Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi, Manado
Abstrak
Gastropati obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS) adalah lesi mukosa gaster yang berhubungan
dengan penggunaan OAINS. Gastropati OAINS dapat disebabkan oleh efek terperangkapnya
OAINS dalam sel mukosa gaster dan efek sistemik melalui penghambatan siklooksigenase (COX)
yang menyebabkan sintesis prostaglandin terhambat. Pencegahan dan penanganan gastropati
OAINS terdiri atas penghentian OAINS, pemilihan OAINS, dan penggunaan obat gastroprotektif
dengan mempertimbangkan risiko gastrointestinal dan kardiovaskuler. J Indon Med Assoc.
2012;62:444-9.
Kata kunci: gastropati, OAINS, patofisiologi, penanganan
Abstract
Gastropathy nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) is a gastric mucosal lesions associ-
ated with NSAID used. The mechanisms of NSAID induced gastropathy due to topical damage
caused by ion trapping of NSAID in gastric mucosa and systemic effect by inhibiting cyclooxygenase
(COX) which causes inhibition of prostaglandins synthesis. Prevention and treatment of gastropathy
NSAID consist of cessation of NSAID, selection of NSAID, and the use of gastroprotective drugs
with gastrointestinal and cardiovascular risks consideration. J Indon Med Assoc. 2012;62:444-
9.
Keywords: gastropathy, NSAID, pathophysiology, treatment
444 J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012
Patofisiologi dan Penanganan Gastropati Obat Antiinflamasi Nonsteroid
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012 445
Patofisiologi dan Penanganan Gastropati Obat Antiinflamasi Nonsteroid
mukosa berperan sebagai sitoproteksi melalui stimulasi ke mukosa dan menyebabkan nekrosis sel.2,4,5,10
mukus gaster, meningkatkan aliran darah mukosa, dan mem- Inhibisi sistemik terhadap pelindung mukosa gaster
pertahankan fungsi ketahanan sel epitelial.5 terjadi melalui penghambatan aktivitas COX mukosa gaster.
Prostaglandin yang berasal dari esterifikasi asam arakidonat
Fisiologi Sekresi Gaster pada membran sel berperan penting dalam memperbaiki dan
Asam hidroklorida adalah hasil utama sekresi gaster mempertahankan integritas mukosa gastroduodenal. Enzim
yang dapat menyebabkan perlukaan mukosa. Sel parietal utama yang mengatur pembentukan PG adalah COX yang
sebagai penghasil HCl memiliki reseptor histamin (H2), gas- memiliki dua bentuk yaitu COX-1 dan COX-2. Masing-masing
trin (reseptor kolesistokinin/gastrin), dan asetilkolin enzim tersebut memiliki karakteristik berbeda berdasarkan
(muskarinik, M3). Pengikatan histamin pada reseptor H2 struktur dan distribusi jaringan. COX-1 yang berada pada
mengaktivasi adenilat siklase dan meningkatkan siklik AMP. lambung, trombosit, ginjal, dan sel endotelial, memiliki peran
Aktivasi reseptor gastrin dan muskarinik menyebabkan penting dalam mempertahankan integritas fungsi ginjal,
aktivasi jalur persinyalan fosfoinositida/protein kinase C. agregasi trombosit, dan integritas mukosa gastrointestinal.
