 % en diferentes pobla-
ciones estudiadas.
La contribucin de casos subclnicos, la reactividad
serolgica cruzada con otros agentes y la presencia de
falsos positivos en los ensayos serolgicos usados en los
estudios de seroprevalencia, son aspectos que todava
necesitan atencin a la hora de estimar la verdadera
prevalencia en las reas endmicas y no endmicas
(Tabla 155.9).
Patogenia
La infeccin experimental de humanos voluntarios
y primates contribuyeron a esclarecer los eventos
patognicos de la hepatitis E. Los datos virolgicos,
serolgicos y patolgicos sugieren que el virus de la
hepatitis E, similar a los otros virus de las hepatitis, es
no citoptico. Las manifestaciones clnicas y el dao
heptico ocurren por la respuesta inmune del hospedero.
El virus es excretado en las heces de humanos y de
animales infectados, por lo que se supone que sea la
fuente primaria de virus infeccioso en el ambiente. La
infeccin natural con el virus de la hepatitis E, usual-
mente sigue a la ingestin del virus presente en material
contaminado. El sitio primario de replicacin no se ha
identificado, pero se presume que sea en el tracto gas-
trointestinal y que alcance el hgado por la vena porta.
El virus se replica en el citoplasma de los hepatocitos,
para ser liberado hacia el torrente sanguneo y la bilis.
El virus de la hepatitis E es detectado en suero a
partir de los 22 das posterior a la infeccin hasta dos
semanas despus del comienzo de los sntomas. No
obstante, se pueden detectar periodos prolongados
de viremia que oscilan de 4 semanas a 16 semanas,
despus de la aparicin de los sntomas y signos de la
enfermedad. La excrecin del virus en heces ocurre
desde la fase prodrmica, dos semanas despus de la
infeccin hasta 4 semanas despus de la aparicin del
cuadro clnico de la enfermedad.
2022 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 155.9. Diferencias clnicas y epidemiolgicas asociadas con la hepatitis E en regiones endmicas y no
endmicas de la enfermedad.

Aspecto Regiones endmicas Regiones no endmicas

Regin geogrfica
Patrn epidemiolgico
Transmisin hdrica
Transmisin de animal a humano
Reservorio
Tasa de ataque secundario
Enfermedad ictrica
Manifestaciones extrahepticas
Genotipo viral
Pases en vas de desarrollado Pases desarrollados de Europa, Norte Amrica,
fundamentalmente en Asia, frica y Amrica partes de Asia y Australia y pases en vas de
Latina desarrollo de Amrica Latina
Grandes epidemias, pequeos brotes y casos Solo casos espordicos
espordicos
Bien conocida, ruta ms comn Desconocida
No reportado Modo de transmisin ms probable
Primariamente humano, posiblemente Probablemente zoontico (cerdos, venados,
ambiental entre otros)
Baja Extremadamente rara
Alta Baja
Pocas Complicaciones neurolgicas y renales
Casi completamente genotipos 1 y 2, pocos Genotipo 3, casos ocasionales de genotipo 4 en
casos de genotipo 4 en China Taiwn

Grupo de edad
Distribucin por sexo
Infeccin crnica
Severidad y mortalidad
Relacin con el embarazo
Terapia
Hombres jvenes, ms comnmente afectados
Similar entre hombres y mujeres
No conocida
Severidad variable, incluyendo fallo heptico
fulminante
Altas tasas de enfermedad sintomtica y
ms severa en mujeres embarazadas cuando
se compara con hombres y mujeres no
embarazadas
Ribavirina en casos severos
Usualmente personas mayores de edad
Tasas ms elevadas en hombres
Reportada en receptores de transplante que
reciben frmacos inmunosupresores
Severidad y evolucin desfavorable relacionada
con enfermedades coexistentes
No datos en mujeres embarazadas
Ribavirina e interfern-

El virus de la hepatitis E puede ser detectado en
suero, bilis y heces antes de la elevacin de las ami-
notransfereasas y antes de que ocurran los cambios
morfolgicos del hgado. En infeccin experimental de
humano voluntario, las partculas virales se observaron
por inmunomicroscopia electrnica a los 34 das pos-
terior a la infeccin y las enzimas hepticas hicieron
su pico a los 46 das de haber estado en contacto con
el virus, con una recuperacin clnica y bioqumica
completa.
Diagnstico clnico
El cuadro clnico de la hepatitis E puede ser extrema-
damente variable y va desde formas inaparentes o sub-
clnicas, identificadas por las alteraciones bioqumicas o
serolgicas, hasta las formas ms severas con ictericia,
que pueden evolucionar al fallo heptico fulminante.
Los sntomas referidos por el paciente pueden ir desde
leves y transitorios, hasta severos y prolongados. Las
formas graves y fulminantes se observan principalmen-
te en mujeres embarazadas, las que pueden alcanzar
hasta 25 % de letalidad en el tercer trimestre de gesta-
cin. Despus de un periodo de incubacin de 15 das
a 60 das y como promedio 32 das, comienza la fase
pre-ctrica que dura de 1 da a 10 das. Los pacientes
infectados desarrollan sntomas y signos clnicos, seme-
jantes a otras hepatitis virales, estos incluyen: malestar
general, anorexia, fiebre, dolor abdominal, nuseas,
vmitos y hepatomegalia. Otros sntomas referidos son:
diarrea, prurito, artralgia y erupcin cutnea. La fase
ictrica se inicia abruptamente, con coloracin amarilla
de piel y mucosas, orinas oscuras y heces claras, en
los casos no complicados dura de 15 das a 40 das y
la recuperacin total tiene lugar en 60 das. La icteri-
cia se hace aparente cuando la bilirrubina excede de
2,0 mg/dL a 4,0 mg/dL. Los valores de alanino amino
transferasa y aspartato amino transferasa se elevan du-
rante la enfermedad, llegando a valores de 3 010 U/L y

1 165 U/L, respectivamente. La colestasis es un rasgo
predominante en esta hepatitis y debe ser diferenciada
de la obstruccin de los grandes conductos biliares.
En pases hiperendmicos la presentacin clnica
es indistinguible de otras hepatitis agudas, pero en el
contexto epidemiolgico de ocurrencia de brotes, la
contaminacin de las fuentes de abasto, predileccin
por hombres jvenes y mujeres embarazadas. Un re-
sumen de los grandes brotes ocurrido en Delhi, India
en 1956; Ancra, Ghana 1963; Kashmir, India, 1978;
Etiopa, 1989; Xinjing, China, 1986 a 1988, y Mxico,
1986 a 1987, las principales manifestaciones clnicas
encontradas fueron: ictericia, anorexia, orinas oscuras,
malestar, dolor abdominal, artralgias, prurito, nuseas
y vmitos, hepatomegalia y fiebre.
Los nios con infeccin por el virus de la hepatitis E
adquirida de forma vertical pueden desarrollar hepatitis
ictrica, hepatitis anictrica o hiperbilirubinemia; la
prematuridad, hipotermia, e hipoglucemia son comunes
con una mortalidad cercana al 50 %. Los infantes tenan
la IgM y el ARN viral detectable, lo que argumentaba
la transmisin vertical.
Tambin en la India se ha observado en nios de
hasta 15 aos con hepatitis viral espordica, que la
infeccin mltiple con otros virus de las hepatitis, por
ejemplo, A y E, no provoca una enfermedad ms severa
que la infeccin por el virus de la hepatitis E solo.
No est bien definida la causa de la mayor severidad
de la hepatitis E en las mujeres embarazadas, asocin-
dose a una alteracin de las hormonas sexuales y la
inmunidad. Las hormonas esteroideas directamente
influencian la replicacin a travs de sus efectos en los
elementos regulatorios virales. Por otro lado, las muje-
res embarazadas de Asia a menudo sufren de deficien-
cias de folatos, lo que causa trastornos inmunolgicos,
conllevando a un mayor riesgo de infecciones virales
mltiples y elevada carga viral. Estudios inmunolgicos
muestran un cambio en el balance TH1-TH2 hacia una
respuesta TH2 en las mujeres embarazadas con infec-
cin con virus de la hepatitis E, pero no en mujeres no
embarazadas con infeccin con virus de la hepatitis E.
En pases no endmicos, la enfermedad es a menudo
reconocida por los ensayos serolgicos que se realizan
en un paciente con hepatitis sin causa conocida. La
enfermedad clnica es similar a la que ocurre en los
pases endmicos. Una serie de casos estudiados en el
Reino Unido mostr que los pacientes generalmente
presentan ctero, mientras que un pequeo grupo tiene
una enfermedad anictrica, con sntomas no especficos
o elevacin de amino transferasas de manera asintom-
tica. En estas regiones, la mayora son de edad media o
Captulo 155. Infecciones del hgado 2023
ancianos, que poseen otras enfermedades subyacentes
o antecedentes de abuso de alcohol y son del sexo
masculino. Esta diferencia puede explicar, al menos
parcialmente, la mayor tasa de evolucin desfavorable
en estos pacientes comparados con los que viven en
reas endmicas.
Un estudio de diferentes series de casos de pacientes
con hepatitis E en pases desarrollados encontr que
la ictericia fue el hallazgo ms comn (68 % a 86 %),
otros sntomas fueron astenia, fiebre, dolor en las arti-
culaciones y msculos y dolor abdominal. Tambin los
pacientes se aquejaban de cefalea, nuseas y vmitos,
prdida de apetito, prdida de peso y rash purprico.
Muchos de estos pacientes fueron inicialmente diag-
nosticados con dao heptico inducido por drogas y en
muchos de estos la infeccin fue detectada en exmenes
serolgicos retrospectivos.
La mayora de las infecciones en los pases desa-
rrollados son provocadas por el genotipo 3 y menos
frecuente el genotipo 4 con un espectro clnico variado
(Fig. 155.19).
Fig. 155.19. Infecciones por el virus de la hepatitis E ge-
notipos 3 y 4 sintomticas, no reconocidas y asintomticas.
Complicaciones
En infantes se ha descrito dentro del espectro cl-
nico de la hepatitis viral aguda causada por el virus
de la hepatitis E, la presencia de peritonitis bacteriana
espontnea, hipertensin portal y ascitis precipitada por
la hipoalbuminemia asociada a la malnutricin.
En la fase ictrica algunos pacientes evolucionan a
fallo heptico fulminante, conllevando frecuentemente
a desenlace fatal.
En las regiones hiperendmicas, la superinfeccin
con el virus de la hepatitis E puede ocurrir en personas
2024 Parte XIII. Hepatologa clnica
con enfermedades crnicas del hgado de cualquier
etiologa, ya sean conocidas o asintomticas, pre-
sentando una enfermedad aguda sobre una crnica y
descompensacin heptica, por ejemplo, presencia de
ascitis, lo que pone al paciente en riesgo y evolucin
desfavorable.
La mortalidad de la infeccin aguda es baja, con un
rango de 0,07 % a 0,6 %.
El fallo heptico fulminante en la mujer embara-
zada es una enfermedad explosiva con un periodo de
preencefalopata corto, si se compara con las mujeres no
embarazadas. Estas pacientes tienen un rpido progreso
a encefalopata severa y edema cerebral. Sin embargo,
la elevada ocurrencia de coagulacin intravascular
diseminada fue su rasgo distintivo.
En el curso de la hepatitis E se han reportado
manifestaciones extrahepticas, la mayora de estas
complicaciones neurolgicas. En pases subdesa-
rrollados se ha descrito sndrome de Guillain-Barr,
amiotrofia neurlgica, mielitis transversa aguda,
meningoencefalitis, entre otras. Estos cuadros son
probablemente causados por el virus de la hepatitis E
genotipo 1, por el lugar en que se describen.
Kamar y colaboradores han descrito una serie de
complicaciones neurolgicas en 6 % de los pacientes
con infeccin aguda y crnica por el virus de la hepa-
titis E genotipo 3, que incluyen: sndrome de Guillain-
Barr, polirradiculopata inflamatoria, neuritis braquial
bilateral, encefalitis, miopata proximal y ataxia. El
ARN del virus de la hepatitis E se ha detectado en
el lquido cefalorraqudeo de los pacientes afectados
crnicamente, logrando una recuperacin completa o
mejora significativa en los pacientes que logran acla-
rar la infeccin viral. La presencia de cuasiespecies
virales en el suero y lquido cefalorraqudeo de uno de
los pacientes ha sugerido la emergencia de variantes
neurotrpicas del virus de la hepatitis E.
Otras manifestaciones extahepticas se han descrito
en pacientes con infeccin crnica por el virus de la
hepatitis E genotipo 3: glomerulonefritis membranopro-
liferativa y glomerulonefritis membranosa y ocurrencia
de prpura de Schonlein-Henoch durante la fase aguda
de la hepatitis E en un nio.
Tambin se ha reportado pancreatitis aguda y trom-
bocitopenia severa en pacientes con infeccin aguda
por el virus de la hepatitis E genotipo 1. La pancreati-
tis aguda usualmente aparece en la segunda o tercera
semana despus del comienzo de la ictericia y est
caracterizada por dolor abdominal alto y elevacin de
la amilasa srica. La severidad va de ligera a severa
y se resuelve espontneamente en la mayora de los
pacientes.
Los pacientes con hepatitis se pueden presentar
hemlisis, que en ocasiones ha estado relacionado con
dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada. La hemli-
sis conlleva a la anemia y marcada hiperbilirrubimemia
y puede complicarse con fallo renal. Estos pacientes
pueden tener una evolucin prolongada de la infec-
cin. La hemlisis inmune se ha reportado tambin,
en esta la prueba de Coomb ayuda a la confirmacin
del diagnstico.
Hepatitis E en el contexto de enfermedades
crnicas del hgado preexistentes
Muchas muertes por infeccin con el virus de la
hepatitis E genotipo 3 son causadas por fallo heptico
subagudo en pacientes con enfermedades crnicas del
hgado preexistentes. En reas endmicas la infeccin
aguda puede ocurrir en pacientes con hepatitis crnica
preexistente, lo que posee un riesgo elevado de evolu-
cin desfavorable.
Se ha observado la asociacin de consumo de cerdo
y mortalidad por enfermedad crnica del hgado en pa-
ses desarrollados. El consumo de alcohol, el consumo
de cerdo y la seroprevalencia del virus de la hepatitis B
se han reportado como factores de riesgo independien-
tes de muerte por enfermedades crnicas del hgado, lo
cual puede explicar esta asociacin.
Hepatitis E crnica
La hepatitis E similar a lo que ocurre en la hepatitis
A, no progresa a la cronicidad. Sin embargo, investiga-
ciones recientes avalan que la infeccin del virus de la
hepatitis E genotipo 3 causa infeccin crnica, y esta
se define por la persistencia del ARN del virus de la
hepatitis E en suero o en heces por seis meses o ms
en pacientes inmunocomprometidos. La mayora de los
casos se presentan en pacientes que reciben trasplantes
de rgano slido o en individuos con coinfectados con
el virus de inmunodeficiencia humana o pacientes con
desordenes hematolgicos en quimioterapia. La infec-
cin crnica por los genotipos 1 o 2 no se ha reportado.
Los hallazgos clnicos de la hepatitis E crnica son
a veces tpicos de la enfermedad, algunos son asinto-
mticos y pocos muestran ictericia. Las alteraciones de
las pruebas funcionales hepticas usualmente son mo-
destas (tpicamente alanino amino transferasa alrededor
300 U/L), la IgG e IgM antivirus de la hepatitis E pueden
ser negativas y nunca ocurrir seroconversin despus
de la infeccin. Por tanto, las pruebas moleculares son
imprescindibles para confirmar el diagnstico y evaluar
la respuesta al tratamiento. Cerca de 60 % de los recep-
tores de trasplante de rganos no eliminan la infeccin y

desarrollan hepatitis crnica, que progresa rpidamente
a fibrosis heptica y 10 % a cirrosis (Tabla 155.10).
Muchos factores se han asociado con el fallo de los
receptores de trasplante inmunocomprometidos para
aclarar la infeccin por el virus de la hepatitis E: grado
de inmunosupresin, el tiempo entre el ltimo episodio
de rechazo y la infeccin por el virus de la hepatitis
E, tiempo de trasplantado, bajo conteo de leucocitos,
bajo conteo total de linfocitos y bajo conteo de clulas
T, un anlisis multivariado ha sealado que el uso de
tacrolimus ms que ciclosporina y trombocitopenia
fueron los dos factores predictivos para la hepatitis E
crnica en receptores de rgano slidos.
La incidencia de la infeccin por el virus de la he-
patitis E en pacientes con el virus de inmunodeficiencia
humana positivos es baja, de 0 % a 0,9 %, todos estos
provocados por el virus de la hepatitis E genotipo 3. De
estos algunos exhibieron sntomas y signos de hepati-
tis aguda y otros presentaron infeccin crnica por el
virus de la hepatitis E, uno de los que posea evidencia
histolgica de cirrosis.
Factores que influencian la severidad clnica
de la infeccin por el virus de la hepatitis E
Los factores que influencian la severidad clnica de
la infeccin por el virus de la hepatitis E no se compren-
den totalmente, depende de factores del husped (edad
y embarazo), factores virales (genotipos) y la presencia
de enfermedades previas en la persona.
En estudios experimentales con animales se ha
demostrado que la dosis del inoculo viral determina
la severidad del dao heptico, y que dosis bajas
estn asociadas con infecciones subclnicas y no ser
reconocida. Se han observado infecciones con escasa
respuesta inmune y, sin embargo, asociadas a viremia
y excrecin fecal. En humanos la hepatitis fulminante
por virus E est asociada con ttulos virales elevados
cuando se compara con la enfermedad no complicada.
Tabla 155.10. Hepatitis E en pacientes inmunocompetentes e inmunosuprimidos
Caracterstica Inmunocompetente
Presentacin clnica A menudo sintomtica
Alanino amino transferasa 1 000 U/L a 3 000 U/L
Genotipo viral 1, 2, 3 y 4
Diagnstico IgM positiva, seroconversin a IgG, reaccin
de cadena de polimerasa positivo en 75 % de
los casos
Evolucin Resolucin completa
Tratamiento En casos de hepatitis severa se usa ribavirina.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2025
La severidad puede estar relacionada con el genotipo
infectante, estudios realizados en Japn, con el obje-
tivo de comparar los hallazgos clnicos en pacientes
infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3
y 4 han indicado que el genotipo 4 tiende a presentar
manifestaciones clnicas ms severas que el genotipo 3,
y que en infecciones mixtas genotipos3 y 4, mostraron
que el tipo 4 posea mayor carga viral (Tabla 155.11).
En las infecciones por genotipo 4 el pico de alanino
amino transferasa es significativamente ms elevado,
as como el valor ms bajo de tiempo de protrombina.
Por otro lado, el virus de la hepatitis E genotipo 3 se ha
reportado como causa de fallo heptico agudo en nios
argentinos, Japn y Reino Unido.
Respuesta inmune
Los estudios en chimpanc, monos Rhesus y en huma-
nos voluntarios infectados experimentalmente, permiti
definir el curso clnico y serolgico de la infeccin por
el virus de la hepatitis E (Fig. 155.20). Alteraciones
reversibles en el conteo celular de las subpoblaciones
de las clulas asesinas naturales, en la fase aguda de la
enfermedad, constituye una de las evidencias de que la
respuesta inmune innata est involucrada en la patog-
nesis de la infeccin. La respuesta de anticuerpos o IgM
antivirus de la hepatitis E, aparece en el suero, desde el
final del periodo de incubacin (dos semanas despus de
la infeccin) y son detectadas de tres a seis meses despus
del inicio de los sntomas. La IgG antivirus de la hepatitis
E de naturaleza protectora, puede ser detectada tempra-
namente y su incremento ocurre desde la fase aguda,
para luego descender durante la convalecencia. La IgG
persiste hasta 13 aos posterior a la infeccin, por lo que
la posibilidad de reinfecciones no puede ser excluida, en
las personas infectadas con el virus. En la evolucin de
la hepatitis E se produce IgA, la que confiere proteccin
a nivel de mucosa del tracto gastrointestinal y puede ser
usada como marcador de infeccin reciente.
Inmunosuprimido
Raramente sintomtica
300 U/L
Solo tipo 3
Serologa imprecisa, puede no haber seroconversin,
solo diagnstico molecular
Infeccin crnica 60 %, 10 % evoluciona a cirrosis
El interfern- y la ribavirina son efectivos. Se
recomienda tres meses con ribavirina
2026 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 155.11. Hallazgos clnicos y bioqumicos en pacientes infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4
Pacientes infectados con virus de la hepatitis E
Caractersticas Valor de p
Genotipo 3 (n = 7) Genotipo 4 (n = 25)
Edad (ao) 46,9 15,0 59,3 13,4 No significativo
Sexo masculino (%) 71,4 84,0 No significativo
Ictericia (No, %) 4 (57,1) 23 (92,0) No significativo
Hepatomegalia (No, %) 0 6 (24,0) No significativo
Bilirrubina total (mg/dL) inicial 3,0 2,6 8,6 6,7 0,0022
Bilirrubina total (mg/dL) en el pico 5,8 5,7 11,7 9,1 No significativo
Alanino amino transferasa (U/L) inicial 1 294 954 2 363 1493 0,0373
Alanino amino transferasa (U/L) en el pico 1 577 886 2 590 1380 0,0338
Aspartato amino transferasa (U/L) inicial 1 041 817 1 963 1488 0,0453
Aspartato amino transferasa (U/L) en el pico 1 310 836 2 098 1384 No significativo
Ms bajo porcentajetiempo protrombina 94,9 0,4 72,5 27,0 0,0340
Ms bajo porcentajetiempo protrombinade menor o
0 7 (28,0) No significativo
igual que 40 % (No, %)
Hepatitis severa (No, %)* 0 9 (36,0) No significativo
Hepatitis fulminante (No, %) 0 2 (8,0) No significativo

Rango normal:
Bilirrubina total: 0,2 mg/dL a 1,2 mg/dL.
Alanino amino transferasa: 6 U/L a 43 U/L.
Aspartato amino transferasa: 11U/L40 U/L.
Protrombina: 80 % a 120 %.
* Con nivel de bilirrubina total de mayor o igual que 20 mg/dL o ms bajo porcentaje de protrombina menor o igual que 40 %.

Los antgenos conformacionales del virus se encuen-

Fig. 155.20. Eventos virolgicos y serolgicos subsecuentes
a la exposicin al virus de la hepatitis E.
tran presentes en su mayora las protenas del MAL2 y
MAL3. Estos eptopes son neutralizantes y responsables
de una respuesta inmune humoral potente contra el virus
de la hepatitis E. Los anticuerpos inducidos contra el
pptido 452-617 de la protena del MAL2 son capaces
de neutralizar tres variantes virales: genotipos 1, 2 y 3
del virus de la hepatitis E, lo que sugiere la existencia
de un eptope neutralizante comn.
En los primeros estudios realizados por Srivastava
y colaboradores sobre respuesta inmune celular al virus
de la hepatitis E, se observ una expansin de linfo-
citos T cooperadores CD4+ al ser estimulados con la
protena de la cpside viral. Sin embargo, la proporcin
de clulas CD4+/CD69+ y CD8+/CD69+ citotxicas
productoras de interfern ganma, factor de necrosis
tumoral alfa e interleucina 4 no se modific posterior
a la estimulacin in vitro.
En otra investigacin se encontr que los niveles de
antivirus de la hepatitis E en pacientes convaleciente
de la hepatitis E fueron positivamente correlacionados
con la produccin de interfern gamma.

Los experimentos de activacin policlonal con
miristato acetato de forbol e ionomicina, utilizando
clulas mononucleares de sangre perifrica mostraron
una disminucin del repertorio de clulas T productoras
de interfern gamma y factor de necrosis tumoral alfa en
pacientes infectados por el virus de la hepatitis E. Esta
limitada reactividad detectada en el compartimiento
perifrico, puede ser consecuencia de la migracin y
secuestro de clulas inmune al hgado, que es afectado
por el proceso infeccioso. Aggarwal y colaboradores
realizaron ensayos de linfoproliferacin con clulas mo-
nonucleares de pacientes con hepatitis E y demostraron
que estas proliferaron al ser estimuladas con pptidos
de las protenas codificadas por el MAL2 y MAL3.
La expansin clonal frente a los pptidos del MAL2
fue restringida al alelo 010X del complejo mayor de
histocompatibilidad clase II (CMH) DR1.
Exmenes complementarios
El diagnstico de la hepatitis E se debe sospechar
en brotes de hepatitis de transmisin fecal-oral que se
presentan en pases subdesarrollados, en particular la
enfermedad es ms severa en mujeres embarazadas.
En pases desarrollados no se debe descartar esta en-
fermedad en personas con sintomatologa de hepatitis
viral aguda que hayan regresado de reas endmicas.
Teniendo en cuenta que la hepatitis E se comporta como
una zoonosis, en pacientes con sntomas y signos de
hepatitis viral aguda, en la anamnesis se debe identificar
si la persona est incluida en algn grupo de riesgo.
Las tcnicas de laboratorio clnico y virolgico
permiten confirmar la sospecha clnica de hepatitis E.
La exposicin al virus puede detectarse directa o indi-
rectamente en muestras de suero, heces y con menor
frecuencia se puede emplear muestras de bilis e hgado.
Las pruebas de funcionamiento heptico, aunque no
son especificas para definir la etiologa de la infeccin
viral, si constituyen un indicador del grado de lesin
heptica que ocurre en la evolucin de la infeccin.
Los niveles de alanino amino transferasa, asparta-
to amino transferasa y la bilirrubina se elevan en los
pacientes con hepatitis E. El Centro para el Control de
Enfermedades (Center for Diseases Control) de Atlanta,
estima que en la infeccin aguda las cifras anormales de
alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa
deben ser 2,5 veces por encima del valor normal. Los
estudios clnicos han demostrado que la elevacin de
los niveles de la alanino amino transferasa srica ocurre
en forma de pico nico, que aparece o coincide con el
comienzo de la ictericia. Aunque en algunos pacientes
se ha observado un patrn bifsico de elevacin de las
enzimas.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2027
En la hepatitis E, los valores de la alanino amino
transferasa no se elevan tanto como en la hepatitis A, en
ocasiones alcanzan ms de 2 000 U/L y casi nunca son
menores de 100 U/L. Los movimientos de la aspartato
amino transferasa se comporta de forma similar en las
hepatitis A y E. Estas se elevan durante el periodo de
incubacin tardo y se mantienen elevadas de forma
constante una vez que aparecen los sntomas, alcanzan-
do su mximo la semana siguiente a la aparicin de la
ictericia. Los niveles de alanino amino transferasa son
significativamente ms altos que los de la aspartato ami-
no transferasa en la hepatitis no complicada, resultando
en un elevado radio alanino amino transferasa/aspartato
amino transferasa (mayor que 1,4). La bilirrubina s-
rica total usualmente se eleva en el periodo de estado
de la enfermedad y oscila de 10 mg/dL a 17,8 mg/dL,
los niveles son mayores en la hepatitis E respecto a lo
observado en la hepatitis A.
Cuando se desarrolla una necrosis severa, se libera
aspartato amino transferasa mitocondrial en la sangre. En
contraste, la disminucin rpida de valores enzimticos,
inversin del ndice alanino amino transferasa/aspartato
amino transferasa, con valores de bilirrubina que aumen-
tan y una enfermedad clnica severa, constituyen eventos
que indican un dao heptico grave y ensombrecen el
pronstico de la hepatitis E. La relacin alanino amino
transferasa/aspartato amino transferasa se ha empleado
como ndice pronstico de la hepatitis viral aguda.
Otros exmenes como la fosfatasa alcalina srica,
que puede incrementarse en las formas colestsicas
que aparecen con frecuencia en la hepatitis E. Por
otra parte, se puede constatar una elevacin de los
lpidos plasmticos totales, triglicridos, fosfolpidos y
lipoprotenas en los pacientes con hepatitis viral aguda
y forman parte del patrn bioqumico de lesin del
hepatocito. Los cidos biliares sricos se elevan y su
determinacin en ayunas y pospandrial puede ser til
para evaluar la evolucin de las hepatitis aguda. Este
puede utilizarse como parmetro sensible para definir
la recuperacin completa de la lesin heptica aguda.
Una disminucin considerable de los factores de la
coagulacin que ocurren en el hgado, puede orientar
sobre el grado de severidad de esta infeccin viral.
El diagnstico virolgico es el que verdaderamente
ayuda a comprobar la sospecha clnica y epidemiolgi-
ca de la etiologa de las hepatitis virales. Las tcnicas
diagnsticas estn encaminadas a la deteccin del virus
o sus componentes y la deteccin de anticuerpos circu-
lantes en respuesta a la entrada del agente.
Para el diagnstico especifico de la hepatitis E se
utiliza principalmente las pruebas serolgicas, para la
2028 Parte XIII. Hepatologa clnica
deteccin de antivirus de la hepatitis E. En los pases
endmicos como Cuba, la deteccin de la IgM antivirus
de la hepatitis E indica infeccin aguda, mientras que
la presencia de IgG antivirus de la hepatitis E indica
infeccin pasada y recuperacin. En pases no end-
micos la IgG antivirus de la hepatitis E se asocia con
infeccin reciente.
La inmunomicroscopia electrnica y la prueba de
bloqueo de anticuerpos fluorescentes, a pesar de ser
poco sensibles, fueron los mtodos utilizados en un
inicio para el diagnstico de la hepatitis E. Por su parte,
la reaccin en cadena de la polimerasa ha demostrado
ser una tcnica sensible y especfica para detectar el
genoma viral en bilis, sangre, heces y tejido heptico,
pero por el costo de esta no puede utilizase para el
diagnstico de rutina. Los ensayos inmunoenzimticos
constituyen una herramienta diagnstica fcilmente
disponible para la deteccin de la IgM e IgG antivirus
de la hepatitis E. La IgM se mantiene como marcador
de eleccin para diagnosticar infeccin aguda, mientras
que la IgG antivirus de la hepatitis E se utiliza para
estudios seroepidemiolgicos.
Los ensayos inmunoenzimticos actualmente dis-
ponibles son capaces de detectar IgM antivirus de la
hepatitis E en 90 % de las infecciones agudas, s el
suero es tomado de una a cuatro semanas despus del
comienzo de los sntomas. La IgM alcanza un pico de
1:1 000 a 1:10 000, durante las primeras cuatro semanas
de iniciada la hepatitis. Despus de los tres meses, solo
es detectable en 50 % de los pacientes con hepatitis E.
Los ttulos de IgG antivirus de la hepatitis E puede
persistir a niveles detectables por un periodo de tiempo
variable. En un estudio hecho en pacientes peditricos,
se encontr que dos tercios de estos negativizaron la
IgG a los nueves meses despus del comienzo de la
enfermedad, mientras que el 100 % de los adultos
jvenes mantenan los ttulos de IgG a los 20 meses
de haberse infectado. En otro estudio los adultos se
mantuvieron positivos a este marcador 14 aos despus
de la infeccin .
Existen en el mercado ensayos inmunoenzimticos
para la deteccin de IgM e IgG de Genelabs Diagnos-
tics (Singapur), el que utiliza cuatro protenas recom-
binantes del extremo 3terminal del MAL2 (42aa) y
del MAL3 (33aa) de los aislamientos de Birmania y
Mxico. La casa comercial de Biokit en Espaa cuenta
con un sistema de inmunoensayo enzimtico para la
deteccin de IgM antivirus de la hepatitis E y en los
protocolos no se refieren al aislamiento utilizado para
obtener los antgenos del virus. Los otros ensayos son
para detectar IgM e IgG de la Abbott (Abbott Labo-
ratories, Wiesbaden, Alemania), que utilizan como
recubrimiento dos protenas recombinantes del MAL3
(123aa) y del MAL2 (327aa) de la cepa de Birmania. La
casa comercial Mikrogen posee dos ensayos inmunoen-
zimticos de tipo indirecto con antgenos recombinantes
de los genotipos 1 y 2 denominados recomWell virus
de la hepatitis E IgM y recomWell virus de la hepatitis
EIgG, para la deteccin de ambos anticuerpos.
Las pruebas para la deteccin del ARN del virus
de la hepatitis E en suero y heces, empleando la trans-
cripcin reversa-reaccin en cadena de la polimerasa,
complementa el diagnstico etiolgico de la hepatitis
E. La deteccin del genoma viral no solo permite hacer
el diagnstico, sino tambin identificar el genotipo del
virus de la hepatitis E infectante. An contando con la
tecnologa para realizarla, requiere de la disponibilidad
de muestras oportunas y conservadas apropiadamente.
En lo pacientes inmunocomprometidos, la tcnica
de eleccin para hacer el diagnstico de la hepatitis E
es la transcripcin reversa-reaccin en cadena de la po-
limerasa, ya que la respuesta inmune humoral antivirus
de la hepatitis E puede ser retardada.
La correlacin de la transcripcin reversa-reaccin
en cadena de la polimerasa en suero con la IgM antivirus
de la hepatitis Ese ha observado en las primeras dos
semanas de aparicin de los sntomas, la que se reduce a
medida que avanza la enfermedad. En algunos estudios
se plantea que la reaccin en cadena de la polimerasa es
mejor que la IgM antivirus de la hepatitis E, debido a la
diferencia que existe en la sensibilidad de los ensayos
inmunoenzimticos. Wu y colaboradores, recomiendan
que el diagnstico de la hepatitis E debe ser tratado con
cuidado, por lo que se impone combinar los resultados
de las tcnicas serolgicas y moleculares actualmente
disponibles. La deteccin de ARN-virus de la hepatitis
E en suero o heces unido a la positividad a la IgM anti-
virus de la hepatitis E y seguida por una seroconversin
a IgG antivirus de la hepatitis E apoyara el diagnstico
de esta enfermedad.
Las tcnicas de amplificacin del genoma del virus
de la hepatitis E se perfeccionan y se ha incorporado la
transcripcin reversa-reaccin de cadena de polimerasa
en tiempo real para cuantificar al virus. Esto pudiera ser
til para monitorear la terapia antiviral, que se prescribe
sobre todo para los pacientes con hepatitis E crnica.
Diagnstico histolgico
Los cambios histolgicos que ocurren en el hgado
de pacientes con hepatitis E estn relacionados con una
necrosis focal del parnquima heptico, con infiltrado
de clulas inflamatorias (clulas de Kupffer y leuco-

citos polimorfonucleares) en los lbulos y espacios
portales. Microscpicamente se puede observar a nivel
de los hepatocitos la presencia de cuerpos acidfilos,
balonamiento, acompaado de necrosis celular. Segn
las variantes genticas del virus de la hepatitis E, la
hepatitis colestsica caracterizada por un estasis de bilis
canalicular y una transformacin nodular del parenqui-
ma, con una moderada degeneracin y necrosis de los
hepatocitos. En los pacientes que tienen una evolucin
trpida de la hepatitis E, se puede observar una necrosis
masiva o submasiva y colapso del parnquima heptico
en los casos de fallo heptico fulminante.
En pacientes infectados con el genotipo 3 del virus
de la hepatitis E, se puede observar un ensanchamien-
to de los espacios portales, a causa de un infiltrado
severo de leucocitos polimorfonucleares y linfocitos.
La presencia de colangiolitis, hepatocitos apoptticos,
necrosis focal y rosetas colestsicas se observaron en
el tejido heptico de estos pacientes.
En pacientes receptores de trasplantes de rganos
con hepatitis crnica por genotipo 3 del se constat,
similar a lo observado en pacientes con hepatitis crnica
por virus de la hepatitis C.
Tratamiento
Prevencin y control de la infeccin
por el virus de la hepatitis E
La hepatitis E es una enfermedad determinada eco-
lgicamente y su control depende del mejoramiento
de las condiciones higinico-sanitarias de la poblacin
que reduce la exposicin al virus de la hepatitis E:
cloracin del agua, hervir el agua de beber, la higie-
ne personal y ambiental, correcta disposicin de los
desechos lquidos y slidos con mejoramiento de la
infraestructura sanitaria y la educacin comunitaria.
Tambin puede ayudar la educacin masiva durante
y entre los brotes, con la recomendacin de seguir las
orientaciones y fomentar el consumo de agua hervida.
Los objetivos de la prevencin son: proteger al paciente
individual, reducir la incidencia de la enfermedad, bajar
la tasa de infeccin en los grupos de riesgo, disminuir
la tasa global de infeccin y erradicar la hepatitis por
este agente viral. Adems, se debe hacer nfasis en la
correcta manipulacin de alimentos y evitar el consumo
de carne y algunos vegetales poco cocidos o no cocidos.
En los pases desarrollados, la prevencin es ms
compleja debido a que existen varias rutas de infeccin
que aun no estn bien comprendidas.
Otra de las medidas debe ir encaminada a lograr una
adecuada disposicin final de las excretas de los cerdos
Captulo 155. Infecciones del hgado 2029
en las granjas porcinas, unido a la educacin sanitaria
de los trabajadores estas.
Profilaxis pasiva
Hasta la actualidad, los intentos para prevenir la
hepatitis E con la administracin de suero inmune
obtenido del plasma de reas endmicas al virus, no
han sido exitosos. Sin embargo, la mayora de estos
estudios se llevaron a cabo antes del desarrollo de
pruebas serolgicas altamente sensibles, que permi-
ten cuantificar los ttulos de antivirus de la hepatitis
E. Probablemente, los lotes de inmunoglobulinas no
tenan niveles protectoras de antivirus de la hepatitis
E. En un brote de hepatitis E en Cachemira, el uso de
globulina de suero inmune redujo considerablemente la
mortalidad cuando se utiliz en el tercer trimestre del
embarazo. Resultados preliminares en experimentos
llevados a cabo en monos Cynomolgus sugirieron que
los anticuerpos contra el virus de la hepatitis E adqui-
ridos pasivamente fueron capaces de modificar el curso
de la enfermedad, pero no previenen la infeccin por
el virus. Se cree que la gammaglobulina preparada de
donantes con altos ttulos de antivirus de la hepatitis
E o los anticuerpos monoclonales contra el virus de la
hepatitis E, pueden ser tiles para prevenir la hepatitis
E, durante las epidemias en un futuro no muy lejano.
Profilaxis activa
Actualmente no se cuenta con una vacuna dispo-
nible comercialmente para prevenir la infeccin. La
produccin de un preparado vacunal contra el virus de
la hepatitis E es factible debido a la existencia de un
solo serotipo.
Teniendo en cuenta que el virus de la hepatitis E no
se replica bien en cultivo de clulas, el desarrollo de
vacunas se ha focalizado en la obtencin de candidatos
por va recombinante. La protena del marco de lectura
2 (pMAL2) que corresponde a la cpside viral, fue
expresada en Escherichia coli y en clulas de insectos.
Los estudios demostraron que los primates no humanos
inmunizados quedaron protegidos contra el virus de
la hepatitis E. Un estudio de fase II se realiz con un
candidato, que contiene la protena de la cpside del
genotipo 1, expresada en clulas de insectos, producido
por la Glaxo Smith Kline Biological, de Blgica. Los
resultados fueron muy alentadores, este preparado fue
bien tolerado y mostr una eficacia de 95 %, al ser
administrado en poblacin de alto riesgo de Nepal.
Otros diseos de vacunas antivirus de la hepatitis
Ese han evaluado a escala de laboratorio entre estos
se encuentran la vacuna de cido desoxirribonucleico
2030 Parte XIII. Hepatologa clnica
del MAL2 que indujo respuesta de inmunoglobulinas
antivirus de la hepatitis E en ratones. Las partculas
recombinantes similares a virus, administradas por va
oral en animales, estimul la repuesta inmune sistmica
y a nivel de mucosa contra el virus de la hepatitis E.
El ms promisorio es un preparado vacunal de-
nominado virus de la hepatitis E 239, conteniendo
una protena truncada de la cpside viral de 23 nm
de dimetro del virus de la hepatitis E genotipo 1 y
expresada en Escherichia coli. El preparado fue eva-
luado por un grupo chino. El estudio de fase II de la
vacuna en adultos seronegativos, mostr que esta era
segura e inmunognica y confiri proteccin contra el
virus de la hepatitis E, con una eficacia de 83 %. En el
ensayo de fase III controlado, involucrando a ms de
100 000 voluntarios, en China, la vacuna fue bien tole-
rada y protegi contra la hepatitis E con una eficacia de
100 %. La infeccin por ambos genotipos 1 y 4 fueron
prevenidos, por lo que se postul la proteccin cruzada
contra diferentes genotipos del virus de la hepatitis E.
La literatura describe otra formulacin vacunal, que
consiste en la protena estructural del virus cubierta por
lisosomas con un plsmido en su interior que codifica
la misma regin. Este inmungeno indujo una potente
respuesta humoral y celular contra el virus en animales
de laboratorio.
Cuando est disponible el preparado vacunal, debe
ser usado en los pases subdesarrollados, donde el virus
es endmico, sin embargo, este programa de vacunacin
debefinanciarse, ya que la mayora de estos pases en-
dmicos son los ms pobres del planeta. En los pases
desarrollados, debe tenerse en cuenta los grupos de
alto riesgo como los pacientes inmunocomprometidos
y los que padecen de enfermedades hepticas crnicas
preexistentes, as como los individuos que van a viajar
a reas endmicas.
Tratamiento especifico
En la mayora de los casos la infeccin por el vi-
rus de la hepatitis E es autolimitada y es seguida por
una recuperacin completa del paciente, por lo que
se orienta tratamiento de sostn. No es necesario el
descanso forzado y prolongado, la terapia de apoyo
est dirigida al alivio de los sntomas, que a veces son
altamente estresantes. La dieta debe ser conforme al
apetito del paciente, supliendo adecuadamente la can-
tidad de protenas y caloras. Adems, se debe evitar la
ingestin de medicamentos hepatotxicos y el consumo
de alcohol. En la hepatitis fulminante es importante el
reconocimiento temprano y tratamiento apropiado de
las complicaciones del paciente, con el propsito de
mantener las funciones vitales. El trasplante heptico
parcial o total es una opcin para el tratamiento de la
insuficiencia heptica.
En las mujeres embarazas, la terminacin del emba-
razo no ha mostrado beneficios, la hemorragia posparto
resultante de los trastornos de la coagulacin requiere
tratamiento con plasma fresco congelado.
En los pacientes inmunocompetentes con o sin en-
fermedades hepticas crnicas y hepatitis aguda severa
por el virus de la hepatitis E genotipo 3, se ha utilizado
con xito la monoterapia con ribavirina. La dosis reco-
mendada es de 600 mg, dos veces al da, con resultados
satisfactorios a los siete das posteriores al inicio de la
teraputica. El tratamiento se suspende al da 21.
Aunque la terapia con ribavirina est contraindicada
en las mujeres embarazadas por los efectos teratog-
nicos delfrmaco, el riesgo de no tratar la infeccin
en estas mujeres y sus productos es alto, por lo que la
evaluacin de la terapia antiviral puede ser til.
Hepatitis E crnica
En receptores de trasplantes con hepatitis E crnica,
el primer paso consiste en reducir la terapia inmuno-
supresora, especialmente los frmacos dianas de las
clulas T si es posible, este paso debe resultar en la
aclaracin viral en 30 % de los pacientes. La terapia
antiviral debe considerarse en los pacientes que no
logran aclarar la infeccin viral.
La terapia con ribavirina se ha demostrado que
inhibe la replicacin viral en pacientes con hepatitis
E crnica. En Francia se report en un paciente con
hepatitis E crnica despus de un trasplante de corazn
la utilizacin de ribavirina oral, durante tres meses,
17 mg/kg/da. El ARN del virus de la hepatitis E se
encontr indetectable en el suero despus de un mes
de tratamiento y se mantuvo as en muestras de suero y
heces hasta el ltimo seguimiento, dos meses despus
de finalizado el tratamiento con ribavirina. Los valores
de las pruebas funcionales hepticas retornaron a sus
niveles de referencia y el principal efecto adverso fue
una anemia significativa, pero bien tolerada. Se ha
utilizado el interfern Pa-2a/-2b como monoterapia
o en combinacin con la ribavirina, aunque el interfe-
rn- incrementa el riesgo de rechazo en receptores
de trasplante renal, por lo que debe usarse con cautela.
No existe dato disponible del uso de este tratamiento
en mujeres embarazadas con infeccin aguda por el vi-
rus de la hepatitis E, en el fallo heptico agudo o durante
la infeccin neonatal. Estas condiciones ocurren donde
la hepatitis E es hiperendmica y difiere de pacientes
con hepatitis E crnica en los que el tiempo para ac-
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2031

tuar de los frmacos es mucho ms corto. Adems, la diferencial de virus hepattropos y no hepattropos en
experiencia del uso est limitada al virus de la hepatitis pacientes con sntomas y signos sugestivos de infeccin
E genotipo 3 y es posible que la accin antiviral vare heptica, encontraron que los virus no hepattropos,
con el genotipo viral, al igual que ocurre con el virus virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus estn pre-
de la hepatitis C. sentes como causa etiolgica en 4,4 % y 9,7 % respec-
tivamente, realzando la importancia de considerarlos
Virus no primariamente hepatotropos como posibles agentes etiolgicos ante cualquier caso
de hepatitis. Otro hallazgo importante fue que 39,9 % de
Encontrar como causa etiolgica uno de los princi- los pacientes sintomticos, pero seronegativos contra el
pales virus hepatotropos (A-E) puede no ser suficiente virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de
para identificar la etiologa de una enfermedad heptica, la hepatitis C, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr,
cuando se est en presencia de diversos factores de pueden ser portadores de otros agentes virales como,
riesgo, particularmente en pacientes con infecciones herpes virus 6 y 7, parvovirus humano B19, virus TT,
pasadas o presentes por otros agentes virales o enfer- varicela zster, rubola y dengue, a los que tambin se
medades crnicas del hgado, por lo que el diagnstico les ha atribuido que provocan dao heptico.
nosolgico puede convertirse en un dilema para el
mdico. Tabla 155.12. Agentes virales capaces de infectar
Cuando se est en presencia de una hepatitis viral secundariamente al hgado
existe la tendencia a pensar principalmente en los
Familia Virus
virus de las hepatitis, sin embargo, para realizar un
buen diagnstico diferencial deben plantearse otros Citomegalovirus humano
agentes infecciosos virales. Las hepatitis virales son Epstein-Barr
provocadas fundamentalmente por los llamados virus Herpes simple tipo 1 y 2
Herpesviridae
primariamente hepatotropos. En todos estos casos, los Varicela zster
hepatocitos constituyen las clulas hospederas y sitio de Herpes humano6
replicacin principales y dianas de la infeccin, aunque Herpes humano 7
tambin son capaces de infectar otras clulas. Dengue
Las hepatitis vricas incluyen tambin sndromes Fiebre amarilla
agudos de enfermedad heptica debida a otros virus Flaviviridae
Virus del Nilo occidental
humanos no primariamente hepatotropos, los que en su
Enfermedad del bosque de Kyasanur
infeccin sistmica, son capaces de afectar al hgado.
Togaviridae Rubola
El conocimiento de estos virus es especialmente impor-
tante para las personas que ya estn afectados por una Adenoviridae Adenovirus
hepatitis y son infectados por otro que tambin daa el Paramixoviridae
Sarampin
hgado, puesto que se potencia y acelera la destruccin Parotiditis
del rgano. bola
Filoviridae
Los agentes virales que pertenecen a la familia Marburgo
Herpes viridae y los virus del dengue y la fiebre ama- Bunyaviridae Fiebre del valle del Rift
rilla dentro de la familia Flaviviridae, son los ms
Fiebre de Lasa
encontrados como causa etiolgica de hepatitis virales Arenaviridae
por virus no hepatotropos, el resto son agentes que no Sabia
tan a menudo se corresponden con cuadros de hepatitis Parvoviridae Parvovirus B19
viral o son virus que poseen menor incidencia y que Retroviridae
Virus de la inmunodeficiencia
se encuentran localizados en regiones especficas del humana tipo 1
planeta (Tabla 155.12). Mencin aparte es el virus de la Otro estudio realizado con el objetivo de evaluar las
inmunodeficiencia humana tipo 1, que es un agente no alteraciones en las pruebas de funcionamiento heptico
hepatototropo, pero la enfermedad heptica es la causa en pacientes con diagnstico confirmatorio de infeccin
no relacionada con el sida ms comn de muerte, entre viral aguda, logr la confirmacin del diagnstico de
los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. enfermedad infecciosa viral en 52,3 % de los pacientes.
Un estudio realizado en Maracaibo, Venezuela, en De los 68 pacientes con infeccin viral aguda confir-
el 2007, con el objetivo de establecer el diagnstico mada, el virus del dengue obtuvo la mayor frecuencia,
2032 Parte XIII. Hepatologa clnica
32,4 %; virus de la hepatitis A, 19,1 %; varicela zster
16,2 %y el virus de la parotiditis, 13,2 %; en menor
porcentaje la infeccin por citomegalovirus, 10,3 %;
virus de Epstein-Barr, 5,9 % y virus de la hepatitis B
y virus de la hepatitis C, 1,5 % cada uno. La mayor
positividad lgicamente estuvo en concordancia con
la presencia de circulacin de dengue en esa regin.
Los virus que pertenecen a la familia Herpesviri-
dae, pueden causar enfermedad clnica variable con
hallazgos histopatolgicos como infiltracin sinusoidal
parenquimatosa, proliferacin de las clulas de Kupffer
y focos aislados de necrosis heptica. La varicela zster
presenta un elevado riesgo de diseminacin visceral
con complicaciones como encefalitis, neumonitis y
hepatitis, entre otras.
Virus herpes simple tipo 1 y 2
Estos virus ejercen un efecto citoptico sobre las
clulas hepticas, por lo que la histologa refleja, en las
formas severas, la existencia de una necrosis masiva,
frecuentemente hemorrgica y con escaso componente
inflamatorio. Es posible detectar inclusiones intranu-
cleares en los hepatocitos. La sospecha diagnstica de
infeccin por estos virus obliga a iniciar tratamiento
antiviral.
La lesin heptica es poco frecuente y suele ocurrir
en el contexto de infecciones generalizadas que gene-
ralmente afectan a pacientes inmunodeprimidos. Los
pacientes bajo terapia inmunosupresora, enfermedades
terminales o malnutricin, estn en riesgo elevado de
infecciones severas por el virus herpes simple. Los
receptores de trasplante renal, heptico, medula sea
y cardiacos estn en particular riesgo.
Durante el embarazo, la infeccin genital por virus
herpes simple puede involucrar mltiples sitios visce-
rales. En un pequeo nmero de casos, tras la infeccin
orofarngea o genital, la diseminacin de la infeccin
puede conllevar a un cuadro agresivo caracterizado
por hepatitis necrotizante, con o sin trombocitopenia,
leucopenia, coagulacin intravascular diseminada y
encefalitis. La tasa de mortalidad entre estas mujeres
puede ser de hasta 50 %. La muerte fetal tambin
puede ocurrir en ms de 50 % de los casos, aunque la
mortalidad no se correlaciona necesariamente con la
muerte de la madre.
La infeccin por virus herpes simple neonatal es
invariablemente sintomtica y frecuentemente letal.
Una vez realizado el diagnstico, es importante su
clasificacin para el pronstico y las decisiones tera-
puticas. Los infantes con infeccin congnita deben ser
identificados antes de las 48 h despus del nacimiento.
Los que son infectados intraparto o posnatales con el
virus herpes simple se clasifican como:
Enfermedad localizada en piel, ojos y boca.
Encefalitis con o sin lesiones en piel.
Infeccin diseminada que involucra mltiples
rganos incluyendo el sistema nerviosos central,
pulmones, hgado, suprarrenales, piel, ojos o boca.
El pronstico es reservado en ausencia de terapia
antiviral.
Virus varicela zster
El fallo heptico agudo secundario a infeccin por
el virus varicela zsteres rara, y suele acontecer en
pacientes inmunodeprimidos con infeccin generali-
zada. Es frecuente la coexistencia de una neumona
varicelosa. La hepatitis por el virus varicela zster est
asociada con extensa replicacin en el hgado, lisis de
los hepatocitos e inflamacin. Puede cursar de forma
subclnica, aunque esta puede estar asociada con vmi-
tos severos, con ulcera gstrica, hepatitis y pancreatitis
en pacientes inmunocomprometidos. La aspirina est
contraindicada en nios con varicela ya que puede pre-
disponer a dao heptico (sndrome de Reye). En los
nios inmunocomprometidos la hepatitis por varicela
y la trombocitopenia puede conllevar a trastornos de
la coagulacin.
Los infantes con varicela neonatal cuyas lesiones
se presentan al nacer o dentro de los primeros cin-
co das de vida, no estn en riesgo de enfermedad
severa, probablemente porque se transfieren de forma
transplacentaria los anticuerpos IgG maternos antes del
nacimiento. Los que han nacido dentro de los cuatro
das antes o dos das despus del comienzo de la varicela
en la madre, pueden desarrollar hepatitis, neumona y
trastornos de la coagulacin. Est indicado el trata-
miento con aciclovir intravenoso, el que disminuye la
severidad clnica de la varicela en el nio inmunocom-
prometido. El medicamento asegura erradicar la viremia
a pesar de la pobre respuesta del husped. La terapia
antiviral temprana previene la varicela progresiva y
la diseminacin visceral, minimizando la enfermedad
cutnea y la subsecuente sobre infeccin bacteriana.
Reportes recientes en la literatura describen una in-
feccin con virus varicela zster en un anciano portador
de un linfoma de clulas B, acompaada de hepatitis se-
vera y coagulopata intravascular diseminada, despus
de tres sesiones de quimioterapia. Se inici tratamiento
con aciclovir, inmunoglobulinas y trombomodulina,
con resultados satisfactorios.

Virus del herpes humano 6 y 7
El exantema sbito fue primeramente descrito en
1910, esta es un enfermedad comn de los nios, la
que se presenta por fiebre sbita que dura pocos das
seguidos por un rash que aparece en el tronco y cara
y se disemina a las extremidades inferiores cuando la
fiebre cae. El virus del herpes humano 6 fue planteado
como su agente etiolgico. Aunque la frecuencia de la
enfermedad clnica es menor, la infeccin primaria con
el virus del herpes humano 7 causa enfermedad similar
al virus del herpes humano 6 incluyendo exantema s-
bito. La disfuncin heptica se ha reportado en el curso
de la infeccin por virus del herpes humano 6, aunque
esta es usualmente ligera. Casos de hepatitis fatales y
crnicas tambin se han reportado.
La relacin entre hallazgos clnicos y la infeccin
por el virus del herpes humano 6se ha investigado en
receptores de trasplante heptico. La infeccin por virus
del herpes humano 6 ocurri en cuatro trasplantados
(alrededor de 50 das postrasplante) acompaado de
severa citopenia. Uno de los cuatro pacientes tena
neumonitis intersticial causada por virus del herpes
humano 6, por lo que se sugiri como posible patgeno,
la supresin idioptica de la medula sea fue su secuela
clnica predominante.
La reactivacin del virus del herpes humano 6 y
virus del herpes humano 7 y la infeccin primaria con el
citomegalovirus se han asociado en pacientes transplan-
tados. En un estudio prospectivo, 53 muestras de sangre
de transplantados fueron analizadas por reaccin de
cadena de polimerasa, se encontr infeccin activa por
citomegalovirus en 47 %, por virus del herpes humano
6 en 32 % y por virus del herpes humano 7 en 48 % de
los pacientes. Aunque la carga viral del citomegalovirus
fue significativamente ms elevada que por virus del
herpes humano 6 y virus del herpes humano 7, estos
pueden haber sido causa de algunos episodios de fiebre
y hepatitis. Por tanto, virus del herpes humano 6, virus
del herpes humano 7 y citomegalovirus pueden causar
algunos sntomas mediante reactivacin doble o triple.
Virus de Epstein-Barr y citomegalovirus
Son responsables de cuadros mononuclesicos,
generalmente con afectacin heptica leve, ligera-
mente ms frecuente en el caso del citomegalovirus, y
excepcionalmente son causa de fallo heptico agudo.
A diferencia de los anteriores, su efecto sobre el hga-
do es menos citoptico. En nios se han encontrado
asociaciones entre la infeccin por citomegalovirus
y hepatomegalia, elevaciones ligeras de las enzimas
amino transferasas hepticas y neumonitis.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2033
Un estudio en 124 adultos inmunocompetentes con
evidencia serolgica de infeccin primaria por citome-
galovirus observ que 46 % present fiebre, ictericia en
24 %, artralgia en 17 % y trombocitopenia en 3 %. Una
comparacin entre adultos y nios con mononucleosis
por citomegalovirus evidenci que los nios eran menos
probable de tener fiebre (43 %versus 94 %), pero que
era ms frecuente que tuvieran hepatomegalia (100 %
versus 53 %) y esplenomegalia (86 % vs. 53 %).
En la infeccin congnita por citomegalovirus,
aunque la ictericia, hepatoesplenomegalia, petequias
y trombocitopenia usualmente desaparecen espont-
neamente pocas semanas a pocos meses despus del
nacimiento, la enfermedad puede ser severa, llevando
a hospitalizacin prolongada y a muerte neonatal en
aproximadamente 10 % de los casos con sntomas. En
los hallazgos clnicos de 285 infantes con infeccin
congnita por citomegalovirus sintomtica en Estados
Unidos 40 % posea hepatoesplenomegalia y 38 %
ictericia al nacimiento.
Recientemente Hasosah y colaboradores en un es-
tudio de nios con infeccin congnita por citomegalo-
virus encontraron que la ictericia y la colestasis fueron
el hallazgo clnico ms frecuentemente observado
(100 %), la elevacin de la fosfatasa alcalina y la gamma
glutamiltransferasa se evidenci en 77 %, la hepatoes-
plenomegalia en 44 % y la trombocitopenia en 22 %.
En los pacientes trasplantados de rgano slido, la
infeccin por citomegalovirus debe ser considerada.
Las manifestaciones clnicas pueden ser causadas por:
Una enfermedad aguda, sistmica, febril, a menudo
llamada como sndrome citomegalovirus.
Efectos en rganos especficos.
Efectos indirectos.
Los principales sntomas y signos del sndrome
citomegalovirus son malestar, artralgias y rash.
Los exmenes de laboratorio muestran neutropenia,
trombocitopenia y elevacin de las enzimas amino
transferasas. Aunque estas anormalidades pueden ser
por otras causas, la presencia del citomegalovirus en
sangre (por antigenemia o por reaccin de cadena de
polimerasa) es una fuerte evidencia de la causalidad
del citomegalovirus. La enfermedad en rganos atri-
buible al citomegalovirus incluye neumonitis, lesiones
gastrointestinales, hepatitis, retinitis, pancreatitis, mio-
carditis y raramente encefalitis o neuropata perifrica.
La infeccin primaria de citomegalovirus en receptores
de trasplantes de rganos slidos se ha ligado consis-
tentemente con disfuncin del rgano trasplantado:
dao renal en receptores de rin, hepatitis despus
2034 Parte XIII. Hepatologa clnica
de trasplante heptico, estenosis coronaria o rechazo
despus de trasplante de corazn y neumonitis despus
de trasplante de pulmn o corazn-pulmn.
Antes del advenimiento de la terapia antiretroviral
de gran actividad, aproximadamente de 20 % a 40 %
de los adultos con sida desarrollaban enfermedad por
citomegalovirus, y est directamente relacionada con
dao del sistema inmune reflejados en bajos conteos de
CD4. En pacientes con menos de 100 CD4 clulas/mm3
enrolados en un estudio, 21,4 % desarrollo enfermedad
por citomegalovirus, comparado con 10,3 % en pacien-
tes con conteo inicial de ms de 100 CD4 clulas/mm3.
Entre las manifestaciones clnicas ms observadas en
los pacientes con enfermedad por citomegalovirus es-
taban: retinitis 85,3 %, esofagitis 9,2 %, colitis 7,3 %,
con ambas, retinitis y esofagitis 2,7 %. Menos comn,
encefalitis, neuropata perifrica, polirradiculoneuritis,
neumonitis, gastritis y hepatitis.
Aunque es un cuadro raro, se ha reportado el caso de
un adulto inmunocompetente con hepatitis fulminante
causado por una infeccin por citomegalovirus requi-
riendo trasplante heptico de donante vivo.
El virus de Epstein-Barr tiene una funcin im-
portante y multifactica en la patologa del hgado.
Cuando ocurre una infeccin primaria por el virus de
Epstein-Barr en un individuo inmunocompetente, se
provoca el cuadro clsico de mononucleosis infeccio-
sa. Casi la mitad de los pacientes con munonucleosis
infecciosa tienen hepatitis y en 5 % a 10 % se observa
ictericia. Elevaciones transitorias de las enzimas amino
transferasas, patrones colestsicos de hepatitis severa e
incluso ruptura esplnica y fallo heptico fulminante,
cuadros que pueden complicar a la monocucleosis in-
fecciosa, este ltimo como resultado de la infiltracin
linfoctica y la necrosis heptica.
La infeccin crnica por el virus de Epstein-Barr
es rara y se define como una enfermedad severa, que
comienza como una infeccin primaria asociada a
cambios serolgicos, evidencia histolgica de afec-
cin orgnica (incluyendo hepatitis) y demostracin
de los genes del virus de Epstein-Barr en el tejido.
Adems, se ha sugerido que el virus de Epstein-Barr es
un agente detonante de la hepatitis autoinmune y que
puede estar involucrado en el desarrollo de carcinoma
hepatocelular.
Existen dudas acerca de la funcin del virus de
Epstein-Barr en la hepatitis crnica en individuos
inmunocompetentes. La existencia de enfermedad he-
ptica todava se acepta con cuidado, ya que el virus
de Epstein-Barr no se ha detectado en los hepatocitos
humanos. Se ha propuesto que en las clulas hepticas
ocurre dao colateral, lo que puede inducir la hepatitis
crnica mediante fas-ligando, factor de necrosis tumoral
e interfern ganma. Se discute adems, la posibilidad que
la reactivacin del virus de Epstein-Barr lleva al dao he-
ptico, cuando los linfocitos infectados llegan accidental
o intencionalmente al hgado, observndose un aumento
de la respuesta linfocitos T citotxicosespecfica.
La enfermedad linfoproliferativa postrasplante es
una amenaza que complica el curso de hasta 10 % de
los receptores de trasplante heptico peditricos, con
una mortalidad reportada de hasta 50 %, lo que enfatiza
la necesidad de monitorear al virus de Epstein-Barr
durante los primeros meses postrasplante.
Un estudio realizado en nios en Cuba, identific
que el fallo heptico agudo fue ms frecuente en los
menores de un ao (52,4 %), destacndose en este grupo
el citomegalovirus como agente etiolgico (81,8 %). El
virus de Epstein-Barr result el segundo en frecuencia,
el virus herpes simple se identific en dos casos. En
dos nios se present infeccin doble o coinfeccin,
un lactante por virus de Epstein-Barry citomegalovirus.
Virus del dengue
Provoca enfermedad con manifestaciones sistmicas
frecuentes debido a su marcado tropismo por los rga-
nos del sistema monoctico-macrofgico, como mdula
sea, bazo, ndulos linfticos e hgado. Se ha descrito
afectacin heptica, caracterizada por inflamacin y
reduccin de su capacidad funcional. La extensin de
la replicacin del virus del dengue en el hgado, es tema
de debate, aunque la replicacin viral en el hepatocito
in vitro, a travs de la unin al receptor GRP78, se ha
confirmado repetidamente. El antgeno del virus del
dengue aparece intracelularmente de forma temprana,
con cambios ultraestructurales y citopticos desarro-
llados a las 32 h despus de la infeccin, seguidos por
extensa muerte celular apopttica. Estas evidencias es-
tn apoyadas por el aislamiento viral con elevada carga
viral en el hgado recuperado de las autopsias. El virus
del dengue se replica en las clulas de Kupffer y en las
clulas endoteliales sinusoidales. El dao heptico est
caracterizado por necrosis centrolobular con hiperpla-
sia de las clulas de Kupffer. En algunos casos fatales
de fiebre hemorrgica de dengue/sndrome de choque
por dengue, las clulas de Kupffer estn destruidas y
el antgeno viral se detecta en los hepatocitos en reas
donde el ncleo estaba fragmentado y picntico. Se
observan, adems, cuerpos sinusoidales apoptticos de
Councilman, los que probablemente se correspondan
con hepatocitos apoptticos. Los hepatocitos infectados
usualmente expresan niveles elevados de Fas (protena

de superficie de 36KDa con un dominio citoplasmtico
de muerte celular conservado) y las clulas T citot-
xicas CD4+ especficas destruyen a los hepatocitos por
un mecanismo de activacin inespecfica (o destruccin
del espectador inocente) mediado por la interaccin de
fas-fasligando (protena de membrana tipo II de 40 kDa
miembro de la familia del factor de necrosis tumoral).
La hepatitis anictrica puede explicar las manifes-
taciones gastrointestinales en pacientes con nuseas,
vmitos, dolor abdominal y hepatomegalia dolorosa.
Las amino transferasa, alanino amino transferasa y
aspartato amino transferasa estn elevadas en muchos
casos. La elevacin de la aspartato amino transfera-
sa fue un indicador fuerte de fiebre hemorrgica de
dengue/sndrome de choque por dengue en nios. La
elevacin de las amino transferasas se correlaciona
con niveles de receptores de la IL-2 soluble en plas-
ma, pero no con viremia. La ictericia en el curso del
dengue es rara.
Estudios de casos de fiebre hemorrgica de dengue
serotipo 3 en Cuba, revelan un incremento de las en-
zimas hepticas en 82,8 % de los pacientes, mientras
que la hepatomegalia estuvo presente solo en el 1,8 %
de estos. Iguales hallazgos se han reportado en la li-
teratura internaciona. Otro estudio realizado en Cuba,
en la epidemia de fiebre hemorrgica de 1997 por el
serotipo 2, los 12 casos fatales presentaron fiebre, dolor
de cabeza, vmitos persistentes, malestar, manifestacio-
nes hemorrgicas y choque. La hepatomegalia estuvo
presente en 66,6 % de los casos.
En casos de dengue severo acompaado de hepatitis
fulminante, se ha encontrado la presencia de encefalo-
pata y a pesar de la similitud con el sndrome de Reye,
la encefalopata en el curso del dengue es diferente, en
el hecho que se observa ictericia ocasional y que los
niveles de amonio sricos estn normales o ligeramente
elevados.
Fiebre amarilla
El periodo de incubacin es usualmente de tres a seis
das, pero puede prolongarse hasta 14 das. El espectro
clnico vara desde cuadros muy leves, no especficos,
como una enfermedad febril, hasta una enfermedad
fulminante. Despus de la viremia, viene un periodo de
remisin, luego la fiebre y los sntomas reaparecen, son
frecuentes los vmitos, dolor epigstrico, postracin
y la aparicin de ictericia. Los anticuerpos aparecen
durante esta fase. La ditesis hemorrgica, deshidrata-
cin y disfuncin renal aparecen y agravan el cuadro, la
muerte (20 % a 50 % de los casos severos) sobreviene
del sptimo al dcimo da precedido de coma. En la
Captulo 155. Infecciones del hgado 2035
fase aguda hay leucopenia, elevacin de la bilirrubina
y amino transferasas sricas, trombocitopenia, tiempo
de coagulacin y protrombina prolongadas.
En esta infeccin, la replicacin viral seguida de
muerte de las clulas de Kupffer y los hepatocitos es se-
vera y pronunciada. Aunque el antgeno viral se detecta
tempranamente en las clulas de Kupffer, el parnquima
heptico es la diana principal. El dao a los hepatocitos
se manifiesta aproximadamente a los 10 das o 15 das
despus de la infeccin y esta dado fundamentalmente
por apoptosis, esteatosis y necrosis en las regiones
mesolobular y mediozonal de los lbulos hepticos. La
muerte se debe a degeneracin eosinoflica de las clu-
las de Kupffer y de los hepatocitos, con condensacin
de la cromatina nuclear (cuerpos de Councilman), una
manifestacin de la apoptsis. La virtual ausencia de
clulas inflamatorias y cambios grasos microvesiculares
son caractersticos de la fiebre amarilla.
Virus del Nilo occidental
Este virus fue aislado por primera vez en 1937 de
un paciente con un sndrome de etiologa viral en la
provincia del Nilo occidental en Uganda El periodo
de incubacin es de 2 das a 14 das. La mayora de las
infecciones (80 %) son asintomticas o muy leves. Un
estimado de 20 % hace un cuadro parecido al dengue,
que puede ir desde leve hasta severo y menos de 1 %tie-
ne una enfermedad neuroinvasiva. El cuadro tpico est
caracterizado por fiebre, cefalea, dolor en la espalda,
mialgia generalizada, vmitos, diarreas y anorexia. El
curso de la fiebre puede ser bifsico, el rash ocurre en
cerca de la mitad de los casos con el comienzo durante
la fase febril o el final de esta. En un hallazgo comn la
presencia de linfadenopata generalizada, los sntomas
gastrointestinales y la faringitis pueden aparecer. Se ha
reportado hepatitis, pancreatitis, miocarditis, disritmia
cardiaca, orquitis, uvetis del vtreo, neuritis ptica y
corioretinitis.
En la Repblica Centroafricana, el virus del Nilo
occidental es el responsable de casos de hepatitis, inclu-
yendo casos fatales que recuerdan a la fiebre amarilla.
La ictericia no es frecuente y en un caso fatal de virus
del Nilo occidental se observ hepatopata isqumica y
coagulacin intravascular diseminada. La enfermedad
dura de tres a seis das, seguida de rpida recuperacin.
La enfermedad neuroinvasiva posee diferentes
rangos, desde desorientacin hasta la muerte, ms co-
mnmente se presenta meningitis asptica, encefalitis o
una parlisis flcida parecida a la poliomielitis, funda-
mentalmente en pacientes de edad avanzada. Adems,
los pacientes con participacin neurolgica pueden pre-
2036 Parte XIII. Hepatologa clnica
sentar alteracin mental, fatiga, rigidez de cuello, desr-
denes del movimiento, tremor y poliradiculoneuropata
(sndrome de Guillain-Barr). La severidad del cuadro
aumenta en pacientes mayores de 50 aos y receptores
de trasplantes de rganos que estn inmunocompro-
metidos. Aproximadamente 50 % de los pacientes con
enfermedad neuroinvasiva tendrn secuelas persistentes
hasta 12 meses despus de la infeccin.
Enfermedad del bosque de Kyasanur
El virus que provoca esta enfermedad es un miembro
del complejo de encefalitis trasmitidas por garrapatas
que fue aislado en 1957 de un mono enfermo en el
bosque de Kyasanur, Karnataka, India. En el bosque el
virus es transmitido entre vertebrados, principalmente
roedores e insectvoros. La patologa en humanos
presenta degeneracin del hgado y rin, neumonitis
hemorrgica y eritrofagocitosis. En algunos pacientes
se ha observado unaevoluicn bifsica, la primera fase
dura de 6 das a 11 das, seguido por una segunda fase
de 9 das a 21 das), con recurrencia de la fiebre y sn-
tomas de meningoencefalitis. En un reporte, 45 % de
los pacientes desarrollaron un sndrome neurolgico y
55 % manifestaciones hemorrgicas. En esta infeccin
la hepatomegalia fue observada en 50 % de los pacien-
tes y la ictericia en dos de cinco con casos. Sin embar-
go, la trombocitopenia, el tiempo de coagulacin y de
protrombina prolongados, y enzimas hepticas elevadas
fueron observadas en solo dos de los 100 pacientes.
Rubeola
En el sndrome de rubeola congnita, aparecen
una serie de sntomas y signos caractersticos de la
enfermedad, destacndose la sordera neurosensorial,
cataratas, defectos congnitos del corazn (ductus
arterioso o estenosis valvular), glaucoma, retinopata,
retardo sicomotor, purpura trombocitopenica neonatal,
hepatomegalia o esplenomegalia y retardo del creci-
miento intrauterino. Menos frecuente (5 % a 10 %) se ha
encontrado adenopatas, hepatitis y anemia hemoltica.
Muchas de las manifestaciones clnicas son evidentes
al nacimiento o un poco ms tarde (rash maculopapu-
lar purpureo). Algunos de los signos clnicos incluyen
hepatoesplenomegalia e ictericia que son transitorios y
se resuelven en las semanas siguientes en los infantes
que sobreviven.
Adenovirus
Los adenovirus son virus ADN que normalmen-
te causan infecciones leves envolviendo el aparato
respiratorio superior o inferior, el gastrointestinal, o
conjuntivo. La hepatitis fulminante es una rara mani-
festacin de adenovirus y es ms comn en pacientes
con compromiso inmune. Se ha observado en infantes
y nios trasplantados de hgado, los serotipos ms en-
contrados son Ad1, Ad2 y Ad5. Las manifestaciones
clnicas fueron el resultado directo de la infeccin del
hgado trasplantado identificndose inclusiones virales
intranucleares. La enfermedad fue adquirida de novo o
mediante reactivacin de un virus latente de una fuente
endgena. De 484 receptores de trasplante heptico
peditrico, 49 tuvieron adenovirus aislados del hgado,
pulmones o tracto gastrointestinal. Veinte nios tenan
infeccin invasiva por adenovirus lo que culmin con
la muerte de ocho pacientes. Algunos que estaban
inmunocomprometidos se recuperaron de su infeccin
por adenovirus despus que terminaron su tratamiento
inmunosupresor.
Sarampin
La replicacin del virus del sarampin en el hgado,
particularmente en el epitelio de los conductos biliares,
es comn en todas las edades, pero la hepatitis ms
claramente evidente es ms frecuente en los adultos.
El sarampin es una enfermedad altamente contagiosa
caracterizada por prdromos que incluyen fiebre, co-
riza, tos y conjuntivitis, seguida por la aparicin de un
rash maculopapular.
En el sarampin atpico se presenta una forma severa
de la enfermedad, con un cuadro clnico inusual, que
se ha visto en pacientes previamente vacunados con la
vacuna de sarampin inactivada usada en la dcada de
los 60. El sarampin atpico difiere en que la fiebre es
ms alta y prolongada, lesiones de la piel inusuales y
neumonitis severa. El rash a menudo se acompaa por
evidencias de hemorragias o aparicin de vesculas que
comienzan en las extremidades y se disemina al tronco.
La neumonitis est asociada con lesiones nodulares del
parnquima y adenopata hiliar. Se describen tambin
el dolor abdominal, la disfuncin heptica, cefalea,
eosinofilia, efusiones pleurales y edema. Los casos de
sarampin atpico han sido reportados hasta 16 aos
despus de la administracin de la vacuna inactivada.
La administracin de vacunas de virus vivos despus
de dos o tres dosis de vacuna inactivada, no elimina
la susceptibilidad subsecuente al sarampin atpico
que estuvo a menudo asociada con reacciones locales
severas.
Adems de la funcin del virus del sarampin en la
encefalitis esclerosante subaguda, este se ha implicado
en la patogenia de la enfermedad de Paget, otoescle-

rosis, hepatitis crnica activa, esclerosis mltiple y
enfermedad de Crohn. La etiologa de la mayora de
estas enfermedades ligada al virus del sarampin es
controversial y para ninguna se ha identificado de
manera definitivala funcin del virus del sarampin.
Parotiditis
El periodo de incubacin es de aproximadamente
18 das, pero alrededor de las dos terceras partes de las
infecciones ocurren de forma asintomtica. La fiebre
moderada est presente al comienzo de la enfermedad,
con defervescencia unos das despus. El rasgo ms
caracterstico de la parotiditis es la inflamacin de las
glndulas salivares (95 % de los casos sintomticos),
particularmente de las glndulas partidas. Puede
ocurrir, adems, aumento de volumen de las glndulas
submaxilares y sublinguales. El virus est presente
en la saliva por varios das antes del comienzo de la
enfermedad clnica y hasta por cinco das despus. El
virus tambin puede detectarse en la orina por varias
semanas despus del comienzo de la parotiditis.
Varios rganos pueden estar afectados durante la
parotiditis: sistema nervioso central, epiddimo, prstata,
ovario, hgado, pncreas, bazo, tiroides, riones, laberin-
to, ojos, timo, corazn, glndulas mamarias, pulmones,
medula sea y articulaciones. Estos estn generalmente
afectados despus de la parotiditis, pero su participacin
puede ser clnicamente evidente antes, durante e incluso
en ausencia de la inflamacin de la partida.
Infecciones por filovirus: ebola y Marbugo
Debido a su elevada tasa de mortalidad, su potencial
transmisin persona-persona y ausencia de vacunas o
terapia antiviral, las infecciones por estos agentes es-
tn clasificados como patgenos de riesgo clase 4 por
la Organizacin Mundial de la Salud y por los que se
requieren niveles mximos de contencin cuando se
est trabajando con estos agentes.
Son las infecciones ms severas entre las llamadas
fiebres hemorrgicas virales. El comienzo es abrupto,
con periodo de incubacin de 2 das a 21 das (prome-
dio 4 das a 10 das) y est caracterizado por sntomas
similares a la influenza, los sntomas siguientes in-
cluyen postracin, manifestaciones gastrointestinales
(anorexia, nausea, vmitos, dolor abdominal y diarrea),
respiratorias, vasculares, neurolgicas y hemorrgicas.
Frecuentemente hay un rash macropapular y eritema
seguida de descamacin en los sobrevivientes. El dolor
abdominal est asociado, a veces, con hiperamilase-
mia y pancreatitis. En etapas posteriores se producen
Captulo 155. Infecciones del hgado 2037
choque, convulsiones, disturbios metablicos severos
y en ms de la mitad de los casos trastornos de la coa-
gulacin.
En los exmenes de laboratorio se encuentra leuco-
penia temprana, con linfopenia y neutrofilia subsecuen-
te, trombocitopenia, marcada elevacin de las amino
transferasas sricas (aspartato amino transferasa ms
que alanino amino transferasa), hiperproteinemia y
proteinuria. Los tiempos de protrombina y parcial de
tromboplastina estn prolongados. Los casos no fatales
mejoran al da 7 hasta el da 11, la convalecencia es
prolongada y a veces se asocia con mielitis, hepatitis
recurrente, psicosis o uvetis. Se incrementa el riesgo de
abortos en las mujeres embarazadas y elevada tasa de
mortalidad en los nios de las madres infectadas. Los
casos fatales desarrollan signos clnicos tempranamente
y la muerte ocurre entre los das 6 y 16 debido a la
hemorragia y el choque hipovolmico. La mortalidad
en las infecciones por ebola tipo Zaire es alto (60 % a
90 %), en ebola tipo Sudan (50 % a 60 %) y Marburgo
(70 % a 85 %), a excepcin del brote en Europa (23 %).
Virus de la fiebre del valle del Rift
Las infecciones humanas se corresponden con una
enfermedad febril aguda de comienzo rpido. El periodo
de incubacin es de dos a seis das, seguido de fiebre
y malestar general a menudo acompaado de cefalea,
fotofobia y dolor en la espalda y las articulaciones. La
enfermedad es autolimitada, dura de dos a cuatro das,
seguida de una completa recuperacin. Raramente la
enfermedad se manifiesta de forma severa, solo 0,5 %
de las infecciones conllevan a una fiebre hemorrgica
severa. En estos casos es probable que la reduccin de
la funcin antitrombtica de las clulas endoteliales
inicie un cuadro de coagulacin intravascular y necrosis
extensa de los hepatocitos y otras clulas infectadas.
La liberacin de procoagulantes a la circulacin, junto
con el dao heptico, que compromete la sntesis de los
factores de la coagulacin y elimina los factores de la
coagulacin circulantes, son probablemente importan-
tes factores que resultan en coagulacin intravascular
diseminada en los casos de fiebre hemorrgica. En
menos de 0,5 % de las infecciones humanas se puede
observar vasculitis en la retina o encefalitis de una a
cuatro semanas despus de la recuperacin de la en-
fermedad aguda.
Fiebre de Lassa
La infeccin tiene un comienzo gradual con fiebre y
malestar general, despus de un periodo de incubacin
2038 Parte XIII. Hepatologa clnica
de alrededor de 10 das (rango 5 a 21). La enfermedad
contina con fiebre y mialgia, con postracin severa.
Las manifestaciones gastrointestinales como dolor ab-
dominal, nuseas y vmitos, diarrea o constipacin son
comunes. El dolor de garganta ocurre en dos tercios de
los casos, acompaado de inflamacin y faringitis exu-
dativa. Puede ocurrir dolor retroesternal, tos y efusiones
pleurales. Las manifestaciones hemorrgicas pueden
aparecer en un tercio de los pacientes y auguran un
pronstico desfavorable. La mortalidad en los pacientes
hospitalizados es de 15 % a 20 %. En la evolucin fatal
de la infeccin, los sntomas y signos culminan con el
comienzo del choque y muerte.
En los sobrevivientes, los sntomas y la viremia per-
sisten hasta dos a tres semanas despus del comienzo,
donde hay una defervescencia acompaada de la de-
saparicin del virus de la sangre. La pericarditis puede
ocurrir en la convalecencia temprana. Las manifesta-
ciones neurolgicas no son dominantes aunque se han
descrito meningitis asptica, encefalitis y encefalopata.
En la convalecencia, es comn la sordera, lo que da un
importante dato diagnstico e impacta en la comunidad.
Los exmenes de laboratorio incluyen conteo de leuco-
citos bajos, normal o modestamente elevados. El conteo
de plaquetas est generalmente en valores normales o
ligeramente disminuidos. La aspartato amino transfe-
rasa est ligeramente elevada, y su grado de elevacin,
que va paralelo a la viremia, predice la mortalidad. Los
pacientes con valores de aspartato amino transferasa de
cientos y miles estn en riesgo considerable de muerte,
aun con el tratamiento de ribavirina. Aunque la muerte
no parece ser causada por el fallo heptico, el hgado es
un sitio de replicacin viral importante y los niveles de
aspartato amino transferasa sricos son proporcionales
al riesgo de morir.
Virus Sabia
Este virus fue aislado de un caso fatal de fiebre
hemorrgica en San Pablo, Brasil, en 1990. Debido
al extenso dao heptico de su presentacin, se pens
primeramente en una infeccin por el virus de la fiebre
amarilla, pero luego fue excluido este diagnostico. Pos-
teriormente el virus fue clasificado como un arenavirus
y el trabajador de laboratorio que hacia estos estudios
desarroll una enfermedad severa similar a una fiebre
hemorrgica aguda. Una vez ms el virus infect a un
virlogo en 1994, resultando en un sndrome febril
con leucopenia y trombocitopenia que fue tratado con
ribavirina endovenosa con respuesta clnica y virolgi-
ca. El reservorio es desconocido, se piensa que sea un
roedor encontrado alrededor de la pequea comunidad
de Sabia, en las afueras de San Pablo, donde ocurri
la nica infeccin natural. Se plantea que es un agente
con elevada morbilidad y mortalidad, as como que la
infeccin ocurre a travs de aerosoles, similar a otros
arenavirus.
Parvovirus B19
Tiene un marcado tropismo por los precursores eri-
troides en la mdula sea, aunque tambin se ha aislado
en otros tejidos como el sinovial. La principal va de
transmisin es la respiratoria, lo que implica una gran
contagiosidad, aunque tambin hay casos de contagio
por va materno-fetal y a travs de transfusin de hemo-
derivados. En cuanto a la etiopatogenia se han postulado
dos hiptesis: por mecanismo directo, en la que el virus
induce apoptosis hepatocitaria directamente a travs de
la protena no estructural (NS1) y la va indirecta en
la que algunas citocinas producidas por la infeccin
(Interferon gamma y factor de necrosis tumoral alfa,
principalmente) son las causantes del dao celular.
La infeccin por parvovirus B19 es ms frecuente
en la infancia (a los 15 aos 50 % de la poblacin
presenta seroconversin), evoluciona de forma asinto-
mtica u oligosintomtica. Sin embargo, en adultos, la
infeccin frecuentemente es sintomtica.
Hay pocos casos descritos de hepatitis por este virus.
Esta debe sospecharse ante una hepatitis aguda de causa
desconocida, principalmente cuando se asocie a la ane-
mia. La evolucin de la enfermedad suele ser favorable
y autolimitado, si bien se han reportado casos de tras-
plante heptico por hepatitis fulminante. Se desconoce
la frecuencia del parvovirus B19 en esta enfermedad,
pero es probable que se encuentre subestimada debido
a la baja sospecha diagnstica. Tpicamente la hepatitis
aguda por parvovirus B19 cursa con elevacin varia-
ble de amino transferasas y con bilirrubina normal o
ligeramente elevada; en adultos la afectacin heptica
por este virus es menos frecuente y de menor gravedad
que en la poblacin peditrica. Es caracterstico que se
acompae de anemia, la que suele aparecer despus de
la hepatitis sin existir una relacin directa entre la gra-
vedad de ambas, ni un periodo de latencia establecido
entre una u otra. La anemia aplstica es mortal si no se
trata. Entre las opciones teraputicas estn la eritropo-
yetina, el factor estimulante de colonias granuloctica
y macrofgica (GM-CSF) y la globulina antitimoctica;
en ocasiones mejora con el uso de antivirales, lo que
apoya la hiptesis del parvovirus B19 como agente
patognico de esta.
Serolgicamente pueden detectarse anticuerpos
IgM, IgG o ambos en funcin del momento de la in-

feccin. La deteccin de IgM antiparvovirus B19 es
el elemento principal para el diagnstico de infeccin
aguda. La deteccin del ADN viral es mayor si el cuadro
clnico cursa con anemia aplsica. Se ha aislado ADN
viral tanto en suero como en tejido heptico, pero no
existe una buena correlacin entre ambos. Los estudios
actuales concluyen que la demostracin de ADN en la
biopsia heptica no implica una relacin causal entre
la hepatitis aguda y el parvovirus B19; de hecho, en
pacientes con otras afecciones hepticas se ha encon-
trado ADN viral en suero y en tejido heptico. Debido
a esta falta de acuerdo, existen opiniones que sealan
que el parvovirus B19 puede actuar como cofactor
de otro agente hepatotxico, como el paracetamol o
incluso tambin en el caso de hepatitis virales B y C.
Por lo tanto, aunque este virus no est universalmente
reconocido como causa de hepatitis aguda, muchos
autores recomiendan realizar los anlisis serolgicos
ante un caso de hepatitis aguda de causa desconocida.
Virus de inmunodeficiencia humana
Desde el advenimiento de la terapia antirretroviral
para el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1,
hay una disminucin sustancial de las muertes relacio-
nadas con el sida. Sin embargo, en la era de la terapia
antirretroviral la enfermedad heptica es la causa no
relacionada con el sida ms comn de muerte entre
los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana,
que llegade 14 % a 18 % de todas las muertes en esta
poblacin. Las afecciones hepticas son una impor-
tante causa de enfermedad y muerte entre las personas
convirus de inmunodeficiencia humana positivos. Las
principales causas de enfermedad heptica crnica son:
La coinfeccin con los virus hepatotropos,virus de
la hepatitis B y virus de la hepatitis C
La ingestin de alcohol.
Hepatotoxicidad inducida por drogas.
Resistencia a la insulina y dislipidemias.
Enfermedad grasa heptica o hgado graso no alco-
hlica.
Otras patologas a tener en cuenta son la colangio-
pata en la evolucin del sida, las neoplasias rela-
cionadas con el sida, el carcinoma hepatocelular y
el trasplante heptico.
Coinfecciones virus de inmunodeficiencia
humana/virus de la hepatitis B y virus de
inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis C
Estos virus poseen igual va de transmisin, de ah
que las coinfecciones son comunes. En estos casos
la fibrosis se acelera, cuando se compara con la mo-
Captulo 155. Infecciones del hgado 2039
noinfeccin con virus de la hepatitis B y virus de la
hepatitis C.
Virus de inmunodeficiencia humana/virus
de la hepatitis C
La tercera parte de los pacientes con virus de in-
munodeficiencia humana en Europa y Estados Unidos
estn coinfectados con el virus de la hepatitis C y
hasta 90 % de las muertes en los pacientes virus de
inmunodeficiencia humana positivos con enfermedad
heptica terminal, son debidas a la coinfeccin con el
virus de la hepatitis C. La infeccin aguda es usualmen-
te asintomtica. En la era de la terapia antirretroviral
combinada, las evidencias sugieren que la coinfeccin
con el virus de la hepatitis C s afecta la progresin de
la infeccin por el virus de inmunodeficiencia humana
(ms rpida progresin al sida y ms lenta recuperacin
de los CD4+). Viceversa, la infeccin por el virus de
inmunodeficiencia humana afecta el dao heptico
relacionado con el virus de la hepatitis C, ya que la
coinfeccin se asocia a una menor reduccin del ARN
del virus de la hepatitis C espontneamente, 80 % de
los pacientes desarrollan infeccin crnica por el virus
de la hepatitis C y de cirrosis, que ocurre de 12 aos a
16 aos ms tempranamente en los coinfectados que en
los monoinfectados indicando un curso ms agresivo
de la enfermedad.
Los mecanismos de la persistencia y rpida progre-
sin a fibrosis es multifactorial:
Los pacientes con virus de inmunodeficiencia hu-
mana poseen una respuesta inmune adaptativa dbil
a la infeccin por el virus de la hepatitis C y una
respuesta reducida al interfern-.
Las clulas satlites que desempean unafuncin
importante en la fibrosis se activan por el dao
heptico continuado produciendo colgeno tipo
I, lo que promueve citocinas proinflamatorias y
profibrognicas. La disminucin de CD4+ a CD8+
asociadas a la infeccin por el virus de inmunode-
ficiencia humanadesempea su funcin, ya que las
CD8+ son ms fibrognicas que las CD4+.
La disminucin de la expresin de las interleuci-
na-10 por las clulas CD4+ intrahepticas exacerban
el medio profibrtico.
La resistencia a la insulina esta frecuentemente aso-
ciada con la infeccin con el virus de la hepatitis C
independientemente de la coinfeccin con el virus
de inmunodeficiencia humana y es predictor de
fibrosis. Los frmacos de la terapia antirretroviral
combinada, particularmente los dideoxinuclesidos
pueden causar esteatosis heptica, lo que potencia
la fibrosis. El virus de inmunodeficiencia humana
2040 Parte XIII. Hepatologa clnica
desempea una funcin importante tambin, aunque
no puede entrar e infectar los hepatocitos. A travs
de los receptores de quimokinas CCR5 y CXCR4,
el virus de inmunodeficiencia humana utiliza su pro-
tena de envoltura gp120 e induce seales mediado
por estos receptores. El virus de inmunodeficiencia
humana puede inducir apoptosis del hepatocito va
CXCR4 e incluso regular la produccin de factor
de crecimiento -1, lo que promueve la activacin
de las clulas satlites y la replicacin del virus de
la hepatitis C. La activacin directa de las clulas
satlites hepticas va gp120 conlleva a un incre-
mento de la expresin y secrecin de la protena
1 quimioatrayente de los monocitos que es una
importante citocina proinflamatoria y estimuladora
de la produccin de colgeno tipo I.
Los marcadores de traslocacin microbiana se
elevan en personas coinfectados con el virus de la
hepatitis C y el virus de inmunodeficiencia humana
y esto se correlaciona fuertemente con la deplecin
de CD4+ y enfermedad heptica relacionada con el
virus de la hepatitis C.
Virus de inmunodeficiencia humana/virus
de la hepatitis B
Cerca de 90 % de los pacientes virus de inmunode-
ficiencia humana poseen evidencia de infeccin previa
con el virus de la hepatitis B, mientras que 10 % posee
evidencia infeccin crnica por el mismo. La mortali-
dad relacionada con enfermedad heptica es mayor en
la coinfeccin virus de la hepatitis B/virus de inmuno-
deficiencia humana que en la mono infeccin debido
a la aceleracin de la progresin a la fibrosis, adems,
el aumento de la carga viral del virus de la hepatitis B
se traduce a un incremento del riesgo de desarrollo de
carcinoma hepatocelular. Se ha sugerido que el virus
de la hepatitis B posee ciertamente un efecto deletreo
en la supresin del virus de inmunodeficiencia humana.
Los pacientes coinfectados que comienzan la terapia
antirretroviral combinada para controlar la infeccin
por virus de inmunodeficiencia humana, vuelven a la
carga viral del virus de la hepatitis B inicial, despus de
la interrupcin de la terapia antirretroviral combinada
con un deterioro acelerado de la inmunidad (disminu-
cin del conteo de CD4+).
Alcohol
El uso de alcohol es comn en los pacientes virus
de inmunodeficiencia humana positivos, este acta
como cofactor asociado con la progresin e inadecuada
supresin viral. El excesivo consumo de alcohol es un
importante factor de riesgo para la enfermedad heptica
progresiva, particularmente en los pacientes con virus
de inmunodeficiencia humana positivos que no estn
infectados con el virus de la hepatitis C.
Hepatotoxicidad inducida por drogas
La alerta acerca de la hepatotoxicidad de las drogas
utilizadas en la terapia antirretroviral combinada est
aumentando. Se recomienda la realizacin de pruebas
funcionales hepticas al comienzo de la terapia, en
ocasiones la elevada carga viral de virus de inmunodefi-
ciencia humana pueden estar asociadas con la elevacin
de las resultados de estas pruebas, las que pueden retor-
nar a la normalidad despus del comienzo de la terapia
antirretroviral combinada. La terapia antirretroviral
combinada debe detenerse si se presenta hepatotoxici-
dad (grado 3 o 4) o que se agrave la ictericia de acuerdo
a la escala de toxicidad del grupo clnico del sida. Cinco
patrones de dao heptico pueden observarse: hiper-
sensibilidad, hepatotoxicidad idiosincrtica, toxicidad
mitocondrial, sndrome de reconstitucin inmune y
esteatosis heptica. La elevacin de las amino trans-
ferasas es comn en los pacientes que reciben terapia
antirretroviral combinada, con hepatotoxicidad severa
en 8,5 % a 23 % de los pacientes. Cambios colestsicos
pueden encontrarse en los pacientes de largo tiempo
en terapia. La hepatotoxicidad profunda inducida por
frmacos puede manifestarse en fallo heptico agudo.
Existen otros medicamentos prescritos en los pacien-
tes con virus de inmunodeficiencia humana positivos
noterapia antirretroviral que son potencialmente hepa-
totxicos, ya sea administrados solos o en combinacin
(antifngicos, antibiticos, antivirales, anablicos, entre
otros), cuya administracin debe valorarse con cuidado
y medir los riesgos individualmente.
En algunos casos el dao heptico es de causa desco-
nocida y son llamados criptognicos. Se ha especulado
sobre una rara, pero severa enfermedad denominada
hiperplasia nodular regenerativa, caracterizada por la
presencia de ndulos regenerativos diseminados en el
hgado, sin fibrosis significativa. La tendencia trombo-
flica del virus de inmunodeficiencia humana, deno-
minada deficiencia de protena S, se ha implicado en
la patogenia de la hipertensin portal no cirrtica. Los
cambios histolgicos son heterogneos, pero adems de
la hiperplasia nodular regenerativa, se observa esclero-
sis hepatoportal, fibrosis periportal, ausencia o escasez
de las pequeas venas portales y oclusin fibrosa del
lumen de la vena portal (venopata esclerosante portal).
En Paris, un estudio de ocho pacientes con enfermedad
heptica criptognica, con hipertensin portal, mostr

en la biopsia heptica que siete de estos posean arqui-
tectura nodular del hgado consistente con hiperplasia
nodular regenerativa y en la otra dilatacin sinusoidal
en el marco de hipertensin portal. Este cuadro dete-
rior la salud de estos pacientes, cuatro sufrieron de
vrices esofgicas sangrantes, dos pacientes trombos
de la vena porta y dos ascitis. La terapia antirretroviral
se ha considerado como causa de esta patologa, ya que
entre 8 % y 10 % de las personas que estn en terapia
muestran efectos adversos hepticos. Estos pacientes
tenan historia de tratamiento con didanosine, el que
puede estar asociado con dao heptico criptognico.
El virus de inmunodeficiencia humana per se
tambin se ha considerado como causa de hiperplasia
nodular regenerativa, particularmente porque la infec-
cin ha estado asociada con hipertensin pulmonar. Se
especula que puede tener el mismo efecto en el hgado.
El virus de inmunodeficiencia humana tambin puede
incrementar el riesgo de trombosis, lo que combinado
con el tratamiento con didanosin, puede resultar en
cogulos sanguneos en el hgado conllevando a la
hiperplasia nodular regenerativa.
Hgado graso no alcohlico
Es la manifestacin heptica del sndrome metab-
lico, se refiere al depsito graso en los hepatocitos o
esteatosis. Est caracterizado histolgicamente por es-
teatosis macrovesicular en ausencia de otras causas. Su
forma progresiva es la esteatohepatitis no alcohlica, la
que combina la esteatosis macrovesicular, inflamacin,
balonamiento hepatocelular y fibrosis. La prevalencia
del hgado graso no alcohlico es ms elevado en per-
sonas con infeccin por el virus de inmunodeficiencia
humana (30 % a 40 %) que en la poblacin general
(14 % a 31 %). Existen pocos datos para precisar los
factores de riesgo de esta afeccin, el rol potencial de
la terapia antirretroviral combinada por sus efectos
negativos en el control de la glucosa, metabolismo
lipdico, redistribucin de la grasa corporal, resistencia
a la insulina y toxicidad mitocondrial. Otros factores
de riesgo es el incremento de la circunferencia de la
cintura, indicando adiposidad central, sexo masculino,
baja lipoprotenas de alta densidad srica, aumento de
los triglicridos y un incremento del radio de alanino
amino transferasa a aspartato amino transferasa.
Colangiopata en el sida
Ocurre cuando la infeccin en el tracto biliar con-
lleva a obstruccin biliar. Tpicamente se presenta con
dolor en el cuadrante superior derecho y un marcado
aumento de la fosfatasa alcalina, con menos elevacin
Captulo 155. Infecciones del hgado 2041
de la bilirrubina y normal o ligeramente elevado las
amino transferasas. Los pacientes pueden tener fiebre,
nausea, vmitos y diarrea, la ictericia no es comn.
Este cuadro es usualmente visto en pacientes con bajos
conteos de CD4+ (menor que 100/mm3). La infeccin
ms comn asociada con este cuadro es el Cryptospo-
ridium parvum, seguido por el citomegalovirus. Otros
incluyen a Microsporidia, Cyclospora cayetanensis,
Mycobacterium avium intracelular e Histoplasma
capsulatum.
Neoplasias relacionadas con el sida
Las neoplasias que definen al sida (linfoma no Hodg-
kin y sarcoma de Kaposi) involucran al hgado en 33 %
y 9 % de los casos, respectivamente. En el primer caso
puede presentarse con pruebas funcionales hepticas
anormales pero asintomticas, aunque los pacientes
pueden desarrollar dolor abdominal o ictericia; en el
segundo caso raramente causa sntomas o muerte.
Carcinoma hepatocelular y trasplante heptico
El carcinoma hepatocelular se espera que aumente
substancialmente en los pacientes con virus de inmu-
nodeficiencia humana positivos por las coinfecciones
con los virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C.
Estudios indican que el carcinoma hepatocelular como
causa de muerte se ha incrementado progresivamente.
El trasplante heptico en los pacientes con virus de
inmunodeficiencia humana positivos, se ha realizado
con diferentes resultados a nivel mundial.
Infecciones bacterianas en el hgado
Las infecciones bacterianas pueden afectar la fun-
cin heptica como resultado de una invasin directa
(predominantemente biliar o portal) o indirecta como
una manifestacin sistmica de bacteriemia o endotoxe-
mia. Las alteraciones del hgado en cualquiera de los
casos comprende una amplia gama de trastornos que
puede ir desde leves alteraciones de la funcin hepti-
ca, apenas perceptible, hasta una franca insuficiencia
hepatocelular. Esto se corresponde entre otros factores
con el microorganismo infectante y las condiciones
inmunolgicas del paciente.
Para su mejor comprensin se explican dos vertien-
tes: infecciones bacterianas en el hgado y disfuncin
heptica en el curso de una sepsis.
Una amplia variedad de infecciones de origen
bacteriano, micticas y por ricketsias pueden poten-
cialmente afectar al hgado, como resultado de un dao
hepatocelular directo.
2042 Parte XIII. Hepatologa clnica
Absceso heptico pigeno
Se denomina absceso heptico pigeno a una lesin
ocupativa de espacio dentro del hgado constituida por
una coleccin o cavidad de pus, delimitada por un tejido
fibroso, resultante de la invasin y multiplicacin de
bacterias dentro del parnquima heptico.
Epidemiologa
Es una enfermedad clnica poco frecuente. Algunos
reportes sealan que es mucho ms frecuente en el sexo
masculino, mientras que otros no plantean diferencia
entre sexos. Se estima una incidencia de admisin
hospitalaria entre 0,007 % y 2,2 % y una prevalencia
de 11 por 1 milln de personas. La edad promedio en
que suele reportarse con mayor frecuencia es entre 40
y 70 aos.
A pesar del desarrollo tecnolgico alcanzado en el
diagnstico y teraputica de estas lesiones, an persis-
ten altas tasas de morbilidad en los pases en vas en
desarrollo. Su aparicin se ve modificada en las dife-
rentes reas geogrficas, dependiendo de la prevalencia
de los agentes causales.
Patogenia
En la formacin del absceso estn presentes dos
factores: la vulnerabilidad del hgado y la presencia del
microorganismo. El mecanismo a travs del que ocurre
el dao tisular es complejo, ocurre fundamentalmente
por la accin que ejercen las citocinas proinflamatorias
y las especies reactivas de oxgeno liberadas por los
neutrfilos y plaquetas (adheridas a la superficie del
endotelio) y a las endotoxinas producidas por las bac-
terias gram negativas.
Las bacterias en el hgado liberan endotoxinas que
estimulan la proliferacin de las clulas de Kupffer,
estas clulas producen mediadores txicos que modulan
la respuesta microvascular, a esto le sigue la diapde-
sis de las clulas inflamatorias a travs de las uniones
celulares o defenestraciones. Esta sucesin de eventos
origina obstruccin de la luz del sinusoide, disminucin
del flujo sanguneo e inhibicin de la actividad de la
bomba de ATP Na+ K+, indispensable para la obtencin
de la energa necesaria en la excrecin de la bilis lo que
origina un xtasis de esta. La reduccin del dimetro
del sinusoide provoca disminucin en la velocidad del
flujo de la sangre, el nmero de sinusoides obstruidos
se incrementa, ocurre elevacin de la presin hidros-
ttica y como resultado final se obtiene una isquemia
del rgano.
Los abscesos se localizan con mayor frecuencia
en el lbulo derecho, a nivel de los segmentos 6 al 8,
atendiendo al flujo sanguneo mesentrico de la vena
porta. Los tamaos pueden oscilar entre 5 cm a 10 cm,
aunque se han reportado otros de mayor tamao (mayor
que 25 cm). La diabetes es un factor favorecedor.
El 50 % de los abscesos hepticos tienen un origen
desconocido. El absceso heptico por lo general es ori-
ginado por un nico microorganismo patgeno, aunque
en ocasiones pueden coexistir los diferentes agentes
patgenos por lo que se consideran abscesos mixtos.
Vas de diseminacin
Los abscesos hepticos pigenos se originan predo-
minantemente a travs de las vas biliar, hematgena o
por contigidad. Otras vas por su naturaleza son poco
frecuentes:
Origen biliar: la infeccin surge en la va biliar extra-
heptica secundaria a una obstruccin por clculos,
neoplasias o colangitis (las bacterias se multiplican y
ascienden por la va biliar intraheptrica), representa
40 % y suelen ser mltiples, diseminados por todo
el rgano.
Origen portal: la infeccin surge en algunos de los
rganos cuya circulacin drena en el sistema portal,
como ocurre en la diverticulitis del sigmoide, apen-
dicitis, enfermedad inflamatoria intestinal, cncer de
colon perforado, pancreatitis aguda o crnica, entre
otros. Representa 15 % a 20 %, suelen ser grandes
hacia el lbulo derecho, por lo general nicos, aun-
que en ocasiones pueden ser mltiples.
Arteria heptica: los focos de infeccin estn distri-
buidos en cualquier parte del organismo (infeccin
odontolgica o endocarditis bacteriana, bacteriemia
sistmica) las que por va sangunea alcanzan el
hgado. Las lesiones tpicas son microabscesos
mltiples distribuidos en ambos lbulos del hgado.
La bacteriemia sistmica se invoca como la causa
ms frecuente de abscesos hepticos en los lactantes
y nios pequeos y responsable entre 10 % y 20 %
de los casos en los adultos.
Estructura vecina: la infeccin llega al hgado por
contigidad, como ocurre en la colecistitis, donde la
infeccin de la vescula biliar se extienda al hgado
(piocolecisto), en la lcera pptica perforada y en
el absceso subfrnico.
Criptognica: se origina por bacteriemia portal
transitoria, como ocurre en los pacientes inmuno-
deprimidos.
Postraumtico: se origina a punto de partida de un
trauma penetrante del hgado o contundente que
da origen a un hematoma postraumtico que al
romperse puede servir como medio de cultivo a las
bacterias, representa 4 % a 15 %.
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2043

Iatrognico: secundario al traumatismo de una biop- especialmente en ancianos e inmunocomprometidos.

sia heptica o a la obstruccin de una prtesis biliar.
Secundario a infeccin de quites hepticos.
Etiologa
Los grmenes ms frecuentes que se encuentran en
ms de la mitad de casos son Escherichia coli, Kleb-
siella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus
faecalis y Streptococcus milleri y anaerobios como
bacteroides y Clostridium (Tabla 155.13). Se plantea
que existe una mayor prevalencia de algunos patgenos
en determinadas reas geogrficas, por ejemplo, en la
poblacin asitica que reside en Amrica, se postula
que la Klebsiella pneumoniae puede considerarse como
infeccin endmica en esa poblacin. Las infecciones
fngicas oportunistas suelen aparecen con mayor fre-
cuencia en pacientes inmunodeprimidos, con colangitis
intermitentes tratadas con antibiticos de amplio espec-
tro, as como en pacientes con manipulacin de la va
biliar por prtesis.
Diagnstico
Manifestaciones clnicas
El debut de la enfermedad puede ser de manera in-
sidiosa, que por lo general es la ms tpica, o de forma
abrupta, aguda.
El inicio insidioso y lento con fiebre, asociado o no
a escalofros, dolor en hipocondrio derecho, astenia,
vmitos y prdida del apetito es el cuadro caracterstico,
En los casos de localizacin infradiafragmtica puede
haber tos, dolor en el hombro y derrame pleural dere-
cho. Los sntomas pueden estar presentes durante varios
meses incluso antes de que se establezca el diagnstico.
Los casos de abscesos mltiples suelen cursar de
manera aguda y en ocasiones con un rpido deterioro
del paciente con signos sistmicos de infeccin, ictericia
y choque. Al examen fsico se constatan las mucosas
ictricas, un estado txico infeccioso y a la palpacin
del abdomen se aprecia una hepatomegalia, dolor a la
palpacin del lado derecho y percusin dolorosa encima
de la costilla derecha, que se refleja hacia el hombro de
este lado.
De acuerdo con el nmero de abscesos pueden ser
abscesos nicos lo que ocurre en el 60 % de los casos,
localizados por lo general en el lbulo heptico derecho
abscesos mltiples. Los abscesos del lado derecho sue-
len relacionarse ms con tos y dolor pleurtico.
Se ha descrito un periodo de incubacin ente tres a
cuatro semanas y en los abscesos crnicos hasta seis
meses de evolucin. Segn reportes, los abscesos nicos
se asocian con cuadros clnicos de evolucin gradual,
con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada
con etiologa criptognica, mientras que los abscesos
mltiples presentan sntomas ms sistmicos y causa
descifrable.
Investigaciones
No existe un patrn caracterstico de alteracin de
las pruebas hepticas. De forma general puede existir

Tabla 155.13. Microorganismos ms frecuentes aislados en la sangre de pacientes con absceso pigenos
Gram negativas aerobias Gram positivas aerobias Anaerobias Otras
Escherichia coli Enterococcus spp. Bacteroides spp. Candida spp.
Klebsiella pneumoniae Streptococcus pyogenes Fusobacterium spp. Mycobacterium
Enterobacter spp. Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Tuberculosis
Pseudomonas spp. Streptococcus milleri group Peptostreptococcus spp.
Citrobacter spp. Listeria monocytogenes* Peptococcus spp.
Morganella spp. Bacillus cereus* Prevotella spp.*
Proteus spp. Clostridium spp.*
Salmonella spp. Actinomyces spp.*
Serratia marcescens*
Yersinia spp.*
Burkholderia pseudomallei*
Capnocytophaga canimorsus*
Pasteurella multocida*
Achromobacter xylosoxidans*

*Causas poco frecuentes.

