ASMA DE DIFCIL CONTROL PARA FH

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Mdulo 2

Inmunomodulacin en el asma alrgica a travs del bloqueo de la

inmunoglobulina E

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Introduccin

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Introduccin
Gracias a los avances en biotecnologa de los ltimos aos, actualmente se conocen
de forma ms precisa los mecanismos inmunolgicos implicados en diferentes
enfermedades inmunitarias. Esto ha permitido desarrollar frmacos que bloquean
antgenos y citoquinas especficas implicados en estos procesos, modulando la
respuesta inmunitaria.
La inmunoglobulina E (IgE), descubierta en 1967, es el principal mediador implicado
en la alergia. El conocimiento del papel de la IgE en las enfermedades inflamatorias
alrgicas condujo al desarrollo, dentro de las nuevas terapias biolgicas, de un
anticuerpo monoclonal anti-IgE. Tras aos de investigacin, se aprob omalizumab
para el tratamiento del asma moderada o grave de origen alrgico en Europa en el
2005. El estudio y desarrollo de este anticuerpo monoclonal ha ayudado a conocer
muchos de los mecanismos implicados en la alergia, que constituyen el tema de
estudio de este mdulo.

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Objetivos docentes

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Objetivos docentes
Conocer el papel de la IgE como responsable de la activacin alrgica.
Conocer los mecanismos inmunobiolgicos implicados en el asma alrgica en las
diversas fases que conforman el continuum del asma.
Conocer la implicacin de la IgE en el asma grave no controlada.
Conocer el mecanismo de accin de omalizumab sobre la IgE y sus efectos
inmunomoduladores y antiinflamatorios.

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La inmunoglobulina E

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La inmunoglobulina E
La IgE es el anticuerpo implicado en los procesos alrgicos a travs de reacciones de
hipersensibilidad tipo I y en la respuesta inmunitaria efectiva contra diversos
patgenos, especialmente los parsitos.
Es una glucoprotena de aproximadamente 180 kDa. Como otros anticuerpos
monomricos, la IgE est compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras,
unidas por puentes disulfuro. La cadena pesada consta de cinco dominios, uno
variable y cuatro constantes de tipo . El dominio C3 de la IgE es la zona donde se
une a los receptores de membrana.

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La IgE es producida en dos formas: en IgE de membrana y en IgE secretada (figura 1):
La IgE de membrana (mIgE) o de superficie (sIgE) se expresa en la superficie celular
de los linfocitos B y acta como receptor (receptor del linfocito B [BCR]), permitiendo
detectar antgenos especficos presentes en nuestro organismo y desencadenando la
activacin del linfocito B.
La IgE secretada es producida por las clulas plasmticas (linfocitos B activados), y
se unir a antgenos formando el complejo antgeno-anticuerpo. Las respuestas
primaria y de memoria de la IgE estn precedidas por la expresin de mIgE en el
linfocito B1.

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Figura 1. Tipos de inmunoglobulina E: de membrana y secretada

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La IgE se une a sus receptores en los tejidos y en las clulas del sistema circulatorio.
Existen dos tipos de receptores de IgE (figura 2):
Receptor de alta afinidad de IgE (FcRI). Se expresa en la superficie de los
mastocitos y basfilos como un complejo tetrmero (una subunidad , una
subunidad y dos subunidades ). La activacin de este receptor da lugar a la
degranulacin celular y la produccin de eicosanoides y citoquinas, desencadenando
una respuesta efectora y manifestaciones alrgicas en minutos (reaccin de
hipersensibilidad tipo I). Slo requiere un 10% de receptores del mastocito para
causar la reaccin de hipersensibilidad tipo I.
Tambin se expresa como un complejo trimrico (una subunidad y dos subunidades
) en las clulas dendrticas y los macrfagos, cuya activacin permite la
internalizacin de los antgenos unidos a la IgE para su procesamiento y presentacin
en la superficie celular, as como la produccin de citoquinas implicadas en la
regulacin de respuestas Th2.
Receptor de baja-afinidad de IgE (FcRII; tambin conocido como CD23). Se
expresa en forma de complejo homotrimrico en la superficie de los linfocitos B, y
regula la produccin de IgE y la presentacin de antgeno.