Setiap jalur perangsangan mengatur suatu kaskade kinase Sementara itu, COX-2 yang diinduksi oleh rangsangan
yang mengontrol sekresi pompa asam H+, K+-ATPase. Enzim inflamasi terekspresi pada makrofag, leukosit, fibroblas, dan
H+, K+- ATPase bertanggung jawab membentuk konsentrasi sel sinovial.5
H+ yang tinggi dengan menggunakan ATP sebagai sumber Pada jaringan inflamasi, OAINS memiliki efek mengun-
energi untuk mentransfer ion H+ dari sitoplasma sel parietal tungkan melalui penghambatan COX-2 dan efek toksik melalui
ke secretory canaliculi disertai pertukaran ion K+.5,7,8 Sel penghambatan COX-1 yang dapat menyebabkan ulserasi
parietal juga memiliki reseptor yang dapat menghambat mukosa gastrointestinal dan disfungsi ginjal. Penghambat
produksi asam, seperti PG, somatostatin, dan EGF. Soma- COX-2 selektif mempunyai efek menguntungkan dengan
tostatin dilepaskan oleh sel D pada mukosa gaster sebagai menurunkan inflamasi jaringan dan mengurangi efek toksik
respon terhadap HCl. Molekul tersebut mampu menghambat terhadap saluran cerna. Namun demikian, golongan tersebut
produksi asam secara langsung pada sel parietal maupun memiliki efek samping pada sistem kardiovaskular berupa
tidak langsung dengan menurunkan pelepasan histamin dari peningkatan risiko infark miokard, stroke, dan kematian
enterochromaffin-like (ECF) cell dan gastrin dari sel G. mendadak.5,11 Efek samping tersebut berkaitan dengan efek
antiplatelet yang minimal pada penghambat COX-2 karena
Patofisiologi tidak memengaruhi tromboksan A2 (TX-A2). TX-A2 merupakan
Patofisiologi utama kerusakan gastroduodenal akibat suatu agonis platelet dan vasokonstriktor serta secara selektif
OAINS adalah disrupsi fisiokimia pertahanan mukosa gaster menyupresi prostasiklin endotel.6,9 Oleh karena itu, Food and
dan inhibisi sistemik terhadap pelindung mukosa gaster Drugs Administration (FDA) telah menarik valdekoksib dan
melalui inhibisi aktivitas COX mukosa gaster.1 rofekoksib yang memiliki efek samping pada kardiovaskular
Kerusakan pertahanan mukosa terjadi akibat efek dari pasaran.5,11 Selekoksib adalah penghambat COX-2 dengan
OAINS secara lokal. Beberapa OAINS bersifat asam lemah efek kardiovaskular paling minimal dan aman digunakan
sehingga bila berada dalam lambung yang lumennya bersifat dengan dosis rendah 200 mg/hari.12
asam (pH kurang dari 3) akan berbentuk partikel yang tidak Sebagai konsekuensi penghambatan COX, sintesis
terionisasi. Dalam kondisi tersebut, partikel obat akan mudah leukotrien meningkat melalui perubahan metabolisme asam
berdifusi melalui membran lipid ke dalam sel epitel mukosa arakidonat ke jalur 5-lipoxygenase (5-LOX). Leukotrien terlibat
lambung bersama dengan ion H+. Dalam epitel lambung, dalam proses kerusakan mukosa gaster karena menyebabkan
suasana menjadi netral sehingga bagian obat yang berdifusi iskemik jaringan dan inflamasi.2,4,13 Peningkatkan ekspresi
terperangkap dalam sel epitel dan terjadi penumpukan obat molekul adhesi seperti intercellular adhesion molecule-1
pada epitel mukosa. Akibatnya, epitel menjadi sembab, oleh mediator proinflamasi menyebabkan aktivasi neutrophil-
pembentukan PG terhambat, dan terjadi proses inflamasi.2-5 endothelial. Perlekatan neutrofil ini berkaitan dengan
Selain itu, adanya uncoupling of mitochondrial oxidative patogenesis kerusakan mukosa gaster melalui dua mekanisme
phosphorylation yang menyebabkan penurunan produksi utama: yaitu oklusi mikrovaskular gaster oleh mikrotrombus