2044 Parte XIII. Hepatologa clnica
anemia, leucocitosis neutroflica y la eritrosedimenta-
cin est acelerada. Las pruebas hepticas con frecuen-
cia muestran poca elevacin de las enzimas de citolisis
(hasta dos veces su valor normal), con elevacin de la
fosfatasa alcalina y la gamma glutamil ranspeptidasa,
as como hiperbilirrubinemia (en las causas biliares),
con menor frecuencia se observa hipoalbuminemia
ligera y prolongacin del tiempo de protombina.
Los hemocultivos suelen ser positivos en 50 % de
los casos. La protena C reactiva positiva y negativos
los anticuerpos de Entamoeba hystoltica. El estudio
microbiolgico constituye la prueba de eleccin para
establecer el diagnstico y permite, adems, la utiliza-
cin adecuada del tratamiento farmacolgico.
El aspecto ecogrfico de los abscesos bacterianos
vara desde lesiones hipoecoicas (la ms comn), el as-
pecto en diana, ojo de buey, hasta qusticas dependiendo
de la fase de maduracin de la infeccin (Fig. 155.21).
Con Doppler-color existe una circulacin perifrica
aumentada. Suelen ser lesiones redondeadas, nicas
o mltiples de tamao variable, de paredes gruesas e
irregulares y no bien delimitadas. El diagnstico dife-
rencial debe hacerse con las metstasis.
Fig. 155.21. Imagen ecogrfica de absceso heptico.
La ecografa ayuda a valorar el tamao y la deci-
sin teraputica, por ejemplo: las lesiones mayores de
2 cm se deben puncionar y aspirar con el objetivo de
determinar el agente etiolgico. La puncin dirigida,
adems de confirmar el diagnstico, permite cultivar
el material obtenido (medios aerobios y anaerobios) y
drenar el absceso.
La tomografa axial computarizada con contraste tiene
una sensibilidad hasta 100 %, pues se pueden diagnos-
ticar las lesiones hasta 0,5 cm y mltiples, es el mtodo
de eleccin en pacientes en el posoperatorio con herida
quirrgica descubierta y para la colocacin de drenajes.
La radiografa de trax puede mostrar otros hallaz-
gos indirectos tales como elevacin de hemidiafragma
derecho, derrame pleural (derecho o izquierdo) con-
densacin inflamatoria o absceso pulmonar.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial se establece bsicamente
con otras lesiones ocupantes de espacio en hgado y de
acuerdo con la etiologa de la lesin:
Quistes: incluye el quiste hidatdico.
Tumores benignos y malignos: primarios y metas-
tsicos.
Etiologa de la lesin.
Pigeno.
Amebiano.
Complicaciones
Las complicaciones de esta enfermedad no son fre-
cuentes cuando se realiza un diagnstico prematuro, si
se han descrito tanto en el sitio del absceso, a distancia
o como consecuencias de los procedimientos invasivos
de tratamiento (drenajes).
Estas complicaciones se clasifican en:
Locales:
Ruptura del absceso a la cavidad peritoneal.
Perforacin a la cavidad pleural.
Perforacin a la cavidad pericrdica.
Distancia:
Bacteriemia.
Choque sptico.
Se reporta en la literatura que en los pacientes diab-
ticos el agente etiolgico ms frecuente es la Klebsiella
pneumoniae, y se presentan complicaciones tales como
uvetis, endoftalmitis, abscesos pulmonares, cerebrales,
prostticos, del msculo psoas, osteomielitis y artritis
pigena.
Tratamiento
El tratamiento siempre se lleva a cabo en un centro
hospitalario, debido a las complicaciones que pueden
surgir. Se adoptaran medidas generales, tratamiento
higinico diettico y sintomtico (antipirticos y anal-
gsicos).
Tratamiento especfico
Est dividido en dos aristas fundamentales:
Antibiticoterapia:
Tratamiento invasivo mediante drenajes:
Va percutnea por catter o aspiracin.
Ciruga convencional o laparoscopia.

El mtodo de tratamiento a utilizar en los abscesos
hepticos debe ser individualizado, de acuerdo con el
cuadro clnico del paciente y a las caractersticas del
absceso.
Los antibiticos constituyen la primera lnea de tra-
tamiento, a pesar que est descrita por algunos autores
bajos niveles de respuesta mediante la antibiticoterapia
sin combinar con drenajes, especialmente cuando las
lesiones son mayores que 5 cm.
Los antibiticos que con mayor frecuencia utilizados
son las cefalosporinas de tercera generacin: grmenes
gram positivos; aminoglucsidos: enterobacterias y
metronidazol: bacterias anaerobias.
Se pueden utilizar las terapias combinadas utilizadas
como cefalosporinas de tercera generacin asociada a
clindamicina o metronidazol, penicilina asociada ami-
noglucsidos, cefalosporinas de segunda generacin
con aminoglucsidos. La combinacin amoxicilina-ci-
do clavulnico cubre la mayora de los grmenes.
Los abscesos solitarios menores que 5 cm, son tribu-
tarios de terapia antibitica solamente. Se recomienda
la administracin parenteral durante tres semanas y
luego la va oral durante seis semanas, con resultados
satisfactorios.
Tratamiento invasivo mediante drenajes
La aspiracin es utilizada en los pacientes con
abscesos nicos, menores de 5 cm de dimetro y pus
poco viscoso.
El drenaje percutneo guiado por ecografa o to-
mografa asociado a la terapia antibitica representan
actualmente el mtodo de eleccin de tratamiento,
siempre que sea evacuada la totalidad del pus.
En los pacientes que se le realice el drenaje percu-
tneo, pero por ecografa no se evidencie la total ex-
traccin del pus es necesaria la aspiracin seguida por
terapia con antibiticos. En los abscesos multiloculados
se realizar la aspiracin en la totalidad de los lbulos
siempre que sea posible. La efectividad del drenaje
percutneo depende de la accesibilidad del absceso,
nmero y tamao y del estado general del paciente. El
drenaje percutneo tiene mayor accesibilidad cuando
la lesin se localiza profunda y posterior en el lbulo
derecho, adherida a la pared abdominal o cuando se
sita hacia la periferia del lbulo derecho.
Si existe obstruccin biliar, puede indicarse una
colangiografa retrgrada con papilotoma y extraccin
de clculos.
La ciruga est indicada en abscesos mayores de
5 cm o multiloculados, localizados en el lbulo izquier-
do o cuando ha fallado el drenaje percutneo.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2045
La ciruga y drenaje estn indicadas en pacientes
con ascitis o dao renal, compromiso del estado ge-
neral, ctero persistente, ruptura del absceso o difcil
manipulacin mediante tcnicas radiolgicas.
Disfuncin heptica en la sepsis
En el curso de una sepsis, la disfuncin heptica
constituye uno de los componentes del sndrome de
disfuncin multiorgnica y es habitualmente reconocido
como consecuencia del choque y de la hipoperfusin. El
hgado es considerado uno de los principales responsa-
bles de la gnesis y amplificacin del fallo multirgano.
No existe una definicin consensuada de disfuncin
heptica en la sepsis. Sands y colaboradores lo definen
como una combinacin de bilirrubina srica superior a
34 mol/L unido, indistintamente, a valores de fosfatasa
alcalina o amino transferasas mayor de dos veces su
valor normal. Sin embargo, otros autores han conside-
rado la combinacin de al menos dos de los siguientes
criterios: bilirrubina mayor de 43 mol/L, valores de
alanino amino transferasa mayor de dos veces el lmi-
te superior de la normalidad, tiempo de protrombina
mayor que 1,5 veces respecto al control o INR mayor
que 1,5. En el 2001 la Conferencia Internacional de
Definiciones de Sepsis recomend el uso de modelos
o sistemas estndares para la evaluacin del fallo org-
nico relacionado a la sepsis, encaminados a cuantificar
el grado de disfuncin orgnica. Todos estos modelos
utilizan la bilirrubina para evaluar y definir la presencia
de disfuncin heptica, aunque con diferentes puntos
de corte. En esta conferencia la disfuncin del hgado
en la sepsis fue definida como una hiperbilirrubinemia
superior a 70 mol/L, este indicador, entre todos los
componentes hepticos, fue seleccionado por ser el que
mejor refleja la disfuncin heptica y por otro lado,
es un examen simple y de rutinaria realizacin en la
prctica clnica habitual.
Aspectos epidemiolgicos. Incidencia y mortalidad
La incidencia de la disfuncin heptica en la evo-
lucin de una sepsis es difcil de establecer y se ha
reportado entre 1,3 % y 20 %. Estas variables inci-
dencias obedecen fundamentalmente a los diversos
criterios comprendidos para su diagnstico y a la falta
de consenso en su definicin.
La disfuncin heptica en la sepsis est estrecha-
mente asociada con la supervivencia, el desarrollo de
este evento en las primeras 72 h se asocia a una mayor
mortalidad. De igual forma la recada o reaparicin
de nuevos episodios de disfuncin heptica durante la
2046 Parte XIII. Hepatologa clnica
primera semana de la sepsis estn asociadas a menor
supervivencia a los 28 das de evolucin.
La frecuencia de lesin heptica vara considera-
blemente en todos los estudios, una causa es que la
hiperbilirrubinemia de poca cuanta y la elevacin
moderada de las enzimas hepticas pasan inadvertidas
en pacientes sin ictericia clnica. Cuando se aprecia una
hiperbilirrubinemia ligera e incremento moderado de
las enzimas hepticas el dao heptico es tan comn
como el fallo al pulmn y rin. Cuando se compara
con otras disfunciones orgnicas, la repercusin de la
lesin heptica sobre la mortalidad del paciente crtico
es menos grave en relacin a otros fallos orgnicos.
Fisiopatologa
Los aspectos fisiopatolgicos de la disfuncin hep-
tica en la sepsis son complejos y aun en la actualidad
poco esclarecidos. En estos eventos desempean una
funcin preponderante los hepatocitos, las clulas de
Kupffer y las clulas endoteliales sinusoidales.
De forma general se ha demostrado que durante el
curso de una infeccin los hepatocitos contribuyen a la
defensa y reparacin de tejidos a travs de la sntesis de
reactantes de fase aguda como la interleucina 6, protena
C reactiva, alfa 1 antitripsina, fibringeno, protrombina
y haptaglobina, mientras que la produccin heptica
de albmina, transferrina y antitrombina disminuye.
Esto origina profundos cambios en el balance de los
factores de la coagulacin que resultan en un aumento
de la actividad procoagulante.
Por otro lado, existe un aumento de la actividad
glucogenolitica y neoglucognica con un incremento
en el catabolismo aminoacdico. Estos cambios metab-
licos unidos al incremento de la actividad inflamatoria
provocan una disminucin de la capacidad biotransfor-
madora del hgado, especialmente por la reduccin de
la actividad del citocromo P450. La eliminacin de las
endobiticos y xenobiticos est considerablemente
comprometida.
Las clulas de Kupffer no son capaces de fagocitar
las bacterias y aclarar las endotoxinas, en cambio pro-
ducen varios mediadores proinflamatorios entre los que
se sealan como ms importantes el factor de necrosis
tumoral alfa, implicado en la gnesis del sndrome
de respuesta inflamatoria sistmica, estimuladora de
la produccin de reactantes de fase aguda y de xido
ntrico. La interaccin de las clulas de Kupffer con
los componentes de la sangre (plaquetas, eritrocitos y
leucocitos) promueve el reclutamiento de neutrfilos
en los sinousoides y el aumento consecuente de la
respuesta proinflamatoria. Este proceso promueve la
formacin de trombos en los sinusoides y el deterioro
de la perfusin microvascular.
La liberacin de mediadores proinflamatorios,
especies reactivas de oxgeno y xido ntrico son los
principales responsables de los cambios hemodinmi-
cos presentes en esta enfermedad, caracterizados por
hipoperfusion e hipotensin arterial.
Diagnstico
De forma general la mayora de los pacientes pre-
sentan febrcula o fiebre mayor de 37 oC, escalofros,
confusin y sudoracin. La ictericia suele aparecer a
los dos o tres das del inicio de la infeccin, el prurito
es raro y en ms de la mitad de los casos puede existir
hepatomegalia no dolorosa.
Los focos ms frecuentes de bacteriemia en estos
pacientes suelen ser neumonas o abscesos pulmonares,
infecciones urinarias y las infecciones procedentes
de partes blandas. Otros no menos frecuentes son las
infecciones plvicas, peritonitis, meningitis y abortos
spticos.
La disfuncin heptica se puede manifestar de dos
formas que aunque comparten algunas semejanzas su
expresin clnica es diferente:
Hepatitis isqumica: resultado de un evento vascular
extraheptico.
Ictericia o colestasis inducida por sepsis: consecuen-
cia de un dao intraheptico lento e insidioso.
En las fases tempranas de la sepsis grave y choque
sptico la elevacin aguda de las amino transferasas a
ms de 20 veces su valor normal permite el diagnstico
de la hepatitis isqumica, no obstante, deben ser descar-
tadas otras causas de hepatonecrosis. El diagnstico de
la hepatitis isqumica descansa en tres elementos fun-
damentales: fallo cardiaco, circulatorio o respiratorio,
incremento dramtico y fugaz de las amino transferasas
y exclusin de otras causas de necrosis hepatocelular.
La elevacin enzimtica de la alanino amino transfe-
rasa, aspartato amino transferasa y lipoprotenas de
alta densidad ocurre de forma aguda, en pico, dentro
de las primeras 24 h de instalado el choque para luego
descender dos a tres das despus. La normalizacin de
las transaminansas se observa aproximadamente a los
15 das. Otro de los elementos claves en este cuadro
es el dramtico descenso de los niveles de protrombi-
na, responsable de los trastornos hemorragparos. La
hiperbilirrubinemia ocurre ms tardamente, es ligera
y apenas traduce ictericia. La hepatitis isqumica se ha
reportado hasta en 32 % de los casos hospitalizados en
unidades de cuidados intensivos.

La ictericia o colestasis se asocia fundamentalmente
con infecciones severas como neumonas, sepsis por
bacterias gram negativas y choque sptico. Por lo
regular durante la sepsis el incremento en las cifras de
bilirrubina a ms de 34 mmol/L suele ser un evento tar-
do en el curso de la disfuncin multiorgnica. La excre-
cin de la bilis (con todos sus componentes orgnicos e
inorgnicos) depende de un proceso de transporte activo
para lograr atravesar la membrana canalicular, por lo
que debe existir integridad de las membranas celulares,
as como un adecuado suministro de energa y oxgeno.
En la sepsis la mayora de los pasos que intervienen en
la formacin de la bilis, desde la captacin heptica de
bilirrubina no conjugada, hasta la formacin de cidos
biliares se ve comprometida por la prdida de energa, la
hipoxia y la hipoperfusin. La reduccin del flujo biliar
disminuye el tenor de bilis intraluminal, lo que origina
atrofia de la mucosa intestinal. La disminucin de los
efectos bacteriostticos neutralizantes de la barrera
mucosa intestinal promueve la elevacin de los niveles
de endotoxinas circulantes. Esta endotoxinas liberadas
participan en la reduccin del flujo biliar y con esto se
crea un circulo vicioso que empeora el cuadro clnico
del paciente.
De forma general los estudios complementarios se
caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada aso-
ciada a elevacin moderada de la fosfatasa alcalina y
amino transferasas.
Los hemocultivos y las muestras de los focos
primarios deben recogerse antes de iniciar la terapia
antibitica.
Tratamiento
El tratamiento en principio es de soporte y lleva im-
plcito el uso de antibiticos especficos y la extraccin
del foco sptico mediante tratamiento quirrgico, si
fuese pertinente. Deben ser aplicadas medidas generales
para contrarrestar los desequilibrios hidroelectrolticos
y cido bases. La piedra angular del tratamiento es
el restablecimiento del oxgeno mediante un control
hemodinmico, reposicin de la volemia y el frmaco
adecuado.
El suministro del oxgeno sistmico es primordial
en el tratamiento de la sepsis, sin embargo, es difcil
aseverar la correcta disponibilidad a sitios especficos
tales como el eje intestino-hgado. La correccin tem-
prana de los trastornos de la perfusin ha demostrado
ser valioso para prevenir la repercusin sistmica de la
sepsis y elevar la supervivencia.
Las drogas inotrpicas vasoconstrictoras (adrenalina
y noradrenalina) que reducen el flujo heptico, estn
Captulo 155. Infecciones del hgado 2047
indicadas en caso que el volumen minuto cardiaco no
pueda ser sustentado solo con la volemia. En dosis
baja la dopamina eleva el flujo sanguneo heptico e
intestinal, pero no se ha demostrado que transforme el
pronstico.
Si bien estudios experimentales han sugerido que el
uso de los corticosteroides ha tenido efecto inmunomo-
dulador en la colestasis inducida por sepsis, mediante
la induccin de transportadores hepatobiliares que
restablecen el flujo biliar, su uso no se recomienda en
la disfuncin heptica.
Otro punto a sealar son las ventajas acerca del apor-
te nutricional puntual a utilizar en la sepsis, aunque no
se ha determinado ningn mtodo nutricional especfico
que eleve la supervivencia. En los pacientes con tracto
gastrointestinal funcionante se recomienda la nutricin
enteral precoz por sus efectos en la potenciacin de la
barrera mucosa intestinal y en la oxigenacin del tejido.
La nutricin enteral se asocia con la disminucin de las
tasas de infeccin y menores complicaciones metabli-
cas, estimula la secrecin de cidos biliares y promueve
su circulacin enteroheptica. Los mtodos parentera-
les a utilizar no deben incluir excesos en glucosa y se
debe aportar hasta 25 % de las caloras no proteicas
en forma de lpidos. Es controvertida la utilidad de la
administracin de aminocidos de cadena ramificada
en esta enfermedad. Todos los estudios convergen en
la ventaja de la nutricin enteral sobre la parenteral,
siempre que su uso sea posible.
Deben evitarse los frmacos que empeoran la
colestasis como el acetaminofeno, antiinflamatorios
no esteroideos, benzodiacepinas, fenitoina, valproato
de sodio, amiodarona, antifngicos, rifampicina e
isoniacida. El cido ursodeoxicolico por sus efectos
citoprotectores e inmunomoduladores se ha usado, pero
no existe evidencia cientfica suficiente que apoye su
utilizacin acertada en la colestasis por sepsis.
La hemoperfusin y las dilisis con hgados artifi-
ciales se han utilizado, pero su efectividad y seguridad
an no se han demostrado.
Disfuncin heptica en infecciones
por microorganismos especficos
Neisseria gonorrhoeae
En mujeres que sufren, a veces aos antes, otras de
manera subclnica, un proceso de pelviperitonitis por
Neisseria gonorrhoeae, se puede observar un cuadro
clnico caracterizado por la aparicin de dolor en el
hipocondrio derecho (que puede recordar el provocado
por la colelitiasis) acompaado de fiebre, hepatomegalia
2048 Parte XIII. Hepatologa clnica
y la auscultacin de un roce sobre la superficie heptica.
Este sndrome (perihepatitis de Fitzh-Hugh-Curtis), se
diagnostica al hallar el gonococo en el exudado vaginal
o por la presencia en la laparotoma (si errneamente
se interviene a la paciente) o en la laparoscopia de
adherencias (en cuerda de violn), pus y fibrina en la
cpsula heptica. Casos similares se han observado en
el varn y tambin debidos a Chlamydia. En las sep-
ticemias y endocarditis gonoccicas se han detectado
elevaciones de las enzimas hepticas y de la bilirrubina,
debido a la existencia de infiltrados inflamatorios y
reas de necrosis focal.
Salmonella sp y Shigella sp
Existen portadores sanos de Salmonella typhi en la
vescula biliar que difunden la enfermedad en zonas
endmicas. Una cuarta parte de los pacientes pueden
presentar hepatomegalia y una proporcin muy inferior
ictericia, en casos excepcionales la participacin hep-
tica adquiere relevancia clnica. Tanto en la fiebre tifoi-
dea como en la fiebre paratifoidea, suelen encontrarse
alteraciones biolgicas (amino transferasas elevadas).
Histolgicamente se trata de una hepatitis reactiva, con
agregados de clulas de Kupffer, sin llegar a constituir
granulomas. En la shigelosis se han descrito lesiones
similares y algunos casos de hepatopata clnica con
intensa colestasis.
Brucella sp
Numerosos pacientes afectos de brucelosis pre-
sentan alteraciones de las pruebas hepticas y en
algunos casos ictericia, la hepatomegalia es comn.
En la biopsia heptica se comprueba la existencia de
hepatitis granulomatosa, ms acentuada y con necrosis
central en las infecciones por Brucella abortus, es tam-
bin frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis
por Brucella melitensis. Raras veces se han descrito
abscesos.
Actinomicosis y nocardiosis
Las infecciones por Actinomyces israelii originadas
en el apndice o en la regin cecal pueden alcanzar el
hgado por va portal, por contigidad o, raras veces,
por va arterial. Clnicamente provocan hepatomegalia,
fiebre y alteracin de las pruebas hepticas (que pueden
ser normales), la mayora de las veces sin ictericia y
un cuadro general grave. La hepatomegalia puede ser
irregular, demostrndose por ecografa, tomografa
axial computarizada o laparoscopia masas nicas o,
excepcionalmente, mltiples, que pueden confundirse
con metstasis. El diagnstico se establece por cultivo
de la puncin heptica, de las eventuales fstulas, del de-
rrame pleural o del material obtenido en la laparotoma.
La penicilina por va intravenosa durante seis semanas
constituye el tratamiento de eleccin. En la nocardiosis
el hgado solo se afecta en las formas diseminadas que
se observan en inmunodeprimidos.
Micobacterias
Entre estas la Mycobacterium tuberculosis es el que
afecta al hombre y el hgado con mayor frecuencia.
Debe diferenciarse la hepatotoxicidad por tuberculos-
tticos de las lesiones hepticas propias. La hepatitis
granulomatosa acompaa a la tuberculosis miliar en
90 % de los casos y, con menor frecuencia, a otras
formas de tuberculosis. El tuberculoma, masa heptica
formada por un conglomerado de granulomas, es raro y
puede confundirse con tumor heptico nico o mltiple;
las calcificaciones en el examen radiolgico apoyan el
diagnstico, pero pueden observarse tambin en hepa-
tocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que es
imprescindible la confirmacin histolgica.
La colangitis tuberculosa, debido a la rotura de un
tuberculoma en el rbol biliar, es un cuadro clnico muy
poco frecuente, que puede confundirse fcilmente con
una coledocolitiasis. La laparotoma puede tener con-
secuencias mortales y el diagnstico, extremadamente
difcil, debe basarse en la historia clnica (tuberculosis
pulmonar coexistente) y en la biopsia (granulomas
caseificantes). La tincin de Zielh-Neelsen es positiva
solo en 20 % de los casos y el cultivo de un fragmento
de la biopsia lo es en muy contadas ocasiones, excepto
en pacientes con sida. Tambin se han descrito casos
de colecistitis tuberculosa y hemobilia y de pileflebitis.
Otras micobacterias (atpicas y lepra) son causa de
granulomas hepticos. La frecuencia de micobacterias
atpicas que afectan el hgado es elevada en pacientes
con sida.
Espiroquetas
El hgado participa en todas las formas de sfilis,
dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la
variedad de expresiones clnicas, debe considerarse
en el diagnstico diferencial de enfermedad heptica
de causa poco clara. Hay que tener en cuenta tambin
la asociacin sfilis, hepatitis B y sida en la poblacin
de homosexuales y drogadictos. La sfilis congnita
ocasiona fibrosis heptica, con presencia masiva de
espiroquetas, que suele provocar muerte fetal y del
recin nacido. En la sfilis secundaria, coincidiendo con
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2049

la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevaciones Otras infecciones

de las amino transferasas y, sobre todo, de la fosfatasa
alcalina. La biopsia heptica muestra necrosis focal y,
a veces, colestasis con proliferacin de conductillos
biliares y granulomas.
En la sfilis terciaria se encuentran gomas especial-
mente en el lbulo derecho, en general subclnicos,
aunque se han descrito sndrome de Budd-Chiari por
compresin de las venas suprahepticas, ictericia y as-
citis y cuadros generales con dolor abdominal y fiebre.
Borreliosis
Se han descrito igualmente elevaciones enzimticas
y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recu-
rrentes por Borreliosis recurrentis y en la enfermedad
de Lyme debida a Borreliosis burgdorferi.
En la neumona por Legionella la mitad de los pa-
cientes presentan elevaciones enzimticas secundarias
a hepatitis focal, sin mayor trascendencia.
En pacientes afectos de gangrena gaseosa por Clos-
tridium welchii y Clostridium perfringens, es comn la
ictericia hemoltica, adems, el hgado puede afectarse
con zonas necrticas y abscesos que producen imgenes
areas en la radiografa directa de abdomen.
En la listeriosis neonatal el hgado presenta ml-
tiples granulomas y se han descrito casos de absceso
heptico. En las formas graves de tularemia se elevan
las amino transferasas y se producen focos de necrosis
heptica o granulomas. En las raras formas diseminadas
de meloidosis (Pseudomonas pseudomallei) existen
focos de necrosis heptica.

Rickettsias y micoplasmas Micosis heptica

En el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas
hepticas y en menos de 5 % de los casos puede ha-
ber ictericia, se han descrito casos excepcionales de
colangitis y hepatitis letal. La lesin heptica es un
granuloma caracterstico, con un anillo de fibrina que
rodea una vacuola lipdica central. En la fiebre botonosa
mediterrnea y en la de las montaas rocosas se elevan
moderadamente las enzimas hepticas.
Durante la neumona por Mycoplasma pneumoniae
se detectan alteraciones de las amino transferasas y
fosfatasas, sin otras consecuencias, que regresan en
pocas semanas.
Las micosis se observan especialmente en inmuno-
deprimidos y presentan una distribucin geogrfica pe-
culiar. El hgado puede afectarse de manera subclnica
y con lesiones inespecficas o, en ocasiones, provocar
abscesos con mayor repercusin clnica (Tabla 155.14).
Leptospirosis
La leptospirosis es una enfermedad infecciosa de
carcter zoontico, reemergente, causada por espiro-
quetas del gnero Leptospira, que presenta distribucin
mundial, con predominio en zonas tropicales y que

Tabla 150.14. Micosis heptica. Caractersticas clnicas e histomorfolgicas

Hongo Frecuencia de afectacin heptica Tipo de lesin Clnica
Histoplasma capsulatum Elevada en formas crnicas Granulomas Subclnica
Ictericia excepcional
Cryptococcus neofomans Elevada en formas diseminadas Granulomas caseificantes Subclnica
Mucor Rara y en formas diseminadas Esteatosis-necrosis Ictericia e insuficiencia
perivenular heptica excepcionales
Insuficiencia heptica
Aspergillus Rara y en formas sistmicas Abscesos periportales Ictericia
Sndrome de Budd-Chiari
Coccidio idesimmitis 30 % de los casos Granulomas Subclnica
Blastomyces demaatitides En formas diseminadas Granulomas Subclnica
Blastomyces brasiliensiss 20 % de las formas sistmicas Granulomas portales Subclnica
Candida albicans 30 % de las formas diseminadas Granulomas y Hepatomegalia
microabscesos
Sporothrix En formas sistmicas Abscesos Cuadro febril
Trichosporum En inmunodeprimidos Granulomas Ictericia y elevacin de las
amino transferasas
2050 Parte XIII. Hepatologa clnica
afecta preferentemente a los animales domsticos,
salvajes y al hombre. Leptospira spp, se ha aislado en
aproximadamente 160 especies de animales. Factores
tales como la densidad de poblacin, el grado de con-
tacto entre los reservorios y hospederos accidentales,
el clima, fenmenos meteorolgicosdesastres naturales
(huracanes, tifones, tsunamis y diluvios), las agresiones
provocadas por el hombre al ecosistema, adicionado a
la notable resistencia en el medio ambiente hmedo
de Leptospira spp, han favorecido el establecimiento
y diseminacin de la infeccin o enfermedad por este
microorganismo por todo el planeta.
En Cuba, la primera informacin de esta enfermedad
data de 1868 cuando el doctor Francisco Navarro y Val-
ds escribe en su tesis de doctorado La fiebre biliosa
grave de los pases clidos no es la fiebre amarilla, una
enfermedad ictero-hemorrgica, precedida por fiebre,
que padecan algunas personas radicados en los lugares
pantanosos de este pas en ciertas pocas del ao.
En 1883, Landouzy reconoci y describi la
leptospirosis humana como una enfermedad clnica
distinta. Tres aos ms tarde, Adolf Weil observ
varios pacientes con fiebre, ictericia, hemorragias e
insuficiencia heptica o renal; desde entonces esta
forma de leptospirosis se conoce como enfermedad de
Weil, que se caracteriza por su gravedad y mortalidad.
Sin embargo, el conocimiento de su agente causal no
fue posible hasta 1915, cuando los japoneses Inada he
Ido consiguieron transmitir la enfermedad al cobayo y
aislar el agente causal, al que denominaron Spirochaeta
icterohaemorragiae.
Desde la perspectiva de la presentacin clnica, se
ha descrito un amplio espectro de manifestaciones,
desde afectaciones leves e inaparentes, hasta un serio
compromiso multisistmico, forma que puede ser
potencialmente letal. Hasta la actualidad se considera
que la presentacin asintomtica es la ms frecuente,
el diagnstico de leptospirosis se basa en la identifica-
cin del microorganismo en cultivo o la deteccin de
anticuerpos presentes en muestras de suero, evaluando
los incrementos en el ttulo de anticuerpos.
Etiologa Leptospira terpstrae.
Las especies de Leptospira se ubican en el orden
Spirochaetales, familia Leptospiraceae y en el gnero
Leptospira, las que se diversificaron precozmente en
el desarrollo de las bacterias. Estudios genmicos
recientes de de hibridacin de ADN han permitido la
reclasificacin en 13 genomo-especies de leptospiras
patgenas y tres de leptospirasno patgenas que, a
su vez, incluyen 35 serogrupos y unas 227 serova-
riedades.
Fenotpicamente el gnero comprende dos especies:
Leptospira interrogans, que agrupa a leptospiras pat-
genas, agente causal de la leptospirosis en el hombre y
los animales y Leptospira biflexa, que incluye las sap-
rofitas de vida libre, microorganismos que se encuentran
fundamentalmente en las aguas superficiales y de forma
muy ocasional en aguas marinas. A diferencia de Lep-
tospira interrogans, las cepas de Leptospira biflexa no
se asocian con infecciones en los humanos o animales,
y son no virulentas en los animales de laboratorio.
Por debajo del nivel de especie, tanto Leptospira
interrogans como Leptospira biflexa, se clasifican en
serogrupos y serovares, atendiendo a sus caractersti-
cas serolgicas. Se han identificado alrededor de 80
serovares de Leptospira interrogans. Los serogrupos
contienen los serovares antignicamente relacionados
y se conocen 24 serogrupos para las cepas patgenas.
La lista de los serovares se actualiza peridicamente
y recientemente se han descrito dos nuevos serovares
patgenos La identificacin de los serovares es esen-
cial para el entendimiento de la epidemiologa de esta
enfermedad. Los serogrupos identificados utilizando
la prueba de microaglutinacin, no tienen un recono-
cimiento taxonmico oficial, pero sirve para agrupar
los serovares con antgenos comunes:
Patognicas:
Leptospira interrogans.
Leptospira kirschneri.
Leptospira noguchii.
Leptospira alexanderi.
Leptospira weilii.
Leptospira alstonii.
Leptospira borgpetersenii.
Leptospira santarosai.
Intermedios u oportunistas:
Leptospira inadai.
Leptospira fainei.
Leptospira broomii.
No patognica:
Leptospira biflexa.
Leptospira meyeri.
Leptospira wolbachii.
Leptospira vanthielii.
Leptospira yanagawae.
Algunos autores plantean asociacin entre especies
de leptospiras y manifestaciones clnicas, pero en la
prctica no se ha corroborado dicha relacin.
Epidemiologa
La leptospirosis es una enfermedad zoontica de
importancia global causada por especies patgenas de

Leptospira spp. Se presenta en reas rurales y urbanas,
su presentacin clnica va desde una enfermedad febril
indiferenciada a una enfermedad grave con compromiso
multisistmico de elevada letalidad. La ecologa de la
leptospirosis involucra una compleja interaccin entre
los seres humanos, los reservorios animales, el agente
etiolgico y el medioambiente donde coexisten, por lo
que se presentan diferentes patrones epidemiolgicos
en funcin del entorno ecolgico.
En zonas rurales la transmisin se encuentra aso-
ciada con actividades agrcolas y ganaderas, contacto
directo con agua de los ros, saneamiento deficiente y
no usar calzado. En las zonas urbanas la infeccin se
asocia con el hacinamiento, vivir en reas inundables
o cercanas a los ros, saneamiento inadecuado y po-
breza.En la actualidad se considera una enfermedad
reemergente.
En la primera reunin de la Asociacin Internacio-
nal de Leptospirosis en Nantes, Francia, en 1996, se
inicia un proyecto para estimar el impacto mundial de
la leptospirosis humana, con el objetivo de registrar
los datos reales de la morbilidad y mortalidad de esta
enfermedad. Se estima que la incidencia vara de 0,1 a
1 por 100 000 habitantes/ao en las reas templadas, a
por encima de 100 por 100 000 habitantes/ao durante
las epidemias en los trpicos. Se calcula que 300 000
a 500 000 casos severos ocurren cada ao, con una
proporcin de casos fatales mayor a 30 %.
La leptospirosis constituye la zoonosis de mayor im-
portancia en Amrica y especficamente para Amrica
Latina, regin donde es objeto de vigilancia y notifica-
cin obligatoria. De manera general esta enfermedad no
se vigila adecuadamente. El estudio de la epidemiologa
de esta zoonosis resulta difcil. Se considera una de las
enfermedades infecciosas donde el control de un brote
epidmico es muy complejo.
El reservorio de Leptospira spps on los animales
que mantiene una relacin comensal con las bacterias,
que padecen la enfermedad o la tienen en evolucin
lenta. La transmisin ocurre intrauterino o en el periodo
neonatal, perpetuando as la cadena de transmisin.
Los portadores son los animales capaces de man-
tener a Leptospira spp viable, se reproducen en sus
riones y la expulsan al exterior a travs de la orina,
es por este mecanismo que se pone en contacto con el
ambiente. Los reservorios ms importantes son los ma-
mferos de pequeo tamao que transmiten la infeccin directa pues el pH de la orina limita la sobrevivencia
a los animales domsticos y a los humanos.
La enfermedad es conocida por diferentes nom-
bres: enfermedad de Weil, ictericia espiroquetsica,
espiroquetosis icterohemorrgica, ictericia infecciosa,
Captulo 155. Infecciones del hgado 2051
ictericia catarral epidmica, fiebre de otoo de Japn,
fiebre de los pantanos, gripa de asto, fiebre de las aguas
meningo-tifo espordico, fiebre amarilla mediterrnea,
fiebre del cieno, fiebre cancola, enfermedad de los
porquerizos, fiebre pretibial de Fort Bragg, entre otros.
En Cuba se diagnostic el primer caso en 1945
por los doctores Mrquez, Soler y Curbelo, mediante
pruebas serolgicas.
La leptospirosis en Cuba tiene un comportamiento
endemo-epidmico con un carcter cclico y estacional,
donde se registra histricamente la mayor morbilidad
durante los meses de agosto a diciembre. Las princi-
pales dificultades confrontadas en la prevencin y el
control de la leptospirosis estn asociadas con la alta
infestacin de roedores, la presencia de perros y cer-
dos en las ciudades, un deficiente tratamiento de los
residuales pecuarios y una limitada disponibilidad de
medios de proteccin, as como el rgimen de lluvia.
El comportamiento de esta enfermedad en Cuba ha
estado enmarcado en tres etapas bien diferenciadas: la
primera (1980 a 1990) present una tendencia ligera-
mente ascendente, la segunda (1991 a 1994) se carac-
teriz por un marcado aumento del nmero de casos,
mientras que durante la tercera etapa (1995 a 2002),
se observ una franca reduccin, la que se mantuvo
hasta 2004, pues durante 2005 a 2006 el nmero del
nmero de casos se increment, para posteriormente
mostrar tendencia a la disminucin de la incidencia y
la mortalidad.
En los casos confirmados, correspondientes a
todos estos brotes, de forma general, se observ que
los serogrupos de Leptospira predominantes fueron
ballum, pomona, canicola, icterohamorrhagiae, sejroe
y pyrogenes.
Fisiopatologa
La infeccin en los seres humanos ocurre por el
contacto con la orina infestada de los animales porta-
dores, ya sea por va directa o por la contaminacin de
agua o tierra. Usualmente las puertas de entrada de la
Leptospira son las soluciones de continuidad en la piel,
la va conjuntival, la exposicin prolongada en aguas,
la ingesta o inhalacin de estas, es poco frecuente la
va sexual, aunque se han reportado casos, as como la
transplacentaria o la mordedura de mamferos. Entre
humanos no ha quedado demostrada la transmisin
de la Leptospira.
Las actividades profesionales son la causas ms im-
portante de esta enfermedad, se aprecia con frecuencia
en trabajadores agrcolas (cultivadores, de arroz, plta-
2052 Parte XIII. Hepatologa clnica
no, caa de azcar, entre otros), veterinarios, matarifes,
trabajadores de canales albaales, mineros, militares,
guardabosques, trabajadores de limpieza de tanques
spticos o cualquier personal que como entretenimiento
tenga contacto con animales (reservorios).
La bacteria penetra principalmente por la inocula-
cin de la piel erosionada, la mucosa nasofarngea, bu-
cal, genital o conjuntival, por sus cualidades agresivas,
su motilidad y el probable efecto de toxina o enzimas
de tipo fosfolipasas, no aclarado an. Se plantea la
hiptesis de una glicoprotena bacteriana que acta
como endotoxina y daa la membrana celular, causa
la expiracin celular, a partir de la puerta de entrada se
deriva esta sangre hacia los diferentes rganos, tejidos
y sistemas, dando lugar a las manifestaciones clnicas,
promovidas por un mecanismo de vasculitis de vaso
pequeo principalmente (Fig. 155.22).
Diagnstico clnico
El diagnstico de la leptospirosis comprende el
diagnstico epidemiolgico, clnico, bacteriolgico, inmune o leptospiruria dura aproximada ente ocho a
molecular y serolgico.
Es importante interrogar sobre los datos epidemio-
lgicos como ocupacin, lugar de procedencia, pre-
Fig. 155.22. Patogenia de la leptospirosis.
sencia de animales domsticos, hbitos alimentarios,
higinicos, de vida en general, disposicin de residuales
slidos y lquidos, fuente de abasto de agua, entre otros.
El periodo de incubacin es de siete a 12 das
(mximo de dos a 20 das). En esta primera fase la
enfermedad se muestra con sntomas similares a los del
resfriado comn, una presentacin clnica que es muy
similar al dengue, fiebre amarilla, malaria, influenza y
muchas otras enfermedades tropicales, caracterizada
por fiebre, mialgias, cefalea, toma del estado general,
escalofros, nuseas, vmitos, manifestaciones hemo-
rrgicas (inyeccin conjuntival y petequias), en este
periodo inicial es difcil de diagnosticar y orientar un
tratamiento oportuno.
Se describen dos formas clnicas: asintomtica y
sintomtica, que se hacen evidentes cuando se realizan
encuestas seroepidemiolgicas.
La forma sintomtica se caracteriza por ser bifsica,
con un periodo de leptospiremia (inicial) que dura apro-
ximadamente cuatro a siete das y est caracterizada por
presentarse de Leptospira en sangre. La segunda etapa
30 das y se detectan anticuerpos especficos circulando.
En ambas fases son comunes las dos formas clnicas:
ictrica y anictrica.

La leptospirosis anictrica comienza de forma
brusca con dolores articulares, fiebre de hasta 40 oC,
cefalea, dolor muscular lumbar y en las pantorrillas,
inyeccin conjuntival, postracin, dolor retrocular,
meningismo, tos, con una evolucin satisfactoria entre
cuatro a 10 das. Son pocos los pacientes que pasan a la
fase inmune, segunda fase que suele aparecer despus
de un intervalo relativamente libre de sntomas de uno
a tresdas. Las leptospiras desaparecen en sangre, pero
pueden cultivarse en la orina. Existe una notable varia-
cin de la clnica, se caracteriza por febricula, mialgia
y sntomas gastrointestinales menos intensos, en esta
fase es ms frecuente la meningitis. Una vez terminada
esta fase en ocasiones ocurre una recidiva de la fiebre
y el dolor (entre las semanas dos y cuatro).
La leptospirosis ictrica o sndrome de Weil es la
forma ms grave de la enfermedad, con dao multisist-
mico. Aparece entre el cuarto y el sexto da y la morta-
lidad en estos casos se encuentra entre 5 % y 40 %. Las
manifestaciones clnicas caractersticas son marcadas
ictericia, lesin renal, trastornos hemostticos, anemia
y alteraciones neurolgicas. Existe hepatomegalia, los
niveles sricos de bilirrubina superan los 300 mmol/L
e incluso 1 000 mmol/L, predominantemente la frac-
cin directa, secundaria al dao del sinusoide, espacio
de Disse y hepatocito. Sus caractersticas semejan una
hepatitis viral aguda, pero los rasgos distintivos son
el inicio abrupto del cuadro, con fiebre constante muy
elevada, cefaleas caractersticas, mialgias importantes,
inyeccin conjuntival, trastornos renales, postracin,
ditesis hemorrgica, la hipertransaminasemia puede
ser menor pero la creatinina srica es mayor, existe
leucocitosis neutrfilica.
Las manifestaciones hemorragiparas de este sndro-
me se manifiestan como hemorragias gastrointestinales,
epistaxis, petequias o equimosis. La hemorragia se co-
rrelaciona con la gravedad de la enfermedad y obedece
principalmente a la vasculitis sistmica.
Las manifestaciones renales son insuficiencia renal
con patrn de nefrosis hipoxmica, debido a dao ce-
lular asociada a elementos sugerentes de dao celular
mediado por toxinas. Son frecuentes las vasculitis, la
hemorragia, el edema intersticial, la necrosis del epitelio
tubular y la ruptura de la membrana basal, puede verse
la insuficiencia renal no oligrica asociada a hipokalie-
mia. El dao renal suele ser reversible.
En las manifestaciones pulmonares existe un
compromiso hemorrgico traqueal, intersticial e in-
traalveolar que se expresa en hipoxemia, insuficiencia
respiratoria y hemoptisis.
Las manifestaciones menngeas aparecen con ce-
falea intensa, signos de irritacin menngea, vmitos
Captulo 155. Infecciones del hgado 2053
y rara vez compromiso de conciencia. Estos daos
aparecen en la fase inmune y en el examen citoqumi-
co del lquido cefalorraqudeo se aprecia un patrn de
meningitis linfocitaria.
En las manifestaciones oculares existe hemorragia
subconjuntival, uvetis, visin borrosa y fotofobia.
Exmenes complementarios
Hemograma: anemia, leucocitosis y franca neutro-
filia.
Eritrosedimentacin: acelerada.
Parcial de orina: albuminuria, cilindruria y hematu-
ria, bilirrubinuria (si existe ctero).
Hemoqumica: amino transferasas elevadas.
Urea y creatinina: elevadas (si existe dao renal).
Protenas totales: hipoproteinemia con hipoalbumi-
nemia, con incremento de las globulinas -1 y -2.
Bilirrubina: elevadas a expensas de la directa.
Lquido cefalorraqudeo: pleocitosis con predominio
de leucocitos, glucosa y cloruros normales, ligera
elevacin de las protenas.
Diagnstico microbiolgico
El diagnstico bacteriolgico intenta evidenciar al
agente etiolgico. El diagnstico molecular detecta el
ADN del microorganismo y el serolgico investiga la
presencia de anticuerpos.
Los estudios bacteriolgicos identifican al microor-
ganismo por mtodos directos, mediante la observacin
en microscopio de campo oscuro, coloraciones argn-
ticas, aislamiento del agente en cultivos especiales,
inoculacin en animales de laboratorio, inmunofluo-
rescencia directa e inmunohistoqumica.
El aislamiento es el diagnstico confirmatorio y
para su intento se cultivan fluidos y rganos en los
medios especiales para leptospira. Puede recuperarse
Leptospiras spp durante los primeros 10 das de enfer-
medad, en sangre, tejidos o lquido cefalorraqudeo y
posteriormente en orina. Para esto los medios sembra-
dos son llevados a estufa de 30 oC y observados bajo
microscopa de campo oscuro.
Diagnstico molecular
El diagnstico molecular es til para detectar lep-
tospiras, principalmente en materiales contaminados o
de difcil aislamiento o cuando las leptospiras no estn
viables. La reaccin de cadena de polimerasa identifica
el ADN de manera especfica con elevada sensibilidad
y en corto periodo de tiempo a partir de cualquier ma-
terial clnico. La variedad de primers se han descrito,
2054 Parte XIII. Hepatologa clnica
la mayora genoespecficos 16S o 23S rRNA, serovar
especficos para los genes de los elementos repetidores
IS, primers que detectan leptospiras patgenas, primers
para leptospiras saprfitas. La reaccin de cadena de
polimerasa tiene como ventajas la confirmacin rpida
del diagnstico en la fase inicial de la enfermedad y la
deteccin del ADN del microorganismo, no depende
de la viabilidad del agente. Esta es una tcnica muy
sensible, pero la combinacin de dos mtodos directos
de diagnstico es mejor y debe ser asociado a la microa-
glutinacin. El punto crtico de la tcnica de reaccin
de cadena de polimerasa es la etapa de extraccin del
ADN, se debe ajustar a los diferentes tejidos y fluidos.
Diagnstico serolgico
El diagnstico serolgico es el ms solicitado en
caso de sospecha de leptospirosis. Los mtodos utiliza-
dos son indirectos, hay diferentes tcnicas de tamizaje y
una tcnica de confirmacin. Los mtodos de screening
son prcticos, econmicos y detectan anticuerpos en
la fase temprana, pero tiene como desventaja que no
permiten determinar serovariedad, no miden la cintica
de los anticuerpos y son menos especficos. La tcnica
de inmunoensayo enzimtico es til para el diagnstico
temprano ante cuadros inespecficos como leptospiro-
sis, detecta infecciones recientes, es sensible y tiene
buena concordancia con microaglutinacin.
La microaglutinacin es la prueba de referencia
(gold standard), pero se necesita personal entrenado,
mantener el cepario y un chequeo del antgeno. Si bien
se puede realizar microaglutinacin en diferentes tipos
de muestra, suero sanguneo, lcteo, orina, lquido ce-
falorraqudeo y humor acuoso, la muestra de eleccin
es el suero sanguneo. La titulacin inicial en la mi-
croaglutinacin es 1/50 en humanos,1/100 en equinos,
ovinos, porcinos, caprinos, caninos y 1/200 en bovinos.
Se realiza en los sueros que dan positivo diluciones en
progresin geomtrica 2 para llegar a titulacin final.
En algunos estudios se ha demostrado utilidad de la
reaccin de polimerasa en cadena en muestras de san-
gre, lquido cefalorraqudeo, orina o tejidos. Es cierto
que en sangre tiene mejor sensibilidad que el cultivo,
pero solo es positiva en 50 % de los casos.
La prueba de aglutinacin microscpica (microaglu-
tinacin) es el mtodo de eleccin para el diagnstico
serolgico, pues tiene una alta sensibilidad y especifi-
cidad, pero es difcil de realizar y de interpretar, por lo
que requiere de personal de experiencia, adems de su
costo elevado y el riesgo frecuente de contaminacin
cruzada de las cepas. Debido a estas limitaciones es ne-
cesario tener muestras de suero pareadas para confirmar
el diagnstico con certeza, por lo que para considerar un
caso positivo se necesita un incremento de cuatro veces
el ttulo en los sueros pareados, sin importar el intervalo
entre las muestras, o una conversin del seronegativo
a un ttulo de 1/100.
Otros mtodos de deteccin de anticuerpos son
elinmunoensayo enzimtico y la hemaglutinacin
indirecta. Son tiles, con alta sensibilidad en la detec-
cin de IgM especfica. La deteccin de IgM en suero
por inmunoensayo enzimtico es ms sensible que el
microaglutinacin cuando la primera muestra se toma
en la fase aguda de la enfermedad. Los anticuerpos
IgM se han detectado por inmunoensayo enzimtico
en lquido cefalorraqudeo en 15 % de pacientes con
meningitis sin una etiologa probada. Tambin las IgM
se han detectado en la saliva. Su limitacin es el costo.
Diagnstico diferencial
Se realiza con todas las enfermedades que presen-
ten formas clnicas similares a la leptospirosis (Tabla
155.15)
Tabla 155.15. Diagnstico diferenciales de la lep-
tospirosis
Forma clnica Diagnstico diferencial
Sndrome febril Influenzay trinquinosis
Sndrome ictrico Hepatitis viral
Sndrome renal Otras causas de insuficiencia renal
aguda
Sndrome hemorragiparo Fiebres hemorrgicas
virales (dengue y sndrome
cardiopulmonar por hantavirus),
hemopatas
Sndrome menngeo Meningitis virales u otros agentes
causales de meningitisaguda
linfocitaria
Tratamiento
Profilctico
Educacin de la poblacin.
Evitar exposicin con aguas posiblemente contami-
nadas.
Consumir agua hervida.
Uso de elementos de proteccin en los trabajos de
riesgo (botas, guantes, entre otros).
Control de roedores alrededor de casas y lugares de
trabajo.
Drenaje adecuado de las zonas pantanosas y terrenos
inundados.

Evitar la aglutinacin de los desechos slidos fuera
de los recipientes destinados para ese uso.
No ingestin de agua de ros o manantiales que
pudieran estar contaminadas.
Higiene adecuada de las viviendas y puestos de
trabajos.
Vacunacin al personal de riesgo.
Tratamiento profilctico medicamentoso
Se lleva a cabo con doxiciclina 200 mg (dosis nica)
durante cuatro semanas.
Tratamiento especfico
En Cuba existe el Programa Nacional de Prevencin
y Control de la Leptospirosis que pretende reducir la
morbimortalidad de la enfermedad, para lo que se rea-
lizan estas acciones:
Notificacin de todos los casos febriles.
Aislamiento de pacientes
Desinfeccin de los artculos contaminados con
orina.
Investigacin de los casos, sus contactos y las fuen-
tes de infeccin probable.
Tratamiento medicamentoso
Se usa penicilina cristalina 10 000 000 U va en-
dovenosa fraccionada cada 4 h durante las primeras
48 h a 72 h, luego 1000 000 U intramuscular cada
6 h a completar 10 das. En caso de existir alergia a la
penicilina se recomienda el uso de cefalosporinas. Est
contraindicado el uso de los corticoesteroides y de las
tetraciclinas cuando existe toma renal.
Es necesaria la vigilancia del estado hemodinmico
del paciente:
Desequilibrios hidroelectroltico.
Afectacin pulmonar.
Dao renal.
Infecciones por protozoos
Para especialistas en medicina general integral, in-
ternistas, pediatras, gastroenterlogos, parasitlogos y
patlogos, el mayor inters en las parasitosis por proto-
zoos que afectan el hgado muchas veces se limita fun-
damentalmente a la invasin heptica por Entamoeba
histolytica. Quedan a un lado otros protozoos que no son
parsitos hepticos per se, sino de otras localizaciones
o que ocasionan enfermedades sistmicas, en los que
el dao heptico, aunque suele quedar en un segundo
plano, est presente con significativa regularidad. En
esos casos el diagnstico y tratamiento generalmente
impone concentrarse en el problema primario, dando
Captulo 155. Infecciones del hgado 2055
seguimiento a las anormalidades hepticas hasta su
total resolucin, tales son los ejemplos de la infecciones
por Plasmodium spp, Toxoplasma gondii y Leishmania
donovani, agentes causales del paludismo o malaria, to-
xoplasmosis y leishmaniosis visceral, respectivamente.
A partir del advenimiento de la pandemia por el virus
de la inmunodeficiencia humana y su consecuencia el
sndrome de inmunodeficiencia humana, el nmero de
patgenos reconocido que se puede encontrar afec-
tando al hgado ha aumentado. Es as parsitos como
Cryptosporidium spp y Cyclospora cayetanensis, que
primariamente causan enfermedad gastrointestinal,
han mostrado que sus efectos pueden ir ms all y
ocasionalmente evolucionar con sntomas y signos de
colecistitis acalculosa, por citar un ejemplo.
Absceso heptico amebiano
El absceso heptico amebiano es la complicacin ex-
traintestinal ms comn de la infeccin por el protozoo
Entamoeba histolytica. Puede ocurrir en presencia o no
de sntomas abdominales. De hecho, ms de la mitad
de los pacientes con absceso heptico amebiano no pre-
sentan antecedentes de infeccin intestinal y solo uno
de cada ocho elimina quistes del protozoo en las heces.
Este absceso ocurre cuando la Entamoeba histolyti-
ca invade el colon y los trofozoitos metastizan en el
hgado por va porta. Esta invasin cargada de las
formas trficas del protozoo provoca trombos en los
vasos porta pequeos, dando origen a puntos de necrosis
y microabscesos, cuya ruptura da por resultado una
inflamacin inicial mltiple. Este estadio es transitorio
y puede evolucionar hacia la curacin o avanzar hacia
la necrosis y constituirse el absceso.
Manifestaciones clnicas
El inicio de los sntomas en los pacientes con abs-
ceso heptico amebiano puede ser agudo, con fiebre,
prdida de peso importante y dolor pleurtico en la parte
inferior del trax o en hipocondrio derecho, que en
ocasiones puede ser referido al hombro y las regiones
escapular u subescapular derechos, cuando el absceso
se localiza en el lbulo del mismo lado. El dolor se hace
ms intenso con la respiracin, los golpes de tos y la
marcha. La fiebre no es muy elevada y puede ocurrir en
pacientes con la enfermedad aguda y subaguda, que sue-
le acompaarse de escalofros. Coincidentemente puede
aparecer diarrea en menos de un tercio de los casos,
pero es ms frecuente entre los nios. Los pacientes con
absceso heptico amebiano pueden solo presentarse con
sntomas respiratorios como tos, an sin que se logre
demostrar toma pulmonar. Puede presentarse palidez
2056 Parte XIII. Hepatologa clnica
discreta y tos no productiva. La ictericia aparece en los
abscesos de gran tamao. Puede aparecer una elevacin
localizada en la caja torcica que sugiere un absceso
heptico subyacente. En muchos pacientes el hgado
es palpable y sensible.
Diagnstico
Resulta un verdadero reto hacer un diagnstico
temprano de esta enfermedad debido a lo inespecfico
de sus manifestaciones clnicas y los hallazgos fsicos
que pueden simular otras enfermedades. El absceso
heptico amebiano debe ser considerado en todo pa-
ciente que muestre evidencia de una masa heptica
y que haya viajado a pases de alta endemicidad de
Entamoeba histolytica.
Los exmenes de laboratorio delatan leucocitosis sin
eosinofilia, anemia ligera de naturaleza multifactorial
y eritrosedimentacin acelerada. Los valores de la
fosfatasa alcalina estn elevados en un alto porcentaje
de los casos. Los niveles de las amino transferasas
generalmente se encuentran normales, con excepcin
de una enfermedad aguda muy agresiva o complicada.
El examen de las materias fecales es de poco in-
ters: negativo a Entamoeba histolytica no elimina el
diagnstico y positivo no lo afirma.
Las pruebas serolgicas constituyen medios tiles
para el diagnstico de la amebiosis extraintestinal en
ms de 90 % de los casos. Los ttulos de anticuerpos
frecuentemente guardan relacin con la duracin de la
enfermedad, por eso los resultados de los exmenes
serolgicos de quienes se presentan tempranamente
pueden ser negativos y en ese caso se impone repetirlos
en cinco a siete das.
El uso temprano de tcnicas imaginolgicas no
invasivas es importante, estas tcnicas incluyen las
radiografas, ultrasonografa, tomografa computadori-
zada y resonancia magntica. Estas dos ltimas menos
empleadas por su alto costo. Ninguna de estas tcnicas
es especfica para diferenciar el absceso bacteriano del
parasitario. El ultrasonido es rpido y usualmente est
disponible, se puede evaluar la vescula biliar y no in-
volucra exposicin a las radiaciones. Solo es un poco
menos sensible que la tomografa computadorizada.
Debido a que los trofozoitos de Entamoeba histolytica
lisan los leucocitos, en el escaneo con galio, un absceso
heptico aparece como un rea fra, ocasionalmente
con borde caliente.
Las radiografas de trax frecuentemente muestran
elevacin del hemidiafragma derecho cuando el absceso
est localizado en su posicin, usualmente el lbulo
heptico derecho en la zona anterosuperior. Con las
radiografas puede tambin observarse el tamao del
absceso y la presencia de nivel lquido, especialmente
si se ha drenado y contiene aire. El mtodo ms reco-
mendado es la ultrasonografa, la que permite visuali-
zar la localizacin y determinar nmero y el tamao.
Otra tcnica tambin til es la gammagrafa utilizando
istopos radiactivos (til en abscesos a partir de 2 cm
de dimetro).
El verdadero absceso amebiano es progresivo, no
supurante (a menos que exista una infeccin secunda-
ria) y destructor, sin formacin de pared. El contenido
es necrsico y bacteriolgicamente estril, de aspecto
achocolatado que se observa durante el drenaje quirr-
gico o porque el absceso ha fistulizado; los trofozoitos
de Entamoeba histolytica se encuentran hacia los
bordes, localizados en el material fibrinoso cercano
al tejido heptico viable. Es importante destacar que
no se encuentran formas qusticas del protozoo en el
interior del absceso.
Diagnstico diferencial
Las lesiones qusticas en el hgado que se acompa-
an de sntomas y signos consistentes con el absceso
heptico amebiano incluyen en su diagnstico diferen-
cial: absceso de causa bacteriana, quiste hidatdico y el
hepatoma. Otros cuadros que deben ser diferenciados
son las hepatitis, colecistitis, apendicitis, absceso su-
bfrnico o perirrenal y hacer diagnstico diferencial
con enfermedades febriles, cuando la fiebre sea la
manifestacin clnica principal.
Si las condiciones fsicas del paciente son muy ines-
tables para esperar los resultados de los estudios sero-
lgicos y la lesin del hgado no puede ser diferenciada
entre la etiologa bacteriana o parasitaria, la biopsia por
aspiracin con aguja bajo control ultrasonogrfico pue-
de ser realizada. La aspiracin de un absceso heptico
amebiano ofrece un lquido marrn, inodoro y estril;
los trofozoitos de Entamoeba histolytica son encontra-
dos solo en un reducido porcentaje de los casos. Muchos
de los casos pueden ser diagnosticados y tratados sin
necesidad de la aspiracin, la mayor parte de los pacien-
tes responden dentro de los cinco das de tratamiento
antiamebiano adecuado con una disminucin de la
fiebre y el dolor. La cavidad del absceso gradualmente
resuelve al paso de los meses, pero las lesiones qusticas
persistentes son frecuentemente vistas en el hgado.
Complicaciones
El absceso heptico amebiano puede complicarse
con una peritonitis amebiana que generalmente resulta
de la ruptura de un absceso heptico izquierdo, y se ma-

nifiesta con dolor abdominal y signos peritoneales. La
amebiasis pleuropulmonar tambin es una complicacin
que ocurre cuando el absceso se rompe hacia el espacio
pleural despus de una erosin a travs del diafragma.
Otras complicaciones pueden ser la pericarditis, ame-
biasis cerebral con absceso cerebral.
Tratamiento
La quimioterapia con antiamebianos de accin hs-
tica: 5-nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol secni-
dazol y ornidazol), cloroquina, dihidroemetina, deben
ser seguidos por un amebicida de accin luminal, por
ejemplo: diloxanida, para eliminar los parsitos en la
luz del colon y evitar posibles recadas.
Los 5-nitroimidazoles son los frmacos de eleccin,
de estos el metronidazol es uno de los ms empleados y
se utiliza a la dosis de 30 mg/kg/da a 50 mg/kg/da, por
va oral en pacientes de edad peditrica o 2 g diarios
en adultos. En ambos casos, la dosis diaria se fracciona
a tres subdosis ingeridas con alimentos y por una du-
racin de cinco a 10 das. En caso que no sea posible
el uso de la va oral, se puede usar la va endovenosa
y en ese caso el metronidazol se utiliza al 5 % para
perfusin venosa, con 500 mg en 100 mL y 1 500 mg en
300 mL. La dosis es de 10 mg/kg para mayores de 12 aos y
7,5 mg/kg para menores de esa edad, administrados
cada 8 h, durante cinco a 10 das. El tinidazol se re-
comienda a la dosis de 2 g diarios para adultos y de
50 mg/kg a 60 mg/kg en nios en una sola toma despus
de comida, durante tres a cinco das. El secnidazol a
la dosis de 30 mg/kg/da, por varios das, es tambin
efectivo. La dihidroemetina a la dosis de 1 mg/kg/da,
durante cinco a 10 das.
Procedimientos quirrgicos
La aspiracin percutnea bajo control ultrasonogr-
fico debe ser reservada para abscesos que pueden po-
tencialmente romperse (mayor que 10 cm de dimetro),
un absceso heptico izquierdo para prevenir la ruptura
al pericardio, cualquier absceso cercano a la superficie
serosa. La aspiracin tambin est indicada en abscesos
que no responden o cuando hay agravamiento de los
sntomas a los tres a cinco das de tratamiento o en
aquellos que su naturaleza es incierta.
Epidemiologa y prevencin
La infeccin por Entamoeba histolytica es una
afeccin cosmopolita, aunque son notificados funda-
mentalmente en regiones tropicales y subtropicales,
especialmente en Tailandia, India, Egipto y Sudfrica.
Hasta la actualidad, se desconoce a qu sexo afecta con
Captulo 155. Infecciones del hgado 2057
mayor frecuencia, sin embargo, se sabe que las perso-
nas en edades mayores de la cuarta y quinta dcadas
son ms frecuentemente afectadas. La incidencia de
absceso amebiano en varones homosexuales parece
estar aumentada. Es muy frecuente en reas donde el
saneamiento bsico es deficiente, entre personas que
practican anilingus y en instituciones mentales. El
hombre es el reservorio de esta parasitosis.
Se debe hervir el agua de consumo, mejorar las
condiciones sanitarias, eliminar sanitariamente las ex-
cretas humanas, la proteccin contra la contaminacin
fecal del abastecimiento de agua de consumo y de uso
para regados de verduras u otros alimentos, adems de
la proteccin de los alimentos del acecho de vectores
mecnicos como moscas, el tratamiento de enfermos
y portadores de Entamoeba histolytica y la educacin
del pblico general en materia de salud.
Criptosporidiosis
La criptosporidiosis es la parasitosis causada por el
protozoo Cryptosporidium spp. Generalmente, afecta
el intestino delgado, pero se sabe que es capaz de
ocasionar alteraciones desde la faringe hasta el recto y
otras localizaciones fuera del tracto digestivo. Se han
notificado casos de pacientes con criptosporidiosis
biliar. Estos pacientes presentan signos clsicos de
colangitis: dolor en el cuadrante abdominal superior
derecho, nuseas, vmitos y enteritis. Los niveles de
fosfatasa alcalina y de ganma glutamil transpeptidasa
estn usualmente elevados, mientras que los valores
de bilirrubina y de amino transferasas permanecen
en lmites normales. En el diagnstico por imgenes
la vescula biliar se ve dilatada, con paredes engro-
sadas y con irregularidades en su luz, lo que suguiere
colangitis esclerosante. A pacientes a los que se le ha
realizado colecistectoma o colangiopancreatografa
retrograda endoscpica se encontr Cryptosporidium
en la superficie epiteliar y en la bilis. Los sntomas de
esos pacientes mejoraron transitoriamente despus de
la colecistectoma o la papilotoma endoscpica.
Paludismo o malaria
El hgado est involucrado en cada fase del paludis-
mo o malaria, sin embargo, las manifestaciones clnicas
son poco frecuentes. En el caso de infecciones severas
la ictericia discreta como resultado de la hemolisis de
los eritrocitos infectados puede ocurrir; en casos de
ctero, encefalopata y el hgado de tamao normal o
aumentado de tamao en regiones endmicas de Plas-
modium falciparum hacen pensar en la malaria por
2058 Parte XIII. Hepatologa clnica
Plasmodium falciparum ms que en una insuficiencia
heptica fulminante. Los exmenes de laboratorio
revelan elevacin de las amino transferasas hepticas
y en la gota gruesa la presencia de formas parasitarias
de Plasmodium falciparum, la bilirrubina directa e in-
directa y tiempo de protrombina elevado. La albumina
srica disminuida y la globulina, particularmente en
infecciones repetidas, elevada.
Tambin se puede producir ictericia como resultado
de la hemolisis severa a partir de la administracin de
primaquina a personas con deficiencia de glucosa-6-fos-
fato deshidrogenasa.
Los cambios patolgicos en el hgado en la evolu-
cin de la malaria estn relacionados a la congestin
vascular en la regin centrolobular que se valora est
relacionado con un aumento de la actividad simptica
betaadrenrgica. En la malaria debida a Plasmodium
falciparum, puede haber necrosis centrolobular y
como resultado aparece degeneracin de las clulas
del hgado. Las clulas de Kupffer estn cargadas
con pigmentos malricos, hemosiderina y eritrocitos
parasitados y no parasitados, ofrecindole al hgado
un aspecto macroscpicamente entre gris y negro. En
la malaria crnica, puede ocurrir hipoalbuminemia e
hiperganmaglobulinemia. Estos cambios suelen de-
saparecer cuando se pone al paciente bajo tratamiento
antimalrico.
Leishmaniosis
En el curso de la leishmaniosis visceral, las clulas
de Kupffer son infiltradas por Leishmania donovani,
llevando a hepatomegalia progresiva y una marcada
esplenomegalia. Las amino transferasas hepticas estn
elevadas. Hay degeneracin de las clulas parenqui-
matosas e infiltracin con linfocitos en el tracto portal.
La hipertensin portal es una secuela tarda en algunos
pacientes. El tratamiento especfico de esta parasitosis
con antimoniales pentavalentes o el anfotericin B lipo-
somal hacen que los cambios hepticos sean reversibles.
Toxoplasmosis
La toxoplasmosis es una zoonosis causada por el
protozoo Toxoplasma gondii. Aunque la infeccin en
adultos es frecuentemente asintomtica o asociada a
sntomas autolimitados, por ejemplo, fiebre, malestar
general y linfadenopatas, la infeccin en las mujeres
embarazadas puede causar serios problemas si el pa-
rsito es transmitido al feto. El dao que ocurre y la
expresin clnica dependen de si la mujer se expone a
Toxoplasma gondii por primera vez y el momento de
la gestacin en que ocurre la infeccin. Si la infeccin
fetal fue precoz y no ocasion aborto, el recin nacido
presenta secuelas importantes que consisten en la triada
de Sabin: hidrocefalia, calcificaciones intracraneales y
coriorretinitis. No obstante, existen formas monosinto-
mticas, a veces aparecen convulsiones, hepatomegalia
e ictericia, linfadenopatas, erupcin cutnea, anor-
malidades en el lquido cefalorraqudeo y fiebre. Si el
feto se infect ms tardamente, al nacimiento pueden
aparecer signos de encefalitis o encefalomielitis. Suele
existir hidrocefalia, retinocoroiditis bilateral, retardo
psicomotor y convulsiones. En las infecciones tardas
que ocurren en el ltimo trimestre del embarazo, al
nacer el recin nacido presenta signos de infeccin
generalizada con miocarditis, neumona, hepatoesple-
nomegalia e ictericia.
Infecciones por helmintos
El efecto de la infeccin por helmintos (nematodos,
trematodos y cestodos) en el hgado es en extremo
variable (Tabla 155.16) y transita desde su presencia
asintomtica, el incremento de las amino transferasas
sin manifestaciones clnicas, la fibrosis heptica hasta
manifestaciones clnicas mucho ms severas. Mltiples
son los helmintos que pueden pasar por el hgado y
asentarse en este. Los hay que son diagnosticados en
todo el mundo y otros que, debido a su distribucin
geogrfica focal, son solo diagnosticados en algunas
regiones geogrficas muy especficas, por ejemplo, la
presencia de hepatomegalia y colestasis en un paciente
procedente del noreste de Tailandia puede ser explicada
fundamentalmente por el trematodo Opisthorchis vive-
rrini. Por eso que al evaluar en un trastorno heptico
la posible etiologa parasitaria debe tenerse un nivel
de sospecha elevado, as como reconocer algunas al-
goritmos para el diagnstico que pueden ser de mucha
utilidad, entre estos la detallada recoleccin de los
datos de la historia clnica que incluya antecedentes de
visitas a zonas donde estos parsitos son endmicos, la
exposicin a alimentos potencialmente contaminados,
el examen fsico y el apropiado estudio parasitolgico.
Infeccin por trematodos
Fasciolosis
Por fascioliosis se conoce la infeccin causada por
una de las dos especies: Fasciola hepatica y Fasciola
gigantica, ambos parsitos son trematodos; frecuen-
temente encontrados entre animales herbvoros y con
menor frecuencia en humanos. En estos ltimos, ambas
especies son capaces de infectar los conductos biliares
y la vescula biliar.
 Captulo 155. Infecciones del hgado 2059

Tabla 155.16. Helmintos y enfermedades hepticas

Enfermedad y Localizacin en el Modo de transmisin Distribucin geogrfica Tratamiento de
parsito humano eleccin
Clonorchis sinensis Hgado (conductos Ingestin de pescados de China, Corea, Indochina, Japn, Praziquantel y
biliares) agua dulce mal cocinados antiguas Repblicas Socialistas albendazol
Soviticas, Taiwn y Vietnam
Equinococcus Hgado Ingestin de huevos Regiones templadas del norte Escisin quirrgica
multilocularis infectantes procedentes Albendazol y
de las heces de perros y aebendazol
gatos
Equinococcus Hgado, pulmn, Contacto con perros, Mundial, especialmente donde Aspiracin y escisin
granulosus cerebro, peritoneo, zorros y otros cnidos hay cras de ovejas quirrgicas
huesos largos y rin
Schistosoma Vasos venosos, colon, Cercarias penetran en la frica, Sudamrica y el Caribe Praziquantel y
mansoni recto e hgado piel en aguas infectadas oxamniquina
por caracoles
Schistosoma Vasos venosos de Cercaras penetran en la China, Filipinas, Japn y Praziquantel
japonicum intestino e hgado piel en aguas infectadas Taiwn
por caracoles
Opistorchis Conductos biliares y Pescado crudo Europa del Este, antiguas Praziquantel
felineus hepticos Repblicas Socialistas
Opistorchis Soviticas y Tailandia
viverrini
Toxocara catis Hgado, pulmn, ojo y Ingestin de tierra Mundial Albendazol,
Toxocara canis otras vsceras contaminada con heces mebendazol y
de perros y gatos dietilcarbamazina
Fasciola hepatica Conductos biliares Berros y vegetales Mundial Triclabendazol, bitionol
y hepticos despus acuticos y dihidrohemetina
de migracin por el
parnquima