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Figura 2. Tipos de receptores de inmunoglobulina E: de alta afinidad y de baja
afinidad

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Resumiendo, podramos afirmar que la IgE es:
La molcula central con memoria especfica en las reacciones alrgicas, a diferencia
de otras citoquinas Th2.
El brazo efector de la cascada alrgica a travs de un conjunto de clulas con
receptores de alta afinidad, como mastocitos, basfilos, clulas dendrticas y
eosinfilos, y tambin sobre clulas que tienen receptores de baja afinidad, como
plaquetas, linfocitos B y clulas epiteliales.
Tiene una retroalimentacin positiva autocrina y paracrina en las mucosas, pudiendo
regular positivamente la sntesis de sus propios receptores de alta afinidad.
Por tanto, acta en las diferentes fases del continuum del asma: en la fase aguda, en
las exacerbaciones y en el proceso de cronificacin con remodelado de la va
respiratoria.

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El continuum del asma

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El continuum del asma
El asma, como enfermedad multifactorial, resulta de una interaccin de factores
genticos y ambientales, particulares en cada paciente, que determinan la expresin
clnica de la enfermedad. Su desarrollo no es inmediato, sino que requiere unos
cambios inmunitarios y estructurales de la va respiratoria hasta que se alcanza una
inflamacin persistente, que conlleva la expresin clnica de la enfermedad.
En este apartado iremos describiendo de forma ms detallada, por etapas, los
diferentes mecanismos involucrados en el desarrollo del asma alrgica.
De forma grfica, podramos dividir en cuatro fases el desarrollo y evolucin del asma
alrgica: una primera fase de sensibilizacin, una segunda de reaccin inmediata, una
fase de reaccin tarda y una ltima fase de cronicidad (figura 3). Estas fases
conforman un continuum que abarca desde la fase inicial del asma (la sensibilizacin),
durante la cual el paciente se mantiene asintomtico y sin inflamacin de la va
respiratoria, hasta la fase final de la cronicidad, a la que se llega si no se consigue un
buen control previo y en la que se produce un aumento de las exacerbaciones, con
una funcin pulmonar disminuida de forma permanente y un remodelado de la va
respiratoria.

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Figura 3. El continuum del asma: desde la sensibilizacin hasta la cronicidad del asma
con el remodelado de la va respiratoria

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Fase de sensibilizacin
El trmino atopia fue acuado por Coca y Cooke en 19232 y describe la tendencia
de desarrollar una hipersensibilidad frente a alrgenos comunes que en principio
eran inocuos en la mayora de las personas expuestas3. Este incremento de la IgE
srica total, relacionado con la atopia, se asocia a un aumento altamente significativo
en la puntuacin de severidad del asma, del riesgo de hospitalizaciones y de la
reduccin de la funcin pulmonar.
La atopia constituye la fase asintomtica en la que el antgeno es reconocido de
forma anmala directamente por el linfocito B activado (clulas dendrticas),
procesado en los ndulos linfticos, y presenta sus determinantes antignicos
(eptopos) al linfocito T nativo.

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Se origina una respuesta humoral Th2 a travs de la interleucina 4 (IL-4) que provoca
un cambio de isotipo de la clula B nativa con expansin de linfocitos B de memoria
productores de IgE, en detrimento de la produccin de interfern- por parte del
linfocito Th1, lo que da lugar a un desequilibrio de la respuesta innata a favor de una
respuesta Th2. Esta IgE se unir a los receptores de alta afinidad (FcRI) de
mastocitos, basfilos y eosinfilos, finalizando as la fase de sensibilizacin, que se
mantendr largo tiempo hasta que, tras una nueva exposicin al antgeno, se genere
la reaccin de desencadenamiento de hipersensibilidad tipo I (figura 4). La alta
afinidad de la IgE hacia estos receptores hace que unas pequeas concentraciones de
IgE permitan una unin rpida, lo que facilita la activacin de la clula por este
antgeno.

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Figura 4. Mecanismos inmunobiolgicos del continuum del asma: desde la
sensibilizacin hasta la reaccin tarda por exposicin crnica al antgeno, que
conlleva cronicidad y remodelado de la va respiratoria.

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Los factores involucrados en la activacin de respuestas Th1 y/o Th2 son numerosos,
y an no han sido totalmente aclarados. La activacin de macrfagos y de clulas
natural killer (NK) parece estar involucrada en la fase de induccin de la respuesta
inmunitaria. Su activacin depende de la naturaleza, concentracin y va de entrada
del antgeno. La mayora son de naturaleza proteica, penetran a travs de las mucosas
y en una concentracin relativamente baja.