adenosine triphosphate (ATP), peningkatan adenosine menyebabkan penurunan aliran darah gaster dan iskemik sel
monophosphate (AMP), dan peningkatan adenosine diphos- serta peningkatan pelepasan oksigen radikal. Radikal bebas
phate (ADP) dapat menyebabkan kerusakan sel. Perubahan tersebut bereaksi dengan asam lemak tak jenuh mukosa dan
itu diikuti oleh kerusakan mitokondria, peningkatan menyebabkan peroksidasi lemak serta kerusakan jaringan.1,2,4
pembentukan radikal oksigen, dan perubahan keseimbangan OAINS juga memiliki efek lain seperti menurunkan angio-
Na+/K+ sehingga menurunkan ketahanan mukosa lambung. genesis, memperlambat penyembuhan, dan meningkatkan
Lebih lanjut lagi, kondisi itu memungkinkan penetrasi asam, endostatin (faktor antiangiogenik) relatif terhadap endothe-
pepsin, empedu, dan enzim proteolitik dari lumen lambung lial cell growth factor (suatu faktor proangiogenik).10
446 J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012
Patofisiologi dan Penanganan Gastropati Obat Antiinflamasi Nonsteroid
Penanganan Gastropati OAINS rendah6,16,17 Oleh karena itu, terapi untuk melindungi lambung
Penanganan perlukaan mukosa karena OAINS terdiri dibutuhkan pada penderita yang menggunakan penghambat
dari penanganan terhadap ulkus aktif dan pencegahan primer COX-2 dan aspirin.5
terhadap perlukaan di kemudian hari. Rekomendasi Risiko gastrointestinal OAINS dibagi menjadi risiko
penanganan dan pencegahan kerusakan mukosa untuk rendah (tidak ada faktor risiko), sedang (1 atau 2 faktor risiko
gastropati OAINS dapat dilihat pada tabel 1. Idealnya, OAINS berupa usia di atas 65 tahun, OAINS dosis tinggi, riwayat
dihentikan sebagai langkah pertama terapi ulkus. Selanjutnya, ulkus tidak terkomplikasi, penggunaan bersama aspirin,
pada penderita diberikan obat penghambat sekresi asam kortikosteroid atau antikoagulan), tinggi (>2 faktor risiko atau
(penghambat H2, PPIs). Akan tetapi, penghentian OAINS riwayat ulkus yang terkomplikasi).16 Petunjuk pendekatan
tidak selalu memungkinkan karena beratnya penyakit yang penggunaan OAINS dapat dilihat pada tabel 2 dan alternatif
mendasari. Penggunaan protein pump inhibitor (PPI) lainnya pada tabel 3. Penderita yang tidak berisiko kardio-
berhubungan dengan penyembuhan ulkus dan mencegah vaskular, tidak menggunakan aspirin, dan tidak berisiko
relaps pada penderita yang menggunakan OAINS jangka komplikasi gastrointestinal dapat menerima OAINS non-
panjang.5,11 selektif tanpa perlindungan lambung.5,12,16 Pada penderita
tanpa risiko kardiovaskular tetapi dengan risiko sedang gas-
Tabel 1. Rekomendasi Penanganan Kerusakan Mukosa trointestinal dapat digunakan penghambat COX-2 selektif,
karena OAINS 5 OAINS tidak selektif dengan PPI, atau misoprostol. Penderita
dengan riwayat ulkus peptik dengan atau tanpa komplikasi
Klinis Rekomendasi
dan menggunakan aspirin, antiplatelet, kortikosteroid, atau
Ulkus aktif memiliki dua atau lebih faktor risiko dikategorikan sebagai
NSAID dihentikan Antagonis reseptor H2 , Protein pump inhibitor risiko tinggi dan diterapi dengan penghambat COX-2 selektif
NSAID dilanjutkan Protein pump inhibitor
disertai PPI atau misoprostol.5,6,12,16 Penderita yang baru
Terapi profilaksis Misoprostol
Protein pump inhibitor mengalami ulkus peptik terkomplikasi, misalnya perdarahan,
Pengambat COX-2 selektif memiliki faktor risiko yang sangat tinggi dan sebaiknya tidak
Infeksi H. pylori Eradikasi jika terdapat ulkus aktif atau riwayat menggunakan OAINS atau jika harus menggunakan dapat