La Fasciola hepatica fue el primer parsito trema-
todo conocido. Es aplanado dorso-ventralmente, con
forma de hoja, de color caf claro, con un extremo
anterior saliente en forma de cono. Mide de 2 cm a
3 cm de longitud por 1 cm a 1,5 cm de ancho y en la par-
te anterior presenta dos ventosas: una oral y una ventral.
Este parsito, como la mayor parte de los trematodos, es
hemafrodita y los rganos genitales masculino y feme-
nino estn muy desarrollados, ramificados y poseen un
orificio o poro genital cercano a la ventosa ventral. Los
huevos son de los ms grandes dentro de los helmin-
tos, miden aproximadamente 150 m de longitud por
75 m de ancho, tienen forma ovalada y cuentan con
un oprculo en uno de sus extremos.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas al inicio pueden apare-
cer en un periodo variable que flucta entre dos semanas
y varios meses. Pasado este tiempo puede presentarse
muy inespecfica y leve o una enfermedad en extremo
manifiesta. En este ltimo caso, en dependencia de la
intensidad de la infeccin y la respuesta inmune del
hospedero, la enfermedad puede evolucionar con sn-
tomas y signos muy generales que simulan cualquier
enfermedad y hacen difcil su diagnstico. Se han
identificado tres fases de la infeccin clnica:
Fase aguda o invasiva: esta fase puede pasar inad-
vertida, tal como se ha notificado en Per o aparecer
sntomas agudos que pueden persistir por semanas
y meses. Se corresponde con el periodo durante el
que el joven distoma migra a travs de la cavidad
peritoneal, penetra la cpsula de Glisson y llega al
parnquima heptico. En estos, provoca inflamacin
y pequeos abscesos con eosinfilos. El paciente
presenta dispepsia, nuseas, vmitos, anorexia,
dolor abdominal especialmente localizado en hipo-
condrio derecho, fiebre, urticaria y hepatomegalia
dolorosa. La eosinofilia es comn. Esta fase puede
durar entre tres y cuatro meses y coincide con el
periodo prepatente de la enfermedad, o sea, el que
transcurre desde la ingestin de las metacercarias
hasta el inicio de la oviposicin.
2060 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fase latente: cuando el parsito llega a los conduc-
tos biliares, alcanza la madurez sexual e inicia la
oviposicin (en los primeros tres o cuatro meses),
comienza el periodo conocido como fase patente,
que puede durar meses o aos.
Fase obstructiva: el nmero de pacientes que evo-
luciona a esta fase es desconocido. La presencia de
los parsitos adultos en los conductos biliares causa
inflamacin e hiperplasia del epitelio de este, as
como engrosamiento y dilatacin, lo que junto con
la presencia del trematodo conlleva a la obstruccin
mecnica del conducto. Entre las manifestaciones
clnicas de esta fase se cuentan el dolor en epigastrio
e hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas,
diarrea, nuseas, vmito, prdida de peso, urtica-
ria, hepatomegalia e ictericia por la obstruccin
biliar. La eosinofilia es comn. En algunos casos,
los pacientes consultan por cuadros de obstruccin
biliar, empiema o abscesos, los que pueden requerir
intervencin quirrgica y dan lugar al diagnstico
etiolgico por el hallazgo del parsito. Si el adulto
se localiza en los conductos biliares extrahepticos,
los sntomas pueden ser los de la colelitiasis.
La sospecha epidemiolgica constituye un paso
fundamental para establecer el diagnstico, debido a
que la infeccin en el humano se caracteriza por su ines-
pecificidad, polimorfismo y tiempo de latencia variable.
Exmenes complementarios
El diagnstico etiolgico de esta parasitosis est
basado en la demostracin de los huevos del parsito en
las materias fecales o en el fluido duodenal de la persona
con la infeccin. Sin embargo, debe tenerse presente el
hecho de que mientras que el parsito est migrando
por el parnquima heptico durante la primera fase de
la infeccin an la oviposicin no ha comenzado.
Durante el periodo patente, o sea, cuando ha empe-
zado la oviposicin, el diagnstico parasitolgico se
hace an difcil. La excrecin de huevos es muy pobre
e intermitente por lo que se requiere realizar varios
exmenes y especialmente utilizar tcnicas copropa-
rasitolgicas de concentracin como la copa cnica y
la tcnica de Ritchie, o tcnicas de cuantificacin de
huevos como el Kato-Katz. No es raro tener que recurrir
al examen del fluido duodenal obtenido por aspiracin.
Una situacin especial puede ocurrir en los exme-
nes parasitolgicos y es cuando en pacientes que han
ingerido hgado crudo o insuficientemente cocinado con
la presencia de parsitos se encuentran huevos de Fas-
ciola, sin que su presencia se traduzca en una infeccin
verdadera (falsos positivos), se trata de una infeccin
espuria, en la que el paciente solo elimina los huevos
ingeridos. Recordemos que los huevos no son la forma
infectante de esta parasitosis sino las metacercarias.
Debido a la dificultad que plantea el diagnstico
parasitolgico, el inmunodiagnstico se ha introducido
en el arsenal diagnstico de esta parasitosis. Se pueden
realizar tcnicas de deteccin de anticuerpos como la
precipitacin en gel, la aglutinacin, la fluorescencia y
los ensayos inmunoenzimticos. Estas permiten detec-
tar anticuerpos, sin embargo, cuentan con la desventaja
de presentarse reacciones cruzadas con otras parasitosis
y el no poder diferenciar una infeccin pasada con una
reciente. Actualmente, se cuenta con un inmunoensayo
enzimtico indirecto desarrollado por el Instituto de
Medicina Tropical Pedro Kour, en el que se usaron
antgenos de excrecin-secrecin de adultos de Fas-
ciola. Las tcnicas para la deteccin de antgenos, a
diferencia de las anteriores, son capaces de detectar la
infeccin activa. En este sentido diferentes variantes
de inmunoensayo enzimtico han sido las ms utili-
zadas. El Instituto de Medicina Tropical Pedro Kour
hace unos aos cre un inmunoensayo enzimtico tipo
sandwish que utiliza para la captura de los antgenos
un anticuerpo monoclonal antiantgeno de excrecin
secrecin de adultos de Fasciola hepatica, conocido por
el nombre comercial de Fascidig. Al detectar antgenos
en suero en las primeras cinco semanas de la infeccin,
a partir de la sexta semana posinfeccin y durante toda
su evolucin antgenos en heces, este mtodo es capaz
de diagnosticar la infeccin activa en todas sus etapas.
Los exmenes de laboratorio muestran un aumento
de los leucocitos, con eosinofilia elevada. Las pruebas
de funcionamiento heptico, como las amino transfe-
rasas, pueden estar aumentadas.
Diagnstico histolgico
Los cambios anatomopatolgicos en la fasciolosis
en humanos no se han estudiado a plenitud, sin em-
bargo, se considera que la enfermedad provocada en
los animales sea similar a la que ocurre en el hombre.
Estudios experimentales en animales indican que la
metacercaria cuando migra causa destruccin local del
parnquima heptico, necrosis y formacin de abscesos.
Los adultos pueden causar hiperplasia, descamacin,
engrosamiento y dilatacin de los conductos biliares.
El dao de los tejidos est estrechamente ligado a la
cantidad de adultos presentes en la vscera. Aunque
las infecciones en humanos generalmente son ligeras,
raramente, en infecciones con un nmero elevado de
este parsito aparece necrosis del parnquima extensa

y a veces resulta en hemorragias internas. No es raro
observar fasciolosis ectpica.
Tratamiento
Se utiliza triclabendazol, un derivado benzimida-
zlico para uso veterinario, es efectivo a la dosis de 10
mg/kg a 12 mg/kg, por va oral por uno o dos das,
despus de una noche sin ingerir alimentos. Otros
frmacos como el bithionol a la dosis de 30 mg/kg a
50 mg/kg, por va oral en das alternos hasta completar
de 10 a 15 dosis o tambin la nitazoxanida en adultos
y nios mayores de 12 aos a la dosis de 500 mg por
va oral, dos veces al da por siete das o en la dosis
peditrica aplicarlo el mismo tiempo, pero de acuerdo
con la edad dosificarlo para nios de uno a tres aos de
100 mg por va oral cada 12 h y de cuatro a 11 aos,
200 mg por va oral cada 12 h. La dihidroemetina por
va parenteral se ha utilizado con xito.
Fasciola gigantica
Su morfologa es muy similar a la de Fasciola hepa-
tica, aunque puede alcanzar hasta 7,5 cm de longitud.
Tiene forma de hoja y sus huevos llegan a medir entre
160 m a 190 m de largo por 70 m a 90 m de ancho.
Esta parasitosis aparece fundamentalmente en regiones
de frica y sudeste asitico. Sus hospederos defini-
tivos lo constituyen una amplia gama de mamferos
herbvoros susceptibles, sus hospederos intermediarios
son caracoles que pertenecen al complejo Lymnaea
auricularia: Lymnaea auricularia rufescens en el sub-
continente indio, Lymnaea auricularia rubiginosa en
Malasia y Tailandia y Lymnaea natalensis en frica.
Rara vez afecta al humano. La infeccin ocurre de
modo similar a Fasciola hepatica. El periodo prepatente
en el hospedero definitivo es de nueve a 12 semanas.
Diagnstico clnico
Los pacientes suelen presentar fiebre, dolor abdomi-
nal, nuseas, vmitos, hepatomegalia y eosinofilia. La
infeccin puede tambin pasar inadvertida o ser causa
de localizaciones ectpicas.
Exmenes complemetarios
Los huevos casi siempre estn ausentes en las ma-
terias fecales. El serodignstico no es concluyente. No
es raro que se encuentren los adultos despus de una
exploracin quirrgica.
Tratamiento
Similar a la infeccin por Fasciola heptica, se
usatriclabendazol a la dosis de 10 mg/kg a 12 mg/kg,
Captulo 155. Infecciones del hgado 2061
por va oral por uno o dos das, despus de una noche
sin ingerir alimentos. Otros frmacos como el bithionol
a la dosis de 30 mg/kg a 50 mg/kg, por va oral en das
alternos hasta completar de 10 a 15 dosis y la dihidroe-
metina por va parenteral se han utilizado con xito.
Se debe eliminar las materias fecales, evitando que
los huevos alcancen agua dulce, donde existan los ca-
racoles hospederos intermediarios. Adems del control
veterinario de animales infectados. Mejoramiento de
los sistemas de irrigacin y agricultura, reduccin de
los hbitat de los caracoles, uso de molusquicidas. En
zonas endmicas, educacin popular sobre el peligro
de la ingestin de vegetales acuticos en zonas donde
pacen las ovejas y las vacas.
Esquistosomosis
La esquistosomosis es un grupo de enfermedades
parasitarias debidas a parsitos trematodos del gnero
Schistosoma. Son varias las especies de este parsito
que pueden afectar al humano, sin embargo, por su
mayor inters en la afeccin heptica se abordar la
infeccin por Schistosoma mansoni, haciendo refe-
rencia tambin de manera ms breve a la infeccin por
Schistosoma japonicum.
Diagnstico clnico
En personas que se han expuesto a aguas contami-
nadas de poca corriente o quietas, lo mismo al baarse,
jugar, vadear el agua durante la pesca o la caza, lavar
la ropa o trabajar en arrozales, las cercarias penetran a
travs de la piel. Es corriente que las personas aquejen
lo que se ha llamado dermatitis del nadador. Desde
esta fase inicial, hasta la fase final de la forma hepa-
toesplnica de la enfermedad, se presenta un nmero
de molestias clnicas que para su mejor evaluacin y
diagnstico se dividirn por especie.
Esquistosomosis por Schistosoma mansoni
Sndrome de Katayama o fase aguda de la enferme-
dad: que se caracteriza por sntomas que simulan
otras enfermedades infecciosas como escalofros,
fiebre, tos, anorexia, debilidad general, postracin
y diarrea. Puede acompaarse de leucocitosis con
eosinofilia. El hgado est usualmente aumentado
de tamao y se muestra adolorido a la palpacin, el
bazo igualmente puede ser palpable. En ocasiones
se presenta urticaria y sntomas pulmonares. En esta
fase an no se encuentran huevos en las heces.
Fase intestinal: aparece aproximadamente tres meses
despus de la infeccin y se instala progresivamente.
El cuadro vara de acuerdo con los rganos ms
2062 Parte XIII. Hepatologa clnica
afectados, la intensidad de la infeccin, el estado
nutricional y la presencia o no de otras enfermeda-
des. Esta fase se caracteriza por diarrea y a veces
como parte de un cuadro disenteriforme. El paciente
se queja de dolores localizados en el recto y tambin
clicos. Puede aparecer prolapso rectal, prdida
de peso, palidez y fatiga. La rectosigmoidosco-
pia revela lesiones variables, entre estas edemas,
mucosa hipermica o ulcerada, varicosidades y
acentuacin de la trama vascular. Pueden aparecer
seudoplipos inflamatorios, adenopapilomatosos,
ssiles o pediculados. La biopsia rectal o sigmoidea
es casi constantemente positiva. La evolucin de la
fase intestinal es generalmente favorable. Entre las
complicaciones que pueden aparecer se encuentran
los estados subclusivos y la hemorragia intestinal.
El riesgo mayor es el dao heptico.
Fase hepatoesplnica: las infecciones intensas y
con altas cargas de huevos se piensa que son las
responsables de esta manifestacin de la esquisto-
somiosis, aunque algunos estudios han sugerido que
existe una predisposicin gentica para el sndrome
hepatoesplnico. Estas manifestaciones complican
la esquistosomosis con y sin manifestaciones in-
testinales y resultan de la presencia de huevos en
el hgado y el bazo. Los huevos determinan una
trombosis de las venas donde fueron embolizados
debido a que devienen el centro del bilarcioma,
punto de partida de la fibrosis. Al examen fsico los
pacientes tienen un aumento de tamao del hgado,
con el lbulo izquierdo desproporcionadamente
aumentado. El bazo es invariablemente palpable
y en muchos casos, masivamente aumentado de
tamao. Es firme y no doloroso, cabe aclarar que
los pacientes con la enfermedad avanzada tienen
esplenomegalia, pero el hgado puede estar normal
o disminuido en tamao. Usualmente la espleno-
megalia es moderada y tolerable para el paciente,
aunque el hiperesplenismo, responsable de la
anemia, leucopenia y trombocitopenia, puede estar
presente. El hgado es firme, finamente nodular y, a
veces, sensible. La hipertensin portal se manifiesta
rpidamente: hay circulacin venosa colateral ab-
dominal y aparecen sangramientos digestivos. Las
vrices esofgicas estn presentes y las hemorragias
fatales son frecuentes. Sin embargo, los pacientes
con esquistosomiosis toleran mejor el sangramiento
por las vrices que los tienen implicados entre sus
causas el alcohol u otras causas hepticas, debido a
que las clulas parenquimatosas y la funcin hepti-
ca resultante permanecen intactas. El estadio final de
la esquistomosis hepatoesplnica es precedido por
ascitis masiva. Aunque la ascitis puede anteceder a
la muerte por aos, es generalmente refractaria al
tratamiento mdico y patolgicamente irreversible.
La ictericia generalmente est ausente y la funcin
celular heptica normal hasta los estadios finales.
Una vez que la enfermedad avanza, hay mal estado
general y frecuentemente se asocia con desnutricin.
Se pueden presentar al mismo tiempo sntomas pul-
monares. La forma pulmonar obstructiva presenta
disnea, dolor precordial, congestin pulmonar y
cianosis. Este tipo de enfermedad termina en el
cor-pulmonale. La parasitosis se ha asociado con
la presencia de sndrome nefrtico y hepatitis B. El
pronstico de la forma hepatoesplnica es reservado,
las hemorragias digestivas por ruptura de las vrices
esofgicas pueden afectar al paciente con frecuencia.
Exmenes complementarios
Para el diagnstico de esta parasitosis el mtodo
ms frecuentemente utilizado es la identificacin de
los huevos de Schistosoma mansoni y Schistosoma
japonicum en las materias fecales. En realidad, este
mtodo a veces resulta insuficiente para corroborar el
diagnstico por la escasa cantidad de huevos que salen
al exterior. Se sugiere el uso de tcnicas como la copa
cnica o el Kato-Katz, esta ltima permite, adems del
diagnstico, el conteo de huevos. En la forma intestinal,
tambin resulta til la biopsia de mucosa rectal, para
lo que se toma una porcin pequea del tejido para
observar directamente al microscopio entre cubreobjeto
y portaobjeto.
Entre las tcnicas de inmunodiagnstico se en-
cuentran la intradermorreaccin, para determinar hi-
persensibilidad inmediata, fijacin del complemento e
inmunofluorescencia indirecta, estas dos ltimas muy
especficas. Estas pruebas se hacen positivas varios
meses de iniciada la infeccin y permanecen as pasados
muchos aos despus de haber desaparecido la infec-
cin activa. Por esta razn la utilidad en el diagnstico
no siempre es segura. Tambin se han empleado otras
reacciones como las de hemaglutinacin, inmunoensa-
yo enzimtico, floculacin circumoval, aglutinacin de
cercarias e inmovilizacin del miracidium.
Las radiografas contrastadas con bario frecuen-
temente muestran vrices esofgicas. Las pruebas de
funcionamiento heptico estn en lmites normales, la
laparoscopia revela granulaciones finas hepticas. El
diagnstico histolgico de la fibrosis heptica provo-
cada por la esquistosomosis puede confirmarse por el
examen del material heptico obtenido por la biopsia

con aguja o por puncin. En la mayora de los casos, el
aspecto histolgico es muy caracterstico. Se encuentra
una notable proliferacin de tejido conectivo de los es-
pacios portales, pero escasean los lobulillos hepticos:
no se comprueban los clsicos trastornos de la arquitec-
tura lobular, como aparece en la cirrosis de Laennec.
En algunos casos, se observan granulomas centrados
por uno o varios huevos o sin estos. Hay tambin una
intensa proliferacin vascular. La ecografa heptica
es una tcnica excelente no invasiva para demostrar la
fibrosis periportal patognomnica y puede estimar el
grado de hipertensin portal mediante la medicin de
la distencin de la vena porta.
Diagnstico histolgico
Depende de la etapa en que se encuentren los parsi-
tos en el organismo. En la fase inicial, en la que ocurre
la invasin de las cercarias, ocurre una dermatitis de
intensidad variable, que est en relacin con el nmero
de cercarias que penetraron. En la migracin de las lar-
vas por la circulacin y tejidos, desencadenan reaccin
alrgica con eosinofilia circulante.
Los parsitos adultos vivos no inducen reacciones
inflamatorias en el hospedero, pues incorporan antge-
nos de este ltimo y por consiguiente no son rechazados
como extraos. En cambio, una vez que mueren, puede
aparecer una endoflebitis proliferativa con fibrosis. Los
huevos son los responsables de la mayor parte de las
lesiones anatomopatolgicas, al inducir a la formacin
del granuloma de cuerpo extrao con infiltrado de eo-
sinfilos, neutrflos, macrfagos y clulas gigantes,
que se debe a una reaccin de hipersensibilidad tarda.
Adicionalmente, aparece trombosis, abscesos y reac-
ciones alrgicas.
Las lesiones hepticas consisten en hiperplasia,
congestin, inflamacin granulomatosa y la presencia
de pequeos abscesos rodeando los huevos. El bazo
presenta hiperplasia retculo-endoletial, congestin,
hipertrofia y fibrosis moderada; los infartos y las peri-
esplenitis son frecuentes. En el colon hay infiltracin
celular, abscesos que se rompen y dan origen a zonas
de hemorragias y pequeas ulceraciones que facilitan
la liberacin de los huevos a la luz intestinal. En el
pulmn hay lesiones parenquimatosas de tipo granu-
lomatoso alrededor de los huevos. Los depsitos de
inmunocomplejos al nivel de los glomrulos renales
desempean una funcin importante en la glomerulo-
nefritis membranosa proliferativa responsable de los
sndromes nefrticos en el curso de la esquistosomosis
por Schistosoma mansoni con dao hepatoesplnico.
Captulo 155. Infecciones del hgado 2063
La presencia de huevos vivos en los tejidos es indis-
pensable para la formacin de granulomas que estn en
relacin con una reaccin de hipersensibilidad retardada
especfica de la especie del parsito y con la interven-
cin de los linfocitos T. Esta es inducida por la secrecin
de antgenos solubles procedentes de los miracidum de
los huevos que forman con los anticuerpos especficos
los precipitados periovulares. Durante las etapas cr-
nicas de la infeccin, la formacin del granuloma, con
la acompaante modulacin inmune, es un fenmeno
inmunolgicamente dominante. Las respuestas inmune
mediadas por clulas son casi exclusivamente la causa
de la formacin del granuloma alrededor de los huevos
de Schistosoma mansoni. Las respuestas humorales
parecen desempear unafuncin ms importante en el
granuloma alrededor del huevo de Schistosoma japoni-
cum. Esta reaccin granulomatosa protege al hospedero
de los elementos txicos del parasito.
Tratamiento
La quimioterapia debe ser aplicada an en la forma
severa de la enfermedad si se demuestra una infeccin
activa. El tratamiento difiere en cuanto a la especie
causante de la esquistosomosis y de la forma clnica o
la condicin de salud que presente el paciente:
Esquistosomosis por Schistosoma mansoni: pra-
ziquantel 40 mg/kg en dosis nica u oxamniquine
10 mg/kg a 20 mg/kg en dosis nica para adultos
(20 mg/kg para nios) excepto en el norte y este de
frica donde la dosis es 60 mg/kg por dos o tres
das, ofrecidos en tres o cuatro dosis igualmente
divididas. Cuenta con altas tasas de curacin y
moderados efectos secundarios.
Esquistosomosis por Schistosoma japonicum: prazi-
quantel 60 mg/kg en dos o tres dosis dados en un da.
En la forma hepatoesplnica de la enfermedad, ade-
ms del tratamiento antiparasitario de acuerdo con la
especie causante, se hace necesario realizar ultrasonido
para establecer la extensin de la enfermedad:
Ascitis: dieta pobre en sal y diurticos
Sangramiento de vrices esofgicas: esofagoscopia
para establecer el diagnstico. Usualmente puede
ser tratada conservadoramente con transfusin y
escleroterapia esofgica. En casos severos de hi-
pertensin portal con sangramientos recurrentes,
considerar procedimientos quirrgicos que descom-
presionen el compartimiento venoso esplnico, sin
interferir con la perfusin venosa portal del hgado.
Poliposis colonica: colonoscopia para establecer la
extensin de la enfermedad.
2064 Parte XIII. Hepatologa clnica
La quimioterapia usualmente reduce los plipos,
los plipos pedunculados pueden ser retirados por la
colonoscopia, reseccin quirrgica de intestino si existe
una lesin intestinal fibrtica obstructiva permanente.
En caso de prolapso rectal est indicado el trata-
miento con quimioterapia.
Cuando existen fistulas anorrectales y abscesos, se
orienta drenaje quirrgico y teraputica con antibi-
ticos.
Eliminacin sanitaria de las materias fecales,
evitando que los huevos alcancen agua dulce, donde
existan los caracoles hospederos intermediarios. Con-
trol veterinario de animales infectados. Mejoramiento
de los sistemas de irrigacin y agricultura, reduccin
de los hbitat de los caracoles, uso de molusquicidas,
drenaje y relleno de tierras pantanosas. Prevencin de
la exposicin a aguas contaminadas, mediante el uso de
calzado de goma. Uso de agua proveniente de fuentes
tratadas o libres de cercarias para beber, el bao y la-
vado de ropas. Tratamiento de enfermos y portadores.
Educacin sanitaria a las personas que habitan o que
van a visitar reas endmicas.
Clonorquiosis
Por clonorquiosis se conoce la infeccin causada
por el trematodo Clonorchis sinensis, una infeccin a
menudo asintomtica por lo general de aparato biliar.
Clonorchis sinensis es un parsito aplanado, alarga-
do, con tegumento sin espinas. Tiene una longitud de
1 cm a 2 cm y de 0,2 cm a 0,4 cm de ancho. Cuenta con
dos ventosas: una oral y otra ventral. Los huevos son
pequeos, aproximadamente de 30 m de longitud por
15 m a 17 m de ancho y estn provistos de oprculo
y una ligera espcula en el otro extremo de la pared.
Fisiopatologa
Las alteraciones principales aparecen en los conduc-
tos biliares, en los que hay irritacin y engrosamiento
de la mucosa, lo que lleva a la fibrosis y la colangitis.
En casos de larga evolucin se puede presentar cirrosis.
El colangiocarcinoma con frecuencia se relaciona con
esta enfermedad.
Diagnstico clnico
Los sntomas pueden ser escasos o nulos. En visitan-
tes a reas endmicas 10 a 26 das despus del consumo
de pescado inadecuadamente cocinado e infectado por
este parsito aparecen sntomas agudos como fiebre,
escalofros, anorexia, dolor en hipocondrio derecho,
urticaria, distencin abdominal, ictericia, hepatome-
galia y, a veces, ascitis. La leucocitosis con eosinofilia
ocurre a veces. La fase aguda dura por espacio de dos a
cuatro semanas. Los sntomas agudos pueden persistir
en la fase crnica, sin embargo, muchas fases crnicas
son asintomticas. Las infecciones crnicas con altas
cargas parasitarias pueden estar marcadas por sntomas
de debilidad, mareos, anemia y edema. La colangitis,
colelitiasis, pancreatitis y colangicarcinoma son com-
plicaciones comunes y pueden ser fatales.
Exmenes complementarios
Estos trematodos llegan a la madurez en alrededor
de un mes despus de haber sido ingeridas las formas
infectantes. El diagnstico directo debe hacerse me-
diante la identificacin de los huevos en las materias
fecales o por examen del fluido duodenal. Es impor-
tante diferenciarlo de otros huevos de trematodos. Se
han utilizado tambin algunas pruebas inmunolgicas.
Tratamiento
El praziquantel a la dosis de 60 mg/kg/da a
75 mg/kg/da por va oral, subdivididos en tres dosis por
uno a dos das. Alternativamente, se puede utilizar el
albendazol 10 mg/kg/da por va oral, durante siete das.
La eliminacin sanitaria de las excretas, educacin
sanitaria sobre la coccin adecuada del pescado o su
congelacin a la temperatura de 10 oC durante cinco
das o salarlo en solucin salina al 10 %. El tratamiento
a enfermos y portadores.
Opistorquiosis
Existe otro gnero de tremtodos, Opisthorchis,
parecido a Clonorchis, con caractersticas clnicas,
teraputicas, patolgicas y epidemiolgicas similares.
Las dos principales especies son Opisthorchis felineus
yOpisthorchis viverrini. Aunque predomina en el Le-
jano Oriente y Rusia, se conocen casos de infeccin
por Opisthorchis felineus en Ecuador y otros pases de
Amrica. El tratamiento de preferencia es praziquantel
a la dosis de 60 mg/kg/da a 75 mg/kg/da por va oral,
subdivididos en tres dosis por uno o dos das.
Dicrocoeliosis y eurytremiasis
Son infecciones de los conductos biliares y pan-
creticos de animales herbvoros por trematodos
del gnero Dicrocoelium dendriticum y Eurytrema
pancreaticum. Estos parsitos rara vez afectan a los
humanos, generalmente se comportan como infecciones
espurias debido a la ingestin de hgados de animales
infectados. Cuando ocurre una infeccin verdadera,
por lo general sus sntomas son ligeros, salvo en los
casos en que las infecciones son muy intensas en que

hay molestias biliares y gastrointestinales que incluyen
dolor abdominal, flatulencia, hepatomegalia y algunos
sntomas sistmicos que ocurren rara vez. La eosinofilia
es rara. El diagnstico se hace por el hallazgo de los
huevos caractersticos en las materias fecales, la bilis y
el fluido duodenal. Para descartar las infecciones espu-
rias, la realizacin de varios exmenes de heces puede
ser de ayuda inestimable. El diagnstico definitivo se
hace por la observacin del parsito adulto en un acto
quirrgico o en la autopsia.
Tratamiento
El tratamiento de preferencia es praziquantel y el
triclabendazol tambin puede ser efectivo.
Infeccin por nematodos
Sndrome de migracin larvaria visceral
o toxocarosis
Sndrome causado por la migracin de los estadios
larvarios de Toxocara canis, Toxocara cati y helmintos
parsitos de perros, gatos y otros animales a partes
profundas del cuerpo. Es una enfermedad crnica,
generalmente benigna.
Los parsitos adultos presentes en el intestino
de los animales, son similares al nematodo Ascaris
lumbricoides que infecta al humano. Se diferencian
por su tamao, que es mucho menor (5 cm a 10 cm de
longitud), su menor dimetro y las dos expansiones
laterales de la cutcula en el extremo anterior, en forma
de aletas. Los huevos son similares tambin a los de
Ascaris lumbriciodes, pero un poco mayores de tamao,
redondeados y con la cubierta externa ms irregular. Las
larvas son las nicas formas del parsito que afectan
a los humanos.
Diagnstico clnico
El periodo de incubacin es variable, de semanas
o meses, segn la intensidad de la infeccin, las rein-
fecciones y el estado de sensibilidad del paciente. En
general la infeccin es subclnica, aunque existen varias
formas clnicas bien establecidas:
Forma clnica del nio: en nios de uno a cuatro
aos, la enfermedad suele debutar progresivamente
y se asocia a fiebre moderada, diarreas, nuseas,
vmitos, dolores musculares y articulares, anorexia
y prdida de peso. Son frecuentes los trastornos
respiratorios caracterizados por cuadros bronquia-
les catarrales, crisis asmatiformes o neumona, tos,
expectoracin rica en eosinfilos, infiltrados pulmo-
nares migratrices que desaparecen espontneamente
Captulo 155. Infecciones del hgado 2065
y estertores diseminados. Las erupciones maculares
o urticarianas no son raras, as como un eritema
polimorfo. La hepatomegalia es firme, lisa e indo-
lora y a veces se acompaa de una esplenomegalia
moderada. La curacin espontanea habitualmente
demora varias semanas.
Variantes sintomticas: existe un predominio de
manifestaciones cutneas, respiratorias o digestivas.
En estas ltimas aparece hepatomegalia dolorosa y
ocasionalmente se acompaa de esplenomegalia. Se
pueden observar cambios ecogrficos del hgado.
Generalmente se asocia con mal estado general
y sntomas de cualquiera de las otras formas. A
veces el cuadro aparece con signos neurolgicos,
trastornos de conciencia, sntomas de dficit neu-
rosiquitrico, cuadro de encefalitis o meningitis o
sntomas de tumoracin intracraneana.
Formas frustres: son frecuentes en los adultos y se
caracterizan por manifestaciones de astenia, erup-
cin pruriginosa y fiebre ligera. Entre las numerosas
formas inaparentes de la enfermedad hay algunos
casos en los que a partir de exmenes realizados se
encuentra el aumento de los eosinfilos circulantes
por encima de 50 %. Esta hipereosinofilia debe hacer
sospechar el origen parasitario.
Formas oculares: estas formas aparecen fundamen-
talmente en la adolescencia o la adultez, muchas
veces aos despus de que ocurre la infeccin. Se
observan alteraciones de la visin o prdida de esta,
lo que puede pasar inadvertido en los nios menores.
Se han descrito cuatro sndromes clnicos:
Granulomas perifricos que comprometen la
retina.
Una lesin levantada en el polo posterior.
Endoftalmitis difusa.
Papilitis.
Las formas oculares suelen confundirse con un reti-
noblastoma, por lo que tener este diagnstico siempre
presente, especialmente entre las personas con factores
de riesgo, lo que evita la enucleacin ocular.
Exmenes complementarios
Se orienta bsicamente por el antecedente de que el
nio haya jugado en terrenos frecuentados por perros
y gatos. De gran valor en los animales domsticos con
los que pueda convivir el nio, hacer exmenes en
busca de parsitos adultos o huevos de Toxocara canis
o Toxocara cati.
El diagnstico de certeza se realiza al poner en evi-
dencia las larvas mediante exmenes histolgicos en
2066 Parte XIII. Hepatologa clnica
los rganos afectados. La biopsia heptica es decepcio-
nante como elemento de diagnstico, ya que en muchas
ocasiones no coincide con el sitio del granuloma. En la
mayor parte de los casos, las lesiones hepticas se han
descubierto por biopsia directa de las pequeas lesiones
al efectuar la laparoscopia.
Los exmenes de laboratorio muestran un aumento
de los leucocitos, con eosinofilia elevada en muchos
pacientes, hay hipergammaglobulinemia e isoagluti-
ninas elevadas (anti-A y anti-B). En el esputo pueden
aparecer cristales de Charcot-Leyden.
Existen algunos mtodos como el inmunoensayo
enzimtico para detectar anticuerpos IgG contra los
antgenos de excrecin-secrecin de Toxocara. Esta se
puede hacer en suero o en humor vtreo, es especfica
y til para confirmar el diagnstico clnico. Permanece
positiva por cuatro aos o ms despus de resolver la
enfermedad. La reaccin en cadena de la polimerasa
se ha utilizado satisfactoriamente para el diagnstico
en biopsias hepticas.
Dadas las caractersticas del ciclo evolutivo, los
exmenes de las materias fecales son invariablemente
negativos, sin embargo, es muy frecuente encontrar
parasitismo intestinal mltiple, especialmente por
geohelmintos, en estos pacientes, debido al antecedente
de geofagia.
Diagnstico histolgico
En orden de frecuencia, los rganos ms afectados
son hgado, pulmones, cerebro, ojos y ganglios. En
estos, con excepcin del sistema nervioso central, se
forman granulomas de cuerpo extrao con infiltracin
eosinoflica. Las larvas de segundo estadio migran
por los tejidos, provocan trayectos con hemorragia,
necrosis e infiltracin de linfocitos y eosinfilos, con
el paso del tiempo se van rodeando progresivamente de
tejido fibroso y terminan por calcificarse. El hgado se
puede encontrar aumentado de tamao y presenta los
granulomas. A nivel pulmonar se puede encontrar un
exudado inflamatorio con pequeas consolidaciones,
las que al examen microscpico muestran abundantes
eosinfilos y cristales de Charcot-Leyden.
La toxocarosis ocular es vista frecuentemente en
ausencia de otros sntomas y signos de larva Migrans
visceralis. En el ojo ocurre endoftalmitis y lesiones
granulomatosas, con predominio en el segmento
posterior, que simulan un retinoblastoma. Se puede
encontrar inflamacin del vtreo, donde se pueden
detectar anticuerpos. Cabe aclarar que es frecuente la
ausencia de estos anticuerpos en el suero. Puede ocurrir
desprendimiento de retina.
Diagnstico diferencial
El sndrome de larva Migrans visceralis debe ser
diferenciado de los sntomas y signos causados por otros
helmintos que migran por los tejidos o hacen estancia
en el hgado (ancilostomdeos, filarias, Strongyloides
stercoralis, Trichinella spiralis, Capillaria hepatica y
Fasciola hepatica). La forma ocular deber ser dife-
renciada del retinoblastoma.
Tratamiento
Esta enfermedad es autolimitada y sus formas
asintomticas no requieren tratamiento antihelmntico.
Aunque hay notificaciones aisladas de la forma ocular
que ocurre aos despus de un episodio de larva Migrans
visceralis, los datos disponibles sugieren que los pacien-
tes asintomticos tienen una resolucin espontnea de la
eosinofilia y la seroreactividad sin que queden secuelas.
En los pacientes sintomticos de larva Migrans vis-
ceralis su tratamiento es fundamentalmente de apoyo.
Los antihelmnticos tales como el albendazol 400 mg
o el mebendazol 100 mg a 200 mg, ambos por va oral,
durante cinco das en adultos y nios han resultados
variables y son preferibles por su gran seguridad. Otros
frmacos que se han utilizado en el tratamiento de esta
enfermedad son la dietilcarbamazina y el tiabendazol,
sin embargo, los resultados no han sido consistentes.
Cuando existe toma pulmonar, del miocardio o del
sistema nervioso central, puede requerir terapia con
corticoesteroide.
El tratamiento de la toxocarosis ocular est dirigi-
do a suprimir la respuesta inflamatoria asociada a la
migracin o muerte de la larva. Los corticoesteroides
intraoculares o sistmicos son la mejor forma de inter-
venir en este proceso si se instituyen en las primeras
cuatro semanas de la enfermedad. El uso de teraputica
antihelmntica no ha ofrecido un beneficio adicional.
En pacientes con toxocarosis ocular de ms de ocho
semanas el tratamiento se hace difcil. Los corticoeste-
roides pueden ser efectivos para tratar las exacerbacio-
nes de la inflamacin ocular, sin embargo, las recadas
y la progresin de la enfermedad ocular son frecuentes.
Cercano a las casas, se debe evitar la contaminacin
del suelo con heces de perros y gatos, especialmente
en lugares de recreacin infantil. Las reas con arena
donde juegan los nios son sitios atractivos para defecar
perros y gatos, en ese caso se deben cubrir con una manta
cuando no se estn utilizando para evitar la visita de estos
animales. Evacuacin sanitaria de las materias fecales
de perros y gatos (deben ser eliminadas o enterradas
profundamente). Desparasitar a perros y gatos a partir de
las tres semanas de vida para eliminar las infecciones hel-

mnticas y despus repetir a intervalos de dos semanas,
tres veces y luego cada seis meses. Educacin al pblico
y especialmente a los dueos de mascotas (perros y gatos)
con relacin al peligro que representa la exposicin de
los cachorros a sitios potencialmente contaminados con
heces. Adicionalmente, se deben instruir en evitar que
los perros defequen en la va pblica o reas para juegos
infantiles. Los padres deben instruir a sus hijos sobre la
necesidad del lavado de las manos despus del contacto
con tierra y antes de ingerir alimentos.
Capilariosis
La capilariosis es la enfermedad causada por Capi-
llaria hepatica, un parsito nematodo de distribucin
mundial que afecta fundamentalmente a roedores sal-
vajes y otros mamferos. Los vermes adultos colonizan
el hgado del hospedero.
Diagnstico clnico
La capilariosis heptica humana es una enfermedad
poco frecuente. El cuadro clnico aparece de tres a cua-
tro semanas despus de la ingestin accidental de los
huevos embrionados. Evoluciona con fiebre persistente,
hapatomegalia, nuseas, vmitos, alteraciones en la
funcin heptica, leucocitosis con eosinofilia e hiper-
gammaglobulinemia. Las manifestaciones clnicas, por
ser inespecficas, muchas veces llevan a diagnsticos
errneos. Si la invasin heptica es masiva puede llevar
a la muerte.
Exmenes complementarios
Dadas las caractersticas del ciclo evolutivo, a
excepcin de las infecciones espurias, el parsito y
sus huevos no pueden ser detectados en las heces del
hospedero. Por esta razn, los exmenes de las materias
fecales son invariablemente negativos. La biopsia hep-
tica es un mtodo til para confirmar la infeccin o la
autopsia en el caso de pacientes fallecidos, sin embargo,
es un mtodo diagnstico traumtico y desde que se han
desarrollado las tcnicas de inmunodiagnstico se pre-
fieren. Ayudan al diagnstico, la tomografa computari-
zada que permite el diagnstico de una hepatomegalia
y lesiones qusticas o masas hepticas. El ultrasonido
permite la visualizacin de lesiones hipoecognicas,
ocupantes de espacio y la observacin de quistes o
ndulos subcapsulares (6 mm a 2 cm) en el hgado.
Diagnstico histolgico
Capillaria hepatica y sus huevos causan inflama-
cin crnica focalizada en el hgado y a su alrededor
aparecen clulas inflamatorias, incluyendo macrfagos,
Captulo 155. Infecciones del hgado 2067
eosinfilos y clulas gigantes. La inflamacin puede
persistir hasta que ocurre la encapsulacin o la calcifica-
cin. Despus de las lesiones focales necroinflamatorias
ocurre la fibrosis septal. Aunque la eolucin patolgica
de la formacin de fibrosis no se ha estudiado bien, se
especula que la liberacin de productos desintegrados
de las lesiones parasitarias encapsuladas activan las
clulas de Kupffer, las que entonces promueven el
desarrollo de la fibrosis en el hgado. An es un tema
sujeto a discusin el determinar si existe relacin entre
las lesiones parasitarias focales y la fibrosis septal.
Diagnstico diferencial
Se debe diferenciar de las hepatitis y de infecciones
por otros nematodos como Toxocara cati, Toxocara
canis, por trematodos como Fasciola hepatica y Schis-
tosoma japonicum.
Se debe evitar la geofagia y proteger los abasteci-
mientos de agua y los alimentos contra la contaminacin
con tierra.
Ascaris lumbricoides
Estudios en diferentes regiones geogrficas han de-
mostrado que donde la infeccin por Ascaris lumbricoi-
des es altamente endmica, los parsitos adultos pueden
hacer migraciones errticas hacia el tracto biliar, siendo
causa de diversos sndromes clnicos y patolgicos. El
ms comn es la colangitis que se puede poner en evi-
dencia a partir del uso del ultrasonido. Ocasionalmente,
la colangitis puede llevar al absceso heptico pigeno
con fragmentos del verme en su interior.
Infeccin por cestodos
Equinococosis
La equinococosis es una zoonosis causada por los
estadios larvarios de cestodos pertenecientes al gne-
roEchinococcus. Seis especies deEchinococcusson
conocidas, pero solo cuatro de estas son responsables
de enfermedad entre los humanos: Echinococcus gra-
nulosus (causante del quiste hidatdico),Echinococcus
multilocularis (causante de la echinococosis alveolar) y
Echinococcus vogeliyEchinococcus oligarthrus(cau-
santes de la echinococosis poliqustica).
Las echinococosis heptica y alveolar son enferme-
dades de una amplia distribucin geogrfica. La echi-
nococosis poliqustica, por el contrario, est confinada
fundamentalmente a Amrica central y del sur y solo
pocos casos se han notificado en humanos.
El hgado es el principal sitio de enfermedad hidatdica
en cualquiera de sus dos formas: la qustica y la alveolar.
2068 Parte XIII. Hepatologa clnica
Equinococosis por Echinococcus granulosus
La echinococosis qustica ocurre como resultado de
la infeccin por los estadios larvales de Echinococcus
granulosus. La echinococosis qustica es la forma ms
comn de enfermedad hidatdica. Predomina en regio-
nes donde los perros son utilizados para ayudar con los
rebaos de animales ovinos.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas dependen del tamao
del quiste, el rgano afectado y de si est intacto o se
ha roto. Despus de la infeccin, frecuentemente las
personas se mantienen asintomticas por un largo pe-
riodo de tiempo debido a que el crecimiento del quiste
es lento. En el hgado el crecimiento es variable y oscila
entre 1 mm a 5 mm de dimetro por ao. Generalmente,
se trata de un solo quiste, pero existe un porcentaje no
despreciable de pacientes que tiene mltiples quistes.
Los sntomas presentes dependen no solo del tama-
o y el nmero de quistes, tambin del efecto de masa
dentro del rgano afectado y sus estructuras adyacentes.
Aparece as dolor abdominal en hipocondrio derecho
y epigastrio, nuseas y vmitos. Al examen fsico se
encuentra distensin abdominal y una masa palpable
en el cuadrante superior del abdomen, con o sin hepa-
tomegalia. El temblor hidatdico es caracterstico. La
ictericia es un fenmeno raro en esta parasitosis a menos
que exista una compresin biliar directa o ruptura.
Complicaciones
Cuando el quiste alcanza grandes dimensiones
ocurren complicaciones. Ocasionalmente los quistes
se infectan con bacterias y puede recordar el cuadro al
de un absceso heptico. La ruptura del quiste puede ser
responsable de la respuesta inmune sistmica, causando
anafilaxis. Esta ruptura puede ocurrir de manera espon-
tnea, secundaria a un evento traumtico o durante un
acto quirrgico. La ruptura puede ocurrir en los conduc-
tos biliares con una colangitis secundaria, obstruccin
biliar por las vesculas hijas. La ruptura del quiste en
la cavidad peritoneal usualmente lleva a la formacin
secundaria de numerosos quistes peritoneales a partir
de la arena hidatdica, en raras ocasiones lleva a la pe-
ritonitis. La ruptura y filtracin del lquido del quiste
puede tambin llevar a una erupcin eritematosa o una
reaccin anafilctica y raramente la muerte puede ocu-
rrir en pocos minutos. Otras complicaciones pueden ser
la ascitis, formacin de abscesos subfrnicos, desarrollo
de fistulas, la ruptura del absceso en la cava inferior o
en venas suprahepticas y la hipertensin portal.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento del quiste hidatdico
son alcanzar la completa eliminacin del parsito y la
prevencin de las recurrencias, minimizando el ries-
go de morbilidad y mortalidad. Para eso, es esencial
seleccionar la mejor estrategia de acuerdo a las carac-
tersticas de la enfermedad, por ejemplo: nmero de
quistes, tamao, sitio, condiciones clnicas del paciente,
disponibilidad de un equipo de ciruga entrenado en
el tratamiento de esta parasitosis, o un especialista en
imaginologa intervencionista. Varias modalidades de
teraputica estn disponibles para este fin:
Quimioterapia: el albendazol debe ser prescrito en
casos de quistes inoperables y en casos prequirr-
gicos y posquirrgicos para prevenir y reducir el
riesgo de recurrencia, si ocurriera derrame del con-
tenido del quiste durante la operacin. La dosis es de
10 mg/kg a 15 mg/kg o dosis fijas de 400mg, por
va oral, dos veces al da en adultos en ciclos de 28
das con 14 das de descanso. El nmero de ciclos
es variable y depende de la forma en que el paciente
responda. El albendazol tambin se ha dado antes y
despus del drenaje percutneo del quiste hidatdico.
Ciruga: depende de si el quiste puede ser per-
cutneamente aspirado, requiere extraccin o si
puede ser operado quirrgicamente. Se debe usar
previamente esteroides preoperativos, tomando en
consideracin la posibilidad de una ruptura acci-
dental durante la operacin. La solucin salina es
el escolicida de eleccin.
Aspiracin percutnea del quiste hidatdico bajo
control ultrasonogrfico: esta, junto al albendazol
se han usado con resultados favorables y ofrece una
alternativa mejor que la ciruga. Tiene menos posibi-
lidad de complicaciones y necesidad de hospitaliza-
cin por breve espacio de tiempo o quizs nula. Hay
que tener experiencia en hacer este procedimiento
y se debe estar preparado para eventos tales como
anafilaxis, edema larngeo o asma. El procedimiento
se realiza bajo control ultrasongrfico. El quiste es
puncionado usando un catter transheptico con una
aguja de colangiografia. El contenido del quiste es
aspirado y la cavidad es llenada con igual volumen
de solucin salina hipertnica (20 % o 30 %), la que
es dejada en el lugar por espacio de 20 minantes
de la reaspiracin. Las complicaciones son raras y
consisten en urticaria, infeccin del quiste, fiebre,
resultados anormales en las pruebas funcionales
hepticas o recurrencia del quiste. Para evitar la
infeccin algunos mdicos usan antibioticoterapia
profilctica. Combinada con albendazol ha dado

mejor resultado que cualquiera de estas hechas como
nica intervencin.
Se debe evitar alimentar a los animales con vsceras
crudas, en caso de conocer de animales herbvoros
infectados, controlar que despus de su sacrificio no
se alimenten los perros con sus vsceras. Tratamiento
a perros infectados. Educacin sanitaria a personas que
habitan zonas endmicas sobre el modo de infeccin
y la forma de prevenirla, al tiempo que se sensibilicen
con la necesidad de controlar el sacrificio de animales
herbvoros infectados y el entierro profundo o incine-
racin de sus vsceras.
Equinococosis multilocular (enfermedad
hidatdica alveolar)
Es causada por masas larvarias microvesiculosas
mal circunscritas de Echinococcus multilocularis. Las
manifestaciones clnicas dependen de la localizacin
y el tamao de las masas larvarias. Como el desarrollo
del quiste no est restringido por una fuerte membrana
laminada intacta o tejido conjuntivo del hospedero,
puede proliferar en el hgado y hasta diseminarse por
metstasis. El pronstico de esta parasitosis es grave
debido a este ltimo aspecto.
Los humanos se infectan accidentalmente a partir
de la ingestin de huevos infectantes procedentes de
las heces de cnidos y flidos.
Exmenes complementarios
Se basa por lo general en los cortes histolgicos, los
protosclices estn casi siempre ausentes.
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La hepatitis autoinmune es una enfermedad heptica
inflamatoria crnica que, de no tratarse, puede evolu-
cionar en un periodo de tiempo variable a estadios ms
severos de enfermedad heptica como la cirrosis y la
insuficiencia heptica o la muerte. Aunque los mayores
avances sobre la conducta a seguir en esta enfermedad
se obtuvieron a partir de ensayos clnicos realizados
en Inglaterra y Estados Unidos entre 1970 y 1980,
en la actualidad persisten cuestiones por esclarecer
en relacin a la aplicacin de la terapia estndar y los
beneficios que pudiera acarrear la puesta en prctica de
nuevas y prometedoras terapias inmunosupresoras, que
an esperan por estudios comparativos con tratamientos
ya aprobados para esta enfermedad.
La hepatitis autoinmune es una enfermedad que se
ha descrito en varios grupos tnicos a todo lo largo del
planeta y el sexo femenino suele ser ms afectado que el
masculino a una razn de 3 a 4:1. Aunque en un inicio se
consider una enfermedad prevalente en mujeres jve-
nes, actualmente se sabe que puede aparecer a cualquier
edad y, en determinadas regiones geogrficas como en
Reino Unido, es ms comn entre pacientes de edad
avanzada que entre los ms jvenes. En el continente
europeo, por ejemplo, se ha reportado una prevalencia
que oscila entre 10 a 17 por cada 100 000 habitantes.
En pases cuya prevalencia de hepatitis virales B y C
suele ser de comportamiento endmico, como en Asia y
frica, la incidencia de hepatitis autoinmune es signifi-
cativamente menor. No existe una slida caracterizacin
epidemiolgica acerca del comportamiento de la hepa-
titis autoinmune en Estados Unidos y an son escasos
los estudios publicados sobre esta enfermedad en el
resto de Amrica. Hasta el momento no se encuentra
publicado ningn estudio sobre la real prevalencia de
esta enfermedad en Cuba.
Captulo 156
HEPATITIS AUTOINMUNE
Dr. Yoan Antonio Snchez Rodrguez
Fisiopatogenia
En la gran mayora de los casos de hepatitis autoin-
mune no es posible identificar ningn factor precipitante
relacionado con el inicio de la enfermedad. Se han
reportado casos donde el debut de esta patologa apa-
rece despus de un breve periodo de tiempo posterior
a una hepatitis viral aguda A, hepatitis E, infeccin por
citomegalovirus o virus de Epstein-Barr. El comienzo
tambin se ha relacionado con el empleo de algunos
medicamentos como la minociclina, interfern alfa,
nitrofurantona, y ms recientemente con el infliximab.
Se ha aludido a vnculos entre esta enfermedad y otros
frmacos como ezetimibe, interfern alfa, ornidazol,
diclofenaco sdico, indometacina, metildopa, raniti-
dina, atorvastatina, fluvastatina y fibratos, as como
despus de la vacunacin contra el virus de la hepatitis
A. Se ha especulado sobre su asociacin con el empleo
de algunas plantas medicinales, pero muchas de estas
relaciones pudieran estar condicionadas por el azar y
precisan de estudios ms rigurosos.
En la actualidad se acepta la patognesis de la hepa-
titis autoinmune como la resultante de una interaccin
entre algn elemento disparador, entindase un virus,
una droga, entre otros y el medio ambiente, en una
persona genticamente susceptible. La hepatitis autoin-
mune presenta todos los elementos que caracterizan a
una enfermedad autoinmune: predisposicin gentica,
asociacin a otras enfermedades autoinmunes, fluctua-
ciones espontneas de la enfermedad, autoanticuerpos,
linfocitos T autorreactivos, infiltrado inflamatorio y
buena respuesta a la inmunosupresin. Como sucede
en otras enfermedades autoinmunes, su etiologa an
no es totalmente comprendida, como no lo es la influen-
cia de factores desencadenantes o de los que pueden
conllevar a la remisin espontnea que se observa en
algunos pacientes.
2088 Parte XIII. Hepatologa clnica
La predisposicin gentica es mejor entendida
cuando se analiza la asociacin de esta enfermedad
con el sistema antgenos leucocitarios humanos en
diferentes grupos tnicos. En individuos caucsicos
la presencia de los haplotipos antgenos leucocitarios
humanos DRB1*0301 y DRB1*0401 se encuentra
fuertemente asociada con la enfermedad y aparece en
ms de la mitad de los casos, mientras que el haplotipo
DRB1*1501 pudiera tener una funcin protectora en
la expresin de esta. En Japn, el haplotipo dominante
es el DRB1*0405, mientras que en Amrica los nios
suelen tener el haplotipo el DRB1*1301 y menos fre-
cuentemente el DRB1*0301. En adultos suramericanos,
el haplotipo ms frecuente es el DRB1*0405, como
sucede en Japn.
La fuerte asociacin con el sistema antgenos leu-
cocitarios humanos y con alelos DRB1, sugieren que
pptidos unidos a receptores ubicados en las molculas
antgenos leucocitarios humanos presentadoras de ant-
geno y la presentacin de pptidos especficos al sistema
antgenos leucocitarios humanos clase II, limitada a
linfocitos T CD4+, son cruciales en la patognesis de
la hepatitis autoinmune. En hepatitis autoinmune se
han descrito otras asociaciones genticas, pero la gran
mayora de estas fueron estudiadas en grupos poblacio-
nales pequeos, no se han confirmado en otros estudios
y la gran mayora se han establecido con polimorfismos
genticos que apoyan la inmunopatogenicidad presente
en la enfermedad.
Existe una fuerte evidencia experimental de que
en condiciones normales el hgado es un rgano de
tolerancia inmunolgica debido a varios mecanismos
reguladores que incluyen una presentacin de antgenos
genticamente tolerada y la liberacin de citoquinas
moduladoras como la interleucina 10 y factor alfa de
crecimiento transformante. Por estas razones, perder
la autotolerancia immune en el hgado es ms difcil
que en otros rganos. Estos mecanismos pueden ser
los responsables de la relativamente poco frecuente
presentacin de las enfermedades hepticas autoinmu-
nes y de las fluctuaciones observadas en la actividad
de la enfermedad. Por otra parte, una vez perdida la
tolerancia, la presencia de citocinas proinflamatorias
y de clulas inmunes activadas, pueden contribuir a la
progresin y perpetuacin del dao.
Diagnstico clnico
Aproximadamente 25 % de los pacientes con una
hepatitis autoinmune se presentan asintomticos en
el momento del diagnstico, aunque algunos de estos
ya tengan cirrosis. Los pacientes a menudo refieren
una historia de fatiga y deterioro del estado general,
anorexia y prdida de peso, en ocasiones reportada por
aos. Las nuseas suelen ser un sntoma predominante
y la amenorrea es comn. El dolor en las articulaciones
se reporta hasta en 60 % de los casos, aunque no se
acompae de otros signos flogsticos. Otros elementos
clnicos de presentacin, menos comunes, incluyen
un rash drmico maculopapular y fiebre de origen
desconocido.
A pesar de que tradicionalmente esta enfermedad
era enfocada como una enfermedad heptica crnica
caracterizada por un periodo de tres a seis meses con
hipertransaminasemia, en la actualidad se conoce que
cerca del 40 % de los casos de hepatitis autoinmune
se presenta como una hepatitis aguda con ctero, a
menudo precedida de anorexia, nuseas y sntomas seu-
dogripales. Los niveles de aspartato amino transferasas
suelen ser bastante elevados y se ha comprobado que es-
tos pacientes, si son tratados oportunamente, presentan
buena evolucin. Hasta 50 % de los pacientes, incluso
los que tienen un debut insidioso de la enfermedad, pue-
den presentarse ictricos o reportar episodios anteriores
de ctero. Otra parte de los pacientes puede acudir con
cirrosis al momento del diagnstico, por lo que muchos,
especialmente los de edad avanzada, pueden presentar
ascitis o sangramiento digestivo alto variceal.
En ocasiones, la hepatitis autoinmune se presenta
como una insuficiencia heptica aguda grave. Algunos
pacientes clasificados como portadores de hepatitis
criptognica o un fallo heptico fulminante seronegati-
vo, es probable que sean, en realidad, personas con una
hepatitis autoinmune. Aunque los porcentajes de esta
modalidad de presentacin de la hepatitis autoinmune
varan segn las series, en algunos pacientes con fallo
heptico de causa inexplicable, se han encontrado varios
elementos que hacen compatibles sus manifestaciones
clnicas con una hepatitis autoinmune probable, segn
los criterios del Grupo Internacional de Hepatitis Au-
toinmune.
Cuando la hepatitis autoinmune se presenta como
una hepatitis aguda, la histologa heptica puede ser at-
pica. La hepatitis lobular y la necrosis centrolobulillar
son comunes, no as la cirrosis. Los autoanticuerpos
pueden estar ausentes al principio, para expresarse con
posterioridad. Otras causas de hepatitis aguda (virus,
drogas, enfermedad de Wilson, entre otras) deben
ser cuidadosamente excluidas. En muchos de estos
pacientes, en ocasiones severamente deteriorados, el
diagnstico definitivo de una hepatitis autoinmune y
la indicacin de un tratamiento inmunosupresivo, no

puede esperar la demostracin de la cronicidad por el
monitoreo durante semanas o meses de las cifras de
amino transferasas. Los pacientes con manifestaciones
de insuficiencia heptica aguda deben ser remitidos
precozmente a un centro de trasplante heptico. Entre
30 % a 50 % de los casos, suele presentar otras enfer-
medades de naturaleza autoinmune, que contribuyen a
puntualizar el diagnstico:
Cirrosis biliar primaria.
Lupus eritematoso sistmico.
Colangitis esclerosante primaria.
Alveolitis fibrosante.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Glomerulonefritis.
Enfermedad celiaca.
Trombocitopenia.
Artritis reumatoide.
Anemia hemoltica.
Enfermedad mixta del tejido conectivo.
Tiroiditis.
Sndrome de Sjgren.
Diabetes mellitus.
Uvetis.
Psoriasis.
Polimiositis.
Vitligo.
Esclerosis mltiple.
Mononeuritis mltiple.
A su vez, la presentacin clnica de la hepatitis
autoinmune puede variar con las etnias. En pacientes
afroamericanos el debut de la enfermedad ocurre a
edades ms tempranas y es ms prevalente la cirrosis y
la insuficiencia heptica aguda que en las poblaciones
de origen nrdico europeo. En pacientes no caucsicos
es ms frecuente determinar hallazgos bioqumicos
e histolgicos de colestasis, as como mayores tasas
de no respuesta al rgimen teraputico. Los pacientes
suramericanos suelen debutar con cuadros clnicos de
hepatitis autoinmune ms severos que los de Amrica
del Norte, mientras que los japoneses suelen debutar
ms tardamente y no precisan de inmunosupresores de
alta potencia para obtener remisin de la enfermedad.
Exmenes complementarios
No existen elementos patognomnicos de hepatitis
autoinmune, por lo que el diagnstico definitivo se
plantea por la combinacin de elementos clnicos,
bioqumicos, inmunolgicos e histolgicos compatibles
con la enfermedad y la exclusin de otras enfermedades
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2089
hepticas. A pesar de que en 1992 fueron enunciados los
criterios unnimes para el diagnstico de una hepatitis
autoinmune por el Grupo Internacional de Hepatitis
Autoinmune, luego revisados en 1999 y perfecciona-
dos recientemente con la nueva propuesta de criterios
simplificados para el diagnstico de esta enfermedad,
en ocasiones no es fcil arribar a un diagnstico slido
y se precisa de una experiencia clnica considerable en
el diagnstico y tratamiento de estos casos.
Exmenes bioqumicos
Los hallazgos ms que relevantes desde el punto de
vista bioqumico incluyen:
Elevados niveles de aspartato amino transferasa y
alanino amino transferasa.
Elevados niveles de inmunoglobulinas sricas.
Estudios virolgicos negativos.
Elevados ttulos de autoanticuerpos circulantes: ttu-
los de 1:40, excepto en nios donde ttulos menores
pueden considerarse diagnstico.
Los niveles elevados de amino transferasas, bilirru-
bina y gamma glutamil transpeptidas son variables en
todos los casos de hepatitis autoinmune. La hipertran-
saminasemia puede llegar a normalizarse tanto espont-
neamente como despus de instaurado el tratamiento, a
pesar de que pueda continuar una actividad inflamatoria
heptica severa constatable en la biopsia. En el pasado
se requera un incremento de hasta tres veces los valores
sricos de aspartato amino transferasas o alanino amino
transferasas para plantear el diagnstico de una hepatitis
autoinmune, pero estos conceptos han cambiado en la
actualidad. Los valores de fosfatasa alcalina suelen
ser normales o mnimamente elevados, por tanto, un
incremento de estos por encima de dos veces su valor
normal, debe hacer pensar en la posibilidad de alguna
otra enfermedad o en un diagnstico adicional como
en el caso del sndrome de superposicin.
El incremento de la gammaglobulina srica y los
niveles de IgG suelen estar presentes en el 85 % de
los casos. Un incremento en los niveles sricos de IgA
sugiere ms una esteatohepatitis (alcohlica o no alco-
hlica) o una lesin heptica inducida por drogas que
una hepatitis autoinmune, mientras que el incremento
de los niveles de IgM es ms caracterstico de la cirrosis
biliar primaria. Estos incrementos de las inmunoglobu-
linas tpicamente regresan a su valor normal durante el
tratamiento inmunosupresor. En el suero de la mayora
de los pacientes con hepatitis autoinmune se detectan
autoanticuerpos no rgano especficos como anticuer-
po antinuclear y anticuerpo antimsculo liso, aunque
2090 Parte XIII. Hepatologa clnica
la funcin exacta de estos anticuerpos an permanece
desconocida.
La hepatitis autoinmune se ha categorizado en dos
subtipos diferentes de una misma enfermedad sobre
la base de este perfil de autoanticuerpos. La hepatitis
autoinmune tipo 1 est asociada con la presencia en
el suero de anticuerpo antinuclear o anticuerpo anti-
msculo liso, y suele representar el 75 % del total de
pacientes. La hepatitis autoinmune tipo 2 est asociada
con la presencia ya sea de anticuerpos antimicrosomales
hepatorenales tipo 1 como autoanticuerpo anticitosol
heptico tipo 1 (Tabla 156.1).
Entre 10 % a 30 % de los pacientes con hepatitis
autoinmune, tendrn antiantgenos solubles heptico y
hepticopancretico, que en la actualidad es conocido
como anti-antgeno soluble heptico/hgado pncreas.
Estos anticuerpos son especficos para hepatitis autoin-
mune, por tanto, pueden ser una herramienta til para el
diagnstico de la hepatitis autoinmune tipo 1 cuando los
autoanticuerpos convencionales se encuentran ausentes.
An es controvertida la posible existencia de un tercer
tipo de hepatitis autoinmune, definida por la presencia
de este anticuerpo antgeno soluble heptico/hgado
pncreas, pero poseen tpicas caractersticas clnicas y
bioqumicas de una hepatitis autoinmune tipo 1 y por
esa razn deben ser tratados como tal.
Aunque los anticuerpos antiactina y anticuerpos ci-
toplasmticos antineutrfilos perinucleares (anticuerpo
anticitoplasma de neutrfilos), son frecuentes de encon-
trar en la hepatitis autoinmune tipo 1, su aplicabilidad
se encuentra limitada por falta de especificidad.
Ocasionalmente en pacientes con hepatitis autoin-
mune pueden detectarse anticuerpos antimitocondria-
Tabla 156.1. Clasificacin de la hepatitis autoinmune
Categora Hepatitis autoinmune tipo 1
Autoanticuerpos Anticuerpo antinuclear, anticuerpo
antimsculo liso, antiactina, antiantgeno
soluble heptico/hgado pncreas,
anticuerpo anticitoplasma de neutrfilos
Distribucin geogrfica Mundial
Edad de presentacin Cualquier edad
Sexo (F:M) Mujeres (3:1)
Asociacin con otros trastornos Frecuente
autoinmunes
Gravedad Variada
Hallazgos histopatolgicos Variados
Fracaso del tratamiento Raro
Recidiva del tratamiento Variable
Necesidad de terapia de Variable
mantenimiento a largo plazo
les. Inicialmente se consider que estos anticuerpos
aparecan por interpretaciones que se emitan sobre
distintos patrones de inmunofluorescencia de pacientes
con positividad de los anticuerpo antimicrosomal de
hgado y rin tipo 1, errneamente interpretados como
anticuerpos antimitocondriales. Actualmente se conoce,
por estudios realizados en largas series de casos, que
entre 8 % a 12 % de pacientes con hepatitis autoinmune,
presentan anticuerpos antimitocondriales, durante todo
el curso de la enfermedad, an sin ninguna evidencia
de cirrosis biliar primaria, en las biopsias hepticas
seriadas. Este fenmeno tambin se ha reportado en
casusticas pequeas en Reino Unido y muestra la
cuidadosa interpretacin de la serologa disponible que
debe ser realizada en todos los casos.
El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune ha
publicado una gua para la pesquisa de autoanticuer-
pos relevantes para enfermedad heptica, incluyendo
tratamiento de los sustratos, uso de las muestras y lec-
tura e interpretacin de los diferentes patrones. As, la
inmunofluorescencia indirecta en secciones frescas de
tejidos heptico, renal y gstrico de roedores (especial-
mente ratas), se ha convertido en la prueba de primera
lnea para la bsqueda y deteccin de autoanticuerpos
anticuerpo antinuclear y anticuerpo antimsculo liso.
Entre 10 % a 25 % de pacientes con hepatitis autoin-
mune tienen niveles sricos muy bajos (menor que 1:40)
o indetectables de autoanticuerpos convencionales, y es
esta la razn por la que en el pasado fueron clasificados
como pacientes con hepatitis crnica criptognica.
A pesar de este comportamiento serolgico, el diag-
nstico de hepatitis autoinmune puede an realizarse
con el empleo de los criterios propuestos por el Grupo
Hepatitis autoinmune tipo 2
Anticuerpo antimicrosomal de hgado y rin
tipo 1, autoanticuerpo anticitosol heptico tipo 1
Mundial, rara en Estados Unidos
Infancia y adultos jvenes
Mujeres (10:1)
Frecuente
Generalmente grave
Enfermedad avanzada
Frecuente
Frecuente
Aproximadamente 100 %

Internacional de Hepatitis Autoinmune, sobre la base
de elementos bioqumicos, serolgicos e histolgicos,
ya que en la prctica estos pacientes son clnicamente
indistinguibles de los que se presentan con autoanti-
cuerpos convencionales y responden, de igual manera,
al tratamiento inmunosupresor.
Los autoanticuerpos no rgano especficos no son
exclusivos de la hepatitis autoinmune. Pueden detec-
tarse en una minora de pacientes con cirrosis biliar
primaria y con colangitis esclerosante primaria. De
20 % a 40 % de pacientes con hepatopata alcohlica
presentan bajos ttulos de anticuerpo antinuclear o anti-
cuerpo antimsculo liso. En pacientes con enfermedad
heptica por depsito graso no alcohlico, cerca de
25 % presenta autoanticuerpos anticuerpo antimscu-
lo liso o anticuerpo antinuclear, y aproximadamente
20 % cumple con los criterios del Grupo Internacional
de Hepatitis Autoinmune para hepatitis autoinmune
probable o definitiva antes de la biopsia. Se ha descrito
positividad de los anticuerpos antimitocondriales en
pacientes con carcinoma hepatocelular.
Hasta 25 % de pacientes con hepatitis autoinmune
presentan en su debut niveles sricos elevados de al-
fafetoprotena, hallazgo que, en muy raras ocasiones,
aparece relacionado con carcinoma hepatocelular. Estos
altos niveles de alfafetoprotena deben ser interpreta-
dos como expresin de regeneracin heptica y suelen
normalizarse con la resolucin de la inflamacin tras
la inmunosupresin.
Diagnstico histolgico
Los estudios bioqumicos e inmunolgicos son, por
s mismos, insuficientemente especficos como para
sostener sobre estos el diagnstico definitivo de una
hepatitis autoinmune. Por tanto, la biopsia heptica
es recomendada en todos los pacientes con sospecha
de hepatitis autoinmune, a menos que existan severas
comorbilidades o contraindicaciones absolutas al pro-
cedimiento. Se recomienda que la evaluacin del tejido
heptico obtenido sea realizada, en todo momento, por
un histopatlogo con experiencia en el diagnstico
morfolgico de estos pacientes.
La llamada hepatitis de la interfase, anteriormente
conocida como piecemeal necrosis (inflamacin de los
hepatocitos presentes en el sitio de unin del espacio
porta con el resto del parnquima heptico), es un ha-
llazgo tpico de hepatitis autoinmune. Se ha reportado
en 84 % a 98 % de todos los casos, aunque tambin se
observa en pacientes con lesin heptica inducida por
drogas, virus u otras hepatopatas (Fig. 156.1).
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2091
Fig. 156.1. Hepatitis de la interfase. La membrana limitante
del espacio porta es traspasada por el infiltrado linfoplas-
mocitario.
Es comn la presencia de infiltrado linfocitario
periportal o una inflamacin linfoplasmocitaria rica
en clulas plasmticas, balonamiento de hepatocitos
y necrosis. Sin embargo, hasta 34 % de pacientes con
hepatitis autoinmune presentan pocas o ninguna clula
plasmtica tanto a nivel portal como acinar. Un dao
heptico ms difuso o hepatitis panacinar es menos
comn. Puede ocurrir tanto en pacientes con hepatitis
autoinmune de debut agudo como en los que tienen re-
cadas de la enfermedad tras retirar la inmunosupresin.
Ocasionalmente las anormalidades histolgicas apa-
recen en la zona centrolobular. La necrosis de clulas
picnticas y degeneracin balonar de hepatocitos est
presente en 39 % de todos los pacientes con hepatitis
autoinmune. Otros hallazgos histolgicos obtenidos
en la biopsia heptica de estos pacientes incluyen la
necrosis perivenular/zona 3 con o sin inflamacin de
la membrana limitante y hepatocitos gigantes multi-
nucleados.
La inflamacin granulomatosa, la colangitis, side-
rosis, depsitos de cobre, y esteatosis o esteatohepatitis
son observadas ocasionalmente, pero de sobresalir de-
ben hacer pensar en la posibilidad de otras enfermeda-
des diagnsticas, hacen menos probable el diagnstico
de una hepatitis autoinmune y obtienen puntuacin
negativa en la clasificacin de criterios emitidos por
el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. No
obstante, recientemente se ha descrito una colangitis
linfoctica o un infiltrado inflamatorio mixto rodeando
o infiltrando los conductos biliares hasta en 10 % de
los pacientes con hepatitis autoinmune.
La biopsia heptica tambin ofrece informacin re-
lacionada con el pronstico. Entre un cuarto y un tercio
2092 Parte XIII. Hepatologa clnica
de los pacientes con hepatitis autoinmune presentan
cirrosis en el debut de la enfermedad, aunque esta no
es comn en pacientes con hepatitis autoinmune indu-
cida por drogas. Los pacientes con cirrosis o necrosis
en puente en el momento del diagnstico tienen peor
pronstico que los que no lo presentan, pero a pesar de
esto, suelen responder al tratamiento inmunosupresor.
El puntaje para el diagnstico de hepatitis autoinmu-
ne, publicado por el Grupo Internacional de Hepatitis
Autoinmune, fue diseado como una herramienta de
investigacin en aras de facilitar las comparaciones
entre las diferentes poblaciones estudiadas en los
ensayos clnicos realizados sobre esta enfermedad, re-
cluta componentes que, aisladamente, son incapaces de
permitir el diagnstico de esta afeccin. Al considerar
parmetros clnicos, bioqumicos e histolgicos unido la severidad de esta. La no cada de los niveles sricos
a la sensibilidad demostrada al tratamiento esteroideo,
los pacientes pueden ser categorizados en dos grupos:
hepatitis autoinmune definitiva cuando el puntaje
alcanza un valor de 15 puntos antes del tratamiento o
17 puntos despus de instaurada la terapia; puntajes
menores (10 a 15 puntos antes del tratamiento o entre
12 a 17 puntos despus del tratamiento) designa el
diagnstico de hepatitis autoinmune probable. Dos
puntos fueron otorgados a la respuesta bioqumica al
tratamiento esteroideo: una respuesta positiva a los
corticosteroides no aporta puntos adicionales para el
diagnstico de hepatitis autoinmune, pero una respuesta
negativa al esteroide hace menos probable esta enfer-
medad (Tabla 156.2)
Recientemente se ha creado un nuevo sistema de
puntaje simplificado, diseado para un uso clnico rpi-
do, que rene parmetros como autoanticuerpos sricos
detectables, niveles sricos de IgG, histologa heptica
y la exclusin de hepatitis virales. Se ha descrito que
este puntaje ha alcanzado una sensibilidad mayor de
80 % y una especificidad mayor de 95 %, utilizando solo
7 puntos como nivel de corte para definir el diagnstico,
lo que ratifica su utilidad como instrumento confiable
para el diagnstico de una hepatitis autoinmune definiti-
va. Sin embargo, se ha comprobado que este nuevo pun-
taje no es ms efectivo que el ya aprobado por el Grupo
Internacional de Hepatitis Autoinmune en presencia de
casos atpicos, por lo que se considera que an necesita
futuros estudios de validacin prospectiva (Tabla 156.3).
Diagnstico diferencial
Dada la amplia gama de manifestaciones clnicas y
de hallazgos caractersticos, pero no patognomnicos
bioqumicos e histolgicos, la hepatitis autoinmune
puede imitar muchas otras enfermedades hepticas y
viceversa. Es importante distinguir la hepatitis autoin-
mune de otras condiciones potencialmente tratables
asociadas con la activacin inmune o necroinflamacin
en la biopsia heptica, como la hepatopata alcohlica,
la enfermedad heptica por depsito graso no alcoh-
lico, la enfermedad de Wilson, la hepatitis crnica C y
la lesin heptica inducida por drogas. En ocasiones,
a pesar de una pesquisa rigurosa de los elementos que
caracterizan la enfermedad y del sistema de puntaje
propuesto por el Grupo Internacional de Hepatitis
Autoinmune, el diagnstico de una hepatitis autoinmu-
ne permanece en duda. Bajo estas condiciones, es ms
razonable tratar al paciente con corticosteroides o moni-
torear la enfermedad sin tratamiento, en dependencia de
de amino transferasas despus de instaurada la terapia
esteroidea hacen menos probable el diagnstico de una
hepatitis autoinmune. Si se normalizan las amino trans-
ferasas es mejor escalonar el descenso de la dosis de
esteroides, monitorear las enzimas hepticas, y repetir
la biopsia en el caso de recada clnica/bioqumica. A
una recada, despus de la supresin del esteroide, se
le otorga valor en los criterios diagnsticos propuestos
por el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, y
si se trata de pacientes sin antecedentes relevantes de
consumo de drogas, y que, a veces, presentan hallazgos
histolgicos tpicos de dao autoinmune en la biopsia
heptica repetida, el diagnstico de hepatitis autoinmu-
ne queda confirmado.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con esta enfermedad
no necesita de unidades especializadas en cuidados
hepticos. Lo ideal es que las consultas de seguimiento
deban ser realizados por hepatlogos o gastroenterlo-
gos interesados en enfermedades hepticas. Los centros
donde se sigan estos casos deben contar con la infraes-
tructura necesaria que garantice el adecuado monitoreo
de la terapia inmunosupresora, tanto para los niveles
primario como secundario de atencin. El monitoreo
de estos pacientes tiene lugar a todo lo largo de su vida
y los casos difciles deben ser discutidos en colectivo.
Finalmente, debe existir fcil acceso a un laboratorio
de inmunologa que pueda testar y cuantificar todos los
anticuerpos sricos necesarios para el diagnstico, un
histopatlogo especializado en enfermedades hepti-
cas, un hepatlogo con experiencia en el diagnstico y
tratamiento de la hepatitis autoinmune y accesibilidad
a un centro de trasplante heptico.
 Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2093

Tabla 156.2. Sistema de puntuacin para el diagnstico de la Hepatitis autoinmune

Parmetros Puntuacin

Sexo femenino +2
Relacin alanino amino transferasa/aspartato amino < 1,5 +2
transferasa
1,5 a 3,0 0
> 3,0 2
Globulinas sricas o IgG por encima de valores >2 +3
normales
1,5 a 2,0 +2
1 a 1,5 +1
<1 0
Anticuerpo antinuclear, anticuerpo antimsculo liso > 1:80 +3
o anticuerpo antimicrosomal de hgado y rin tipo 1
1:80 +2
1:40 +1
< 1:40 0
Anticuerpos antimitocondriales positivos -4
Virus hepatotropos Positivo 3
Negativo +3
Antecedentes de ingesta de txicos Positiva 4
Negativa +1
Antecedentes de consumo de alcohol < 25 g/da +2
> 60 g/da 2
Histologa heptica Hepatitis en interfase +3
Infiltrado linfoplasmocitario predominante +1
Hepatocitos en rosetas +1
Ninguno de los anteriores 5
Cambios conductos biliares 3
Otros cambios 3
Otras enfermedades autoinmunes +2
Otros parmetros opcionales Seropositividad para otros autoanticuerpos +2
antgenos leucocitarios humanos DR3 o DR4 +1
Respuesta al Completa +2
tratamiento
Recidiva +3
Interpretacinfinal del puntaje
Pacientes sin tratamiento Diagnstico definitivo > 15 puntos
Diagnstico probable Entre 10 a 15 puntos
Pacientes com tratamiento inmunosupresor Diagnstico definitivo > 17 puntos
Diagnstico probable Entre 12 a 17 puntos
2094 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tabla 156.3. Escala simplificada de Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune
Parmetros
Autoanticuerpos:
Anticuerpos antinucleares o anticuerpo antimsculo liso mayor o igual que 1:40
Anticuerpos antinucleares o anticuerpo antimsculo liso mayor o igual que 1:80
Anticuerpo antimicrosomal de hgado y rin tipo 1 mayor o igual que 1:40
Antgeno soluble heptico positivo
Autoanticuerpos ausentes
Inmunoglobulinas sricas o IgG:
Mayor que el lmite superior de lo normal
Mayor que 1,10 veces por encima del lmite superior de lo normal
Valores normales
Histologa heptica:
Compatible con hepatitis autoinmune
Tpica de hepatitis autoinmune
Incompatible con hepatitis autoinmune
Hepatitis vrica:
Marcadores virales negativos
Marcadores virales positivos
Puntuacin antes del tratamiento:
Hepatitis autoinmune definida
Hepatitis autoinmune probable 7
En los pacientes con hepatitis autoinmune y con
inflamacin de moderada a severa, definida por el
incremento de ms de cinco veces el valor normal de
alanino amino transferasas, incremento de, al menos,
dos veces el valor normal de las globulinas sricas y
una biopsia heptica que demuestre necrosis confluente,
debe indicarse tratamiento inmunosupresor dados los
claros beneficios en cuanto a supervivencia.
En los pacientes que no cumplan con estos criterios,
debe considerarse indicar tratamiento inmunosupresor
en los casos en que:
El paciente presente sntomas, al menos en un in-
tento por valorar si estos mejoran con la terapia.
Los pacientes presenten hepatitis autoinmune y
cirrosis establecida por biopsia heptica, al consi-
derarse elementos de mal pronstico
Se trate de pacientes jvenes, en un intento de pre-
venir el desarrollo de una cirrosis.
Los beneficios del tratamiento inmunosupresor en
pacientes asintomticos, de edad avanzada, con una
hepatitis de interfase ligera (puntaje necroinflamatorio
de Ishak entre 4 a 6 en la biopsia heptica), no estn
establecidos y la decisin de no tratar puede estar jus-
tificada, especialmente, si existen contraindicaciones
relativas al uso de esteroides. La supervivencia a los
10 aos en estos pacientes no tratados con hepatitis
autoinmune ligera fue de 90 % en un estudio de 160
casos y de 67 % en otro estudio de solo ocho pacientes.
En otro estudio no controlado, los pacientes asintom-
Puntos
+1
+2
+2
+2
0
+1
+2
0
+1
+2
0
+2
0
6
ticos no tratados tuvieron supervivencia similar a los
que recibieron inmunosupresin. Sin embargo, 25 %
de estos ltimos desarrollaron sntomas. As, si se toma
la decisin de no tratar a un paciente con una hepati-
tis autoinmune ligera, este debe ser monitoreado y si
aparecieran sntomas o las pruebas de funcionamiento
heptico permanecieran anormales, debe considerarse
repetir la biopsia heptica despus de un periodo de dos
a tres aos, para redefinir la conducta.
La recuperacin espontnea de una hepatitis au-
toinmune puede ocurrir y es difcil justificar el trata-
miento en pacientes con niveles sricos normales de
amino transferasas y de globulinas y una actividad
necroinflamatoria mnima en la biopsia heptica. El
antecedente de una remisin espontnea de una hepatitis
autoinmune puede detectarse hasta en 20 % del total
de pacientes con esta enfermedad. No obstante, estos
pacientes deben ser seguidos peridicamente, porque
se han reportado severas recadas en muchos de estos.
Los casos de hepatitis autoinmune relacionados con
el uso de una determinada droga, pueden resolverse
con la simple retirada del medicamento, aunque este
comportamiento est poco documentado, ya que la
mayora de los casos reportados han recibido terapia
inmunosupresora.
Tratamiento farmacolgico
El tratamiento de induccin estndar para pacientes
con hepatitis autoinmune de moderada a severa se ha es-

tablecido firmemente de acuerdo con mltiples ensayos
clnicos controlados, publicados sobre la dcada de
los 70 y recientemente revisados. Dos grandes ensa-
yos ingleses demostraron la eficacia de la prednisona
15 mg/da a 20 mg/da sobre el placebo y sobre la aza-
tioprina en monoterapia, en relacin con la mejora de
las enzimas hepticas y las globulinas, y lo que es ms
importante an, en la mejora de la sobrevida a los dos
a cuatro aos.
Se ha demostrado claramente la superioridad de dos
regmenes: prednisona en monoterapia (comenzando
con 60 mg diarios y reducir hasta 20 mg/da en un
plazo de cuatro semanas) y prednisona (30 mg diarios
combinada con azatioprina 50 mg/da) sobre placebo
y sobre la azatioprina en monoterapia en relacin con
la mejora de las enzimas, la histologa heptica y la
supervivencia. Estos dos regmenes activos presentan
similares beneficios, pero la combinacin de prednisona
con azatioprina se ha relacionado con menores efectos
adversos al compararla con prednisona en monoterapia
(10 % vs. 44 %). En los pacientes que reciben placebo
la mortalidad puede exceder 50 %. El 80 % de los
pacientes con regmenes inmunosupresores, ya sea de
prednisona en monoterapia como los que recibieron la
combinacin de prednisona ms azatioprina, obtienen
reduccin de los niveles sricos de alanino amino
transferasa a menos de dos veces el valor normal en un
periodo de seis meses. La mejora histolgica (prdida
de la hepatitis de interfase a los seis meses de realizada
la biopsia) suele retrasarse en relacin con la mejora
clnica y bioqumica, pero puede llegar a alcanzarse
en 75 % de los pacientes despus de un periodo de
18 meses de tratamiento activo, en contraste con solo
20 % de los pacientes que mejoran con el empleo de
azatioprina o placebo.
En otro estudio de seguimiento controlado se
evalu una estrategia de tratamiento en hepatitis
autoinmune utilizando prednisona en monoterapia,
nuevamente comenzando con 60 mg diarios y des-
pus disminuyendo hasta una dosis de mantenimiento
capaz de sostener los niveles de amino transferasas
sricas hasta menos de dos veces su valor normal. Este
rgimen mejor la sintomatologa clnica y los niveles
de enzimas hepticas tanto como los dos regmenes
anteriormente presentados, y debido a que la dosis
media de prednisona fue de 10 mg diarios, los efectos
secundarios fueron menos severos que los observados
durante el tratamiento de prednisona inicial (dosis de
mantenimiento de prednisona de 20 mg). Igualmente
la remisin histolgica fue observada tras un periodo
variable entre 24 y 36 meses de tratamiento.
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2095
Se detect positividad del HBsAg en 4 % y 14 % de
los pacientes incluidos en ambos estudios, y a ninguno
de los pacientes estudiados se les excluy la posibilidad
de infeccin crnica por el virus de la hepatitis C. Sin
embargo, la elevada prevalencia de autoanticuerpos y
los altos niveles de globulinas sricas en prcticamente
la totalidad de los casos estudiados en los primeros
ensayos, sugieren que la mayora de pacientes tenan
realmente el diagnstico de hepatitis autoinmune.
Adems, solo 5 % de los pacientes previamente con-
siderados como hepatitis autoinmune tipo 1 resultaron
positivos para virus de la hepatitis C.
Estos estudios sugieren que de los regmenes de
tratamiento estudiados, el mejor para la mayora de los
pacientes, o sea, el que resulta de la combinacin del
mximo de eficacia con el mnimo de efectos secunda-
rios, es la combinacin de prednisona con azatioprina.
Hasta el momento, ninguna otra estrategia de tratamien-
to al ser comparada con las anteriores, ha demostrado
ser superior o equivalente.
En un reciente ensayo clnico controlado y alea-
torizado a 169 pacientes con hepatitis autoinmune y
sin cirrosis se les administr budesonide 9 mg diarios
ms azatioprina 1 mg/kg/da a 2 mg/kg/da durante
seis meses. La normalizacin de los niveles sricos de
amino transferasas fue obtenida ms rpidamente y se
presentaron menores efectos adversos que en los que
emplearon el rgimen de prednisona ms azatioprina.
A diferencia de los primeros ensayos realizados en
hepatitis autoinmune, en este estudio se excluyeron
rigurosamente las hepatopatas virales. Sin embargo,
no fue presentada ninguna informacin sobre el com-
portamiento de la actividad histolgica en las biopsias
hepticas de seguimiento, y la fase ciega del ensayo
dur solo seis meses. As, se requieren ms resultados
a largo plazo para justificar el empleo del budesonide,
y todava el rgimen combinado de prednisona ms
azatioprina es el recomendado como primera opcin
de tratamiento en pacientes con hepatitis autoinmune.
No obstante, budesonide 9 mg diarios ms azatioprina,
puede ser considerado en pacientes no cirrticos con
severos efectos secundarios al uso de esteroides (pre-
vios o actuales) tales como sicosis, diabetes mellitus
de mal control metablico u osteoporosis.
Se han propuesto variantes del rgimen inicial de
prednisona ms azatioprina:
Prednisona en dosis ms elevadas que 30 mg/da
(con azatioprina): esta dosis es recomendada por
la American Association for the Study of Liver
Diseases, y se ha propuesto alcanzar hasta la dosis
de 1 mg/kg/da ms azatioprina. Posteriormente la
2096 Parte XIII. Hepatologa clnica
prednisona es reducida hasta 10 mg/da en el plazo
de dos a tres meses en la medida en que descienden
las amino transferasas. Esta estrategia es ms procli-
ve al incremento de efectos adversos relacionados
con el uso de esteroides y puede ser problemtico
llevarla a cabo, fundamentalmente en pacientes de
edad avanzada, sin embargo, en pacientes sin cirro-
sis puede provocar una ms rpida normalizacin de
las amino transferasas sricas (77 % despus de seis
meses de tratamiento en reportes preliminares), en
contraposicin con 39 % de respuesta bioqumica
obtenido en un reciente ensayo aleatorio que incluy
pacientes que emplearon el tratamiento estndar de
prednisona. A pesar de que la demora en la norma-
lizacin de las amino transferasas y el no descenso
precoz de los niveles sricos de estas estn relacio-
nadas con peores respuestas a la terapia, la tasa de
normalizacin de las amino transferasas an no est
aceptada como un factor pronstico que justifique
el empleo de esta estrategia. Todava se precisan
mayores evidencias para generalizar su empleo en
la prctica diaria.
Se ha usado la azatioprina pocas semanas despus
del inicio de la prednisona. Aunque an sin mucha
evidencia, esta estrategia puede ser razonable espe-
cialmente en los casos en que todava se encuentre
en duda el diagnstico. Una rpida mejora de los ni-
veles sricos de amino transferasas en respuesta a la
prednisona puede ayudar a confirmar en la prctica
un diagnstico sospechado de hepatitis autoinmune,
aunque debe esclarecerse que esta por s misma no
eleva la posibilidad de una hepatitis autoinmune,
de acuerdo con los criterios revisados del Grupo
Internacional de Hepatitis Autoinmune. Adems, la
instauracin del tratamiento con azatioprina puede
demorar dependiendo de los resultados del estudio
tiopurina metiltransferasa.
Se evalu la administracin intermitente de altas
dosis de prednisona (90 mg cada cinco das) sin
azatioprina con la intencin de reducir los efectos
secundarios inducidos por la terapia con esteroides,
pero se obtuvieron resultados inferiores al rgimen
combinado en cuanto a la induccin de remisin.
Aunque en los ensayos realizados en Clnica Mayo,
se utiliz azatioprina a dosis de 5 0mg/da, en Eu-
ropa es comn el comienzo a altas dosis (1 mg/
kg/da). En algunos centros, el uso combinado de
prednisona ms azatioprina a altas dosis (hasta 2 mg/
kg/da) suele emplearse como tratamiento inicial.
Las recientes guas de la American Association for
the Study of Liver para el adecuado diagnstico y
tratamiento de la hepatitis autoinmune, recomien-
dan prednisona ms azatioprina a 1 mg/kg/da a
2 mg/kg/da, a pesar de que el uso de azatioprina a
una dosis inicial que exceda a 1 mg/kg/da no cuenta
con suficiente evidencia.
La combinacin de azatioprina 1 mg/kg/da y dosis
descendentes de prednisona (hasta mantener nive-
les normales de alanino amino transferasa alanino
amino transferasa) puede ser tan efectivo como el
rgimen estndar y se relaciona con menores efectos
adversos, pero an no se ha evaluado.
Efectos adversos
En los ensayos los efectos adversos relacionados
con el uso de la prednisona en monoterapia fueron
problemticos. Se presentaron hallazgos cushingoides
en 20 % a 50 % de todos los pacientes, diabetes en
15 % a 20 %, y sicosis, hipertensin arterial, cataratas
y colapso vertebral osteoportico en 5 % a10 % de
todos los casos incluidos. Estos efectos fueron menos
comunes en los regmenes combinados donde llegaron
a alcanzar hasta 5 %. Sin embargo, estudios subsecuen-
tes de pacientes con hepatitis autoinmune que usaron
este rgimen combinado, permitieron observar hasta
30 % de prevalencia de efectos adversos relacionados
con el uso de esteroides, entre los que se incluyen la
ganancia de peso que mejora tras la interrupcin en la
administracin de prednisona.
En los pacientes sin cirrosis en los que se reportan
severos efectos adversos al empleo de la prednisona,
tales como sicosis, diabetes de difcil control u osteopo-
rosis severa, el esteroide debe evitarse o suspender su
uso continuado. En estos casos, el uso de la azatioprina
en monoterapia no es efectivo, por tanto, en estos pa-
cientes puede recomendarse el empleo de budesonide a
9 mg/da ms azatioprina 1 mg/kg/da. No obstante, la
osteoporosis debe ser ampliamente prevenida a travs
de la prescripcin rutinaria de suplementos de calcio
y vitamina D, as como el uso selectivo de la terapia
con bifosfonatos.
Cerca de 25 % de los pacientes con hepatitis au-
toinmune desarrollan efectos adversos relacionados
con el empleo de la azatioprina, de los que alrededor
de 10 % de todos los casos, requieren retirada precoz
del frmaco y suelen ser ms frecuentes en pacientes
con cirrosis. Aproximadamente 5 % de los pacientes
desarrollan una reaccin con fiebre, artralgia, rash cu-
tneo y sndrome pseudogripal. Entre 10 % a 20 % de
los casos presentan nuseas y anorexia, las que pueden
mejorar a pesar de continuar el tratamiento, pero en
ocasiones pueden requerir reducir la dosis o retirar el

medicamento. El rash cutneo, las pancreatitis y las
hepatopatas con componente colestsico son efectos
adversos de ms rara presentacin.
El efecto adverso ms serio relacionado con el uso
de la azatioprina es la depresin medular, usualmente
expresada por la cada de la serie leucoctica y el conteo
de nueutrfilos, que amerita monitoreo hematolgico
regular.
El riesgo de toxicidad medular, en ocasiones pue-
de ser previsto por los estudios de genotipo o por la
medicin de la actividad de la enzima tiopurina me-
tiltransferasa, encargada de catalizar la conversin de
6-mercaptopurina (metabolito activo de la azatioprina)
en productos inactivos. La proporcin de homocigotos
para el alelo de baja actividad de la enzima es de 1/300,
y en estos casos la funcionalidad de esta es mnima.
Estos son los pacientes en los que suelen acumularse
metabolitos activos de la 6-mercaptopurina y es comn
la toxicidad, aunque puede ser prevenida mediante el
empleo de pequeas dosis y el monitoreo cuidadoso de
estos metabolitos en sangre. Por su parte, los estados
heterocigticos, con actividad intermedia de la enzima,
representan aproximadamente 10 % de la poblacin de
casos con hepatitis autoinmune.
Los estudios realizados en pacientes con hepatitis
autoinmune sugieren que ni los estados heterocigticos
para el alelo de baja actividad de la enzima, las modestas
reducciones en la actividad de la tiopurina metil trans-
ferasa, ni los niveles metablicos de 6-mercaptopurina,
son predictores confiables de la eficacia o toxicidad de
la azatioprina. No obstante, la medicin de la tiopuri-
na metiltransferasa debe ser considerada para excluir
los estados homocigticos de deficiencia de tiopurina
metiltransferasa, y de hecho est recomendado en
pacientes con leucopenia preexistente (hiperesplenis-
mo). En pacientes con deficiencia severa de tiopurina
metil transferasa y en los intolerantes a la azatioprina,
deben recomendarse los regmenes de monoterapia
con prednisona o los que combinan prednisona con
bajas dosis de micofenolato. El uso de la prednisona en
monoterapia tambin es recomendado en los pacientes
con antecedentes de neoplasia, por la potencial relacin
(an no comprobada) que se ha propuesto entre la aza-
tioprina y la degeneracin maligna. Es el rgimen que
se prefiere tambin en pacientes con citopenia severa
por hiperesplenismo o por la presencia de enfermedades
hematolgicas concomitantes. La leucopenia moderada,
comn en pacientes con cirrosis, probablemente no
incremente el riesgo de depresin medular asociado a
la azatioprina per se, pero es posible que complejice el
monitoreo hematolgico.
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2097
Seguimiento y tratamientos adicionales
A los pacientes se les debe preguntar o testar en
busca de inmunidad contra la infeccin por los virus
de la hepatitis A y B, y a las personas susceptibles
de contraer la infeccin se les debe vacunar lo antes
posible. Los pacientes que reciben terapia combinada
deben recibir monitoreo de las enzimas hepticas, glu-
cemia y recuento celular hematolgico completo antes
de comenzar el tratamiento y semanalmente durante
las primeras cuatro semanas. El seguimiento ulterior
es de un a tres veces por mes en dependencia de las
respuestas obtenidas. Todos deben recibir suplementos
de calcio y vitamina D. Los estudios de densitometra
sea deben realizarse al comienzo de cualquiera de los
regmenes de tratamiento que contenga prednisona, y
repetir a intervalos de uno a dos aos mientras dure el
tratamiento con el esteroide. Despus de 12 meses de
tratamiento con prednisona deben incluirse como parte
del seguimiento los estudios de screening de glaucoma
y cataratas
Objetivos del tratamiento inicial
En 80 % a 90 % de los pacientes con hepatitis
autoinmune de moderada a severa, ocurre el descenso
de los niveles sricos de alanino amino transferasa
alanino amino transferasa despus de iniciado el tra-
tamiento, frecuentemente al cabo de las dos primeras
semanas. En la medida en que las amino transferasas
disminuyen, los sntomas clnicos remiten y las fun-
ciones hepticas (albmina, bilirrubina y tiempo de
protrombina) muestran una marcada mejora en el
plazo de tres a seis meses de iniciado el rgimen de
prednisona con o sin azatioprina. Aunque la ascitis y la
encefalopata pueden tambin remitir con el tratamien-
to, en estos casos se debe incluir la evaluacin por un
centro de trasplante heptico.
Entre 5 % a 10 % de los pacientes no presentan
mejora de sus pruebas de funcionamiento heptico.
Suelen ser pacientes jvenes que debutan de forma
aguda, con ctero intenso y elevados puntajes de MELD
(Model for end-stage Liver Disease), con muy poca
mejora despus de siete das de implementada la terapia
esteroidea. Los no respondedores suelen ser pacientes
de origen no caucsico.
En los pacientes que no muestren signos de insufi-
ciencia heptica, la prednisona puede ser incrementada
hasta 60 mg/da y la azatioprina a 2 mg/kg/da, si resulta
bien tolerada. De los medicamentos alternativos, el
tacrolimus puede ser el ms til, pero en ocasiones los
pacientes son resistentes a todos los medicamentos, y
2098 Parte XIII. Hepatologa clnica
se recomienda remisin y discusin del paciente con
hepatlogos experimentados en el diagnstico y trata-
miento de esta enfermedad.
Si existe necrosis confluente en la biopsia, evidencia
de insuficiencia heptica, si los niveles de bilirrubina
srica se encuentran permanentemente elevados, o el
puntaje de MELD no mejora rpidamente en pacientes
con ctero, las posibilidades de mortalidad aumentan
considerablemente, por lo que en estos casos se reco-
mienda remisin a un centro de trasplante heptico.
En la medida en que las cifras de alanino amino
transferasas alanino amino transferasa disminuyen,
la dosis inicial de prednisona debe reducirse a 10 mg/da,
a travs del descenso de 5 mg cada semana. El Grupo
Internacional de Hepatitis Autoinmune adopt dos
definiciones de remisin bioqumica: descenso de los
niveles sricos de alanino amino transferasa hasta me-
nos de dos veces el lmite superior de normalidad, y
la completa normalizacin de los niveles de aspartato
amino transferasa. No obstante, en la actualidad es
universalmente aceptado y as qued explcito recien-
temente por la American Association for the Study of
Liver, que la completa normalizacin de las amino
transferasas debe ser considerada como un objetivo
importante del tratamiento de esta enfermedad, debido a
que an elevaciones ligeras y persistentes de las amino
transferasas, son predictivas de hepatitis persistente,
de recada despus de suspendido el tratamiento, de
progresin de la cirrosis, o de pobres resultados con el
tratamiento en evolucin.
Aun cuando las amino transferasas sean normales,
el tratamiento debe continuar. La remisin histolgica
tarda varios meses en aparecer despus de obtenida la
remisin bioqumica y es la razn por la que se justifica
la continuacin de 10 mg/da de prednisona, siempre
que exista tolerancia al esteroide por parte del paciente.
Las guas americanas sugieren continuar con muy bajas
dosis de prednisona (5 mg/da a 10 mg/da) combinado
con azatioprina, si el paciente lo tolera (50 mg/da o
1 mg/kg/da) hasta un mximo de aproximadamente
dos aos.
Aunque no existe consenso en relacin con la
duracin ptima del tratamiento inmunosupresor, se
recomienda que este contine por tiempo suficiente
hasta obtener la remisin histolgica, lo que en la prc-
tica se traduce en un periodo de dos o tres aos, con
normalizacin de las amino transferasas, por lo menos,
durante 18 meses.
El comportamiento de las globulinas sricas no
ofrece ningn valor predictivo en relacin a los niveles
sricos de aspartato amino transferasa. Recientemen-
te se ha postulado que la normalizacin de las IgG
pudiera tener un valor predictivo junto con las amino
transferasas en relacin con la remisin histolgica,
pero esto requiere de otros estudios para su aceptacin
en la prctica clnica.
Existen razones por las que se deben realizar biopsia
heptica al cabo de los dos aos para confirmar remisin
histolgica de la enfermedad. Una de estas es conocer
si el paciente amerita nuevos regmenes de tratamiento
en aras de prevenir la recada, especialmente en los
casos que se constat remisin histolgica. Por otra
parte, la progresin de la fibrosis, solo constatable en
biopsias hepticas seriadas, ocurre en 20 % a 40 % de
los pacientes con hepatitis autoinmune y es directa-
mente proporcional al grado de inflamacin histolgica
residual. Se ha observado que la fibrosis suele regresar
en pacientes con un grado mnimo de inflamacin en
las biopsias hepticas de seguimiento, y progresa en
los pacientes con inflamacin persistente. De hecho,
la cirrosis de novo est descrita entre 10 % a 50 % de
pacientes con hepatitis autoinmune que se encuentran
bajo tratamiento mdico. Finamente, los hallazgos
histolgicos de las biopsias de seguimiento se con-
sideran de valor predictivo parcial de la recada de la
enfermedad una vez retirada la medicacin, por tanto,
una biopsia heptica seriada normal, con ausencia de
clulas plasmticas en el tracto portal, est asociada
con menor riesgo de recada.
La evidencia preliminar, hasta el momento disponi-
ble, sugiere que la resolucin histolgica pudiera con-
siderarse como un factor predictivo de supervivencia
independiente a largo plazo, donde un resultado ptimo
de la terapia est asociado con un grado menor o igual
a 3 en la actividad necroinflamatoria de la escala de
Ishak en los estudios histolgicos de seguimiento. No
obstante, las biopsias hepticas de seguimiento rutina-
rias no han demostrado afectar los resultados finales de
cada paciente, y suele obviarse con mucha frecuencia,
considerndose, a menudo, como objetivo principal, la
normalizacin de los niveles sricos de amino transfe-
rasas. Por esta razn la decisin de repetir la biopsia
heptica como parte del seguimiento debe ser indivi-
dualizada. Dentro de los factores que se citan en contra
de este procedimiento se encuentra la edad avanzada, y
las personas en las que an no se han normalizado las
pruebas de funcin heptica.
El valor predictivo positivo de los elevados niveles
sricos de aspartato amino transferasas en una hepatitis
autoinmune activa es alto: 80 % si se detecta entre una a
dos veces el lmite superior de normalidad de las amino
transferasas y de 100 % en los casos en que estos nive-

les sobrepasan el doble de este valor. Por este motivo
se justifica prorrogar el momento de realizacin de la
biopsia heptica de seguimiento hasta que se normali-
cen las pruebas de funcin heptica, generalmente tras
un periodo de 12 meses. No obstante, en los casos en
los que se sospeche hepatotoxicidad por azatioprina, la
decisin de realizar estudio histolgico puede adelan-
tarse. Este dao es, parcialmente, dosis-dependiente y
recientemente se ha asociado a elevados niveles sricos
de metabolitos derivados de la 6-mercaptopurina.
En dependencia de la estrategia a seguir a largo pla-
zo, est la decisin de continuar con azatioprina o no.
An permanece poco clara la estrategia en los casos en
que los niveles sricos de las amino transferasas mejo-
ran, aunque permanezcan dentro de un rango anormal
o en los casos en los que, a pesar de la normalizacin
de las amino transferasas, la biopsia heptica seriada
an muestra hallazgos compatibles con una hepatitis
de la interfase. En todo momento debe considerarse la
posibilidad de no adherencia al tratamiento, fundamen-
talmente en los adolescentes, as como la presentacin y
discusin de los casos difciles o refractarios a la terapia
habitual en centros experimentados en el tratamiento
de estos pacientes.
Incrementar la dosis de prednisona de mantenimien-
to a ms de 10 mg/da es una opcin poco atractiva,
especialmente en lo que concierne al incremento de
eventos adversos. Debe considerarse el incremento
de la dosis de azatioprina a 2 mg/kg/da (dosis esti-
mada en la prevencin de la recada) combinado con
5 mg/da a 10 mg/da de prednisona. Alternativamente
pueden considerarse otros agentes, dentro de estos, el
micofenolato presenta eficacia limitada en pacientes
no respondedores a la azatioprina; tacrolimus y ci-
closporina pueden ser efectivos, pero se necesitan ms
estudios para recomendar su uso. Cualquiera que sea el
rgimen utilizado, en todos los casos se recomienda la
biopsia heptica seriada despus de un periodo de 12
a 18 meses. El objetivo fundamental, por tanto, es la
combinacin de la remisin bioqumica e histolgica
con un mnimo de eventos adversos, pero en la prctica
esto no se consigue en todos los casos.
Tratamiento a largo plazo
La hepatitis autoinmune es una enfermedad crnica
recidivante en la que, aun con una terapia de induccin
de xito, puede progresar a una cirrosis e insuficiencia
heptica que amerite trasplante. Muchos pacientes que
debutan a la edad peditrica o adolescentes, aguardan
por vivir con la enfermedad, al menos, durante 50 aos.
El resultado a largo plazo del tratamiento de estos pa-
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2099
cientes es desconocido, debido a que la gran mayora
de los estudios no abarcan un periodo de seguimiento
mayor a los 20 aos. En ocasiones la enfermedad parece
desaparecer despus de varios aos, pero la frecuencia
con que esto ocurre es desconocida. No obstante, se
recomienda en todos los casos el monitoreo clnico y
bioqumico de la enfermedad, sea el paciente tratado
activamente o no.
Los objetivos principales del tratamiento a largo
plazo van encaminados a reducir a su mnima expresin
el riesgo de:
Recada de la enfermedad.
Muerte de causa heptica o necesidad imperiosa de
trasplante heptico.
Efectos adversos del tratamiento esteroideo como
la osteoporosis, diabetes y obesidad, o depresin
medular y exacerbacin del potencial oncognico
tras el uso de la azatioprina u otros agentes inmu-
nosupresores.
La decisin sobre qu estrategia seguir en los casos
que alcanzaron remisin de la enfermedad, debe ser
individualizada. Los elementos a favor de retirar el
tratamiento y retardar la reinstauracin de la azatioprina
hasta que aparezca la primera recada incluyen:
Ausencia de cirrosis o descompensacin.
Buena tolerancia al tratamiento inicial con predni-
sona.
Evidencia de droga o infeccin viral documentada
como factor precipitante potencial del primer epi-
sodio de hepatitis autoinmune.
Antecedentes de neoplasia.
Por otra parte, se recomiendan tratamientos con
azatioprina a largo plazo en el caso de pacientes jvenes
y con factores predictivos de recada, como la positi-
vidad de los anticuerpos anticuerpo antimicrosomal
de hgado y rin y antiantgeno soluble heptico, en
los que tienen eventos adversos previos o actuales al
uso de la prednisona (incluyendo la osteopenia), y en
los casos con cirrosis o descompensacin. Despus del
tratamiento de la primera recada, se recomienda con-
tinuar con azatioprina a 2 mg/kg/da como tratamiento
de mantenimiento a largo plazo.
No obstante, cualquiera que sea la estrategia a utili-
zar en estos casos, se recomienda el monitoreo de cada
paciente a todo lo largo de su vida.
Recada
Dentro de los 12 meses que siguen la interrupcin
del tratamiento tras obtener una remisin bioqumica
2100 Parte XIII. Hepatologa clnica
e histolgica, de 50 % a 90 % de los casos tratados
presentan una recada (definida por los criterios del
Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune como
un incremento de los niveles sricos de alanino amino
transferasa por encima de tres veces el lmite superior
de normalidad). Se han reportado recadas de hasta 10
aos posteriores a la suspensin de la terapia. Aunque
deben considerarse otras causas de lesin heptica
(virus, drogas, entre otras), no es necesario realizar
biopsia heptica para confirmar la presencia de una
recada de hepatitis autoinmune, debido al elevado
valor predictivo del incremento de los niveles sricos de
alanino amino transferasa a ms de dos veces el lmite
superior de normalidad. En los pacientes asintomti-
cos con elevaciones ligeras de las amino transferasas,
deben repetirse las pruebas de funcin heptica entre
una a dos semanas antes de asumir que tuvo lugar una
recada de la enfermedad.
Por el anlisis de estudios retrospectivos se ha de-
terminado que la recada de la enfermedad puede estar
asociado a varios parmetros y parecen ser poco comu-
nes en los casos en lo que exista un factor precipitante
muy bien relacionado con el debut de la enfermedad,
como en el caso de las drogas. La recada es ms fre-
cuente en los pacientes que necesitaron mayor tiempo
en obtener la remisin bioqumica de la enfermedad, y
en los que continuaban con inflamacin activa previa a
la retirada del tratamiento, evidenciada por la elevacin
persistente de los niveles sricos de amino transfera-
sas o globulinas sricas, as como por la persistencia
de clulas plasmticas en los espacios portales en
las biopsias hepticas. Por el contrario, solo recidiva
30 % de los pacientes con una resolucin completa de
la enfermedad en sus biopsias hepticas de seguimiento.
Despus de la reintroduccin del rgimen de trata-
miento inicial, ms de 80 % alcanza la remisin bioqu-
mica, usualmente en pocos meses. Se dispone de poca
evidencia para hacer referencia al comportamiento de
la remisin histolgica. No obstante, las elevadas dosis
de prednisona requeridas para inducir la remisin suelen
venir acompaadas de efectos colaterales. Los pacientes
con mltiples recadas de hepatitis autoinmune, suelen
presentar ms efectos adversos relacionados con el
tratamiento que los que se mantuvieron en remisin,
y en algunos estudios mostraron ser ms proclives a
presentar fibrosis heptica progresiva, cirrosis, e incluso
muerte por causa heptica o necesidad de trasplante
heptico.
Por estos motivos, los regmenes de tratamiento de
mantenimiento se han evaluado para tratar y prevenir las
recadas de hepatitis autoinmune. Estos estudios se han
revisado recientemente y han tenido lugar en pacientes
con remisin histolgica documentada. La principal
desventaja de los tratamientos de mantenimiento con
azatioprina es la necesidad de continuar con monitoreo
hematolgico continuo (aunque el riesgo de depresin
medular severa disminuye con el tiempo), as como el
potencial neoplsico que, al menos tericamente, se le
ha imputado a este medicamento. Aunque no totalmente
comprobado este riesgo de malignidad, an en la actua-
lidad es planteable, y puede ser la principal limitante
del entusiasmo por regmenes ilimitados de tratamiento
con azatioprina. En este sentido, debe recomendarse a
los pacientes con terapias prolongadas con azatioprina,
evitar la exposicin prolongada a la luz solar.
Aunque la reduccin de la dosis o la retirada de la
azatioprina es una estrategia razonable en los pacien-
tes que se han mantenido libres de las recadas de la
enfermedad durante el tratamiento de mantenimiento
por aos, esta no se ha evaluado suficientemente. En
28 pacientes en un estudio de seguimiento, la dosis de
azatioprina fue electivamente reducida a 1 mg/kg/da,
cinco de estos pacientes subsecuentemente presentaron
recada.
Otra alternativa de tratamiento, ms comn en Nor-
teamrica que en Europa, consiste en no usar esquemas
rutinarios de tratamiento sostenido con azatioprina, sino
detener la terapia una vez que se alcanza la remisin, y
entonces tratar las recadas en la medida en que estas
se presenten.
Otras drogas
Ciclosporina A
En pacientes con hepatitis autoinmune, no res-
pondedores a la terapia estndar, el uso de la ciclos-
porina A ha mostrado efectos clnicos beneficiosos,
aunque se presenten frecuentes recadas cada vez
que se intenta reducir la dosis. Se ha utilizado pre-
dominantemente como estrategia salvadora o en el
contexto de una hepatitis autoinmune recidivante o
no respondedora a la terapia habitual. Los resultados
en esta situacin han sido favorables, aunque no se
han realizado estudios a largo plazo para evaluar
la seguridad. As, dentro de las consideraciones a
tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con
ciclosporina A, deben figurar algunos elementos de
su perfil toxicidad, incluido el riesgo a largo plazo de
hipertensin arterial, insuficiencia renal, hirsutismo,
hiperlipidemia, infecciones y neoplasias, contra los
beneficios potenciales de su utilidad en situaciones
muy puntuales de la hepatitis autoinmune.