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El hecho de que la administracin de altas dosis de alrgeno por va subcutnea en el
caso de la inmunoterapia modifique la respuesta inmunitaria hacia la va Th1, apoya
la importancia tanto de la va de entrada como de la concentracin antignica en el
tipo de respuesta inducida. La naturaleza del alrgeno tambin es un factor relevante,
como pone de manifiesto la produccin de grandes cantidades de IgE, tanto en
individuos atpicos como en no atpicos, en las infecciones por helmintos.
Desde el punto de vista clnico, en el estudio de Simpson et al.3 se sealan patrones
de vulnerabilidad diferentes en la expresin clnica del asma segn el patrn de
sensibilizacin, definido por la edad en la que se desarrolla y el tipo y nmero de
alrgenos especficos implicados (figura 5).

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Figura 5. Patrones mltiples de sensibilizacin en relacin con el asma en un estudio
de cohortes desde el nacimiento3. Menos de un tercio de los nios que se hubieran
considerado atpicos a los 8 aos de edad utilizando criterios diagnsticos
convencionales estaban en la clase ms fuertemente asociada con el asma (mltiple
precoz), mientras que hubo un aumento poco apreciable en el riesgo de asma entre
las otras clases.

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Fase de reaccin inmediata
Para que se produzca una reaccin de hipersensibilidad tipo I (reaccin inmediata) es
fundamental la exposicin previa al alrgeno, es decir, estar sensibilizado. Constituye
la fase sintomtica de inflamacin aguda del continuum del asma. Se produce la
unin bivalente del antgeno frente a los anticuerpos IgE fijados en las clulas
efectoras, bsicamente de mastocitos y basfilos, y se desencadena el proceso de
degranulacin con la liberacin de mediadores preformados (aminas, proteoglucanos
y proteasas neutras) con sntomas inmediatos, y tambin con la sntesis de nuevos
mediadores lipdicos, los ms importantes derivados del cido araquidnico por la va
de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa, y citoquinas, como el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-) y las interleucinas 3, 4, 5 y 13 (figura 4).

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La histamina, que es la principal amina vasoactiva humana, ocasiona los siguientes
efectos en la reaccin inmediata:
La contraccin de las clulas endoteliales, que permite el paso de plasma a los tejidos
con aumento de la permeabilidad vascular.
La sntesis de prostaciclinas y xido ntrico en las clulas endoteliales, que causa
vasodilatacin.
La contraccin del msculo liso bronquial, que provoca la broncoconstriccin.

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Fase de reaccin tarda
Esta fase se desarrolla sin que se produzca una nueva exposicin al alrgeno, de 4 a
12 horas despus de la exposicin inicial. Involucra al reclutamiento de clulas,
principalmente eosinfilos y linfocitos Th2, lo que aumenta la produccin de
mediadores que mantienen y potencian el proceso inflamatorio (figuras 4 y 6). Entre
estos mediadores cabe destacar los siguientes:
IL-4: favorece la aparicin de receptores de baja afinidad en las clulas efectoras
secretoras de la va respiratoria y media en el cambio de isotipo del linfocito B para
continuar la sntesis de IgE en vez de IgM.
IL-13: tiene un papel fundamental en la proliferacin de clulas musculares y la
secrecin de moco, provocando hiperreactividad bronquial, e incrementa la
expresin de factores favorecedores de la migracin de eosinfilos hacia los tejidos.
IL-5: est implicada en la diferenciacin, activacin y supervivencia de los eosinfilos,
aumentando su actividad citotxica sobre los tejidos.

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Figura 6. Respuestas inmediatas y tardas de la reaccin alrgica mediada por
inmunoglobulina E.

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Los eosinfilos desempean un papel importante en la inflamacin del asma
bronquial porque liberan mediadores que ocasionan dao sobre el tejido pulmonar, y
existe una correlacin positiva entre los niveles tisulares y la gravedad del asma del
paciente.
La degranulacin del mastocito causa la liberacin de factores de crecimiento que
actan positivamente sobre la propia clula, aumentando la expresin de receptores
de alta afinidad y potenciando la cascada alrgica, y sobre el linfocito B para
perpetuar la respuesta inmunitaria dependiente de la IgE, lo que genera un modelo
de retroalimentacin positiva.
Adems, se conoce una nueva poblacin de clulas: las denominadas clulas
colaboradoras de la inmunidad innata de tipo 2. Cuando el alrgeno entra de nuevo
en contacto con las clulas epiteliales del revestimiento respiratorio, tiene lugar una
activacin de stas, produciendo IL-25 e IL-33, que activan al linfocito T helper y
favorecen as la continuacin de produccin de IL-4, IL-5 e IL-13, implicadas en el
reclutamiento de eosinfilos, en la produccin de IgE y en el mantenimiento de la
hiperreactividad bronquial4.