ulkus peptik
dipilih penghambat COX-2 selektif disertai PPI atau miso-
prostol.16 Perdarahan gastrointestinal berulang tidak berbeda
Pencegahan untuk gastropati OAINS juga dapat pada penderita menggunakan OAINS nonselektif dengan PPI
dilakukan dengan menggunakan OAINS yang secara teori dibanding penghambat COX-2 selektif.11,14
kurang menyebabkan kerusakan, menggunakan PAINDS Pada penderita dengan faktor risiko kardiovaskular yang
bersama dengan obat pencegah kerusakan, dan eradikasi H. membutuhkan aspirin dosis rendah dan memiliki risiko rendah
pylori.4,5 Untuk pencegahan ulkus primer dapat digunakan toksisitas oleh OAINS dapat dipertimbangkan penggunaan
misoprostol (4 kali 200 g per hari) atau PPI. Penghambat H2 terapi non-OAINS. Jika tidak ada pilihan, penderita dapat
dosis tinggi (famotidine 2 kali 40 mg per hari) dapat dianjurkan diberikan pelindung lambung (PPI atau misoprostol) dengan
sebagai pengganti PPI walaupun PPI seperti omeprazole dan apapun OAINS yang diberikan. 6,12,14,17 Sebaiknya, pada
pantoprazole lebih superior.5,11,12 Penghambat COX-2 selektif, penderita dipilih OAINS yang kurang kardiotoksik seperti
selesoksib dan rofesoksib, nyatanya 100 kali lebih selektif naproksen. Selain naproksen, ibuprofen dosis kurang dari
dalam menghambat COX-2 dibanding OAINS standar, tetapi 1200 mg memiliki toksisitas kardiovaskular rendah. Penderita
penggunaannya meningkatkan gangguan kardiovas- dengan risiko kardiovaskular dan risiko tinggi gastrointesti-
kular.5,14-16 Castellsague et al15 menemukan risiko komplikasi nal seharusnya tidak menggunakan OAINS atau penghambat
ulkus peptik pada penggunaan selesoksib dan rofesoksib COX-2. 9,16
setengah kali lebih rendah dibanding OAINS tidak selektif. Metaanalisis memperlihatkan H. pylori dan OAINS
Efek pencegahan komplikasi gastrointestinal oleh selesoksib secara independen maupun sinergis meningkatkan risiko
dan rofesoksib hilang ketika digunakan bersama aspirin dosis tukak peptik maupun perdarahan ulkus. 4,18,19 Menurut
Tanpa risiko kardiovaskuler OAINS tradisional Koksib atau OAINS tradisional + PPI
(tanpa aspirin) Pertimbangkan terapi non-OAINS
Risiko kardiovaskuler OAINS tradisional + PPI jika risiko gastro- Agen gastroprotektif harus ditambahkan
(pertimbangkan aspirin) intestinal membutuhkan gastroproteksi jika OAINS tradisional diresepkan
Pertimbangkan terapi non-OAINS Pertimbangkan terapi non-OAINS
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012 447
Patofisiologi dan Penanganan Gastropati Obat Antiinflamasi Nonsteroid
Risiko Gastrointestinal a
Rendah Sedang Tinggi
a
Risiko gastrointestinal distratifikasikan menjadi rendah (tanpa faktor risiko), sedang (terdapat satu atau dua faktor risiko), dan tinggi
(faktor risiko multipel, atau terdapat riwayat komplikasi ulkus, atau terdapat penggunaan kortikosteroid atau antikoagulan). b Risiko
kardiovaskuler tinggi didefinisikan sebagai kebutuhan penggunaan aspirin dosis rendah sebagai pencegahan kejadian kardiovaskular.
Seluruh pasien dengan riwayat ulkus yang membutuhkan OAINS sebaiknya dilakukan tes terhadap H. pylori, jika terdapat infeksi,
terapi eradikasi harus dilakukan.
konsensus Maastricht 2-2000 disarankan menguji dan secara klinis menunjukkan efek ekuivalen. Esomeprazole 20
mengobati H. pylori pada pasien yang direncanakan terapi dan 40 mg meredakan gejala gastrointestinal bagian atas
dengan OAINS dan memiliki risiko tukak peptik.4,19 Untuk pada penderita yang tetap menggunakan OAINS.