Tacrolimus
El tacrolimus es un antibitico perteneciente a la
familia de los macrlidos, con una potencia inmunosu-
presora entre 10 a 200 veces mayor a la de ciclosporina
A, aunque con similar mecanismo de accin. Se ha
usado predominantemente como terapia salvadora en
pequeas series de pacientes con hepatitis autoinmune o
en reportes de casos. Recientemente se public el xito
obtenido en siete de los nueve pacientes con hepatitis
autoinmune aguda que no respondieron a los esteroides.
La mayora de los pacientes que utilizaron este medi-
camento obtuvo remisin, ya sea en monoterapia como
combinado con esteroides, aunque la mayor limitacin
de todas las series reportadas es el corto periodo de
seguimiento de los casos.
Budesonide y deazacort
El budesonide es un esteroide de segunda generacin
con mayor afinidad que la prednisona por su sitio de
unin con el receptor. Cuando es ingerido por va oral
sufre 90 % de afectacin por su metabolismo de primer
paso heptico, aunque en el caso de pacientes con cirro-
sis heptica, portadores de derivacin portosistmicos el
metabolismo de este frmaco es variable. Mejoran tanto
la alanino amino transferasa alanino amino transferasa
como los niveles sricos de IgG y no se han reportado
eventos adversos serios asociados al uso del esteroide.
No se dispone de informacin suficiente sobre los
resultados a largo plazo del uso del budesonide. En
un reciente ensayo clnico, controlado y multicntri-
co realizado en pacientes con hepatitis autoinmune
sin cirrosis, el uso de 9 mg/da de budesonide ms
1 mg/kg/da a 2 mg/kg/da de azatioprina durante seis
meses, fue ms efectivo en la obtencin de niveles s-
ricos normales de amino transferasa y menor incidencia
de efectos adversos que la combinacin de prednisona
con azatioprina.
Dada la corta duracin del ensayo y el hecho de
que no fue presentada informacin relacionada con el
comportamiento histolgico de la enfermedad en los
pacientes estudiados, no se recomienda el uso rutinario
de este rgimen de tratamiento en pacientes que nunca
fueron tratados.
Micofenolatomofetil
Este medicamento es una prodroga del cido mi-
cofenlico que bloquea la sntesis de novo de purinas.
Se ha utilizado predominantemente en pacientes con
hepatitis autoinmune refractaria o con intolerancia a la
azatioprina. La mayora de los estudios han utilizado
2 g/da divididos en subdosis, inicialmente combinados
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2101
con esteroides, pero con la intencin de ir disminuyendo
la dosis de este ltimo.
En series de casos publicadas a posteriori, entre
cinco a 15 pacientes no respondedores o intolerantes
a la terapia estndar, fueron tratados con micofenola-
tomofetil y en estos se obtuvo mejora de los ndices
bioqumico e histolgico. En series mayores de 29 a 36
pacientes, hasta un tercio de los casos descontinuaron
el medicamento debido a poca tolerancia o efectos
adversos. Solo la mitad de los casos obtuvo remisin
bioqumica, y no se report informacin sobre el com-
portamiento histolgico de estos casos a lo largo del
seguimiento, por lo que se requieren otros estudios,
particularmente relacionados con la eficacia en la in-
duccin de remisin histolgica, antes de recomendar
el uso del micofenolatomofetil como primera lnea de
tratamiento de pacientes con hepatitis autoinmune.
Existe muy poca informacin sobre la seguridad de este
medicamento a largo plazo aunque en la actualidad se
encuentra contraindicado en el embarazo.
Otros agentes con poca evidencia sobre su eficacia
Se ha reportado sobre la utilidad del cido
ursodesoxiclico a 600 mg/da durante dos aos, en
relacin con la mejora bioqumica e histolgica de
pacientes con hepatitis autoinmune. En cuatro pacien-
tes, la biopsia heptica realizada 12 meses despus de
iniciado el tratamiento, mostr mejora considerable
en la inflamacin. Sin embargo, en otro estudio, 37
pacientes con hepatitis autoinmune refractaria a la te-
rapia con esteroides, fueron aleatoriamente asignados
a recibir cido ursodesoxiclico o placebo durante seis
meses, unido a su rgimen de tratamiento estndar y no
se obtuvo un beneficio significativo del uso adicional
de cido ursodesoxiclico en ninguno de los casos.
Con una terapia de mantenimiento con ciclofosfami-
da por un periodo de hasta 12 aos, se han logrado evitar
exitosamente las recadas y los efectos adversos serios
en varios pacientes. Se han publicado estudios sobre la
utilidad del metotrexate, infliximab, y rituximab en pa-
cientes con hepatitis autoinmune refractaria, en los que
se ha obtenido mejora histolgica y remisin bioqu-
mica sostenida, pero todas estas opciones teraputicas
necesitan de otros estudios antes de ser recomendadas
en el tratamiento de la hepatitis autoinmune.
Progresin de la enfermedad
Las suposiciones de que la expectativa de vida de los
pacientes con hepatitis autoinmune tratados no difiere
de las presentes en la poblacin general, estn basados
2102 Parte XIII. Hepatologa clnica
en la media de estudios de seguimiento de 10 aos, y
con un mximo de hasta 20 aos. En algunos estudios
la sobrevida a los 10 aos, fue de 90 % y no diferente a
la de la poblacin general. Sin embargo, otros estudios
reportan menores tasas de sobrevida, especialmente
despus de largos periodos de seguimiento.
Para prevenir la muerte por causa heptica o la nece-
sidad de trasplante, unido a los objetivos del tratamiento
de mantenimiento a largo plazo de los pacientes con
hepatitis autoinmune, se encuentra la prevencin de la
progresin de la fibrosis. En los estudios realizados con
los pacientes que disponen de biopsias hepticas seria-
das, se ha sugerido que la fibrosis heptica mejora en
aproximadamente la mitad de todos los casos tratados.
Sin embargo, en cerca de 25 % de los casos la fibrosis
progresa a pesar del tratamiento, lo que se ha asociado
con fallas en la supresin de la inflamacin.
Se desarrolla cirrosis durante el seguimiento en
cerca de 30 % a 50 % de los pacientes, aunque se han
reportado menores tasas en otros estudios. El desarrollo
de la cirrosis se ha relacionado con varios parmetros
de respuesta subptima al tratamiento, y tambin con
un incremento de la mortalidad por causa heptica o de
la necesidad de trasplante. La cirrosis como debut de la
enfermedad ocurre en cerca de 30 % de los pacientes y
se ha mostrado asociada en algunos estudios con pobre
sobrevida en comparacin con los pacientes sin cirrosis.
Se desconoce si la estrategia de tratamiento a lar-
go plazo ejerce influencia sobre la progresin de la
enfermedad. En un estudio de seguimiento realizado
en el Kings College, con un rgimen de tratamiento
de mantenimiento con azatioprina a 2 mg/kg/da, solo
uno de 73 pacientes, falleci de insuficiencia heptica.
No obstante, en estudios recientes sobre pacientes en
su gran mayora bajo tratamientos de mantenimiento
con azatioprina, entre 14 % a 20 % falleci por causa
heptica o requiri trasplante de hgado. Es lamentable
que no se haya demostrado que exista algn rgimen
de tratamiento capaz de prevenir el desarrollo de la
cirrosis.
El carcinoma hepatocelular era considerado como
una complicacin rara de la hepatitis autoinmune, sin
embargo, estudios recientes sugieren una tasa de 4 %
a 6 % entre todos los casos y de 10 % a 20 % entre
pacientes con cirrosis, por esta razn en pacientes con
hepatitis autoinmune y cirrosis, la pesquisa de carci-
noma hepatocelular, con la determinacin semestral
de alfafetoprotena y la ecografa heptica, debe con-
siderarse tanto en mujeres como en hombres, debido al
riesgo entre 10 % a 20 % de presentar esta enfermedad
en un periodo de 20 aos.
Situaciones clnicas especiales
Conducta ante la hepatitis autoinmune
en el embarazo
De 162 mujeres con hepatitis autoinmune atendidas
entre 1983 y 1988 en el Kings College Hospital, 18
(siete con cirrosis), presentaron 35 embarazos, lo que
result en 31 neonatos vivos. Se presentaron anorma-
lidades relacionadas con el nacimiento solo en dos
casos. En el momento de la concepcin, 15 pacientes
se encontraban recibiendo azatioprina (nueve de estas
combinando con prednisona). La azatioprina se con-
tinu en 10 pacientes. En cuatro embarazadas hubo
descompensaciones de la enfermedad en el curso de la
gestacin, mientras que en otras cuatro el incremento
de la actividad de la hepatitis autoinmune se present
en los tres primeros meses posteriores al parto.
En otra serie de 42 mujeres con hepatitis autoin-
mune, gestantes, se obtuvo un resultado desfavorable
de la gestacin en 11 pacientes y en cuatro de estas se
presentaron serias complicaciones. Los resultados des-
favorables obtenidos fueron asociados con la presencia
de anticuerpos anti-antgeno soluble heptico/hgado
pncreas y anticuerpos antinucleares asociados con
enfermedades autoinmunes, 21 % de las pacientes
presentaron descompensaciones de la enfermedad
durante el embarazo, mientras que otro 52 % present
estos descontroles en el periodo de posparto. En otro
estudio de 63 grvidas con hepatitis autoinmune, se
observ un incremento notable de la tasa de cesrea,
pero no se increment la tasa de malformaciones fetales
en comparacin con los controles normales.
En ninguna de estas series se pudo apreciar aso-
ciaciones entre el uso de azatioprina durante el em-
barazo y los resultados desfavorables al final de la
gestacin. Otros estudios en pacientes con enfermedad
inflamatoria intestinal, demostraron la seguridad de la
azatioprina/6-mercaptopurina durante el embarazo,
por tanto, continuar con el uso de este medicamento
durante la gestacin se encuentra justificado. Tambin
se ha reportado una hepatitis autoinmune de novo en
el periodo inmediato posterior al parto.
De esta forma, valorados de conjunto, todos estos
datos apoyan la necesidad de una estrategia de mnimos
ajustes en los regmenes inmunosupresores basados en
prednisona/azatioprina en la evolucin del embarazo,
de manera que el riesgo de descompensacin durante
la gravidez y el posparto puedan ser minimizados.
Similares consideraciones deben ser aplicadas para
ciclosporina y tacrolimus, sobre la base de la expe-
riencia obtenida en pacientes con trasplante heptico.

No obstante, la decisin de continuar o detener la in-
munosupresin antes o despus de la concepcin debe
ser individualizada y en todo momento debe incluir la
discusin de todos los aspectos en relacin a este tema,
con el paciente.
Trasplante heptico
Entre 10 % a 20 % de los pacientes con hepatitis
autoinmune requieren trasplante heptico en algn
momento de sus vidas, en relacin a esto se han es-
tablecido dos indicaciones principales: la primera se
refiere a pacientes con hepatitis autoinmune severa
que debutan con una insuficiencia heptica grave
aguda o subaguda, se ha reflejado antes la importancia
de la remisin temprana y discusin de estos casos a
los centros de trasplante heptico, y l segunda y ms
frecuente indicacin de trasplante en estos pacientes
es la cirrosis heptica autoinmune descompensada o
carcinoma hepatocelular, a menudo en pacientes con
hepatitis autoinmune de largo tiempo de evolucin.
Las mismas indicaciones de trasplante heptico de
otras etiologas son aplicables a pacientes con hepatitis
autoinmune, de manera que ascitis, sangramiento di-
gestivo, encefalopata heptica, peritonitis bacteriana
espontnea o el sndrome hepatorrenal influyen signi-
ficativamente en la sobrevida postrasplante. A esto se
suma, un puntaje de MELD mayor que 15 o un puntaje
de Child-Pugh mayor que 10.
La supervivencia a los cinco aos de los tras-
plantados hepticos de causa autoinmune es de 75 %
aproximadamente. En una amplia experiencia europea,
recientemente publicada, la sobrevida a largo plazo de
pacientes trasplantados por hepatitis autoinmune, re-
sult peor que la observada en pacientes trasplantados
por cirrosis biliar primaria. La recurrencia de la hepa-
titis autoinmune, descrita por vez primera en 1984, se
observa en cerca de 20 % de los receptores, aunque el
diagnstico de la recurrencia de la hepatitis autoinmune
es limitado por la ausencia de un marcador especfico.
Los autoanticuerpos como antianticuerpo antimsculo
liso o antianticuerpo antinuclear tienden a desaparecer
despus del trasplante, para luego reaparecer, aunque a
menores ttulos que antes de efectuada la intervencin.
Los hallazgos presentes en una hepatitis autoinmune
recurrente en un hgado trasplantado son similares a los
presentes antes del trasplante. El diagnstico de ms
difcil exclusin suele ser el rechazo celular agudo.
Tanto la hepatitis autoinmune como el rechazo celular
agudo comparten similares caractersticas bioqumicas
e histolgicas, y ambos responden a los esteroides. As,
los pacientes con hepatitis autoinmune presentan un
Captulo 156. Hepatitis autoinmune 2103
riesgo incrementado de rechazo celular agudo. Adems,
la hepatitis autoinmune recurrente puede ser capaz de
precipitar un rechazo crnico. En publicaciones recien-
tes se han recomendado criterios para el diagnstico
precoz de hepatitis autoinmune recurrente despus de
trasplante heptico. La hepatitis autoinmune recurrente
puede ser tratada ya sea con terapia esteroidea a largo
plazo, como con la continuacin de la azatioprina en
pacientes en rgimen de inmunosupresin.
Sndromes de solapamiento
Hepatitis autoinmune y cirrosis biliar primaria
En una hepatitis autoinmune tpica se han reportado
hallazgos aislados, comnmente asociados con ci-
rrosis biliar primaria y viceversa. Cerca de 8 % de
pacientes con hepatitis autoinmune presentan lesiones
destructivas de los conductos biliares caractersticos
de una cirrosis biliar primaria y entre 8 % a 12 %
de estos pacientes presentan en el suero anticuerpos
antimitocondriales. La prevalencia de un sndrome
de solapamiento, esto es, presencia simultnea de ci-
rrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune, depende
de cmo cada enfermedad sea definida en cada caso.
Desafortunadamente las definiciones varan entre los
estudios y en algunas ocasiones son imprecisas. As, es
ms til caracterizar a los pacientes con una enfermedad
heptica autoinmune de acuerdo con los criterios de la
enfermedad primaria predominante y no considerar
el sndrome de solapamiento como el resultante de
enfermedades independientes.
De acuerdo con los criterios del Grupo Internacional
de Hepatitis Autoinmune, hasta 19 % de los pacientes
con cirrosis biliar primaria presentan hepatitis autoin-
mune probable, pero ninguno de estos presenta hepa-
titis autoinmune definitiva. Estas frecuencias variables
reflejan limitaciones inherentes al sistema de puntaje del
Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune, el que no
fue especialmente diseado para distinguir entre hepa-
titis autoinmune y cirrosis biliar primaria. Definiendo
la hepatitis autoinmune y la cirrosis biliar primaria con,
al menos, dos criterios tpicos para cada enfermedad,
de 9 % a 14 % del total de pacientes con cirrosis biliar
primaria tambin presentan hepatitis autoinmune. La
hepatitis autoinmune se ha presentado varios aos des-
pus del debut de una cirrosis biliar primaria en aproxi-
madamente 4 % de los pacientes, y en 2 % de estos se
da la situacin inversa. Los pacientes con solapamiento
hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria presentan
alta prevalencia de antgenos leucocitarios humanos B8,
y no DR3 y DR4, ms tpica en pacientes con hepatitis
autoinmune que con cirrosis biliar primaria.
2104 Parte XIII. Hepatologa clnica
No existen estudios controlados sobre la superpo-
sicin hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria.
En la mayora de los reportes los pacientes reciben
tratamiento convencional para la enfermedad predo-
minante, ya sea cido ursodesoxiclico o prednisona
con o sin azatioprina.
A pesar de estas respuestas, la incidencia de san-
gramiento digestivo, insuficiencia heptica y trasplante
heptico es mayor en los sndromes de superposicin
que en la cirrosis biliar primaria o en la hepatitis
autoinmune por separado. Por esta razn, el diagnstico
y tratamiento activo del componente hepatitis autoin-
mune es muy importante y debe considerarse la biopsia
heptica en los pacientes con cirrosis biliar primaria,
especialmente en los que tienen amino transferasas
persistentemente elevadas por encima de 100 U.
Hepatitis autoinmune y colangitis
esclerosante primaria
Segn los criterios del Grupo Internacional de He-
patitis Autoinmune, cerca de 8 % de los adultos con
colangitis esclerosante primaria presentan hepatitis
autoinmune probable y aproximadamente 2 % hepatitis
autoinmune definitiva. La prevalencia suele ser mayor
si se aplican los criterios iniciales del Grupo Interna-
cional de Hepatitis Autoinmune, los que le asignaban
menor puntaje negativo a la elevacin de la fosfatasa
alcalina. La prevalencia de hepatitis autoinmune parece
ser superior en pacientes peditricos con colangitis es-
clerosante primaria. La colangitis esclerosante primaria
puede debutar muchos aos despus del diagnstico de
una hepatitis autoinmune. La prevalencia de colangitis
esclerosante primaria de grandes conductos en adultos
con hepatitis autoinmune se ha reportado hasta en 2 %
y 10 % de los diagnsticos, que ha estado basado en las
exploraciones realizadas por colangiopancreatografa
por resonancia magntica.
Adems de los elementos sugestivos de hepatitis au-
toinmune, otros hallazgos de la superposicin hepatitis
autoinmune/colangitis esclerosante primaria incluyen la
elevacin de los niveles sricos de fosfatasa alcalina o
dao de los conductos biliares en la biopsia heptica. La
colangiopancreatografa por resonancia magntica debe
ser indicada en los pacientes con hepatitis autoinmune
que presentan elevacin de los niveles sricos de fos-
fatasa alcalina y que no ceden rpidamente con la ins-
tauracin del tratamiento. Se sospecha la concomitancia
de una colangitis esclerosante primaria en los casos de
pacientes con hepatitis autoinmune que presenten una
enfermedad inflamatoria intestinal.
La mayora de los pacientes con superposicin de
hepatitis autoinmune/colangitis esclerosante primaria se
han tratado con prednisona y azatioprina con o sin cido
ursodesoxiclico. Las mejoras son usualmente obser-
vadas en los niveles sricos de amino transferasas, pero
no en los niveles de fosfatasa alcalina srica. La biopsia
heptica suele mostrar mejora de la inflamacin, pero
la apariencia colangiogrfica puede progresar y muchos
pacientes desarrollan la cirrosis. Los resultados a largo
plazo pueden ser peores que los obtenidos en la hepatitis
autoinmune sin solapamiento, por lo que se ratifica la
importancia del diagnstico precoz y tratamiento opor-
tuno del componente hepatitis autoinmune, toda vez
que sea detectado.
Los beneficios a largo plazo del uso del cido
ursodesoxiclico en la prevencin de la necesidad de
trasplante heptico permanece desconocida, tal y como
sucede en los casos tpicos de colangitis esclerosante
primaria.
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ENFERMEDADES COLESTSICAS
Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad he-
ptica colestsica, inflamatoria crnica, de supuesta
etiologa autoinmune. Aunque debuta predominante-
mente en mujeres, con una media de edad de 50 aos,
el rango de edad de aparicin puede oscilar entre los
22 a 93 aos y se ha descrito entre 5 % a 10 % en el
sexo masculino. La proporcin de casos segn el sexo
puede llegar a ser tan alta como 10:1 a favor del sexo
femenino, aunque la enfermedad es idntica en hom-
bres y mujeres. La frecuente presentacin en mujeres
se ha asociado con la presencia de monosoma ligada
al cromosoma X presente en clulas linfoides.
Se ha reportado en todo el mundo, aunque con
variaciones geogrficas en cuanto a incidencia y pre-
valencia. Las mayores series de casos se han reportado
hacia el norte de Europa, y la prevalencia de casos
puede oscilar entre 40 a 400 pacientes por milln de
habitantes. Predomina entre familiares de primer grado,
las combinaciones madre-hija o hermana-hermana, son
las de ms frecuente presentacin. Datos disponibles
hasta la actualidad revelan que entre 1 % a 6 % de
todos los pacientes presentan, al menos, un miembro
de la familia afectado. La tasa de presentacin de la
enfermedad en gemelos homocigotos puede alcanzar
hasta 63 %. Sin embargo, a diferencia de otras enfer-
medades autoinmunes, en la cirrosis biliar primaria es
muy dbil la asociacin entre la enfermedad y alguna
combinacin particular de alelos del sistema mayor de
histocompatilidad.
Etiopatogenia
Desde hace aos se ha postulado que la cirrosis
biliar primaria surge como la resultante de combinar
predisposicin gentica con factores desencadenantes
ambientales, a travs de un mecanismo de imitacin
Captulo 157
DE ORIGEN AUTOINMUNE
Dr. Yoan Antonio Snchez Rodrguez
Dra C. Mirtha Infante Velzquez.
molecular que deviene responsable del inicio de la
autoinmunidad heptica en la enfermedad. Se han
considerado varios candidatos como agentes causales,
incluyendo bacterias, virus y algunos compuestos qu-
micos ambientales.
En particular, la bacteria Escherichia coli, ha cons-
tituido el mayor centro de atencin debido a la alta
incidencia reportada de infecciones del tracto urinario
en pacientes con cirrosis biliar primaria y la naturaleza
tan conservada de autoantgenos mitocondriales. Los
anticuerpos contra el complejo de la deshidrogenasa
piruvato de los seres humanos reaccionan igual contra
el complejo de la deshidrogenasa piruvato de la Es-
cherichia coli. No obstante, los anticuerpos contra el
complejo de la deshidrogenasa piruvato de la Escheri-
chia coli con frecuencia aparecen a ttulos pequeos y
se hacen ms frecuentes en pacientes con cirrosis biliar
primaria en estadios tardos, no as en los precoces. Se
ha estudiado el Novos phingobium aromaticivorans,
bacteria gramnegativa, metabolizador xenobitico,
de amplia presencia en el medio ambiente, con cuatro
dominios lipoideos de gran homogeneidad con autoan-
tgenos lipoideos humanos. Puede ser detectado a travs
de tcnicas de la reaccin en cadena de la polimerasa,
hasta en 20 % de la poblacin, aproximadamente, tanto
pacientes con cirrosis biliar primaria como en personas
normales, y es capaz de metabolizar estrgenos ambien-
tales en estradiol activo.
As, en pacientes con cirrosis biliar primaria, los
ttulos de anticuerpos contra los dominios lipoideos de
Novos phingobium aromaticivorans, pueden ser hasta
1000 veces ms altos que los ttulos de anticuerpos
contra los dominios lipoideos de la Escherichia coli, y
tal reactividad puede aparecer tanto en pacientes asinto-
mticos como en los que estn en etapas muy tempranas
de la enfermedad. S han propuesto otras bacterias como
agentes causales incluyendo lactobacilo y clamidia, am-
2108 Parte XIII. Hepatologa clnica
bos con similitud estructural a autoantgenos humanos,
pero la reactividad contra estos es considerablemente
menor a aquella desplegada contra Escherichia coli o
Novos phingobium aromaticivorans.
Otro agente potencialmente causal incluye la expo-
sicin a compuestos qumicos ambientales. El hgado,
parcialmente implicado en respuesta a la necesidad de
metabolizar sustancias del medio ambiente natural,
asume compuestos variados, particularmente comidas
complejas, y en recientes estudios se ha demostrado que
muchos qumicos imitan autoeptopos del complejo de la
deshidrogenasa piruvato que son reconocidos por anti-
cuerpos circulantes aislados en el suero de pacientes con
cirrosis biliar primaria. En ocasiones, la afinidad de los
anticuerpos por estos qumicos es mayor que su atrac-
cin por los antgenos mitocondriales propios. Muchos
de estos compuestos son hidrocarburos hidrogenados,
ampliamente difundidos en la naturaleza y tambin
presentes en pesticidas y detergentes. Uno de estos com-
puestos halogenados, el ester bromo hexanoato, cuando
se une con la albmina srica bovina, genera en los ani-
males tal cantidad de autoanticuerpos antimitocondriales
que es comparable cualitativa y cuantitativamente con
los ttulos observados en seres humanos. Sin embargo,
el seguimiento de estos animales durante 18 meses no
ha revelado lesin heptica alguna.
Varios estudios epidemiolgicos han sugerido no
solo asociaciones con infecciones reiteradas del tracto
urinario, sino con reemplazo de hormonas reproduc-
tivas, esmalte de uas, antecedentes de tabaquismo y
exposiciones previas a vertederos de desechos txicos.
Los sitios diana de los anticuerpos antimitocon-
driales, son los miembros de la familia del complejo
2-oxo-cido deshidrogenasa, incluyendo la subunidad
E2 del complejo piruvato-deshidrogenasa, complejo
2-oxo-cido deshidrogenasa de cadena ramificada,
complejo de la deshidrogenasa del cido quetoglutrico
y la dihidrolipoamida unida a protena.
Existe significativa homologa entre estos cuatro
autoantgenos, todos participan en la fosforilacin
oxidativa y comparten dominios lipoideos. Lo ms
frecuente es que los anticuerpos reaccionen contra el
complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa, pero en
algunos casos muestran reactividad contra la subunidad
E2 del complejo 2-oxo-cido deshidrogenasa de cadena
ramificada, el complejo E2 de la deshidrogenasa del
cido quetoglutrico o ambos.
Estos antgenos se encuentran ubicados en el interior
de la matriz mitocondrial y catalizan la descarboxila-
cin oxidativa de los sustratos de la deshidrogenasa del
cido quetoglutrico. Las enzimas E2 presentan una
estructura comn consistente en un dominio N-terminal
que contiene el o los grupos lipoideos. La subunidad
perifrica unida a este dominio es responsable, al me-
nos en parte, de la unin conjunta de los componentes
E1 y E3, mientras que el dominio C-terminal, que
incluye el sitio activo, es responsable por la actividad
acetiltransferasa.
La molcula del complejo E2 de la piruvato-deshi-
drogenasa en su totalidad, es una estructura multimrica
amplia, que contiene aproximadamente 60 unidades
ntimamente relacionadas. De hecho, es mayor que el
ribosoma y requiere de los dominios lipoideos para el
metabolismo del cido pirvico.
La cirrosis biliar primaria parece ser la nica en-
fermedad en la que se detectan linfocitos T y B auto-
rreactivos que responden frente al complejo E2 de la
piruvato-deshidrogenasa. Estudios recientes que han
utilizado oligopptidos y protenas recombinantes, han
demostrado que los eptopes dominantes reconocidos
por anticuerpos antimitocondriales, se encuentran
ubicados dentro del dominio lipdico, de manera que
cuando son utilizados autoantgenos recombinantes con
fines diagnsticos, un resultado positivo de anticuerpos
antimitocondriales es virtualmente diagnstico de con-
ducto biliar principal o al menos sugiere que la persona
se encuentra en riesgo de presentar la enfermedad en
los prximos cinco a 10 aos.
Aunque los anticuerpos antimitocondriales son los
autoanticuerpos predominantes en la cirrosis biliar
primaria, prcticamente todos los pacientes que presen-
tan la enfermedad, incluida la minora de anticuerpos
antimitocondriales negativo, presenta niveles sricos
elevados de IgM. Aunque el mecanismo de la destruc-
cin del epitelio biliar permanece enigmtico, la espe-
cificidad de los cambios patolgicos en los conductos
biliares, la infiltracin linfoide en los espacios portales
y la presencia de antgenos del complejo mayor de his-
tocompatibilidad clase II en el epitelio biliar, sugiere
que contra las clulas de este epitelio biliar se desata
una intensa respuesta autoinmune responsable de estos
daos histopatolgicos. De hecho, la evidencia actual
sugiere que la destruccin de las clulas biliares se en-
cuentra mediada por la infiltracin heptica de linfocitos
T autorreactivos y especficos contra el complejo E2
de la piruvato-deshidrogenasa. La frecuencia de apari-
cin de los precursores de estos CD4+ autorreactivos
es de 100 a 150 veces ms alta en el hgado y en los
linfonodos regionales que en la circulacin sistmica,
como tambin lo es la frecuencia de linfocitos CD8+,
linfocitos T y linfocitos B reactivos frente al complejo
E2 de la piruvato-deshidrogenasa.
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2109
Por otra parte, la gran paradoja sugerida en la cirrosis
biliar primaria, es que las protenas mitocondriales tam-
bin se encuentran presentes en otras clulas nucleadas,
sin embargo, el ataque autoinmune es dirigido con gran
especificidad sobre el epitelio biliar. No obstante, es v-
lido sealar que existen diferencias cualitativas entre el
proceso metablico del complejo E2 de la piruvato-des-
hidrogenasa durante la apoptosis de las clulas de los
conductos biliares y este proceso durante la apoptosis
de las clulas control. Tres recientes descubrimientos
sugieren que estas diferencias pueden ser de extrema
importancia para el mejor entendimiento fisiopatolgico
de la cirrosis biliar primaria.
El primero se refiere al estado redox de las clulas,
especficamente, la mitad lipoide de la E2, que resulta
modificada por el glutatin durante la apoptosis y de-
termina si el complejo E2 de la piruvato-deshidroge-
nasa va a ser reconocida por los autoanticuerpos o no.
Se ha descubierto, adems, que las clulas epiteliales
asumen el complejo E2 de la piruvato-deshidrogenasa
de manera diferente a como lo hacen otras clulas del
organismo: estas no unen el glutatin al grupo lipoide
unido a la lisina durante la apoptosis. Finalmente,
modificaciones xenobiticas especficas del dominio
lipoide unido a la lisina del complejo E2 de la piruva-
to-deshidrogenasa han demostrado ser inmunorreacti-
vas cuando son testadas en el suero de los pacientes,
lo que sugiere, una vez ms, que el estado en que se
encuentre el dominio lipoide unido a la lisina es de vital
importancia en el desencadenamiento de las reacciones
que desarrollan la enfermedad. Estas observaciones
permiten asegurar que el epitelio biliar es mucho ms
que una inocente vctima del inmuno ataque, este atrae
la invasin inmunolgica mediante el nico mecanismo
bioqumico por medio del cual asume el complejo E2
de la piruvato-deshidrogenasa.
En este contexto, debe enfatizarse que las clulas
del epitelio biliar tambin expresan receptores poliin-
munoglobulnicos como posible mecanismo efector,
presentando de esta forma un mecanismo mediante el
que autoantgenos y anticuerpos pueden potencialmente
interactuar, tomando como blanco a las clulas de los
conductos biliares.
Por supuesto, an es insuficiente el conocimiento
disponible sobre los complejos cambios inmunolgicos
del epitelio biliar presentes en esta enfermedad.
Diagnstico clnico
La fatiga es el sntoma ms frecuente en la cirrosis
biliar primaria, que puede aparecer hasta en 78 % de
los pacientes y ser incapacitante, aunque se trate de
pacientes en estadios muy iniciales de la enfermedad.
Este es un sntoma inespecfico que puede ocurrir en
otras situaciones clnicas distintas de la cirrosis biliar
primaria, y no se correlaciona con la severidad, estadio
histolgico o tiempo de evolucin de la enfermedad.
Su fisiopatologa an representa un enigma para la
comunidad cientfica, pero entre los mecanismos etio-
patognicos ms defendidos en el pasado reciente se
incluyen:
Alteracin de la neurotransmisin serotoninrgica
central
Efecto central de citocinas como la IL-1b o IL-6
(tambin involucradas en la fatiga de la esclerosis
mltiple.
Dficit central del factor liberador de la corticotro-
pina.
Acumulacin de manganeso en el globo plido.
No se conoce en la actualidad si alguno de estos
mecanismos desarrolla una funcin crucial en la fi-
siopatologa de la fatiga en la cirrosis biliar primaria,
pero es altamente probable el origen central de este
sntoma en las enfermedades colestsicas. Cuando es
severa, deteriora la calidad de vida de los pacientes y
se ha asociado con disminucin de la sobrevida. Re-
cientemente en pacientes con cirrosis biliar primaria,
la fatiga se ha asociado con una disfuncin autonmica
que incluye hipotensin ortosttica y disturbios del
sueo con excesiva somnolencia durante el da. La
fatiga no mejora con el tratamiento de la depresin,
es prcticamente constante y hasta en 20 % de los
pacientes puede aparecer como manifestacin de un
hipotiroidismo no tratado.
El prurito es un sntoma ms especfico de cirrosis
biliar primaria que la fatiga y ocurre entre 20 % 70 %
de todos los pacientes con esta enfermedad. Precede
a la aparicin de la ictericia en meses o incluso aos.
Puede ser local o difuso y suele comenzar por la palma
de las manos y plantas de los pies, para posteriormente
diseminarse por todo el cuerpo. Cuando se hace intenso
aparecen lesiones por rascado y aumento de la pigmen-
tacin cutnea en las zonas accesibles. Empeora por la
noche, al acostarse y al entrar en contacto con madera
y otros productos industriales, el calor o el embarazo.
Cuando el prurito aparece en la cirrosis biliar primaria,
su severidad puede disminuir a lo largo del tiempo. No
obstante, es poco probable que desaparezca completa-
mente sin tratamiento hasta que el paciente no desarrolla
cirrosis o insuficiencia heptica. La causa del prurito
en la cirrosis biliar primaria es desconocida. Se ha
propuesto que el prurito de la colestasis, incluyendo la
2110 Parte XIII. Hepatologa clnica
secundaria a la cirrosis biliar primaria, es mediada, al
menos en parte, por el incremento de la neurotrasmisin
opioide, mientras que otros estudios le confieren una
funcin a componentes de la bilis.
Otras manifestaciones como el sndrome de Sicca
(sequedad ocular o bucal) suele ser comn, mientras que
otros como calcinosis cutnea, fenmeno de Raynaud y
la disfagia aparecen con menor frecuencia. Cuando hay
una colestasis muy intensa y duradera pueden aparecer
xantomas y xantelasmas.
La exploracin fsica puede resultar muy inespecfica
en las fases iniciales de la enfermedad. Se ha reportado
ligera molestia hacia el hipocondrio derecho de causa
inexplicable y en ocasiones se palpa hepatomegalia o
esplenomegalia. Puede aparecer esteatorrea, incluso
en ausencia de ictericia, aunque este trastorno solo se
observa en los casos con colestasis muy intensa, y pro-
longada y suele acompaarse de prdida de peso. En las
fases ms avanzadas hay signos de hipertensin portal
y se detecta ascitis y hemorragia digestiva por rotura de
vrices esofgicas, gstricas o gastropata portal, a pesar
de presentar una funcin de sntesis heptica normal o
cuasi normal. La ascitis, los edemas en extremidades
inferiores y la encefalopata heptica, solo aparecen en
los ltimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis
ya est establecida. Tambin se ha descrito hipertensin
portal presinusoidal en pacientes en estadios iniciales
precirrticos de la cirrosis biliar primaria, a diferencia de
otras enfermedades hepticas. La hiperplasia nodular re-
generativa se asocia en esta enfermedad con obliteracin
de vnulas portales, lo que contribuye a la hipertensin
portal en algunos de estos pacientes.
Enfermedad sea
La osteoporosis es un trastorno frecuentemente
observado en los pacientes con cirrosis biliar primaria
y en la tercera parte de todos los casos aparece desde
antes del debut del ctero. Es usualmente asintomtica,
no asociada con hallazgos especficos de laboratorio,
pero es detectada por densitometra sea. No obstan-
te, la enfermedad sea es invalidante, la mayor parte
de las veces complicada con fracturas mltiples y en
comparacin con dcadas pasadas, no es frecuente en la
actualidad. Su causa permanece desconocida, aunque se
ha postulado la teora de que el proceso de osteoporosis
en la cirrosis biliar primaria puede tener una evolucin
de instalacin lenta, en virtud de que la nueva formacin
sea est inhibida, mientras que la reabsorcin sea es
muy baja o normal. El metabolismo de la vitamina D es
normal en pacientes con cirrosis biliar primaria, excepto
en los casos con ctero y enfermedad heptica avanzada.
Hiperlipidemia
Los lpidos sricos pueden estar muy elevados
en los pacientes con cirrosis biliar primaria, aunque
el mecanismo de produccin de esta hiperlipidemia
difiere del observado en otras patologas. Los niveles
de lipoprotena de alta densidad se encuentran tpica-
mente elevados, y suelen acumularse otras partculas
lipoproteicas inusuales tales como la lipoprotena X.
Las lipoprotenas de colesterol de alta densidad se en-
cuentran desproporcionalmente elevadas en relacin a
las lipoprotenas de baja densidad y en relacin a esto
se ha demostrado que los pacientes con cirrosis biliar
primaria no presentan un riesgo mayor de patologa
cardiovascular y muerte a partir de lesiones ateroscle-
rticas.
Deficiencias vitamnicas
Aunque los pacientes con cirrosis biliar primaria
presentan disminucin de la secrecin de cidos biliares
que los conduce a un riesgo incrementado de malab-
sorcin lipdica, deficiencias vitamnicas clnicamente
importantes a partir de la carencia de vitaminas lipo-
dependientes como A, D, E, y K no son frecuentes. El
metabolismo de la vitamina D se encuentra conservado
y los niveles sricos de 25 hidroxi y 1-25 dihidroxivita-
mina D son usualmente normales en la mayora de los
pacientes, incluso en los que padecen osteoporosis. Se
excluyen de esta lista los pacientes con colestasis severa
en lista de espera para trasplante heptico, que pueden
presentar severos estados de osteomalacia. Los niveles
de vitamina A, D, E y K pueden llegar a disminuir al
punto de condicionar la aparicin de severas compli-
caciones dependientes del dficit vitamnico como la
ceguera nocturna, osteopenia, deterioro neurolgico
as como disminucin de la actividad protrombnica,
respectivamente.
Se han descrito tres grandes formas clnicas de
presentacin de la cirrosis biliar primaria. La forma
clsica o tpica est caracterizada por la disminucin
progresivamente lenta de los llamados conductos bilia-
res pequeos, con un incremento paralelo de la fibrosis
heptica, que conduce al paciente a una cirrosis biliar
en un periodo que oscila entre 10 y 20 aos. La segunda
forma afecta entre 10 % a 20 % de la totalidad de los
pacientes y est caracterizado por la presencia fluctuan-
te o persistente de hallazgos histolgicos y bioqumicos
compatibles con una hepatitis autoinmune. Estos pa-
cientes suelen presentar una evolucin ms severa, con
el desarrollo precoz de fibrosis e insuficiencia heptica.
La tercera modalidad de presentacin clnica afecta en-
tre 5 % a 10 % de todos los pacientes y est representada
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2111
por la tambin llamada variante ductopnica precoz
o prematura. La caracteriza el rpido comienzo de la
ductopenia con una colestasis severa e hiperlipidemia,
progresando hacia la cirrosis y la insuficiencia heptica
en menos de 5 aos.
Exmenes complementarios
En las formas tpicas de cirrosis biliar primaria, el
perfil bioqumico est caracterizado por la elevacin
srica de todas las sustancias que normalmente son
eliminadas por la bilis, predominantemente de la fosfa-
tasa alcalina srica, gamma glutamiltransferasa, lpidos
totales, colesterol y cidos biliares, mientras que los
niveles de amino transferasas sricas se encuentran de
ligera a moderadamente elevados. En la variante de
ductopenia prematura, la colestasises severa, asociada
con una hipercolesterolemia considerable que afecta
las fracciones de lipoprotenas de alta densidad,
lipoprotenas de alta densidad y la lipoprotena X. En
los pacientes con hallazgos de hepatitis autoinmune
y cirrosis biliar primaria, la actividad de las amino
transferasas srica puede estar marcadamente elevada
y usualmente asociada con una elevacin considerable
de las IgG y de anticuerpos antimsculo liso. Hasta
80 % de los pacientes pueden presentar incrementos
de la IgM. La presencia de trombocitopenia, hiper-
gammaglobulinemia policlonal e hiperbilirrubinemia
deben ser interpretados como indicadores de cirrosis.
La velocidad de sedimentacin globular suele estar muy
acelerada. La disminucin del ndice de protrombina y
la hipoalbuminemia suele ocurrir en etapas tardas de
la enfermedad, aunque una hipoalbuminemia ligera, en
probable relacin con el proceso inflamatorio, puede
estar presente en ausencia de cirrosis, en pacientes en
estadios iniciales de la enfermedad. No hay correlacin
entre los valores de bilirrubina y los de fosfatasa srica.
Una ecografa abdominal tiene mucho valor en todos
los pacientes con anormalidades hepticas y en los casos
con sospecha de padecer esta enfermedad, es mandato-
rio. Si el rbol biliar aparece normal por ecografa y los
anticuerpos antimitocondriales tipo M2 son positivos,
no son necesarias otras investigaciones radiolgicas
para delinear el rbol biliar. La colangiografa puede
ser necesaria solo en la presentacin clnica atpica,
incluso en casos con positividad de los anticuerpos
antimitocondriales, en los casos anticuerpos antimito-
condriales negativo o en los pacientes con sospecha de
comorbilidades del tracto biliar.
El principal indicador de la presencia de una ci-
rrosis biliar primaria es la deteccin en suero de los
autoanticuerpos antimitocondriales dirigidos contra el
complejo de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial
(fraccin M2), que aparecen en 90 % a 95 % de los casos
de cirrosis biliar primaria y son patognomnicos de la
enfermedad. Tambin se pueden encontrar anticuerpos
antinucleares, antitiroideos y antimsculo liso. De los
anticuerpos antinucleares, los que tienen punteado en
anillo o punteado nuclear mltiple, que reaccionan con
protenas del complejo pore (gp210, nuceloporin 62),
son caractersticos de la enfermedad y aparecen apro-
ximadamente en un tercio de los pacientes.
Diagnstico histolgico
La histologa heptica solo es mandatorio en los
casos anticuerpos antimitocondriales negativo si el
paciente presenta el perfil bioqumico de una cirrosis
biliar primaria atpica o es sospechoso de presentar
comorbilidades que se superpongan al cuadro clnico
de la enfermedad. No obstante, debe sealarse que la
biopsia heptica tiene valor en el pronstico y en la
estrategia de tratamiento.
Clasificacin histolgica de la cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria se divide en cuatro
estadios histolgicos. Sin embargo, el hgado no se
encuentra afectado uniformemente y una sola biopsia
puede mostrar la presencia de los cuatro estadios de la
enfermedad al mismo tiempo. Por consenso, el estadio
de la enfermedad se designa por el estado histolgico
ms avanzado de todos los presentes en la muestra.
La lesin caracterstica de la cirrosis biliar primaria
es la destruccin asimtrica de los conductos biliares
de los espacios portales, por esta razn sinonmica-
mente tambin se le ha denominado como colangitis
linfoctica destructiva o colangitis destructiva crnica
no supurativa (Fig. 157.1).
El primer estadio se caracteriza por la limitacin de
la inflamacin a los espacios portales. En un segundo
estadio se reduce considerablemente el nmero de
conductos biliares y la inflamacin se extiende ms
all de los espacios portales para afectar el parnquima
heptico circundante. En el estadio III aparecen tabi-
ques fibrosos que unen espacios portales adyacentes,
mientras que el estadio IV representa una enfermedad
heptica terminal con franca cirrosis y ndulos de
regeneracin.
El nombre de colangitis crnica destructiva no
supurativa permite tener una idea clara de las alteracio-
nes histolgicas de esta enfermedad, en la que lesin
esencial es la destruccin inflamatoria de los conduc-
tos biliares interlobulares y septales, acompaada de
alteraciones en la zona periportal y fibrosis posterior.
2112 Parte XIII. Hepatologa clnica
A B
Fig. 157.1. A. Lesin de un conducto biliar al centro de un espacio porta infiltrado por linfocitos. B. Segundo espacio porta
en el mismo paciente, en el centro y hacia el lado derecho del espacio porta se observan dos conductos biliares daados
(flechas). Hacia la izquierda los restos de un conducto biliar parcialmente destruido.
Las lesiones se distribuyen por toda la glndula, no son
uniformes, varan inclusive en una misma muestra de
biopsia. Aunque se definen cuatro formas histolgicas,
estas se mezclan y su certera clasificacin es difcil.
La imagen histolgica inicial y distintiva del dao
de los conductos biliares se denomina lesin ductal
florida, que es la colangitis crnica destructiva no su-
purativa, con el epitelio de los conductos daados, de
altura irregular, de aspecto hiperplsico, con los ncleos
no alineados en la base, el citoplasma eosinfilos, de
aspecto vacuolado o granuloso, con moderado infiltrado
a linfocitos.
Al progresar la lesin se necrosa en parte el epitelio,
con ulceracin y a veces destruccin de la membrana
basal, los conductos ms afectados son de mediano
tamao y en menor proporcin los conductos pequeos.
Los conductos lesionados estn rodeados por un mode-
rado infiltrado linfocitario, con algunos plasmocitos y
macrfagos, en ocasiones con formacin de microgra-
nulomas, mientras que en el lobulillo se observa ligero
aumento de linfocitos en algunas sinusoides, con la
presencia pequeos y escasos focos necro inflamatorios.
Al evolucionar la enfermedad hay desaparicin de
los conductos, sin dejar rastros de su estructura, solo el
infiltrado inflamatorio en esas zonas, que se convierte
en el protagonista principal del resto de las alteracio-
nes, con necrosis periportal e inflamacin, fibrosis,
colestasis crnica y proliferacin ductular. El infiltrado
portal se extiende a la zona periportal y al parnquima
heptico, con necrosis de los hepatocitos, con focos de
necrosis periportal, similar a la de las hepatitis crnicas.
En esta zona periportal se observa proliferacin ductu-
lar, con pequeos conductos sin luz, de forma alargada,
delgados con un epitelio bajo, que se mezclan con los
hepatocitos periportales.
Por estas razones, el diagnstico de una cirrosis
biliar primaria debe basarse en los tres criterios:
Anormalidades bioqumicas donde prevalezca la
elevacin de la actividad de la fosfatasa alcalina
srica y la gamma glutamil transferasa.
Presencia de anticuerpos antimitocondriales tipo
M2, confirmados por ELISA.
Evidencia en la histologa de colangitis linfoctica
destructiva.
Estos criterios son suficientes para el diagnstico
considerando la alta especificidad de los autoanticuer-
pos antimitocondriales tipo M2 y la colangitis linfoc-
tica destructiva. La colangitis linfoctica destructiva es
altamente sugestiva de cirrosis biliar primaria, pero no
es patognomnica de esta enfermedad, ya que puede
aparecer en los pacientes con hepatitis autoinmune,
colangitis esclerosante primaria, linfomas o hepatitis
virales como la C o la E.
Los pacientes con anticuerpos antimitocondriales
y perfil bioqumico normal se encuentran en riesgo de
presentar una verdadera cirrosis biliar primaria en el fu-
turo y deben ser seguidos con reevaluaciones peridicas
anuales de su bioqumica heptica. Los pacientes con
evidencia bioqumica de colestasis, pero anticuerpos
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2113
antimitocondriales negativos, pudieran ser diagnos-
ticados como pacientes con cirrosis biliar primaria,
si se demuestra en la biopsia heptica la presencia de
colangitis linfoctica destructiva o una inflamacin con
ductopenia. En estos casos, el diagnstico se apoya,
adems, por la presencia de anticuerpos antinucleares
contra la glicoprotena 210, nucleoporina 62, o sp 100,
con patrn en anillo o con punteado nuclear mltiple,
que son caractersticos de la enfermedad y aparecen
hasta en un tercio de los pacientes.
Debido a la presencia de varios hallazgos tpicos de
cirrosis biliar primaria en pacientes con hepatitis autoin-
mune, han surgido variantes de hepatitis autoinmune,
lo que supone dificultades para el diagnstico adecuado
de esta enfermedad. En una minora de casos de he-
patitis autoinmune, se han detectado autoanticuerpos
especficos contra autoantgenos tipo M2. Hasta 24 %
de pacientes con hepatitis autoinmune puede presentar
evidencia histolgica de lesin de los conductos bilia-
res sin un perfil bioqumico de colestasis, no obstante,
todos estos pacientes responden al rgimen teraputico
convencional de esteroides aplicables a pacientes con
hepatitis autoinmune.
Finalmente, hasta 20 % de pacientes con cirrosis
biliar primaria, presentan hallazgos sugestivos de
hepatitis autoinmune en su debut o durante el segui-
miento. En este contexto, el tambin llamado sndrome
de superposicin hepatitis autoinmune-cirrosis biliar
primaria, se define como la presencia simultnea o con-
secutiva de elementos fundamentales en el diagnstico
de las dos condiciones. Los pacientes con superposicin
hepatitis autoinmune-cirrosis biliar primaria, presentan
una enfermedad mucho ms severa que los que solo
presentan cirrosis biliar primaria.
Pronstico
En la actualidad, es ms frecuente encontrar pa-
cientes que debutan de forma asintomtica que en aos
anteriores y los tratamientos comienzan en etapas cada
vez ms tempranas de la enfermedad. Por estas razones,
el pronstico de la cirrosis biliar primaria actualmente
es ms favorable que en tiempos pasados. Los datos
actuales sobre supervivencia de pacientes con cirrosis
biliar primaria sugieren que el pronstico es peor en los
pacientes cuya enfermedad fue diagnosticada dcadas
atrs, cuando no se dispona de tratamientos mdicos
efectivos.
Actualmente, la mayora de los pacientes con ci-
rrosis biliar primaria reciben tratamiento con cido
ursodesoxiclico entre otros frmacos de diferentes
grados de eficacia y seguridad. Entre 25 % a 30 % de
los pacientes con cirrosis biliar primaria que son tratados
con cido ursodesoxiclico, presentan una respuesta
completa caracterizada por un perfil bioqumico normal
y mejora de los hallazgos histolgicos en la biopsia
heptica. Al menos 20 % de los pacientes tratados con
cido ursodesoxiclico no tendrn progresin histolgica
en los cuatro aos siguientes al comienzo del tratamien-
to, y en algunos de estos la enfermedad no progresar
por dcadas o periodos an mayores. En un reciente
estudio de 262 pacientes con cirrosis biliar primaria que
recibieron tratamiento con cido ursodesoxiclico por
un periodo medio de 8 aos, las tasas de supervivencia
de los pacientes en estadio 1o2 de la enfermedad fueron
similares a las obtenidas en los pacientes control.
Sin embargo, no todos los pacientes son diagnos-
ticados en estadios histolgicos tan tempranos de la
enfermedad, ni todos responden adecuadamente al
tratamiento con cido ursodesoxiclico. Por ejemplo, en
el mismo estudio antes citado con 262 casos de cirrosis
biliar primaria, la probabilidad de morir o necesitar un
trasplante heptico en los pacientes en estadios 3 o 4 de
la enfermedad, comparado con una poblacin sana ajus-
tada para el sexo y la edad, se mostr significativamente
mayor (riesgo relativo de 2,2), a pesar del tratamiento
con cido ursodesoxiclico. En un estudio comunitario
de 770 pacientes en el norte de Inglaterra, diagnosti-
cados con cirrosis biliar primaria entre 1987 y 1994,
la media de tiempo entre el diagnstico y la muerte o
la transferencia a un centro de trasplante heptico fue
de 9,3 aos, tasa de supervivencia que no dista mucho
de la reportada por el modelo Mayo para pacientes
con cirrosis biliar primaria no tratados. No obstante,
261 pacientes del total de casos de este estudio (34 %),
fueron tratados con cido ursodesoxiclico, y aun as
no mostraron mejores tasas de supervivencia, aunque
estos resultados difieren de los obtenidos en estudios
posteriores. Otras diferencias observadas en los estu-
dios con estos casos aluden a las tasas de supervivencia
de los pacientes en dependencia de la presencia o no
de sntomas al momento del debut. Entre los factores
claramente relacionados con una disminucin de la
supervivencia se encuentra el ctero, la perdida irrever-
sible de los conductos biliares, cirrosis y la presencia
de otras enfermedades autoinmunes concomitantes. En
dos estudios reportados, la media de tiempo de progre-
sin desde los estadios 1o2 a la cirrosis en pacientes no
tratados fue de cuatro a seis aos.
Ni la presencia ni los ttulos de anticuerpos antimi-
tocondriales afectan la progresin de la enfermedad,
la supervivencia de los pacientes o la respuesta al
tratamiento.
2114 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento
Terapia convencional
Todos los pacientes con cirrosis biliar primaria
y perfil bioqumico anormal deben ser considerados
para terapia especfica, y en la actualidad, el cido
ursodesoxiclico representa el pilar fundamental del
tratamiento a una dosis de 13 mg/kg/da a 15 mg/kg/da.
Los ensayos clnicos aleatorizados, controlados con
placebo y a doble ciego relacionados con la eficacia
y la seguridad de este medicamento en la cirrosis
biliar primaria, han demostrado rotundamente, que el
cido ursodesoxiclico mejora los parmetros de la
bioqumica heptica incluyendo la bilirrubina srica,
considerada el mejor factor pronstico en cirrosis biliar
primaria. El cido ursodesoxiclico retarda la progre-
sin de la fibrosis y el avance de los diferentes estadios
histolgicos de la enfermedad. El anlisis conjunto
de tres ensayos clnicos controlados y aleatorizados
que incluy 548 pacientes con cirrosis biliar primaria,
demostr significativa mejora de la supervivencia
libre de trasplante heptico en pacientes con estadios
de moderado a severo de la enfermedad tratados con
cido ursodesoxiclico a la dosis antes mencionada
durante cuatro aos.
Tanto en Europa como en Norteamrica, la tasa
de trasplante heptico por cirrosis biliar primaria est
disminuyendo de manera proporcional al incremento
del empleo del cido ursodesoxiclico como parte de la
terapia de la enfermedad. Algunos metaanlisis que in-
cluyen ensayos clnicos a corto plazo con pequeas do-
sis de cido ursodesoxiclico (menos de 12 mg/kg/da)
han cuestionado la eficacia del cido ursodesoxiclico
en la terapia de la cirrosis biliar primaria. No obstante,
sobre la base de la evidencia cientfica disponible en
la actualidad, se recomienda que el tratamiento de esta
enfermedad sea desde etapas bien tempranas, con cido
ursodesoxiclico, a dosis no menores de 13 mg/kg/da.
El objetivo del tratamiento con este medicamento es
normalizar las cifras de bilirrubina srica, fosfatasa
alcalina, y los niveles de alanino amino transferasas
y aspartato amino transferasas durante el primer ao
de tratamiento, toda vez que los pacientes con cifras
normales de estos parmetros presentan un riesgo nulo
de progresar a la cirrosis, aunque en algunos casos este
objetivo no pueda lograrse.
Se ha definido como respuesta ptima al tratamiento
con cido ursodesoxiclico, a los valores de bilirrubina
srica menores de 1mg/dL, cifras de aspartato amino
transferasas menores de dos veces el lmite superior
de normalidad, y cifras de fosfatasa alcalina menores
a tres veces el lmite superior de normalidad al final del
primer ao de tratamiento. Se ha demostrado que los
pacientes que cumplan con estos criterios cuentan con
una expectativa de 10 aos libres de trasplante heptico,
similar a la presente en las poblaciones control. Otros
estudios han permitido observar que los pacientes que
presenten un descenso de al menos 50 % de las cifras
de fosfatasa alcalina, presentan un excelente pronstico
a largo plazo.
Sin embargo, hasta 40 % de los pacientes que asu-
men este tratamiento presentan una respuesta subp-
tima, y es en estos casos en los que se debe valorar la
utilizacin de las llamadas terapias adyuvantes.
Terapias adyuvantes
Los pacientes con hallazgos de hepatitis autoinmu-
ne, hepatitis de la interfase severa, niveles de bilirrubina
srica anormal o respuesta subptima al tratamiento con
cido ursodesoxiclico, ameritan ensayos clnicos con
terapias adyuvantes. No obstante, no existe consenso
internacional acerca del tratamiento de estos casos.
Como qued establecido en las guas clnicas
europeas para el tratamiento de la colestasis obser-
vada en esta enfermedad, lo ms recomendado en
el tratamiento de los pacientes con un sndrome de
superposicin hepatitis autoinmune-cirrosis biliar
primaria, es la utilizacin conjunta de esteroides y
cido ursodesoxiclico.
Los glucocorticoides (prednisona o budesonide) y el
metotrexate pueden considerarse en los pacientes con
respuesta incompleta y hallazgos histolgicos de infla-
macin heptica y colangitis destructiva. El empleo de
esteroides, en particular el budesonide, se justifica por
los claros beneficios obtenidos con este medicamento
en los pacientes con cirrosis biliar primaria en trata-
miento con cido ursodesoxiclico. La combinacin de
ambos mejora las respuestas bioqumica e histolgica
en trminos de inflamacin y fibrosis.
Por otra parte, el metotrexate mejora el perfil bio-
qumico y las lesiones histolgicas al asociarse al cido
ursodesoxiclico en pacientes con inflamacin portal
y periportal marcada y respuesta incompleta al cido
ursodesoxiclico. No obstante, no todos los estudios
respaldan el valor de este medicamento en cuanto a su
eficacia en el tratamiento de la cirrosis biliar primaria
en monoterapia o asociado al cido ursodesoxiclico.
Es por esto que se han evaluado otros medicamentos
como ciclosporina, colchicina, clorambuzil, penicilami-
na, azatioprina, micofenolatomofetil, talidomida, entre
otros. Muchos de estos han resultado poco txicos a las
dosis estudiadas, pero tambin inefectivos.
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2115
Nuevas opciones teraputicas
El receptor X fernesoide es el mayor receptor de
cidos biliares que regula la expresin de los genes
involucrados en el metabolismo lipdico y de cidos
biliares. Tambin modula la inmunidad innata en el
rbol biliar y en el intestino. Un agonista del receptor X
fernesoide como el cido obeticlico mejora la bioqu-
mica heptica y reduce los niveles de IgM en pacientes
con cirrosis biliar primaria. Actualmente es evaluado
en ensayos clnicos fase III.
Los medicamentos receptores activados por prolife-
radores peroxisomales como bezafibrato y fenofibrato,
se les ha reconocido recientemente propiedades antiin-
flamatorias e inmunomoduladoras en varios modelos
experimentales de autoinmunidad. La administracin
de fibratos a corto plazo conduce a una mejora mar-
cada del perfil bioqumico y de los niveles sricos de
inmunoglobulinas en la cirrosis biliar primaria. No
obstante, permanece an desconocido si pueden mejorar
la inflamacin y la fibrosis heptica.
El trasplante heptico ha mejorado significativa-
mente la supervivencia en pacientes con cirrosis biliar
primaria. Es el nico tratamiento efectivo en pacientes
con cirrosis descompensada e insuficiencia heptica. El
punto crtico es decidir el momento ms adecuado para
efectuar el trasplante, aunque la mayora de los grupos
coinciden en que las variables que determinan la inclu-
sin en lista de espera son la hiperbilirrubinemia y las
consecuencias de la hipertensin portal. El tratamiento
es un procedimiento seguro y eficaz en los casos con
enfermedad avanzada, cuando hay una desnutricin
intratable o en los casos con prurito pertinaz u osteopo-
rosis, o bien cuando se llega a la cifra de bilirrubina de
6 mg/dL. Otros factores que deben tenerse en cuenta
para el trasplante son la presencia de ascitis, hemorragia
digestiva, peritonitis bacteriana espontnea, sndrome
hepatorrenal, encefalopata heptica o el desarrollo de
un carcinoma hepatocelular.
Tras el trasplante los pacientes mejoran rpidamente
los sntomas y complicaciones de la enfermedad. A pe-
sar de tratarlos con calcio y vitamina D, la osteoporosis
progresa en los primeros meses tras el trasplante debido
a la inmovilizacin y al tratamiento con corticosteroides
y otros frmacos inmunosupresores. La masa sea se
recupera con el tiempo, alcanzando a los tres aos del
trasplante los valores basales.
Los pacientes que debutan con una cirrosis biliar
primaria, variante de ductopenia prematura, no suelen
responder a la terapia mdica habitual y estos casos, a
pesar de no presentar elementos de descompensacin,
se benefician de su incorporacin temprana a las lista
de espera para trasplante heptico.
Hasta en 20 % de los pacientes trasplantados la ci-
rrosis biliar primaria recurre al cabo de los cinco aos.
La recurrencia es mayor en los casos sin rgimen de
esteroides o ciclosporina. An permanece desconocido
el beneficio que pudiera representar la terapia a largo
plazo con cido ursodesoxiclico en estos casos, pero
no hay razones para no recomendar el retrasplante en
los pacientes que as lo ameriten.
Tratamiento de los sntomas
y sus complicaciones
Prurito
El prurito de enfermedades colestsicas como la cirro-
sis biliar primaria puede ser ligero, pero en una parte con-
siderable de los pacientes afecta severamente la calidad
de vida, conduce a deprivacin del sueo, y agravacin
de la fatiga y la depresin hasta la ideacin suicida.
El tratamiento del prurito es ms exitosos cuando se
conduce de manera lgica y siguiendo una secuencia
de pasos.
La colestiramina y el colestipol estn ampliamente
difundidos como terapias de primera lnea en el aborda-
je del prurito de los pacientes con cirrosis biliar prima-
ria, a pesar de que la evidencia cientfica disponible en
la actualidad an es limitada para justificar su recomen-
dacin a todos los casos. La colestiramina es una resina
de intercambio inico que liga las sales biliares y otras
sustancias en la luz intestinal, bloqueando su absorcin.
La dosis inicial es de 4g dos o tres veces al da, para
despus aumentar segn la eficacia hasta una dosis de
16g diarios. El efecto comienza a observarse tres das
despus de iniciado el tratamiento. La tolerancia puede
llegar a convertirse en un problema debido a los efectos
colaterales gastrointestinales entre los que se citan el
sabor desagradable y la constipacin. Es muy impor-
tante educar a los pacientes en relacin a la necesidad
de separar, al menos durante 4 h, la colestiramina del
resto de los medicamentos, fundamentalmente el cido
ursodesoxiclico y los anticonceptivos hormonales, en
aras de evitar su interaccin y prdida de eficacia.
Por su parte, la rifampicina presenta una evidencia
cientfica ms slida, es mejor tolerada y presenta
menor perfil txico. Es un antibitico con propiedades
de induccin enzimtica. Puede administrarse durante
periodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/da, aunque
dosis menores de 300 mg/da suelen ser suficientes. En
algunos casos su empleo se ha relacionado con hepa-
totoxicidad, por lo que se recomienda un monitoreo
sistemtico de las cifras de amino transferasas durante
su uso en el tratamiento. Adems de aliviar el prurito,
mejora la colestasis con disminucin significativa de
2116 Parte XIII. Hepatologa clnica
la fosfatasa alcalina srica y la actividad de la gamma
glutamil transferasa.
Frente al fallo teraputico de los anteriores agentes,
se ha utilizado la naltrexona a una dosis de 50 mg/da,
con utilidad, adems, para el tratamiento de la depresin
frecuente en pacientes con cirrosis biliar primaria.
Otras terapias ensayadas incluyen esteroides, sertra-
line, antagonistas opioides y ondansetrn. Se ha usado
el fenobarbital debido a su accin colertica e inductora
enzimtica. La dosis inicial es de 3mg/kg/da durante
los primeros cuatro das para luego pasar a una dosis
nica diaria de 50 mg/da a 100 mg/da administrados
en la noche, aunque su uso se ha visto relacionado con
cierto tipo de hiperplasia gingival.
Se ha recurrido a la plasmafresis y al drenaje de la
va biliar cuando otras terapias fallan y excepcional-
mente es referido a un servicio de trasplante heptico
a un paciente con prurito intratable.
Fatiga
Hasta la actualidad no se dispone de suficiente evi-
dencia cientfica como para recomendar un tratamiento
especfico de la fatiga en la cirrosis biliar primaria.
Como la fatiga es multifactorial, siempre deben consi-
derarse otras causas como parte de su abordaje. Algunas
series de casos y estudios piloto no controlados han
mostrado algn beneficio con el empleo del modafinil,
medicamento aprobado para el tratamiento de la narco-
lepsia, pero estas observaciones necesitan confirmacin
en ensayos clnicos controlados y el medicamento
induce cefalea intensa como principal efecto adverso
en un nmero considerable de pacientes. Puede usarse
hasta una dosis mxima de 400 mg/da.
La fatiga puede no mejorar significativamente
despus del trasplante heptico, por lo que esta opcin
teraputica no debe considerarse en pacientes que no
tengan otras indicaciones ms precisas de este proce-
dimiento. El consenso europeo para el tratamiento de
este sntoma en las colestasis recomienda:
Excluir otras enfermedades asociadas como hipoti-
roidismo, anemia, diabetes, depresin, entre otras.
Considerar otras medidas de apoyo como la mini-
mizacin de factores que incrementen la disfuncin
autonmica (medicacin hipotensora excesiva) o
generen disturbios del sueo (ingestin de caf en
las noches).
Disear estrategias de apoyo psicolgico
Hipercolesterolemia
El cido ursodesoxiclico provoca un descenso
de 15 % a 20 % del colesterol total y de la fraccin
lipoprotenas de baja densidad/colesterol al ao de
tratamiento. No obstante, cuando el paciente presenta
antecedentes patolgicos familiares de dislipidemia o
patologas cardiovasculares, debe considerarse, en de-
pendencia del patrn lipdico, incluir en el tratamiento
medicamentos hipolipemiantes.
Las estatinas y fibratos han demostrado diferentes
grados de efectividad en el tratamiento de esta com-
plicacin.
Hipertensin portal
Una minora de los pacientes con cirrosis biliar
primaria presenta una hipertensin portal presinusoidal
antes de desarrollar la cirrosis. Como consecuencia
de esta hipertensin portal pueden aparecer vrices
esofgicas con el consiguiente riesgo de hemorragia
digestiva. El tratamiento de la hipertensin portal de
los pacientes con cirrosis biliar primaria debe ser igual
al tratamiento de la hipertensin portal de los pacientes
cirrticos de otras etiologas. Los pacientes con cirrosis
biliar primaria en estadios precirrticos con vrices eso-
fgicas que no respondan al tratamiento farmacolgico
y endoscpico habitual suponen un reto adicional a los
mdicos de asistencia, toda vez que el trasplante hepti-
co ortotpico no est indicado en pacientes con funcin
de sntesis heptica conservada. En este contexto, las
posibles alternativas descritas incluyen una derivacin
quirrgica esplenorrenal distal que no prive al hgado
de su aporte sanguneo habitual o la colocacin de un
TIPS (transjugular intrahepatic portocaval shunt). En
pacientes con cirrosis biliar primaria que ameritaron
ciruga para el tratamiento de las vrices esofgicas, la
derivacin esplenorrenal distal no se mostr asociada
a una aceleracin de la insuficiencia heptica.
Osteopenia y osteoporosis
El tratamiento actual de la osteopenia y la osteopo-
rosis que afecta hasta 30 % de los pacientes con cirrosis
biliar primaria, incluye actividad fsica y suplementos
de vitamina D y calcio con la intencin de alcanzar, al
menos, 30ng/mL de 25 OH D3 en suero. A esto se suma
la terapia con bifosfonatos, en administracin diaria o
semanal (este ltimo con mejor adherencia por parte de
los pacientes a razn de 70 mg por semana en ausencia
de reflujo cido o vrices esofgicas) y suplementos
de estrgenos. En relacin a estos ltimos, si bien
durante muchos aos se desconfi de la utilidad del
tratamiento hormonal sustitutivo, existen evidencias
de que estos agentes pueden mejorar la masa sea y
no tienen efectos nocivos sobre la evolucin de la en-
fermedad heptica. Por tanto, tomando las adecuadas
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2117
precauciones desde el punto de vista ginecolgico,
puede utilizarse el tratamiento hormonal sustitutivo
generalmente en forma de parches.
Los pacientes deben recibir suplementos orales como
el gluconato de calcio 3 g/da (equivalente a 1 500 mg de
calcio elemento en el da), y de vitamina D (un mpula
bebible o de cualquier otra presentacin cada tres o cua-
tro semanas hasta sumar una dosis de 266 g cada 15 a
21 das), en dependencia de la magnitud de la colestasis
y si el paciente no tiene antecedentes de litiasis renal.
Cuando hay una fractura vertebral que puede ser
muy dolorosa, y en ocasiones invalidante, es adecuado
el tratamiento sintomtico, adems de suplementos de
calcio. Generalmente el dolor se resuelve con reposo,
colocacin de un cors no rgido y analgesia que se
puede conseguir con paracetamol ms codena (tres
tabletas al da) o tramadol (100 mg/da a 150mg/da)
va oral. Si el dolor no cede con estas medidas o bien es
muy intenso, pueden utilizarse medidas ms enrgicas
como los opiceos.
Resta por definir el papel de la vertebroplastia o
de la administracin de perfusiones endovenosas de
bifosfonatos ms potentes como el pamidronato o el
cido zoledrnico, este ltimo de reciente introduccin
en el mercado.
Dficit vitamnico y malabsorcin intestinal
Como consecuencia de la malabsorcin intestinal
algunos pacientes con colestasis intensa y prolongada
pueden manifestar deficiencias de vitaminas liposo-
lubles. De acuerdo con el consenso europeo para el
adecuado tratamiento de los dficit vitamnicos en
las colestasis, en general se recomienda en adultos la
administracin enteral de vitaminas A (50000 U cada
quince das como profilaxis de la hemeralopa), vitami-
na E (200 mg/da) y vitamina K (por va intramuscular a
10 mg por semana, previa a la realizacin de un examen
invasivo o en el contexto de un sangramiento). No obs-
tante, esto solo procede en los casos en que se constatan
heces francamente esteatorreicas o se demuestra que el
nivel srico de estas vitaminas es bajo.
Se ha sugerido la evaluacin peridica de los niveles
sricos de vitaminas liposolubles en aras de detectar
tempranamente las necesidades de reposicin, pero
esta prctica no es universalmente aceptada y no se
encuentra recomendada.
Colangitis esclerosante primaria
La colangitis esclerosante primaria es una enfermedad
heptica colestsica crnica y progresiva, de etiologa
desconocida, que se caracteriza por inflamacin, fibrosis
y estenosis de los pequeos, medianos y grandes con-
ductos intrahepticos y extrahepticos del rbol biliar.
La primera descripcin de la colangitis esclerosante
primaria se le atribuye a Delbet, que public un caso
clnico en 1924. En la dcada de los 50 del siglo xx,
Whertemann y Robert utilizan por primera vez el tr-
mino colangitis esclerosante; posteriormente Schwartz
y Dale, en 1958, presentaron una pequea serie de ca-
sos que acompaan de la descripcin de una fibrosis
no traumtica ni maligna, ocurrida en las porciones
submucosas de los conductos biliares, que provoca un
engrosamiento de sus paredes, con el consiguiente es-
trechamiento de su luz. Seymour, en 1958, utiliz por
primera vez la clasificacin en primaria y secundaria.
La colangitis esclerosante primaria es dos veces ms
comn en hombres que en mujeres. Puede diagnosti-
carse a cualquier edad, pero generalmente suele afectar
a personas jvenes, de alrededor de los 40 aos. La
prevalencia es variable en todo el mundo. En los pases
escandinavos es alta, mientras que es mucho menor
al sur de Europa, como en Italia o Espaa, o en otras
reas geogrficas como la India y Japn. En Estados
Unidos la incidencia y prevalencia comunicadas es de
nueve y 209 casos por milln de habitantes, respecti-
vamente. En una revisin retrospectiva de las biopsias
hepticas de dos hospitales de referencia en Chile se
encontr una prevalencia muy baja en ese pas (1,7 %).
Los datos relacionados con la prevalencia en Cuba no
estn procesados ni publicados. Los primeros casos
diagnosticados en Cuba fueron reseados en un artculo
publicado en la Revista Cubana de Ciruga en 1977.
La destruccin progresiva de los conductos biliares
lleva a la instauracin de una cirrosis biliar y a las
complicaciones propias de esta, relacionadas con la
insuficiencia heptica. La progresin suele ocurrir de
manera silenciosa en la mayora de los pacientes. En
30 % de estos casos aparece un colangiocarcinoma.
Como resultado de estudios epidemiolgicos se ha ob-
servado una incidencia acumulada anual de 7 % a 9 %
en 10 aos de observacin. La mayor incidencia de esta
neoplasia se ha visto durante el primer ao que sigue
al diagnstico de la colangitis esclerosante primaria.
La enfermedad suele presentarse de forma inde-
pendiente o en asociacin con otras enfermedades o
sndromes. La ms comn es la enfermedad inflama-
toria del intestino, y dentro de esta, la colitis ulcerosa,
hasta en un 70 %.
Etiopatognia
El conocimiento acerca de la patogenia de la
colangitis esclerosante primaria todava resulta ru-
dimentario, pero existen varias teoras que sugieren
2118 Parte XIII. Hepatologa clnica

que la susceptibilidad gentica, ciertas alteraciones La colangitis esclerosante primaria no se considera

en la respuesta inmune y la formacin de bilis txica una enfermedad autoinmune clsica. Esto se debe a
que tratan de explicarla. Se trata de la interaccin de la observacin de un conjunto de evidencias que lo
distintas variaciones genticas con ciertos factores fundamentan: su falta de respuesta satisfactoria a los
ambientales. Pero esas interacciones todava no estn inmunosupresores, el predominio en hombres, en una
muy bien dilucidadas. relacin 2:1 sobre las pacientes del sexo femenino,
La hiptesis de un agente txico o infeccioso se el hecho de que no se hereda como carcter gentico
basa en la observacin de la asociacin frecuente de la puro y la carencia de autoanticuerpos especficos. Se
enfermedad con una colitis ulcerosa y en la aparicin de ha clasificado como una enfermedad con mecanismo
cuadros de colangitis en paciente con infeccin crnica de produccin inmunolgicamente mediada, como es
de la va biliar por citomegalovirus. Tambin se ha su- tambin la colitis ulcerosa.
gerido que algunos retrovirus pueden estar implicados Una teora interesante, fundamentada en la ob-
en el inicio de la enfermedad y se ha especulado que la servacin de ciertas similitudes entre la colangitis
lesin biliar puede ser debida al paso de cidos biliares esclerosante primaria y el proceso de arterioesclerosis,
txicos o a la presencia de bacterias de origen intestinal. es la planteada en los ltimos aos. En la colangitis
Segn los postulados de Vierling, la enfermedad se esclerosante primaria tiene lugar fibrosis periductal
inicia por una respuesta inmunognica a los productos y la formacin de estenosis en los conductos biliares
de la pared bacteriana, dan lugar a la produccin de principales, mientras que en la arterioesclerosis est
factor de necrosis tumoral alfa. El aumento peribiliar involucrada la acumulacin de lpidos alterados y li-
poprotenas en las grandes arterias, con la consiguiente
de esta citocina atrae hacia esa zona a neutrfilos, mo-
formacin de fibrosis, estrechamiento de estos vasos e
nocitos, macrfagos y linfocitos, con lo que se inicia
hipoperfusin. Con este criterio, la colangitis esclero-
el proceso inflamatorio. Como consecuencia, ocurre
sante primaria es considerada la arterioesclerosis de los
una fibrosis concntrica que da lugar a una atrofia del
conductos biliares. Esta hiptesis requiere de muchos
endotelio biliar secundario a la isquemia. La prdida
ms estudios para ser confirmada y aceptada.
paulatina de los conductos biliares lleva a la colestasis
La caracterstica histolgica de la colangitis escle-
progresiva, la fibrosis y la cirrosis biliar.
rosante primaria es la existencia de un infiltrado fibro-
Diversos estudios sugieren que en la patogenia de inflamatorio a nivel de los conductos biliares mayores
la enfermedad intervienen factores genticos. Se ha y el infiltrado inflamatorio linfocitario en los pequeos
demostrado una asociacin con distintos antgenos de conductos, junto con la fibrosis concntrica periductal
histocompatibilidad. Adems de los antgenos HLA que por tener esta distribucin se le denomina en capas
(HLA clase I B8, DR3, B8 DR3 y HLA clase II alelos de cebolla (Fig. 157.2).
DBR1*0301, DRB1*1301, Cw*0701) hay estrecha aso-
ciacin con el alelo del factor de necrosis tumoral alfa, en
el sentido de que una sustitucin de un aminocido en la
posicin 308 del promotor del factor de necrosis tumoral
alfa confiere susceptibilidad a presentar la enfermedad
en los pacientes portadores del alelo DBR1*0301. Se
cree que la introduccin de la metagenmica en estos
estudios pueda aportar nueva luz en el conocimiento
de la implicacin de estos mecanismos en la patogenia.
Teniendo en cuenta su asociacin con los antgenos
del complejo de histocompatibilidad, con otras enfer-
medades autoinmunes y con la enfermedad inflamatoria
del intestino, principalmente la colitis ulcerosa (mayor
que 75 %), se considera que participan ciertos mecanis-
mos inmunopatognicos. La relacin entre la colangitis
esclerosante primaria y la colitis ulcerosa todava no Fig. 157.2. Capas de cebolla.
est bien explicada, se invocan para esto la existencia
de un agente patgeno o de una va inflamatoria comn Desde el punto de vista histolgico en esta enfer-
para ambas. medad se distinguen cuatro estadios evolutivos, que
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2119
fueron descritos por Ludwing. El estadio 1 representa
la lesin inicial, los otros restantes se desarrollan con
el tiempo, segn progresa la enfermedad.
El estadio 1 se caracteriza por la degeneracin de
las clulas epiteliales en el conducto biliar y por la
infiltracin de la va biliar por linfocitos y, ocasional-
mente, por neutrfilos. Hay inflamacin, cicatrizacin y
agrandamiento de la trada portal y en ocasiones edema
portal. Sin embargo, estos hallazgos no estn presentes
fuera de la trada portal. En algunos casos puede haber
proliferacin de los conductos biliares, vacuolizacin
de las clulas epiteliales de los conductos y formacin
de capas de cebolla, con tejido conectivo alrededor de
los conductos biliares.
En el estadio 2 las lesiones son ms diseminadas.
Hay fibrosis e infiltrado inflamatorio del parnquima
periportal, donde eventualmente se destruyen los hepa-
tocitos periportales. Hay dilatacin de la trada portal.
La ductopenia biliar es una caracterstica prominente.
A medida que la enfermedad progresa al estadio 3,
se forman septos, fibrosis porto-portales. Los conductos
biliares desaparecen o sufren cambios degenerativos
importantes, principalmente en los hepatocitos peri-
portales y paraseptales.
En el estadio 4, el estadio final, hay cirrosis franca,
los hallazgos histolgicos difieren un poco con los
visualizados en otras enfermedades. En la colangitis es-
clerosante primaria, sin embargo, puede haber cambios
asociados con obstruccin de los grandes conductos:
proliferacin y dilatacin de los conductos interlobula-
res e incremento en los neutrfilos periportales.
Diagnstico clnico
El cuadro clnico de la colangitis esclerosante
primaria es muy variable. Se pueden encontrar desde
pacientes asintomticos hasta los que presentan las
manifestaciones tpicas de una cirrosis biliar. Tambin
puede suceder que sea la elevacin de las enzimas he-
pticas de colestasis lo que proporcione las primeras
pistas para hacer el diagnstico de colangitis esclero-
sante primaria. Esta condicin ocurre principalmente
en pacientes que tienen una enfermedad inflamatoria
del intestino.
El inicio de los sntomas suele ser insidioso, aunque
tambin puede serlo de manera aguda. En la sintoma-
tologa ms frecuente sobresalen el prurito, la astenia y
el dolor abdominal en el hipocondrio derecho. Los dos
primeros sntomas se manifiestan de manera particular-
mente intensa y afectan la calidad de vida en pacientes
con colangitis esclerosante primaria avanzada.
En el examen fsico se detecta la coloracin amarilla
de la piel y las mucosas, de distinta intensidad. Pueden
ser vistas las lesiones de rascado en la piel. A nivel del
pecho, el cuello, la espalda, alrededor de los ojos y en
las superficies de extensin pueden verse los xantomas
y xantelasmas. En el abdomen puede encontrarse una
hepatomegalia. Si existe una cirrosis constituida, deben
identificarse los denominados estigmas perifricos de
insuficiencia heptica crnica en todo el organismo.
La colangitis esclerosante primaria es una enferme-
dad heterognea, de la que se han identificado cuatro
variantes clnicas:
Colangitis esclerosante primaria clsica.
Colangitis esclerosante primaria de los conductos
pequeos.
Colangitis esclerosante primaria solapada con he-
patitis autoinmune.
Colangitis esclerosante primaria asociada a IgG4.
La forma clsica de la colangitis esclerosante pri-
maria se refiere a un paciente del sexo masculino, de la
tercera o cuarta dcada de la vida, con una enfermedad
inflamatoria del intestino asociada, que presenta en ma-
yor o menor medida manifestaciones clnicas propias
de una enfermedad colestsica.
La colangitis esclerosante primaria de los conductos
pequeos es una variante de la enfermedad en la que
aparecen la clnica y la histologa propias de una co-
langitis esclerosante primaria, pero la va biliar tiene un
aspecto normal en la colangiografa. Hay especialistas
que consideran que esta variante clnica representa en
realidad una fase de inicio temprano de la enfermedad
clsica. De todas formas, se ha observado que estos
pacientes tienen un mejor pronstico.
La superposicin hepatitis autoinmune/colangitis
esclerosante primaria se presenta fundamentalmente
en nios y adultos jvenes. Las caractersticas clnicas,
bioqumicas e histolgicas son las propias de la colan-
gitis esclerosante primaria. Es ms frecuente en el sexo
femenino, lo que constituye una diferencia fundamental
con la forma clsica. Tambin se diferencia de esta por
la elevacin ms notable de las cifras de amino trans-
ferasas y de la IgG, as como por una menor frecuen-
cia de asociacin con la enfermedad inflamatoria del
intestino. Estos casos tienen mejor pronstico. A esta
variante clnica tambin se le conoce con el nombre de
colangitis esclerosante autoinmune.
Por ltimo, la colangitis esclerosante primaria aso-
ciada a IgG4 es una variante clnica que se caracteriza
por la presencia de ttulos elevados en suero de esta
inmunoglobulina junto con un infiltrado inflamatorio
2120 Parte XIII. Hepatologa clnica
en las clulas de los conductos biliares y en el tejido
heptico compuesto por clulas plasmticas cargadas
de IgG4. Otra caracterstica distintiva es su asociacin
con la pancreatitis autoinmune, una forma diferente
de pancreatitis crnica relacionada con el sndrome
de Sjgren, la cirrosis biliar primaria, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa y otros desrdenes inmuno-
lgicos. El perfil clnico incluye a pacientes de edad
ms avanzada, del sexo masculino (hasta en 85 % de
los casos) y la presentacin con sntomas y signos de
ictericia obstructiva. Para diagnosticarla es necesaria
que las muestras obtenidas del tejido heptico sean
evaluadas por tcnicas de inmonohistoqumica para
IgG4. En un estudio imaginolgico puede aparecer
una estenosis intrapancretica, que se debe diferenciar
con el adenocarcinoma del pncreas. Si la estrechez se
detecta en la regin del hilio heptico, debe pensarse
en un colangiocarcinoma.
Fig. 157.3. Enfermedades asociadas a la colangitis esclerosante primaria.
Enfermedades asociadas
Cuando la colangitis esclerosante primaria evo-
luciona asociada a otras enfermedades o sndromes
(Fig. 157.3), la ms frecuente resulta ser la enfermedad
inflamatoria del intestino.
El diagnstico de la enfermedad inflamatoria del
intestino generalmente precede al de colangitis escle-
rosante primaria, aunque se han descrito casos en los
que se ha hecho antes o incluso despus de una procto-
colectoma. Tambin se ha comunicado acerca de otros
pacientes en los que la enfermedad inflamatoria del
intestino se ha presentado despus del trasplante hep-
tico indicado por una colangitis esclerosante primaria.
No se han observado diferencias en cuanto a la
evolucin clnica y la severidad de la colangitis escle-
rosante primaria que evolucionaba asociada o no a la
enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, si
se han observado ciertas diferencias en la presentacin
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2121
de la enfermedad inflamatoria del intestino: ausencia de
lesiones en el recto, predominio de la inflamacin en el
colon derecho y el desarrollo de una iletis por reflujo.
En los casos con concomitancia de colangitis esclero-
sante primaria y enfermedad inflamatoria del intestino
a los que se les ha realizado una proctocolectoma total
restaurativa con anastomosis ileoanal, se ha descrito un
riesgo mayor de presentar una reservoritis, comparados
con los que tienen una colitis ulcerosa sola.
La asociacin de colangitis esclerosante primaria y
colitis ulcerosa aumenta el riesgo de cncer colorrectal.
Se recomienda para estos pacientes utilizar la colonos-
copia como mtodo de vigilancia una vez que se haga
el diagnstico de ambas enfermedades.
Se ha referido, adems, la asociacin con otras
enfermedades, sobre todo de base autoinmune. En la
literatura nacional aparece recogido el reporte de un
caso con panhipopituitarismo autoinmune y colangitis
esclerosante primaria.
Exmenes complementarios
El primer requisito para hacer el diagnstico de la
colangitis esclerosante primaria es, una vez identificada
la presencia de las estenosis multifocales y la dilatacin
segmentaria del rbol biliar, excluir las causas secunda-
rias de colangitis esclerosante primaria. Las principales
causas de colangitis esclerosante secundaria son:
Colangiocarcinoma.
Coledocolitiasis y colangitis pigena recurrente.
Isquemia resultante de la ciruga o traumatismo
abdominal.
Toxicidad qumica sobre los conductos biliares.
Agentes infecciosos.
Anomalas congnitas del rbol biliar.
Colangiopata por sida.
Histiocitosis X.
Pruebas bioqumicas
Los parmetros bioqumicos de colestasis persis-
tentemente elevados pueden ser la puerta de entrada al
diagnstico en pacientes asintomticos. El hallazgo ms
frecuente es la elevacin persistente de la fosfatasa alca-
lina, aunque su valor normal no excluye el diagnstico.
Las amino transferasas tambin se elevan, dos a tres
veces por encima de las cifras normales. La bilirrubina
suele presentar valores normales al momento del diag-
nstico, pero que se elevan a medida que la enfermedad
progresa. Las cifras de albmina son normales, a menos
que exista asociada una enfermedad inflamatoria del
intestino o que la hepatopata se encuentra en fase muy
avanzada. Los valores de cobre en orina pueden estar
altos, tal como ocurre en las enfermedades colestsicas
crnicas.
Serologa/autoanticuerpos
El 30 % de los casos presenta una hipergammag-
lobulinemia hasta en 60 % de los pacientes, con ele-
vacin de hasta 1,5 veces su valor normal. Tambin
pueden detectarse distintos tipos de autoanticuerpos
generalmente a ttulos bajos (Tabla 157.1). La presen-
cia de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos tiene
valor para orientar hacia la participacin colnica en
el sndrome colestsico. Se observa en 50 % a 80 % de
los pacientes con colangitis esclerosante primaria. No
se considera imprescindible para hacer el diagnstico.
Tabla 157.1. Autoanticuerpos en la colangitis es-
clerosante primaria
Anticuerpos Frecuencia (%)
Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos 50 a 80
Anticuerpos antinucleares 35
Anticuerpos antimsculo liso 15
Anticuerpos anticlulas endoteliales 13 a 20
Anticuerpos anticardiolopina 7 a 77
Tiroperoxidasa 7 a 16
Tiroglobulina 4 a 66
Factor reumatoide 4
Para hacer evidente la presencia de las estenosis y
dilatacin en los conductos biliares que son propias de
la enfermedad, existen varias modalidades de estudios
que posibilitan la realizacin de una colangiografa.
Los hallazgos caractersticos, independientemente del
mtodo de obtencin de la imagen colangiogrfica:
Conductos biliares extrahepticos:
Irregularidad leve del contorno de los conductos.
Estenosis segmentarias.
Estenosis extensa del conducto coldoco.
Irregularidad extrema de las paredes de los con-
ductos, con imgenes similares a divertculos.
Conductos biliares intrahepticos:
Presencia de mltiples estenosis con dilatacin
mnima de los conductos biliares.
Presencia de mltiples estenosis con dilatacin
sacular de los conductos y disminucin de la
arborizacin.
Vas biliares truncadas, con ramas biliares semi-
vacas, a pesar de ejercer una presin suficiente
para permitir el llenado.
2122 Parte XIII. Hepatologa clnica
Diagnstico por imgenes
Los estudios imaginolgicos en la colangitis escle-
rosante primaria aportan la informacin necesaria para
hacer el diagnstico, identificar posibles complicacio-
nes y excluir otras condiciones que forman parte del
diagnstico diferencial. Los mtodos utilizados son la
ecografa, la resonancia magntica nuclear y la tomo-
grafa computarizada. Tienen el valor de que facilitan
la certeza diagnstica.
El ultrasonido abdominal ofrece la primera informa-
cin acerca del estado de las vas biliares extrahepticas,
con una alta sensibilidad. Permite identificar estenosis
y dilataciones a ese nivel, as como muestra el estado
de superficie heptica y el tamao de la vena porta.
La colangiografa por resonancia magntica nuclear,
dado su carcter no invasivo, unido al hecho de que no
se emiten radiaciones durante su uso, es considerado
por muchos autores como el mtodo de eleccin ante
la sospecha de colangitis esclerosante primaria. Otros,
sin embargo, le sealan su alto costo, por lo que es
menos accesible. Tiene una excelente sensibilidad para
determinar la presencia y el nivel de las estenosis en
el sistema biliar, pero es menos eficiente para detectar
las litiasis o cuando se desea diferenciar el carcter
benigno o maligno de una estenosis (Fig. 157.4). En
una revisin sistemtica de 67 estudios con 4 711
pacientes, la sensibilidad de la resonancia magntica
nuclear para identificar la estenosis biliar fue de 95 %
y la especificidad de 97 %. Para la identificacin de los
litos la sensibilidad fue de 92 % y de 88 % a la hora de
identificar lesiones malignas.
Los avances de la tcnica de la tomografa compu-
tarizada en los ltimos aos han posibilitado que este
procedimiento incremente notablemente su rendimiento
Fig. 157.4. Colangitis esclerosante primaria por resonancia magntica nuclear que muestra los hallazgos tpicos de la enfer-
medad.
diagnstico en la colangitis esclerosante primaria. Con
esta exploracin se demuestran las dilataciones de las
vas biliares intrahepticas o extrahepticas o la existen-
cia de un defecto de masa en la regin hiliar, fundamen-
talmente. La tomografa helicoidal permite estudios con
reconstruccin de las fases arterial y venosa, que aporta
informacin sobre una posible infiltracin vascular, lo
que ayuda a despejar la incgnita del carcter benigno
o maligno de las estenosis (Fig. 157.5).
Otro mtodo de obtener la colangiografa es median-
te la puncin transheptica percutnea, siempre que los
conductos biliares se encuentren dilatados. Este mtodo
es menos utilizado por su carcter invasivo, adems
de no estar exentos de complicaciones. En realidad se
utiliza cuando no existe ninguna otra alternativa para
obtener el colangiograma.
Endoscopia
La colangiografa retrgrada endoscpica es una
tcnica mixta que combina procedimientos endosc-
picos con la imagen radiogrfica. En pacientes con
colangitis esclerosante primaria muestra la presencia
de las estrecheces y dilataciones de los conductos que
la caracterizan. En etapas iniciales de la enfermedad se
muestran ulceraciones en las paredes de los conductos.
Las estenosis multifocales cortas pueden alternar con
segmentos de va biliar normal. Aparecen en cualquier
segmento y su distribucin no suele ser uniforme. Con-
tra este procedimiento se seala su carcter invasivo y
la probabilidad de que ocurran complicaciones graves
(Fig. 157.6).
Una gran ventaja de la colangiografa retrgrada
endoscpica es que permite la aplicacin de medidas
teraputicas. Se ha descrito la toma de muestras del
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2123

tejido del interior de los conductos biliares durante la

colangiografa retrgrada endoscpica a travs de la
introduccin de una pinza de biopsia que se gua por
la fluoroscopia. Tambin puede complementarse con
la colangioscopia, que permite la visualizacin directa
del conducto biliar. La tcnica consiste en introducir
un colangioscopio, tipo especial de endoscopio de un
dimetro de 10 F a travs del canal operativo del duode-
noscopio. Brinda una imagen visual del conducto biliar
y permite la toma directa de muestras de tejido. En la
actualidad, su empleo en el diagnstico de la colangitis
esclerosante primaria no es sitemtico.