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Los eosinfilos desempean un papel importante en la inflamacin del asma
bronquial porque liberan mediadores que ocasionan dao sobre el tejido pulmonar, y
existe una correlacin positiva entre los niveles tisulares y la gravedad del asma del
paciente.
La degranulacin del mastocito causa la liberacin de factores de crecimiento que
actan positivamente sobre la propia clula, aumentando la expresin de receptores
de alta afinidad y potenciando la cascada alrgica, y sobre el linfocito B para
perpetuar la respuesta inmunitaria dependiente de la IgE, lo que genera un modelo
de retroalimentacin positiva.
Adems, se conoce una nueva poblacin de clulas: las denominadas clulas
colaboradoras de la inmunidad innata de tipo 2. Cuando el alrgeno entra de nuevo
en contacto con las clulas epiteliales del revestimiento respiratorio, tiene lugar una
activacin de stas, produciendo IL-25 e IL-33, que activan al linfocito T helper y
favorecen as la continuacin de produccin de IL-4, IL-5 e IL-13, implicadas en el
reclutamiento de eosinfilos, en la produccin de IgE y en el mantenimiento de la
hiperreactividad bronquial4.

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Fase de cronicidad
El asma en una enfermedad inflamatoria crnica de la va respiratoria que es
consecuencia del desarrollo de repetidas reacciones de hipersensibilidad inmediata
en la mucosa respiratoria. Aproximadamente el 70% de los casos se asocian a niveles
altos de IgE en plasma; en el 30% restante no est relacionada con la atopia, y se
desencadenada por estmulos no inmunolgicos.
El remodelado bronquial constituye la fase final del continuum del asma, e implica
cambios estructurales de la va respiratoria que conllevan un asma grave de difcil
control. Estos cambios estructurales son:
Depsito subepitelial de colgeno y glicoprotenas.
Depsito de matriz extracelular en submucosa, mucosa y adventicia.
Hiperplasia e hipertrofia del msculo liso.
Denudacin y metaplasia epitelial.
Angiognesis y proliferacin de nervios sensitivos.

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Si nos centramos en el depsito de la matriz extracelular, la IgE activa directamente la
proliferacin de clulas del msculo liso y estimula el depsito de colgeno tipo 1 y
tipo 2, a travs principalmente de su receptor de alta afinidad Ig-RI y la va de las
proteincinasas ERK1/MAPK, que controla la diferenciacin Th2 y, por lo tanto,
modifica la composicin de la matriz extracelular durante el remodelado de la va
respiratoria en pacientes asmticos5. Recientemente se ha observado que la IgE libre,
sin alrgeno, puede mostrar tambin actividad citocinrgica sobre mastocitos y
basfilos, perpetuando la respuesta inflamatoria en la mucosa de las vas
respiratorias.

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Papel de la inmunoglobulina E en el asma alrgica grave

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Papel de la inmunoglobulina E en el asma alrgica grave
Hay diversos fenotipos alrgicos implicados en el asma. Aunque la interaccin de
diferentes mecanismos dificulta el establecimiento de una clasificacin clara, el
fenotipo alrgico mediado por IgE es un claro diferenciador, siendo responsable del
40-50% de las manifestaciones de asma grave. Este fenotipo presenta una mejor
respuesta a los tratamientos que tenemos actualmente para bloquear la IgE.
La interaccin de la IgE y su receptor de alta afinidad FcRI es uno de los
componentes clave en la respuesta alrgica y, como hemos sealado con
anterioridad, desempea un papel crucial entre los mecanismos patognicos que
conducen al asma, que va ms all de su protagonismo en la broncoconstriccin
inducida por la exposicin alergnica. Esta unin tiene un papel inmunomodulador
que:
Ocasiona un aumento de la expresin de este receptor sobre la superficie del
mastocito y estabilizacin del receptor en la superficie.
Aumenta la estabilidad y supervivencia del mastocito e incrementa la capacidad de
producir ms citocinas de linfocitos Th2 activados (IL-4, IL-13, IL-5, IL-3 e TNF-,
principalmente).

Estos procesos de inmunomodulacin e inflamacin crnica en los que est implicada

la IgE crean un crculo vicioso que conlleva alteraciones estructurales permanentes de
la va respiratoria y, consecuentemente, un asma grave no controlada. La opcin de
bloquear la IgE e interrumpir la cascada alrgica es uno de los pilares del tratamiento
con omalizumab.