penggunaan OAINS jangka panjang, eradikasi H. pylori tidak
cukup untuk melindungi ulkus/perdarahan berulang sehingga Analog Prostaglandin
dapat dilakukan profilaksis dengan PPI atau mengganti Misoprostol adalah analog prostaglandin E1 yang
dengan penghambat COX-2 selektif.4,19 Skrining untuk infeksi digunakan secara lokal untuk mengganti PG yang dihambat
H. pylori sebelum terapi dengan aspirin dosis kecil hanya oleh OAINS.4,20 Analog PG meningkatkan sekresi mukus
dianjurkan pada mereka dengan riwayat penyakit tukak peptik. bikarbonat, stimulasi aliran darah mukosa dan menurunkan
pergantian sel mukosa.5 Namun demikian, misoprostol tidak
Obat Gastroprotektif
mengurangi keluhan dispepsia.4,20 Toksisitas paling sering
Antagonis Reseptor H2 adalah diare (angka kejadian 10-30%). Toksisitas lainnya
Dengan struktur serupa dengan histamin, antagonis dapat berupa kontraksi dan perdarahan uterus. Dosis terapi
reseptor H2 tersedia dalam empat macam obat yaitu simetidin, standar dengan misoprostol adalah 200 g empat kali sehari.5,19
ranitidin, famotidin, dan nizatidin. Walaupun setiap obat
memiliki potensi berbeda, seluruh obat secara bermakna Ringkasan
menghambat sekresi asam secara sebanding dalam dosis Gastropati OAINS adalah lesi mukosa gaster yang
terapi. Tingkat penyembuhan ulkus sama ketika digunakan berhubungan dengan penggunaan OAINS. Mekanisme
dalam dosis yang tepat. Dua kali sehari dengan dosis standar terjadinya gastropati OAINS berhubungan dengan efek lokal
dapat menurunkan angka kejadian ulkus gaster.4,20 Selain itu, yang disebabkan oleh terperangkapnya OAINS dalam sel
antagonis reseptor H2 dapat menurunkan risiko tukak duode- mukosa gaster dan efek sistemik melalui penghambatan COX
num tetapi perlindungan terhadap tukak lambung rendah.19 yang menyebabkan sintesis PG terhambat. Penghentian
Dosis malam yang sesuai adalah ranitidin 300 mg, famotidin OAINS, pemilihan OAINS, dan penggunaan obat gastro-
40 mg dan nizatidin 300 mg.5 protektif dengan mempertimbangkan risiko gastrointestinal
dan kardiovaskular merupakan tatalaksana dalam menangani
Proton Pump (H+,K+-ATPase) Inhibitors gastropati OAINS.
Proton pump inhibitors merupakan pilihan komedikasi
untuk mencegah gastropati OAINS.4 Obat ini efektif untuk Daftar Pustaka
penyembuhan ulkus melalui mekanisme penghambatan HCl, 1. Simadibrata MK. Diagnosis of NSAID gastropathy and its com-
menghambat pengasaman fagolisosom dari aktivasi neutrofil, plications. In: Simadibrata MK, Abdullah M, Syam AF, editors.
dan melindungi sel epitel serta endotel dari stres oksidatif Procedings of the 4th international endoscopy workshop & inter-
melalui induksi haem oxygenase-1 (HO-1).10 Enzim HO-1 national symposium on digestive disease. Jakarta: Pusat
Penerbitan Departemen IPD FK UI; 2008. p. 85-7.
adalah enzim pelindung jaringan dengan fungsi vasodilatasi, 2. Wenas NT. Pathophysiology and prevention of NSAID gastro-
anti inflamasi, dan antioksidan.4,21 Waktu paruh PPIs adalah pathy. In: Simadibrata MK, Abdullah M, Syam AF, editors. The
18 jam dan dibutuhkan 2-5 hari untuk menormalkan kembali 4th international endoscopy workshop & international sympo-
sekresi asam lambung setelah pemberian obat dihentikan. sium on digestive disease. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen
IPD FK UI; 2008. p. 83-4.
Efikasi maksimal didapatkan pada pemberian sebelum makan.5 3. Manan C. Gastropati obat antiinflamasi nonsteroid. In: Rani AA,
Obat PPI menyebabkan pengurangan gejala klinis dispepsia Manan C, Djojoningrat D, Simadibrata MK, Makmun D, Abdullah
karena OAINS dibanding antagonis reseptor H2 maupun M, et al, editors. Dispepsia sains dan aplikasi klinik. Jakarta:
miso-prostol. Lansoprazol dan misoprostol dosis penuh Pusat Penerbitan Departemen IPD FKUI; 2005. p. 68-76.