Fig. 157.5. Tomografa computarizada donde se observan

los conductos biliares intrahepticos.

La ultrasonografa endoscpica recin comienza a

ser evaluada como una nueva alternativa para casos con
sospecha de colangitis esclerosante primaria, aunque los
criterios para hacer el diagnstico no se han estableci-
do an. Con esta variante se pueden observar con alta
fiabilidad las lesiones del extremo distal del conducto
coldoco y los ganglios linfticos regionales. La aspi-
racin con aguja fina ha mostrado mayor sensibilidad
y especificidad para diagnosticar el colangiocarcinoma
que el cepillado de los conductos a travs de colangio-
grafa retrgrada endoscpica.
Otra tcnica novedosa y promisoria es la endo-
microscopia confocal. En el caso del rbol biliar, se
prueba con la introduccin de minisondas a travs de
un colangioscopio o de un catter especial. Los estudios
se dirigen no solo a aprovechar el examen en vivo del
tejido para determinar un diagnstico, sino a evaluar
los efectos de una accin teraputica sobre este propio Fig. 157.6. Colangiografa retrgrada endoscpica. Estenosis
tejido anormal (Fig. 157.7). multifocales con dilatacin sacular por encima.
2124 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 157.7. Epitelio anormal con disminucin de la captacin
de fluorescena en un paciente con colangitis esclerosante
primaria durante un examen con endomicroscopia confocal.
Diagnstico histolgico
La biopsia heptica es una prueba adicional para el
diagnstico, que apoya los hallazgos colangiogrficos
y tiene especial inters cuando la enfermedad afecta
a los conductos biliares de pequeo calibre. La lesin
histolgica es una colangitis fibrosa obliterante, que
se define como una fibrosis concntrica alrededor de
los conductos biliares que conduce a la obstruccin
progresiva y a la sustitucin de los conductos biliares
por tejido conectivo. Aparece solo en 30 % de los casos.
El examen del tejido muestra otros cambios inespe-
cficos de enfermedad biliar como colestasis, ausencia
de conductos biliares en los espacios porta, prolifera-
cin periportal de conductos biliares, necrosis parcelar
perifrica e infiltracin inflamatoria de los espacios
porta por neutrfilos y linfocitos. Estos hallazgos se
ven en afecciones como la cirrosis biliar primaria o en
la evolucin de una obstruccin biliar extraheptica
(Fig. 157.8).
Fig. 157.8. Imagen histolgica.
La biopsia heptica no es necesaria cuando los
hallazgos colangiogrficos son inequvocos de una
colangitis esclerosante primaria. Se reserva para los
casos con alta sospecha diagnstica, pero con co-
langiograma normal, ante la sospecha de la variante
clnica de los conductos pequeos. Tambin est indi-
cada, por su incidencia en el diagnstico, en casos con
solapamiento entre hepatitis autoinmune y colangitis
esclerosante primaria o en los que el diagnstico
presuntivo sea una colangitis esclerosante primaria
asociada a IgG 4.
Biopsia de los conductos biliares
Asociaciones de profesionales como la American
Association for the Study of Liver Diseases consideran
que la biopsia de los conductos biliares es obligatoria
para excluir o confirmar la presencia de un colangio-
carcinoma, en cualquiera de las formas clnicas de la
colangitis esclerosante primaria (Fig. 157.9). Esto debe
sospecharse cuando exista una estenosis dominante o
ante la apariencia de un tumor en la regin hiliar.
En la colangitis esclerosante primaria clsica se
encuentra fibrosis densa del tejido de la pared del
conducto, mientras que en la forma asociada a IgG4
existe una infiltracin caracterstica a expensas de
linfocitos y clulas plasmticas IgG4 positivas, con
fibrosis extensa y flebitis obliterante, que se extienden
hasta el espacio periductal. En la variante de afecta-
cin de los pequeos conductos las alteraciones son
a nivel interlobular. Los ductos de mayor tamao no
estn afectados. Cuando hay solapamiento hepatitis
autoinmune/colangitis esclerosante primaria los cam-
bios histolgicos son los mismos que los de la forma
clsica (Tabla 157.2).
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2125

Perfil bioqumico de colestasis nmero de estudios. Este frmaco se ha empleado en

la colangitis esclerosante primaria debido a su efecto
protector de los colangiocitos contra los cidos biliares
Ultrasonido, anticuerpos antimitocondriales citotxicos y por ser capaz, adems, de ayudar a preve-
nir la apoptosis de los hepatocitos inducida por estos. El
Resonancia magntica nuclear cido ursodesoxiclico es un promotor de la secrecin
hepatobiliar e inductor de la formacin de sustancias
con efectos antioxidantes. Se utiliza habitualmente en
Normal diagnstico de No diagnstico dosis de 15 mg/kg/da a 30 mg/kg/da, por va oral. Sus
colangitis esclerosante acciones a dosis altas se han evaluado en varios ensayos
primaria clsica clnicos, en los que se ha observado el aumento de la
necesidad de trasplante y el riesgo de muerte, presumi-
Biopsia heptica Colangitis blemente en relacin con el aumento a nivel del colon,
para diagnstico esclerosante primaria de su metabolito txico, el cido litoclico.
de colangiografa En algunos estudios se ha demostrado que su empleo
retrgrada endoscpica mejora los parmetros bioqumicos e histolgicos, pero
no la sobrevida libre de trasplante heptico. En la prc-
Normal Diagnstico de tica se usa a dosis entre 17 mg/kg/da a 23 mg/kg/da
colangitis que se mantienen si se observa mejora en las pruebas
esclerosante
bioqumicas. Hasta el momento, no existen recomen-
primaria clsica
daciones para su empleo, basadas en evidencias, por
parte de ninguna asociacin de expertos, de un pas en
Fig. 157.9. Algoritmo diagnstico para la colangitis escle- particular o internacionales.
rosante primaria de la American Association for the Study Los frmacos inmunosupresores no han demostrado
of Liver Diseases. beneficios en casos con colangitis esclerosante primaria.
Los corticosteroides son los ms estudiados en ensa-
Existen otras modalidades diagnsticas que son yos con pocos pacientes y no han demostrado poseer
utilizadas en la actualidad para identificar la presencia efectos teraputicos importantes. Sin embargo, en las
de un colangiocarcinoma. variantes clnicas de la colangitis esclerosante primaria
s han alcanzado mejores resultados, y constituyen el
Diagnstico diferencial tratamiento de eleccin en estas. En la relacin de medi-
camentos de este tipo que se han ensayado como opcin
La enfermedad hay que diferenciarla con otras teraputica se encuentran el methotrexate, la azathiopri-
afecciones colestsicas crnicas hepticas como la na, la D-penicilamina, colchicina, mofetilmicofenolato,
hepatitis autoinmune (aunque ambas pueden coexistir ciclosporina, tacrolymus e infliximab, ninguno ha mos-
en un mismo paciente, dando lugar a un sndrome de trado eficacia con un nivel de evidencia alto.
solapamiento) y la cirrosis biliar primaria (Tabla 157.3).
Para hacer el diagnstico de certeza se deben excluir Tratamiento endoscpico
las causas de colangitis secundaria. A travs de la endoscopia se puede proceder a la
dilatacin mediante un baln hidrosttico de algunas
Tratamiento
estenosis. Tambin es posible la colocacin de en-
Las medidas de tratamiento mdico, endoscpico doprtesis. Esto favorece el drenaje biliar y, por tanto,
yquirrgicas disponibles hasta la actualidad, no han el alivio de los sntomas de colestasis.
tenido un verdadero impacto sobre la curacin, la
supervivencia de los pacientes o en la prevencin de Tratamiento quirrgico
las complicaciones y de manera general se consideran El trasplante heptico es considerado como el nico
inefectivas. tratamiento curativo de la colangitis esclerosante pri-
maria. De manera general se indica cuando el paciente
Medicamentos ha presentado episodios de ascitis, hemorragia por
El cido ursodesoxiclico es el medicamento ms vrices esofgicas o gastropata portal o encefalopa-
utilizado y con el que se han llevado a cabo el mayor ta heptica. Otros criterios son la existencia de una
2126 Parte XIII. Hepatologa clnica

Tabla 157.2. Principales hallazgos histopatolgicos encontrados durante la biopsia de los conductos biliares
Colangitis Colangitis Solapamiento hepatitis Colangitis esclerosante
esclerosante esclerosante primaria autoinmune/colangitis primaria asociada a igg4
primaria clsica de pequeos esclerosante primaria
conductos
Grandes conductos Inflamacin de la Normal Similar a colangitis Afecta a toda la pared
porcin luminal, esclerosante primaria del conducto y al tejido
incluye a los clsica periductal
colangiocitos
Infiltrado inflamatorio Ligero Ausente Ligero Abundante infiltrado
de linfocitos y clulas
plasmticas IgG4 positivas
Fibrosis No densa Ausente Densa Densa
Flebitis obliterante - - - +
Pequeos conductos
Lesin en capas de + + + -
cebolla

Tabla 157.3. Caractersticas clnicas que permiten diferenciar colangitis esclerosante primaria y cirrosis biliar
primaria
Colangitis esclerosante primaria Cirrosis biliar primaria

Gnero ms afectado 66 % masculino 90 % femenino

Sntomas de presentacin Astenia, ictericia, prurito, colangitis, prdida de Pruritoe ictericia
peso y dolor en hipocondrio derecho
Anticuerpos antimitocondriales Negativos Positivos
Colangiografa Anormal Normal

Biopsia heptica:
Lesin de conductos biliares + +
Granulomas - +
Depsitos de cobre + +

Enfermedades asociadas Colitis ulcerosa, fibrosis retroorbitaria y Artritis, sndrome seco, tiroiditis,
retroperitoneal, colangiocarcinoma enfermedades autoinmunes

hiperbilirubinemia mayor que 6 mg/dL durante ms
de seis meses, se ha injertado un hepatocarcinoma o
el paciente sufre de crisis recurrentes de colangitis
bacteriana. La intratabilidad del prurito tambin es
otro elemento, pero siempre que se haya demostrado
antes que no se debe a la presencia de una estenosis
dominante que pueda ser corregida por un abordaje
radiolgico, endoscpico o mixto. El tratamiento de
estos casos en las listas de espera para el trasplante se
hace sobre el sistema MELD, al que se le ha sealado
que no contempla las caractersticas ms relevantes
de la colangitis esclerosante primaria como el prurito
intenso y la astenia extrema.
Si se ha injertado un hepatocarcinoma, la conducta
alrededor del trasplante se hace segn los criterios de
Miln u otro sistema similar, con las adaptaciones que
corresponden al ndice de MELD. La frecuencia con
que los pacientes con colangitis esclerosante primaria
desarrollan un hepatocarcinoma se ha estimado entre
1 % y 2 % anuales, inferior a la que se observa en otros
casos con etiologa diferente para la cirrosis.
La neoplasia que ms se presenta en estos pacientes
con diagnstico de colangitis esclerosante primaria es
el colangiocarcinoma. Ocurre con una frecuencia de
10 % y se detecta principalmente durante los dos pri-
meros aos que siguen al diagnstico de la colangitis
esclerosante primaria. Su presencia se considera una
contraindicacin absoluta para el trasplante heptico,
aunque en algunos centros de muy alto desarrollo se ha
realizado la ciruga cuando es diagnosticado muy tem-
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2127
pranamente. Uno de estos protocolos experimentales se
sigue en la clnica Mayo, de Estados Unidos, que com-
bina el trasplante con otros tratamientos neoadyuvantes.
Se plantea que la tcnica anastomtica para los
pacientes con colangitis esclerosante primaria es la
coledocoyeyunostoma en Y de Roux, debido a que
muchas veces el conducto coldoco est afectado por
la enfermedad. Cuando se tiene certeza de la integri-
dad de este, puede realizarse una anastomosis ducto a
ducto. En estos casos se ha descrito un riesgo elevado
de trombosis de la arteria heptica como complicacin
perioperatoria. La sobrevida al trasplante al ao y a los
cinco aos se ha estimado en 90 % y 85 %, respecti-
vamente.
Se han publicado reportes de casos (20 % a 25 %)
en los que ha existido recurrencia de la enfermedad de
5 a 10 aos despus del trasplante. Tambin suele ser
frecuente la presencia de estenosis en los conductos
biliares del hgado trasplantado, probablemente como
secuela de episodios recurrentes de colangitis. La via-
bilidad del hgado trasplantado y la supervivencia del
paciente no estn, de acuerdo con la informacin dis-
ponible, afectadas negativamente por esa recurrencia.
Lascausas de estenosis biliar despus del trasplante
heptico son:
Incompatibilidad ABO del donador.
Trombosis de la arteria heptica.
Rechazo crnico.
Isquemia.
Anastomosis en Y de Roux asociada a colangitis
bacteriana.
Recurrencia de la colangitis esclerosante primaria.
Complicaciones y su tratamiento
Los pacientes con una colangitis esclerosante prima-
ria desarrollan las complicaciones propias de las enfer-
medades colestsicas crnicas, pero tambin aparecen
otras relacionadas con el carcter de la enfermedad y
con la insuficiencia hepatocelular:
Relacionadas con el carcter de la enfermedad.
Estenosis dominantes.
Colangiocarcinoma.
Cncer colorrectal.
Relacionadas con la colestasis crnica.
Prurito.
Colangitis recurrente.
Osteodistrofia heptica.
Esteatorrea.
Malnutricin.
Litiasis vesicular.
Relacionadas con la insuficiencia hepatocelular.
Estenosis dominantes
Aproximadamente 30 % a 40 % de los pacientes con
colangitis esclerosante primaria presenta una estenosis
dominante (Fig. 157.10) en su evolucin. Conceptual-
mente, la estenosis dominante consiste en la aparicin
de una estrechez de dimetro menor o igual que 1,5 mm
en el coldoco o menor o igual que 1 mm a nivel de
los conductos hepticos, vistas en una colangiografa.
Fig. 157.10. Representacin esquemtica de las estenosis
dominantes.
El sitio de presentacin ms frecuente es la regin
perihiliar. Aparece en el coldoco en 10 % a 12 % y a
nivel de los conductos hepticos derecho e izquierdo,
19 % y 17 %, respectivamente. El 12 % de los pacientes
presentan estenosis mltiples.
Al inicio suelen ser asintomticas y luego se acom-
paan de sntomas de colestasis o de colangitis.
Cuando se encuentra una estenosis dominante
resulta extremadamente importante diferenciar si es
de carcter benigno o si obedece a una neoplasia. Al
momento del diagnstico 75 % de estas son benignas
y 25 % resultan ser por un colangiocarcinoma.
Para poder diferenciar acertadamente el carcter
neoplsico o benigno de una estenosis dominante se
dispone de varios medios diagnsticos, los que se
complementan unos con otros para ese fin. Las prue-
bas disponibles encarnan el riesgo de resultados tanto
falsos positivos como negativos, por lo que se conti-
na en el desarrollo de estas para aumentar su eficacia
diagnstica.
Los estudios imaginolgicos poco aportan para
establecer esa diferenciacin. Desafortunadamente,
la sensibilidad y la especificidad de la colangiografa
retrgrada endoscpica y de la resonancia magntica
2128 Parte XIII. Hepatologa clnica

nuclear para diferenciar entre la estenosis dominante de la espectrofotometra para cuantificar los compo-
de causa benigna o maligna son relativamente bajas. nentes celulares. La presencia de clulas nucleares
La colangiografa retrgrada endoscpica tiene la ven- aneuploides o tretraploides indica malignidad.
taja de que permite el cepillado del conducto para el El tratamiento de las estenosis dominante puede
anlisis histolgico o la toma de biopsia intraluminal, hacerse por va endoscpica o bajo control, radiol-
guiada por fluoroscopia. Sin embargo, la sensibilidad gico mediante la dilatacin con baln o la colocacin
de la citologa como nico mtodo para el diagnstico de endoprtesis (Fig. 157.11). El trasplante heptico
del colangiocarcinoma es de 35 % a 70 %. ortotpico es el tratamiento de eleccin en pacientes
Para mejorar el rendimiento diagnstico de la citolo- cirrticos con colangitis esclerosante primaria. Si no
ga se ha utilizado la combinacin de sus resultados con est instalada la cirrosis, se prefiere las alternativas
los marcadores tumorales. Los ms estudiados son el endoscpicas o percutneas. Otras tcnicas quirrgicas
antgeno carcioembriognico y los CA 19-9, el CA 50 y pueden ser las anastomosis derivativas biliodigestivas
el CA 242. Sin embargo, estas tcnicas moleculares no o las resecciones biliares.
estn disponibles con facilidad para la prctica asisten-
cial. El CA 19-9 se ha encontrado elevado en pacientes
con colangiocarcinoma, pero tambin en pacientes
con otras enfermedades pancreticobiliares benignas
o con cncer de pncreas. Por tanto, su elevacin es
insuficiente para emitir un diagnstico. En pacientes
con alta sospecha de colangitis esclerosante primaria,
la combinacin de la citologa por cepillado y el valor
del CA 19-9 aumentan la sensibilidad hasta 88 %.
Una tcnica novedosa es la ultrasonografa intraduc-
tal, que consiste en la introduccin de una minisonda, a
travs de una gua, directamente en el conducto biliar
durante la colangiografa retrgrada endoscpica. Su
empleo no est muy difundido, por la poca disponibi-
lidad de la tcnica, que tiene un carcter invasivo, no
exenta de complicaciones.
Otra modalidad diagnstica que emerge en estos mo-
mentos es la colangiocopiatranspapilar. Comparada con
la colangiografa retrgrada endoscpica, esta prueba ha
demostrado una sensibilidad elevada (92 % vs. 66 %;
P = 0,25), y siempre result superior en cuanto a la es-
pecificidad (93 % vs. 51 %; P < 0,001), valor predictivo
positivo (79 % vs. 29 %; P < 0,001) y valor predictivo
negativo (97 % vs. 84 %; P < 0,001). Estas ventajas
estn en relacin con la posibilidad de la visualizacin
directa del interior del conducto coldoco, por lo que
la toma de muestras mediante pinza o la abrasin con
cepillo se hace directamente sobre la lesin.
Tambin se ensaya en la actualidad con otras nuevas
tcnicas como la hibridizacin in situ por fluorescencia Fig. 157.11. Algoritmo para el diagnstico y tratamiento de
y el anlisis digital de imgenes. Se trata de procedi- la estenosis dominante con sospecha de colangiocarcinoma.
mientos que miden la proliferacin del ADN a partir de
muestras de tejido obtenido fundamentalmente por la Colangitis bacteriana
citologa. El primero de estos se basa en la utilizacin En el caso de las infecciones bacterianas, que
de una sonda de ADN marcada, que permite identificar pueden ocurrir cuando el paciente tiene una estenosis
los cambios en las clulas que indican malignidad. Se dominante o existe el antecedente de una ciruga previa
han identificado dos tipos de anomalas cromosmicas: sobre la va biliar, se tratan con antibiticos de amplio
la polisoma y la trisoma de los cromosomas 7 y 3. El espectro, por va endovenosa. Si existe una estenosis
anlisis digital de imgenes es una tcnica que requiere dominante, hay que considerar la posibilidad del dre-
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2129
naje de la coleccin. La recurrencia de los episodios
de colangitis en pacientes con estenosis dominante que
no responden a la dilatacin, se ha recomendado el uso
profilctico o a demanda de la ciprofloxacina, debido
a que este antibitico alcanza altas concentraciones en
el contenido biliar. La colangitis es la principal causa
de morbilidad en pacientes con colangitis esclerosante
primaria, pero su incidencia es baja en las etapas ini-
ciales de la enfermedad. Cuando esta progresa hacia
etapas ms avanzadas, la colangitis se hace frecuente,
precipitadas por alguna intervencin sobre el rbol
biliar. Un inocente episodio de colangitis puede sig-
nificar el debut de un colangiocarcinoma, por lo que
en el proceso de alivio de las estenosis debe realizarse
siempre el cepillado de la va biliar.
Prurito
El prurito es un sntoma debilitante que, cuando
aparece, disminuye la calidad de vida del paciente. En
su forma clsica, se presenta fundamentalmente en la
zona palmoplantar, generalmente implacable, que em-
peora durante la noche. Esto conduce a que el paciente
presente manifestaciones de depresin o ansiedad.
Cuando aparece el prurito de nueva instalacin, este
debe considerarse un punto de partida para la evalua-
cin de la presencia de una estenosis dominante o un
colangiocarcinoma. Para el tratamiento existen varias
opciones, que deben ser ensayadas en cada paciente de
manera individual. La colestiramina se considera el me-
dicamento de primera lnea. Se prescriben de 4 g a 16 g
al da, en dosis divididas. Hay otros medicamentos que
se utilizan para el alivio del prurito, como la rifampina
(150 mg a 300 mg dos veces al da), los antagonistas
opioides como la naltrexona (50 mg diarios), la sertra-
lina (75 mg a 100 mg diarios). Desafortunadamente,
su efecto es variable y no se ha desarrollado ningn
algoritmo, basado en evidencias, para aconsejar su
uso. Cuando existe un prurito intenso, refractario al
tratamiento con frmacos por va oral, es posible, si
est disponible, realizar una prueba con el sistema de
asistencia extracorprea MARS (Molecular Adsorbents
Recirculating System).
Osteodistrofia heptica
La osteodistrofia heptica es una complicacin de
las fases avanzadas de las enfermedades colestsicas.
Aproximadamente 15 % de los pacientes con colangitis
esclerosante primaria tienen osteoporosis, por lo que
necesitan la evaluacin inicial y evolutiva, cada dos
o tres aos, de la densidad mineral sea. Adems del
suplemento con calcio y vitamina D, estos pacientes
deben recibir tratamiento con biofosfanatos para la
prevencin de las fracturas patolgicas. Se plantea
que si el paciente tiene vrices esofgicas, estos deben
utilizarse por va endovenosa.
Malnutricin
Independientemente de la etiologa, las enferme-
dades hepticas en etapas avanzadas predisponen al
paciente a desarrollar una sarcopenia, debido al estado
catablico que caracteriza a la enfermedad. Es necesario
hacer una evaluacin nutricional e indicar la suple-
mentacin de caloras y protenas mediante la dieta.
Los pacientes con ictericia mantenida (bilirrubina total
mayor que 35 mmol/L) tienen el riesgo de desarrollar
deficiencia en la absorcin de vitaminas liposolubles
(A, D, E y K). Se recomienda la medicin de los niveles
de las tres primeras. Las deficiencias deben ser tratadas
con vitaminoterapia:
Vitamina A: 25 U a 50 000 U, dos a tres veces al
da, por va oral.
Vitamina D: 25 U a 50 000 U, dos a tres veces al
da, por va oral.
Vitamina E: 100 U al da, por va oral.
Vitamina K: 5 mg a 10 mg al da, por va oral.
El suministro adecuado de estas vitaminas es impor-
tante para prevenir o tratar la osteopenia y osteoporosis
que sufren estos pacientes, las mialgias y calambres
musculares, la ceguera nocturna, as como para favo-
recer la cicatrizacin de las heridas.
La esteatorrea en estos casos aparece como con-
secuencia de una disminucin en la concentracin de
cidos biliares a nivel del duodeno, que condiciona
una reduccin en la formacin micelar. Esto tambin
puede verse cuando concurren otras afecciones como
la pancreatitis crnica o la enfermedad celiaca.
Hipertensin portal
El diagnstico y tratamiento de las complicaciones
relacionadas con la hipertensin portal se realiza de
forma similar cuando estas situaciones ocurren en
un paciente cirrtico, de cualquier otra etiologa. De
manera particular se recomienda realizar la pesquisa
de vrices esofgicas una vez al ao, mediante la
endoscopia, si el paciente tiene sntomas y signos de
hipertensin portal. Si estn presentes, debe realizarse
la ligadura endoscpica o indicarse tratamiento con
frmacos betabloqueadores.
Vigilancia del cncer colorrectal
Como ya se dijo antes, la colangitis esclerosante
primaria se asocia de manera significativa con la en-
fermedad inflamatoria del intestino y particularmente
con la colitis ulcerosa, en estos pacientes, el riesgo de
2130 Parte XIII. Hepatologa clnica
desarrollar un cncer colorrectal es 10 veces mayor que
la poblacin general. La estrategia de vigilancia incluye
la realizacin de una colonoscopia una vez al ao, con
toma de biopsias mltiples para la identificacin de la
displasia. Segn los resultados de un metanlisis sobre
estudios observacionales, parece ser que los frmacos
derivados del cido 5-aminosaliclico ejercen una ac-
cin protectora contra la displasia colnica y el cncer
colorrectal, por lo que deben ser considerados para el
tratamiento de los pacientes con colangitis esclerosante
primaria y colitis ulcerosa. Si se detecta una displasia
de alto grado o si la colitis se torna intratable, est in-
dicada la colectoma. Si el paciente tiene, adems, una
cirrosis en estadios B o C de Child, se debe considerar
el trasplante heptico.
Colangitis esclerosante primaria
en situaciones especiales
Embarazadas
La informacin disponible acerca del comporta-
miento de la enfermedad en mujeres embarazadas es
muy escasa, debido a que existen muy pocos informes
de casos. Se ha reportado en estos la aparicin de novo
del prurito como sntoma ms importante, que puede
llevar a la induccin del parto para aliviarlo. No se han
visto manifestaciones de insuficiencia heptica y en los
casos con una colitis asociada, se ha observado una
disminucin del nmero de brotes de exacerbacin. Se
ha utilizado el tratamiento con cido ursodesoxiclico,
sin efectos adversos para el embrin.
Estas pacientes, de manera general, pueden conti-
nuar el su embarazo, pero deben estar sometidas a una
estrecha supervisin mdica.
Poblacin peditrica
La colangitis esclerosante primaria es una enferme-
dad poco frecuente en los nios, pero cuando se presenta
es causa de una alta morbilidad y mortalidad. Es una de
las principales enfermedades que llevan al trasplante
heptico realizado en la infancia. La variante clnica del
solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis esclero-
sante primaria es ms frecuente en esta etapa de la vida.
La sospecha de enfermedad hepatobiliar parte en
estos casos de elevacin de las cifras de gamma glu-
tamil transpeptidasa, por cuanto la fosfatasa alcalina
est involucrada en el crecimiento y desarrollo seos.
La elevacin de las amino transferasas suele ser ms
alta que la que se ve en los adultos. La biopsia heptica
est indicada cuando se sospechen las variantes clni-
cas distintas a la forma clsica o para descartar otras
enfermedades hepticas autoinmunes.
El tratamiento indicado suele ser con frmacos
inmunosupresores. El trasplante heptico suele ser
curativo. No es comn que estos casos desarrollen es-
tenosis dominantes ni tampoco el colangiocarcinoma,
pero se recomienda la vigilancia de esta neoplasia, as
como del cncer de colon.
Pronstico
La sobrevida de estos pacientes es de entre 9 y 12
aos. Los pacientes que se encuentran sintomticos al
momento del diagnstico muestran evidencias clni-
cas o histolgicas de progresin de la enfermedad y
30 % presenta signos de insuficiencia heptica en los
primeros seis aos. Por lo tanto, estos pacientes viven
menos que a los que el diagnstico se les realiza estando
asintomticos. Quienes presentan la variante clnica
de enfermedad de los conductos pequeos tienen una
mayor sobrevida.
Para estimar el pronstico se han utilizado diferentes
escalas. La ms conocida es la de la clnica Mayo, en la
que se combina el clculo de los valores de la bilirrubi-
na, aspartato amino transferasas y albmina con la edad
del paciente y el antecedente de hemorragia digestiva.
De todas formas, existen asociaciones profesionales
como la American Association for the Study of Liver
Diseases que no recomienda el uso de ningunos de estos
modelos para predecir la evolucin clnica individual
de estos casos con colangitis esclerosante primaria, por
no considerarlos como ptimos.
Sndromes de superposicin
Se denomina sndrome de superposicin u overlap
al cuadro clnico que aparece en un paciente en el que
coexisten manifestaciones analticas o histolgicas
de dos enfermedades del hgado que tienen su meca-
nismo patognico relacionado con los fenmenos de
autoinmunidad: hepatitis autoinmune, cirrosis biliar
primaria o colangitis esclerosante primaria. En esta
situacin, el paciente presenta caractersticas clnicas,
serolgicas e histolgicas de una de estas, que coexis-
ten con elementos de la otra. El concepto original se
refiere fundamentalmente a loa casos con una hepatitis
autoinmune comprobada que adems cumplen criterios
clnicos e histolgicos para el diagnstico de cirrosis
biliar primaria o de colangitis esclerosante primaria.
Se dice que el trmino superposicin o su versin
en idioma ingls overlap, fue tomado de la reumatolo-
ga, donde se utilizaba en las enfermedades mixtas del
tejido conectivo. Lo introdujo Wood en el mundo de la
hepatologa en el 2001. Sin embargo, la superposicin
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2131
de criterios entre las tres hepatopatas autoinmunes
mayores se haba descrito desde 1970. Fue Geubel
quien primero comunic el hallazgo de lesin en los
conductos biliares en la evaluacin retrospectiva de las
biopsias de 125 pacientes con diagnstico clnico de
hepatitis autoinmune.
La asociacin entre dos enfermedades hepticas
autoinmunes, de acuerdo con sus caractersticas clni-
cas, bioqumicas, imaginolgicas e histopatolgicas se
puede definir de esta manera:
Superposicin: presencia de los dos trastornos
autoinmunes que cumplen criterios completos para
cada uno de estos.
Sndrome secuencial: las que durante su evolucin
cambian las caractersticas de una enfermedad a las
de la otra.
Entrecruzamiento: coexistencia de dos enfermeda-
des autoinmunes en la que solo una de estas cumple
los criterios principales para el diagnstico.
Variante: situacin clnica en donde no se cumplen
los criterios completos para diagnosticar una enfer-
medad heptica de origen autoinmune.
Los sndromes de superposicin deben distinguirse
de los secuenciales que se observan en pacientes en los
que el diagnstico de la hepatopata autoinmune cambia
en el transcurso del tiempo. Se han descrito transiciones
desde hepatitis autoinmune a cirrosis biliar primaria y
desde hepatitis autoinmune a colangitis esclerosante
primaria. Tampoco deben ser consideradas como tal
las alteraciones autoinmunes que ocurren en pacientes
con una hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C.
La observacin de estos sndromes se debe, en
parte, a la mejora de los procedimientos diagnsticos
que permiten reconocer la presencia de anticuerpos
antimitocondriales, alteraciones colangiogrficas, un
aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o alte-
raciones histolgicas propias de colangitis en pacientes
con manifestaciones clsicas de hepatitis autoinmune.
Clasificacin
La posicin del Grupo Internacional de Hepatitis
Autoimmune, segn el acuerdo que fuera publicado en
el 2011, no reconoce estas condiciones de superposicin
como enfermedades nosolgicas distintas, y sugiere que
al paciente se le emita el diagnstico que corresponda
de acuerdo con la enfermedad que predomine. Lejos de
esto, el uso del trmino contina amplindose, a juzgar
por la presencia en la literatura internacional de varios
artculos mdicos, en revistas de alto impacto y de la
autora de reconocidos estudiosos del tema, que han
salido despus de la declaracin.
Los sndromes de superposicin ms conocidos, y
que en realidad han constituido la base para el surgi-
miento del trmino en el contexto de las enfermedades
hepticas de base inmunolgica, son los que estn re-
lacionados con la hepatitis autoinmune (Fig. 157.12).
De esta manera, estn bien identificados dos tipos: he-
patitis autoinmune con caractersticas de cirrosis biliar
primaria y hepatitis autoinmune con caractersticas de
colangitis esclerosante primaria. En cada paciente pre-
dominan las manifestaciones de la hepatitis autoinmu-
ne, mientras que las caractersticas asociadas a cirrosis
biliar primaria o a colangitis esclerosante primaria son
consideradas como secundarias. En los enfermos que
los padecen puede encontrarse una constelacin de
hallazgos bioqumicos, serolgicos, inmunolgicos e
histolgicos, relacionados con ambas enfermedades.
Fig. 157.12. Relaciones entre las enfermedades hepticas de
base inmunolgica.
La hepatitis autoinmune es una enfermedad he-
ptica necroinflamatoria crnica caracterizada por la
presencia de autoanticuerpos circulantes, hipergam-
maglobulinemia con valores elevados de IgG y una
lesin histolgica necroinflamatoria con hepatitis de
interfase e infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario.
Por su parte la cirrosis biliar primariaes una enferme-
dad heptica crnica de tipo colestsico, caracterizada
por la presencia de anticuerpos antimitocondriales
e histolgicamente por la destruccin de patogenia
autoinmunitaria de los ductos biliares intrahepticos de
pequeo y mediano calibre. En el caso de la colangitis
esclerosante primaria, la presencia de inflamacin,
fibrosis y estenosis de los pequeos, medianos y
grandes conductos intrahepticos y extrahepticos del
rbol biliar constituyen los elementos distintivos que
posibilitan hacer su diagnstico.
2132 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los dos grupos de sndromes de superposicin ya
mencionados no permiten incluir dentro de ellos a to-
das las combinaciones de manifestaciones atpicas que
se han observado en los enfermos sobre todo con una
hepatitis autoinmune. Existe un grupo de pacientes con
hepatitis autoinmune en los que no se puede precisar
el predominio de manifestaciones de cirrosis biliar
primaria ni colangitis esclerosante primaria, pero que
presentan evidencias histolgicas de lesin ductular
o de ductopenia (Fig. 157.13). En estos casos no se
detectan ttulos de anticuerpos antimitocondriales, los
conductos biliares mayores estn indemnes y no tienen
asociada una enfermedad inflamatoria. Dentro de este
grupo se sitan la cirrosis biliar primaria con anticuerpos
antimitocondriales negativos, la colangitis esclerosante
primaria de conductos pequeos, la colangitis esclero-
sante autoinmune y la asociada a IGgG4 y reciben la
denominacin comn de colangitis autoinmune.
Etiopatognia
El mecanismo patognico exacto de las enferme-
dades hepticas autoinmunes resulta desconocido, sin
embargo, parece ser que existe un desencadenante co-
mn, probablemente un factor ambiental, que promueve
la aparicin del dao tisular.
Estas enfermedades representan el resultado de un
ataque inmunolgico celular mediado por anticuerpos
contra dianas especficas en el hgado. En el caso de la
hepatitis autoinmune la diana inmunolgica es el hepa-
tocito, por lo que aparece el proceso necroinflamatorio
en las reas portal y periportal, fundamentalmente. La
diana inmunolgica para la cirrosis biliar primaria y
la colangitis esclerosante primaria es el colangiocito.
No est bien claro por qu despus de la injuria inmu-
nolgico la respuesta se desva hacia uno u otro lado.
Fig. 157.13. Sndromes de superposicin de la hepatitis autoinmune.
Este proceso tiene lugar en individuos con suscep-
tibilidad gentica en la regin HLA, aunque se cree
que el sitio (loci) sea diferente para cada una de estas
enfermedades. Esta predisposicin gentica se ha re-
lacionado con un defecto en el control inmunolgico
de la autorreactividad.
El proceso inmunolgico se inicia y se perpeta a
partir del desarrollo de neoantgenos, que son recono-
cidos por los linfocitos CD4 (clulas autorreactivas) en
un proceso de activacin celular. Una vez activadas, y
dependiendo de la produccin de citoquinas proinfla-
matorias, promueven la diferenciacin de las clulas T
citotxicas, de linfocitos T auxiliadores (Th 17) y de
las clulas B por parte de las clulas plasmticas, con
la consiguiente produccin y liberacin de inmunoglo-
bulinas. Tambin se han observado deficiencias en la
funcin de las clulas T reguladoras en la sangre peri-
frica, lo que favorece una homeostasis inmunolgica
deficiente. A esto se une el efecto de la activacin de
los monocitos, que actan en el hgado sobre el epitelio
biliar o los hepatocitos, en un proceso inflamatorio que
se perpeta y, por tanto, se hace crnico.
Para explicar los sndromes de superposicin se
considera que la concurrencia de ms de una de estas
enfermedades en un mismo paciente tiene que ver con
la ocurrencia simultnea de varios de estos procesos
patognicos (Fig. 157.14).
Principales sndromes de solapamiento
Solapamiento de la hepatitis autoinmune
con la cirrosis biliar primaria
El sndrome de solapamiento hepatitis autoin-
mune-cirrosis biliar primaria se caracteriza por la
existencia de un cortejo sintomtico caracterstico de
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2133
Fig. 157.14. Etiopatogenia de las enfermedades hepticas autoinmunes.
una colestasis, que se expresa por las manifestaciones
clnicas, la elevacin de las enzimas hepticas, el au-
mento notable de las cifras de amino transferasas y el
incremento de las inmunoglobulinas IgM e IgG. En el
estudio histolgico coexisten hallazgos de colangitis
con hepatitis de interfase. El sndrome de solapamien-
to cirrosis biliar primaria-hepatitis autoinmune afecta
fundamentalmente a mujeres, con una media de edad de
50 aos. Las manifestaciones clnicas son inespecficas,
la bioqumica heptica tambin suele mostrar un patrn
mixto con presencia de citolisis y colestasis.
Los anticuerpos que se detectan son anticuerpos
antimitocondriales, junto con SMA y ANA. La pre-
sencia de los de tipo ANA no indica necesariamente
la existencia de un sndrome de solapamiento, ya que
los ANA son positivos en ms de 40 % de los pacien-
tes con cirrosis biliar primariaindependientemente de
la positividad de los anticuerpos antimitocondriales.
Asimismo debe tenerse en cuenta que los ANA gp210
y sp100 son especficos de la cirrosis biliar primaria y
no indican la coexistencia de una hepatitis autoinmune.
Los anticuerpos contra la protena p53 se han detec-
tado en pacientes con hepatitis autoinmune y cirrosis
biliar primaria, por lo que se consideran que tienen valor
para el diagnstico. Su presencia es un indicador de bue-
na respuesta al tratamiento. Los del tipo anti-LKM1 y
anti-SLA pueden encontrarse a ttulos bajos en algunos
pacientes con sndromes de superposicin.
El diagnstico de hepatitis autoinmune es espe-
cialmente complejo en los casos que presentan mani-
festaciones de cirrosis biliar primaria, probablemente
porque es posible que ambas sean los dos extremos
opuestos del espectro de una misma enfermedad he-
ptica autoinmune. Un 8 % de los casos de hepatitis
autoinmune muestran caractersticas clnicas, bioqu-
micas, inmunolgicas o histolgicas compatibles con la
2134 Parte XIII. Hepatologa clnica
cirrosis biliar primaria y hasta en 9 % de los pacientes
con cirrosis biliar primaria aparecen manifestaciones
de hepatitis autoinmune.
La hepatitis autoinmune con caractersticas de ci-
rrosis biliar primaria constituyen el nico sndrome de
superposicin que hasta la actualidad tiene establecidos
sus propios criterios para el diagnstico, independiente
de las escalas anteriores. Estos criterios, conocidos
como los criterios de Pars o de Chazouillres, son con el diagnstico de cirrosis biliar primaria. Estos
el fruto de la experiencia y el juicio clnico de sus auto-
res, como resultado de la valoracin sistemtica de las
manifestaciones clnicas, los resultados de las pruebas
de laboratorio y la histologa en la prctica asistencial.
Para hacer el diagnstico es preciso que se cumplan
al menos dos de los tres criterios para cada una de las
dos enfermedades:
Hepatitis autoinmune (dos de estos tres criterios):
Niveles de alanino amino transferasas mayor que
cinco veces su valor normal.
Inmunoglobulina G mayor que dos veces su valor
normal o prueba de deteccin de anticuerpos
antimsculo liso positiva.
Biopsia heptica con necrosis en puentes, mo-
derada o intensa, periportal o periseptal, con
predominio de linfocitos.
Cirrosis biliar primaria (dos de estos tres criterios):
Niveles de fosfatasa alcalina mayor que dos o de
gamma glutamiltranspeptidasa mayor que cinco
veces su valor normal.
Prueba de deteccin de anticuerpos antimitocon-
driales positiva.
Biopsia heptica con lesin ductular florida.
La sensibilidad y la especificidad de los criterios
de Pars para el sndrome de solapamiento hepatitis
autoinmune/cirrosis biliar primaria ha resultado ser
de 92 % y 97 %, respectivamente, segn estudios
que los han evaluado. En cambio, la sensibilidad y
la especificidad de los sistemas de puntos del Grupo
Internacional de Hepatitis Autoimmune, revisado y sim-
plificado, para diagnosticar un solapamiento entre he-
patitis autoinmune/cirrosis biliar primariaes de 40 % y
17 %, respectivamente. En contraste, la sensibilidad y
especificidad de las escalas revisada y simplificada del
Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune para
sustentar el diagnstico de un sndrome de superposi-
cin hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria es de
40 % y 17 % para cada caso.
La frecuencia de un sndrome de superposicin con
la cirrosis biliar primariaen pacientes con una hepatitis
autoinmune definida o probable, segn las escalas revi-
sada y simplificada del Grupo Internacional de Hepatitis
Autoimmune est entre 7 % y 13 %. La percepcin de
este mismo solapamiento es diferente si lo que predo-
mina en el paciente son las caractersticas de cirrosis
biliar primaria. La frecuencia de esta superposicin es
de 3 % a 9 %, considerada sobre la base de la eleva-
cin marcada de las amino transferasas y de la IgG y
el hallazgo de una hepatitis de interfase en un paciente
pacientes evolucionan con mayor frecuencia hacia la
cirrosis que los que presentan una cirrosis biliar prima-
ria sola y, por tanto, desarrollan las complicaciones de
la enfermedad heptica avanzada (vrices esofgicas,
ascitis y hemorragia digestiva).
Adems de estas diferencias en cuanto al pronstico,
tambin se muestran en la necesidad de tratamiento.
Los pacientes con sndrome de solapamiento en los que
predominan los hallazgos de hepatitis autoinmune de-
ben recibir teraputica con corticosteroides o inmuno-
supresores, mientras que los que tienen caractersticas
sobresalientes de cirrosis biliar primaria, deben recibir
el cido ursodesoxiclico.
Las pautas teraputicas para los casos con predo-
minio de la hepatitis autoinmune consisten en una fase
de induccin, de cuatro semanas de duracin, que se
inicia con 60 mg/da de prednisona, que se disminuyen a
20 mg/da, que constituyen la dosis de mantenimiento.
Puede utilizarse tambin la combinacin de prednisona
con azatioprina, para lo que se empieza la induccin
con 30 mg/da y 50 mg/da, respectivamente, que se
continas con 10 mg de prednisona como manteni-
miento. El tratamiento debe prolongarse hasta que se
alcance la resolucin clnica, bioqumica e histolgica.
La respuesta al tratamiento es menor en estos casos de
solapamiento comparados con los que presentan una
hepatitis autoinmune clsica (22 % vs. 75 %).
Las cifras de fosfatasa alcalina al momento del
diagnstico se utilizan como criterio de comparacin
para evaluar la respuesta al tratamiento. Debe ocurrir
una cada de ms de la mitad del valor inicial de esta
enzima para considerar al paciente como respondedor.
Para los casos en los que la enfermedad predomi-
nante es la cirrosis biliar primaria el tratamiento es
con cido ursodesoxiclico a dosis de 13 mg/kg/da
a 15 mg/kg/da. La respuesta al tratamiento suele ser
variable, pues se ha comunicado de casos en los que
no se ha podido evitar la progresin hasta la cirrosis
y sus complicaciones ni la necesidad de trasplante
heptico. La combinacin teraputica es una alterna-
tiva en estos casos, por lo que se indica prednisolona
(0,5 mg/kg/da) o prednisona (10 mg diarios) junto con
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2135
cido ursodesoxiclico (13 mg/kg/da a 15 mg/kg/da), dosis
de este ltimo frmaco por encima resultan peligrosas,
por sus efectos adversos, donde se incluye la posibili-
dad de morir por los efectos txicos de su metabolito,
el cido quenodesoxiclico. Tambin se ha utilizado
la budesonida (3 mg, tres veces al da) y la azatioprina
(50 mg/da). Los resultados con esta combinacin son
mucho mejores en relacin con la mejora clnica, bio-
qumica, histolgica y la disminucin de la necesidad
de trasplante heptico.
Solapamiento entre hepatitis autoinmune
y colangitis esclerosante primaria
El diagnstico del solapamiento hepatitis autoin-
mune-colangitis esclerosante primaria tambin se basa
en criterios clnicos e histolgicos, apoyados por los
cambios que aparecen en la imagen colangiogrfica
obtenida por resonancia magntica, colangiografa
retrgrada endoscpica o tomografa computarizada.
Los elementos que condicionan la rpida indicacin
de una colangiografa en un paciente con hepatitis
autoinmune estn bien establecidos. Si se confirman los
elementos que caracterizan a la colangitis esclerosante
primaria, est justificado el diagnstico de un sndrome
de superposicin.
Los criterios para la indicacin de la colangiografa
en un paciente con hepatitis autoinmune son:
Elevacin notable de las enzimas de colestasis.
Elementos de lesin o destruccin de conductos
biliares en la histologa heptica.
Ausencia de anticuerpos antimitocondriales.
Enfermedad inflamatoria del intestino concurrente.
Falta de respuesta a los esquemas teraputicos con-
vencionales con glucocorticoides.
Esta combinacin se ha visto hasta en 6 % a 11 %
de los pacientes en los que predomina la hepatitis au-
toinmune y en 8 % a 17 % de los casos con colangitis
esclerosante primaria en los que se les diagnostica la
hepatitis autoinmune usando las escalas del Grupo
Internacional de Hepatitis Autoimmune.
El solapamiento hepatitis autoinmune/colangitis
esclerosante primaria tiene un inters especial en la
infancia, ya que se ha descrito que hasta 30 % de los
pacientes peditricos con colangitis esclerosante prima-
ria poseen rasgos histolgicos de hepatitis autoinmune.
En estos la enfermedad se manifiesta con una hiper-
gammaglobulinemia importante. Para nombrar esta
situacin especfica, en la que predominan cambios de
hepatitis autoinmune, se utiliza el trmino de colangitis
esclerosante autoinmune.
La escala internacional modificada para el diag-
nstico de la hepatitis autoinmune constituye una
herramienta diagnstica de utilidad en la sospecha
clnica de este solapamiento. En un estudio en el que
se utiliz se pudo, de manera retrospectiva, identificar
elementos de solapamiento en el 8 % de 113 pacien-
tes con el diagnstico previo exclusivo de colangitis
esclerosante primaria. Sin embargo, algunos expertos
llaman la atencin en el hecho de que esa escala fue
diseada para excluir la hepatitis autoinmune en pa-
cientes con cirrosis biliar primaria, por lo que miran
con recelo los resultados basados en su empleo. Es
posible que la utilizacin del sistema original del
Grupo Internacional de Hepatitis Autoimmune sea ms
racional si se tiene en cuenta que se cre para excluir
enfermedades colestsicas del hgado en pacientes
con hepatitis autoinmune. Este es un tema que en la
actualidad es objeto de controversia.
Mucho se ha especulado sobre si la coexistencia de
ambas enfermedades est condicionada por una depen-
dencia autoinmune o es simplemente una asociacin
independiente, todava se considera que ambos eventos
dependen de alguna manera entre s.
Esta asociacin debe sospecharse en pacientes con
colangitis esclerosante primaria que presenten ele-
vacin de las enzimas hepticas de tres veces o ms
por encima de los valores normales, as como de la
IgG de hasta dos veces, de forma persistente. Cuando
esto ocurre, se indica a la realizacin de una biopsia
heptica para diagnosticar cualquier otro componente
autoinmune asociado.
Todava no es posible identificar ningn parmetro
que sirva para indicar cundo se deben hacer estudios
imaginolgicas del rbol biliar en los pacientes con
hepatitis autoinmune.
El diagnstico del sndrome de solapamiento de
la hepatitis autoinmune con la colangitis esclerosante
primaria requiere la presencia de las caractersticas
predominantes de hepatitis autoinmune, determinadas
por el juicio clnico del mdico de asistencia o con el
auxilio de un sistema de escala por puntos. Se hace
referencia a las manifestaciones de ictericia, las anor-
malidades en los niveles de fosfatasa alcalina en suero
y los cambios histolgicos que sugieren la lesin hep-
tica. Otro requisito es la ausencia de positividad para la
prueba de deteccin de anticuerpos antimitocondriales.
Adicionalmente, pueden detectarse anormalidades
en los conductos hepticos mediante colangiografa
endoscpica, por tomografa o resonancia magntica,
pero su negatividad no excluye el diagnstico. La co-
langitis esclerosante primaria de conductos pequeos
2136 Parte XIII. Hepatologa clnica
se ha reconocido como parte de este sndrome y en
estos casos los cambios hepticos pueden ser pasados
por alto o emerger ms adelante.
La existencia de una enfermedad inflamatoria de
intestino en un paciente con hepatitis autoinmune
obliga a la realizacin de una colangiografa, pero su
ausencia no descarta una colangitis esclerosante pri-
maria concurrente.
Tambin se debe sospechar el solapamiento cuando
el paciente con hepatitis autoinmune no responde a
las pautas de tratamiento con glucocorticoides solos
o combinados con azatioprina. Tambin, cuando en la
evolucin del tratamiento aparecen manifestaciones de
empeoramiento de la colestasis. En tales circunstancias
est indicada la realizacin de una biopsia heptica y
la obtencin de una colangiografa.
El tratamiento convencional con glucocorticoides
no resulta ser efectivo en los pacientes adultos en los
que predomina la hepatitis autoinmune y presentan
alteraciones colangiogrficas de colangitis esclerosante
primaria. Esto se acenta cuando est asociada una
enfermedad inflamatoria del intestino. Se utiliza el es-
quema en el que se combinan el cido ursodesoxiclico,
a dosis de 15 mg/kg a 30 mg/kg de peso con 10 mg de
prednisona y azatioprina (50 mg/da).
Existen, sin embargo, dos situaciones en los que la
teraputica con corticoides brinda excelentes resulta-
dos: el solapamiento entre hepatitis autoinmune/colan-
gitis esclerosante primaria en nios (condicin que se
conoce en la literatura como colangitis esclerosante
autoinmune) o cuando existe infiltracin por clulas
plasmticas cargadas de IgG4. Sin embargo, no est
demostrado que exista un solapamiento hepatitis au-
toinmune/colangitis esclerosante primaria IgG4.
Otros tipos de superposicin
Se han descrito casos aislados con una superposicin
hepatitis autoinmune/cirrosis biliar primaria/colangitis
esclerosante primaria. Tambin es raro el solapamiento
entre cirrosis biliar primaria/colangitis esclerosante
primaria.
Tambin se han comunicado acerca de pacientes en
los que existen manifestaciones de hepatitis autoinmune
junto con elementos de colangitis. Posiblemente se
trate de un solapamiento con la cirrosis biliar primaria
con anticuerpos antimitocondriales negativo (colan-
gitis autoinmune) o posiblemente con una colangitis
esclerosante primaria de conductos pequeos. Se
trata de pacientes en los que las lesiones ductulares se
muestran muy intensas en el examen histolgico. Estos
casos responden muy bien al esquema de tratamiento
combinado con esteroides y azatioprina.
Otras ductopenias
Se denomina ductopenia a la reduccin drstica en
el nmero de conductos biliares interlobulillares. Est
presente si la relacin entre el nmero de conductos
biliares y el de espacios porta es menor que 0,5 (valor
normal 0,9 a 1,8). En otras palabras, si el ducto interlo-
bulillar no se reconoce en el 50 % de los espacios porta
examinados en el estudio histolgico.
La prdida de los conductos biliares por obliteracin
o desaparicin puede ocurrir en diferentes niveles ana-
tmicos del rbol biliar (Fig. 157.15). Generalmente se
trata de un proceso adquirido, por lo que es diferente
de los conceptos de agenesia o hipoplasia.
Fig. 157.15. Representacin esquemtica del rbol biliar
intraheptico.
En el espacio porta del hgado normal forman la
trada portal (Fig. 157.16) la rama de la arteria heptica,
de la vena porta y el conducto biliar. La rama arterial
y el conducto heptico, de tamaos similares, corren
paralelos, por lo que para evaluar tanto las afectaciones
en el tamao como en la cantidad de los conductos
biliares, estos se comparan con el vaso arterial.
La prdida de los conductos biliares es una carac-
terstica de varias enfermedades hepatobiliares, princi-
palmente de las denominadas enfermedades hepticas
ductopnicas.
Las consecuencias clnicas de la prdida de los
conductos biliares varan de un individuo a otro y de
una enfermedad a otra. En algunos pacientes suele ser
progresiva e irreversible. Casi siempre el proceso se
inicia por una colestasis progresiva que se contina
con el desarrollo de una ductopenia extensa, con la
subsiguiente aparicin de fibrosis y cirrosis.
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2137
Fig. 157.16. Triada portal (marcada por tres flechas negras).
Esta ductopenia extensa tambin se conoce como
sndrome de los conductos biliares evanescentes (vani-
shing bile duct syndrome). Se define con ese trmino a
un complejo sintomtico clnico-patolgico, provocado
por distintas enfermedades heterogneas. Otro trmino
empleado en la literatura es el de sndrome ductopnico.
Existen algunas comunicaciones de casos en los
que se ha ocurrido la recuperacin de los conductos
biliares perdidos.
Son varias las enfermedades en las que suele ocurrir
la destruccin de los conductos biliares intrahepticos.
Se reconocen un grupo de afecciones genticas o meta-
blicas, infecciosas, por agentes txicos, o afecciones
malignas (Fig. 157.17). Hay situaciones clnicas en las
que la causa es hasta ahora desconocida, por lo que se
les denomina idiopticas.
Fig. 157.17. Clasificacin de las enfermedades que evolu-
cionan con ductopenia.
Etiopatogenia
Para explicar la prdida de los conductos biliares
se mencionan varios mecanismos patognicos. La des-
truccin del epitelio biliar, seguida por la desaparicin
de los conductos biliares ocurre bsicamente por los
fenmenos de apoptosis y necrosis celular.
En estos fenmenos se involucra un complejo
proceso inmunolgico, en el que participa la respuesta
inmunolgica humoral y la mediada por clulas. Los
mediadores inflamatorios estn involucrados en la ma-
yor parte de los cambios fisiopatolgicos que ocurren
en el epitelio biliar. Adems de ser un objetivo para los
mediadores inflamatorios, el epitelio biliar participa
activamente en el proceso de inflamacin secretando
citocinas proinflamatorias y quimiotcticas, as como
factores de crecimiento capaces de activar las clulas
mesenquimatosas y estimular su accin, unida a la de
las clulas endoteliales para la formacin de la matriz.
Estos factores no son producidos por el epitelio normal
sino por los colangiocitos reactivos. Este tipo de clulas
no est presente en el hgado normal, pero su presencia
es comn en muchas enfermedades hepticas.
En el modelo patognico de las colangiopatas, el
dao inicial a las clulas del epitelio biliar y la respuesta
inmune del husped desencadenan una reaccin infla-
matoria que, si se hace persistente, puede conducir a
inflamacin, colestasis, proliferacin y ductopenia. La
progresin de esta colangiopata es hacia la fibrosis o
a la trasnformacin maligna (Fig. 157.18)
Fig. 157.18. Funcin crucial de los colangiocitos en las
colangiopatas.
Se conoce que varios medicamentos, drogas y
toxinas pueden provocar ductopenia, probablemente
relacionado con un efecto citoptico directo sobre los
2138 Parte XIII. Hepatologa clnica
colangiocitos o por fenmenos alrgicos. Tambin por
efecto directo puede resultar el dao ocasionado por
ciertos agentes infecciosos como virus o bacterias. Otro
de los mecanismos involucrados es la isquemia. El dao
isqumico tiene lugar debido a que el rbol biliar se
nutre exclusivamente por ramas de la arteria heptica
que forman lo que se conoce como plexo vascular pe-
ribiliar. A nivel de estos pequeos vasos puede ocurrir
una oclusin trombtica, fenmenos de vasculitis o su
reduccin numrica.
Se sabe que en algunas de las enfermedades que
se caracterizan por la prdida de los conductos bilia-
res cualquiera de los mecanismos patognicos puede
coexistir. Finalmente, existen otras afecciones en las
que el mecanismo patognico bsico no est bien es-
tudiado o resulta desconocido.
Enfermedades genticas y metablicas
como causas de ductopenia
Aunque la formacin de los conductos biliares se
completa en la 28 semana del periodo embrionario, el
sistema es inmaduro al momento del nacimiento. El
desarrollo final de las ramificaciones ms pequeas
tiene lugar durante las primeras semanas del periodo
posnatal. En esta etapa, el sistema biliar intraheptico
es muy susceptible al efecto de cualquier noxa, la que
puede ocasionar disminucin de los conductos biliares.
Algunos defectos genticos pueden ocasionar
trastornos en la reestructuracin de la placa ductal
durante el desarrollo fetal, lo que provoca la aparicin
de enfermedades como la de Caroli, la fibrosis heptica
congnita, la enfermedad fibroblstica de la infancia y
el sndrome de Alagille. Otras enfermedades genticas
o metablicas pueden ocasionar una ductopenia secun-
daria en algn momento de su historia natural:
Sindrmicos:
Sndrome de Alagille
Sndrome de Williams.
Heteroataxia de Ivermark.
No sindrmicos:
Infecciones congnitas: rubeola, citomegalovi-
rus, hepatitis neonatal y Treponema pallidum.
Metablicas: dficit de -1-antitripsina, muco-
viscidosis, enfermedad de Niemann-Pick tipo C
y sndrome de Zellweger.
Endocrinas: hipopituitarismo.
Alteraciones cromosmicas: trisoma 21 y triso-
ma XD (sndrome de Turner).
Colestasis intraheptica familiar progresiva.
Trastornos inmunolgicos: rechazo agudo del
trasplante, enfermedad de rechazo crnico del
injerto heptico y colangitis esclerosante neonatal
Miscelneas: tras el consumo de progesterona
por parte de la madre durante el embarazo y
colestasis noruega.
Idioptica.
El sndrome de Zellweger, descrito por Bowen,
Lee, Zellwegwr y Lindenberg en 1964, es una enfer-
medad autosmica recesiva, debida a una mutacin
del factor 1 que ensambla los peroxisomas en el ARN
mensajero. Este complejo sndrome, de afectacin ce-
rebro-hepato-renal, se caracteriza por la presencia de
varias malformaciones con alteraciones en el balance
aminoacdico y la betaoxidacin de los cidos graso
de cadena larga, as como del metabolismo del hierro.
Estas alteraciones son responsables de las anomalas
congnitas que lo caracterizan.
El paciente presenta anormalidades en el crneo, la
cara, el cerebro y el sistema nervioso con arreflexia e
hipotona. Tambin hay presencia de riones poliqus-
ticos con insuficiencia renal y hepatomegalia, adems
de sntomas de dao heptico colestsico, siderosis
e inflamacin portal. Rpidamente se desarrolla una
cirrosis con fibrosis y dilatacin de los conductos
biliares. Hay depsito de hierro en el tejido heptico,
riones y cerebro.
El examen bioqumico revela acumulacin de cidos
grasos de cadena larga en el plasma, el cerebro y los
fibroblastos. La sangre examinada en el laboratorio
clnico muestra hipotrombinemia, colestasis, ictericia
e hipersideremia. Hay un aumento variable de los ami-
nocidos alanina, lisina, isoleucina y metionina.
Aunque se han evaluado los efectos teraputicos del
clofibrato y el cido ursodesoxiclico, con resultados
desalentadores, el pronstico de estos pacientes es
muy desfavorable y la muerte ocurre en los primeros
meses de vida.
El sndrome de Aagenaesse se refiere a una coles-
tasis intraheptica recurrente, con hepatitis de clulas
gigantes. Esta forma rara fue descrita en el 1968 como
una variante de colestasis intraheptica recurrente
benigna. El defecto gentico se localiza en el cromo-
soma 15q.
Una caracterstica de esta enfermedad en neonatos
es el desarrollo de una hepatitis con la presencia de
clulas gigantes con colestasis. Alrededor del sexto ao
de vida el paciente suele presentar edema en miembros
inferiores debido a hipoplasia o ectasia de los vasos
linfticos. A partir de ese momento se realizan los
estudios que llevan al diagnstico.
En el examen del tejido heptico la presencia de
fibrosis es evidente, pero raramente lleva a la cirrosis.
Existen otras enfermedades en este grupo que, por
ser causa de colestasis, pueden presentar ductopenia
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2139
en algn momento de su historia natural. Entre estas la
enfermedad de Wilson y el dficit de -1-antitripsina.
Ductopenias secundarias o adquiridas
Existe un grupo de afecciones de etiologa variada,
que pueden ocasionar ductopenia, distintas a las de
origen gentico o metablico (Fig. 157.19).
Enfermedades inmunolgicas que cursan con
ductopenia
Adems de la cirrosis biliar primaria, la colangitis
esclerosante primaria y los sndromes de superposicin,
se incluyen es este grupo la enfermedad de injerto con-
tra husped en el trasplante heptico o rechazo agudo
de trasplante de mdula sea.
Rechazo crnico del injerto heptico
El trasplante de cualquier rgano provoca una res-
puesta inmunolgica frente a diferentes antgenos del
rgano donante (aloantgenos) por parte del sistema
inmunolgico del receptor, originando un rechazo agu-
do. Diversas evidencias clnicas sugieren que tambin
el rechazo crnico tiene una base inmunolgica, como
su relacin con episodios previos de rechazo, con una
Fig. 157.19. Causas de ductopenia secundaria.
inadecuada inmunosupresin o con el uso de inmunomo-
duladores. En el caso del trasplante heptico, el ataque
inmunolgico se produce fundamentalmente contra el
epitelio biliar y el endotelio vascular, lo que sugiere
que son los antgenos presentes en estas clulas los que
expresados junto a las molculas del sistema HLA,
desencadenan la respuesta inmune. En el trasplante de
mdula sea las clulas diana son las hemato linfoides.
Las dos lesiones caractersticas que ocurren como
consecuencia de esta respuesta inmunolgica son la
ductopenia y la arteriopata obliterante. La ductopenia
se caracteriza por la destruccin progresiva de los pe-
queos conductos biliares (interlobulillares y septales)
intrahepticos que lleva a su desaparicin, a medida
que progresa el cuadro. La arteriopata ocurre por una
proliferacin intimal y subintimal, con infiltracin por
macrfagos del receptor con citoplasma espumoso, que
origina la obliteracin de la luz vascular.
La reaccin de rechazo puede ocurrir en una for-
ma aguda o crnica. El rechazo agudo se caracteriza,
morfolgicamente, por la presencia de un infiltrado
inflamatorio mixto portal, inflamacin de los pequeos
conductos y endotelitis, mientras que en el rechazo cr-
nico aparecen la prdida de los conductos biliares y la
arteriopata obliterante como las lesiones caractersticas.
2140 Parte XIII. Hepatologa clnica
Desde el punto de vista bioqumico el rechazo agudo
se presenta con alteraciones no especficas de las enzi-
mas hepticas, mientras que en la reaccin crnica lo
caracterstico es la instauracin progresiva de un sndro-
me colesttico con los cambios enzimticos conocidos.
El rechazo agudo comienza a manifestarse durante
el primer mes que sigue al trasplante de la mdula
sea, con sntomas y signos inespecficos tales como
diarreas, dolor abdominal, nuseas, vmitos as como
la presencia de un exantema maculopapular en la piel.
Aparecen las alteraciones bioqumicas e histolgicas.
En el caso de la enfermedad de injerto contra husped
en trasplante heptico suelen aparecer manifestaciones
clnicas que simulan una enfermedad del tejido conec-
tivo como la esclerodermia o el sndrome de Sjgren.
Sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad sistmica de
etiologa desconocida, que afecta generalmente a los
pulmones y el mediastino, aunque el hgado puede estar
implicado con relativa frecuencia. La enfermedad es
ms comn en individuos con color de la piel negra que
en blancos. Su caracterstica anatomopatolgica distin-
tiva es la presencia difusa de lesiones granulomatosa no
caseosas. La implicacin del hgado puede estar presen-
te en hasta 95 % de los pacientes. Aunque la mayora
de los pacientes con sarcoidosis hepticas son asinto-
mticos, un nmero pequeo, particularmente hombres,
raramente desarrollan las caractersticas clnicas y de
laboratorio propias de la colestasis crnica, fundamen-
talmente ictericia, prurito y elevacin de las cifras de
fosfatasa alcalina. La implicacin heptica puede ir
desde las formas asintomticas hasta el desarrollo de
un sndrome de hipertensin porta o de obstruccin de
las venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari).
Pueden aparecer otras manifestaciones como fiebre,
malestar general y prdida de peso. La histologa re-
vela la presencia de granulomas no caseificantes con
evidencia de destruccin heptica granulomatosa. Sin
esta ltima caracterstica, la colestasis crnica debida
a sarcoidosis no debe ser diagnosticada. Tambin pue-
den observarse los denominados cuerpos asteroides o
cuerpos de Schaumann. La ductopenia asociada a la
sarcoidosis se ha divulgado cerca de 15 casos y puede
progresar a cirrosis biliar y muerte. El diagnstico de
la sarcoidosis heptica con ductopenia se basada en la
histologa del hgado, junto con una ecografa y una
colangiorresonancia mostrando el aspecto normal del
rbol biliar. En una publicacin reciente, Farouj y co-
laboradores comunicaron un nuevo caso y resumieron
en una tabla las principales caractersticas clnicas de
estos pacientes (Tabla 157.4).
La sarcoidosis heptica suele asemejarse a la cirrosis
biliar primaria, pues ambas suelen conducir a la colesta-
sis crnica y a la cirrosis biliar. La diferenciacin suele
ser difcil, aunque ciertas caractersticas ayudan a ese
objetivo. La cirrosis biliar primaria afecta fundamen-
talmente a mujeres de la edad media, a diferencia de la
sarcoidosis, ms comn en hombres de la raza negra,
generalmente menores de 40 aos. La hepatomegalia
seala ms hacia la sarcoidosis que hacia la cirrosis
biliar primaria. Sin embargo, la positividad de los
anticuerpos mitocondriales es exclusiva de esta ltima
enfermedad. Otros marcadores inmunolgicos, en pa-
cientes con cirrosis biliar primaria seronegativa, son los
anticuerpos anti-GP 210, cuya negatividad contribuye a
diferenciarla con la sarcoidosis. La elevacin srica de
los niveles de la enzima convertidora de angiotensina
se ha reportado como un elemento que favorece el
diagnstico de la sarcoidosis, aunque se ha observado
que esta tambin suele elevarse en varias hepatopatas,
de dismiles etiologas. Los glucocorticoides no son
generalmente eficaces y la enfermedad puede conducir
a la muerte en dos a 18 aos a menos que se realice el
trasplante heptico.
Enfermedad de Behet
En 1994 fue publicado el reporte de un paciente
de 42 aos de edad, con diagnstico de enfermedad
de Behet de tipo intestinal que presentaba adems
un perfil colestsico. El paciente tena aftas orales,
lceras genitales, eritema nodoso, tromboflebitis
y retinitis central como parte de su cuadro clnico.
Como manifestacin digestiva presentaba cuadros de
hemorragia gastrointestinal debido a lceras ileales
profundas. Las enzimas hepticas de colestasis se
encontraron elevadas. El estudio del tejido heptico
mostr inflamacin portal con ductopenia asociada, as
como degeneracin epitelial en los conductos biliares
interlobulares. Desde esta comunicacin, esta enfer-
medad se incluye entre las que hay que considerar en
presencia de una ductopenia.
Enfermedades malignas que cursan con
ductopenia
En este grupo sobresalen la enfermedad de Hodgkin
y la histiocitosis X.
Linfoma de Hodgkin
Hasta el 50 % de pacientes con enfermedad de
Hodgkin pueden tener implicacin heptica. La pre-
sentacin sintomtica no es frecuente. La anormalidad
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2141

Tabla 157.4. Caractersticas clnicas, epidemiolgicas y evolucin de los casos reportados en la literatura de
sarcoidosis con ductopenia
Autor / fuente / ao Edad / sexo / piel ctero Fosfatasa Aspartato Evolucin clnica
alcalina amino
transferasas
E. Albu / Am Surg /1995 29 / M / N S 10X 1X Fallecido nueve aos despus del diagnstico
31 / M / N S 14X 5X Fallecido 11 aos despus del diagnstico
23 / M / N S 30X 13X Vivo, con hipertensin portal
20 / M / N S 35X 9X Fallecido 10 aos despus de la primera
consulta
33 / M / N S 30X 6X Fallecido 18 aos despus de la primera
consulta
Y. Nakanuma / Acta 56/ / M / B S 3X 4X Vivo, asintomtico
Pathol Jpn / 1979
G. S. Hughes / South Med J 50 / F / N S 6X 2X Vivo, con hipertensin portal
/ 1983 46 / M / N S 3X 2X Vivo, con hipertensin portal
H. D. Hercules / Arch M S 9X 4X Vivo, asintomtico
Pathol Lab Med / 1984
N. M. Bass / Gut / 1982 62 / F No 10X 2X Vivo, cirrtico
Thomas E.Janticuerpos 38 / F / B S 12X 3X Fallecido 26 aos despus del diagnstico
antimitocondriales. 1977
C. Rudzki / Am J Med / 40 / M S 10X 4X Fallecido 10 aos despus del diagnstico
1975 27 / M / N S 10X 3X Vivo, con hipertensin portal
J. Pereira-Lima / Am J 28 / M / N No 9X 2X Vivo
Med / 1987 44 / M / N No 7X 2X Vivo
24 / F / N S 7X 1X Vivo
52 / M / N No 8X 1X Fallecido cuatro aos despus del diagnstico
F. Moreno-Merlo / 44 / M No 4X 1,5X Vivo, cirrtico
Hepatology / 1997
M. Romero / J Clin 62 / M No 1,8X ND Fallecido tres aos despus del diagnstico
Gastroenterol / 1998
N. E. Farouj / World J 54 / F / B S 5X 1X Vivo, cirrtico
Hepatol / 2011

ms comn vista en pacientes con la enfermedad de
Hodgkin es la elevacin de la fosfatasa alcalina. La
ictericia asociada a la enfermedad de Hodgkin aparece
con una frecuencia que oscila entre 3 % y 13 % y puede
ser debido a diversas circunstancias, bien asociadas a la
propia enfermedad o en relacin con efectos adversos
del tratamiento. En el primer caso, la ictericia puede
ser secundaria a infiltracin heptica por el linfoma,
a la presencia de obstruccin extraheptica de la va
biliar (en general por adenopatas en el hilio) o a he-
mlisis. Por su parte, la ictericia debido al tratamiento
se ha asociado tanto a hepatotoxicidad directa de los
frmacos como a la transmisin transfusional de virus
hepatotropos. En ocasiones, sin embargo, el origen
de la ictericia es desconocido. La disfuncin heptica
severa con encefalopata, ictericia y coagulopata se
ha divulgado en pacientes con colestasis asociada a la
enfermedad de Hodgkin.
La forma de presentacin de la colestasis es variable.
En algunos casos se presenta inicialmente y conduce
al diagnstico del linfoma. En otros casos la ictericia
y colestasis ocurren tras el diagnstico del linfoma. En
esta situacin todos los pacientes estn sometidos a
diferentes tratamientos farmacolgicos y, por tanto, se
solapan dos posibles causas de la ductopenia: el efecto
paraneoplsico por el linfoma de Hodgkin o el efecto
txico de los frmacos.
Las caractersticas histolgicas pueden variar des-
de un infiltrado inflamatorio portal no especfico a la
prdida real de los conductos biliares.
En referencia a los cambios histolgicos en la ducto-
penia hay que resaltar que en los estadios iniciales, de
2142 Parte XIII. Hepatologa clnica
poca destruccin de conductos, es difcil su identifica-
cin, y casi todos los casos publicados han requerido
varias biopsias para alcanzar un diagnstico. En la fase
inicial se aprecia un infiltrado inflamatorio asociado a
los ductos biliares sin desaparicin de estos, adems de
una colestasis extraheptica moderada. Ocurre despus
la desaparicin progresiva de los conductos, con avance
de la colestasis y necrosis hepatocitaria. La fibrosis
secundaria es variable.
Aunque el mecanismo detrs de la asociacin entre
la enfermedad de Hodgkin y la colestasis es desconoci-
do, las especulaciones incluyen la destruccin heptica
mediada por citoquinas, la lesin txica por agentes
teraputicos y la infiltracin linfomatosa oculta.
La primera referencia de un caso de ductopenia
asociada a linfoma de Hodgkin se debe a Lieberman en
1986. Desde entonces se han publicado unos 20 casos.
La patogenia de la ductopenia asociada a enfermedad
de Hodgkin es desconocida. Se han propuesto diferentes
mecanismos, como la existencia de microinfiltrados tu-
morales en los espacios porta o la liberacin de citocinas
txicas por parte de las clulas neoplsicas. Otro aspecto
no suficientemente aclarado es la historia natural de esta
enfermedad. Es importante destacar que en ocasiones la
ductopenia puede preceder, durante semanas, al diag-
nstico de la enfermedad de Hodgkin, lo que implica
la necesidad de incluir la enfermedad de Hodgkin en el
diagnstico diferencial de la colestasis intraheptica.
La ductopenia asociada a linfoma de Hodgkin se
considera un fenmeno paraneoplsico, donde las c-
lulas del linfoma producen sustancias citotxicas que
actan directamente a travs de clulas inflamatorias
(linfocitos, polimorfonucleares y eosinfilos). Esto ex-
plica la escasa relacin entre la extensin del linfoma y
por tanto el volumen tumoral, y el grado de afectacin
heptica. En la ductopenia asociada a frmacos se han
postulado un mecanismo inmunitario, la presencia de
eosinfilos, historia de alergia, asociacin con exan-
tema, evidencia de sensibilizacin linfocitaria, entre
otros. Para algunos autores la ductopenia se presenta de
forma muy excepcional en pacientes con enfermedad de
Hodgkin o tras la toma de frmacos porque es preciso
que el paciente tenga una situacin de ductopenia previa
sin repercusin clnica.
La evolucin del sndrome de ductopenia en otras
enfermedades se relaciona generalmente con dao
progresivo e irreversible. Cuando la ductopenia aso-
ciada con la enfermedad de Hodgkin es progresiva, se
relaciona con el desarrollo de insuficiencia heptica y
fallecimiento del paciente en la mayora de los casos.
Sin embargo, no siempre el desenlace es este e incluso
se ha descrito algn caso en el que la ductopenia mejor
con el tratamiento antineoplsico.
Por otra parte, es posible que solo se diagnostiquen
los casos ms evidentes donde existe lesin grave y,
por tanto, con un pronstico desfavorable.
Varios autores argumentan que la etiologa de la
ductopenia se puede determinar en funcin de la evolu-
cin. Si la remisin del cuadro coincide con la remisin
del linfoma, se pude deducir que la causa es el linfoma.
Por el contrario, si la ductopenia se inicia tras la admi-
nistracin de un determinado frmaco y desaparece tras
su eliminacin, se est ante una potencial causa txica.
En cuanto a la evolucin y el pronstico de los
pacientes con linfoma que desarrollan ductopenia, en
general se pude afirmar que esta sigue una evolucin
paralela al linfoma. Sin embargo, en numerosas oca-
siones el pronstico se ve claramente ensombrecido
y los pacientes pueden fallecer por fallo heptico. En
estos pacientes se debe considerarla posibilidad de
tratamiento mediante trasplante heptico, una vez que
hayan pasado el tiempo suficiente en remisin completa
del linfoma.
Otro aspecto importante en el pronstico y trata-
miento cuando coexisten el linfoma y la ductopenia es
la limitacin del uso de agentes quimioterpicos para
el tratamiento del primero, lo que lleva en ocasiones a
retrasar el tratamiento quimioteraputico para el linfo-
ma o a administrar esquemas modificados tal vez menos
efectivos. En cualquier caso, la administracin de cido
ursodesoxiclico para el tratamiento de la colestasis en
estos pacientes se ha mostrado beneficiosa.
Existen algunos casos en los que se ha podido ob-
servar la regeneracin de los ductos en el lmite de los
espacios porta, lo que ha coincidido con la recuperacin
clnica y analtica. Crosbie y colaboradores comproba-
ron la regeneracin mediante biopsia y han planteado
tres teoras para explicar la regeneracin de los ductos
biliares tras la ductopenia: que proliferen clulas bilia-
res preexistentes no afectadas por esa ductopenia, que
ocurra una metaplasia desde hepatocitos prebiliares
o que la regeneracin se origine por proliferacin de
clulas inmaduras que se diferencien a epitelio biliar.
Independientemente de las medidas especficas
como el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin o la
consideracin de trasplante heptico, se ha propuesto el
tratamiento con cido ursodesoxiclico, con el que se ha
descrito respuesta favorable en la ductopenia asociada
a frmacos. De forma recproca, la ductopenia asociada
a enfermedad de Hodgkin dificulta el tratamiento, ya
que la colestasis impide la administracin de frma-
cos claramente eficaces en la enfermedad de Hodgkin
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2143
como son las antraciclinas, lo que aade una mayor
implicacin pronstica a esta complicacin.
Adems, no parece existir una relacin estrecha en-
tre la evolucin del linfoma y de la colestasis; as, se ha
descrito progresin de esta tras el control del linfoma, lo
que ha llevado a la consideracin de trasplante heptico
en algn caso. Este tipo de decisin debe ser tomada
individualmente, en funcin de la respuesta al trata-
miento de la enfermedad de Hodgkin y de los posibles
riesgos de la inmunosupresin sobre el propio linfoma.
En conclusin, en presencia de colestasis en pacien-
tes con enfermedad de Hodgkin es necesario sospechar
la existencia de ductopenia asociada, dada la dificultad
del diagnstico histolgico y lo poco frecuente de esta
enfermedad, se requiere un elevado nivel de sospecha.
Por ltimo, la enfermedad de Hodgkin debe ser incluida
en el diagnstico diferencial de la ductopenia.
Histiocitosis X
En cuanto a la histiocitosis X no se encontraron afec-
taciones que hicieran sospecharla a nivel seo, cutneo,
cerebral (diabetes inspida) o pulmonar, tampoco exis-
tan alteraciones en el hemograma ni hepatomegalia o
esplenomegalia a la exploracin fsica o en la ecografa,
afectacin de la va biliar extraheptica en la colangio-
grafa retrgrada endoscpica o eritrofagocitosis en la
biopsia heptica.
Enfermedades vasculares
La enfermedad del injerto contra husped en el
trasplante heptico es causante de ductopenia por un
mecanismo complejo.
Ciertas tcnicas de la radiologa intervencionista han
sido mencionadas como causantes de ductopenia por
un mecanismo relacionado con la isquemia del epitelio
biliar. Se trata de enfermos que han recibido tratamiento
de embolizacin arterial mediante la colocacin de un
catter transarterial. Generalmente, el mbolo para este
tratamiento consiste en alguna esponja de gelatina con
lipiodol y el frmaco anticanceroso. Tambin se han
comunicado algunos casos que han recibido quimio-
terapia infusional arterial. En estas situaciones puede
ocurrir la oclusin del vaso inducida por el frmaco o
la trombosis intravascular.
Tambin se han descrito alteraciones vasculares
que han ocasionado ductopenia en pacientes que han
recibido radiacin abdominal.
Hepatitis isqumica
La hepatitis isqumica es una enfermedad poco
frecuente en la prctica diaria, caracterizada por una
importante elevacin de amino transferasas en forma
aguda y reversible, secundaria a hipoperfusin heptica
y necrosis centrolobulillar, sin evidencia de hepatopata
txica o viral.
La hepatitis isqumica es una complicacin poco
frecuente de ciruga de revascularizacin coronaria
o reemplazo valvular. En biopsias hepticas se hall
necrosis centrolobulillar asociada a un aumento de
amino transferasas en sangre, por lo que se propuso
el nombre de hepatitis debido al aumento de amino
transferasas en sangre, e isqumica porque se atribu-
y a fallas en la perfusin heptica. Posteriormente se
defini el trmino de hepatitis isqumica como cuadro
de elevacin aguda y reversible (dentro de las 72 h) de
amino transferasas de hasta 20 veces el valor normal,
asociado a trastornos en la perfusin heptica, luego de
haber excluido otras causas de hepatitis aguda o dao
hepatocelular (hepatitis A, B, C, toxinas, ingesta de
drogas, entre otros), sin necesidad de biopsia heptica
para el diagnstico.
Aunque la fisiopatologa es an poco clara, la teora
ms aceptada es la que postula el dao heptico como
consecuencia de hipoflujo sanguneo e hipotensin
arterial, secundaria a bajo gasto cardiaco o choque hi-
povolmico. Sin embargo, este no parece ser el nico
factor implicado, ya que la congestin pasiva heptica
ocasionada por insuficiencia cardiaca derecha y la hi-
poxemia, llevan a dao del parnquima. El hipoflujo,
la congestin pasiva y la hipoxemia son mayores en la
regin centro lobulillar que es la zona menos irrigada y
oxigenada, por lo tanto con mayor susceptibilidad a ser
lesionada. La trada de rpido aumento y descenso de
amino transferasas, cada de actividad de la protrombina
y alteracin de la funcin renal, permiten diferenciar un
cuadro de origen hipxico de las hepatopatas de origen
viral o txico ya que son infrecuentes en la ltima.
De acuerdo con estudios publicados, 22 % de los
pacientes sometidos a ciruga de revascularizacin
coronaria o reemplazo valvular presentaron signos de
derrame pericrdico, pero tan solo 1 % de estos evolu-
cionaron a taponamiento cardiaco luego de 15 das del
posoperatorio. Wong y colaboradores sugirieron que
el taponamiento cardiaco con INR elevado luego de
ciruga de reemplazo valvular, puede ser secundario a
fallo heptico y no dosis dependiente de anticoagulante.
En un estudio prospectivo de 10 aos de duracin
se evaluaron 142 pacientes con hepatitis isqumica.
La insuficiencia cardiaca descompensada fue la causa
en 56 % de los casos, y solo en 2,1 % fue el tapona-
miento cardiaco. Las alteraciones hemodinmicas del
taponamiento cardiaco y de la insuficiencia cardiaca
2144 Parte XIII. Hepatologa clnica
descompensada provocan manifestaciones hepticas
similares y el tratamiento de estas puede mejorar sig-
nificativamente el deterioro heptico.
La presentacin clnica del paciente al ingreso, con
dolor abdominal, nuseas, anorexia y astenia, es una
forma poco comn de manifestacin de este cuadro.
Pocas series en la literatura mdica notifican esta forma
de inicio, ya que en estas aparecen la disnea y signos
de colapso hemodinmico como expresin dominante.
La hepatomegalia no suele ser un signo frecuente. Asi-
mismo, se destaca el antecedente de reemplazo valvular
en das previos y estudios de imgenes y laboratorio
normales el da de la admisin al hospital.
Infecciones vricas
En la colangitis infecciosa causada por agentes
bacterianos o virales ocurre con frecuencia la prdida
de los conductos biliares. Las bacterias o sus productos
estn involucrados en la prdida de los conductos bi-
liares o el dao epitelial. Tambin pueden desempear
un rol primario o secundario en la progresin de las
enfermedades hepatobiliares de origen inmunolgico.
Tambin se sabe que la infeccin es capaz de desen-
cadenar o agravar el mecanismo de produccin de las
colangitis autoinmunes.
Virus
Varios estudios han sugerido la existencia de una
relacin entre la infeccin por citomegalovirus y la
lesin ductal caracterstica del rechazo crnico del
injerto heptico. La evolucin de los trasplantes de
rganos slidos se encuentra condicionada por la po-
sibilidad de aparicin de mltiples complicaciones,
entre estas las de tipo infecciosa, que la ocasionada
por citomegalovirus es una de las ms importantes.
Es posible demostrar replicacin viral en 50 % a
70 % de estos pacientes.
La infeccin por citomegalovirus puede ser asinto-
mtica o tener expresin clnica, en el conjunto de los
pacientes trasplantados receptores de rganos slidos,
la incidencia de infeccin por citomegalovirus es 50 %,
mientras que la enfermedad o expresin clnica sucede
en 15 % a 25 %. Esta se puede asociar a un cuadro muy
variable, generalmente de comienzo insidioso, con
febrcula, astenia y anorexia. En el caso del trasplante
heptico se ha relacionado con el rechazo crnico y el
sndrome de los conductos biliares evanescentes. Sin
embargo, estas relaciones, aunque establecidas, son
controvertidas y discutidas por algunos autores, ya
que tambin es conocida la aparicin de rechazo en
pacientes en los que no se demuestra la infeccin por
citomegalovirus. El diagnstico de rechazo crnico en
el trasplante heptico se basa en la demostracin de
ductopenia en la histologa. Afecta de 2,4 % a 16,8 % de
los pacientes trasplantados y en general es una situacin
irreversible, si bien en algunos casos el cuadro regresa
de forma espontnea.
Existen al menos dos hiptesis, no mutuamente
excluyentes, que permiten explicar en parte los meca-
nismos que relacionan el citomegalovirus y el rechazo.
La teora del mimetismo inmunolgico se basa en la
homologa entre el antgeno precoz inmediato del cito-
megalovirus humano y la cadena beta del HLA-DR, y
la homologa entre una glucoprotena producida por las
clulas infectadas por el citomegalovirus y antgenos
del complejo mayor de histocompatibilidad de clase
I. Se ha demostrado que esta glucoprotena (UL18)
puede unirse al receptor tipo inmunoglobulina de los
leucocitos, que en condiciones normales se expresa
en linfocitos B y algunos subtipos de linfocitos T y
clulas asesinas, y se une a diferentes antgenos del
citomegalovirus incluidos los alelos del HLA A, B y
C12. Se puede especular de esta forma que la respuesta
del individuo contra el citomegalovirus se dirigiese
contra las clulas que portasen el antgeno HLA-DR
apropiado o el antgeno de clase I especfico.
La hiptesis de las citocinas tambin se ha estudiado
ampliamente. La citocinas, per se, independientemente
del estmulo inicial que induce su secrecin, determinan
la reactivacin del citomegalovirus desde su estado
de latencia, teniendo en cuenta la inmunodepresin
del paciente, es posible que ocurra la replicacin del
citomegalovirus en cascada.
Por otra parte, el propio citomegalovirus es capaz de
estimular la secrecin de citocinas, como el interfern
gamma, que puede aumentar la expresin de los antge-
nos del sistema mayor de histocompatibilidad de clase
II en las clulas endoteliales y, con esto, incrementar
la inmunogenicidad de estas.
Por ltimo, el citomegalovirus se asocia con un au-
mento de las molculas de adhesin endoteliales, sobre
todo con molculas de adhesin endoteliales-1, a la que
estimula a travs de sus protenas precoces inmediatas
en un efecto directo en el que no median las citocinas.
Adems, el ADN del citomegalovirus se ha aislado
en clulas del endotelio vascular y del epitelio biliar
de injertos con rechazo crnico, lo que refuerza estas
hiptesis a la vez que plantea la posibilidad de un efecto
citoptico directo del virus en la gnesis del rechazo
crnico.
Se ha considerado que la infeccin por reovirus
pueda ser el posible factor etiolgico que desencadene
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2145
el proceso inflamatorio que provoca las colangiopatas
obstructivas de la infancia que evolucionan con prdida
de los conductos biliares. El ARN de estos reovirus se
ha podido identificar, por tcnicas de la reaccin en
cadena de la polimerasa, en muestras de tejido heptico
procedentes de cerca de la mitad de los pacientes con
atresia biliar extraheptica o con quistes del coldoco.
El mecanismo preciso resulta desconocido.
Los retrovirus, por su parte, se han relacionado con
la etiologa de la cirrosis biliar. El virus de la hepatitis
C y principalmente el tratamiento con interfern alfa
puede condicionar una predisposicin para la aparicin
de ductopenia despus del trasplante heptico.
Otros agentes infecciosos
Las micobacterias se consideran que son un factor
primario implicadas en la patogenia de las enferme-
dades granulomatosas. Otros grmenes aislados en
cultivos de la bilis de pacientes con colangiopatas
son el estreptococo alfa hemoltico, enterococos y
estafilococos.
Sustancias txicas, medicamentos y drogas
La presencia de sustancias txicas o de efecto dai-
no en distintas concentraciones en la bilis o liberadas
desde el torrente circulatorio desde el plexo vascular
peribiliar pueden exponer a las clulas biliares epite-
liales apoptticas del rbol biliar intraheptico a varias
concentraciones de estas sustancias, seguida del dao
y destruccin de estas. Se reconoce entre estas a la
intoxicacin por paraquat, que provoca varios cambios
citopticos graves.
La infusin en la arteria heptica de ciertos citost-
ticos tambin provoca cambios epiteliales en los con-
ductos biliar y particularmente en las glndulas. Estas
alteraciones hiperplsicas y regenerativas, bizarras,
pueden en algunos casos confundirse con una afeccin
maligna a ese nivel.
Se han descrito muchos frmacos asociados a
ductopenia:
Antibiticos:
Aminopenicilinas: amoxicilina y ampicilina.
Inhibidores de betalactamasas: cido clavulni-
co.
Licosamina: clindamicina.
Sulfonamidas: trimetoprim-sulfimetaxazol.
Tetraciclinas.
Macrlidos: eritromicina y oleandomicina.
Nitroimidazoles: tiabendazol.
Antipsiquitricos:
Amitriptilina.
Clorpromazina.
Haloperidol.
Imipramina.
Proclorperazina.
Trifluoperazina.
Antiepilticos:
Fenitona.
Carbamazepina.
Barbitricos.
Diazepam.
Hipoglucemiantes orales:
Tolbutamida.
Glibenclamida.
Hormonas:
Metiltestosterona.
Norandosterolona.
Otros:
Ibuprofeno.
Fenilbutazona.
Ciproheptadina.
Cimetidina.
Clorotiazida.
Nevirapina.
Probablemente, el mayor desafo diagnstico sea
con la ductopenia por frmacos, principalmente en
los casos donde no se puede documentar el episodio
agudo de hepatotoxicidad. Este cuadro se denomina
colestasis colangio destructiva y est caracterizada
por la destruccin del epitelio biliar en el contexto de
una colestasis crnica, dejando frecuentemente como
secuela la desaparicin del conducto. Es definida como
crnica cuando la injuria ductal o colangitis vinculada
a medicamentos se prolonga ms all de los seis meses
de comenzado el cuadro agudo. Esta forma de hepato-
toxicidad suele ser indistinguible de una cirrosis biliar
primaria, tanto desde el punto de vista humoral como
en la anatoma patolgica.
Es interesante tener en cuenta que desde el punto
de vista clnico, esta colestasis por frmacos comienza
como una hepatitis colesttica no relacionada con la
dosis, es de aparicin retardada, severidad variable y
puede o no estar asociada a rasho eosinoflia (incluso
en ocasiones puede pasar inadvertida y manifestarse
con un aumento asintomtico de fosfatasa alcalina y
gamma glutamil transpeptidasa. Los sntomas apare-
cen frecuentemente entre una y tres semanas luego
de la ingestayen su evolucin el aumento de enzimas
hepticas (principalmente osfatasa alcalina y gamma
glutamil transpeptidasa) pueden persistir a pesar de la
suspensin del medicamento. Con frecuencia puede
2146 Parte XIII. Hepatologa clnica
observarse una mejora fluctuante en las enzimas de
colestasis. El pronstico es incierto y el cuadro puede
resolver en cuatro a 12 semanas o persistir por aos
hasta la evolucin a cirrosis biliar secundaria con en-
fermedad heptica terminal y necesidad de transplante
heptico. El mecanismo patognico propuesto por
algunos autores es el de tipo inmunoalrgico, generado
sobre un terreno genticamente predispuesto. Este con-
cepto se basa en la hiptesis de que algunos metabolitos
del frmaco provocan un aumento en la presentacin
de pptidos inmunognicos por el sistema mayor de
histocompatibilidad tipo I sobre macrfagos, que a su
vez son los encargados de estimular a los linfocitos T
citotxicos encargados de provocar el dao biliar. Pro-
bablemente uno de los trabajos que con mayor claridad
ha contribuido a esclarecer parte del entendimiento
sobre su historia natural fue publicado hace ms de 10
aos por Degott y colaboradores, quienes observaron
en ocho pacientes seguidos con biopsias secuenciales,
que a un episodio inicial de colangitis aguda le siguen
cambios degenerativos y de fibrosis periductal, con-
cluyeron que probablemente la ductopenia es conse-
cuencia de la magnitud inicial de la colangitis aguda
y que el cuadro de injuria ductal siempre debe estar
precedido por esta. Quienes no estn muy atentos con
este cuadro de presentacin asintomtica relacionado
con medicamentos, pueden confundirlo fcilmente con
una ductopenia idioptica.
Ductopenias idiopticas
Ductopenia idioptica del adulto
La identificacin, clasificacin y descripcin de
la mayora de las enfermedades de los pequeos con-
ductos trajo a primer plano una enfermedad que haba
permanecido en el cajn de sastre de las enfermedades
colestsicas: la ductopenia idioptica del adulto. Fue
descrita por Ludwig en 1988 a partir del estudio de
alrededor de 60 pacientes.
La etiologa an no est bien esclarecida, aunque
hay evidencias que sugieren la influencia de mltiples
causas, presenta un perfil diferente, tanto en la distribu-
cin por edades como en el pronstico. Se trata de una
lesin adquirida, resultado de la destruccin progresiva
de los conductos biliares plenamente formados.
Afecta con ms frecuencia a las mujeres que a los
hombres, con una relacin de 1,8:1. El rango de edades
en que se ha descrito es muy amplio, entre los 15 y los
77 aos, con una media de 27.
Los sntomas clnicos son variables y general-
mente el diagnstico es precedido por un periodo
asintomtico de duracin variable. Las primeras
manifestaciones clnicas suelen ser el prurito y la
ictericia, aunque puede aparecer tambin dolor en el
hipocondrio derecho.
Existe alteracin de patrn enzimtico de colestasis,
con elevacin de las cifras de fosfatasa alcalina, gamma
glutamil transpeptidasa, leucin aminopeptidasa, as
como los cidos biliares y la bilirrubina. Las amino
transferasas pueden mostrar valores normales o eleva-
ciones de hasta 10 veces por encima de la normalidad.
El diagnstico morfolgico se basa en la prdida
de los conductos biliares interlobulares y septales
en al menos 50 % del campo portal. Para esto deben
evaluarse no menos de 20 espacios porta, por lo que
se indica la toma de varias muestras de tejido hepti-
co. Hay autores que recomiendan hacerlo mediante la
laparoscopia y tomar las muestras de ambos lbulos.
Los conductos biliares deben contarse y diferenciarse
bien de los colangiolos. En muchos casos suele haber
proliferacin de estos dctulos acompaando a la pr-
dida de los conductos biliares. Al mismo tiempo, no
debe haber en la muestra histolgica cambios propios
de una cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante
primaria, histiocitosis, linfoma, entre otros, ni ser en-
contrado granulomas.
Pueden reconocerse dos cursos bien diferenciados:
las formas progresivas, para las que el trasplante he-
ptico es la nica alternativa en un plazo de entre tres
y 11 aos y las formas benignas no progresivas, que
pueden evolucionar o no con episodios recurrentes de
colestasis. Para estos pacientes se han ensayado esque-
mas de tratamiento con cido ursodesoxiclico, aunque
no hay resultados favorables.
Los pacientes con una presentacin ms temprana
pueden corresponder a una forma tarda del sndrome de
pobreza ductal de la infancia. Este comienzo tardo est
descrito en algunos casos, apoyado por la evidencia de
un factor gentico, con asociacin familiar. Esta puede
verse tambin en otras enfermedades de los pequeos
conductos como el caso de la cirrosis biliar primaria y
la colangitis esclerosante.
En definitiva la enfermedad se diagnostica por los
criterios de inclusin y exclusin definidos:
Criterios de inclusin: el paciente debe ser un adulto
o adolescente. Debe existir evidencia bioqumica
de colestasis y la biopsia debe mostrar ductopenia
(relacin ducto/espacio porta inferior de 0,5) en
ausencia de granulomas, colangitis o neoplasias.
Criterios de exclusin: no deben existir antecedentes
de colestasis en la infancia, ni exposicin a drogas
o txicos (debe ser idioptica). El paciente no debe
 Captulo 157. Enfermedades colestsicas de origen autoinmune 2147
padecer enfermedad inflamatoria intestinal, enfer-
medad de Hodgkin o sarcoidosis. Los anticuerpos
antimitocondriales deben ser negativos, del mismo
modo que han de ser normales la colonoscopia y la
colangiografa.
Desde la primera descripcin, en 1988, varios re-
portes han confirmado la presencia de esta enfermedad.
Ya que la ductopenia o la escasez de conductos biliares
es el resultado final del proceso de dao crnico e
irreversible sobre estos, la exclusin de otras causas
de colestasis crnica constituye una parte importante
en la descripcin inicial de esta condicin. Todava
no existe ningn mtodo para el diagnstico positivo,
sin embargo, el patrn clnico comn hace posible su
identificacin como una enfermedad distinta.
Como el trmino lo indica, las caractersticas clni-
cas e histolgicas de la ductopenia idioptica del adulto
se asemejan a la escasez no sindrmica de los conductos
biliares en nios y neonatos. Los criterios diagnsticos
actuales incluyen las alteraciones bioqumicas propias
de la colestasis (elevacin de los valores de la fosfatasa
alcalina) y la presencia de ductopenia en la muestra de
tejido heptico, en ausencia de colangitis esclerosante
primaria o de enfermedad inflamatoria del intestino.
En la descripcin original de este sndrome, la ducto-
penia se defini morfolgicamente por la ausencia de
conductos biliares interlobulares mayor o igual que
50 % de los espacios porta. Los pacientes son adultos
o adolescentes, pero que superan la edad establecida
para hacer el diagnstico de las causas sindrmicas o
no sindrmicas de escasez de los conductos biliares en
la infancia. Antes de hacer el diagnstico de ductopenia
idioptica del adulto tambin hay que excluir otras
causas de colestasis crnicas como la cirrosis biliar
primaria, las secundarias a medicamentos o drogas y
las infecciones.
Resumen de 29 casos con diagnstico de ductopenia
idioptica de los adultos publicados en la literatura:
Sexo: 19 hombres y 10 mujeres.
Edad al diagnstico: 15 a 67 aos, con una media
de 27 aos.
Historia familiar: siete casos.
Sntomas clnicos: en aproximadamente la mitad de
los pacientes se recogi la presencia de ictericia y
episodios de prurito, que empeoraron gradualmente.
En otros pacientes la colestasis progres incesante-
mente.
Evolucin: siete murieron de enfermedad del hgado
despus de un punto medio de 6,5 aos (rango de
3 a 12 aos) despus del diagnstico. Con o sin el
tratamiento, la enfermedad estaba sin cambiar o
lentamente progresista en 10 pacientes durante un
punto medio de cuatro aos de la carta recordativa
(rango de 5 meses a 15 aos).
Tratamiento: cuatro experimentaron el trasplante de
hgado. La terapia mdica especfica fue procurada
en seis pacientes: d-penicilamina en dos pacientes
(ningn efecto), glucocorticoides en dos (mejora
en una), y cido ursodesoxiclico en dos (mejora).
La causa de este sndrome es, por concepto, desco-
nocida. Se ha especulado que se trate del inicio tardo
de una escasez no sindrmica de los conductos biliares
intrahepticos. Otra posible explicacin es que se trate
de una colangitis de etiologa vrica, teniendo en cuenta
que en pacientes con hepatitis crnica vrica puede
ocurrir una colangitis no supurativa. Se ha tratado de
asociar con la variante de la colangitis esclerosante
primaria que afecta a los conductos pequeos, ya que en
algunos casos que renen las condiciones diagnsticas
de ductopenia idioptica del adulto se ha encontrado
la lesin histolgica de la colangitis fibro-obliterativa.
Tambin se ha planteado la posibilidad de que se trate
de una variante de la cirrosis biliar primaria sin anti-
cuerpos antimitocondriales.
El diagnstico definitivo de la ductopenia idioptica
del adulto suele no ser tarea sencilla y el mdico a cargo
de este paciente debe tener muy presente la larga lista
de variables diagnsticas. Principalmente, no omitir la
realizacin de una colangiografa, investigar profunda-
mente sobre el consumo de frmacos asociados a dao
ductal y, por ltimo, saber que el rtulo definitivo de
esta enigmtica enfermedad, se coloca nicamente en
ausencia de cualquier otra causa de injuria ductal.
Existe una forma distinta, la ductopenia idioptica de
la infancia, para la que se aplican los mismos criterios
de Ludwig en el diagnstico. No existen diferencias
clnicas, bioqumicas ni histolgicas en las formas cl-
nicas encontradas en la infancia y en la adultez, deben
ser diferenciadas por la presencia de un factor gentico
asociado, que frecuentemente se manifiesta por afec-
tacin en familiares de primer grado en la ductopenia
idioptica infantil no sindrmica. Suele presentarse
como una colestasis crnica progresiva, acompaada
de prurito, ictericia y en ocasiones xantomas.
Orientacin diagnstica ante el hallazgo
de una ductopenia en la biopsia heptica
Son varias las alternativas diagnosticas ante una
ductopenia de conductos biliares intrahepticos (Fig.
157.20).
2148 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 157.20. Orientacin diagnstica ante el hallazgo de una
ductopenia en la biopsia heptica.
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Captulo 158
TRASTORNOS METABLICOS
Y HEREDITARIOS DEL HGADO
Dr. Carlos Castaeda Guillot, Lic. Yulia Clark Feoktistova,
Dra. Caridad Ruenes Domech, Dra. Zoe Robaina Jimnez
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson es una afeccin autosmica
recesiva caracterizada por una alteracin en el transporte
del cobre lo que ocasiona una excesiva acumulacin de
este metal en el hgado, sistema nervioso central, rin,
crnea, sistema esqueltico y en otros rganos, resultan
de mayor trascendencia el hgado y el cerebro.
La enfermedad de Wilson fue descrita inicialmente
en 1912 por el neurlogo Samuel Alejandro Kinnier
Wilson. Fue definida como una enfermedad rara,
familiar, progresiva e invariablemente fatal, caracte-
rizada principalmente por degeneracin del sistema
nervioso central asociada a cirrosis asintomtica. En
1921 Hall describi los sntomas hepticos e introdujo
el nombre de degeneracin hepatolenticular. Tambin
fue conocida en el pasado como seudoesclerosis de
Westphal-Strumpel, la que es comnmente mal diag-
nosticada como una esclerosis mltiple. Se han usado
otros trminos para su denominacin, como seudoes-
clerosis cerebral, enfermedad de Wilson-Konovalov,
degeneracin hepatocerebral, degeneracin hepato-
lenticular, degeneracin neuroheptica y destruccin
hepatocerebral. En su sinonimia siempre se enlaza la
afeccin del hgado y el cerebro, rasgos principales de
la enfermedad.
En el transcurso de los aos consecutivos a su
descripcin inicial se identific inicialmente la acu-
mulacin de cobre en el hgado y posteriormente la
asociacin con la acumulacin del metal en el cerebro
de los pacientes con la enfermedad. Kayser describi
un anillo en la crnea de color verde-carmelita en un
paciente que padeca una seudoescleosis. En 1936 Po-
licard y colaboradores confirman el depsito de cobre
en el anillo. Bearn revel en 1953 la condicin de su
herencia y el gen ATP7B, causante de la enfermedad,
fue identificado y clonado en 1993.
La afectacin permanente en ambos rganos puede
ser prevenida, si se realiza el diagnstico precoz de la
enfermedad y se inicia tratamiento para descuprificar
al paciente. El diagnstico puede variar desde las ma-
nifestaciones hepticas a las neurolgicas, en ocasiones
asociado al anillo de Kayser-Fleischer, provocado por
la acumulacin de cobre en la crnea, que junto a la
disminucin de la concentracin de ceruloplasmina
orienta la posibilidad de establecer la presencia de la
enfermedad.
El reconocimiento de la enfermedad incluye el ani-
llo de Kayser-Fleischer, reducidas concentraciones de
ceruloplasmina en la circulacin de la sangre, la capa-
cidad de cuantificar elevadas concentraciones de cobre
en orina durante 24 h y en muestras de tejido heptico
obtenido por biopsia percutnea. Ms recientemente los
estudios para el diagnstico molcular han permitido
definir los patrones de haplotipos o polimorfismos de
ADN relacionado con ATP7B, el que es til para la
identificacin de los familiares de primer grado diag-
nosticados o para examinar directamente la mutacin
ATP7B especfica de la enfermedad en ambos alelos
del cromosoma 13.
Fisiopatologa
El cobre es un mineral esencial, por su potencial
de oxidacin-reduccin (redox) participa en muchos
procesos fisiolgicos y como importante cofactor para
el metabolismo enzimtico, como citocromo C oxi-
dasa (oxidacin mitocondrial), superxido dismutasa
cobre-cinc (defensa antioxidativa), lisil oxidasa (entre-
cruzamiento de colgeno), entre otras. La proporcin
de cobre aportado en la dieta es de un promedio de
2,5 g, lo recomendado es ingerir 0,9 g/da. El fin de
una elevada proporcin del cobre ingerido en la dieta
es ser excretado.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2155