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Mecanismo de accin de omalizumab

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Mecanismo de accin de omalizumab
En la actualidad, el omalizumab es el nico anticuerpo monoclonal aprobado para el
tratamiento del asma mediada por IgE.
Es un anticuerpo monoclonal recombinante y humanizado IgG1 que se une
especficamente al dominio C3 de la IgE libre, con lo que se bloquea la capacidad del
anticuerpo para unirse a sus receptores de alta y baja afinidad (FcRI y FcRII/CD23)
de las clulas efectoras y clulas presentadoras de antgeno y se interrumpe la
cascada alrgica6.
Los mecanismos principales de accin de omalizumab son:
El bloqueo de la IgE circulante.
La infrarregulacin del receptor FcRI.
La infrarregulacin de la produccin de IgE.
La estabilizacin de las clulas efectoras.

Con este bloqueo se produce un efecto modulador, ya que acta sobre el

desequilibrio inmunitario de respuesta Th2 y acta sobre la inflamacin consiguiente
previniendo el remodelado de la va respiratoria, como exponemos a continuacin.

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Efecto inmunomodulador del bloqueo de la inmunoglobulina E
El bloqueo de la unin de la IgE a su receptor FcRI de los mastocitos y basfilos
inhibe la desgranulacin inducida por el alrgeno, evitando as la liberacin de
mediadores proinflamatorios. Este bloqueo tambin da lugar a un efecto de
retroalimentacin negativa provocando una disminucin de forma precoz de la
expresin de receptores FcRI en la superficie de los basfilos de hasta un 97%,
siendo ms tardo en el mastocito, y que se correlaciona con una reduccin de la
capacidad de respuesta ante la exposicin a un antgeno sensibilizado previamente 6,7.
Tambin inhibe la produccin de IgE al inhibir las interacciones con el receptor
FcRII/CD23 expresadas en las clulas B de recombinacin de IgE.

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Otro mecanismo implicado en la disminucin de la sntesis de IgE podra ser el
descenso en la produccin de citoquinas implicadas en el cambio de clase IgE, como
la IL-4 y la IL-136,8. Por otra parte, la inhibicin de la unin de la IgE a los receptores
FcRI de las clulas dendrticas podra reducir la capacidad de presentacin de
antgenos a los linfocitos T6,9.
En resumen, omalizumab tiene un efecto inmunomodulador que se traduce en una
disminucin de la capacidad de las clulas dendrticas y los linfocitos B para la
presentacin antignica y en una reduccin de la activacin de las clulas efectoras
(tabla 1).

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Tabla 1. Efecto inmunomodulador y antiinflamatorio de omalizumab sobre las
clulas implicadas en el asma alrgica grave.

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Efecto antiinflamatorio del bloqueo de la inmunoglobulina E
La inhibicin de la acumulacin de clulas inflamatorias en los pulmones se ha
observado en modelos experimentales de animales con asma.
Produce una reduccin del nmero de eosinfilos en el epitelio y la submucosa
bronquial y tambin en el esputo inducido.
Los linfocitos Th2 son los implicados en la fase tarda de la respuesta de
hipersensibilidad que se acompaa con el reclutamiento de eosinfilos y liberacin
de interleucinas, principalmente IL-4 e IL-13. Esta ltima ocasiona la activacin de las
clulas musculares lisas, provocando la hiperreactividad bronquial. Por tanto,
omalizumab tiene un efecto antiinflamatorio sobre la va respiratoria que mejora los
sntomas del asma bronquial10.
En la ltima dcada, mltiples estudios han demostrado que omalizumab disminuye
los mediadores inflamatorios implicados en el asma alrgica grave y con ello genera
una reduccin de las alteraciones estructurales persistentes propias del remodelado
de la va respiratoria (tabla 1 y figura 7).

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Figura 7. Efectos de omalizumab sobre las vas implicadas en el remodelado de la va
respiratoria.

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Puntos clave

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PUNTOS CLAVE

La IgE es el anticuerpo implicado en los procesos alrgicos; acta como brazo efector
de la cascada alrgica a travs de un conjunto de clulas con receptores de alta
afinidad, como mastocitos, basfilos, clulas dendrticas y eosinfilos y tambin
sobre clulas que tienen receptores de baja afinidad, como plaquetas, linfocitos B y
clulas epiteliales.

La IgE acta en todas las fases del continuum del asma: aguda, exacerbaciones y
cronificacin con remodelado de las vas areas.

Hay diversos fenotipos alrgicos implicados en el asma; sin embargo, el fenotipo

alrgico mediado por IgE es un claro diferenciador, siendo responsable del 40-50% de
las manifestaciones de asma grave.

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal que se une especficamente al dominio

C3 de la IgE libre, con lo que se bloquea la capacidad del anticuerpo para unirse a
sus receptores de alta y baja afinidad (FcRI y FcRII/CD23) de las clulas efectoras y
clulas presentadoras de antgeno e interrumpe la cascada alrgica.

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