448 J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012
Patofisiologi dan Penanganan Gastropati Obat Antiinflamasi Nonsteroid
4. Becker JC, Domschke W, Pohle T. Current approaches to pre- 14. Fendrick AM. COX-2 inhibitor use after vioxx: careful balance
vent NSAID-induced gastropathy - COX selectivity and beyond. of end of the rope? The Am J Manag Care. 2004;10:740-1.
Br J Clin Pharmacol. 2004;58:587-600. 15. Castellsague J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR
5. Valle JD. Peptic ulcer disease and related disorders. In: Kasper and Gutthann SP. Risk of upper gastrointestinal complications
DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, associated with cyclooxygenase-2 selective and nonselective
et al, editors. Harrisons principle of internal medicine. 16th Ed. nonstreroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacotherapy. 2009;
New York: McGraw-Hill; 2008. p. 1746-62. 29(12):1397-407.
6. Risser A, Donovan D, Heintzman J, Page T. NSAID prescribing 16. Lanza FL, Chan FKI, Quigley EMM. Guidelines for prevention
precautions. Am Fam Physician. 2009;80(12):1371-8. of NSAID-related ulcer complication. Am J Gastro. 2009;104:
7. Tarigan P. Tukak gaster. In: Sudoyo AW, Simadibrata M, Setiyohadi 728-38.
B, Setiati S, Alwi I, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. 5th Ed. 17. Elnacef N, Scheiman JM, Fendrick AM, Howden CW, Chey WD.
Jakarta: Internal Publishing; 2009. p. 513-22. Changing perceptions and practices regarding aspirin, nonsteroi-
8. Pisegna JR. Peptic ulcer disease. In: Bayless TM, Diehl AM, dal anti-inflammatory drugs, and cyclooxygenase-2 selective
editors. Advanced therapy in gastroenterology and liver disease. nonsteroidal anti-inflammatory drugs among US primary care
5th Ed. London: B.C Decker Inc; 2005. p. 147-55. providers. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 28(10):1249-58.
9. Bertouch J, Stiel D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. In: 18. Papatheodoridis GV, Papadelli D, Cholongitas E, Vassilopoulos
Yeomans N, editor. NSAIDs and the gastrointestinal track. 2nd D, Mentis A, Hadziyannis SJ. Effect of helicobacter pylori infec-
Ed. Sydney: Sydney NSW 2000; 2008. p. 6-17. tion on the risk of upper gastrointestinal bleeding in users of
10. Blandizzi C, Tuccori M, Colucci R, Gori G, Fornai M, Antonioli nonsteroid anti-inflammatory drugs. Am J Med. 2004;116:601-
L, et al. Clinical efficacy of esomeprazole in the prevention and 5.
healing of gastrointestinal toxicity associated with NSAIDs in 19. Sung JJY, Russel RI, Yeomans N, Chan FKL, Chen SL, Fock KM,
elderly patients. Drugs Aging. 2008;25:197-208. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug toxicity in the upper
11. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump gastrointestinal track. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15:58-68.
inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID- 20. Scheiman JM. Nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-
related gastrointestinal damage. Int J Clin Pract. 2005;59:1210- induced gastropathy. In: Kim KE, editors. Acute gastrointestinal
7. bleeding. New Jersey: Humana Press; 2003. p. 75-96.
12. Scheiman JM, Cryer B. Panel discussion: treatment approaches 21. Pohle T, Brzozowski T, Becker JC, Vort IR, Markmann A,
to control gastrointestinal risk and balance cardiovascular risks Konturek SJ, et al. Role of reactive oxygen metabolites in aspi-
and benefits: proposals and recommendations. Aliment Pharmacol rin-induced gastric damage in human: gastroprotection by vita-
Ther Symp Ser. 2005;1:26-32. min C. Aliment Pharmacol Ther. 2001;15:677-87.
13. Pelletier JM, Lajeunesse D, Reboul P, Pelletier JP. Therapeutic
role of dual inhibitors of 5-LOX and COX selective and non-
selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis.
2003;62:501-9.
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 11, November 2012 449