El cobre tras ser ingerido en distintos alimentos

es absorbido por los enterocitos, principalmente en el
duodeno y porciones proximales del yeyuno y trans-
portado en la sangre por la circulacin portal al hgado
y otros tejidos, en asociacin a aminocidos (histidina)
o protena (albmina). El hgado utiliza el cobre para
sus necesidades metablicas, sintetiza y secreta el metal
contenido en una protena, la ceruloplasmina, y excreta
el exceso del cobre a la bilis cuando la concentracin
celular del metal est elevada. El proceso de excrecin
reducida del cobre biliar es reconocido como resultado
de la acumulacin del metal en el hgado y otros rganos
en la enfermedad de Wilson. La incorporacin del cobre
en la protena ceruloplasmina es tambin afectada por
dao en la funcin de ATP7B, determinando una reduc-
cin en los niveles de circulacin de la holoprotena.
El mecanismo de transporte en el hgado es complejo.
En condiciones normales el cobre introducido por la
protena transportadora de cobre se une a ligandos de
bajo peso molecular como glutatin, metalotionenas y
chaperone HAH1 (tambin llamado Atox1). Este ltimo
sirve de almacenamiento transitorio hasta su cesin al
transportador ATP7B, que lo vehiculiza desde el citoplas-
ma al interior del aparato de Golgi donde cede a cada Fig.158.1. Metabolismo del cobre.
molcula de apoceruloplasmina seis tomos de cobre y
la transforma en holoceruloplasmina y, as en esta forma,
La protena realiza una doble funcin en el hepatoci-
pasa al plasma. En cambio, cuando el cobre est en exce-
to: primero media en la biosntesis de holoceruloplasmi-
so en el interior del citoplasma, el transportador ATP7B
na por liberacin de cobre a apoceruloplasmina, la otra
modifica su situacin y se coloca en una zona posGolgi
funcin es de facilitar la excrecin biliar de exceso de
donde facilita la eliminacin de vesculas con alto con-
cobre cuando la concentracin celular del metal est ele-
tenido de cobre al canalculo biliar. El cobre trasportado
en la bilis no se recupera por la circulacin enterohep- vada. Un fallo de mutacin ATP7B en el proceso de la
tica. Cuando la cantidad de cobre intracitoplasmtica es sntesis de la holoceruloplasmina o en la excrecin biliar
normal, el ATP7Bvuelve a ocupar su situacin previa, de cobre, puede resultar en una significativa reduccin
transGolgi. As, el transportador ATP7B tiene una doble en la concentracin de ceruloplasmina srica y una
funcin, introducir el cobre en el aparato de Golgi y acumulacin de cobre en el hgado, respectivamente.
fijarlo a la apoceruloplasminay, por otra parte, facilitar La enfermedad de Wilson se desarrolla cuando
su excrecin biliar en situaciones de exceso (Fig. 158.1) ocurren mutaciones en los dos alelos del gen que debe
sintetizar correctamente el transportador ATP7B. En
Gentica esta situacin no se fija el cobre a la apoceruloplas-
mina y tampoco se elimina su exceso a la bilis. Como
El gen ATP7B(MIM 606882) consiste en 21 exones, consecuencia, la sntesis de ceruloplasmina es anormal
que abarca una regin genmica de alrededor 80 kb y
y se degrada con mayor rapidez con lo que su nivel
codifica una protena de 1465 aminocidos, este gen se
desciende en plasma. El exceso de cobre citoplasmtico
encuentra localizado en el cromosoma 13 en la regin
en los hepatocitos tiene un efecto oxidativo sobre todas
q14.3-q21, y se han descrito 518 variantes; de estas
las estructuras internas, principalmente y de forma
379 son mutaciones responsables de la enfermedad,
ms precoz, en las mitocondrias. En esta situacin el
que resultan en un defecto de incorporacin del cobre
organismo intenta minimizar los daos e inicia una
a la ceruloplasmina y en una reduccin de la excrecin
biliar del cobre. El gen de la enfermedad de Wilson es fase de adaptacin, reduce la absorcin de cobre por
primariamente expresado en el hgado y los riones, el intestino y aumentando la capacidad de fijacin por
con una expresin menor en el cerebro, los pulmones parte de las metalotionenas y as consegue disminuir
y la placenta. su potencial txico.
2156 Parte XIII. Hepatologa clnica
Numerosos estudios de las mutaciones de la enfer-
medad de Wilson se han realizado. Ms de la mitad
de las mutaciones identificadas presentan prdida de
sentido dentro de los dominios transmembranales de
la protena ATP7B y en el lazo largo unidor de ATP.
Tambin se han descrito algunas en los sitios de em-
palme. Por la gran heterogeneidad mutacional y que
la mayora de los pacientes diagnosticados molecular-
mente son heterocigticos compuestos, generalmente
no se puede hacer una correlacin genotipo-fenotipo.
La ms frecuente mutacin del gen ATP7B en pacientes
caucasianos es p.H1069Q, la que est presente hasta
72 % de todos los alelos, pero no en los pacientes
del este asitico. Se ha observado que individuos
homocigticos para la mutacin H1069Q presentan
diferencias en las manifestaciones clnicas, por lo que
pueden estar involucrados otros factores genticos
(ATOX1Apo E) y factores ambientales (incluyendo
la variabilidad nutricional). El diagnstico molecular
de los pacientes con enfermedad de Wilson es com-
plejo, pues el gen ATP7B presenta 21 exones y se han
informado pocas mutaciones frecuentes. Su nmero e
incidencia vara de acuerdo con el origen tnico y la
localizacin geogrfica de cada poblacin. El exn 8
es polimrfico: se han identificado 50 mutaciones que
provocan la enfermedad.
La mutacin L708P afecta el transporte de cobre
y se ha detectado con una frecuencia de 60 % en
Islas Canarias y de 44 % en el este de Asia, en Brasil
16,7 %, y en Estados Unidos menor que 1 %. La
mutacin 2304DupC provoca un corrimiento del
marco de lectura, con una frecuencia de 2,6 % en
Norteamrica, ambas se localizan en el exn 8 del gen
ATP7B. El diagnstico molecular de esta enfermedad
posibilita la identificacin de sus causas genticas, la
confirmacin del diagnstico clnico, la deteccin de
portadores y la identificacin de los sntomas previos,
que con un tratamiento temprano pueden mejorar la
calidad de vida.
Para la determinacin del espectro mutacional en
el gen ATP7Bes necesario una adecuada tecnologa de
pesquisa. Una de las tcnicas para este propsito es el
polimorfismo conformacional de simple cadena. En
Cuba con anterioridad a la dcada de los 90 del siglo
xx no se haba abordado el diagnstico molecular de
la enfermedad de Wilson. Los estudios realizados en
el Centro Nacional de Gentica Mdica han puesto en
evidencia la bsqueda de cambios conformacionales
y mutaciones en el exn 8 (exn polimrfico) del gen
ATP7B en pacientes con el diagnstico clnico de en-
fermedad de Wilson.
Epidemiologa
Prevalencia
La enfermedad de Wilson es considerada una en-
fermedad rara. Se describe una prevalencia de 1 por
30 000, con un estado de portador de 1 en 90 y un rango
de incidencia de 15 a 30 por milln, aunque estos datos
corresponden a cifras entre 1968 y 1981. Estos resul-
tados pueden variar por pases. En Alemania Oriental
se ha reportado una incidencia de 29 por un milln,
mientras en Japn de 1 por 33 por milln, por lo que la
prevalencia puede estar en relacin con la ocurrencia
diagnstica, debido a que no siempre la enfermedad es
determinada, por lo que ocurre un subregistro de esta.
El advenimiento de nuevas tcnicas ha permitido con-
siderar una mayor prevalencia, por ejemplo 1 en 2 000
en Islas Canarias (Espaa), coincidiendo con recientes
estudios realizados en Japn, que informan en nios una
relacin de 1 en 1400 a 1 en 8000 usando determinacin
de ceruloplasmina por mtodo de ELISA. El riesgo de
padecer la enfermedad entre los hermanos es de 25 %,
los hijos de 1 en 200, los sobrinos de 1 en 600 y los
primos de primer grado de 1 en 800.
Edad de presentacin
La enfermedad comienza usualmente en la infancia
y en el adulto joven. Se ha reportado en la literatura,
pacientes desde los 3 aos hasta los 72 aos. A tempra-
na edad se han descrito manifestaciones clnicas de la
enfermedad con hepatomegalia o elevacin persistente
de las amino transferasas en nios asintomticos. La
mayora de los pacientes se presentan entre cinco a 35
aos. El diagnstico se ha incrementado en la infancia
por encima de los cinco aos y con manifestaciones
atpicas por encima de los dos aos y excepcionalmente
con cirrosis con edad de tres aos e insuficiencia hep-
tica aguda con cinco aos. En general la edad promedio
considerada es generalmente menor de 40 aos. La
enfermedad de Wilson abarca otros sntomas, como
neurolgicos o siquitricos.
La mitad de los pacientes no tratados se mantienen
asintomticos durante la adolescencia y puede manifes-
tarse la enfermedad por encima de los 40 aos de edad.
La posibilidad de ser diagnosticada la enfermedad de
Wilson despus de los 60 aos se ha reportado en la
evolucin de cirrosis heptica. El paciente de mayor
edad descrito (72 aos) sufra de desequilibrio neu-
rolgico progresivo asociado a insuficiencia heptica.
Los estudios genticos no han permitido establecer
una significativa correlacin fenotipo-genotipo y no se
han identificado otras mutaciones ATP7B que puedan
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2157

contribuir en la expresin tarda de fenotipos de la
enfermedad.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas pueden ser conside-
rablemente variables. La presentacin tpica es repre-
sentada principalmente por manifestaciones hepticas,
neurolgicas o neuropsiquitricas (Tabla 158.1). En la
edad peditrica puede ser de evolucin asintomtica,
en otras ocasiones de forma heptica predominante
con hepatomegalia y elevacin de amino transferasas
sricas halladas incidentalmente. La presencia de es-
plenomegalia es expresin de hipertensin portal por
una inaparente cirrosis. Otros sntomas dependientes del
hgado incluyen ictericia y manifestaciones de hepatitis
aguda, que asemejan una hepatitis viral o indistinguible
de hepatitis autoinmune. Algunos pacientes evolu-
cionan con anormalidades bioqumicas o hallazgos
histolgicos de esteatosis heptica en la biopsia, otros
se muestran como enfermedad heptica crnica con
evidencia de cirrosis compensada o descompensada
y puede tambin presentarse como una insuficiencia
heptica aguda asociada con anemia hemoltica con
prueba de Coombs negativa y fallo renal agudo. En
ocasiones con la presencia de episodios transitorios de
ictericia puede ser detectada la enfermedad de Wilson
debido a la hemlisis, en estos casos generalmente la
afeccin del hgado no se ha establecido previamente.
Las manifestaciones neurolgicas en la enfermedad
de Wilson se presentan ms tardamente en relacin con

Tabla 158.1. Sntomas y signos en la enfermedad de Wilson

Localizacin Expresin clnica Manifestaciones clnicas
Hgado Subclnica Hepatomegalia asintomtica
Esplenomegalia aislada
Aguda Elevacin persistente enzimas hepticas
Hepatitis aguda ligera limitada
Fallo heptico agudo fulminante con o sin hemlisis
Crnica Esteatosis heptica
Similar hepatitis autoinmune
Hepatitis crnica severa con fibrosis progresiva
Cirrosis heptica compensada o descompensada
Neurolgicos Movimiento y Temblores y movimientos involuntarios
coordinacin Disartria y disfagia
Ataxia, distona y coreaatetosis (movimientos anormales localizados o
generalizados)
Rigidez, bradiquinesia y parkinsonismo
Micrografa y macrografa
Otros Trastornos cognitivos y de concentracin
Hipersalivacin
Cefalea migraosa
Epilepsia (rara, pero ms frecuente que en la poblacin general)
Siquitricos Generales Cambios en la personalidad
Depresin
Insomnio
Ansiedad
Sicticos Alucinaciones
(poco frecuentes) Catatonia
Ilusiones
Otros rganos Ojos Anillo de Kayser-Fleischer (frecuente)
Catarata en girasol
Genitales (femeninos) Amenorrea, disfuncin ovrica, infertilidad y aborto
seas Osteoartritis y osteoporosis prematura
Renal Disfuncin tubular, aminoaciduria y sndrome de Fanconi
Corazn Cardiomiopata y arritmias
Hematolgicos Anemia y trombocitopenia (en relacin con la terapia)
Vescula biliar Litiasis biliar
Piel Sndrome Stevens-Johnson (a veces relacin con terapia con
D-penicilamina)
Otros Pancreatitis, hipoparatiroidismo y otros trastornos endocrinos
2158 Parte XIII. Hepatologa clnica
la afeccin del hgado, hasta en la tercera dcada de
la vida, aunque puede aparecer en edades tempranas.
Entre estas se distinguen en la infancia trastornos de
conducta, deterioro de la actividad escolar o incapaci-
dad para realizar actividades que requieren de una buena
coordinacin visin-mano. La escritura manual puede
afectarse y pequeos calambres al escribir pueden ser
referidos, como en la enfermedad de Parkinson (micro-
grafa). Otras manifestaciones ocurren como expresin
de enfermedad neurolgica, incluye temblores, carencia
de coordinacin motora, babeo, disartria, distonia y
espasticidad. La posibilidad de disfagia puede ocurrir
por afectacin de parlisis seudobulbar con aspiracin,
si es severa. La disautonoma puede estar presente.
La cefalea migraosa e insomnio se ha reportado, sin
embargo, el comienzo brusco de estos sntomas no es
frecuente.
El 20 % de los pacientes debuta como una enfer-
medad siquitrica pura con sntomas de neurosis con
manifestaciones de pobre aprovechamiento escolar,
depresin, ansiedad, delirio o franca sicosis asemejando
esquizofrenia o sicosis manaco-depresiva. Esta sinto-
matologa puede ser dramtica. Las causas orgnicas
parecidas a la enfermedad de Wilson deben ser siempre
rigurosamente excluidas en los pacientes siquitricos
y puede ser al inicio confundido por un diagnstico
errado, al resultar difcil definir esta. Muchos de las
personas con manifestaciones neurolgicas y siquitri-
cas pueden tener cirrosis, aunque frecuentemente son
asintomticos de enfermedad heptica. La enfermedad
de Wilson debe ser excluida en cualquier paciente con
enfermedad heptica inexplicada junto con manifesta-
ciones neurolgicas o siquitricas.
Hemlisis
La hemlisis es reconocida en la enfermedad de
Wilson, puede preceder otras manifestaciones clnicas
de la enfermedad y ser causa en corto plazo o progresar
a anemia y ser la primera manifestacin clnica. La
hemlisis puede ser consecuencia de un dao oxidativo
a la membrana de los glbulos rojos por un exceso de
cobre, pero este mecanismo permanece desconocido.
Como consecuencia de la hemlisis y asociado a ci-
rrosis, resulta como complicacin la litiasis vesicular.
Los clculos son de tipo mixto, conteniendo colesterol
y pigmentos biliares. La litiasis vesicular puede ser
expresin clnica de presentacin de la enfermedad
de Wilson. En la infancia su presencia hace necesario
a descartar la enfermedad y tener presente en el diag-
nstico diferencial.
Otras manifestaciones clnicas
La enfermedad de Wilsones una afeccin mul-
tirgano, en su evolucin pueden presentarse otras
manifestaciones extrahepticas, aparte de las neurol-
gicas y siquitricas. El dao renal es la complicacin
ms reconocida, caracterizado por disfuncin tubular
proximal, se acompaa de aminoaciduria, hiperfosfa-
turia e hipercalciuria, que con una inadecuada acidi-
ficacin de la orina pueden contribuir a la formacin
de litiasis renal; a veces es comn la nefrolitiasis, que
puede predecir la enfermedad. Adems, se ha descrito
glomerulonefritis membrana proliferativa relacionada
por la presencia de enfermedad heptica, ms que de la
propia enfermedad de Wilson por s misma. Elevadas
concentraciones de cobre se ha reportado en pacientes
no tratados. La coloracin con cido rubenico ha
demostrado la presencia de grnulos presumiblemente
de cobre en el interior del epitelio tubular. La funcin
renal mejora por el tratamiento con D-penicilamina.
Una amplia variedad de anormalidades esquelticas
se ha observado en pacientes con enfermedad de Wil-
son, esto incluye osteoporosis prematura, raquitismo,
osteomalacia, fracturas espontneas, osteocondritis
disecante y osteoartritis. La desmineralizacin sea es
comn. Como consecuencia del dao renal productor
de la hiperfosfaturia e hipercalciuria se origina hipo-
fosfatemia e hipocalcemia, principales causas de la
desmineralizacin. En la infancia es rara la presencia
de estas alteraciones en los exmenes radiolgicos. El
dao crnico del hgado por s mismo puede ser causa
de las alteraciones esquelticas. Elevados niveles de
cobre se han reportado en biopsia de los cartlagos
realizada en algunos pacientes.
Otras complicaciones descritas comprenden cardio-
miopata, hiperparatiroidismo, pancreatitis, infertilidad
y abortos a repeticin. La afeccin cardiaca incluye
alteraciones electrocardiogrficas, arritmia, reportada
presumiblemente en algunos casos como causa de
muerte sbita e hipotensin ortosttica asintomtica.
Los hallazgos patolgicos del corazn no se correla-
cionan con el contenido de cobre en el miocardio, que
puede ser bajo o elevado.
Formas clnicas
Clsicamente se han postulado cinco formas cl-
nicas:
Asintomtica.
Heptica pura.
Neurolgica.
Mixta (heptica y neurolgica).
Hemoltica.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2159
Algunos autores incorporan la forma siquitrica a
la neurolgica, bajo el trmino de neurosiquitrica y
otros la exponen como independiente o sexta forma.
Una clasificacin fenotpica fue propuesta para
ayudar al diagnstico. Los sntomas son clasificados
en neurolgicos (N) y hepticos puros (H), presencia
de ambas manifestaciones (neurolgicas y hepticas)
(N1) y neurolgica pura con una funcin heptica nor-
mal (N2), sntomas neurolgicos (NX), pero el estado
del hgado no se ha precisado; hepatitis aguda en una
enfermedad de Wilson en un sujeto aparentemente
sano previamente con hepatitis o anemia hemoltica
Coombs negativa o ambas (H1), y hepatitis crnica en
enfermedad de Wilson con riesgo a desarrollar cirrosis
descompensada (H2).
La variedad de expresiones clnicas de la enfermedad
de Wilson comprende otras distintas presentaciones:
Anemia hemoltica.
Anemia hemoltica Coombs positiva.
Carcinoma hepatocelular.
Hipoglucemia.
Amenorrea primaria o secundaria.
Abortos espontneos recurrentes.
Anormalidades seas: osteomalacia, osteocondritis,
osteoartrosis, osteteocondritis disecante y fragmen-
tacin sea.
Lengua con movimientos de protrusin aislados.
Epilepsia benigna de la infancia.
Estatus epilptico.
Desarrollo cognitivo pobre y dolor abdominal.
Afecciones renales como hipercalciuria y nefrocal-
cinosis, hematuria, glomerulonefritis y tubulopata
renal.
Fallo respiratorio.
Coexistencia con sndrome antifosfolpido primario.
Anormalidades cardiacas: incluye cardiomiopata,
arritmias, hipertrofia ventricular izquierda, hipertro-
fia biventricular, repolarizacin temprana, depresin
segmento ST e inversin de T, atrio prematuro o
contractura ventricular, fibrilacin atrial y ventri-
cular, bloqueo sinoatrial, hipotensin ortosttica y
fallo cardiaco.
Anillo de Kayser-Fleischer
Es un signo ocular cardinal de la enfermedad de
Wilson causado por depsito de cobre en la crnea
(lmina de Descemet). Se ha reportado en la infancia
por encima de los 5 aos, aunque se estima su pre-
sencia generalmente en los nios mayores de 8 aos.
En los pacientes con manifestaciones neurolgicas o
siquitricas se informa entre 85 % a 100 %, pero solo
entre 33 % a 89 % con manifestaciones hepticas y
entre 0 % a 59 % en los asintomticos, estos resulta-
dos se han obtenido en amplios estudios. El anillo de
Kayser-Fleischer (Fig. 158.2) puede no estar necesa-
riamente presente junto a sntomas neurolgicos bien
establecidos. Cuando es visible por inspeccin directa
el anillo corneal aparece como una banda de pigmento
de color oro-carmelita prximo al limbo. En el examen
en lmpara de hendidura realizado por un observador
experto se identifican los anillos en muchos pacientes.
Es importante destacar que el anillo de Kayser-Fleis-
cher no es patognomnico de la enfermedad de Wilson
y aunque raro, puede ser visto en otras enfermedades
hepticas por acumulacin secundaria del cobre, como
la cirrosis biliar primaria, cirrosis criptognica, hepatitis
crnica y hepatitis neonatal.
Otro hallazgo oftalmolgico son las cataratas en gi-
rasol, apreciable en lmpara de hendidura por depsito
de cobre en el cristalino. Estas alteraciones no obstruyen
la visin. Ambos, el anillo el Kayser-Fleischer y las
cataratas en girasol, desaparecen gradualmente con el
tratamiento mdico descuprificante o el trasplante hep-
tico, aunque el rango de desaparicin no se correlaciona
con la resolucin de los sntomas clnicos de la enferme-
dad. La reaparicin de estas alteraciones oftalmolgicas
en los que la haban desaparecido previamente sugiere
incumplimiento del tratamiento mdico.
Fig. 158.2. Anillo de Kayser-Fleischer (flecha negra).
Sospecha clnica
Los estudios de laboratorio relacionados con el
metabolismo del cobre presentan variable sensibilidad.
Aunque estn establecidas las manifestaciones clnicas,
bioqumicas, otros hallazgos y el estudio gentico, el
diagnstico de la enfermedad de Wilson puede resultar
inicialmente desapercibido ante escasas manifestacio-
nes clnicas de la enfermedad; en otras ocasiones puede
2160 Parte XIII. Hepatologa clnica
omitirse o confundirse con una hepatitis viral, cirrosos
alcohlica, enfermedad puramente siquitrica u otras
presentaciones atpicas.
Se reporta un intervalo de dos aos, con un rango
entre ocho meses hasta 30 meses para realizar el diag-
nstico, a partir de la aparicin de los sntomas iniciales
de la enfermedad.
Historia natural
Se han argumentado distintos estadios de la enfer-
medad que explican su diversidad clnica. En un estadio
1 se ha descrito una acumulacin progresiva de cobre en
el citosol del hepatocito. El proceso continua en todos
los sitios de unin para saturarlo de cobre. Este estadio
es asintomtico y habitualmente ocurre antes de los cin-
co aos de edad. En el estadio 2 el cobre en el hepatocito
es redistribuido del citosol a los lisosomas, y al mismo
tiempo es liberado al hgado. Si esta descarga ocurre
gradualmente el paciente se mantiene asintomtico. Si
la redistribucin es rpida sobreviene necrosis heptica
y comienzan a aparecer sntomas del rgano debido a
la enfermedad. Por otra parte, una rpida liberacin
del cobre en la sangre provoca anemia hemoltica.
Este estadio frecuentemente desencadena insuficiencia
heptica fulminante y requiere de trasplante del rgano.
En otras ocasiones no se arriba a este ltimo estadio
y se mantiene asintomtico con evolucin silente de
la enfermedad. En un estadio 3 el cobre se contina
acumulando en los lisomas y se desarrollan diferentes
grados de fibrosis con la consiguiente cirrosis. En
este estadio la acumulacin del cobre tambin puede
ocurrir en otros tejidos como el cerebro crnea, rin
y esqueleto. Los pacientes consiguen mantenerse asin-
tomticos por aos si el progresivo depsito de cobre es
lento, pero si la acumulacin ocurre rpidamente, pasa
al estadio 4 al desarrollar en un aparente corto tiempo
manifestaciones en el hgado y el cerebro. El estadio 5
est en relacin al inicio del tratamiento antes que se
desencadene el fallo heptico agudo, que conlleva a la
muerte del paciente o dao cerebral irreversible. En este
estadio la excrecin de cobre por el efecto quelante del
medicamento tiende a reducir la acumulacin de metal,
la reparacin de los tejidos daados y mejora en el
estadio clnico del paciente.
Exmenes complementarios
Enzimas hepticas
Los exmenes bioqumicos de funcin del hgado
son generalmente anormales. La alanina de amino trans-
ferasa srica est aumentada, excepto en una temprana
edad. El grado de elevacin puede ser ligero y no reflejar
la severidad de la enfermedad heptica.
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina srica (Tabla 158.2) es una
-2-globulina azul con actividad oxidasa. Es prin-
cipalmente sintetizada en las clulas hepticas y es
secretada a la circulacin como holoceruloplasmina.
Esta transporta ms de 95 % del cobre plasmtico, el
que es liberado a los tejidos. Cualquier fallo durante la
sntesis, por lo que el cobre no puede ser incorporado
a la ceruloplasmina, resulta en la secrecin de apoce-
ruloplasmina y moderadas cantidades son liberadas a
la circulacin. La ceruloplasmina puede ser medida por
mtodos inmunoqumicos y por actividad enzimtica
y expresada en unidades de masa (g/L) y unidades de
actividad, respectivamente.
Tabla 158.2. Exmenes complementarios en la
enfermedad de Wilson
Indicadores Resultados
Ceruloplasmina Disminuido
Cobre urinario 24 h Elevado/normal
Cobre urinario consecutivo Elevado en relacin al basal
D-penicilamina
Cobre srico total Bajo, normal y alto
Cobre libre Elevado
Cobre en tejido heptico Elevado
La apoceruloplasmina tiene una vida media corta,
de alrededor 5 h comparada con la holoceruloplasmina
de 5,5 das. En la enfermedad de Wilson el defecto en
la protena ATP7B falla para incorporar el cobre a la
apoceruloplasmina, entonces ms molculas de cerulo-
plasmina estn presentes en la circulacin, resultan en
la forma de apo y son ms rpidamente metabolizadas,
con reduccin de los niveles en la circulacin de ceru-
loplasmina en muchos pacientes.
La concentracin srica de la ceruloplasmina depen-
de de la edad. Es muy baja fisiolgicamente en el recin
nacido y hasta seis meses. Picos de elevacin mayores
a los niveles del adulto pueden ocurrir en etapas tem-
pranas de la infancia, alcanzando un mximo entre los
dos a tres aos. Despus desciende lentamente hasta los
12 aos, cuando alcanza de manera definitiva los nive-
les del adulto. El valor tradicional menor de 0,20 g/L
(20 mg/dL) no es aplicable a los nios pequeos, la
mujer embarazada y las mujeres que reciben tratamiento
con estrgenos. Otros factores se han evaluado amplia-
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2161
mente en los pacientes normales, como la menstruacin
y el embarazo, los que pueden influenciar en su concen-
tracin. No se ha reportado correlacin entre esta y el
genotipo ATP7B. En general el intervalo de referencia
de la ceruloplasmina srica es entre 0,20 g/L a 0,40 g/L
en adultos normales. Los niveles menores de 0,20 g/L
son tradicionalmente evaluados como diagnsticos para
la enfermedad de Wilson
La deficiencia de ceruloplasmina puede presentarse
en otras condiciones patolgicas como la enfermedad
de Menkes, la malnutricin proteno-calrica, sndrome
nefrtico, enteropata perdedora de protenas, defi-
ciencia adquirida de cobre, en severa alteracin de la
funcin de sntesis del hgado y en la aceruloplasmine-
mia. El 10 % a 20 % de los pacientes heterocigotos de
enfermedad de Wilson tienen reducida la concentracin
de ceruloplasmina, mientras puede ser normal hasta
en ms de 35 % de los pacientes de enfermedad de
Wilson con forma heptica de presentacin y en 60 %
de los pacientes con insuficiencia heptica fulminante.
En consideracin a estos criterios la ceruloplasmina
no resulta un mtodo ideal para el diagnstico de la
enfermedad de Wilson, al no ser siempre fidedigno en
los pacientes sintomticos y con un riesgo particular
de seguridad en los asintomticos, que no excluye el
diagnstico. Por lo que se puede afirmar que un nivel
srico bajo de ceruloplasmina no necesariamente in-
dica la presencia de enfermedad de Wilson, aunque
niveles muy bajos (menor que 5 mg/dL) pueden ser
considerado como fuerte evidencia para el diagnstico
de enfermedad de Wilson.
Cobre srico total y cobre no unido
a la ceruloplasmina
El cobre srico total est bajo en la enfermedad
de Wilson (Fig. 158.3), independientemente que se
trata de una enfermedad por acumulacin del metal.
La ceruloplasmina conduce seis tomos de cobre y las
concentraciones de cobre srico y ceruloplasmina son
posiblemente correlacionadas. En las personas nor-
males (90 % a 95 %) el cobre srico total (mol/L) es
aproximadamente equivalente a la cantidad obtenida de
la multiplicacin de la concentracin de ceruloplasmina
(g/L) por 47. En muchos pacientes con enfermedad de
Wilson la holoceruloplasminemia est ausente y la con-
centracin de cobre total est entonces marcadamente
reducida. En la enfermedad de Wilson el cobre incor-
porado a la ceruloplasmina est usualmente disminuido
en proporcin a la disminucin de la ceruloplasmina en
la circulacin. En pacientes con severo dao del hgado
el cobre srico puede estar normal a pesar de presentar
una disminucin de la ceruloplasmina. En el caso de
insuficiencia heptica aguda por enfermedad de Wil-
son el cobre srico puede estar marcadamente elevado
debido a una sbita liberacin abundante del metal de
los tejidos acumulados. Niveles de cobre srico normal
o elevado ante una disminucin de la ceruloplasmina
indica un incremento en la concentracin de cobre no
unido a la ceruloplasmina
Las concentraciones de cobre no unidas a la ceru-
loplasmina se han propuesto como diagnstico para la
enfermedad de Wilson. Est elevada en cantidad supe-
rior a 25 g/dL (250 g/L) en casi todos los pacientes
no tratados (normal menor que 15 g/dL o menor que
150 g/L). El cobre no unido a la ceruloplasmina se
estima del cobre total y la ceruloplasmina. La cantidad
de cobre aproximadamente asociado es 3,15 g de cobre
por miligramo de ceruloplasmina. Por lo que el cobre
no unido a la ceruloplasmina es la diferencia entre la
concentracin del cobre srico total en microgramos
por decilitro y tres veces la concentracin de cerulo-
plasmina en miligramos por decilitro. El cobre libre o
no unido a la ceruloplasmina puede estar elevado en
la insuficiencia heptica aguda de cualquier causa, no
solo por enfermedad de Wilson, en la colestasis crnica
y en casos de intoxicacin de cobre por ingestin o
envenenamiento.
La interpretacin de los valores del cobre libre o
no unido a la ceruloplasmina depende de un adecuado
mtodo para medir ambos, el cobre srico y la cerulo-
plasmina. Si la medida del cobre srico no es adecuada
o ms comnmente, si la medida de la ceruloplasmina
sobrestima la holoceruloplasmina, entonces la medicin
del cobre libre o no unido a la ceruloplasmina puede
no ser interpretada por ser un nmero negativo. Esta
determinacin puede ser de ms valor para el control
del tratamiento que para el diagnstico de la enferme-
dad de Wilson. En muchos pacientes con tratamientos
prolongados la concentracin de cobre libre puede ser
seal de deplecin sistmica de cobre por los efectos de
la terapia quelante. La frmula postulada para calcular
el cobre libre se ha criticado fuertemente, y desechado
por distintos autores. La determinacin del cobre libre
puede no ayudar y, por tanto, no ser de utilidad para el
diagnstico, resultando en un elemento de confusin
para precisar la enfermedad de Wilson.
Cuantificacin de cobre urinario y prueba
de sobrecarga con D-penicilamina
La excrecin de cobre urinaria en 24 h es casi inva-
riablemente elevada (mayor que 100 g/da o mayor
que 1,0 mol/da), en los pacientes con enfermedad
2162 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 158.3. Ceruloplasmina y cobre en sangre.
de Wilson. Su utilidad para el diagnstico es subp-
tima, tambin es usado para el control evolutivo del
tratamiento. La excrecin de cobre urinario refleja la
cantidad de cobre libre o no unido a la ceruloplasmina
en la circulacin. La posibilidad de su recoleccin
durante 24 h en la infancia puede resultar difcil. Las
limitaciones en el mtodo, por insuficiencia o exceso,
sobreestiman los niveles de cobre. La contaminacin
por cobre exgeno es otro aspecto que se ha referido.
Los niveles convencionales para el diagnstico de
enfermedad de Wilson es mayor que 100 g en 24 h
(mayor que 1,6 mol en 24 h) en pacientes sintomticos.
Recientes estudios indican que la excrecin urinaria
basal de 24 h de cobre puede ser menor que 100 g
como presentacin en 16 % a 23 % de pacientes diag-
nosticados con enfermedad de Wilson. Los lmites para
la excrecin normal de 24 h varan segn los laborato-
rios clnicos. Muchos laboratorio consideran 40 g en
24 h (0,6 mol en 24 h) como lmite superior normal.
La determinacin de la excrecin del cobre basal uri-
nario, aunque forma parte del estudio para pesquisar la
enfermedad de Wilson en hermanos, no es aceptada de
manera aislada como mtodo de pesquisa.
En la infancia se ha validado la determinacin
de cobre urinario de 24 h despus de sobrecarga con
D-penicilamina y reevaluado recientemente su utilidad,
especialmente en nios, lo que no es as para el adulto.
Valores de excrecin superior a 25 mol en 24 h es ad-
mitida como prueba diagnstica para la enfermedad de
Wilson. Este examen se debe indicar cuando los valores
del cobre urinario estn entre 0,6 mol y 1,6 mol en
24 h, ante la posibilidad de paciente heterocigtico.
La prueba de sobrecarga consiste en la adminis-
tracin inicial de D-penicilamina, a dosis de 500 mg
y repetir a las 12 h, independiente del peso corporal,
por uno o dos das previos a la recoleccin de 24 h de
la muestra de orina. La elevacin de la cupruria por
encima del mximo del valor basal es diagnstica para
enfermedad de Wilson. En ocasiones los valores de
excrecin pueden resultar muy altos, hasta mayores
que 1600 g de cobre en 24 h (mayor que 25 mol en
24 h). Se ha postulado que la prueba de excrecin de
cupruria de 24 h con sobrecarga de D-penicilamina es
vlida para el diagnstico de enfermedad de Wilson en
pacientes con enfermedad heptica activa (sensibilidad
de 92 %), pero de pobre valor para excluir el diagns-
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2163
tico en los hermanos asintomticos (sensibilidad solo de
40 %). Esta prueba puede ser indicada en adultos, pero
mucho de los estudios muestran dosis diferentes y en
el tiempo de administracin del medicamento quelante.
Cuantificacin de cobre en hgado
El contenido de cobre heptico mayor que 250 g/g
de tejido seco en ausencia de colestasis es considerado
diagnstico para la enfermedad de Wilson. Para estas
cifras se ha reportado una sensibilidad de 83,3 % y
especificidad de 98,5 %, lo que sugiere que valores
menores que 75 g/g de tejido seco no es caracters-
tico de la enfermedad, con sensibilidad de 96,5 % y
especificidad de 95,4 %. Los valores entre 75 g/g y
250 g/g de tejido seco no son concluyentes. Es de inte-
rs considerar los errores en la muestra y la distribucin
heterognea de cobre en el hgado, lo que puede con-
tribuir a un contenido diferencial en valores superiores
a 500 veces. Es importante tener presente el riesgo de
la biopsia heptica y la coagulopata que puede cursar
de manera prolongada, fiel expresin de complicacin
de la severidad del dao heptico. La cuantificacin
de cobre en tejido es til cuando el diagnstico no es
concluyente y en los pacientes jvenes.
Biopsia heptica (examen histolgico)
Un examen temprano del hgado incluye en un
primer estadio esteatosis (ambas microvacuolar y
macrovacuolar), ncleos glucogenados en los hepa-
tocitos y necrosis focal hepatocelular. En ocasiones
puede mostrar los clsicos hallazgos de la hepatitis
autoinmune, con dao progresivo del parnquima y
fibrosis, con desarrollo de cirrosis. La cirrosis se halla
con frecuencia en pacientes en la segunda dcada de la
vida, es usualmente macronodular, aunque en ocasiones
puede resultar micronodular. Hay pacientes de mayor
edad en que no aparece el hgado daado por cirrosis,
sin embargo, en el transcurso del tiempo han desarro-
llado enfermedad neurolgica y en algunos el aspecto
del hgado es normal. En la insuficiencia heptica aguda
hay marcada degeneracin hepatocelular y colapso del
parnquima, como expresin del antecedente de cirro-
sis. La apoptosis de los hepatocitos es un hallazgo pro-
minente cuando el fallo heptico agudo es provocado
por enfermedad de Wilson. La deteccin de cobre en los
hepatocitos por las coloraciones histoqumicas de rutina
es variable. En estadios tempranos de la enfermedad el
cobre est principalmente en el citoplasma confinado
a la metalotioneina y distribuido en forma difusa en
el citoplasma, por lo que no es detectable. El cobre es
variable de un ndulo a otro en el hgado cirrtico y
puede fluctuar de clula a clula en los estadios preci-
rrticos. La ausencia de identificacin del cobre por las
coloraciones histoqumicas no excluye la enfermedad
de Wilson, por lo que este mtodo es interpretado de
pobre valor predictivo para la enfermedad. Los mto-
dos ms utilizados son las coloraciones con rodanina
y la orcena. El ms sensible es la coloracin sulfuro
Timms para la unin del cobre a la protena, pero no
est establecido como rutinario.
El examen al microscopio electrnico en el estadio
de esteatosis revela alteraciones en las mitocondrias,
caracterstica importante en la enfermedad de Wil-
son. Los hallazgos tpicos incluyen variabilidad en el
tamao y estructura, incremento en la densidad del
material de la matriz, numerosas inclusiones de lpido
y material granular fino que pudiera ser cobre. La ms
significativa alteracin es el aumento del espacio de las
puntas de las crestas mitocondriales como resultado de
la separacin de las membranas interna y externa de
estas cretas, lo que ocasiona un aumento en el espacio
entre estas, y crea una apariencia qustica irregular. Si
solo est dilatada la punta de la cresta, su aspecto es
similar a una raqueta de tenis. En ausencia de colestasis
estos cambios son evaluados como patognomnicos de
enfermedad de Wilson.
Otros exmenes complementarios
Ecografa del hgado
Este estudio identifica el estado del rgano y a largo
plazo puede mostrar los signos de dao en la evolucin
de instalacin de cirrosis.
Resonancia magntica del cerebro
Resulta un examen con mayor sensibilidad que la
tomografa axial para determinar lesiones cerebrales
tempranas y el control de la forma neurolgica de en-
fermedad de Wilson. Este mtodo ha ganado en impor-
tancia para el estudio del cerebro en todos los pacientes
con sntomas neurolgicos y en los asintomticos para
precisar la aparicin de lesiones fundamentalmente
en los ganglios basales. La resonancia magntica del
cerebro por s misma no es suficiente para establecer
el diagnstico.
La presencia de una enfermedad heptica crnica,
temblores o distona asociado a anillos de Kayser-
Fleischer permiten fcilmente orientar el diagnstico
clnico, pero esto no ocurre generalmente as. El reco-
nocimiento de enfermedad de Wilson incluye reducidas
concentraciones de ceruloplasmina en la circulacin de
la sangre y la capacidad de cuantificar concentraciones
de cobre en muestras de tejido heptico obtenido por
2164 Parte XIII. Hepatologa clnica
biopsia percutnea. Ms recientemente los estudios para
el diagnstico molcular han permitido la posibilidad
de confirmar por identificacin directa las mutaciones
y ampliar el espectro de las manifestaciones de la
enfermedad de Wilson a lo previamente establecido.
Es importante tener en consideracin que una prueba
bioqumica aislada no resulta confiable para el diag-
nstico. A veces, incluso, las combinaciones de todas
son insuficientes para definir si se trata de enfermedad
de Wilson.
Definir los patrones de haplotipos o polimorfismos
de ADN del gen ATP7B, el que es til para la identifi-
cacin de los familiares de primer grado de pacientes
diagnosticados o para examinar directamente la mu-
tacin ATP7B especfica de la enfermedad en ambos
alelos del cromosoma 13.
En un paciente con una insuficiencia heptica aguda
debe sospecharse la enfermedad de Wilson cuando pre-
senta una proporcin de fosfatasa alcalina a bilirrubina
menor que 4 (sensibilidad de 94 % y especificidad de
96 %) y de aspartato de amino transferasa con alanina
de amino transferasa en una proporcin mayor que 2,2
(sensibilidad de 94 % y especificidad de 86 %). La
combinacin de ambas relaciones bioqumicas puede
ayudar a establecer el diagnstico con certeza tempra-
namente (sensibilidad y especificidad de 100 %). La
evidencia de anemia hemoltica y cobre srico mayor
que 200 mcg/dL, tambin sugiere el diagnstico de la
enfermedad. El reconocimiento de la presencia de una
insuficiencia heptica aguda por enfermedad de Wilson
es importante para preparar al paciente para trasplante
heptico, tan pronto como sea posible e iniciar la pes-
quisa familiar, unido a tratamiento para comenzar la
disminucin del cobre.
Para promover el diagnstico de enfermedad de
Wilson y enfermedad de Menkes se ha postulado un
ndice diagnstico. Est basado en siete criterios:
1. Anillo de Kayser-Fleischer (examen en lmpara de
hendidura):
a) Positivo: 2 puntos.
b) Ausente: 0 punto.
2. Neurosiquitricos sugerentes de enfermedad de
Wilson o imagen tpica cerebral en resonancia:
a) Positivo: 2 puntos.
b) Ausente: 0 punto.
3. Anenia hemoltica con Coombs negativo:
a) Positivo: 2 puntos.
b) Ausente: 0 punto.
4. Cobre urinario (en ausencia hepatitis aguda):
a) Normal: 0 punto.
b) Una o dos veces el valor normal: 1 punto.
c) Ms de dos veces elvalor normal: 2 puntos.
d) Ms de cinco veces el valor normal (tras sobre-
carga D-penicilamina): 2 puntos.
5. Tincin con rodamina positiva (solo si no se puede
cuantificar el cobre en tejido):
a) Presente: 1 puntos.
b) Ausente: 0 puntos.
6. Ceruloplasmina srica (valor normal mayor que
20 mg/dL):
a) Normal: 0 punto.
b) De 10 mg/dL a 20 mg/dL: 1 punto.
c) Menos de 20 mg/dL: 2 puntos.
7. Anlisis de mutaciones:
a) Mutacin en ambos cromosomas: 4 puntos.
b) Mutacin en un cromosoma: 1 punto.
c) No deteccin de mutaciones: 0 punto.
Puntuacin total:
Altamente sugerente de enfermedad de Wilson:
4 puntos o ms:
Diagnstico probable (se requieren ms estudios):
2 puntos a 3 puntos.
Diagnstico de enfermedad de Wilson improbable:
0 punto a 1 punto.
Tratamiento
Para el tratamiento los criterios estn establecidos
sobre la base de la presencia de evidencias clnicas o
de laboratorio o histolgicas de severas inflamacin,
ya sea neurolgica o heptica o bien que el paciente
se haya identificado previamente al comienzo de los
sntomas clnicos. Es de trascendencia determinar la
eleccin del tratamiento a ser ejecutado, aunque no hay
estudios en los que este criterio se haya establecido. La
dosis inicial del medicamento a utilizar es otro elemento
de inters, y posteriormente resulta similar con la dosis
de mantenimiento.
Despus que el diagnstico de enfermedad de
Wilson es establecido, el tratamiento descuprificante
debe ser indicado indefinidamente. Los agentes que-
lantes D-penicilamina y trientina son los ms usados
y puede ser usada una terapia de mantenimiento con
sales de cinc sola. El tetramolibdato de amonio es otro
quelante de cobre investigado, y parece puede tener
unafuncin importante en el futuro en las formas cl-
nicas de presentacin neurolgicas de la enfermedad.
Actualmente hay controversias en relacin al uso de
D-penicilamina como medicamento de primera lnea
por el efecto txico potencial representado por los
efectos adversos, especialmente en los pacientes con
manifestaciones neurolgicas. La terapia quelante o
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2165

el tratamiento inicial con cinc resulta adecuada para
algunos pacientes. No hay datos que reportan la ventaja
de trientina en pacientes con enfermedad neurolgica
o heptica descompensada (Tabla 158.3).
La terapia gnica o el tratamiento con clulas madre
para la enfermedad de Wilson promueve un futuro pro-
misorio basado en modelo experimental desarrollado,
donde se ha evaluado la efectividad de la transferencia
gnica, aunque el efecto es transitorio, usando adenovi-
ral y lentiviral. Estudios en animales con terapia gnica
y trasplante heptico muestran la efectividad teraputica
con la reversibilidad de los sntomas, sin embargo, an
deben ser desarrolladas nuevas investigaciones en el
futuro con esta terapia.
Dieta
Los alimentos con altas concentraciones de cobre
como vsceras de animales (hgado, corazn, rin,
entre otros), mariscos, frutos secos (nueces y aceituna)
chocolate, setas, deben ser excluidos, en especial en el
transcurso del primer ao de tratamiento. Debe preci-
sarse el contenido en cobre del agua que se ingiere, es
necesario que contenga menos de 2 mg/L del metal,
en ocasiones es necesario filtrarla. La dieta deficiente
en cobre se mantiene al comienzo de la enfermedad y
en ascitis, entre los dos a seis meses del tratamiento,
pero la recuperacin puede ocurrir ms tarda, durante
el primer ao de iniciado el medicamento. Cuando se
ha presentado incumplimiento de la terapia, ocurre una
significativa progresin de la enfermedad heptica y el
fallo del hgado puede presentarse en uno a dos meses,
debido a la discontinuacin del medicamento, resul-
tando en evolucin fatal, con la muerte o necesidad de
trasplante de hgado.
La D-penicilamina est asociada con numerosos
efectos adversos. En 30 % de los pacientes se requiere
discontinuar el tratamiento por la severidad del dao
provocado por el medicamento. Entre las acciones
tempranas se describe fiebre y erupciones cutneas,
linfadenopatas, neutropenia y trombocitopenia, y
tambin puede ocurrir proteinuria en el curso de las tres
primeras semanas. En estos casos debe ser interrumpida
de inmediato, para evitar la administracin de esteroides
como adyuvante. Las reacciones tardas incluyen ne-
frotoxicidad, usualmente caracterizada por proteinuria
o la presencia de otros elementos celulares en la orina,
que determina sea descontinuado enseguida. Otras
reacciones tardas incluyen sndrome similar al lupus
con hematuria, proteinuria y anticuerpo antinuclear
positivo asociado con altas dosis del medicamento.
El sndrome de Goodpasture puede aparecer como
expresin del dao renal. Es de significacin la toxicidad

Tabla 153.3. Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Wilson

Medicamentos Mecanismos Ventajas Desventajas Dosis
D-Penicilamina Quelante Muy efectivo Numerosos efectos adversos, De 0,5 g/da a 1,5 g/da
Incremento renal de Rpida respuesta, algunos severos separado de alimentos
eliminacin del cobre larga experiencia Riesgo fatal si al inicio Administrar vitamina B6,
Induce cupruria clnica se evidencia deterioro 25 mg (prevencin de
neurolgico (25 %) deficiencia)

Trientina Quelante Efectivo, menos Costoso, no disponible en De 1 g/da a 1,5 g/da,

Incremento renal de efectos adversos muchos pases separado de los alimentos
eliminacin del cobre Teratognico? Iniciar tratamiento con
(cupruria) Deterioro neurolgico al dosis bajas
Inhibicin de absorcin comienzo tratamiento (10 %
del cobre a 20 %)

Sales de cinc Induccin de No txico Respuesta lenta Tres subdosis de 150 mg/da,
(acetato/sulfato) metalotioneina en Efectos adversos Dispepsia separado de alimentos
eritrocitos Irritacin gstrica Iniciar tratamiento con la
Bloquea la absorcin Efectos adversos escasos dosis total
intestinal de cobre Deterioro neurolgico en fase
inicial tratamiento

Tetramolibdato de Quelante fuerte Uso experimental Anemia y neutropenia

amonio Bloquea absorcin en Estados Unidos y Hepatotoxicidad
intestinal de cobre Canad Deterioro neurolgico raro en
fase inicial del tratamiento
2166 Parte XIII. Hepatologa clnica
de la mdula sea, manifestada por trombocitopenia
severa y aplasia medular. La toxicidad dermatolgica
comprende cambios pigenos en la piel y elastosis perfo-
rante serpingosa, pnfigo o lesiones penfigoides, liquen
plano, adems de presencia de estomatitis aftosa. Ms
tardamente se puede presentar como efectos adversos
nefrotoxicidad, respuestas alrgicas severas consecu-
tivas a la reintroduccin del medicamento despus de
descontinuado, miastenia gravis, polimiositis, depresin
de la inmunoglobulina A srica y retinitis serosa. Entre
las afecciones de toxicidad heptica se ha reportado
siderosis del hgado en pacientes con niveles reducidos
de ceruloplasmina y de cobre libre o no unido a la ceru-
loplasmina. La tolerabilidad de la D-penicilamina debe
ser precisada con el incremento de las dosis. De inicio
250 mg/da a 500 mg/da, incrementando 250 mg cada
cuatro a siete das hasta un mximo de 1 000 mg/da a
1 500 mg/da, subdividido en dos a cuatro subdosis. La
dosis de mantenimiento es usualmente de 750 mg/da a
1 000 mg/da, administrada en dos subdosis. En la infancia
la dosis es de 20 mg/da/kg de peso corporal, e ingerida
en dos o tres subdosis. La D-penicilamina es mejor ad-
ministrarla 1 h previo o 2 h despus de las comidas, de-
bido a que los alimentos inhiben su absorcin. La dosis
inicial establecida es 750 mg/da a 1 500 mg/da dividida
en dos o tres subdosis, con dosis de mantenimiento de
750 mg a 1 000 mg. En la infancia no est instituida la
dosis del medicamento, pero generalmente se usa a razn
de 20 mg/da/kg peso corporal, no sobrepasando 250 mg,
ingerida en dos o tres subdosis. El medicamento debe
ser administrado 1h antes o 2 h despus de los alimentos
y no resulta estable en medio ambiente sometido a altas
temperaturas, lo que representa un problema para los
que viven en climas clidos.
El tratamiento debe ser controlado con la excrecin
de cobre urinario durante 24 h. El valor puede fluctuar
en un rango de 200 g a 500 g (3 mol a 8 mol) por
da en tratamiento de mantenimiento, pero puede ser
mayor cuando es establecido por primera vez. Por otra
parte, se estima que el cobre no unido a la ceruloplas-
mina o cobre libre, puede mostrar su normalizacin
como exponente de la efectividad del tratamiento. Va-
lores de excrecin de cobre urinatrio de 24 h inferior a
200 g por da (3 mol a 8 mol por da) puede indi-
car no adherencia al tratamiento o sobredosis con un
exceso de remocin del metal. En los pacientes que no
han continuado el tratamiento el valor de cobre libre o
no unido a la ceruloplasmina est elevado (mayor que
15 g/da o 150 g/L), considerando que con sobredosis
de tratamiento los valores son muy bajos (menor que 5
g/dL o menor que 50 g/L).
Cinc
Fue usado primera vez al inicio de la dcada de los
60 del siglo xx en Holanda para el tratamiento de la
enfermedad de Wilson. La accin de este medicamen-
to es diferente al efecto quelante de la penicilamina
y trientina al interferir el paso del cobre por el tracto
gastrointestinal. El cinc induce metalotioneina ente-
rocitaria, una protena rica en cistena que resulta en
un quelante endgeno de metales. La metalotioneina
tiene una mayor afinidad por el cobre que el cinc y es
preferentemente unido al cobre presente en el enterocito
e inhibe su paso a la circulacin portal. El cobre no es
absorbido y es excretado en las heces en relacin con la
eliminacin de los enterocitos por su recambio normal.
El cinc puede tener efecto inmunosupresor y reducir
la quimiotaxia leucocitaria, aunque se ha reportado
durante su administracin buen funcionamiento de los
linfocitos. El cinc tiene escasos efectos adversos. La
irritacin gstrica es el principal problema y puede ser
dependiente de la sal empleada. El deterioro heptico
se ha reportado ocasionalmente cuando se inicia el
tratamiento y se report evolucin fatal.
Antioxidantes
Los antioxidantes, principalmente la vitamina E,
pueden tener una participacin adyuvante en el trata-
miento al proteger las clulas contra el dao oxidativo
provocado por las altas concentraciones de cobre. Ni-
veles sricos y hepticos de vitamina E se han hallado
bajos en la enfermedad de Wilson,se ha considerado
expresiones clnicas de la enfermedad con relacin a
esta vitamina, pero no hay argumentos suficientes que
avalen un acuerdo a favor de estos criterios.
Embarazo
El tratamiento mdico puede ser mantenido durante
el embarazo. Los agentes quelantes D-penicilamina,
trientina y sales de cinc se han usado con resultados
satisfactorios para todas las pacientes con enfermedad
de Wilson en relacin con la madre y el feto. La inte-
rrupcin del tratamiento se realiza si hay manifesta-
ciones de insuficiencia heptica aguda. Es prudente la
disminucin de las dosis de D-penicilamina y trientina.
La dosis de cinc se debe mantener sin variacin a travs
del embarazo, aunque puede disminuirse un mnimo
necesario, especialmente en el ltimo trimestre para
promover una adecuada salud si fuese decidida una
cesrea. La reduccin puede ser en el orden de 25 %
a 50 % de la dosis establecida durante el embarazo,
se debe efectuar un frecuente y estricto control en el
transcurso de este. La madre que est con tratamiento
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2167
de D-penicilamina no debe someter al nio a lactancia
materna, pues el medicamento puede ser excretado por
la leche materna y puede afectar al nio. Es limitado
el conocimiento acerca la seguridad de trientina y cinc
en lactancia materna.
Trasplante heptico
El trasplante heptico ha logrado ser efectivo para
curar la enfermedad de Wilson, con un buen valor
predictivo, pero no es utilizado rutinariamente. Aporta
una forma de terapia gnica cambiando el fenotipo del
paciente y es reservado para la insuficiencia heptica
aguda, as como para insuficiencia heptica crnica
que no responde al tratamiento mdico, en este caso
cirrosis descompensada en estadio terminal. En oca-
siones en los pacientes con fallo heptico agudo, la
plasmafresis y la hemofiltracin u otros mtodos que
permitan intercambio de dilisis de albmina, pueden
servir de sostn para el trasplante. Estos tratamientos
rpidamente disminuyen los niveles de cobre circulante
que se presenta con marcado exceso durante el dao
heptico agudo y ayudan a reducir la hemlisis, aun-
que en ocasiones otro segundo trasplante de rgano,
debido al cobre y sus complejos en el rin puede ser
necesario. El trasplante de hgado es usado tambin
para la enfermedad neurolgica como una indicacin
primaria, aunque puede resultar menos certero respecto
a la recuperacin de los sntomas y posiblemente con
menor supervivencia en los pacientes trasplantados.
Muchos de estos pacientes pueden ser tratados con
quelantes hasta que se disponga del rgano apropiado.
Sin embargo, no hay datos disponibles que sean con-
vincentes para establecer el trasplante de hgado como
una indicacin general para las formas neurolgicas
resistentes a la terapia quelante. El pronstico del tras-
plante es similar al resto de las patologas que requieren
de esta eleccin teraputica (supone segn las series
entre 1 % y 5 % de las indicaciones) y los pacientes no
precisan de tratamiento especfico posterior.
Hemocromatosis
La hemocromatosis (sinnimo de hemocromatosis
hereditaria o primaria frente a las formas secundarias),
es una enfermedad autosmica recesiva que resulta
de un error congnito del metabolismo del hierro, en
el que un aumento de su absorcin intestinal causa
la sobrecarga y el depsito progresivo en las clulas
parenquimatosas de diversos rganos como el hgado,
pncreas y corazn, lo que provoca deterioro estructu-
ral y funcional con evolucin, respectivamente, hacia
cirrosis heptica, diabetes y miocardiopata.
La enfermedad fue descubierta por Armand Trous-
seau en 1865, quien describi un sndrome clnico
representado por diabetes, hiperpigmentacin cutnea
y cirrosis heptica. A esta asociacin, en 1871, Troisier
la llam diabetes bronceada.
Fue en 1889, Von Recklinghausen quien la acu
con el nombre de hemocromatosis, tras descubrir que el
hierro era el metal acumulado en los tejidos y tambin
comenz a sospechar de su carcter hereditario.
En 1935, Joseph H. Sheldon reforz los estudios
de Recklinghausen y confirm que se trataba de una
enfermedad gentica que alteraba el metabolismo del
hierro. Sin embargo, no fue hasta 1975 cuando Simon y
colaboradores lograron demostrar la patogenia gentica
de la enfermedad mediante el descubrimiento del alelo
HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad
en el cromosoma.
Uno de los hitos ms importantes en la investiga-
cin de la hemocromatosis lleg en 1996 cuando John
N. Feder y colaboradores identificaron el gen HFE y
las dos principales mutaciones asociadas a este en la
enfermedad (C282Y y H63D).
En el 2000 se descubri que un grupo de pacientes
no presentaba las mutaciones descritas en 1996 ni nin-
guna otra asociada al gen de la hemocromatosis (HFE).
El resto de genes implicados se identificaron en los
cuatro aos siguientes. A partir del 2004, debido a las
nuevas investigaciones, se restableci la clasificacin
de las hemocromatosis.
Epidemiologa
La prevalencia en la poblacin europea de enfer-
medad por sobrecarga de hierro, que incluye las for-
mas secundarias, y de homocigosis para el gen de la
hemocromatosis se sita, en ambos casos, entre 1 y 10
por 1000. Sin embargo, la frecuencia de diagnstico
de hemocromatosis hereditaria se sita alrededor de
1 por 10000.
La discrepancia entre la prevalencia genotpica
(1 a 10 por 1 000) y el nmero de casos identificados
clnicamente de hemocromatosis (1 por 1 0000) se
puede explicar por factores que modifican la expresin
fenotpica (edad, sexo y hbitos dietticos) o por baja
penetrancia gentica (ciertos pacientes homocigotos
para el gen de la hemocromatosis no desarrollan la en-
fermedad a lo largo de toda la vida), pero tambin por la
escasa sospecha clnica al considerar la hemocromatosis
como una enfermedad poco frecuente.
En Cuba se desconoce la prevalencia estimada de
la enfermedad, no obstante, los estudios de Cervera
Garca y colaboradores se han realizado con el objeti-
2168 Parte XIII. Hepatologa clnica
vo de establecer el diagnstico de la hemocromatosis
tipo 1 y calcular las frecuencias de mutaciones en
pacientes con hepatopatas. Este estudio molecular de
65 pacientes cubanos con afecciones hepticas, logr
identificar las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE
en 6,3 % y 18,2 % de los casos respectivamente. Esto
demuestra la alta prevalencia de estas mutaciones, que
logr identificar a 28 portadores.
Clasificacin
Existen dos formas en que se puede presentar la
enfermedad:
Hemocromatosis hereditaria o primaria: se debe a
una alteracin gentica.
Hemocromatosis adquirida o secundaria: distintas
etiologas (patologashematolgicas, especialmente
conducen a su gnesis.
Hemocromatosis hereditaria o primaria
Las causas de la enfermedad hereditaria son muta-
ciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del
cromosoma 6, que codifica para una protena (pertene-
ciente a la familia de molculas del sistema mayor de
histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regula-
cin de la absorcin del hierro y se expresa, en niveles
altos, en rganos como el hgado y el intestino delgado.
Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de
bases complementarias del ADN se intercambian:
Mutacin C282Y: la sustitucin de guanina por ade-
nina, da lugar al cambio del aminocidocistena por
tirosina, ocasionando una alteracin en la protena
codificada por el gen HFE. De 85 % a 100 % de los
pacientes padecen esta mutacin.
Mutacin H63D: la citosina es sustituida por una
guanina, da lugar al intercambio de histidina por
cido asprtico (con su consecuente repercusin en
la protena final). Es mucho menos frecuente.
La herencia de la enfermedad es autosmica recesi-
va, lo que significa que para padecer este tipo de hemo-
cromatosis es necesario que se herede el gen mutado de
ambos progenitores, es decir, el paciente eshomocigoto
para la mutacin, presentando el genotipo C282Y/
C282Y. Si solo presenta una copia, se dice que ese suje-
to es portador de la enfermedad (la puede transmitir a la
descendencia pero no la sufre). Un pequeo porcentaje
de individuos homocigotos para la mutacin no padece
la enfermedad, dado que presenta menor penetrancia,
este es el caso de las mujeres, debido a las prdidas de
hierro mensuales que sufren por la menstruacin. Pero
existen tambin otros factores que pueden modificar la
expresin de la enfermedad: el aporte de hierro en la
dieta, el consumo de alcohol, ciertas infecciones vricas
y anemias crnicas.
Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como
condicionante de la enfermedad, no se cumple con la
mutacin H63D: el genotipo H63D/H63D no causa
hemocromatosis, es necesario que coexistan ambas
(C282Y/H63D) para que se desarrolle el problema. A
esta variante se la llama heterocigoto compuesto.
El paciente con mutacin experimenta un aumento
gradual de la saturacin de la transferrina y modifica-
ciones en los niveles de la ferritina plasmtica.
Las mutaciones en el gen HFE protagonizan la
mayor parte de las hemocromatosis, pero existen otras
formas de enfermedad en las que estn implicados
otros genes.
Hemocromatosis tipo I
Tambin conocida como hemocromatosis heredita-
ria el gen HFE es el que codifica para la protena que
lleva su nombre, reguladora de la absorcin de hierro,
por lo que aumentan los niveles de hierro libre y su
posterior absorcin intestinal.
Es la enfermedad gentica ms frecuente en los
individuos de color de piel blanca, afecta a 1 de cada
200 personas. Todos los estudios han demostrado su
mayor prevalencia en individuos de raza blanca, de
origen caucsico y cltico. La migracin de los pueblos
celtas explica, quizs, la diseminacin de la enfermedad
por todo el mundo.
Adems de las diferencias tnicas, el gnero tambin
parece guardar relacin con la enfermedad. Los hom-
bres la padecen con mayor frecuencia que las mujeres,
en una proporcin 3:1. Factores fisiolgicos femeninos
como son la menstruacin o el embarazo, impiden la
acumulacin de grandes cantidades de hierro en el orga-
nismo, lo que es una de las causas de esta discordancia.
Se transmite de forma autosmica recesiva, esto
significa que en una pareja de portadores, su descen-
dencia tiene una probabilidad de 25 % de hijos sanos,
50 % de hijos portadores y 25 % de hijos con ambos
alelos del gen HFE mutados.La incidencia de hete-
rocigocidad para el alelo de la hemocromatosis en la
poblacin blanca es de aproximadamente 10 %. La
incidencia esperada de homocigocidad es de 2 a 3 por
1 000 personas. Su gran prevalencia sugiere que ha
existido una seleccin positiva, para mutaciones del
gen HFE o para el haplotipo ancestral del complejo
mayor de histocompatibilidad conservado con el que
se asocia la mutacin. Es una enfermedad que resulta
en un exceso de hierro, por lo que puede conferir una
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2169
ventaja selectiva en periodos de dficit nutricional de
hierro o en estadios fisiolgicos que requieren ms
hierro como en el embarazo:
Predisposicin gentica, sin otras alteraciones.
Sobrecarga mnima (aproximadamente 1,5 g), con
ferritina en valores noramales.
Sobrecarga moderada (de 1 g a 5 g), sin sntomas ni
dao estructural, con ferritina menor que 500 mg/L.
Habitualmente menores de 20 aos.
Sobrecarga severa (de 5 g a 10 g), que promueve
sntomas inespecficos y aumento moderado de
amino transferasas, con ferritina de 500 mg/L a
1 000 mg/L. Entre 20 aos y 40 aos.
Sobrecarga muy severa (mayor que 10 g), con lesin
estructural y funcional permanente, principalmente
cirrosis, con ferritina mayor que 1 000 mg/L. En
mayores de 40 aos.
Hemocromatosis hereditaria tipo II
Tambin conocida como hemocromatosis heredita-
ria juvenil el gen HJV codifica para la hemojuvelina,
protena moduladora de la hepcidina. Hay depsito
de hierro en los tejidos antes de los 30 aos en ambos
sexos.
Es una forma rara y grave de hemocromatosis he-
reditaria (OMIM 602 390) que afecta a nios o adultos
jvenes de menos de 30 aos de uno y otro sexo. Se
muestra en personas de raza caucsica y procedencia
europea y se define clnicamente por presentar hipogo-
nadismo hipogonadotropo, miocardiopata, hepatome-
galia, cirrosis heptica y pigmentacin melnica de la
piel. Presenta una herencia autosmica recesiva y en la
mayora de los casos est ligada al cromosoma 1q, en
que se denomina hemocromatosis tipo IIa, en una mi-
nora de casos la enfermedad est ligada al cromosoma
19, entonces se conoce como hemocromatosis tipo IIb.
Hemocromatosis hereditaria del tipo III
Est asociada al receptor 2 de la transferrina, el gen
TfR2 codifica para el receptor 2 de la transferrina. En
la clnica es indistinguible de la hemocromatosis tipo
1, los sntomas aparecen en edades ms tempranas.
Es frecuente que los pacientes presenten sintomato-
loga a edades tempranas, incluso antes de los 30 aos,
que existan manifestaciones cardiacas, hipogonadismo
hipogonadotrpico, artralgias, hiperpigmentacin de la
piel y cirrosis heptica. El cuadro puede recordar al de
la hemocromatosis tipo II.
Hemocromatosis hereditaria tipo IV
Tambin conocida como enfermedad de la ferropor-
tinael gen SLC40A1 codifica para la ferroportina. En
la clnica similar a hemocromatosis tipo 1.
La hemocromatosis tipo IV se transmite de forma
autosmica dominante y es comn que la tasa de ferriti-
na en sangre est muy elevada, sin que este aumento se
acompae de una saturacin paralela de la transferrina.
En estos casos no se observa el predominio peri-
portal de la siderosis hepatocitaria habitual en la he-
mocromatosis clsica. Esta siderosis es bien tolerada
y la fibrosis heptica es leve o inexistente. Mutaciones
en el gen de la ferroportina-1 situado en el cromosoma
2q32 son responsables de esta enfermedad.
Hemocromatosis adquirida o secundaria
La causa de la enfermedad secundaria es el aumento
de los depsitos de hierro del organismo a consecuencia
de diferentes hechos:
Mltiples transfusiones sanguneas: las anemias
crnicas (ferropnicas o talasemias), iatrognicas
y una eritropoyesis ineficaz requieren, en algunas
ocasiones, de aporte sanguneo y, con esto, grandes
cantidades de hierro para su restitucin.
Anemia hemoltica: la destruccin de los eritrocitos
conlleva la liberacin del hierro de su interior. Al
encontrarse este fuera del glbulo rojo, tiene mayor
tendencia a acumularse en los tejidos.
Enfermedades hepticas: como son la hepatitis C y
la hepatopata alcohlica.
Alcoholismo crnico: afecta en gran medida al h-
gado. Bebidas como el vino, con un alto contenido
de hierro, favorecen el aumento de la transferrina.
Dficit congnito de transferrina: la ausencia (o
dficit) de la protena transportadora de hierro,
favorece la acumulacin del metal en los rganos y
evoluciona con una anemia hipocrmica microctica
que mejora con la transfusin de transferrina.
Aceruloplasminemia: una mutacin en el gen de la
ceruloplasmina hace que el hierro se deposite en el
hgado, en el sistema nervioso central y en los ojos,
originndose sntomas neurolgicos extrapiramida-
les, cerebelosos y oculares.
Ingesta excesiva de hierro: el consumo elevado de
alimentos con mucho hierro saturan el proceso de
absorcin intestinal.
Porfiria cutnea tarda: se ha demostrado que pacien-
tes porfirnicos son portadores de la mutacin de la
hemocromatosis. Suelen tener unaacumulacin de
hierro en el hgado.
Complicacin en la derivacin porto-cava: trata-
miento quirrgico en la hipertensin portal en que
se anastomosan las venas porta y cava inferior.
Sobrecarga de hierro africana (tambin llamada
siderosis de los bantes): debe el nombre a su dis-
tribucin geogrfica en frica subsahariana. Hay
2170 Parte XIII. Hepatologa clnica
dos teoras que intentan explicar su etiologa: por
una parte, el exceso de hierro ingerido mediante
la toma de una bebida de maz que se fermenta en
recipientes hechos de este metal y, por otra parte,
un gen no relacionado con el sistema HLA. En
esta enfermedad los depsitos de hierro se dan en
el sistema fagoctico mononuclear y en las clulas
parenquimatosas.
Hemocromatosis neonatal: su caracterstica princi-
pal es una insuficiencia heptica grave que comienza
cuando el feto est dentro del tero, donde la acumu-
lacin de hierro es en las clulas del parnquima y
escasamente en el sistema fagoctico mononuclear.
La causa puede ser una cierta exposicin ambiental
intratero o una herencia mitocondrial, dado que hay
riesgo de que se repita en embarazos posteriores
Fisiopatologa
La hemocromatosis es una enfermedad gentica
habitualmente causada por mutaciones en un gen lla-
mado HFE, ubicado en el cromosoma 6, identificado
en 1996. Esta enfermedad es autosmica recesiva, es
decir, se necesita una mutacin de ambos alelos para
que se exprese clnicamente. La mutacin ms frecuente
provoca la sustitucin de una cistena por tirosina en
la protena (mutacin C282Y). Una segunda mutacin
(H63D) puede originar la enfermedad cuando el pacien-
te es heterocigoto compuesto (C282Y/H63D).
La cantidad de hierro en el organismo humano es de
4 g a 5 g, distribuido este en la hemoglobina (65 % del
hierro total), en el sistema retculo endotelial e hgado
(15 % a 30 %), en la mioglobina (4 %) y en diversos
sistemas enzimticos.
Cada da se pierde alrededor de 1 mg de hierro
(cantidad superior en las mujeres por las prdidas mens-
truales) y los requerimientos dietticos diarios deben
ser suficientes para compensar el excretado.
Este equilibrio est roto en la hemocromatosis,
donde la absorcin intestinal de hierro se ve muy au-
mentada. Hay dos mecanismos que explican cmo tiene
lugar este desorden homeosttico: mediante la funcin
de las criptas intestinales y de la hepcidina (Fig. 158.4).
Criptas intestinales
El hierro es absorbido en los enterocitos de las
criptas del intestino delgado gracias a la actuacin
coordinada de una protena divalente de metales y de
la ferroportina 1, expresadas ambas en estas clulas
intestinales (Fig. 158.5). Por otra parte, la transferrina
se asocia a las membranas celulares, especialmente de
los hepatocitos, interaccionando por medio del receptor
de la transferrina, para depositar el hierro que transporta
en sangre. Esta asociacin est, en parte, regulada por
la HFE. Estudios histoqumicos han localizado esta
protena en situacin intracelular y perinuclear de los
enterocitos de las criptas, pero con distinta situacin
en los hepatocitos. Por eso se distinguen las diferentes
funciones que ejecuta la protena HFE en ambas clulas,
para poder entender cul es su mecanismo patognico
en la hemocromatosis.
La HFE normal capacita a los enterocitos para
detectar la cantidad de hierro sanguneo, permitiendo
que cuando la protena HFE sufre una mutacin, no se
detecta la cantidad de hierro corporal, este no entra en
el enterocito y, por consiguiente, se absorbe una mayor
cuanta.
En condiciones normales, la HFE se asocia en la
membrana de los hepatocitos con el TfR disminuyendo
la afinidad de este por la Tf, de esta manera evita que
el hierro se deposite en el hgado. Sin embargo, la HFE
mutante pierde esta capacidad inhibitoria sobre la unin
TfR-Tf y el hierro es acumulado en el rgano. Existen
diferencias entre las mutaciones que puede albergar la
protena: mientras que la variacin C282Y impide su
llegada al hepatocito, la H63D permite que llegue, pero
interfiere en su correcta funcin. El resultado en ambos
casos es el mismo: una hemocromatosis por sobrecarga
frrica en el hgado.
Hepcidina
La hepcidina es un pptido heptico que trabaja a
nivel de los enterocitos, del hgado y de los macrfa-
gos, regulando la liberacin de hierro a la sangre. En
condiciones fisiolgicas, un aumento de hierro srico
estimula la secrecin del pptido, que inhibe el trans-
porte del metal desde el enterocito (mediante su inte-
raccin con la ferroportina), hgado o sistema retculo
endotelial a la sangre. Este sistema no funciona en la
hemocromatosis; estudios con ratones knockout, homo-
cigotos para la mutacin del gen HFE, presentan una
deficiencia de hepcidina, lo que explica esa sobrecarga
de hierro incontrolada en estos pacientes. Tambin se
ha descubierto una mutacin en el gen que codifica
para la ferroportina, confirindole resistencia frente a
la hepcidina. El resultado vuelve a ser el mismo: un
incremento de hierro en el organismo.
La mutacin de esta protena que regula la absorcin
de hierro en el intestino, lleva a la acumulacin progre-
siva de hierro en el organismo debido probablemente
a que sirve como factor regulador de la interaccin de
transferrina con su receptor en el enterocito. Al haber
una mutacin de HFE, esta interaccin disminuye,
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2171

Fig. 158.4. Absorcin del hierro y su regulacin. El DMT1 capta el ion ferroso en el borde en cepillo y la ferroportina lo
transfiere al plasma en la regin basolateral. El Dcytb reduce el hierro y la hefaestina lo oxida para su transporte. El ncleo
HEM se absorbe por un receptor an no conocido. En el intracelular el hierro se almacena en la ferritina. El enterocito inma-
duro (recuadro gris) capta hierro de la transferrina plasmtica a travs de los receptores TfR1 y TfR2. El dficit intracelular
de hierro en el enterocito inmaduro condiciona mayor expresin de DMT1 y ferroportina en el enterocito maduro aumentando
la absorcin de hierro hacia el plasma. Segn otro modelo, la hepcidina induce degradacin de la ferroportina limitando la
absorcin de hierro.

Fig. 158.5. Absorcin del hierro en el enterocito.

2172 Parte XIII. Hepatologa clnica
dando a la clula intestinal una falsa seal de que las
reservas de hierro estn bajas, con lo que aumenta la
expresin del transportador duodenal de hierro. El
hierro en exceso provoca dao celular por diversos
mecanismos, probablemente es el ms importante en
la generacin de dao oxidativo por generacin de ra-
dicales libres. Los tejidos ms afectados son el hgado,
el miocardio y glndulas endocrinas.
Mutaciones en el gen HFE
Se han descrito ms de 20 mutaciones en el gen
HFE responsables de la hemocromatosis tipo 1 (Fig.
158.6). Se conoce que 80 % a 90 % de los pacientes con
hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y/
C282Y, 3,6 % heterocigotos C282Y, 5 % son heteroci-
gotos dobles, C282Y/H63D, 1,5 % son homocigotos
H63D y 5,2 % heterocigotos H63D.
Mutacin C282Y
Esta mutacin puntual en el aminocido 282 (nu-
cletido 845 del exn 4) que cambia una cistena en
una tirosina, deshace un puente disulfuro en la hlice
-3, lo que provoca la eliminacin de su capacidad de
unin a la 2-microglobulina, y evita la expresin de la
protena HFE en la superficie de la clula. En sistemas
modelo (ratones knock-in) con la mutacin C260Y
(equivalente al humano C282Y), se ha demostrado que
no est presente un efecto de anulacin completa del
alelo, ya que provoca una sobrecarga frrica menor que
en ratones sin el gen HFE (ratones knock out).
Fig. 158.6. Mutaciones del gen de la protena HFE.
Adems, la sobrecarga no est presente en el mo-
mento del nacimiento, indicando que esta mutacin
provoca un aumento de absorcin del hierro a nivel
intestinal y no afecta a la captacin placentaria de
hierro. Sin embargo, la localizacin de la protena
HFE y del receptor de la transferrina en la membrana
placentaria, parecera indicar alguna funcin en la
homeostasis materno-filial del hierro sugiriendo una
posible participacin en algunas formas de sobrecarga
frrica neonatal.
El estudio de la prevalencia de esta mutacin en 42
poblaciones de distintos pases, ha determinado que el
alelo C282Y tiene su origen en las poblaciones de origen
cltico y nrdico. En el Reino Unido e Irlanda el 10 %
a 20 % de la poblacin es portadora, siendo ms baja
(hasta 2 % a 4 %) en los pases del Sur y Este europeos.
Penetrancia de la mutacin C282Y
A pesar de los estudios realizados al respecto, la
penetrancia exacta de los homocigotos para la C282Y
en la hemocromatosis no se conoce an, pero las di-
vergencias entre el nmero de pacientes, la frecuencia
allica de la mutacin C282Y en la poblacin general,
y las predicciones de la frecuencia de la hemocromato-
sis hereditaria indican que, o bien la penetrancia de la
mutacin es incompleta o que existen muchos pacientes
no diagnosticados.
Seis grandes estudios poblacionales describen
un porcentaje de entre el 12 al 81 % de individuos
con la mutacin C282Y en homocigosis con valores
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2173
normales de ferritina srica. Esta amplia divergencia
en el clculo de la penetrancia de la mutacin C282Y
(18,8 % a 88,4 %) puede deberse, en parte, a que los
estudios de cribado normalmente describen una media
de penetrancia en una poblacin de individuos con un
amplio rango de edad, en lugar de analizar solo el grupo
de individuos de la tercera edad, ya que la expresin de
la hemocromatosis depende de la edad.
Ni un exceso de hierro de la dieta ni prdidas de
sangre por menstruacin o por donaciones explica
todos los casos de C282Y homocigotos asintomticos,
por lo que se apunta hacia que mutaciones en otros
genes pudieran modificar la expresin fenotpica de la
enfermedad. Es posible que otros factores o mutaciones
adems de la C282Y sean necesarios para la aparicin
de la enfermedad, por lo que no todos los individuos
C282Y homocigotos con una bioqumica alterada
desarrollaran sntomas clnicos, como se apunt en
el ltimo trabajo realizado sobre la penetrancia de la
mutacin C282Y en la poblacin de Estados Unidos.
Mutacin H63D
La mutacin H63D resulta de un cambio puntual
en el nucletido 187 (187 C G) del exn 2 del gen
HFE, que provoca en la transduccin la sustitucin en el
aminocido 63 de una histidina por cido asprtico. Las
molculas portadoras de la mutacin H63D se procesan
correctamente y se expresan en la membrana, unindose
al receptor de la transferrina, y al parecer no alteran la
afinidad del receptor por la transferrina.
Esta mutacin tiene una distribucin ms global que
C282Y, lo que indica un origen anterior. Las frecuen-
cias allicas ms elevadas se localizan en Europa, Asia
Menor y la India, es muy poco frecuente en frica y
Amrica. Espaa con 25 % a 30 % de portadores es uno
de los pases con mayor frecuencia de esta mutacin.
Penetrancia del genotipo heterocigoto compuesto
C282Y/H63D
Se ha descrito que la penetrancia del genotipo he-
terocigoto compuesto es muy baja ya que el equilibrio
Hardy-Weinberg predice en la poblacin ms hetero-
cigotos compuestos que C282Y homocigotos y solo un
bajo porcentaje de heterocigotos compuestos presentan
la enfermedad. Esta penetrancia se ha estimado entre
0,44 % a 1,5 % por varios grupos.
Diagnstico clnico
El diagnstico de la hemocromatosis hereditaria es
un reto para el clnico al ser imprescindible realizarloen
el inicio biolgico de la enfermedad para detener su
evoluciny evitar las complicaciones: cirrosis, diabetes,
cardiopata, disfuncin endocrina, artropata y cncer
heptico. Sin embargo, el diagnstico precoz solo puede
hacerse enfases iniciales cuando la enfermedad est en
fase asintomtica mediante la bsqueda activa de casos
y el cribado poblacional, fenotpico o genotpico.
Ciertas manifestaciones patolgicas orientan al cl-
nico hacia una posible alteracin metablica: astenia,
diabetes, hepatopata crnica, artralgias, miocardio-
patas o impotencia, entre otras. Una buena historia
clnica, con una completa anamnesis y exploracin
exhaustiva, ayuda al mdico en el diagnstico. Sin
embargo, dado que la mayor parte de los pacientes son
asintomticos durante mucho tiempo, la sospecha de
hemocromatosis viene iniciada por el resultado de las
pruebas bioqumicas.
El descubrimiento del gen de la hemocromatosis,
marca una nueva era en elconocimiento de la enferme-
dad y permite realizar unaprevencin primaria directa-
mente o previocribado fenotpico, en una enfermedad
anunciada como la alteracin gentica del siglo xxi.
Adems del hgado, que es el rgano ms afectado
en los pacientes hemocromatosos, existen otros tejidos
que sufren la sobrecarga frrica: pncreas, corazn,
rganos endocrinos (hipotlamo, hipfisis, tiroides),
articulaciones y piel.
La alteracin de cada uno de estos rganos, que
es variable en cada paciente, es lo que determina la
clnica; si bien, aunque el defecto gentico (en el caso
de la hemocromatosis hereditaria) existe ya desde el
nacimiento, los signos y sntomas se revelan en la edad
adulta cuando la demasa de hierro es ms agresiva
(hasta entonces la enfermedad era asintomtica). De
esta forma, la evolucin de la hemocromatosis se divide
en tres estadios:
Estadio I: no hay sobrecarga de hierro.
Estadio II: hay sobrecarga, pero no hay morbilidad.
En esta fase son protagonistas sntomas muy ines-
pecficos como el cansancio o el letargo.
Estadio III: hay sobrecarga de hierro y morbilidad
clnica. Se manifiesta la sintomatologa clnica co-
rrespondiente a la afeccin orgnica y, para esto, la
cantidad mnima necesaria acumulada en estos tiene
que ser superior a 20 g.
Solo los individuos que llegan a la fase 3 pueden
considerarse enfermos. El resto tienen marcadores,
primero los genticos y despus los bioqumicos,
que son predictivos de una presentacin futura de
enfermedad si esto no se evita. La hemocromatosis
debe diagnosticarse en fases preclnicas, mediante
2174 Parte XIII. Hepatologa clnica
anlisis genticos o bioqumicos. Algunos pacientes
se diagnostican tardamente, a partir del conjunto de
sntomas de la enfermedad, lo que supone un fracaso.
El paciente con hemocromatosis tipo I diagnosticado en
fase asintomtica puede evitar todas las complicaciones
orgnicas graves de la enfermedad mediante un trata-
miento sencillo, barato y seguro que es la flebotoma.
Afeccin heptica
Por tanto, la hemocromatosis, al igual que muchas
otrasenfermedades hepticas, puede ser bastante silen-
ciosa en sus manifestaciones clnicas inicialmente. La
forma ms habitual de llegar al diagnstico es a travs
de la evaluacin de alteraciones de las pruebas hepticas
y por el chequeo a familiares de personas afectadas. Ac-
tualmente la forma de presentacin clsica de diabetes
bronceada, asociada acirrosis es muy poco frecuente.
Las hemocromatosis se puede manifestar por:
Fatigabilidad.
Diabetes.
Alteraciones de las pruebas hepticas: desde al-
teraciones leves hastacirrosis descompensada e
inclusocncer heptico.
Artralgias:asociadas a artropata por depsito de
cristales de pirofosfato de calcio (condrocalcinosis).
Impotencia: por disminucin de la funcin gonadal
(habitualmente hipogonadismo secundario).
Trastornos cardiacos: puede haber alteraciones elec-
trocardiogrficas asintomticas hasta insuficiencia
cardiaca con miocardiopata dilatada o trastornos
de la conduccin.
Hiperpigmentacin de la piel.
Mayor riesgo de ciertas infecciones: algunas bacte-
rias como la Yersinia, Listeria y Vibrio se desarrollan
mejor en ambientes ricos en hierro. Estas infecciones
son relativamente ms frecuentes en personas con
hemocromatosis.
Los factores que aceleran la progresin de la en-
fermedad heptica hacia la cirrosis son el consumo
dealcohol y la infeccin por virus de hepatitis (parti-
cularmentehepatitis C).
Una vez que se ha desarrollado cirrosis, el riesgo de
desarrollar hepatocarcinoma es mayor que en cirrosis
de otras causas.
Afeccin pancretica
Aproximadamente 50 % a 60 % de las personas
que sufren hemocromatosis presenta diabetes. Esta
manifestacin puede tener doble etiologa: por un lado,
la sobrecarga de hierro existente en las clulas beta del
pncreas endocrino (encargadas de secretar la insulina)
y, por otro lado, la resistencia a la insulina por lesin
hepatocelular. Este ltimo caso hace que, en muchas
ocasiones, los pacientes con hemocromatosis sean diag-
nosticados como enfermos de diabetes mellitus tipo 2.
Dao cardiaco
La acumulacin excesiva de hierro en las fibras
musculares cardiacas puede dar lugar a dos trastornos
diferentes que aparecen en un tercio de los pacientes:
por un lado, una insuficiencia cardiaca congestiva (de
15 % a 35 % de los casos), con disfuncin sistlica y
diastlica, manifestada mediante cansancio, astenia y
edema en zonas declives (pies), y por otro, unas alte-
raciones en el ritmo cardiaco (arritmias) (de 20 % a
30 % de frecuencia), como son las bradicardias, las ta-
quicardias auriculareso ventriculares y las extrasstoles.
En estos pacientes existe un riesgo de muerte por
miocardiopata 300 veces mayor que en el resto de la
poblacin. Esto se debe a que la ferritinemia alta (fe-
rritina plasmtica) est asociada a un incremento del
riesgo de sufrir una enfermedad coronaria.
Endocrinopata
La afeccin del hipotlamo y de la hipfisis da lugar
a diferentes manifestaciones endocrinolgicaspresentes
en 15 % a 35 % de pacientes):
Hipogonadismo secundario: se expresa, sobre todo,
en los hombres acompaados de atrofia testicular,
prdida de la libido e impotencia sexual. Su causa
es el dficit en la secrecin de gonadotropinas por
parte del eje hipotlamo-hipofisario. Es muy poco
frecuente que en la mujer cause amenorrea.
Hipotiroidismo secundario: el acmulo de hierro
interfiere en la secrecin hipofisaria de TSH, lo que
dificulta la produccin de hormonas tiroideas por la
glndula tiroides.
Hipoparatiroidismo secundario: de igual modo
que en los dos casos anteriores, el exceso de hierro
repercute negativamente en la secrecin de PTH y,
por tanto, las glndulas paratiroides son hipofuncio-
nales.
Artropata
La afeccin de las articulaciones es una manifesta-
cin comn que ataca de 30 % a 40 % de los pacientes.
Las alteraciones tienen lugar a nivel de tres estructuras:
Membrana sinovial: dos son las agresiones que la da-
an, por una parte, la acumulacin desproporcionada
de pigmento hemosidernico en los sinoviocitos
(clulas que componen la membrana sinovial), y por
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2175
otra parte, los depsitos de cristales de pirofosfato
clcico que ocasionan ataques recurrentes de artritis
aguda o seudogota.
Cartlago articular: tambin los depsitos de piro-
fostafo clcico deterioran el cartlago.
Hueso: sufre un engrosamiento de sus trabculas,
unido a la infiltracin celular en la zona (fruto de la
presencia de pirofosfato clcico) y a la proliferacin
vascular del tejido conectivo prximo al cartlago
erosionado.
Esta osteoartritis degenerativa es progresiva y
crnica, generalmente simtrica. Principalmente, las
articulaciones que sufren daos son la segunda y ter-
cera metacarpofalngicas, con menos frecuencia, se
encuentra tambin artropata en las articulaciones de
la mueca, rodilla, hombro y cadera.
Alteraciones de la piel
Aproximadamente 70 % de los pacientes presenta
una tonalidad ms oscura de la piel (hiperpigmenta-
cin). A menudo se aplica el trmino diabetes bron-
ceada a la hemocromatosis cuando presenta la trada
de cirrosis, pigmentacin y diabetes; fue Charles Emile
Troisier quien le dio esta denominacin, hasta que Von
Recklinghausen, en 1889, la sustituy por hemocro-
matosis.
Tambin se pueden observar las uas aplanadas o
cncavas y una disminucin del vello corporal.
Otras manifestaciones
Los individuos con hemocromatosis tambin pue-
den presentar otros sntomas menos comunes, por
ejemplo, la afeccin de los ganglios de la base puede
ocasionar movimientos involuntarios conocidos como
discinesias. Adems, existe una mayor susceptibilidad
a ciertas infecciones, causadas por microorganismos
que se desarrollan mejor en presencia de hierro, como
Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes y Vi-
brio vulnificus.
Exmenes complementarios
El diagnstico se sospecha por las alteraciones de
los exmenes de rutina del hierro (cintica de hierro).
Hay tres parmetros que son de gran utilidad en el
diagnstico:
Saturacin de transferrina (entre 30 % y 45 %, en
condiciones normales): se considera anormal un
valor superior a 45 % o 55 %, en mujeres u hombres,
respectivamente. Este valor no es proporcional a la
sobrecarga frrica.
Ferritina srica (entre 20 ng/mL a 300 ng/mL en el
hombre y entre 20 ng/mL a 200 ng/mL en la mujer,
en situacin fisiolgica): cifras por encima de los
350 ng/mL se consideran altas. A diferencia de la
determinacin anterior, la ferritina es proporcional
a la cuanta de depsito de hierro en el organismo,
aunque tarda ms en alterarse.
Hierro srico (los valores de referencia son de
50 mcg/dL a 150 mcg/dL en el hombre y de
35 mcg/dLa 145 mcg/dL en la mujer): cuando las
cifras superan los 150 mcg/dL hacen sospechar una
posible alteracin metablica; sin embargo, dado
que el nivel de hierro en sangre puede verse afec-
tado por multitud de variables como son la ingesta
o situaciones inflamatorias, su uso como marcador
de hemocromatosis es muy limitado.
Anlisis gentico
Tras encontrarse alteraciones en las pruebas bio-
qumicas (especial importancia tiene la saturacin de
transferrina superior a 45 %) se procede a realizar al
paciente una confirmacin por diagnstico molecular.
Con una prueba de ADN se pueden encontrar las mu-
taciones C282Y o H63D y, finalmente, confirmar la
enfermedad. Se trata de un anlisis gentico basado en
la amplificacin de un fragmento del ADN del pacien-
te mediante la reaccin en cadena de la polimerasa y
posterior identificacin de la mutacin con la ayuda de
enzimas de restriccin y una electroforesis.
Para diagnosticar la hemocromatosis es necesario
que la prueba detecte la homocigosis C282Y/C282Y
o la heterocigosis compuesta C282Y/H63D. Un resul-
tado negativo para ambas mutaciones no excluye de
enfermedad, sino que obliga al paciente a someterse a
un seguimiento y a un completo estudio de su historia
clnica, adems, deben ser descartadas otras causas
de enfermedad antes de poder decir que no padece
hemocromatosis. Este anlisis presenta una fiabilidad
de ms de 99 %
Los estudios moleculares en las familias con hemo-
cromatosis hereditaria se iniciaron en 1996 utilizando
la reaccin en cadena de la polimeriza seguida de di-
gestin enzimtica. Esto supuso un avance importante
para las familias ya que se pudo abordar la deteccin
de portadores a partir del ncleo familiar. Actualmente
con la caracterizacin de las mutaciones es posible
confirmar el diagnstico clnico de los pacientes con
clnica sugestiva.
El anlisis de las mutaciones C282Y y H63D per-
mite un nivel de deteccin de 90 % al 95 % utilizando
la reaccin en cadena de la polimerasa seguido de
2176 Parte XIII. Hepatologa clnica
digestin enzimtica (RFLP). Pero adems de este
mtodo, existen otros como la reaccin en cadena de
la polimerasa con cebadores de secuencia especfica y
la reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real.
Reaccin en cadena de la polimerasa seguido
de digestin enzimtica
Comparado con otros procedimientos este mtodo
no requiere de equipamiento especializado y es pro-
bablemente el ms utilizado en los laboratorios para
la deteccin de las dos mutaciones. En Cuba, desde el
2009 se utiliza para la deteccin de la hemocromato-
sis tipo I en el Laboratorio de Biologa Molecular del
Centro Nacional de Gentica Mdica, aunque tambin
es utilizado la reaccin en cadena de la polimerasa con
cebadores de secuencia especfica cuando el nmero de
muestras es elevado.
La mutacin C282Y crea una diana de restriccin
para la enzima Rsa I o SnaBI y la mutacin H63D
destruye una diana de restriccin de la enzima Mbo I o
BclII, por lo que los alelos normales y mutados pueden
ser fcilmente reconocidos sobre la base del tamao de
los fragmentos, una vez digeridos con la enzima ade-
cuada y sometidos a electroforesis en un gel de agarosa.
Muchos laboratorios utilizan los cebadores descritos
por Feder y colaboradores en el artculo que detalla el
descubrimiento del gen HFE. Sin embargo, es importan-
te la seleccin de los cebadores y la enzima de restric-
cin para que el producto de la reaccin en cadena de
la polimerasa contenga un sitio de restriccin adicional
al creado o destruido por la mutacin, para usarlo como
control interno de la reaccin. As pues para mutacin
C282Y se utiliza la enzima Rsa I en lugar del SnaBI
que es de corte menos frecuente con los cebadores
descritos originalmente por Feder y colaboradores. Para
la mutacin H63D es mejor redisear los cebadores
para que en el producto de la reaccin en cadena de la
polimerasa se incluya otra diana Mbo I. Debido a la
polmica sobre la utilizacin de los cebadores reversos
descritos por Feder y colaboradores en esta tcnica se
ha recomendado no utilizar cebadores que comprendan
polimorfismos conocidos.
Diagnstico histolgico
Es el mtodo diagnstico ms invasivo y el que
determina la cuanta de la sobrecarga, as como el
grado de lesin histolgica (sobre todo el intervalo
entre fibrosis y cirrosis), el pronstico de la enfer-
medad y descarta otras causas como hepatitis viral o
dao por sobrecarga etlica. Es el mtodo de eleccin minuye en casos de depsitos bajos de hierro o cuando
que permite la visualizacin directa del hierro en el
tejido heptico mediante la tincin de Pearl (azul de
Prusia). Sin embargo, la forma ms exacta de medir
la cantidad de hierro acumulada en el hgado es la
determinacin delndice de hierro heptico que
consiste en relacionar la concentracin de hierro
en el hgado con la edad del paciente. Un ndice de
hierro heptico mayor que 1,9 es muy sugerente de
hemocromatosis hereditaria.
Indicaciones de la biopsia
Existen dos supuestos principales en los que se re-
curre a la biopsia heptica: los pacientes con ferritina
superior a 1 000 ng/mL, aumento de las amino trans-
ferasas o hepatomegalia; los pacientes con prueba ge-
ntica negativa para las mutaciones del gen HFE, pero
que mantienen niveles de saturacin de la transferrina
por encima de 45 % y ferritina superior a 300 ng/mL.
Los individuos con resultado positivo para la ho-
mocigosis o heterocigosis antes descritas en la prueba
gentica, no se someten a la biopsia porque su diag-
nstico de hemocromatosis ya est establecido (a no
ser que haya sospecha de dao heptico y se quiera
verificar este).
Imagen histolgica
Cuando hay sobrecarga de hierro el resultado de la
biopsia muestra grandes cantidades en el rgano, pero
existen unas diferencias de localizacin segn si esta
sobrecarga es primaria o secundaria: en la hemocro-
matosis primaria las grandes cantidades de hierro se
acumulan en los hepatocitos, mientras que en la hemo-
cromatosis secundaria el depsito se origina primero
en las clulas de Kupffer y, posteriormente tambin, en
las clulas hepticas (Figs. 158.7 y 158.8).
La fibrosis en el hgado aparece con unos niveles
ms elevados de hierro y tiene una distribucin inicial
periportal para, ms adelante, organizarse en puentes
portoportales. Finalmente aparece la cirrosis mixta en
forma de macromdulos y micromdulos.
Imgenes
La tomografa computarizada permite diagnosticar
la sobrecarga moderada a intensa de hierro, observn-
dose un aumento homogneo de la densidad heptica.
Existe una correlacin lineal entre el aumento de la
densidad y el contenido heptico de hierro, lo que
permite cuantificar este depsito.
La sensibilidad de la tomografa computarizada dis-
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2177
se asocia a hgado graso.Asimismo, la hiperdensidad
del parnquima heptico no es especfica de la hemo-
cromatosis y puede apreciarse tambin en pacientes con
enfermedades por depsito de glucgeno, enfermedad
de Wilson, pacientes tratados con amiodarona y algunos
pacientes hiperalimentados(Fig. 158.9).
Fig. 158.7. Hemocromatosis primaria. Biopsia heptica
con tincin hematoxilina-eosina. Aumento: 100X. Tejido
heptico con arquitectura conservada, con esteatosis, y sin
infiltrado inflamatorio ni fibrosis. Se observa en los hepato-
citos un material granular de color pardo que corresponde a
depsito intracelular de hierro.
Fig. 158.8. Hemocromatosis secundaria. Biopsia heptica
con tincin azul Prusia. Aumento: 400X. Se revela el depsito
abundante de material granular fino que corresponde a hierro
en el interior de los hepatocitos. No se observa infiltracin
por clulas inflamatorias ni fibrosis. La arquitectura del tejido
heptico es normal.
Fig. 158.9. Hemocromatosis primaria estadio avanzado.
Hgado marcadamente hipointenso (negro), pncreas hipoin-
tenso, esplenomegalia y ascitis.
La resonancia magntica es muy sensible para la
deteccin del depsito de hierro clnicamente significa-
tivo, adems, la baja seal de intensidad en T2 es ms
especfica para el diagnstico que la hiperdensidad en
la tomografa computarizada.
Se utilizan secuencias estndar (spin-echo). Se han
desarrollado nuevas secuencias llamadas gradiente
recalled echo, las que son ms sensibles para detectar
sustancias paramagnticas como el hierro y permiten
realizar estudios en menos tiempo, con respiracin sos-
tenida, menos artefactos y menor ruido (Fig. 158.10).
Fig. 158.10. Resonancia magntica T2 spin-echo axial.
Estudio normal, donde se observa hgado, pncreas y bazo
con adecuada seal de intensidad.
Debido a la variabilidad entre distintos equipos,
se ha propuesto comparar la seal de intensidad
del hgado con el aire pulmonar o msculos para-
vertebrales. En muchos casos la hemocromatosis
2178 Parte XIII. Hepatologa clnica
primaria se puede diferenciar de la secundaria por
las alteraciones de la seal de intensidad extrahe-
pticas como en el bazo, mdula sea y pncreas.
Se ha descrito que la baja seal de intensidad del pn-
creas se asocia a hemocromatosis avanzada.
La resonancia magntica es un mtodo sensible,
certero y no invasivo para determinar la concentracin
de hierro (que est tres veces por encima de los valo-
res normales) especialmente indicada en hgados no
biopsiables por enfermedad heptica descompensada
o severa coagulopata; tambin para el seguimiento del
tratamiento con flebotomas o quelantes.
El diagnstico definitivo se hace mediante la biop-
sia heptica, midiendo el ndice de hierro heptico. La
concentracin de hierro heptico equivale a micromoles
de hierro por gramo de hgado seco, dividido la edad
del paciente en aos.
Para el diagnstico de la hemocromatosis se requiere:
Sospecha por anlisis sugestivo en paciente con o
sin clnica: presencia de uno de estos datos analticos
o varios en dos ocasiones separadas un mnimo de
tres meses:
Hierro srico: mayor o igual que 150 g/dL.
ndice de saturacin de transferrina: mayor que
45 %.
Ferritina srica: mayor que 400 g/L.
Demostracin de la presencia de las mutaciones ms
frecuentes del gen HFE.
Posteriormente es conveniente la confirmacin de
la acumulacin de hierro mediante resonancia mag-
ntica nuclear o biopsia heptica en caso de que la
ferritina srica sea mayor de 1000 g/L.
Las pautas de la Asociacin Americana para el Estu-
dio de las Enfermedades Hepticas para el diagnstico
y tratamiento de hemocromatosis hereditaria establecen
(Fig. 158.11) que se debe exhortar en forma contun-
dente a todos los pacientes con hemocromatosis que
tengan evidencia de sobrecarga de hierro a someterse a
flebotomas regulares hasta que los depsitos de hierro
se reduzcan.
Diagnstico diferencial
Se debe establecer como diagnstico diferencial
estas patologas:
Hemocromatosis secundaria:
Alcoholismo.
Porfiria cutnea tarda.
Derivacin portocava.
Hemodilisis crnica.
Transfusiones sanguneas repetidas.
Anemias con sobrecarga de hierro.
Talasemia.
Drepanocitosis.
Anemia sideroblstica congnita o refractaria.
Siderosis bant o sobrecarga de hierro africana.
Atransferrinemia congnita.
Tirosinemia hereditaria.
Hemocromatosis neonatal.
Otras enfermedades hepticas hereditarias:
Enfermedad de Wilson.
Dficit de -1-antitripsina.
Complicaciones
Hepatocarcinoma.
Artropatas.
Diabetes mellitus.
Hipogonadismo.
Tratamiento
El tratamiento de la hemocromatosis busca la
deplecin de los depsitos de hierro en exceso. La
terapia difiere segn la causa de la enfermedad, as en
las hemocromatosis primarias el tratamiento de elec-
cin es la flebotoma, mientras que en las secundarias
se opta por los quelantes de hierro. Solo en los casos
en que surgen complicaciones hepticas se plantea la
posibilidad de un trasplante. Tambin es importante el
tratamiento diettico que debe seguir el paciente y la
toma de ciertos frmacos que tratan el resto de sntomas
derivados de la enfermedad
Flebotomas
Con estas se extrae sangre al paciente regularmente,
para disminuir esa sobrecarga de hierro. El tratamiento
inicial consiste en flebotomas semanales de 500 mL
de sangre completa (250 mg hierro/500 mL de sangre),
durante dos o tres aos. En los primeros meses, hay
un descenso de la ferritina srica, tardando ms en
menguar los valores de la saturacin de transferrina y
la sideremia (cantidad total de hierro en sangre), que
necesitan un descenso de ferritina srica a 50 ng/mL
para que se aprecie su disminucin; en ese momento
tambin la hemoglobina baja, por esto es uno de los
principales valores de control que se emplea para saber
la evolucin del tratamiento.
Cuando la saturacin de transferrina y la ferritina se
sitan por debajo de 50 % y de 50 ng/mL, respectiva-
mente, se sigue con la siguiente etapa de tratamiento:
flebotomas de mantenimiento, en estas se aumentan
los intervalos de aplicacin de una semana a tres o
cuatro meses. En muchas ocasiones esta etapa suele
ser crnica.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2179
Fig. 158.11. Algoritmo para la deteccin, diagnstico y tratamiento propuesto por la Asociacin Americana para el Estudio
de las Enfermedades Hepticas para la hemocromatosis.
Las flebotomas, al bajar el depsito frrico, regresan
la hepatomegalia, la debilidad, la astenia y aseguran un
mejor control de la diabetes. Esto no es as en pacientes
que han desarrollado ya cirrosis, en los que mejora la
calidad de vida.
Quelantes de hierro
Son el tratamiento de eleccin en las sobrecargas de
hierro secundarias. Los quelantes son molculas que se
unen al hierro formando compuestos solubles y, de esta
manera, evitan que el metal ejerza su efecto txico en el
organismo. En la actualidad existen tres quelantes que
pueden emplearse en el tratamiento de esta enfermedad:
Deferoxamina: es el quelante ms antiguo que se
utiliza e intenta frenar la evolucin de la enfermedad
y la muerte prematura por esta causa. Se administra,
especialmente, por va subcutnea, ya que presenta
escasa biodisponibilidad oral. La forma de admi-
nistracin y la frecuencia de la misma (cada 8 h a
12 h de tres a siete das a la semana), pueden pro-
vocar que el paciente acabe abandonando el trata-
miento a los pocos meses de su inicio.
Deferiprona: est aprobado su uso como alternativa
al fracaso con deferoxamina o como tratamiento
combinado. Su ventaja frente al primero es su fcil
administracin, pero su efecto es menos eficaz y se
ha relacionado con casos de leucopenia en algunos
pacientes.
Deferasirox: se administra por va oral una vez al da
y, debido a sus efectos secundarios (nuseas, vmi-
tos, diarrea, dolor abdominal, exantema, trastornos
oculares y auditivos, entre otros), debe hacerse bajo
un riguroso control mdico.
Otros frmacos
Del exceso de hierro se derivan muchos sntomas
que no todos desaparecen con las flebotomas o los
quelantes, son necesarios frmacos especficos que
controlen esto problemas: la testosterona es til para
luchar contra la impotencia, el hipogonadismo y la
prdida de vello, los antiinflamatorios no esteroideos
se dan para la artropata, que es uno de los principales
problemas que soportan estos pacientes y se consigue
disminuir el dolor en las uniones de los huesos. Una
tcnica ms agresiva es la artoplasta, ciruga en que
se reemplazan las articulaciones, por ltimo, tambin
son importantes los hipoglucemiantes para tratar la
diabetes ocasionada y diversos frmacos que corrigen
las miocardiopatas.
Tratamiento diettico
Adems de la correspondiente terapia, el sujeto debe
llevar a cabo un correcto rgimen diettico que lo ayude
a mantener bajos los niveles de ferritina en sangre:
Es importante que elimine el consumo de alcohol
porque el etanol puede agravar el dao heptico.
2180 Parte XIII. Hepatologa clnica
Limitar el consumo de carne roja, por su alto con-
tenido en hierro.
No se deben consumir pescados ni mariscos crudos,
pues pueden contener ciertos microbios frente a los
que estos pacientes son ms susceptibles.
Evitar la toma de suplementos vitamnicos que con-
tengan hierro y, por ltimo, es conveniente limitar
el aporte de vitamina C, ya que aumenta la cantidad
de hierro que se ingiere con los alimentos.
Trasplante heptico
Cuando existe una complicacin heptica grave,
como es la insuficiencia heptica, se inicia el protocolo
de trasplantes. El riesgo de muerte en estos pacientes es
mayor que en un cirrtico sin hemocromatosis previa,
pues intervienen diversas variables aadidas, como
una mayor frecuencia de infeccin o la miocardiopata
aadida por el exceso de hierro.
3Pronstico
El pronstico ser ms favorable cuanto antes se
diagnostique la enfermedad, se inicie el tratamiento y
menos dao hstico exista. En general, estos pacientes
tienen una esperanza de vida menor que el resto de la
poblacin sana de la misma edad.
Las principales causas de mortalidad son (por orden
decreciente de frecuencia): la insuficiencia cardiaca
congestiva, la insuficiencia heptica, la hipertensin
portal y el carcinoma hepatocelular.
No obstante, la calidad de vida del paciente tambin
est disminuida. La cirrosis, la diabetes y, sobre todo, la
artropata derivada, influyen negativamente en la forma
de vivir del individuo.
Deficiencia -1-antitripsina
La deficiencia de -1-antitripsina es una enfermedad
autosmica recesiva que representa la principal causa de
enfermedad heptica de origen gentico en la infancia.
LA -1-antitripsina es una glicoprotena plasmtica
de bajo peso molecular que pertenece a la familia de las
serpinas codificada por un gen situado en el cromosoma
14. Su ms importante funcin es inhibir la elastasa
leucocitaria y otras serinproteasas, como la colagenasa,
la catepsina G y la proteinasa 3, liberadas fundamental-
mente por leucocitos. Es un tipo de protena denomi-
nada inhibidor de proteasas que protege de dao a los
pulmones y el hgado. Es sintetizada principalmente en
los hepatocitos y en una menor proporcin en las clulas
del sistema mononuclear fagoctico, pero tambin se
produce localmente en los macrfagos alveolares y las
clulas epiteliales del pulmn.
Laurell y Erickson en 1963 describieron el dficit
de una proteasa con actividad antiproteasa y enfisema
pulmonar familiar. Al demostrarse que en los pacientes
descritos por estos investigadores exista una deficien-
cia de -1-antitripsina, permiti postular la hiptesis
que la presencia de la produccin de enfisema pulmonar
en estos pacientes se relacionaba con el dficit descrito.
Ante lo que se evidenci que en el desequilibrio elasta-
sa-antielastasa a favor de la actividad proteoltica, par-
ticipa de manera decisiva el dficit de -1-antitripsina
Epidemiologa
La deficiencia homocigtica est presente en aproxi-
madamente entre 0,5 a 2 por cada 1000 nacidos, asociada
a reduccin en 85 % a 90 % de la concentracin srica
de -1-antitripsina. Es una enfermedad infradiagnosti-
cada, aunque puede ser ms frecuente de lo que se ha
considerado. La afeccin es ms comn entre europeos
y norteamericanos de ascendencia europea. La inciden-
cia en las poblaciones negras, hispanas y asiticas es
mucho menor. Se estima que en el mundo existen cerca
de 120 millones de personas deficientes o portadores.
El tabaquismo puede aumentar el riesgo de enfisema.
Biologa molecular
La deficiencia de -1-antitripsina es un trastorno he-
reditario monognico autosmico recesivo importante,
que se acompaa en el adulto de un riesgo sustancial de
enfermedad pulmonar obstructiva crnica y de cirrosis
heptica. La aparicin de hepatopata o enfermedad
pulmonar muestra una gran variabilidad, a pesar de
que hasta la actualidad no se han identificado genes
modificadores, pero se ha podido apreciar interaccin
entre los factores ambientales y diferentes genotipos.
Adquiere mayor importancia esta interaccin en la
medida que estos ltimos se identifiquen como geno-
tipos indicativos de incremento en el riesgo de padecer
una enfermedad tras la exposicin de ciertos agentes
ambientales como medicamentos, alimentos, productos
qumicos industriales y virus.
Los trastornos monognicos estn determinados
principalmente por los alelos localizados en un nico
locus y se caracterizan por sus patrones de transmisin
en las familias, dependen principalmente del hecho de
que el fenotipo es dominante o recesivo, as como la
localizacin cromosmica del gen en un autosoma o en
un cromosoma sexual. En el caso de la herencia recesiva
descrita se debe a mutaciones que reducen o eliminan
la funcin del producto del gen. La deficiencia de -1-
antitripsina se debe a mutaciones que alteran o eliminan
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2181

la funcin de los inhibidores de las proteasas. Cuando se
est en presencia de un afectado se suele asumir que sus
padres son portadores heterocigticos, cuando aparece
en ms de un miembro de un grupo familiar se observan
caractersticas solo en los hermanos del probando, no en
los padres, los hijos, ni otros familiares. Los individuos
de ambos sexos tienen una probabilidad similar de
presentar afectacin, los padres son portadores asin-
tomticos de alelos mutantes y pueden ser, en algunos
casos consanguneos (Fig. 158.12). El gen responsable
es poco frecuente en la poblacin general y el riesgo
de recurrencia en cada hermano del probando es de
25 %. Puede ocurrir que un individuo presente dos alelos
mutantes, debido a que ha heredado un alelo mutante a
partir de uno de los progenitores que es portador mientras
que el otro alelo mutante se ha originado de novo en un
gameto procedente de un progenitor que no era portador,
aunque esta situacin no es imposible, es relativamente
improbable en comparacin con la situacin en la que
ambos progenitores son portadores heterocigticos. La
razn de esto es que la probabilidad de que el gameto
procedente de un progenitor no portador haya adquirido
un alelo mutante a travs de una mutacin espontanea
oscila entre 105 y 106, es decir, miles de veces menor que
la probabilidad tpica de 1/20 a 1/1 000 de que el gameto
contenga el alelo mutante debido a que el progenitor sea
un portador heterocigtico.
El gen de la -1-antitripsina tiene 12,2 kb de largo
incluyendo 1434 pb, se expresa principalmente en el
hgado, que normalmente segrega -1-antitripsina hacia
el plasma. El gen que codifica para esta molcula se
encuentra ubicado en el cromosoma 14, en la regin
q32.1. Est formado por tres intrones y cuatro exones,
en dos de estos ltimos, exones III y IV, se encuentran
ubicadas las mutaciones ms frecuentes responsables
de la deficiencia de la protena. Hay aproximadamente
una docena de alelos -1-antitripsina asociados a un
incremento del riesgo de enfermedad pulmonar o he-
ptica, pero nicamente el alelo Z es ligeramente ms
frecuente. En Cuba se utiliza el diagnstico molecular
para el diagnstico de los alelos S, Z, M.
Variantes y fenotipos de -1-antitripsina
La -1-antitripsina se comporta como un reactante
de fase aguda, aprecindose un aumento de sus nive-
les plasmticos durante la respuesta inflamatoria o la
ingesta de frmacos. La existencia de valores elevados
de -1-antitripsina no tiene significacin patolgica,
pero los valores por debajo de los lmites considerados
normales se relacionan a una variante deficitaria.
La identificacin de las variantes normales y de-
ficitarias de -1-antitripsina es imprescindible para
determinar el fenotipo usando la tcnica de isoelec-
troenfoque. Se han identificado ms de 100 variantes
de la proteasa -1-antitripsina, heredadas todas como
alelos codominantes.

A B C

Fig. 158.12. A. Padres (portadores heterocigticos). B. Aparece en ms de un miembro de un grupo familiar se observan
caractersticas solo en los hermanos del probando, no en los padres, los hijos, ni otros familiares. C. Las personas de ambos
sexos tienen una probabilidad similar de presentar afectacin, los padres son portadores asintomticos de alelos mutantes y
pueden ser, en algunos casos consanguneos.
2182 Parte XIII. Hepatologa clnica
Normales
Estas pueden ser comunes o raras. Las primeras for-
man el principal grupo de alelos de -1-antitripsina, con
niveles sricos y la funcin de -1-antitripsina normal.
El 95 % migran a la regin M en los geles de isoelectro-
enfoque (pH 4,5). El alelo M es el ms comn, estudios
de poblaciones seleccionadas incluye frecuencias de
subtipos PI M. Esta familia incluye cuatro alelos, M1
(Ala213), M1 (Val 213), M2 y M3. El M1 es el ms
elevado en todas las poblaciones estudiadas. Estos
son los ms comunes, estando presente en 90 % de los
pacientes, el PI M2 es el siguiente en frecuencia y el
PI M3 es relativamente raro, subtipos de alelos adicio-
nales como PI M4 y otros son identificados por mtodos
de alta resolucin. Existen otras variantes raras, como
M4, siendo en la poblacin europea de 1 % a 5 %. La
herencia es homocigtica o heterocigtica, determina
niveles superiores a valores de 50 mg/dL (20/42 M),
con una funcin normal de antielastasa.
Deficientes
Estas variantes son de menor frecuencia, aunque
tienen una significativa forma clnica de expresin.
Por su disposicin allica son descritas como comu-
nes o raras. Las ms comunes son la Z y la S. Estn
relacionadas con reduccin de las concentraciones
sricas de -1-antitripsina y depsito en el retculo
endoplsmico, con desarrollo de enfermedad heptica
y pulmonar. Adems, incluyen los tipos I y P las que
son variantes halladas en forma heterocigtica, Pi MI o
Pi MP, clnicamente evolucionan con bronconeumopa-
tas de poca gravedad. Hay algunas variantes raras del
tipo M deficientes, que no sobrepasan el 1 % de todos
los alelos de -1-antitripsina. Se caracterizan por mi-
gracin electrofortica cercana a la M. Ellas son MProcida,
MMarlon,MDuarte,MLike,MRouen.
Variante Z
Es la forma clsica de la enfermedad, descrita por
Laurell y Erickson en los homocigotos. El alelo Pi Z
corresponde a 1 % a 2 % de los pacientes con raza
blanca en Estados Unidos, es ms alta en los pases
escandinavos, presente a travs de la poblacin cauca-
siana, y es rara en las poblaciones negras y orientales,
excepto donde existe mezcla como en Estados Unidos.
Los pacientes homocigotos presentan un nivel srico
bajo, correspondiente entre 15mg/dL a 50 mg/dL (2M
a 5 M), el 10 % a 15 % del valor normal. La sustitu-
cin de la glutamina por lisina en la posicin 342 en el
exn V del gen es la responsable de la interferencia de
la capacidad de la clula para secretar -1-antitripsina,
lo que determina niveles sricos disminudos de la pro-
tena Z, adems hay disfuncin de esta, lo que impide
la adecuada inhibicin de la elastasa.
Variante S
Es ms frecuente que la variante Z, corresponde
al 2 % a 3 % de los pacientes de color de piel blanca
en Estados Unidos y de 2 % a 4 % en el norte de Eu-
ropa, ascendiendo hasta 15 % en la pennsula ibrica
(Espaa y Portugal), seguido por Francia, y general-
mente es baja en otras partes de Europa. Es raro o
nulo en la poblacin negra y oriental. Los niveles de
-1-antitripsina en las formas homocigotas oscilan
entre 100mg/dL a 200 mg/dL (13 M a 19 M) y son
clnicamente menos importantes, no tienen riesgo para
el desarrollo de enfisema pulmonar. En los heteroci-
gotos Pi SZ o Pi S nulo los niveles de -1-antitripsina
proporcionan una limitada proteccin pulmonar, al ser
algo bajo, por lo que existe riesgo en algunos pacientes
de padecer enfisema si hay otros factores asociados. La
funcin de la protena S es normal, a diferencia de la
protena Z, sin afectacin de los niveles de inhibicin
de elastasa.
Nulos
Representan un raro grupo de alelos de -1-
antitripsina donde hay ausencia a la protena a este
gen. En este caso no se identifica la protena en el
suero y los pacientes homocigotos tienen nivel de 0, lo
que determina no dispongan de capacidad antielastasa
como proteccin. Se ha descrito en una proporcin
menor de 0,1 % en poblaciones del norte de Europa.
Generalmente los homocigotos desarrollan enfisema
pulmonar antes de los 30 aos de edad, no sobrepasan
de vida los 40 aos de edad y no presentan riesgo de
afeccin heptica.
Variante disfuncional
Se caracteriza por una reducida capacidad antielas-
tasa y se asocia con alteraciones de la coagulacin. Es
denominada -1-antitripsina Pittsburgh, evoluciona con
niveles normales de la protena srica.
Fisiopatologa
En los pacientes con la variante ZZ, la protena
-1-antitripsina tiene el cido glutmico sustituido
por la lisina en la posicin 342 de la secuencia del
aminocido. Esto provoca anormalidades en la estruc-
tura terciaria de la molcula. La sntesis proteica en
el retculo endoplasmtico rugoso de los hepatocitos
est retardada, de manera que aproximadamente
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2183
85 % de las molculas sintetizadas se polimerizan
en grandes conglomerados. Estos polmeros no pue-
den ser procesados ms y se acumulan en el retculo
endoplasmtico rugoso. Solo unas pocas molculas
no polimerizadas son liberadas a la sangre. En los
individuos con el genotipo ZZ, la actividad antipro-
teoltica de la -1-antitripsina contra el sustrato ms
importante, la neutrofilelastasa, es aproximadamente
cinco veces menor que cuando la concentracin de
-1-antitripsina es normal. La acumulacin continua
de molculas de -1-antitripsina en los hepatocitos
puede provocar lesin y muerte celular. Los pacientes
tienen un riesgo muy elevado de fibrosis y cirrosis. La
cantidad de molculas polimerizadas acumuladas se
correlacionan con el estadio de la cirrosis.
La deficiencia de -1-antitripsina suele descri-
birse como una enfermedad de depsito del retculo
endoplasmtico hepatocelular. Sin embargo, cuando
se consideran las enfermedades por depsito en los
lisosomas, las que son ms conocidas, la deficiencia de
-1-antitripsina se representa mejor como enfermedad
de conformacin, similar a la amiloidosis, debido a
que la causa del almacenamiento es un cambio en la
conformacin peptdica ms que un dficit funcional
de las organelas celulares. En los pacientes con la defi-
ciencia existe un desequilibrio entre las proteasas y las
antiproteasas pulmonares. La mayora de las proteasas
liberadas permanecen activas y proceden a destruir
lentamente los componentes de la matriz pulmonar,
las estructuras alveolares y los vasos sanguneos. En
unas pocas dcadas, esta destruccin progresiva lleva a
la bronquitis crnica y el enfisema pulmonar. Adems
de la actividad antiproteasa, la -1-antitripsina parece
representar unafuncin importante en la regulacin de
los procesos inflamatorios pulmonares. Por s misma, la
molcula tienen efectos antiinflamatorios,puede inhibir
las respuestas inmunolgicas, estimular la reparacin
tisular y la produccin de la matriz y, tener actividad
antibacteriana. Estudios recientes indican que la poli-
merizacin de las molculas ZZ de la -1-antitripsina
ocurre no solo en los hepatocitos sino tambin en los
tejidos perifricos, como el pulmn. El lquido del
lavado bronquioalveolar de los pacientes con genotipo
ZZ contiene grandes cantidades de -1-antitripsina
polimerizada.
Diagnstico clnico
Las manifestaciones clnicas pueden ser pulmonares
o hepticas. La coexistencia de ambas en la misma per-
sona es rara. En el nio la deficiencia de -1-antitripsina
puede originar colestasis del lactante y cirrosis juvenil;
en los adultos se asocia a cirrosis y hepatocarcinoma:
Lactante:
Colestasis intraheptica: sndrome hepatitis
neonatal.
Colestasis extraheptica: obstructiva prolongada.
Enfermedad hemorrgica tarda.
Nio/adolescente:
Elevacin amino transferasas: hepatitis crnica.
Disfuncin heptica grave.
Adulto:
Hepatitis criptogentica.
Cirrosis criptogentica.
Carcinoma heptico.
Enfermedad heptica
Afecta a los homocigotos Z, aunque se ha descrito en
algunos pacientes SZ, en MDuarte y MMalton. La expresin
clnica vara con la edad y es menor que el enfisema
pulmonar. En los heterocigotos MZ se ha reportado
tambin ligero riesgo de la enfermedad.
En el lactante se ha descrito sintomatologa de co-
lestasis intraheptica o extraheptica relacionada con
las manifestaciones clnicas, corresponde entre 5 % a
10 % de las colestasis en esta edad. Puede existir el an-
tecedente de bajo peso al nacer. Los sntomas aparecen
entre el primer y segundo mes de vida y persistir hasta
los ocho meses de edad, evolucionando con hipocolia
o acolia. Al examen fsico se precisa hepatoespleno-
megalia. Esta forma clnica representa 80 % de los
pacientes. La evolucin clnica en el lactante es muy
variable, pues la ictericia puede desaparecer en dos a
cuatro semanas, con una evolucin estable, sin embar-
go, la severidad clnica puede ser indistinguible de una
atresia de vas biliares extraheptica. La hepatomegalia
puede aparecer sin ictericia ms tardamente durante la
infancia, y representa alrededor de 17 % de los casos. La
afectacin precoz del hgado es expresin de pronstico
favorable. Se ha observado que la lactancia materna en
las primeras semanas de vida hace menor el riesgo de
progresin de dao del hgado, por el alto contenido
de -1-antitripsina. En el nio y adolescente la enfer-
medad puede evolucionar como una insuficiencia he-
ptica crnica, con distensin abdominal, y elementos
de hipertensin portal, con esplenomegalia, ascitis y
hemorragia digestiva por vrices esofgicas, e incluso,
ictericia prolongada, como expresin del fallo heptico.
Los adultos con genotipos asociados a la deficien-
cia de -1-antitripsina desarrollan menos enfermedad
heptica que pulmonar. Al inicio los sntomas hep-
2184 Parte XIII. Hepatologa clnica
ticos asemejan los de la hepatitis, seguido despus
como una enfermedad heptica crnica con fibrosis,
cirrosis e hipertensin portal. La colestasis intrahe-
ptica que se puede presentar despus, provoca la
disminucin de la reabsorcin de los lpidos y de las
vitaminas liposolubles. La progresin de la cirrosis
es lenta, su aparicin acontece en los mayores de
50 aos con una elevada severidad y el riesgo es
mayor en el hombre que en la mujer. La posibilidad
de hepatocarcinoma se relaciona con la cirrosis. La
deficiencia de -1-antitripsina es considerada como
causa frecuente de cirrosis, luego de las virales, el
alcoholismo y la colangitis crnica.
Enfermedad pulmonar
En la mayora de los pacientes con deficiencia de
-1-antitripsinasintomtica la manifestacin dominante
es la enfermedad pulmonar. El dao alveolar aparece
generalmente en la segunda o tercera dcada de la vida
y se presenta como enfisema pulmonar, el que se agrava
por el consumo de tabaco. Los sntomas se desarrollan
en la tercera o cuarta dcada de la vida en los fumadores
y una dcada ms tarde en los no fumadores. Entre los
45 a 50 aos de edad resulta ya invalidante. El 1 % a
2 % de los enfisemas pulmonares se deben a la deficien-
cia congnita de -1-antitripsina. Hay predominio del
sexo masculino, de 2:1 en relacin con el femenino, lo
que se argumenta por un mayor hbito de fumar tanto
al inicio de los sntomas como en el transcurso del dao
pulmonar. La disnea aparece habitualmente a partir de
los 40 aos, es provocada por el esfuerzo y se asocia a
asma o bronquitis crnica. La expectativa de vida media
para los pacientes homocigotos fumadores es 48 a 52
aos y para los no fumadores es de 60 a 68 aos. En el
nio el enfisema es raro y su presencia se debe a otros
trastornos genticos.
Otras manifestaciones clnicas
En el adulto se ha descrito con infrecuencia afec-
tacin renal. Las glomerulonefritis ms descritas son
la membranosa proliferativa, mesangiocapilares o de
tipo proliferativo segmentarias, llegando hasta 79 %.
La paniculitis necrotizante se estima puede asociarse
hasta 16 %. Adems del hepatoma, neoplasias como el
cncer de vejiga se han encontrado. Otras afecciones
son la vasculitis (de Wegener), los aneurismas de la
aorta abdominal y las arterias cerebrales, el lupus eri-
tematoso sistmico, la uvetis anterior autoinmune y la
psoriasis han sido reportados.
Exmenes complementarios
Anlisis de funcin heptica
La -1-antitripsina constituye el 90 % de la -1-glo-
bulina. En presencia de colestasis hay hiperbilirrubine-
mia conjugada con hipercolesterolemia. Las enzimas
hepticas evolucionan con leve o moderada elevacin;
amino transferasas, fosfatasa alcalina y gamma gluta-
mil transpeptidasa con disminucin progresiva en el
transcurso del tiempo desde 6 % a los seis meses de
edad a 15 % a los 18 aos, en ocasiones la elevacin
es transitoria. La colestasis neonatal disminuye en el
transcurso del tiempo en presencia de disfuncin leve
del hgado, asociado a valores bajos de las referidas
enzimas. En la evolucin delfallo heptico severo es
ostensible la elevacin de estas.
Electroforesis de protena
El 90 % de -1-globulina circulante est constituido
por -1-antitripsina. En presencia de su deficiencia en
los pacientes con enfermedad heptica los niveles en el
espectro electrofortico estn muy disminuidos.
Niveles de -1-antitripsina
Valor normal de 80 mg/dL a 180 mg/dL, fenotipo Pi
ZZ menor que 80 mg/dL. La inflamacin o infeccin
del hgado puede elevar los niveles.
En los pacientes con fenotipo Pi ZZ la determina-
cin cuantitativa del nivel srico de -1-antitripsina es
generalmente menor que 60 mg/dL. Esta disminucin
es sospechosa de la enfermedad, pero no concluyente
de diagnstico. Si la concentracin plasmtica es baja
o se encuentra en el lmite inferior de la normalidad
(menor o igual que 130 mg/dL) es indicado el fenotipo
del paciente. Las variaciones de niveles bajos o altos
que ocurren en el lactante por la inflamacin heptica,
o incluso los valores normales en sujetos Pi ZZ avalan
tambin la realizacin del fenotipo.
Fenotipo del sistema Pi (proteasa inhibidor)
La determinacin del fenotipo srico es el mtodo
ms adecuado para el diagnstico de la enfermedad.
Se realiza mediante electroforesis en gel de agarosa o
isoelectroenfoque. La isoelectrofocalizacin en gra-
diente de pH identifica con elevada resolucin los com-
ponentes del sistema Pi y representa el ms adecuado en
la actualidad. Es indicado en la colestasis del lactante y
en la enfermedad heptica crnica inexplicada en nios,
adolescentes y adultos. Los fenotipos Pi ZZ y Pi SZ son
los asociados a enfermedad heptica.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2185
Genotipo de -1-antitripsina
Esta determinacin requiere de laboratorios alta-
mente especializados para su ejecucin, por lo que no se
determina en la prctica clnica cotidiana. Los primers
disponibles son para los alelos M, S y Z.
Anatoma patolgica
La biopsia heptica puede mostrar distintos aspectos
en el transcurso de la enfermedad. El hallazgo caracte-
rstico es la presencia de glbulos eosinoflicos en los
hepatocitos en la coloracin con hematoxilina y eosina
y cido perydico de Schiff positivos diastasa resistente
en la coloracin especfica. Los hepatocitos periportales
son los ms afectados, tambin se pueden hallar en las
clulas de Kupffer y ductales. En los lactantes la biopsia
muestra colestasis intracelular, escasez de conductos bi-
liares y transformacin de clulas gigantes y los glbulos
descritos son mnimos La evolucin del hgado puede
revelar mejora de las lesiones con resolucin completa
o progresin a hepatitis crnica severa por necrosis
hepatocelular, infiltrado inflamatorio y fibrosis periportal
y cirrosis. Por tcnicas histoqumicas y de inmunofluo-
rescencia se puede evidenciar los glbulos caractersticos
demostrativos de -1-antitripsina almacenada.
La deficiencia de -1-antitripsina es la principal
causa de enfermedad gentica del hgado en el nio. La
evolucin de la afeccin heptica desde la infancia a la
edad adulta es tributaria de evaluar esta y ser considerada
en todo paciente con enfisema pulmonar, y en especial
si est asociada con ictericia. En pacientes adultoscon
hepatitis crnica severa con marcadores serolgicos
virales negativos, cirrosis criptogentica con o sin hepa-
tocarcinoma, cirrosis familiar y enfisema son elementos
para sospechar deficiencia de -1-antitripsina.
Tratamiento
No hay un tratamiento especfico para la enfermedad
heptica. La afeccin en las distintas edades debe ser
tratada similar a la de otras hepatopatas colestsicas
o no colestsicas. La forma clnica de insuficiencia
heptica crnica y progresiva por cirrosis severa es
indicacin para trasplante de hgado. El tabaco debe
ser evitado, pues resulta crucial para la evolucin de
la enfermedad.pulmonar.
La terapia gnica con el gen que codifica el fenotipo
Pi MM mediante transfeccin de hepatocitos es una
esperanza teraputica. Se ha considerado tambin el
uso de chaperonas que actan aumentando la secrecin
de -1-antitripsina fenotipo Z.
Para el enfisema pulmonar se ha desarrollado la
administracin de -1-antitripsina recombinante por
va endovenosa cada semana. Sin embargo, an no se
han establecido los criterios para saber que paciente
se puede beneficiar de esta terapia. Este tratamiento
no est indicado en los pacientes con afeccin del
hgado.
Pronstico
Algunas personas con esta deficiencia no sufren
enfermedad pulmonar ni heptica. Sin embargo, el
enfisema o la cirrosis pueden ser mortales. En los
pacientes con cirrosis avanzada el trasplante heptico
debe ser valorado. En su evolucin debe priorizarse
la posibilidad de desarrollo de hepatocarcinoma y la
posible coexistencia de enfermedad pulmonar crnica
obstructiva. Con la realizacin de trasplante se ad-
quiere el fenotipo del donante y niveles plasmticos
normales de -1-antitripsina. Debe estudiarse los
familiares del paciente demostrado con deficiencia de
-1-antitripsina.
Porfirias
Las porfirias son errores congnitos del metabo-
lismo de las porfirinas donde se afecta la actividad de
las enzimas especficas que intervienen en la va de la
biosntesis de su grupo proststico hemo.
Las porfirias se reconocen como enfermedad desde
finales del siglo xix. Posteriormente Gnther, en 1911,
describi un tipo de porfiria congnita con lesiones
cutneas y afectacin heptica, en la que varias fami-
lias presentaban una clara predisposicin a padecer
el defecto bioqumico responsable de la enfermedad.
Cuarenta aos ms tarde, en 1952, Dean y Barnes en
Ciudad del Cabo, descubrieron una forma de porfiria
llamada sudafricana o variegata, en la que demostraron
la implicacin de factores genticos.
La palabra porfiria proviene del griego porphyra,
que significa morado o prpura. Las porfirias se con-
sideran como un grupo heterogneo de enfermedades
adquiridas o hereditarias con carcter autosmico
dominante o recesivo, caracterizadas todas por una
anomala en la biosntesis del hem. Cada tipo de por-
firia tiene un patrn caracterstico de sobreproduccin
y acumulacin de precursores hem, dependiendo de la
disfuncin enzimtica.
Clasificacin
Las porfirias se han clasificado segn diversos crite-
rios: la localizacin del dficit enzimtico en la cadena
de sntesis del hem, la localizacin preferente del dficit
en el hgado o en el tejido eritroide, su fenotipo y, la que
2186 Parte XIII. Hepatologa clnica

parece ms til clnicamente, segn su sintomatologa
ms caracterstica, siguiendo este criterio puede hablar
de porfirias cutneas, agudas y mixtas (Tabla 158.4).
En funcin del lugar primario de sobreproduccin
y acumulacin de la porfirina y de sus precursores se
clasifican en:
Porfirias hepticas: la caracterstica es lainstauracin
rpida de los sntomas neurolgicos. Durante un ata-
que agudo, los pacientes presentan concentraciones
plasmticas y urinarias notablemente elevadas de los
precursores de porfirinas cido delta amino levul-
nico y porfobilingeno procedentes del hgado:
Porfiria intermitente aguda.
Porfiria cutnea tarda.
Porfiria variegata.
Coproporfiria hereditaria.
Porfiria por deficit de aladeshidratasa (transtorno
extremadamente raro).
Porfirias eritropoyticas: son las porfirinas de los
eritrocitos de la mdula sea y plasmtica, que se
encuentran elevadas, se depositan en la piel y pro-
ducen fotosensibilidad cutnea:
Porfiria eritropoytica congnita o sndrome de
Gunther.
Protoporfiria eritropoytica.
Anemia sideroblstica ligada a X.
Fisiopatologa
Metabolismo del hem
Las porfirias son un grupo heterogneo de enferme-
dades metablicas, generalmente hereditarias, ocasio-
nadas por deficiencia en las enzimas que intervienen
en la biosntesis del grupo hemo (componente de la
hemoglobina, parte esencial de los glbulos rojos).
El grupo hem es un grupo prosttico (Fig. 158.13)
que forma parte de diversas protenas, entre las que
destaca la hemoglobina, presente en los eritrocitos de
la sangre, donde su funcin principal es la de almace-
nar y transportar oxgeno molecular de los pulmones
hacia los tejidos y dixido de carbono desde los tejidos
perifricos hacia los pulmones. Los grupos hem son los
responsables del color rojo de la sangre.
El grupo hem est formado por:
Unin del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs
o ciclo del cido ctrico) al aminocido glicina for-
mando un grupo pirrol.
Cuatro grupos pirrol se unen formando la protopor-
firina IX.
La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+)
formando el grupo hemo. En el centro del anillo se
encuentra un tomo de hierro que conforma lo que se
llama el grupo hem, que se direccionan dentro de este
catalizando los procesos energticos que ocurren en
la porfirina. La estructura permite que en su interior
puedan fluir libremente electrones, los que son tras-
portados y localizados en otros sitios, actuando en dos
procesos fundamentales de la vida: la fotosntesis y la
respiracin aerbica
El grupo hem est localizado en un hoyuelo entre
dos hlices de la cadena de la globina y a su vez est
protegido por un residuo de valina. Los grupos vinilos
no polares del grupo hem se encuentran en el interior
hidrofbico del hoyuelo, mientras que los grupos pro-
firina polares cargados se encuentran orientados hacia
la superficie hidroflica de la subunidad.

Tabla 158.4. Clasificacin de las porfirias

Tipo Sntomas Origen Prevalencia
Congnita Gnther Cutnea Eritropoytica Diagnosticados 10 casos en Espaa
Protoporfiria Cutnea Eritropoytica
Diagnosticados 50 casos en Espaa, ms frecuente en Gran Bretaa,
probablemente la segunda porfiria ms frecuente en general

Cutnea tarda Cutnea Heptica
La forma ms frecuente, incluyendo los casos subclnicos
probablemente alcance el 1/1 000 habitantes

Variegata Mixta Heptica Diagnosticados 50 casos en Espaa, ms frecuente en Sudfrica y
Finlandia
Coproporfiria Mixta Heptica Cuatro familias en Espaa
Aguda de Doss Aguda Heptica Muy rara
Aguda Intermitente Aguda Heptica
Diagnosticados 100 casos en Espaa, mucho ms frecuente en los
pases nrdicos (pueden tener una prevalencia de portadores de 0,18 %)

 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2187
Fig. 158.13. Grupo hem de la hemoglobina. Un tomo de
hierro en el centro aparece en rojo, formando complejo con
cuatro tomos de nitrgeno interiores que aparecen en azul.
Tambin se encuentran residuos de histidina de las
cadenas polipeptdicas, que se enlazan al tomo de
hierro y se designan como histidina proximal, ya que
estn presentes cerca al grupo hem. Mientras que la
histidina distal se encuentra lejos del grupo hemo. El
tomo de hierro se encuentra en el centro del anillo de
profirina y tiene seis valencias. El hierro est unido al
nitrgeno de los cuatro anillos de pirrol por cuatro de
sus valencias, su quinta valencia se une al nitrgeno
de la histidina proximal y la sexta est ocupada por la
histidina distal o por oxgeno.
Anormalidades bioqumicas en las porfirias
En toda la estructura de la porfirina se encuentra
un sistema de enlaces conjugados, aspecto que la hace
rgida, sin permitirle cambiar de estado fcilmente,
tambin permite la intensa banda de absorcin cerca de
400 nm seguida por otra banda de absorcin ms dbil
450 nm a 700nm. Estas absorciones cambian debido a
las mutaciones de los sustitutos del anillo pirroltico.
El anillo de pirrol es estable con cidos concentrados.
Las bases fuertes tales como los alcxidos pueden qui-
tar los dos protones (pKa ~16) a los tomos internos
del nitrgeno de una porfirina para formar un dianin.
Por otra parte, los dos tomos libres del nitrgeno del
porfirina (pKb ~9) pueden ser protonados fcilmente
con cidos, tales como el cido trifluoroactico.
Esto conduce a una sobreproduccin y acmulo de
las llamadas porfirinas y de precursores como cido
delta amino levulnico y porfobilingeno.
Las principales fbricas de porfirinas del organismo
son el hgado y la mdula sea. En esta, se sintetizan altas
cantidades de grupo hemo para producir suficiente hemog-
lobina, sustancia necesaria para el trasporte de oxgeno. En
el hgado, el hemo se utiliza para formar otras sustancias
que fundamentalmente sirven para desintoxicar.
Existen siete tipos principales y distintos de porfi-
rias. Cada una est originada por un defecto (hipoacti-
vidad) en la actividad de una de las siete enzimas que
participan en la cadena de biosntesis o ruta metablica
del grupo hemo (Fig. 158.14).
Porfirias hepticas
La instauracin rpida de los sntomas neurolgicos
es caracterstica de las porfirias hepticas agudas. Du-
rante un ataque agudo, los paceintes presentan concen-
traciones plasmticas y urinarias notablemente elevadas
de los precursores de porfirinas cido ganma amino
levlico y porfobilingeno procedentes del hgado.
Porfiria aguda intermitente
Esta porfiria heptica es una enfermedad autosmica
dominante que se debe a la reduccin de la actividad
de la hemoglobinasa sintetasa (antiguamente conocida
como porfobilinogeno desaminasa). La enfermedad
se encuentra extendida por el mundo, pero es ms
frecuente en Escandinavia y quiz en Gran Bretaa.
El dficit enzimtico se puede demostrar en la mayora
de los heterocigotos, pero la expresin clnica de esta
porfiria es muy variable. La activacin de la enfermedad
se relaciona con factores ecognicos como frmacos,
dieta y hormonas esteroideas, que pueden desencadenar
los sntomas de la enfermedad. Es posible prevenir los
ataques si se evitan los factores desencadenantes.
La trada clsica de los sntomas asociados a los
ataques agudos de porfiria sola describirse como dolor
abdominal, constipacin y vmito. Actualmente, la
trada se ha modificado y consta de dolor abdominal,
neuropata perifrica y cambios en el estado mental
(Fig. 158.15).
La porfiria intermitente aguda es la forma ms severa
de porfiria aguda, frecuentemente se observa una fase
prodrmica varios das antes del inicio de un ataque
agudo, caracterizado por insomnio, depresin, anorexia
y cambios de humor. Se sugiere que la disminucin de
melatonina en pacientes con un ataque agudo de por-
firia es secundaria al aumento en la concentracin del
cido ganma aminilevlico y, probablemente gracias a
la analoga estructural del cido ganma aminilevlico
con el cido gabaaminobutrico, se produce un bloqueo
en la respuesta de la glndula pineal a la estimulacin
beta adrenrgica del ltimo.
2188 Parte XIII. Hepatologa clnica
Fig. 158.14. Tipos de porfiria.
Fig. 158.15. Triada clsica de los sntomas: ataques agudo
por porfiria.
Tratamiento
Ataques agudo por porfiria
Necesita tratamiento intrahospitalario durante la
crisis, enfocado a aplicar hematina (panhematin),
medicamento vital, se debe administrar nicamente a
travs de un acceso venoso central para evitar flebitis,
durante cuatro das y se puede prolongar hasta 14 das
dependiendo de la intensidad de la crisis, se debe em-
pezar lo antes posible tras la aparicin de un ataque.
La velocidad de recuperacin tras un ataque agudo
depende del grado de dao neuronal y puede ser rpida
(uno o dos das) si se instaura tratamiento precoz. La
recuperacin de la neuropata motora se puede prolon-
gar durante meses o aos.
Hay que identificar y evitar los factores desencade-
nantes puede favorecer la recuperacin de un ataque y
evitar ataques futuros, adems de la administracin de
glucosa intravenosa y dems medicamentos necesarios
para mejorar los sntomas del paciente como el control
del dolor, nausea y vmito, estreimiento, ansiedad e
insomnio, infeccin, taquicardia, hipertensin, pares-
tesias, correccin del desequilibrio hidroelectroltico,
entre otros.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2189
Plumboporfiria o porfiria de Doss
Es una enfermedad rara. La herencia es de carcter
autosmico recesivo, la madre y el padre son portadores
del gen de la enfermedad y al unirse los cromosomas de
ambos, los descendientes tienen 50 % de posibilidades
de ser portador asintomtico, 25 % de posibilidades de
padecer la enfermedad (al recibir una doble herencia
defectuosa) y 25 % de ser un individuo sano.
Se conocen cinco mutaciones. La actividad enzi-
mtica del cido delta amino levulnico deshidrasa
eritrocitaria se encuentra profundamente disminuida.
La actividad de esta enzima est alterada en la intoxi-
cacin por plomo, por lo que se conoce tambin por
plumboporfiria.
Porfiria cutnea tarda
La ms frecuente de las porfirias, puede ser espor-
dica (tipo I) o familiar (tipo II y III) y tambin se puede
presentar tras la exposicin a hidrocarburos aromticos.
Como su nombre indica, se suele manifestar con fo-
tosensibilidad y lesiones drmicas de comienzo tardo,
hacia los 40 a 50 aos. Tambin suele ser denominada
porfiria hepatocutnea tarda, no solo por ser una porfi-
ria heptica sino tambin por la gran frecuencia con la
que se asocia a un mayor o menor grado de alteracin
en la funcin del hgado. En la porfiria cutnea tarda
la actividad de la enzima URO-gen-descarboxilasa
heptica est disminuida.
Existen formas familiares y espordicas. La espor-
dica es la ms frecuente, alrededor de 80 % de los casos,
y en esta la hipoactividad enzimtica queda restringida
al tejido heptico y puede alcanzar valores normales
tras la remisin de la enfermedad. No hay afectacin
familiar. Se desconoce el origen de esta porfiria cutnea
tarda, pero parece que el alcohol, los estrgenos, la
sobrecarga frrica y los virus de la hepatitis inactivan
la enzima en los pacientes predispuestos.
En la porfiria cutnea tarda de tipo familiar la he-
rencia es de carcter autosmico dominante. Existe
tambin una porfiria cutnea tarda de origen txico o
ambiental inducida por hidrocarburos aromticos halo-
genados, algunos de los que pueden causar porfiria tanto
en animales de experimentacin como en humanos.
La sobreproduccin y acumulacin de las porfirinas
se detectan en plasma, orina e hgado. Estaacumulacin
es el responsable del sndrome drmico: lesiones ampo-
llosas y erosivas en zonas descubiertas, principalmente,
del dorso de las manos (Fig. 158.16). Estas se cubren
de costras que, al desprenderse, dejan una cicatriz hi-
perpigmentada o hipopigmentada caracterstica. Hay
una hiperfragilidad drmica, an ante los ms pequeos
traumatismos, y no es extraa la hipertricosis (abun-
dancia de vello).
Fig. 158.16. Hiperfragilidad drmica.
El sndrome drmico suele aparecer, generalmente,
alrededor de los 45 aos, sin distinguir de sexos, si bien
hay casos precoces en el tipo familiar, en la porfiria
cutnea tarda txica o en los casos desencadenados por
anticonceptivos orales. La lesin heptica de la porfiria
cutnea tarda depende ms del alcohol ingerido o de
la infeccin por virus de la hepatitis que de la propia
porfiria. Por esto, su pronstico es variable. En la
porfiria cutnea tarda a la evolucin de la hepatopata
contribuye, entre otras, la siderosis. El hierro inhibe
la actividad del sistema enzimtico cuya deficiencia
origina la enfermedad. La sobrecarga frrica altera el
metabolismo del hemo.
La enfermedad puede remitir en algunos casos y
formas cuando se suprimen los factores precipitantes.
Al igual que en otras variedades de porfirias, la porfiria
cutnea tarda puede presentarse en forma homocigo-
ta. En la porfiria hepatoeritrocitaria la doble herencia
anmala recibida (del padre y de la madre) da lugar a
un profundo defecto enzimtico, a un masivo y precoz
acmulo de porfirinas y por tanto a una extrema o
marcadsima fotosensibilizacin.
En la porfiria cutnea tarda de tipo I la actividad de la
uroporfirinogeno descarboxilasa eritrocitaria es normal,
en la tipo II se hereda de forma autosmica dominante
y en la tipo III el dficit hereditario de la enzima se
limita al hgado en los eritrocitos. La exposicin de
pacientes normales a hidrocarburos aromticos puede
ocasionar un dficit de uroporfirinogeno descarboxi-
lasa heptica y un patrn de porfirinas similar al de la
porfiria cutnea tarda.
2190 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento
El tratamiento puede incluir:
Flebotomas (extraccin de sangre) repetidas para
reducir el hierro heptico cada una o dos semanas.
Dosis bajas de:
Cloroquina
Hidroxicloriquina
Control con imgenes diagnosticas con el fin de
excluir la complicacin de cncer de hepatocelular
En los casos de pacientes con neuropata terminal
se les debe administrar eritropoyetina.
Controlar los niveles de hemoglobina hematocrito
y ferritina plasmtica.
Porfiria variegata
Se le conoce tambin como porfiria sudafricana
por su elevada prevalencia entre la poblacin blanca
de este pas (alrededor de 20 000 portadores). Se han
detectado ya unas 77 mutaciones en el gen que codifica
la sntesis de la enzima responsable la PROTOgeno-Ox.
La mayora de los portadores son asintomticos.
La manifestacin de la enfermedad puede tener ca-
ractersticas similares a la porfiria intermitente aguda,
si bien es probable que las crisis sean menos graves y
frecuentes que en esta o un sndrome drmico semejante
al de la porfiria cutnea, por esta variedad de sntomas
se la ha denominado variegata.
Clnicamente se caracteriza por lesiones cutneas
que consisten en aumento de la pigmentacin facial,
eritema (enrojecimiento difuso o en manchas de la piel),
lesiones ulcerosas (lcera es una lesin circunscrita
en forma de crter que afecta a la piel o las mucosas
producida por la necrosis asociada a algunos procesos
inflamatorios, infecciosos o malignos), y gran fragilidad
de la piel a los traumatismos, y por ataques agudos (que
tienen un curso breve y relativamente grave) de dolor de
tipo neurtico (neuritis es la inflamacin o degeneracin
de un nervio) en extremidades, parestesias (sensacin
anormal de los sentidos o de la sensibilidad), atrofia
(disminucin de volumen y peso de un rgano) del
nervio ptico, en algunos pacientes se asocia a delirio,
coma y convulsiones.
Cuando la porfiria variegata es sintomtica, se
encuentran aumentadas la protoporfirina fecal y la co-
proporfirina urinaria. El cido delta amino levulnico y
el porfobilingeno en orina se encuentran aumentados
durante los ataques agudos. Las porfirinas plasmticas
estn aumentadas, sobre todo cuando existen lesiones
cutneas. La porfiria variegata se puede diferenciar
fcilmente del resto de las porfirias mediante el estudio
del espectro de emisin de fluorescencia de las porfiri-
nas plasmticas, con un pH neutro.
Este mtodo resulta especialmente til para dife-
renciar la porfiria variegata de la porfiria cutnea tarda.
Los estudios de actividad de la FROTO oxidasa en
los cultivos de fibroblastos o linfocitos no se encuen-
tran ampliamente disponibles. Se pueden diagnosticar
algunos casos latentes de porfiria variegata con la me-
dicin de las porfirinas fecales en los familiares de los
pacientes con porfiria variegata.
Tratamiento
Los ataques agudos se tratan con hematina, como
en la porfiria intermitente aguda. Aparte de evitar la
exposicin al sol, existen pocas medidas eficaces para
tratar las lesiones cutneas. No resultan tiles los be-
tacarotenos, la flebotoma ni la cloroquina.
Coproporfiria hereditaria
Al igual que la porfiria variegata puede ser mixta, es
decir, manifestarse clnicamente con crisis agudas o con
el sndrome clnico caracterstico de la porfiria cutnea
tarda. La enfermedad es causada por la hipoactividad
de la enzima COPROgeno-Ox y se conocen 21 muta-
ciones distintas del gen. Es caracterstico el aumento
de la coproporfirina fecal.
La coproporfiria hereditaria resulta influida por los
mismos factores que ocasionan los ataques en la porfiria
intermitente aguda. La enfermedad se encuentra latente
antes de la pubertad y los sntomas son ms frecuentes
en las mujeres. Los sntomas neuroviscerales y otras
manifestaciones clnicas son virtualmente idnticos a
los de la porfiria intermitente aguda La fotosensibilidad
puede parecerse a la de la porfiria cutnea tarda y la por-
firia variegata. Las lesiones cutneas pueden iniciarse
en la infancia en los casos homocigotos.
La coproporfirina se encuentra notablemente aumen-
tada en la orina y las heces mientras la enfermedad es
sintomtica y, en ocasiones, cuando no existen snto-
mas. El cido delta amino levulnico y el porfobilin-
geno urinarios se encuentran aumentados durante los
ataques agudos, pero pueden normalizarse cuando los
sntomas desaparecen. Aunque el diagnstico se puede
confirmar con la determinacin de la actividad de la
COPRO oxidasa.
Tratamiento
Los ataques de sntomas neurolgicos se tratan igual
que en la porfiria intermitente aguda La flebotoma y
la cloroquina no sean eficaces en los pacientes con
lesiones cutneas.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2191
Porfirias eritropoyticas
Porfiria eritropoytica congnita
Esta porfiria autosmica recesiva, conocida tam-
bin como enfermedad de Gunther, se debe al dficit
de URO sintetasa y se asocia con anemia hemoltica y
lesiones cutneas. La porfiria eritropoytica congnita
se caracteriza por acumulacin de los ismeros de tipo
I de uroporfirina y coproporfirina.
Se asocia con anemia hemoltica y lesiones cutneas,
extremadamente rara, de herencia autosmica recesiva.
Los sntomas pueden incluir:
Orina rojiza, en la infancia.
Fotosensibilidad cutnea intensa y comienza en la
lactancia precoz.
La piel expuesta al sol es frgil, presenta ampollas
y vesculas.
Las ampollas se rompen y tienden a infectarse.
Se observa hipopigmentacin e hiperpigmentacin
focal (cambio de coloracin de la piel).
Piel engrosada.
Hipertricosis (crecimiento de vello excesivo).
La infeccin secundaria puede provocar deformidad
de la cara y manos.
Dientes marrn-rojizos.
Esplenomegalia (bazo crecido).
Exmenes complementarios
El diagnstico se debe confirmar mediante la de-
mostracin de un dficit notable de actividad de la
URO sintetasa. La enfermedad se puede detectar en la
vida intrauterina al medir las porfirinas en el lquido
amnitico y la actividad de la URO sintetasa en clu-
las amniticas o vellosidades corinicas en cultivo. El
anlisis molecular de los alelos mulantes de ms de 20
pacientes no relacionados ha mostrado la presencia de
reorganizaciones gnicas, un defecto de procesado de
ARN mitocondrial y diversas mutaciones concretas que
causan sustituciones de aminocidos.
Tratamiento
Las transfusiones de sangre capaces de suprimir la
eritropoyesis parecen ser la forma de tratamiento ms
eficaz, aunque presentan la complicacin de sobrecarga
de hierro. La esplenectoma puede reducir la hemlisis
y disminuye la necesidad de transfusiones. Es impor-
tante evitar el sol y los traumatismos menores sobre la
piel. Los beta-arotenos pueden tener algn valor. Las
infecciones bacterianas sobreaadidas se deben tratar
precozmente. Se ha informado de un trasplante de
mdula sea en un solo paciente, que posteriormente
muri por complicaciones del trasplante.
Protoporfiria eritropoytica
Esta enfermedad se debe al dficit parcial de fe-
rroquelatosa y se hereda como un rasgo autosmico
dominante. La protoporfirina se acumula en las clulas
eritroides y el plasma se elimina en la bilis y las heces.
La porfiria eritropoytica es la porfiria eritropoytica
ms frecuente y, despus de la porfiria cutnea tarda,
la segunda porfiria ms frecuente.
La fotosensibilidad cutnea suele comenzar du-
rante la infancia. Los sntomas cutneos de la porfiria
eritropoytica difieren de los de otras porfirias. Las
lesiones vesiculares son poco frecuentes. Pocos minutos
despus de la exposicin al sol aparecen enrojecimien-
to, hinchazn, quemazn y picor, que se asemejan al
angioedema. Los sntomas pueden parecer despropor-
cionados en relacin con las lesiones cutneas visibles.
Las vesculas y las ampollas se encuentran ausentes o
son escasas y se presentan solo en 10 % de los casos.
Las lesiones cutneas crnicas comprenden liquenifi-
cacin, seudovesculas curtidas, engrosamiento labial
y lesiones cutneas. Es rara la cicatrizacin intensa, as
como los trastornos de pigmentacin, la friabilidad y
el hirsutismo.
La primera fuente de protoporfirinas en exceso son
los reticulocitos de la mdula sea. La protoporfrina
eritrocitaria se encuentra libre (no forma complejos con
el cinc) y se une fundamentalmente a la hemoglobina.
La protoporfrina plasmtica se une a la albmina. La
hemlisis y la anemia suelen estar ausentes o son leves.
La funcin heptica suele ser normal, sin embargo,
en algunos pacientes la acumulacin de protoporfirinas
da lugar a hepatopata crnica, que puede progresar a
insuficiencia heptica y muerte.
Las complicaciones hepticas pueden estar prece-
didas por concentraciones crecientes de protoporfirina
eritrocitaria y plasmtica y probablemente se deben,
en parte, a la acumulacin de protoporfirinas en el h-
gado. La protoporfirina es insoluble, forma estructuras
cristalinas en los hepatocitos y reduce el flujo de bilis
heptica. Algunos pacientes presentan clculos com-
puestos al menos en parte por protoporfirina.
Algunos heterocigotos obligados son asintomtico
y presentan escaso o ningn aumento de las protopor-
firinas eritrocitarias. Existen variedades fenotpicas en
esta enfermedad.
Las concentraciones de protoporfirina se encuentran
aumentadas en la mdula sea, eritrocitos circulantes,
plasma, bilis y heces. La porfrina y sus precursores en
orina son normales. Se puede demostrar la disminucin
de actividad de la ferroquelatasa en cultivos de linfo-
citos o fibroblastos.
2192 Parte XIII. Hepatologa clnica
Tratamiento
El betacaroteno oral (120 mg/da a 180 mg/da)
mejora la tolerancia al sol en muchos pacientes. El
ajuste de la dosis puede ser necesario para mantener la
concentracin plasmtica de carotenos en el intervalo
recomendado de 10 umol/L a 15 umol/L (600 ug/dL a
800 ug/dL). El nico efecto colateral es la pigmentacin
ligera de la piel debido a la carotenemia. Los efectos
beneficiosos de los betacarotenos comprenden la supre-
sin del oxgeno libre o los radicales libres.
Este frmaco parece ser menos eficaz en otro tipo
de porfirias, asociadas con fotosensibilidad.
Anemia sideroblstica ligada a X
Anemia por dficit de cido delta amino levulnico
sintetasa y se asocia con eritropoyesis ineficaz, debili-
dad y palidez. Es predominante en varones.
Se caracteriza por una anemia hemoltica refractaria,
palidez y debilidad durante la lactancia. Puede existir
hiperesplenismo secundario
Los estudios demuestran sobrecarga de hierro y
posible hemosiderosis. En el frotis de sangre perifrico
existe anemia microcitica hipocrmica con anisocitosis,
poiquilocitosis y policromasia
Las constantes corpusculares volumen corpuscular
medio y hemoglobina corpuscular media estn dismi-
nuidas.
Tratamiento
En anemia grave dar suplemento con piridoxina
50 mg (vitamina B6) y transfusiones de sangre.
Exmenes complementarios
La baja prevalencia que suelen tener estas enferme-
dades y el cuadro clnico, a veces complejo y confuso,
que presentan algunos tipos de porfirias, dificultan la
sospecha del diagnstico. Es frecuente el retraso en
meses, e incluso, en aos.
El diagnstico y tipificacin de una porfiria se con-
sigue mediante una adecuada complementacin entre
la sintomatologa clnica y la deteccin de anomalas
especficas del metabolismo del hemo.
Hay signos que pueden orientar hacia la presuncin
de una posible enfermedad porfrica como son:
Orina con una coloracin rojiza o de vino tinto puede
sugerir la existencia de una enfermedad metablica
(como es una porfiria), una enfermedad heptica o
biliar (coluria) o la presencia de sangre (hematuria).
Si se agita una orina de color rojizo, la tonalidad
amarillenta de la espuma formada hace pensar en
coluria (presencia de pigmentos biliares) mientras
que la espuma blanca puede hacer sospechar la
existencia de sangre (hematuria) o de exceso de
porfirinas.
Sin embargo, la ausencia de esta coloracin no
excluye el diagnstico. La orina rojo oscuro que
mancha el paal del beb puede ser signo de una
porfiria eritropoytica congnita o porfiria mutilante
de Gnther. Los pacientes con porfirias agudas (o
mixtas) que eliminan cantidades excesivas de por-
fobilingeno suelen exhibir orinas cuya coloracin
se va progresivamente oscureciendo al cabo de unas
horas sobre todo si se las expone a la luz. Este rasgo
es muy conocido, pero de escasa importancia.
Los sntomas de las crisis porfricas pueden ser
muy variados, pero el mdico debe pensar en estas ante
todo cuadro de dolor abdominal no filiado o de origen
desconocido principalmente cuando afecta a mujeres
jvenes. El dolor con frecuencia se extiende a zonas
lumbares (riones) o a muslos y suele acompaarse
de estreimiento, vmitos y marcada ansiedad. Resul-
ta comprensible que en ocasiones se haya llegado al
diagnstico errneo de apendicitis, anexitis o clico
nefrtico.
Si en la familia hay o hubo algn caso de porfiria,
la aparicin de estos sntomas en algn nuevo miembro
familiar, debe ser motivo de alerta, y se ha de indicar
al mdico el antecedente para que pueda actuar con
la mxima celeridad y eficacia. Por esto y para evitar
errores es especialmente importante que el paciente ya
diagnosticado lleve una pulsera o colgante de alerta
mdica en la que se indique su enfermedad.
Para diagnosticar cada tipo de porfiria se han de-
sarrollado distintas tcnicas de laboratorio y, por lo
general, se realizan en orina, sangre y heces.
En la crisis aguda la eliminacin urinaria de precur-
sores porfobilingeno y cido delta amino levulnico
siempre es elevada, si bien puede disminuir o incluso
normalizarse en los periodos asintomticos. La presen-
cia de cantidades anormalmente elevadas de porfobi-
lingeno en orina es fcilmente demostrable mediante
la sencilla prueba de Hoesch. Una prueba negativa
prcticamente descarta que un dolor abdominal sea
debido a una crisis porfrica.
Obviamente los estudios bioqumicos ms comple-
tos permiten tipificar la variedad de porfiria que dio lu-
gar a la crisis. En las porfirias mixtas, porfiria variegata
y coproporfiria hereditaria, las porfirinas fecales estn
caractersticamente elevadas. Los estudios enzimticos
y genticos confirman el diagnstico.
Ante un cuadro de fotosensibilizacin cutnea hay
que determinar si el origen de las lesiones drmicas est
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2193
en una acucmulacin de porfirinas en el plasma. Esta
presencia es fcil y rpidamente detectable mediante
el barrido fluorimtrico (las porfirinas son compuestos
fluorescente bajo la luz ultravioleta, esta caracterstica
fsica las hace fcilmente reconocibles).
Es necesario aadir otros estudios para discriminar
cada tipo de porfiria. Es muy importante la confirmacin
del diagnstico mediante la aplicacin de tcnicas ms
sofisticadas como la medicin de la actividad enzim-
tica y los estudios genticos que permiten identificar
las diversas mutaciones responsables de las diferentes
variedades de porfiria.
Las mutaciones responsables de cualquier tipo de
porfiria son extremadamente heterogneas. Una vez
identificada la mutacin en un paciente es posible
realizar un seguimiento de la transmisin de la muta-
cin mediante el estudio del ADN de las familias para
diagnosticar los portadores asintomticos (los que an
no han desarrollado la enfermedad, aunque pueden
transmitirla). Un estudio familiar de los portadores es
imprescindible en la prevencin de la crisis aguda en
las porfirias hepticas graves o en el consejo gentico
de las porfirias eritropoyticas ms severas.
Pronstico
Las porfirias son enfermedades de por vida con
sntomas que aparecen y desaparecen. Algunas formas
de la enfermedad causan ms sntomas que otros. El
tratamiento apropiado y el hecho de evitar los desen-
cadenantes pueden ayudar a reducir el tiempo entre
los ataques.
Complicaciones
Un retraso importante del diagnstico o la no
instauracin inmediata del tratamiento comporta un
riesgo importante de que se presenten complicaciones
neurolgicas que pueden llegar a ser graves. Este riesgo
podra provenir de tres vas:
Una ciruga exploratoria (abdominal) utilizando
anestsicos especialmente contraindicados como el
pentotal.
Un diagnstico siquitrico abusivo (hipocondra e
histrionismo.)
Tratamiento inapropiado (analgsicos) o cualquier
situacin que implique la utilizacin de medicamen-
tos inductores (porfirinognicos).
La evolucin de la crisis severa es impredecible. Las
complicaciones ms graves son la parlisis respiratoria
y la parlisis motora que comporta secuelas importantes
de remisin, generalmente lenta. Por eso la importan-
cia que tienen una actuacin mdica adecuada y que
el paciente y la familia estn bien informados de los
factores de prevencin.
Diagnstico diferencial
Dado que un ataque severo puede progresar a
neuropata motora ascendente, este puede asemejarse
clnicamente al sndrome de Guillain-Barr.
La intoxicacin por plomo comparte varias carac-
tersticas clnicas y bioqumicas con las neuroporfirias,
por esta razn, el saturnismo puede ser diagnosticado
errneamente como protoporfirina, especialmente en
los casos en los que la fuente de plomo no es evidente.
Otra enfermedad a considerarse es la hemoglobinu-
ria paroxstica nocturna, que cursa con dolor abdominal
y la orina de color oscuro pudiera confundirse con
porfirinuria.
En los pacientes con porfiria variegata y coproporfi-
ria hereditaria cuyo nico sntoma es la afeccin cut-
nea, es particularmente importante hacer el diagnstico
diferencial con las formas de porfiria eritropoytica,
ya que en las primeras el riesgo de desarrollar ataques
neurolgicos al exponerse a factores precipitantes pone
en riesgo su vida, mientras que en las segundas este
riesgo no existe.
Tratamiento
El tratamiento est enfocado a:
Las personas con porfiria deben tener en cuenta
ciertos factores que pueden aumentar el riesgo de
una crisis. Los principales son:
Frmacos (revisar listados de medicamentos
seguros e inseguros). Los ms frecuentes rela-
cionados con el desencadenamiento del ataque
agudo son: barbitricos, glutetimida, primidona,
carbamacepina, metildopa alfa, pirazolonas,
carisoprodol, metriprilona, piracinamida, ergo-
taminas, meprobamato, progestgenos, hidanto-
nas, pentazocina, succinimidas, griseofulvina y
sulfonamidas.
Ayuno y dietas para perder peso no supervisadas
por personal mdico.
Ingesta de Alcohol.
Trauma.
Infecciones.
Estrs.
Uso de alucingenos.
Exposicin prolongada a la luz solar.
Deshidratacin.
Tabaquismo.
2194 Parte XIII. Hepatologa clnica
Los cambios hormonales que se presentan duran-
te el periodo premestrual y los das de ovulacin,
las pacientes deben tener especial cuidado au-
mentando la ingesta de carbohidratos y lquidos
(este es uno de los principales desencadenantes
de crisis en las mujeres).
El objetivo del tratamiento en un ataque agudo de
porfiria es la reposicin del hem intracelular y as
detener la sntesis del cido delta amino levulnico,
porfobilingeno y porfirinas.
La ingesta de carbohidratos debe mantenerse en
300 g en 24 h, si no se tolera la va oral, debe ini-
ciarse una infusin de dextrosa al 15 % o 20 %,
teniendo especial atencin en las concentraciones
de sodio para evitar hiponatremia.
Aun cuando las altas concentraciones de dextrosa
son capaces de suprimir la sntesis de ALA, el trata-
miento de eleccin es la administracin de hematni-
cos cuyos efectos teraputicos se relacionan con su
capacidad de suprimir la actividad de la cido delta
amino levulnico sintetasa al sustituir la deficiencia
de hem y disminuir la acumulacin y excrecin de
los precursores y las porfirinas.
Mientras ms rpido se inicie el tratamiento, mayor
es la eficacia del medicamento en el control del
ataque agudo.
Existen en el mercado dos tipos de hematnicos, la
hematina (panhematin) y el hemarginato (normo-
sang).El primero se adquiere como polvo liofilizado,
ya que es altamente inestable en solucin acuosa y
tiene mltiples efectos secundarios, el principal es
la tromboflebitis en el sitio de infusin.
Se ha demostrado que los defectos de coagulacin
observados tras la administracin de hematina
son causados principalmente por la degradacin y
metabolizacin de sus productos al unirse con las
protenas de coagulacin e inhibir su funcin de
manera reversible. Tambin favorece la agregacin
plaquetaria, que se restablece conforme disminuyen
los niveles plasmticos de hematina. Por estas ra-
zones, deben vigilarse estrechamente los tiempos
de coagulacin y el recuento plaquetario, adems,
la necesidad de una ciruga concomitante con un
ataque de porfiria es una contraindicacin relativa
para el uso de hematina.
El hemarginato fue desarrollado para encontrar
un compuesto estable y bien tolerado del hem. No
provoca trombocitopenia y no sufre degradacin de
sus productos como la hematina, lo que explica por
qu dosis ms pequeas de hemarginato, contra altas
dosis de hematina, son necesarias para alcanzar ni-
veles plasmticos mximos de hem. El hemarginato
ha demostrado ser tan efectivo como la hematina en
el tratamiento de ataques de porfiria aguda, pero sin
sus efectos adversos. La dosis recomendada es de
3 mg/kg/da por cuatro das.
El hemarginato es capaz de proteger de la neuro-
pata, sin embargo, no la revierte cuando esta se ha
establecido.Como resultado de la administracin de
hemarginato, los sntomas generalmente desapare-
cen en un periodo de dos a cuatro das.
La porfiria que afecta la piel, requiere de atencin
especial para proteger la piel de una lesin o infec-
cin.
El tratamiento especfico depende del tipo de porfiria.
Prevencin
En todas las porfirias los pilares de la prevencin
son:
Un diagnstico confirmado de la enfermedad o
conocer que se es portador asintomtico.
La informacin debera ser facilitada por el mdico
al paciente y la familia.
Ante una duda (medicamentos, anestesia) o situa-
cin (un nuevo sntoma, cambios en la evolucin) que
requiera mayor informacin, el paciente o la familia
debe optar por la consulta al mdico experto, con
preferencia a otras fuentes. Para esto puede solicitar
asesoramiento de la Asociacin o la Federacin.
En todo caso, la informacin as obtenida debe tener
carcter orientativo y nunca ser sustitutiva de la opinin
autorizada del mdico.
En las porfirias agudas una buena informacin es
de suma importancia.
Conocer los factores desencadenantes de la crisis
aguda y seguir las medidas oportunas ayuda a los
pacientes a evitarla, en lo posible, y a los portadores
sintomticos a no desarrollar la enfermedad.
Hay unas pautas que pueden ser de gran utilidad
en determinadas ocasiones y circunstancias (desplaza-
mientos, visita a un nuevo mdico, urgencia mdica,
accidente con prdida de conciencia):
Llevar consigo el listado actualizado de frmacos
que el mdico debe proporcionarle. Igualmente, una
tarjeta o placa, una alerta mdica que indique el tipo
de porfiria que padece.
Respecto a las porfirias que evolucionan con foto-
sensiblidad, la base de la prevencin est en evitar
la exposicin a la accin del sol y prestar atencin
al cuidado de la piel.
 Captulo 158. Trastornos metablicos y hereditarios del hgado 2195
Se aconseja el uso de sombreros, guantes (de algo-
dn o lino en verano) y prendas de vestir adecuadas
que protejan las zonas de mayor fragilidad. En caso
de fotosensibilidad ocular (fotofobia) est aconse-
jado el uso de filtros especiales con las lentes. En
verano debern usarse gafas de sol de calidad
contrastada.
La colocacin de filtros o plsticos amarillos en
los cristales de los coches o ventanas resultan muy
convenientes como profilaxis, principalmente en la
porfiria de Gnther, si bien se ha aconsejado tam-
bin para otras porfirias y casos que lo requieran,
o circunstancias tales como que el paciente trabaje
expuesto al sol en cabinas de vehculos.
En la porfiria de Gnther se recomienda el uso de
lmparas incandescentes en lugar de tubos fluores-
centes.
La prctica de ejercicio o deporte, sea o no de com-
peticin, debe estar sujeta al criterio del mdico. En
los casos en que se permita, se aconseja extremar las
medidas de proteccin (cremas y prendas de vestir)
si se hace al aire libre.
Para la higiene personal se recomienda el uso de
productos con pH neutro. Las cremas protectoras
deben utilizarse en todas las estaciones del ao y
tener un factor de proteccin alto (mejor de efecto
pantalla total, con dixido de titanio u xido de
cinc, que protegen de las radiaciones con longitud de
onda de 380 mm a 650 mm) si bien no siempre, ni
en todos los casos, son suficientes en la prevencin
de las lesiones drmicas, sobre todo en las porfirias
ms severas.
Cuando existen lesiones (ampollas serosas, grietas
y heridas exudativas, zonas infectadas) en las curas
en domicilio se puede aconsejar la utilizacin de
productos (apsitos) no adherentes.
La evolucin del cuadro drmico y el tratamiento
deben ser siempre seguidos y propuestos por el
dermatlogo.
Los padres y familiares de un nio porfrico tienen
unafuncin importante en la prevencin, dndole
informacin proporcionada a su edad y ayudndole
a conseguir hbitos adecuados a su condicin, con-
forme a las prcticas profilcticas.
Estar bien informado es la base de la prevencin y,
en muchos casos, de una mejor evolucin de la enfer-
medad. Evitar el riesgo forma parte del tratamiento.
Nutricin
En ciertas porfirias (todas las agudas y la porfiria
cutnea tarda) la nutricin desempea unafuncin im-
portante. Seguir una dieta hipocalrica o el ayuno, son
dos de los factores conocidos como desencadenantes
o precipitantes de la crisis aguda.
Se recomienda comer abundantes carbohidratos
(preferible los lentos: pastas, papas, arroz y boniato)
siguiendo la pauta que mejor se ajuste a la expresin
concreta de la enfermedad, durante y despus de la cri-
sis, y si est relacionada con el ciclo menstrual, hacerlo
tambin unos tres a cuatro das antes de los dos puntos
crticos del ciclo: ovulacin y menstruacin.
Si se ha de complementar o no con glucosa es el
mdico quien debe indicarlo, segn el caso particular.
La glucosa y otros hidratos de carbono reprimen la
actividad de la enzima cido delta amino levulnico
sintetasa durante la menstruacin, y an si los cambios
hormonales inducen la crisis, la mujer debe estar bien
hidratada, bebiendo lquidos en la cualidad y cantidad
que el mdico indique.
El control hidroelectroltico es muy importante.
Si por sntomas que acompaan frecuentemente a
la crisis (vmitos) la ingesta de alimentos (slidos y
lquidos) se hace difcil o imposible, es necesario que
se instaure con rapidez el tratamiento (hospitalario) una
de cuyas partes es la infusin en vena de altas dosis
de glucosa, hasta que se restablezca la alimentacin
enteral.
A veces, la ingesta extra de azcares puede llevar
a problemas de sobrepeso. Como esta ingesta es im-
portante, el mdico endocrino, nutricionista o dietista,
debe hacer el seguimiento del paciente, proponer una
dieta individualizada o los hbitos correctos, si fuera
necesario, siempre teniendo en cuenta el padecimiento
de base. En general la toma de hidratos de carbono de-
bera ser de 50 % a 60 % del total de la energa tomada.
En todo caso, el paciente porfrico debe evitar las
dietas de adelgazamiento (estndar, de revistas divul-
gativas o de entretenimiento) de las comidas pobres en
nutrientes y del ayuno.
En general, es aconsejable mantener un peso ade-
cuado haciendo una dieta variada y equilibrada.
Algunos mdicos se refieren a ciertos productos
alimenticios o de manipulacin, como no aconsejados:
coles (todas sus variedades) y alimentos ahumados
(industriales y los cocinados al carbn en barbacoa).
Como norma general se recomienda que la toma de
grasa sea menor que 30 % del total de caloras y la de
colesterol, menos de 300 mg/da. Este aspecto debe ser
especialmente vigilado por el mdico en los pacientes
que hayan desarrollado hepatopatas. El uso de sal no
necesita ser restringido, a no ser que exista hipertensin.
Es importante no excederse en la ingesta de fibra,
que no debe sobrepasar los 50 g.
2196 Parte XIII. Hepatologa clnica
La diabetes mellitus es una complicacin no habi-
tual, pero que debe tenerse muy en cuenta para acon-
sejar la nutricin adecuada.
Aunque hay que pensar que el sndrome abdominal
crtico es de origen funcional (no parece estar ocasio-
nado por lesiones orgnicas en estmago, intestino o
vsceras paradigestivas), suele tener carcter reversible.
Mientras dura (nuseas, vmitos, estreimiento y dolor)
y es de pequea o mediana intensidad y el paciente
pueda permanecer en su domicilio sin riesgo, suele
recomendarse la ingesta en forma de pur, papilla, que
no descuidan los nutrientes necesarios y son ms fciles
de tomar y digerir.
En la porfiria de Gnther la nutricin no parece
desempear una funcin preponderante, a no ser en
los casos o periodos de anemia. Igualmente en la
protoporfiria eritropoytica, aunque s, si evoluciona
con hepatopata.
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 NDICE DE MATERIAS

A quenodesoxiclico/ 2135.
ursodesoxiclico/ 1943, 2101, 2104, 2113, 2114, 2115,
absceso/ 1873, 2042, 2055, 2071. 2116, 2125, 2130, 2134, 2135, 2136, 2138, 2142,
anaerbico/ 1920. 2146, 2147.
bacteriano/ 2044. cidos
cerebral/ 2057. biliares/ 1854, 1857, 1859, 1860, 1959, 2027, 2047,
heptico/ 1921, 2042, 2045. 2110, 2111, 2115, 2118, 2125, 2129, 2146.
amebiano/ 2055, 2071. grasos
pigeno/ 2042, 2067. de cadena larga/ 1857, 2138.
periportal/ 2049. acino/ 1848, 1850, 1852, 1853, 1877.
por hongos/ 1920. heptico/ 1848, 1850, 1852, 1853, 1877.
subfrnico/ 1920, 1921, 1952, 2042, 2056. acolia/ 1962, 1970, 1978, 2183.
absorcin/ 1855, 1857, 1859, 1860, 1864, 1898, 2115, adenocarcinoma/ 2120.
2129, 2155, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169, 2170, 2171, adenoma/ 1924, 1932.
2172, 2187. de los conductos biliares/ 1922.
de cobre/ 2155. adenomas/ 1846, 1923, 1924, 1932.
de hierro/ 2168, 2170, 2171. adenomatosis/ 1924.
de vitaminas liposolubles/ 2129. adenopatas/ 1914, 2036, 2141.
intestinal/ 1855, 1857, 1860, 2165, 2167, 2168, 2169, adenovirus/ 2036.
2170. ADN/ 1964, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980,
aciclovir/ 2032. 1981, 1982, 1983, 1984, 1986, 1988, 1989, 1991, 1995,
cido/ 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1860, 2036, 2039, 2050, 2053, 2054, 2128, 2144, 2154, 2164,
1879, 1880, 1882, 1887, 1889, 1894, 1904, 1910, 1943, 2168, 2175, 2193.
1956, 1957, 1959, 1960, 1966, 1984, 1990, 1992, 1998, aftas/ 2140.
2027, 2029, 2045, 2047, 2101, 2104, 2108, 2110, 2111, agentes/ 1860, 1906, 1925, 1935, 1949, 1950, 1953, 1972,
2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2125, 2129, 2130, 1978, 2013, 2016, 2021, 2031, 2037, 2042, 2054, 2055,
2134, 2135, 2136, 2138, 2142, 2145, 2146, 2147, 2158, 2099, 2101, 2107, 2116, 2137, 2138, 2142, 2144, 2145,
2168, 2173, 2182, 2185, 2186, 2187, 2189, 2190, 2192, 2164, 2166, 2180.
2194, 2195. antivirales/ 1978, 2013.
5-aminosaliclico/ 2130. bacterianos/ 2144.
acetoactico/ 1857. embolizantes/ 1906.
butrico/ 1857. infecciosos/ 2031, 2138, 2145.
clico/ 1859. inmunosupresores/ 2099.
desoxirribonucleico/ 2029. quelantes/ 2164, 2166.
flico/ 1853. teraputicos/ 2142.
graso/ 1855, 1856, 1857, 1880, 1882, 1959, 1960, 2138. virales/ 2016, 2031.
hialurnico/ 1894. alanino amino transferasa/ 1879, 1887, 1942, 1943, 1965,
lctico/ 1856, 1857, 1889. 1977, 1978, 1980, 1981, 1982, 1989, 1990, 2002, 2003,
litoclico/ 2125. 2005, 2006, 2022, 2024, 2025, 2027, 2035, 2037, 2041,
micofenlico/ 2101. 2045, 2046, 2089, 2093, 2095, 2096, 2097, 2098, 2100,
nucleico/ 1984, 1990. 2101.

albendazol/ 2059, 2064, 2066, 2068.
albmina/ 1853, 1858, 1860, 1870, 1880, 1881, 1882, 1883,
1884, 1893, 1894, 1901, 1956, 1957, 1959, 1960, 1978,
2046, 2097, 2108, 2121, 2130, 2155, 2167, 2191.
alcohol/ 1862, 1884, 1888, 1889, 1892, 1943, 1953, 1972,
1980, 1990, 2023, 2024, 2030, 2039, 2040, 2062, 2072,
2079, 2093, 2168, 2174, 2179, 2189.
alcoholismo/ 1892, 1944, 2000, 2003, 2184.
alergia/ 2055, 2142.
-1-antitripsina/ 1893, 1942, 2138, 2139, 2178, 2180, 2181,
2182, 2183, 2184, 2185.
alfafetoprotena/ 1946, 2091, 2102.
algoritmo/ 1878, 1889, 1894, 1963, 1992, 2129.
alteraciones/ 1844, 1845, 1864, 1865, 1867, 1868, 1870,
1871, 1872, 1873, 1875, 1877, 1879, 1882, 1885, 1902,
1909, 1910, 1912, 1913, 1919, 1921, 1931, 1939, 1940,
1942, 1947, 1958, 1961, 1964, 1965, 1971, 1979, 1987,
1999, 2003, 2005, 2022, 2024, 2031, 2041, 2048, 2049,
2053, 2057, 2064, 2065, 2067, 2111, 2112, 2118, 2124,
2131, 2136, 2138, 2140, 2143, 2145, 2147, 2158, 2159,
2163, 2169, 2174, 2175, 2178, 2182.
de la coagulacin/ 2182.
de la funcin heptica/ 2041.
de las amino transferasas/ 2049.
de las pruebas hepticas/ 2048, 2174.
del hepatocito/ 1939.
hemodinmicas/ 1885, 2143.
morfolgicas/ 1865, 1913, 1964.
amebiasis/ 2057, 2074.
cerebral/ 2057.
pleuropulmonar/ 2057.
amebicida/ 2057.
amebiosis/ 2056.
extraintestinal/ 2056.
amilasa/ 1855, 2024.
pancretica/ 1855.
salival/ 1855.
srica/ 2024.
amiloidosis/ 1895, 1946.
amoniaco/ 1879.
anastomosis/ 1839, 1840, 2127, 2151.
derivativas biliodigestivas/ 2128.
ducto a ducto/ 2127.
en Y de Roux/ 2127.
ileoanal/ 2121.
anemia/ 1863, 1889, 1893, 1910, 1951, 1957, 1958, 1962,
1971, 1980, 2004, 2011, 2012, 2024, 2030, 2036, 2038,
2039, 2044, 2053, 2056, 2062, 2064, 2081, 2116, 2157,
2158, 2159, 2160, 2164, 2169, 2191, 2192, 2196.
aplstica/ 2038.
con sobrecarga de hierro/ 2178.
crnica/ 1951, 1958.
diseritropoytica/ 1958, 1963.
ferripriva/ 1893.
hemoltica/ 1971, 2004, 2036, 2157, 2159, 2160, 2164,
2191, 2192.
ndice de materias 2199
megaloblstica/ 1889.
sideroblstica/ 2178, 2186, 2192.
anestesia/ 1902, 1905, 1935, 1937, 1946, 2194.
aneurisma de la aorta/ 2184.
angiosarcoma/ 1918, 1929.
anillo/ 1867, 1913, 1914, 1920, 1921, 1923, 1926, 1927,
1929, 1930, 2049, 2111, 2113, 2154, 2159, 2186, 2187.
de Kayser-Fleischer/ 1867, 2154, 2159.
de pirrol/ 2187.
de profirina/ 2187.
anomalas congnitas/ 2138.
anorexia/ 1863, 1970, 1978, 1989, 2004, 2011, 2022, 2023,
2035, 2037, 2059, 2061, 2064, 2065, 2088, 2096, 2144,
2187.
antgeno/ 1889, 1965, 1966, 1973, 1974, 1976, 1977, 1979,
1984, 1987, 1988, 1989, 1991, 1992, 1999, 2006, 2034,
2035, 2054, 2079, 2084, 2088, 2090, 2102, 2128, 2144.
bacteriano/ 1893.
carcioembriognico/ 2128.
delta/ 1984, 1987, 1992.
del virus de la hepatitis D/ 1984.
de superficie del virus B/ 1889, 1984, 1989.
antihelmntico/ 1991, 2066.
antiinflamatorios no esteroideos/ 1948, 2047, 2179.
antimicrosomal de hgado y rin tipo 1/ 2090, 2093, 2094.
antimitocondriales/ 2090, 2091, 2093, 2103, 2108, 2111,
2112, 2113, 2125, 2126, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135,
2136, 2141, 2147.
antimsculo liso/ 1889, 2005, 2089, 2090, 2091, 2093,
2094, 2103, 2111, 2121, 2134.
antineutrfilo perinuclear/ 2090.
antinucleares/ 1889, 1942, 2005, 2094, 2102, 2111, 2113,
2121.
antiparasitario/ 2063.
antiviral/ 1953, 1975, 1978, 1981, 1982, 1986, 1989, 1990,
1991, 1992, 1996, 2000, 2004, 2007, 2008, 2012, 2013,
2014, 2015, 2028, 2030, 2031, 2032, 2037, 2038, 2040,
2073, 2074, 2077, 2078, 2082, 2084, 2085.
aparato de Golgi/ 1852, 1995, 2155.
apendicitis/ 1914, 2042, 2056, 2192.
apetito/ 1961, 1970, 2011, 2023, 2030, 2043.
apoptosis/ 1902, 1965, 2035, 2038, 2040, 2077, 2079, 2084,
2109, 2125, 2137, 2163.
ARN mensajero/ 1985, 2138.
arteria mesentrica/ 1845, 1906.
superior/ 1845, 1906.
arteriografa/ 1838, 1845, 1906, 1907, 1917, 1918.
artralgia/ 1864, 2022, 2033, 2096.
artritis/ 1862, 1894, 1925, 1970, 2004, 2044, 2089, 2126,
2175.
pigena/ 2044.
reumatoide/ 1925, 2004.
artropata/ 1864, 2173, 2174, 2175, 2179, 2180.
ascitis/ 1863, 1864, 1865, 1866, 1867, 1870, 1872, 1873,
1884, 1900, 1902, 1908, 1910, 1913, 1914, 1915, 1916,
1935, 1946, 1952, 1971, 1980, 1982, 2023, 2024, 2041,
2200 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI
2045, 2049, 2062, 2063, 2064, 2068, 2088, 2097, 2103,
2110, 2115, 2125, 2134, 2165, 2177, 2183.
aspartato amino transferasa/ 1879, 1887, 1888, 1889, 1895,
1978, 1980, 1990, 2022, 2026, 2027, 2035, 2037, 2038,
2041, 2046, 2089, 2093, 2098.
aspirina/ 1888, 1948, 2032.
atorvastatina/ 2017, 2087.
atresia/ 1883, 1914, 2145, 2183.
biliar/ 1883, 2145.
congnita de la porta/ 1914.
de vas biliares/ 2183.
atrofia/ 1865, 1871, 1913, 1914, 1915, 1919, 1928, 2047,
2118, 2174, 2190.
de la mucosa intestinal/ 2047.
del endotelio biliar/ 2118.
del lbulo derecho/ 1913.
heptica/ 1913, 1914.
mamaria/ 1865.
testicular/ 1865, 2174.
ayuno/ 1857, 1900, 1960, 1961, 2193, 2195.
B 1949, 1974, 1979, 1984, 1997, 2042, 2121, 2127, 2128,
Bacillus cereus/ 2043.
bacteriemia/ 1860, 1952, 1953, 2041, 2042, 2044, 2046.
bacteroides/ 2043.
barrera/ 1852, 1899, 1981, 2013, 2047.
endotelial fenestrada/ 1852.
mucosa/ 2047.
Bartonella baciliformis/ 1958.
bicarbonato/ 1859.
bilirrubina/ 1833, 1859, 1860, 1863, 1868, 1880, 1881,
1882, 1883, 1894, 1895, 1910, 1956, 1957, 1958, 1959,
1960, 1961, 1962, 1970, 1971, 1978, 1987, 1989, 2022,
2026, 2027, 2035, 2038, 2041, 2045, 2047, 2048, 2053,
2057, 2058, 2089, 2097, 2098, 2111, 2114, 2115, 2121,
2129, 2130, 2146, 2164.
conjugada/ 1881, 1882, 1957, 1959, 1961, 1962.
libre/ 1863, 1956, 1959.
no conjugada/ 1880, 1881, 1882, 1895, 1956, 1957,
2047.
srica/ 1881, 1961, 1978, 2027, 2045, 2098, 2114.
total/ 1880, 1881, 1894, 2026, 2129.
bilis/ 1833, 1834, 1848, 1850, 1852, 1853, 1854, 1855,
1857, 1859, 1860, 1863, 1877, 1879, 1881, 1883, 1910,
1949, 1952, 1957, 1962, 1963, 1969, 2017, 2021, 2022,
2027, 2028, 2029, 2042, 2047, 2057, 2065, 2110, 2111,
2118, 2145, 2155, 2191.
biologa molecular/ 1938, 1939, 1944, 1992, 1997, 1998,
2006, 2078, 2180.
biopsia/ 1876, 1894, 1901, 1902, 1908, 1909, 1915, 1931,
1933, 1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1939, 1940, 1941,
1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950,
1951, 1952, 1953, 1961, 1962, 1963, 1972, 1977, 1981,
1982, 1987, 2001, 2002, 2003, 2005, 2008, 2039, 2041,
2043, 2048, 2049, 2056, 2062, 2066, 2067, 2089, 2091,
2092, 2094, 2095, 2098, 2099, 2100, 2101, 2104, 2111,
2112, 2113, 2123, 2124, 2125, 2126, 2128, 2130, 2134,
2135, 2136, 2142, 2143, 2146, 2147, 2148, 2154, 2157,
2158, 2163, 2164, 2176, 2177, 2178, 2185.
del donante heptico/ 1945.
de los conductos biliares/ 2124, 2126.
heptica/ 1876, 1894, 1908, 1933, 1934, 1935, 1936,
1937, 1938, 1939, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946,
1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1952, 1961, 1962,
1963, 1972, 1977, 1981, 1982, 1987, 2002, 2005,
2008, 2039, 2041, 2043, 2048, 2049, 2066, 2067,
2091, 2092, 2094, 2098, 2099, 2100, 2101, 2104,
2111, 2113, 2124, 2130, 2135, 2136, 2143, 2147,
2148, 2163, 2176, 2178, 2185.
bitionol/ 2059.
bloqueo/ 1856, 1959, 2028, 2159, 2187.
budesonide/ 2095, 2096, 2101, 2105, 2106, 2114, 2149.
C
canalculo biliar/ 1859, 1883, 1957, 2155.
cncer/ 1845, 1873, 1883, 1888, 1892, 1894, 1914, 1930,
2129, 2130, 2173, 2174, 2184, 2190.
de colon/ 1845, 2042, 2130.
de hgado/ 1974, 1979, 1997.
de pncreas/ 2128.
Candida albicans/ 1920, 2049.
capilariosis heptica/ 2067.
Capillaria hepatica/ 2066, 2067.
cpsula/ 1834, 1848, 1864, 1874, 1902, 1911, 1913, 1918,
1921, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1930, 1931, 1937,
1947, 2048, 2059.
de Glisson/ 1834, 1848, 1864, 1874, 1902, 2059.
heptica/ 1911, 1937, 1947, 2048.
caquexia/ 1893.
carcinoma/ 1892, 1895, 1918, 1925, 1927, 2041, 2150,
2159, 2183.
de colon/ 1930.
heptico/ 2183.
hepatocelular/ 1889, 1891, 1892, 1894, 1914, 1918,
1922, 1925, 1927, 1931, 1976, 1986, 1989, 1992,
1997, 2001, 2003, 2009, 2034, 2039, 2040, 2041,
2091, 2102, 2103, 2115, 2159, 2180.
cardiomiopata cirrtica/ 1864.
cavernomatosis de la porta/ 1914.
cavidad/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1864,
1872, 1873, 1904, 1910, 1931, 1935, 1937, 1947, 2042,
2044, 2056, 2059, 2068.
abdominal/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840,
1872, 1935, 1937, 1947.
peritoneal/ 1864, 1873, 1931, 2044, 2059, 2068.
clulas/ 1846, 1848, 1850, 1852, 1853, 1856, 1860, 1863,
1880, 1884, 1885, 1887, 1890, 1893, 1894, 1898, 1899,
1902, 1909, 1918, 1921, 1924, 1925, 1929, 1940, 1956,
1961, 1964, 1965, 1969, 1970, 1972, 1973, 1974, 1975,
1984, 1986, 1987, 1992, 1993, 1995, 1999, 2017, 2025,
2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2034, 2035,

2037, 2039, 2040, 2042, 2046, 2048, 2058, 2062, 2063,
2067, 2088, 2091, 2098, 2100, 2107, 2108, 2109, 2119,
2120, 2124, 2126, 2128, 2132, 2136, 2137, 2138, 2139,
2142, 2144, 2145, 2160, 2165, 2166, 2167, 2170, 2174,
2176, 2177, 2180, 2185, 2191.
angioblsticas/ 1921.
asesinas/ 1852, 1970, 1999, 2025, 2144.
B/ 1993, 1995, 2032, 2132.
beta/ 2174.
biliares/ 1853, 2108, 2142, 2145.
claras/ 1918.
de Ito/ 1852.
de Kupffer/ 1852, 1863, 1898, 1899, 1924, 1964, 1965,
1972, 2028, 2032, 2034, 2035, 2042, 2046, 2048,
2058, 2067, 2176, 2185.
del hgado/ 2058.
dendrticas/ 1995.
diana/ 1993, 2139.
endoteliales/ 1852, 1885, 1929, 2034, 2037, 2046, 2137,
2144.
epiteliales/ 1848, 1850, 1853, 1890, 2109, 2119, 2180.
escamosas/ 1918.
gigantes/ 2063, 2067, 2138, 2185.
hepticas/ 1850, 1884, 1887, 1893, 1898, 1940, 1961,
1970, 1972, 1984, 1992, 2032, 2034, 2160, 2176.
inflamatorias/ 2028, 2035, 2042, 2067, 2142, 2177.
inmunes/ 2088.
intestinales/ 2170.
linfoides/ 2107.
madre/ 2165.
malignas/ 1846.
mesenquimatosas/ 1894, 2137.
mononucleares/ 1956, 1974, 2027.
neoplsicas/ 2142.
plasmticas/ 1893, 1925, 1972, 1987, 2091, 2098, 2100,
2120, 2124, 2126, 2132, 2136.
sinusoidales/ 1852, 1894.
T/ 1986, 2025, 2027, 2030, 2035, 2132.
ceruloplasmina/ 1858, 1972, 2154, 2155, 2156, 2160, 2161,
2162, 2163, 2164, 2166, 2169.
cestodos/ 2058, 2067.
ciclosporina A/ 1882, 2100, 2101.
cimetidina/ 1892, 2145.
circulacin/ 1838, 1845, 1848, 1852, 1857, 1858, 1859,
1860, 1861, 1864, 1865, 1869, 1870, 1871, 1883, 1893,
1906, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1957, 1959,
1960, 1962, 2032, 2037, 2042, 2044, 2047, 2062, 2063,
2108, 2154, 2155, 2160, 2161, 2162, 2163, 2166.
colateral/ 1865, 1869, 1870, 1915, 1916, 1917, 1918.
enteroheptica/ 1859, 1883, 1957, 1959, 1960, 2047,
2155.
linftica/ 1857.
portal/ 1906, 1914, 2155, 2166.
sangunea/ 1845, 1858, 1860.
sistmica/ 2108.
venosa/ 1869.
ndice de materias 2201
cirrosis/ 1873, 1882, 1883, 1888, 1891, 1892, 1894, 1895,
1911, 1912, 1941, 1944, 1962, 1980, 1982, 1983, 2089,
2107, 2126, 2134, 2151, 2157, 2183.
alcohlica/ 1871.
biliar/ 1866, 1868, 1878, 1883, 1891, 1892, 1893, 1913,
1938, 1940, 1942, 1943, 1944, 1962, 2089, 2090,
2091, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111,
2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119,
2120, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133,
2134, 2135, 2136, 2139, 2140, 2145, 2146, 2147,
2159.
primaria/ 1866, 1868, 1878, 1883, 1891, 1892, 1893,
1938, 1940, 1942, 1943, 1944, 1962, 2089, 2090,
2091, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111,
2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2120, 2124, 2125,
2126, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136,
2139, 2140, 2145, 2146, 2147, 2159.
secundaria/ 2146.
criptognica/ 1944, 2159.
de Laennec/ 2063.
de novo/ 2098.
heptica/ 1860, 1863, 1864, 1867, 1870, 1873, 1874,
1879, 1880, 1882, 1883, 1884, 1887, 1888, 1892,
1893, 1894, 1895, 1907, 1908, 1910, 1911, 1912,
1913, 1914, 1917, 1935, 1936, 1962, 1974, 1976,
1979, 1982, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1992,
2000, 2001, 2004, 2101, 2103, 2156, 2157, 2167,
2169, 2180.
ciruga/ 1834, 1841, 1846, 1862, 1883, 1910, 1914, 1931,
1935, 1949, 1953, 1998, 2002, 2044, 2045, 2068, 2116,
2117, 2121, 2126, 2128, 2143, 2179, 2193, 2194.
abdominal/ 1931.
convencional/ 2044.
electiva/ 1935.
endoscpica/ 1935.
previa/ 2128.
citocromo/ 1860, 1879, 1880, 1956, 2016, 2046, 2154.
C/ 2154.
oxidasa/ 1956.
P450/ 1860, 1879, 1880, 2016, 2046.
citologa/ 1947, 2128.
citomegalovirus/ 1891, 1964, 1972, 2031, 2032, 2033,
2034, 2041, 2087, 2118, 2138, 2144.
citoprotectores/ 2047.
citoquinas/ 1863, 2088, 2132, 2142.
Citrobacter/ 2043.
clasificacin/ 1879, 1884, 1918, 1919, 1939, 1940, 1941,
1945, 1957, 1965, 1966, 1978, 2008, 2010, 2032, 2090,
2091, 2111, 2112, 2117, 2131, 2137, 2146, 2159, 2167,
2168, 2185, 2186.
de Child-Pugh/ 1884.
de Knodell/ 1940, 1941.
de la hepatitis autoinmune/ 2090.
de las porfirias/ 2186.
de las pruebas hepticas/ 1879.
Clonorchis sinensis/ 2059, 2064.
2202 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI
clonorquiosis/ 2064.
cloroquina/ 2057, 2190.
Clostridium/ 1958, 2043, 2049.
perfringens/ 2049.
welchii/ 1958, 2049.
coagulacin intravascular diseminada/ 1864, 1885, 1886,
1887, 2024, 2032, 2035, 2037.
cobre/ 1866, 1889, 1927, 1958, 1972, 2091, 2121, 2126,
2154, 2155, 2156, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163,
2164, 2165, 2166, 2167.
codena/ 1949, 2117.
colangiocarcinoma/ 1883, 1891, 1918, 1927, 1928, 1946,
2064, 2117, 2120, 2121, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127,
2128, 2129, 2130.
colangiografa/ 1908, 1910, 1911, 1932, 1951, 1961, 2045,
2111, 2119, 2121, 2122, 2123, 2125, 2126, 2127, 2128,
2135, 2136, 2143, 2147.
percutnea/ 1908, 1910, 1951.
por resonancia magntica/ 2122.
retrgrada endoscpica/ 2122, 2123, 2125, 2127, 2128,
2135, 2143.
transduodenal/ 1932.
transheptica percutnea/ 1911.
colangiolos/ 1853, 2146.
colangiopancreatografa/ 1908, 1910, 1911, 2057, 2104.
retrograda endoscpica/ 2057.
colangitis/ 1883, 1892, 1962, 2089, 2117, 2119, 2122, 2125,
2126, 2127, 2128, 2130, 2149, 2150, 2152.
aguda/ 2146.
autoinmune/ 2132, 2136.
bacteriana/ 2126, 2127, 2128.
crnica/ 1940, 2111, 2112, 2184.
de pequeos conductos/ 2126.
esclerosante
primaria/ 1864, 1891, 1928, 1944, 1946, 1952, 2091,
2104, 2112, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122,
2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130,
2131, 2132, 2135, 2136, 2139, 2146, 2147, 2152.
secundaria/ 2121.
fibrosa/ 2124.
pigena/ 2121.
colchicina/ 2114, 2125.
colecciones/ 1908, 1921, 1952.
colecistectoma/ 1846, 2057.
colecistitis/ 1908, 1910, 1914, 1951, 1990, 2042, 2048,
2055, 2056.
acalculosa/ 2055.
aguda/ 1910.
tuberculosa/ 2048.
colecistografa/ 1909.
oral/ 1909.
colectoma/ 2130.
coldoco/ 1888, 1891, 1909, 2121, 2123, 2127, 2128, 2145.
coledocoyeyunostoma/ 1952, 2127.
colestasis/ 1865, 1866, 1868, 1876, 1877, 1878, 1879,
1882, 1883, 1887, 1888, 1890, 1891, 1892, 1895, 1902,
1919, 1964, 1965, 1970, 1972, 2023, 2033, 2046, 2047,
2048, 2049, 2058, 2089, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113,
2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119, 2121, 2124, 2125,
2127, 2133, 2135, 2136, 2137, 2138, 2140, 2141, 2142,
2143, 2145, 2146, 2147, 2161, 2163, 2183, 2184, 2185.
crnica/ 1866, 1868, 2112, 2127, 2140, 2145, 2147,
2161.
del embarazo/ 1883.
del lactante/ 2183, 2184.
extraheptica/ 1892, 1902, 2142, 2183.
intraheptica/ 1890, 1891, 1892, 1895, 2138, 2142,
2183, 2184.
neonatal/ 2184.
por frmacos/ 2145.
por sepsis/ 2047.
colesterol/ 1854, 1857, 1858, 1859, 2110, 2111, 2116, 2158,
2195.
colestipol/ 2115.
colestiramina/ 2115, 2129.
colitis/ 2034, 2117, 2118, 2120, 2121, 2126, 2129, 2130,
2148, 2149, 2150, 2152.
ulcerosa/ 2117, 2118, 2120, 2121, 2126, 2129, 2130.
colon/ 1840, 1845, 1914, 1930, 1938, 1953, 2042, 2055,
2057, 2059, 2063, 2121, 2125, 2130, 2148, 2150, 2151.
colonoscopia/ 2063, 2064, 2121, 2130, 2147.
coluria/ 1863, 1957, 1961, 1962, 1970, 1978, 1987, 1989,
2192.
conducto/ 1836, 1838, 1841, 1848, 1850, 1853, 1891, 1910,
1952, 2060, 2108, 2112, 2119, 2121, 2123, 2124, 2126,
2127, 2128, 2136, 2145.
biliar/ 1834, 1837, 1838, 1841, 1848, 1850, 1852, 1853,
1881, 1883, 1890, 1891, 1910, 1919, 1920, 1922,
1923, 1924, 1928, 1939, 1944, 1965, 2023, 2036,
2058, 2059, 2060, 2064, 2068, 2091, 2093, 2103,
2104, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2117,
2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2126,
2127, 2128, 2131, 2132, 2135, 2136, 2137, 2138,
2139, 2140, 2141, 2144, 2145, 2146, 2147, 2185.
cstico/ 1838.
coldoco/ 2121, 2123, 2127, 2128.
de Hering/ 1853.
heptico/ 1841, 1952, 2136.
constipacin/ 2038, 2115, 2187.
coproporfiria hereditaria/ 2186, 2190, 2192, 2193.
corticoides/ 1984, 2016, 2136.
criterios/ 1880, 1899, 1911, 1933, 1946, 1972, 1982, 2045,
2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2094, 2096, 2100, 2103,
2104, 2112, 2114, 2123, 2125, 2126, 2130, 2131, 2134,
2135, 2146, 2147, 2161, 2164, 2166, 2185.
del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune/ 2088,
2091, 2100, 2103, 2104.
de Miln/ 2126.
de Pars/ 2134.
Cryptosporidium spp/ 2055, 2057.
cuerpos/ 1857, 1900, 1905, 1939, 1941, 1964, 1965, 2029,
2034, 2035, 2140.
 ndice de materias 2203

acidfilos/ 1939, 1941, 1965, 2029. disacaridasas/ 1855.

asteroides/ 2140. disfuncin/ 1868, 1883, 1884, 1886, 1894, 1895, 1945,
cetnicos/ 1857. 1948, 1962, 2033, 2035, 2036, 2041, 2045, 2046, 2047,
de Schaumann/ 2140. 2109, 2116, 2141, 2157, 2158, 2173, 2174, 2182, 2183,
extraos/ 1900. 2184, 2185.
metlicos/ 1905. del hgado/ 2045.
Cyclospora cayetanensis/ 2041, 2055. endotelial/ 1895.
heptica/ 1883, 1886, 1894, 2033, 2036, 2041, 2045,
D 2046, 2047, 2141, 2183.
deferasirox/ 2179. dispepsia/ 1863, 2059, 2165.
deferiprona/ 2179. displasia/ 1925, 2130.
deferoxamina/ 2179. de alto grado/ 2130.
deficiencia/ 1863, 1865, 1885, 1893, 1957, 1959, 1960, distensin abdominal/ 1864, 1872, 2068, 2183.
1962, 2040, 2058, 2097, 2129, 2161, 2165, 2170, 2180, diurticos/ 1881, 2063.
2181, 2183, 2184, 2185, 2186, 2189, 2194. diverticulitis/ 1914, 2042.
de ceruloplasmina/ 2161. divertculos/ 2121.
de factor VII/ 1885. dolor/ 1864, 1873, 1874, 1902, 1933, 1934, 1936, 1937,
de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa/ 1962. 1938, 1946, 1949, 1950, 1951, 1952, 1953, 1961, 1970,
de glutatin transferasa/ 1962. 1973, 1987, 1989, 1990, 2004, 2022, 2023, 2024, 2035,
de hem/ 2194. 2036, 2037, 2038, 2041, 2043, 2047, 2049, 2053, 2055,
de hepcidina/ 2170. 2056, 2057, 2059, 2060, 2061, 2062, 2064, 2065, 2068,
de hexoquinasa/ 1957. 2088, 2117, 2119, 2126, 2140, 2144, 2146, 2159, 2179,
de la protena/ 2181. 2187, 2188, 2190, 2192, 2193, 2196.
de tiopurina/ 2097. abdominal/ 1952, 1970, 1987, 2022, 2023, 2024, 2035,
de -1-antitripsina/ 2180, 2183, 2184, 2185. 2036, 2037, 2038, 2041, 2049, 2057, 2059, 2061,
dficit/ 1885, 2109, 2117, 2169, 2178, 2197. 2065, 2068, 2119, 2140, 2144, 2159, 2179, 2187,
de cido delta amino levulnico/ 2192. 2192, 2193.
de glucoronil transferasa/ 1882. en hipocondrio derecho/ 2004, 2043, 2064, 2126.
de protena S/ 1974, 2040, 2182. epigstrico/ 2035.
de uroporfirinogeno/ 2189. heptico/ 1864.
de URO sintetasa/ 2191. pleurtico/ 2043, 2055.
de vitamina/ 1885, 1886. posbiopsia/ 1936, 1949.
K/ 1885, 1886. Doppler/ 1844, 1901, 1909, 1910, 1915, 1916, 1917, 1919,
de -1-antitripsina/ 1942, 2138, 2139, 2178, 2180. 1921, 1924, 1925, 1926, 1929, 1932, 1947, 2044.
dermatitis/ 1884, 2061, 2063. D-penicilamina/ 2125, 2157, 2158, 2160, 2161, 2162, 2164,
deshidratacin/ 1893, 1899, 2035, 2193. 2165, 2166, 2167.
desnutricin/ 1899, 2062, 2115. Drenaje biliar/ 1908.
dexametasona/ 2016. ductopenia/ 2146, 2148, 2149, 2150, 2151, 2152.
diabetes/ 1862, 1868, 1891, 1899, 1959, 1980, 2003, 2004, asociada
2005, 2042, 2082, 2085, 2089, 2095, 2096, 2099, 2116, a enfermedad de Hodgkin/ 2142.
2143, 2167, 2173, 2174, 2175, 2178, 2179, 2180, 2196. a frmacos/ 2142.
mellitus/ 1862, 1891, 1980, 2003, 2004, 2005, 2089, linfoma de Hodgkin/ 2142.
2095, 2174, 2178, 2196. biliar/ 2119.
diarrea/ 1970, 1980, 2012, 2022, 2037, 2038, 2041, 2055, idioptica/ 2146, 2147.
2060, 2061, 2062, 2179. del adulto/ 2146, 2147.
diazepam/ 1900, 2145. infantil/ 2147.
diclofenaco/ 2087. ductopenias secundarias o adquiridas/ 2139.
dieta/ 1972, 2193, 2195. duodeno/ 1837, 1838, 1848, 1881, 1883, 1957, 2129, 2155.
digestin y absorcin/ 1855. duplicacin/ 1837.
dilatacin/ 1839, 1869, 1870, 1908, 1909, 1910, 1923, del peritoneo/ 1837.
1928, 1934, 2041, 2060, 2119, 2121, 2123, 2125, 2128,
2129, 2138. E
de las venas paraumbilicales/ 1839.
de las vas biliares/ 1908, 1934. bola/ 2031.
de los conductos biliares/ 1928, 2060, 2138. Echinococcus/ 2067, 2068, 2069, 2082.
de vescula/ 1909. edema/ 1912, 1965, 1971, 2011, 2024, 2036, 2053, 2064,
sinusoidal/ 2041. 2068, 2119, 2138, 2174.
2204 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI
elastografa/ 1901, 1902, 1905, 1913, 1915.
embarazo/ 1878, 1882, 1883, 1889, 1890, 1893, 1962,
1973, 1978, 1983, 2022, 2025, 2029, 2030, 2032, 2058,
2101, 2102, 2109, 2130, 2138, 2161, 2166, 2168, 2169.
embolizacin/ 1909, 1953, 2143.
encefalopata heptica/ 1865, 1871, 1880, 1881, 1914,
1978, 2103, 2110, 2115, 2125.
endoscopia/ 1935, 1951, 2122, 2125, 2129.
energa/ 1855, 1856, 1857, 1902, 2042, 2047, 2195.
enfermedad/ 1861, 1862, 1863, 1864, 1865, 1866, 1867,
1868, 1870, 1873, 1876, 1877, 1878, 1880, 1881, 1882,
1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1893, 1894, 1900,
1901, 1903, 1905, 1908, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914,
1915, 1917, 1918, 1919, 1920, 1923, 1928, 1929, 1938,
1942, 1943, 1944, 1945, 1946, 1948, 1949, 1952, 1957,
1959, 1960, 1961, 1962, 1965, 1968, 1970, 1971, 1972,
1973, 1974, 1975, 1977, 1978, 1979, 1980, 1982, 1983,
1985, 1986, 1989, 1990, 1991, 1992, 1999, 2000, 2001,
2002, 2003, 2004, 2006, 2007, 2011, 2016, 2017, 2018,
2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2027, 2028,
2029, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037, 2038,
2039, 2040, 2042, 2043, 2044, 2046, 2047, 2048, 2049,
2050, 2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2059, 2060,
2061, 2062, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069,
2087, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092, 2094, 2098, 2099,
2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2107, 2108, 2109, 2110,
2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2116, 2117, 2118, 2119,
2120, 2121, 2122, 2124, 2125, 2127, 2129, 2130, 2131,
2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2138, 2139, 2140, 2141,
2142, 2143, 2144, 2146, 2147, 2154, 2155, 2156, 2157,
2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164, 2165, 2166,
2167, 2168, 2169, 2170, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177,
2178, 2179, 2180, 2181, 2182, 2183, 2184, 2185, 2187,
2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, 2195, 2196, 2197.
de Behet/ 2140.
de Caroli/ 1919, 1928.
de Crigler-Najjar/ 1957, 1959.
de Gilbert/ 1957.
de Gunther/ 2191.
de Hodgkin/ 1891, 1962, 2140, 2141, 2142, 2143, 2147.
de injerto contra husped/ 2139, 2140.
del bosque de Kyasanur/ 2031, 2036.
de Menkes/ 2161, 2164.
de Niemann-Pick/ 2138.
de Paget/ 1891, 2036.
de Parkinson/ 2158.
de rechazo crnico del injerto heptico/ 2138.
de Von Willebrand/ 1949.
de Weil/ 2050, 2051.
de Wilson/ 1866, 1868, 1870, 1876, 1878, 1889, 1912,
1914, 1942, 1972, 2088, 2092, 2139, 2154, 2155,
2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2161, 2162, 2163,
2164, 2165, 2166, 2167, 2177, 2178, 2196.
enfermedades/ IV, 1891, 1892, 1894, 1895, 1911, 1912,
1914, 1915, 1918, 1974, 1980, 2027, 2107, 2120, 2126,
2138, 2139, 2140, 2143, 2169, 2178, 2179.
autoinmunes/ 1980.
colestsicas/ 1868, 2107, 2109, 2115, 2121, 2127, 2129,
2135, 2146.
del colgeno/ 1925.
del hgado/ 1844, 1862, 1865, 1869, 1873, 1877, 1894,
1901, 1903, 1933, 2130.
hepatobiliares/ 1868, 1879, 1889, 2136, 2144.
infecciosas/ 1862, 1894, 1938, 1964, 2051, 2061.
inmunolgicas/ 2139.
metablicas/ 1972, 2186.
vasculares/ 1911, 1914, 1915, 1938, 2143.
Entamoeba histolytica/ 2055, 2056, 2057.
entecavir/ 1981, 1983, 1984, 1990, 2085.
Enterobacter/ 2043.
enterocitos/ 2155, 2166, 2170.
Enterococcus/ 2043.
enzimas/ 1857, 1858, 1860, 1878, 1879, 1887, 1888, 1890,
1891, 1895, 1959, 1987, 1990, 1992, 1993, 2011, 2012,
2016, 2022, 2027, 2033, 2034, 2035, 2036, 2044, 2046,
2048, 2049, 2052, 2092, 2095, 2097, 2108, 2119, 2133,
2135, 2140, 2145, 2146, 2157, 2160, 2175, 2184, 2185,
2186, 2187.
de citolisis/ 2044.
de colestasis/ 1891, 2135, 2146.
hepticas/ 1890, 2016, 2022, 2035, 2036, 2046, 2048,
2049, 2092, 2095, 2097, 2119, 2133, 2135, 2140,
2145, 2157, 2160, 2184.
lipasa/ 1857.
mitocondriales/ 1860.
eritema/ 1866, 1870, 1871, 1973, 2037, 2065, 2140, 2190.
palmar/ 1870.
polimorfo/ 2065.
escala/ 1879, 1943, 1974, 2011, 2029, 2040, 2094, 2098,
2135.
de Ishak/ 2098.
Escherichia coli/ 1920, 1958, 2029, 2030, 2043, 2107, 2108.
esclerodermia/ 1894, 2140.
escleroterapia/ 2063.
esfinterotoma/ 1951.
espacio de Disse/ 1850, 1852, 1853, 2053.
esplenomegalia/ 1885, 1913, 1914, 1945, 1948, 1958, 1960,
1962, 1963, 1970, 1978, 1987, 1989, 2004, 2033, 2036,
2058, 2062, 2065, 2110, 2143, 2157, 2177, 2183, 2191.
esplenoportografa/ 1906, 1907, 1917.
esquistosomiasis/ 1919, 1945.
esteatohepatitis no alcohlica/ 1894, 1944, 2003, 2041.
esteatorrea/ 2110, 2127, 2129.
esteatosis/ 1873, 1874, 1911, 1912, 1913, 1939, 1940, 1942,
1943, 1945, 1962, 1965, 1987, 1999, 2005, 2008, 2035,
2039, 2040, 2041, 2049, 2091, 2157, 2163, 2177.
heptica/ 1874, 1911, 1943, 1962, 1999, 2039, 2040,
2157.
macrovesicular/ 1945, 2041.
microvesicular/ 1987.
estenosis/ 1883, 1891, 1904, 1906, 1908, 1914, 1915, 1916,
1920, 2034, 2036, 2117, 2118, 2120, 2121, 2122, 2123,
2124, 2125, 2126, 2127, 2128, 2129, 2130, 2131.
 ndice de materias 2205

del conducto biliar/ 1891. periportal/ 2040, 2063, 2185.

dominantes/ 2127, 2130. portal/ 1939, 1941, 2002, 2003.
intrapancretica/ 2120. fiebre/ 1863, 1876, 1944, 1951, 1952, 1953, 1970, 1978,
posquirrgicas/ 1883. 1980, 1987, 2011, 2022, 2023, 2031, 2033, 2034, 2035,
estmago/ XIX, 1837, 1838, 1863, 2196. 2036, 2037, 2038, 2041, 2043, 2046, 2047, 2048, 2049,
estudios de biologa molecular/ 1938, 2006. 2050, 2051, 2052, 2053, 2055, 2056, 2058, 2059, 2061,
estudios radiogrficos/ 1962. 2064, 2065, 2067, 2068, 2088, 2096, 2140, 2165.
extraccin de clculos/ 2045. amarilla mediterrnea/ 2051.
cancola/ 2051.
F de Lasa/ 2031.
factor/ 2121. de las aguas meningo-tifo espordico/ 2051.
de la coagulacin/ 1858, 1864, 1877, 1884, 1885, 1968, de Lassa/ 2031, 2037.
2021, 2027, 2037, 2046. del cieno/ 2051.
del complemento/ 1858. de los pantanos/ 2051.
VII/ 1884, 1885, 1886, 1949, 1950. del valle del Rift/ 2031, 2037.
VIII/ 1884, 2003. de origen desconocido/ 1876, 1944, 2088.
fallo/ 1863, 1965, 1971, 1982, 1983, 2010, 2019, 2022, de otoo de Japn/ 2051.
2023, 2024, 2025, 2029, 2030, 2032, 2033, 2034, 2038, pretibial de Fort Bragg/ 2051.
2040, 2045, 2046, 2088, 2116, 2142, 2143, 2155, 2157, tifoidea/ 2048.
2159, 2160, 2163, 2165, 2167, 2183. fstula/ 1876, 1914, 1926, 1951, 1953.
heptico/ 1965, 1971, 2019, 2022, 2023, 2024, 2025, arterioportal/ 1926.
2029, 2030, 2032, 2033, 2034, 2038, 2040, 2088, arteriovenosa/ 1876, 1914, 1951, 1953.
2142, 2143, 2157, 2160, 2163, 2167, 2183. de arteria heptica/ 1914.
agudo/ 2019, 2025, 2030, 2032, 2033, 2034, 2040, flebotomas/ 2178, 2179, 2190.
2157, 2160, 2163, 2167. fluorescencia/ 2060, 2128, 2190.
fulminante/ 1965, 2022, 2023, 2024, 2029, 2034, fluoroscopia/ 1900, 1909, 2123, 2128.
2088. furosemida/ 1892, 1959.
subagudo/ 2024.
multirgano/ 2045. G
renal/ 1971, 2024, 2157.
gadolinio/ 1845, 1930, 1931.
famciclovir/ 1990, 2085.
galactosa/ 1855, 1879.
Fasciola/ 2058, 2059, 2060, 2061, 2066, 2067, 2073.
gammaglobulinas/ 1893, 1895.
gigantica/ 2058, 2061.
gamma glutamil transpeptidasa/ 1860, 1861, 1890, 1891,
hepatica/ 2058, 2059, 2060, 2061, 2066, 2067.
1892, 1894, 1895, 1970, 2130, 2145, 2146, 2184.
fasciolosis/ 2058, 2060, 2061.
gammagrafa/ 1909, 1910, 1911, 1961, 2056.
fenobarbital/ 1892, 1959, 1960, 1961, 2016, 2116.
con radionucleidos/ 1910.
ferritina/ 2168, 2169, 2171, 2173, 2174, 2175, 2176, 2178,
con Tc 99-HIDA/ 1961.
2179, 2190.
fibringeno/ 1853, 1864, 1884, 1885, 1886, 1887, 2046. isotpica simple/ 1904.
FibroScan/ 1896, 1901, 1902, 1913, 1932, 2008. gastritis/ 2034.
fibrosis/ 1879, 1894, 1896, 1897, 1901, 1902, 1905, 1912, gastropata/ 1914, 2110, 2125.
1913, 1914, 1915, 1919, 1920, 1921, 1922, 1924, 1925, hipertensiva/ 1914.
1928, 1929, 1930, 1932, 1933, 1936, 1939, 1940, 1941, genes/ 2069.
1943, 1944, 1945, 1953, 1954, 1955, 1961, 1980, 1981, glndulas/ 1848, 1850, 1866, 1899, 2037, 2145, 2172, 2174.
1982, 1986, 2000, 2002, 2003, 2005, 2007, 2008, 2012, exocrinas/ 1848, 1850.
2025, 2039, 2040, 2041, 2048, 2058, 2062, 2063, 2064, salivales/ 1899.
2067, 2070, 2071, 2074, 2075, 2078, 2079, 2080, 2082, glucagn/ 1856, 1861.
2083, 2084, 2098, 2100, 2102, 2105, 2110, 2111, 2112, glucognesis/ 1877.
2114, 2115, 2117, 2118, 2119, 2124, 2126, 2131, 2136, glucgeno/ 1850, 1853, 1855, 1856, 1857, 2177.
2137, 2138, 2142, 2146, 2149, 2157, 2160, 2163, 2169, granulomas/ 1920, 1940, 2048, 2049, 2063, 2065, 2066,
2176, 2177, 2183, 2184, 2185. 2126, 2140, 2146.
heptica/ 1894, 1901, 1902, 1905, 1913, 1914, 1915, caseificantes/ 2048.
1919, 1928, 1932, 2000, 2005, 2008, 2012, 2025, hepticos/ 2048.
2048, 2058, 2062, 2100, 2102, 2110, 2115, 2138, portales/ 2049.
2169. granulomatosis/ 1945.
periductal/ 2118, 2146. heptica/ 1945.
2206 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI
H 2090, 2091, 2092, 2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099,
hbito/ 1865, 1866, 1892, 2003, 2184.
de Chovsteken/ 1865.
de fumar/ 1892.
del cirrtico/ 1865.
diettico/ 2167.
enlico/ 1869.
txico/ 1881.
halitosis/ 1864.
hamartoma/ 1918, 1922, 1923, 1929.
de los conductos biliares/ 1923.
mesenquimal/ 1918, 1922, 1929.
peribiliar/ 1922.
helmintos/ 1919, 2058, 2059, 2065, 2066.
hemangioendotelioma/ 1918, 1929.
hemangioma/ 1918, 1921, 1922, 1924, 1929.
hemobilia/ 1951, 1952, 1953, 2048.
hemocromatosis/ XXII, 1862, 1864, 1868, 1876, 1889,
1912, 1914, 1929, 1942, 1943, 1944, 2003, 2167, 2168,
2169, 2170, 2172, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178,
2179, 2180, 2196.
hemodilisis/ 2178.
hemoperitoneo/ 1906, 1907, 1929.
hemorragia/ 1870, 1901, 1919, 1922, 1923, 1924, 1925,
1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1947, 1948, 1950, 1951,
1982, 2030, 2037, 2053, 2062, 2066, 2110, 2115, 2116,
2125, 2130, 2134, 2140, 2183.
intestinal/ 2062.
intraperitoneal/ 1929.
masiva/ 1951.
por hipertensin portal/ 1982.
hemorragias
gastrointestinales/ 1884, 2053.
digestivas/ 1908.
heparina/ 1885, 1887, 1934.
hepatiti
D/ 1964, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990,
1991, 1992, 1993, 2070, 2073, 2078, 2079, 2082,
2083, 2084, 2085.
hepatitis/ 1862, 1863, 1864, 1868, 1874, 1875, 1876, 1877,
1878, 1879, 1884, 1886, 1887, 1888, 1889, 1891, 1893,
1894, 1896, 1897, 1901, 1910, 1912, 1925, 1932, 1933,
1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1953,
1954, 1955, 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970,
1971, 1972, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979,
1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988,
1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997,
1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006,
2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015,
2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024,
2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033,
2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2046,
2048, 2049, 2053, 2056, 2062, 2067, 2069, 2070, 2071,
2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080,
2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088, 2089,
2100, 2101, 2102, 2103, 2104, 2105, 2106, 2110, 2111,
2112, 2113, 2114, 2119, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131,
2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2138, 2143, 2145, 2147,
2149, 2152, 2157, 2159, 2160, 2163, 2164, 2169, 2174,
2176, 2183, 2184, 2185, 2189.
A/ 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971,
1972, 1973, 1978, 2003, 2016, 2019, 2021, 2024,
2027, 2031, 2032, 2069, 2073, 2075, 2080, 2081,
2083, 2084, 2087, 2097, 2106, 2143.
aguda/ 1863, 1864, 1868, 1874, 1878, 1879, 1884,
1888, 1889, 1967, 1970, 1972, 1978, 1979, 1982,
1984, 1986, 1987, 1989, 2001, 2003, 2005, 2006,
2011, 2019, 2025, 2027, 2030, 2038, 2039, 2070,
2088, 2143, 2157, 2159, 2164.
alcohlica aguda/ 1895.
autoinmune/ 1889, 1893, 1894, 1942, 1943, 1944, 1990,
2005, 2034, 2087, 2088, 2089, 2090, 2091, 2092,
2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101,
2102, 2103, 2104, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114,
2119, 2124, 2125, 2126, 2130, 2131, 2132, 2133,
2134, 2135, 2136, 2152, 2157, 2163.
B/ 1894, 1896, 1897, 1940, 1945, 1954, 1964, 1965,
1966, 1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979,
1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987,
1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1997, 2000, 2003,
2024, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2048, 2062,
2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076,
2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084,
2085, 2086.
C/ 1833, 1846, 1847, 1854, 1855, 1858, 1876, 1877,
1878, 1879, 1888, 1889, 1894, 1896, 1897, 1898,
1901, 1932, 1933, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942,
1943, 1945, 1953, 1954, 1955, 1963, 1964, 1965,
1966, 1971, 1974, 1975, 1977, 1978, 1980, 1986,
1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994,
1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002,
2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010,
2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2029, 2031, 2032,
2039, 2040, 2041, 2044, 2046, 2069, 2070, 2071,
2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079,
2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087,
2092, 2095, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2112,
2130, 2131, 2138, 2141, 2143, 2145, 2148, 2149,
2150, 2151, 2152, 2153, 2154, 2169, 2173, 2174,
2180, 2181, 2196, 2197.
colestsica/ 1978, 2029.
crnica/ 1879, 1888, 1894, 1901, 1925, 1939, 1940,
1941, 1942, 1943, 1945, 1954, 1972, 1976, 1977,
1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1985, 1986,
1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 2001, 2003,
2004, 2005, 2007, 2008, 2011, 2012, 2013, 2014,
2015, 2024, 2025, 2029, 2034, 2037, 2070, 2082,
2083, 2084, 2090, 2092, 2131, 2147, 2159, 2183,
2185.
D/ 1964.

E/ 1964, 1965, 1966, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020,
2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028,
2029, 2030, 2031, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073,
2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079, 2080, 2081,
2082, 2083, 2085, 2086, 2087, 2106.
granulomatosa/ 2048.
isqumica/ 1887, 1889, 2046, 2143.
neonatal/ 2138, 2159, 2183.
txica/ 1876, 1888.
virales/ 1862, 1887, 1889, 1933, 1964, 1965, 1966,
1987, 1989, 2003, 2016, 2022, 2027, 2031, 2039,
2070, 2073, 2081, 2087, 2092, 2112.
vricas/ 1886, 1964, 1965, 2031.
hepatoblastoma/ 1918.
hepatocarcinoma/ 1845, 1863, 1874, 1913, 1924, 1926,
1927, 1943, 1945, 1946, 1947, 1974, 1977, 1979, 1992,
1998, 2007, 2126, 2174, 2178, 2183, 2184, 2185.
hepatocitos/ 1841, 1848, 1850, 1852, 1853, 1854, 1860,
1877, 1879, 1881, 1882, 1883, 1890, 1898, 1899, 1911,
1913, 1921, 1924, 1925, 1939, 1940, 1956, 1964, 1965,
1969, 1974, 1975, 1976, 1977, 1984, 1987, 1995, 1999,
2008, 2017, 2021, 2029, 2031, 2032, 2034, 2035, 2037,
2040, 2041, 2046, 2091, 2093, 2112, 2119, 2125, 2132,
2142, 2155, 2163, 2170, 2176, 2177, 2180, 2182, 2183,
2185, 2191.
hepatocolangiocarcinoma/ 1927.
hepatomegalia/ 1874, 1876, 1912, 1913, 1929, 1931, 1935,
1942, 1960, 1962, 1978, 1979, 1987, 1989, 1990, 2004,
2022, 2023, 2026, 2033, 2035, 2036, 2043, 2046, 2047,
2048, 2049, 2053, 2058, 2059, 2060, 2061, 2064, 2065,
2067, 2068, 2110, 2119, 2138, 2140, 2143, 2144, 2156,
2157, 2169, 2176, 2179, 2183.
hepatopata/ 1864, 1870, 1878, 1879, 1880, 1883, 1884,
1885, 1886, 1888, 1889, 1892, 1893, 1894, 1895, 1898,
1934, 1943, 1945, 1948, 1949, 1986, 1988, 1989, 1990,
1991, 2001, 2002, 2006, 2035, 2048, 2091, 2092, 2121,
2131, 2143, 2169, 2173, 2180, 2189, 2191, 2196.
alcohlica/ 1864, 1888, 1889, 1892, 1893, 1894, 1990,
2091, 2092, 2169.
autoinmune/ 2131.
isqumica/ 2035.
txica/ 2143.
hepatopatas
colestsicas/ 2185.
crnicas/ 1884, 1887, 1893, 1894, 1895, 1948.
no colestsicas/ 1891, 2185.
hepatotoxicidad/ 1892, 1972, 2003, 2039, 2040, 2048,
2099, 2115, 2141, 2145, 2165.
herpes/ 1964, 1972, 2031, 2032, 2033, 2034, 2076, 2081.
humano/ 2031.
simple/ 1964, 1972, 2031, 2032, 2034.
viridae/ 2031.
virus/ 2031.
heteroataxia de Ivermark/ 2138.
hibridacin/ 1987, 2050.
de ADN/ 2050.
ndice de materias 2207
molecular/ 1987.
hidatidosis/ 1919.
hidrocortisona/ 1900.
hidrxido/ 1858, 1973.
de aluminio/ 1973.
de amonio/ 1858.
hierro/ 1853, 1880, 1889, 1899, 1911, 1912, 1913, 1940,
1943, 1956, 1963, 2003, 2138, 2167, 2168, 2169, 2170,
2171, 2172, 2173, 2174, 2175, 2176, 2177, 2178, 2179,
2180, 2186, 2187, 2189, 2190, 2191, 2192, 2196.
hgado/ 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840,
1841, 1842, 1843, 1844, 1845, 1846, 1847, 1848, 1849,
1850, 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, 1859, 1860,
1861, 1862, 1863, 1865, 1866, 1868, 1869, 1873, 1874,
1875, 1876, 1877, 1878, 1879, 1880, 1881, 1883, 1884,
1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892, 1893, 1894,
1898, 1899, 1900, 1901, 1903, 1904, 1905, 1907, 1910,
1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1917, 1918, 1919, 1920,
1921, 1925, 1929, 1930, 1931, 1932, 1933, 1935, 1937,
1938, 1941, 1942, 1945, 1946, 1949, 1950, 1951, 1953,
1956, 1957, 1958, 1961, 1962, 1964, 1965, 1969, 1970,
1971, 1973, 1974, 1978, 1979, 1984, 1985, 1987, 1992,
1997, 1999, 2000, 2001, 2020, 2021, 2022, 2024, 2027,
2028, 2031, 2032, 2033, 2034, 2036, 2037, 2038, 2039,
2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046, 2047, 2048, 2049,
2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2061, 2062, 2063,
2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2088, 2090, 2093, 2094,
2099, 2102, 2103, 2108, 2111, 2116, 2127, 2130, 2132,
2135, 2136, 2137, 2140, 2147, 2154, 2155, 2157, 2158,
2159, 2160, 2161, 2163, 2165, 2166, 2167, 2168, 2169,
2170, 2172, 2173, 2176, 2177, 2178, 2180, 2181, 2183,
2184, 2185, 2186, 2187, 2189, 2191.
hiperamilasemia/ 2037.
hiperbilirrubinemia/ 1880, 1881, 1882, 1883, 1886, 1957,
1958, 1960, 1961, 1963, 2044, 2045, 2046, 2047, 2111,
2115, 2184.
conjugada/ 1881, 1882, 2047, 2184.
no conjugada/ XXII, 1881, 1882, 1957, 1960.
hiperesplenismo/ 1914, 2062, 2097, 2192.
hiperestrogenismo/ 1864.
hipergammaglobulinemia/ 1893, 1987, 1990, 2066, 2067,
2111, 2121, 2131, 2135.
hiperlipemia/ 1886, 1893.
hiperlipidemia/ 2100, 2110, 2111.
hipernefroma/ 1930.
hiperparatiroidismo/ 2158.
hiperpigmentacin/ 2167, 2169, 2174, 2175, 2191.
hiperplasia/ 1846, 1913, 1915, 1918, 1921, 1924, 1925,
1927, 1928, 1958, 1964, 2034, 2040, 2041, 2060, 2063,
2110, 2116.
adenomatosa/ 1913, 1928.
de clulas de Kupffer/ 1964.
focal/ 1918, 1924.
nodular/ 1918, 1924.
nodular
regenerativa/ 1915, 1918, 1925, 2040, 2041, 2110.
2208 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI
nodular regenerativa/ 1918, 1925.
hipersalivacin/ 2157.
hipersensibilidad/ 1899, 1980, 2040, 2062, 2063.
hipertensin
portal/ 1839, 1867, 1871, 1872, 1873, 1875, 1880, 1882,
1885, 1906, 1907, 1908, 1910, 1913, 1914, 1915,
1919, 1925, 1930, 1943, 1948, 1951, 1979, 1980,
1982, 2000, 2023, 2040, 2041, 2058, 2062, 2063,
2068, 2110, 2115, 2116, 2129, 2141, 2157, 2169,
2180, 2183, 2184.
hipertiroidismo/ 1862, 1891, 1893, 1980, 2011.
hipertricosis/ 1870, 2189, 2191.
hipoalbuminemia/ 1870, 1884, 2023, 2044, 2053, 2058,
2111.
hipocalcemia/ 2158.
hipocolia/ 1961, 2183.
hipfisis/ 1899, 2173, 2174.
hipoglucemia/ 1959, 2023, 2159.
hipoglucemiantes orales/ 1935, 2145.
hipolipemiantes/ 2116.
hiponatremia/ 2194.
hipoparatiroidismo/ 2157, 2174.
hipopituitarismo/ 2138.
hipoplasia/ 1865, 1914, 2136, 2138.
hipopotasemia/ 1880, 1881.
hipoproteinemia/ 2053.
hipotlamo/ 2173, 2174.
hipotiroidismo/ 1862, 1890, 1959, 2011, 2109, 2116, 2174.
histiocitosis X/ 2121, 2140, 2143.
Histoplasma capsulatum/ 2041, 2049.
hongo/ 1920, 2049.
hormonas gastrointestinales/ 1855.
hospedero/ 1978, 1993, 2017, 2021, 2059, 2061, 2063,
2067, 2069.
I de huevos infectantes/ 2059.
ibuprofeno/ 2145.
ictericia/ 1863, 1865, 1868, 1876, 1882, 1890, 1891, 1910,
1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, 1963, 1966, 1968,
1970, 1978, 1980, 1982, 1987, 1990, 2004, 2022, 2023,
2024, 2026, 2027, 2033, 2034, 2035, 2036, 2040, 2041,
2043, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050, 2051, 2053, 2056,
2057, 2058, 2060, 2062, 2064, 2068, 2109, 2110, 2120,
2126, 2129, 2135, 2138, 2140, 2141, 2146, 2147, 2157,
2183, 2185.
colestsica/ 1910.
fisiolgica/ 1882, 1957, 1959.
prolongada/ 2183.
recidivante del embarazo/ 1962.
ctero/ 1863, 1868, 1904, 1951, 1952, 1959, 1960, 1961,
1962, 1971, 2003, 2004, 2023, 2045, 2053, 2057, 2088,
2097, 2098, 2110, 2113, 2141.
IL-2/ 1999, 2035.
IL-4/ 1999.
IL-6/ 2109, 2196.
IL-10/ 1999.
iletis/ 2121.
imagen/ 1844, 1845, 1846, 1898, 1903, 1904, 1905, 1906,
1908, 1910, 1917, 1919, 1920, 1921, 1923, 1930, 1951,
1952, 1961, 1972, 2017, 2044, 2112, 2121, 2122, 2123,
2124, 2135, 2164, 2176.
del rbol vascular/ 1845.
del hgado negro/ 1961.
implantacin/ 1870, 1911, 2002.
de endoprtesis/ 1911.
inanicin/ 1859.
ndice/ 1850, 1878, 1879, 1885, 1886, 1888, 1908, 1939,
1940, 1969, 1990, 2003, 2008, 2027, 2111, 2126, 2164,
2176, 2178.
de actividad histolgica/ 1939, 1940.
de masa corporal/ 1878, 2003, 2008.
de saturacin de transferrina/ 2178.
indinavir/ 1882.
indometacina/ 1959, 2087.
inestabilidad/ 1953.
hemodinmica/ 1953.
inflamacin/ 1864, 1874, 1877, 1879, 1887, 1893, 1895,
1912, 1913, 1928, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945,
1949, 1951, 1964, 1970, 1977, 1980, 1981, 1982, 1984,
2007, 2032, 2034, 2037, 2038, 2041, 2055, 2059, 2060,
2063, 2066, 2067, 2091, 2094, 2098, 2100, 2101, 2102,
2104, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2117, 2119, 2121,
2126, 2131, 2137, 2138, 2139, 2140, 2164, 2184, 2190.
crnica/ 1879, 1887, 1893, 1895, 1977, 2067.
infliximab/ 2087, 2101, 2125.
ingestin/ 1855, 1862, 1878, 1880, 1881, 1886, 1925, 1929,
1934, 1990, 2021, 2030, 2039, 2055, 2059, 2061, 2064,
2067, 2069, 2116, 2161.
de alcohol/ 1990, 2039.
de alimentos/ 1855.
de caf/ 2116.
de medicamentos hepatotxicos/ 2030.
de pescados/ 2059.
de tierra contaminada/ 2059.
inmunofluorescencia/ 2053, 2062, 2090, 2185.
inmunoglobulinas/ 1893, 1894, 1969, 1971, 1972, 1973,
1975, 1995, 2029, 2030, 2032, 2089, 2094, 2115, 2132,
2133.
IgG/ 1971, 1972, 1976, 1978, 1988, 2021, 2024, 2025,
2028, 2032, 2038, 2066, 2073, 2084, 2089, 2092,
2093, 2094, 2098, 2101, 2111, 2119, 2124, 2131,
2133, 2134, 2135.
IgM/ 2133.
inmunosupresores/ 2016, 2022, 2089, 2095, 2099, 2102,
2115, 2118, 2125, 2130, 2134.
insuficiencia/ 1861, 1863, 1864, 1866, 1869, 1871, 1872,
1874, 1876, 1879, 1881, 1882, 1884, 1886, 1891, 1892,
1899, 1904, 1907, 1915, 1929, 1942, 1950, 1966, 1971,
1975, 1978, 1979, 1982, 1987, 1997, 2002, 2004, 2005,
2030, 2041, 2049, 2050, 2053, 2054, 2058, 2087, 2088,
2089, 2097, 2098, 2099, 2100, 2102, 2103, 2104, 2109,

2110, 2111, 2115, 2116, 2117, 2119, 2127, 2130, 2138,
2142, 2143, 2156, 2157, 2160, 2161, 2162, 2163, 2164,
2166, 2167, 2170, 2174, 2180, 2183, 2185, 2191.
cardiaca/ 1864, 1874, 1882, 1891, 1892, 1904, 1929,
2002, 2143, 2174, 2180.
heptica/ 1861, 1863, 1866, 1871, 1872, 1876, 1879,
1884, 1886, 1899, 1929, 1942, 1966, 1971, 1975,
1978, 1979, 1982, 1987, 2004, 2030, 2049, 2050,
2058, 2087, 2088, 2089, 2097, 2098, 2099, 2102,
2103, 2104, 2109, 2110, 2111, 2115, 2116, 2117,
2119, 2130, 2142, 2156, 2157, 2160, 2161, 2163,
2164, 2166, 2167, 2170, 2180, 2183, 2185, 2191.
hepatocelular/ 1864, 1869, 2041, 2127.
renal/ 1881, 1950, 1978, 1979, 1997, 2005, 2053, 2054,
2100, 2138.
respiratoria/ 2053.
interferon/ 1953, 1954, 1955, 1975, 1991, 2038, 2069,
2070, 2071, 2073, 2074, 2076, 2078, 2079, 2080, 2081,
2082, 2083, 2085, 2105, 2106.
interferones/ 1980, 1992, 2007, 2015.
interleucina 2/ 1999.
intolerancia/ 2060, 2101.
a las grasas/ 2060.
inyeccin/ 1903, 1905, 1906, 1907, 1917, 1919, 1929,
1930, 1961, 1973, 1980, 2001, 2011, 2052, 2053.
de contraste/ 1906, 1907, 1917, 1930.
inyeccin de contraste/ 1929.
K 2068, 2069, 2088, 2089, 2092, 2110, 2119, 2129, 2130,
ketoconazol/ 1882, 1889, 2016.
Klebsiella pneumoniae/ 2043, 2044.
L 2004, 2005, 2021, 2023, 2025, 2033, 2034, 2036,
lactobacilo/ 2107.
lactosa/ 1855.
lamivudina/ 1981, 1982, 1983, 1984, 1990, 2084.
laparoscopia/ 1935, 1947, 1951, 1952, 1961, 1963, 1990,
2044, 2048, 2062, 2066, 2146.
laparotoma/ 2048.
larva Migrans visceralis/ 2066.
laxantes/ 1900.
leche/ 1957, 1960, 2013, 2167.
materna/ 1957, 1960, 2167.
lecitina/ 1857, 1859.
lengua/ 1865, 1867, 1868, 1939, 2159.
de Pagel/ 1867.
heptica/ 1865, 1867.
Leptospira interrogans/ 2050.
leptospirosis/ 1990, 2049, 2050, 2051, 2052, 2053, 2054,
2055, 2070, 2071, 2072, 2074, 2075, 2076, 2077, 2081,
2082, 2083, 2084, 2085.
leucotrienos/ 1892.
levamisol/ 1991.
linfangioma/ 1923.
linfocitos/ 1852, 1893, 1939, 1964, 1965, 1970, 1972, 1976,
1987, 1995, 1999, 2005, 2025, 2026, 2029, 2034, 2058,
ndice de materias 2209
2063, 2066, 2087, 2088, 2108, 2112, 2118, 2119, 2124,
2126, 2132, 2134, 2142, 2144, 2146, 2166, 2190, 2191.
B/ 1893, 1976, 2005, 2108, 2144.
T/ 1970, 1995, 1999, 2026, 2034, 2063, 2087, 2088,
2108, 2132, 2144, 2146.
linfoma
de clulas B/ 2032.
de Hodgkin/ 2140, 2141, 2142.
no Hodgkin/ 1894, 2005, 2041.
linfomas/ 1890, 1930, 2112.
lipasa/ 1857, 1858, 1960.
lipomas/ 1922.
liquen plano/ 2004, 2166.
Listeria monocytogenes/ 2043, 2175.
litiasis/ 2117, 2122, 2127, 2157, 2158.
biliar/ 2157.
vesicular/ 2127, 2158.
lupus eritematoso/ 1892, 1894, 2089, 2184.
M
malabsorcin intestinal/ 2117.
malnutricin/ 1885, 1893, 2023, 2032, 2127, 2129, 2161.
manifestaciones/ 1863, 1864, 1866, 1867, 1869, 1918,
1919, 1957, 1962, 1964, 1970, 1977, 1979, 1980, 1987,
1990, 2004, 2005, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2033,
2034, 2035, 2036, 2037, 2038, 2043, 2050, 2052, 2053,
2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2062, 2065, 2067,
2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2140, 2144, 2146,
2154, 2156, 2157, 2158, 2159, 2160, 2164, 2166, 2169,
2173, 2174, 2175, 2183, 2184, 2190.
clnicas/ 1863, 1918, 1919, 1964, 1970, 1977, 1979,
2043, 2050, 2052, 2053, 2055, 2056, 2057, 2058,
2059, 2060, 2067, 2068, 2069, 2088, 2092, 2119,
2133, 2134, 2140, 2146, 2156, 2157, 2158, 2159,
2174, 2183, 2184, 2190.
cutneas/ 2065.
de cirrosis biliar/ 2132, 2133.
de hipertensin portal/ 1980.
de insuficiencia/ 1864, 2089, 2130, 2166.
heptica/ 2089, 2130, 2166.
de la hepatitis autoinmune/ 2131.
hepticas/ 2144, 2154, 2157, 2159.
neurolgicas/ 1962, 2038, 2157, 2158, 2159, 2164.
neuropsiquitricas/ 1864.
purpurico/ 1987.
renales/ 2053.
maniobra/ 1869, 1872, 1873, 1874, 1875.
bimanual de Gilbert/ 1874.
bimanual de Mathieu/ 1874.
de Brugsch simple/ 1874.
de Devoto/ 1874.
de puo percusin/ 1874.
de Tarral/ 1872.
Marburgo/ 2031, 2037.
2210 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI

mebendazol/ 2059, 2066. en puente/ 1939, 1940, 1942, 2092.

melanoma/ 1930. eosinoflica/ 1987.
meperidina/ 1936. focal/ 1939, 1941, 1972, 2028, 2029, 2048, 2049, 2163.
metabolismo/ 1846, 1853, 1854, 1855, 1856, 1857, 1858, granular/ 1987.
1859, 1861, 1865, 1868, 1877, 1879, 1881, 1882, 1889, heptica/ 2032, 2034, 2049, 2160.
1892, 1896, 1956, 1957, 1958, 1959, 1960, 1961, 1962, hepatocelular/ 1895, 1964, 2046, 2185.
1990, 2005, 2041, 2101, 2108, 2110, 2115, 2138, 2154, hepatocitaria/ 2142.
2155, 2159, 2167, 2185, 2186, 2189, 2192, 2196. intratumoral/ 1925.
de la bilirrubina/ 1881, 1882, 1956, 1960, 1961, 1962. tumoral alfa/ 1976, 2026, 2027, 2038, 2046, 2118.
del cido pirvico/ 2108. Neisseria gonorrhoeae/ 2047.
de las bacterias colnicas/ 1858. nematodos/ 1919, 2058, 2065, 2067.
de las porfirinas/ 2185. neoplasia/ 1874, 1911, 1912, 1914, 1922, 1923, 1928, 1947,
de las protenas/ 1879. 1980, 2097, 2099, 2117, 2126, 2127, 2130, 2148, 2149,
de las purinas/ 1990. 2150, 2153.
de la vitamina/ 1861, 2110. benigna/ 1922, 1923.
A/ 1861. de hgado/ 1914.
D/ 2110. epitelial/ 1928.
del cobre/ 1958, 2159. heptica/ 1912, 1914.
del glutatin/ 1892. malignas/ 1894.
del hem/ 2186. neumoperitoneo/ 1935.
del hemo/ 2189, 2192. neuropata/ 2004, 2033, 2034, 2187, 2188, 2190, 2193,
del hierro/ 1889, 2138, 2167, 2196. 2194.
de los cidos biliares/ 1859. motora/ 2188, 2193.
de los aminocidos/ 1858. perifrica/ 2004, 2033, 2034, 2187.
de los leucotrienos/ 1892. nicotinamida/ 1956.
de los lpidos/ 1857. nitazoxanida/ 2061.
proteico/ 1858. noradrenalina/ 2047.
metstasis/ 1892, 1904, 1909, 1918, 1929, 1930, 1940, nutricin/ 1861, 1881, 2047, 2195, 2196.
1945, 2044, 2048, 2069. enteral/ 1861, 2047.
ganglionar/ 1945. parenteral/ 1881.
heptica/ 1892, 1918, 1930.
metildopa/ 1891, 2087, 2193. O
metronidazol/ 2045, 2057. obesidad/ 1862, 1889, 1935, 1946, 2003, 2005, 2008, 2099.
microbiota intestinal/ 1880, 1886. mrbida/ 1935, 1946.
midazolam/ 1936. obstruccin/ 1885, 1892, 1946.
motilidad/ 2052. biliar/ 1868, 1885, 1888, 1890, 1892, 1895, 1910, 1946,
mucoviscidosis/ 2138. 1952, 2041, 2045, 2060, 2068, 2124.
Mycobacterium/ 2041, 2043, 2048. de la arteria heptica/ 1917.
avium/ 2041. de las venas suprahepticas/ 1915, 2140.
tuberculosis/ 2048. de las vas biliares/ 1879, 1911.
N de la vena cava inferior/ 1914, 1915.
extraheptica/ 1883, 2141.
nuseas/ 1863, 1961, 1970, 1978, 1987, 2004, 2011, 2012, intraheptica/ 1883.
2022, 2023, 2035, 2038, 2052, 2057, 2059, 2060, 2061, portal/ 1870.
2065, 2067, 2068, 2088, 2096, 2140, 2144, 2179, 2196. oncogenes/ 1974.
necrosis/ 1877, 1884, 1887, 1888, 1895, 1902, 1912, 1919, ondansetron/ 2150.
1920, 1924, 1925, 1928, 1929, 1930, 1931, 1939, 1940, opiceos/ 2117.
1941, 1942, 1964, 1965, 1970, 1972, 1976, 1987, 2026, Opistorchis/ 2059.
2027, 2028, 2029, 2032, 2034, 2035, 2037, 2038, 2046, felineus/ 2059.
2048, 2049, 2053, 2055, 2058, 2060, 2066, 2077, 2079, viverrini/ 2059.
2088, 2091, 2092, 2094, 2098, 2105, 2112, 2118, 2124, ornidazol/ 2057, 2087.
2134, 2137, 2142, 2143, 2160, 2163, 2185, 2190. osteomalacia/ 2110, 2158, 2159.
centrolobular/ 2034, 2058. osteopenia/ 2099, 2110, 2116, 2129.
confluente/ 1940, 1942, 2094, 2098. osteoporosis/ 2095, 2096, 2099, 2110, 2115, 2116, 2129,
de la lmina limitante/ 1939. 2157, 2158.
de los hepatocitos/ 1939, 2029, 2112. xido ntrico/ 1895, 1935, 2046.
 ndice de materias 2211

P 1999, 2006, 2008, 2012, 2013, 2017, 2026, 2027, 2028,

2030, 2053, 2108, 2109, 2111, 2129, 2144, 2161, 2186,
p53/ 2133. 2194.
pncreas/ 1838, 1855, 1883, 1887, 1892, 1899, 1901, 1903, totales/ 1884, 2053.
1912, 1953, 1974, 2037, 2090, 2102, 2120, 2128, 2167, prtesis/ 1905, 1908, 1958, 2043.
2173, 2174, 2177, 2178. biliar/ 2043.
endocrino/ 2174. bucales/ 1905.
pancreatitis/ 1916, 1951, 1971, 2024, 2032, 2033, 2035, quirrgicas/ 1905.
2037, 2042, 2064, 2071, 2073, 2081, 2083, 2097, 2120, protoporfiria eritropoytica/ 2186, 2191.
2129, 2158. protozoos/ 1919, 2055.
aguda/ 1883, 2024, 2042. prueba/ 1878, 1879, 1880, 1883, 1884, 1885, 1886, 1893,
autoinmune/ 2120. 1894, 1898, 1902, 1915, 1933, 1949, 1961, 1971, 1975,
panhipopituitarismo/ 2121, 2152. 1988, 2006, 2014, 2024, 2028, 2044, 2050, 2054, 2090,
papilitis/ 2065. 2123, 2124, 2128, 2129, 2134, 2135, 2157, 2161, 2162,
papilomas/ 1923. 2163, 2164, 2175, 2176, 2192.
papilomatosis/ 1923. de ADN/ 2175.
biliar/ 1923. de aglutinacin microscpica/ 2054.
paracentesis/ 1947. de ARN/ 1988.
evacuadora/ 1947. de Coomb/ 2024.
paracetamol/ 1972, 2039, 2117. de excrecin/ 1961, 2162.
paratiroides/ 2174. de cupruria/ 2162.
parotiditis/ 2031, 2032, 2037. de la bromosulftalena/ 1961.
parvovirus/ 2031, 2038, 2039, 2075, 2076, 2078, 2084. de Hoesch/ 2192.
pnfigo/ 2166. de verde indocianina/ 1961.
pptidos/ 1892, 2027, 2088, 2146. prpura/ 1867, 1958, 2004, 2024, 2185.
perforacin/ 1952, 1953, 2044. de Schonlein-Henoch/ 2024.
visceral/ 1953. trombocitopnica/ 1958, 2004.
pericarditis/ 1971, 2038, 2057.
peritonitis/ 1952, 1953, 2023, 2046, 2056, 2068, 2103, Q
2115.
amebiana/ 2056. quelantes/ 2164, 2166, 2167, 2178, 2179.
bacteriana espontnea/ 2023, 2103, 2115. de hierro/ 2178, 2179.
biliar/ 1952. quimioterapia/ 1881, 1979, 1983, 1984, 2004, 2024, 2032,
picornavirus/ 1964, 1966. 2057, 2063, 2064, 2143.
placas/ 1848, 1850, 1866, 1868. quistes/ 1883, 1918, 1919, 1920, 2044.
amarillentas/ 1866, 1868. coledocales/ 1883.
planas/ 1868. congnitos/ 1918.
plasmafresis/ 2079, 2116, 2167. del coldoco/ 2145.
Plasmodium falciparum/ 2057, 2058. de retencin/ 1918.
plexo/ 1839, 2138, 2145. dermoides/ 1918.
submucoso/ 1839. endoteliales/ 1918.
vascular/ 2138, 2145. hepticos/ 1918, 1919.
pneumoperitoneo/ 1952. hidatdicos/ 1920, 1947.
polimiositis/ 2089, 2166. linfticos/ 1918.
porfiria/ 1868, 1870, 1912, 1957, 2004, 2169, 2178, 2185, mltiples/ 1919.
2186, 2187, 2188, 2189, 2190, 2191, 2192, 2193, 2194, no parasitarios/ 1918.
2195, 2196, 2197. pancreticos/ 1919.
praziquantel/ 2059, 2063, 2064, 2065, 2072. parasitarios/ 1918, 1919.
prednisona/ 1900, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, proliferativos/ 1918.
2101, 2102, 2104, 2114, 2134, 2136. sanguneos y degenerativos/ 1918.
prolapso/ 2062, 2064. simples/ 1918.
rectal/ 2062, 2064. solitarios/ 1918.
protena
C reactiva/ 1858, 2044, 2046.
R
protenas/ 1848, 1853, 1855, 1857, 1858, 1860, 1861, 1877, ranitidina/ 2087.
1879, 1880, 1881, 1884, 1885, 1893, 1902, 1927, 1956, rechazo/ 1891, 1944, 2025, 2030, 2034, 2103, 2127, 2138,
1961, 1974, 1975, 1984, 1987, 1992, 1993, 1994, 1995, 2139, 2140, 2144.
2212 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI

agudo/ 1944, 2138, 2139, 2140. de ictericia obstructiva/ 2120.

celular agudo/ 2103. de infeccin/ 1978, 2058.
crnico/ 2103, 2127, 2138, 2139, 2144. de insuficiencia/ 1871, 2097, 2130.
de trasplante heptico/ 1891. heptica/ 2097, 2130.
rectosigmoidoscopia/ 2062. de larva Migrans visceralis/ 2066.
regurgitacin/ 1883, 1890. de Stellwag/ 1867.
residuo/ 2186. sndrom
de cidos grasos/ 1857. de Gunther/ 2186.
de histidina/ 2187. sndrome
de valina/ 2186. colestsico/ 2121.
resistencia a la insulina/ 2005, 2008, 2039, 2041, 2174. de Alagille/ 1866, 1867, 2138.
resonancia magntica nuclear/ 1844, 1845, 1846, 2122, de Budd-Chiari/ 1915, 1919, 1990, 2049, 2140.
2127, 2178. de citlisis/ 1879, 1887.
rickettsias/ 2049. de colestasis/ 1879.
rifampicina/ 2016, 2047, 2115. de Crigler-Najjar/ 1959, 1960.
ritonavir/ 2016. de Cruveilhier-Baumgarten/ 1840, 1869, 1875, 1876.
rubola/ 2031. de disfuncin multiorgnica/ 2045.
de Dubin-Johnson/ 1883.
S de ductopenia/ 2142.
de fatiga crnica/ 1961.
sales/ 1854, 1859, 1860, 1865, 2115, 2164, 2165, 2166.
de Gianotti-Crosti/ 1868.
biliares/ 1854, 1859, 1860, 1865, 2115.
de Gilbert/ 1881, 1960, 1961.
de cinc/ 2164, 2165, 2166.
de insuficiencia heptica/ 1871, 1879.
Salmonella/ 2043, 2048.
de Katayama/ 2061.
sangrado/ 1880, 1881, 1888, 1919, 1934, 1935, 1936, 1937,
de los conductos biliares evanescentes/ 2137, 2144.
1938, 1946, 1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1953.
de Lucey Driscoll/ 1960.
sarampin/ 2031, 2036, 2037.
de malabsorcin/ 1885.
sarcoidosis/ 1864, 1883, 1891, 2140, 2141, 2147, 2149.
de Poems/ 1893.
sarcoma/ 2041.
de reconstitucin inmune/ 2040.
de Kaposi/ 2041.
de respuesta inflamatoria/ 2046.
Schistosoma/ 1940, 2059, 2061, 2062, 2063, 2067.
de Reye/ 2032, 2035.
japonicum/ 2059, 2061, 2062, 2063, 2067.
de Rotor/ 1883.
mansoni/ 1940, 2059, 2061, 2062, 2063.
de Sicca/ 2110.
secnidazol/ 2057.
de Sjgren/ 1866, 2120, 2140.
sedacin/ 1900, 1905, 1933, 1934, 1935, 1946. de solapamiento/ 2103, 2125, 2132, 2133, 2134, 2135.
6-mercaptopurina/ 2097, 2099, 2102. de Stevens-Johnson/ 2012.
serotonina/ 1860. de superposicin/ 1942, 2089, 2113, 2114, 2130, 2134,
Serratia marcescens/ 2043. 2135.
sertraline/ 2116. de Turner/ 2138.
seudoplipos/ 2062. de Weil/ 2053.
Shigella/ 2048. de Williams/ 2138.
sida/ 1891, 1894, 1972, 2031, 2034, 2039, 2040, 2041, de Zellweger/ 2138.
2048, 2121. ductopnico/ 2137.
signos/ XXI, 1862, 1864, 1865, 1867, 1870, 1871, 1872, febril/ 2038.
1876, 1887, 1895, 1909, 1913, 1915, 1919, 1920, 1925, hemoltico urmico/ 1958.
1926, 1927, 1930, 1937, 1939, 1949, 1960, 1978, 1989, hepatopulmonar/ 1864.
2001, 2021, 2022, 2025, 2027, 2031, 2033, 2036, 2037, hepatorrenal/ 2103, 2115.
2038, 2043, 2053, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2065, ictrico/ 1882, 1957.
2066, 2088, 2097, 2110, 2120, 2129, 2130, 2140, 2143, nefrtico/ 1884, 1893, 2005, 2062, 2161.
2144, 2157, 2163, 2173, 2192. sinusoides hepticos/ 1837, 1850, 1907, 1912.
de dao endotelial/ 1895. sistema/ 1833, 1837, 1838, 1839, 1840, 1848, 1852, 1856,
de descompensacin/ 1865, 1871. 1860, 1863, 1869, 1870, 1871, 1890, 1902, 1906, 1907,
heptica/ 1865. 1912, 1913, 1914, 1920, 1923, 1925, 1941, 1956, 1965,
hepatocelular/ 1871. 1969, 1976, 1977, 1980, 1993, 1999, 2005, 2006, 2016,
de encefalopata heptica/ 1871.
2028, 2032, 2034, 2037, 2042, 2066, 2079, 2088, 2092,
de hipertensin portal/ 1913, 1915, 1919, 1925, 1930,
2103, 2107, 2122, 2126, 2129, 2135, 2138, 2139, 2144,
2110, 2129.
2146, 2154, 2168, 2169, 2170, 2180, 2184, 2187, 2189.

fagoctico/ 2170.
inmune/ 1969, 1977, 1980, 1993, 2034.
nervioso/ 1890, 2037, 2066, 2138, 2154, 2169.
central/ 2037, 2066, 2154, 2169.
portal/ 1839, 1840, 1906, 1914, 2042.
venoso/ 1838, 1860, 1906, 1907, 1913, 1920, 1925.
portal/ 1860, 1906, 1907, 1913.
sodio/ 1859, 1914, 1959, 2047, 2194.
Streptococcus/ 2043.
faecalis/ 2043.
milleri/ 2043.
pyogenes/ 2043.
T de pigmentacin/ 2191.
taenia de Equinococcus granulosus/ 1919.
tatuaje/ 1997.
taurina/ 1859.
tcnicas/ 1852, 1873, 1898, 1899, 1902, 1903, 1904, 1905,
1906, 1908, 1909, 1920, 1930, 1932, 1933, 1935, 1937,
1945, 1946, 1947, 1963, 1971, 1980, 1987, 1997, 1998,
2027, 2028, 2045, 2054, 2056, 2060, 2062, 2067, 2107,
2120, 2128, 2143, 2145, 2156, 2185, 2192, 2193.
de amplificacin del genoma del virus de la hepatitis
E/ 2028.
de biologa molecular/ 1997, 1998.
de imagen/ 1920.
de inmunoensayo/ 2054.
telangiectasias/ 1868, 1869.
telaprevir/ 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015,
2016, 2072, 2075, 2078, 2080, 2082, 2085.
tetramolibdato de amonio/ 2164, 2165.
tiempo de protrombina/ 1884, 1885, 1886, 1887, 1906,
1917, 1934, 1947, 1948, 1971, 1978, 1982, 1987, 1989,
2025, 2045, 2058, 2097.
tinidazol/ 2057.
tiroides/ 1899, 2004, 2037, 2173, 2174.
tiroiditis/ 1889, 2004, 2011, 2089, 2126.
de Hashimoto/ 2004.
tirosinemia/ 1942, 2178.
tomografa axial computarizada/ 1844, 1845, 1846, 1898,
1902, 1903, 1904, 1909, 1910, 1911, 1912, 1913, 1915,
1916, 1917, 1919, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925,
1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1931, 1932, 2044, 2048.
Toxocara/ 2059, 2065, 2066, 2067, 2078.
canis/ 2059, 2065, 2067.
cati/ 2065, 2067.
tramadol/ 2117.
transferrina/ 1858, 1912, 2046, 2168, 2169, 2170, 2171,
2172, 2173, 2175, 2176, 2178.
trasplante heptico/ 1834, 1841, 1846, 1891, 1943, 1944,
1945, 1946, 1960, 1971, 1975, 1976, 1978, 1982, 1986,
1992, 2030, 2033, 2034, 2036, 2038, 2039, 2041, 2089,
2092, 2097, 2098, 2099, 2100, 2102, 2103, 2104, 2110,
2113, 2114, 2115, 2116, 2120, 2125, 2126, 2127, 2128,
2130, 2134, 2135, 2139, 2140, 2142, 2143, 2144, 2145,
2146, 2159, 2164, 2165, 2167, 2180, 2185.
ndice de materias 2213
trastornos/ 1864, 1877, 1878, 1880, 1881, 1882, 1883,
1884, 1885, 1886, 1887, 1890, 1891, 1896, 1908, 1914,
1916, 1938, 1939, 1947, 1949, 1956, 1957, 1958, 1961,
1962, 1963, 1971, 1980, 1990, 2004, 2011, 2012, 2023,
2030, 2032, 2037, 2041, 2046, 2047, 2053, 2063, 2065,
2090, 2131, 2138, 2143, 2154, 2157, 2158, 2174, 2179,
2180, 2184, 2191.
autoinmunes/ 1990, 2090, 2131.
colestsicos/ 1938.
de la coagulacin/ 1884, 2030, 2032, 2037.
de la excrecin de la bilirrubina/ 1957.
del metabolismo/ 1956, 1962.
de la bilirrubina/ 1956, 1962.
en el metabolismo del cobre/ 1958.
hemorrgicos hereditarios/ 1949.
hemorragparos/ 2046.
hemostticos/ 2053.
hepticos/ 1878, 1884.
hepatocelulares/ 1887.
metablicos y hereditarios del hgado/ 2154.
protrombtico sistmico/ 1916.
trematodos/ 1919, 2058, 2059, 2061, 2064, 2067.
Treponema pallidum/ 2138.
triada/ 1841, 1848, 1853, 1913, 2058, 2137, 2188.
clsica/ 2188.
de Sabin/ 2058.
portal/ 1841, 1848, 1853, 1913, 2137.
triclabendazol/ 2059, 2061, 2065.
trientina/ 2164, 2165, 2166, 2167.
trisoma/ 2128, 2138.
21/ 2138.
de los cromosomas 7 y 3/ 2128.
XD/ 2138.
trombosis/ 1906, 1914, 1915, 1916, 1917, 1921, 1928,
1929, 2041, 2062, 2063, 2127, 2143.
de la arteria heptica/ 2127.
de la vena cava/ 1906, 1915.
del eje esplenoportal/ 1916.
portal/ 1906, 1916.
tumoral/ 1928.
venosa portal/ 1916.
tuberculosis/ 1864, 1883, 1891, 1920, 2043, 2048.
miliar/ 2048.
tumor/ 1844, 1902, 1904, 1905, 1908, 1909, 1910, 1911,
1913, 1918, 1920, 1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1926,
1927, 1928, 1929, 1930, 1946, 1954, 1955, 2048, 2124.
primitivo neuroectodrmico/ 1918.
tumores/ 1918, 1921, 1922, 1923, 1925, 1928, 1929, 2044.
benignos/ 1844, 1846, 1918, 1921, 1925, 2044.
epiteliales/ 1923.
grasos/ 1918, 1922.
hepticos/ 1845, 1876, 1921, 1922, 1929.
lipomatosos/ 1929.
malignos/ 1846, 1918, 1925, 1929, 1930.
mesenquimales/ 1918, 1929.
2214 Gastroenterologa y hepatologa clnica. Tomo VI

no epiteliales/ 1921. mesentrica/ 1838, 1840, 1916.

pancreticos/ 1910. pilrica/ 1838.
porta/ 1837, 1838, 1839, 1843, 1848, 1850, 1869, 1877,
U 1884, 1906, 1907, 1914, 1915, 1916, 1917, 1928,
lcera 2021, 2041, 2042, 2063, 2122, 2136.
cornales de Mooren/ 2004. pudenda/ 1839.
pptica/ 2042. rectal/ 1839.
lceras/ 2004, 2011, 2140. renal/ 1907.
genitales/ 2140. supraheptica/ 1840, 1842, 1843, 1907.
ileales/ 2140. torcica/ 1839.
ultrasonido/ 1844, 1846, 1898, 1901, 1902, 1903, 1909, toracoepigstrica/ 1870.
1913, 1963, 2056, 2063, 2067, 2122, 2125. umbilical/ 1836, 1869, 1870, 1907, 1914.
abdominal/ 2122. venas
de alta frecuencia/ 1902, 1903. cigos/ 1839, 1840.
diagnstico/ 1898. anastomticas/ 1869.
Doppler/ 1844. centrolobulillares/ 1915.
tridimensional/ 1913. epigstricas/ 1839.
ultrasonografa/ 1844, 1898, 1901, 1902, 1909, 1910, 1911, esofgicas/ 1839.
1912, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1919, 1920, hemicigos/ 1839, 1840.
1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1928, 1929, 1930, 1931, ileoclicas/ 1840.
1932, 2056, 2123, 2128. intrahepticas/ 1913, 1915.
compleja/ 1901, 1909, 1910. lumbares/ 1840.
con Doppler/ 1909, 1910. pancretico-duodenal/ 1838.
endoscpica/ 2123. paraumbilicales/ 1838, 1839.
intraductal/ 2128. rectales/ 1839.
uas/ 1868, 1870, 1876, 2108, 2175. sigmoideas/ 1840.
aplanadas/ 2175. suprahepticas/ 1835, 1837, 1840, 1841, 1844, 1907,
de Terry/ 1870. 1914, 1915, 1916, 2049, 2068, 2140.
en vidrio de reloj/ 1870. vescula/ 1834, 1836, 1838, 1842, 1859, 1881, 1901, 1909,
urticaria/ 1970, 2059, 2060, 2061, 2064, 2068. 1910, 1913, 1934, 1938, 1949, 1951, 1952, 1953, 2042,
2048, 2056, 2057, 2058, 2157.
V biliar/ 1834, 1836, 1838, 1842, 1859, 1913, 1934, 1938,
1949, 1951, 1952, 2042, 2048, 2056, 2057, 2058,
varicela zster/ 1964, 2031, 2032.
2157.
vrices/ 1839, 1888, 1896, 1906, 1914, 1919, 1932, 1945,
va/ 1843, 1844, 1852, 1856, 1857, 1858, 1859, 1862, 1880,
1980, 2041, 2062, 2063, 2110, 2116, 2125, 2129, 2134,
1885, 1886, 1889, 1900, 1901, 1903, 1907, 1908, 1911,
2153, 2183.
1917, 1918, 1931, 1935, 1942, 1949, 1951, 1952, 1960,
de esfago/ 1980.
1968, 1969, 1980, 1981, 1985, 1987, 1989, 1990, 1997,
esofgicas/ 1839, 2041, 2062, 2063, 2110, 2116, 2125,
2001, 2004, 2005, 2007, 2014, 2015, 2017, 2019, 2021,
2129, 2134, 2183.
2029, 2030, 2038, 2039, 2040, 2042, 2043, 2045, 2048,
esofagogstricas/ 1914.
2051, 2055, 2057, 2061, 2064, 2066, 2067, 2068, 2101,
hemorroidales/ 1839.
2116, 2117, 2118, 2119, 2122, 2125, 2128, 2129, 2141,
intraabdominales/ 1945.
2143, 2179, 2185, 2194.
vasculitis/ 1970, 1979, 2004, 2037, 2052, 2053, 2138,
biliar/ 1843, 1889, 1918, 1931, 1951, 1952, 2042, 2043,
2152, 2184.
2116, 2118, 2119, 2122, 2128, 2129, 2141, 2143.
vena/ 1837, 1838, 1840.
endovenosa/ 1844, 1901, 2055, 2057, 2128, 2129, 2185.
cava/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1839, 1840, 1842, 1844,
extrnseca/ 1885, 1886.
1876, 1906, 1907, 1914, 1915, 1931.
intramuscular/ 1900, 1969, 2117.
inferior/ 1834, 1835, 1836, 1837, 1839, 1840, 1842,
metablica/ 1880.
1844, 1907, 1914, 1915, 1931.
oral/ 1900, 1903, 1935, 1981, 2014, 2015, 2017, 2030,
superior/ 1839, 1840, 1907.
2045, 2057, 2061, 2064, 2066, 2068, 2101, 2117,
central/ 1848, 1850.
2125, 2129, 2179, 2194.
esplnica/ 1914, 1916.
parenteral/ 1862, 1886, 1985, 1987, 1989, 1990, 1997,
femoral/ 1907.
2001, 2061.
gstrica/ 1838, 1839.
percutnea/ 1911, 1949.
heptica/ 1915, 1931.
rectal/ 1900.
iliaca/ 1839.

vas biliares/ 1846, 1879, 1900, 1901, 1904, 1908, 1909,
1910, 1911, 1914, 1919, 1928, 1931, 1932, 1934, 1962,
1963, 2122, 2183.
extraheptica/ 2183.
extrahepticas/ 1962, 2122.
intrahepticas/ 1910.
Vibrio/ 2174, 2175.
vulnificus/ 2175.
viceromegalia/ 1873.
virus/ 1852, 1863, 1868, 1878, 1879, 1888, 1889, 1894,
1896, 1901, 1938, 1939, 1940, 1943, 1945, 1953, 1954,
1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972,
1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981,
1982, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990,
1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999,
2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008,
2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017,
2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025, 2026,
2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035,
2036, 2037, 2038, 2039, 2040, 2041, 2055, 2069, 2070,
2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078, 2079,
2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088,
2091, 2093, 2095, 2097, 2100, 2105, 2106, 2107, 2131,
2138, 2141, 2144, 2145, 2152, 2174, 2180, 2189.
de Epstein-Barr/ 1964, 2031, 2032, 2034, 2087.
de inmunodeficiencia humana/ 1943, 1979, 1982, 1986,
1987, 1988, 1994, 1998, 2008, 2013, 2014, 2024,
2025, 2031, 2039, 2040, 2041.
de la fiebre amarilla/ 2038.
de la fiebre del valle del Rift/ 2037.
de la hepatitis/ 1888, 1894, 1943, 1945, 1966, 1967,
1968, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1974, 1975,
1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983,
1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991,
1992, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000,
2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008,
2009, 2010, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017,
2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024, 2025,
2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2039,
2040, 2041, 2069, 2070, 2074, 2075, 2079, 2081,
2087, 2095, 2097, 2131, 2145, 2189.
A/ 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1972, 1973, 2019,
2031, 2032, 2087, 2097.
ndice de materias 2215
B/ 1894, 1945, 1966, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978,
1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985, 1986,
1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1997, 2000,
2003, 2024, 2031, 2032, 2039, 2040, 2041, 2069,
2079.
C/ 1888, 1943, 1966, 1971, 1986, 1987, 1992, 1994,
1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002,
2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010,
2012, 2013, 2014, 2015, 2029, 2031, 2032, 2039,
2040, 2041, 2070, 2074, 2075, 2095, 2131, 2145.
D/ 1984, 1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991,
1992.
E/ 1966, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022,
2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030,
2031.
del dengue/ 2031, 2034.
del Nilo occidental/ 2031, 2035.
del sarampin/ 2036, 2037.
hepatotrpos/ 1984, 1987, 1989.
vitamina/ 1852, 1853, 1861, 1885, 1886, 1888, 1895, 1959,
1971, 2096, 2097, 2110, 2115, 2116, 2117, 2129, 2165,
2166, 2180, 2192.
A/ 1852, 1853, 1861, 2110.
B6/ 1888, 2165, 2192.
C/ 2180.
D/ 1861, 2096, 2097, 2110, 2115, 2116, 2117, 2129.
E/ 2110, 2117, 2166.
K/ 1876, 1885, 1886, 1895, 1896, 1897, 1932, 1953,
1954, 1955, 1959, 1963, 1971, 2042, 2069, 2070,
2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2077, 2078,
2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2105,
2106, 2110, 2117, 2129, 2148, 2149, 2150, 2151,
2152, 2153, 2196, 2197.
vmitos/ 1863, 1970, 1987, 2004, 2022, 2023, 2032, 2035,
2037, 2038, 2041, 2043, 2052, 2053, 2057, 2059, 2060,
2061, 2065, 2067, 2068, 2140, 2179, 2187, 2188, 2192,
2195, 2196.
X
xantomas/ 1865, 1868, 2110, 2119, 2147.
Y
Yersinia/ 2043, 2174, 2175.