Caractersticas

Son protenas de bajo peso molecular del orden de 15 - 25

KDs

Son producidas durante una fase efectora de activacin de la

respuesta innata y especfica

Actan de manera no especfica sobre todas las clulas que

tengan receptores para ellas

Regulan la amplificacin y duracin de la respuesta inflamatoria

La mayora de ellas presentan en su RNAm una secuencia rica

en AU . por lo que raramente persisten en circulacin
 QUE SON?

Son protenas secretadas por las

clulas de la inmunidad innata y
adaptativa, mediadoras de muchas de
las funciones de stas clulas.

Son producidas en respuesta a

microorganismos y otros antgenos.
INMUNIDAD INNATA Y
ADAPTATIVA.
PROPIEDADES GENERALES.

1.-La secrecin de citoquinas es un

acontecimiento breve y autolimitado.
No se almacenan como molculas
preformadas.
PROPIEDADES GENERALES.

2.- Sus acciones son pleiotrpicas y

redundantes.
Pleiotropismo: Capacidad de una
citoquina de actuar en distintos tipos
celulares.
Redundancia: Propiedad de varias
citoquinas de tener los mismos efectos
funcionales.
PROPIEDADES GENERALES.
PROPIEDADES GENERALES.

3.-Las citoquinas a menudo influyen en

la sntesis y las acciones de otras
citoquinas.
cascadas.
Antagonismo: Una citoquina inhibe la
accin de otra.
Sinergia: Dos o mas citoquinas tienen
efectos superiores a la suma de sus
efectos individuales.
PROPIEDADES GENERALES.
PROPIEDADES GENERALES.

4.- Las acciones de las citoquinas

pueden ser locales o sistmicas.

Accin autocrina.
Accin paracrina.
Accin endocrina.
PROPIEDADES GENERALES.

5.- Inician sus acciones unindose a

receptores de membrana especficos
presentes en las clulas diana.

Gran afinidad con constantes de

disociacin (valores Kd) 10-10 a 10-12.
PROPIEDADES GENERALES.

6.- Diversas seales externas regulan

la expresin de receptores de
citoquinas, as se regula la capacidad
de respuesta de las clulas diana.
Mantenimiento de la especificidad de
la respuesta inmunitaria.
Amplificacin positiva.
Retroalimentacin negativa.
PROPIEDADES GENERALES.

7.- Las respuestas celulares a la

mayora de las citoquinas consisten
en cambios de la expresin gnica en
clulas diana expresin de
nuevas funciones y/o, proliferacin
celular.

Excepto: quimioquinas.
RECEPTORES Y SEALIZACIN.

*Extracelular.
PORCIONES *Transmembrana.
* Citoplasmtica.

* Tipo I.
* Tipo II.
FAMILIAS * Receptores del TNF.
* R. superfamilia Ig
* R. siete hlices
transmembrana.
RECEPTORES DE CITOQUINAS
TIPO I.
Receptores de
hematopoyetinas.
Secuencia WSXWS.
Unin a citoquinas
que se pliegan en 4
alfa hlices.
Receptores de IL-2,4,7,9,15 contienen todos una
cadena comn. (factores de crecimiento)

La cadena de los receptores de IL- 6, LIF (factor

inhibidor de leucemia) e IL-11 es comn. (actan
sobre hepatocitos, megacariocitos y ostioclastos).
Por lo que puede explicarse parcialmente la
funcin redundante de algunas citocinas.
Sin embargo hay citocinas que tienen una funcin
nica.
RECEPTORES DE CITOQUINAS
TIPO II.
Dominios
extracelulares con
csteinas
conservadas.
No WSXWS.
Cadena polipeptdica
de unin al ligando.
Cadena polipeptdica
de transduccin de
seales.
RECEPTORES DE LA FAMILIA DE
LAS Ig.
RECEPTORES TNF Y 7 HELICES
ALFA TRANSMEMBRANA.
La unin de la citocina enciende la
cascada.
Dos familias de receptores
asociados a tirocinas cinasas
estn involucradas, receptores tipo
I y II a travs de JAK/STAT
(sistema Janus cinasa). Jak tienen
2 sitios catalticos que se fosforilas
y a su vez fosforila otras protenas
incluyendo STAT (transductores de
seal y activadores de
transcripcin).
 IL-2,4,9 usan el receptor IL-2Rc (comn) y
todas activan jak1 y jak3
IL-10 activa jak-1 y tyk2.
Varias cinasas Src Lck, fyn y Lyn estn
implicadas en la fosforilacin.
Los receptores tipo III unen adaptadores
proteicos sin actividad cataltica pero reclutan
cinasas en la cascada.

La respuesta ltima puede incluir:

Crecimiento, divisin, activacin de genes
especficos, desarrollo de funciones
diferenciadas (citotoxicidad, fagocitosis,
adhesin, regulacin resistencia, etc.) y eventos
de apoptosis.

P.E. Activacin por INF

Va de transduccin Receptores que usan Mecanismo de
de seales. esta va. sealizacin.
Va JAK/STAT. Receptores I y II Fosforilacin mediada por
JAK y activacin de los
factores de transcripcin
STAT.
Sealizacin por TRAF. Familia de receptores de Unin de protenas
TNF: TNF-RII, CD40. adaptadoras, activacin de
los factores de
transcripcin.
Sealizacin por los Familia de receptores del Unin a protenas
dominios de muerte. TNF: TNF-RI, Fas. adaptadoras, activacin de
caspasa.
Sealizacin del receptor IL-1R, IL-18R Unin a prot adaptadoras,
Toll. act factores de
transcripcin.
Tirosina quinasas asociadas Receptor del M-CSF, Actividad tirosin quinasa
al receptor. receptor del factor de intrnseca del receptor.
clulas madre.
Sealizacin de protenas Receptores de Intercambio de GTP y
G. quimioquinas. disociacin G alfa. Gbeta
delta, GTP activacin
enzimtica.
CATEGORAS FUNCIONALES de
LAS CITOQUINAS.

Mediadores y reguladores de la
INMUNIDAD INNATA.
Mediadores y reguladores de la
INMUNIDAD ADAPTATIVA.
Estimuladores de la
HEMATOPOYESIS.
a) FACTOR DE NECROSIS TUMORAL.
Principal mediador de la respuesta
inflamatoria aguda frente a bacterias
gramnegativas, responsable de muchas
de las complicaciones de las
infecciones graves.
TNF alfa.
TNF beta (linfotoxina).
 PRODUCCIN.

Fuentes: fagocitos mononucleares

activados, clulas T estimuladas por
Ag, clulas NK y mastocitos.
Estmulo: LPS.
INF-gamma su sntesis.
 ESTRUCTURA.

Es sintetizado como glucoprotena de

membrana tipo II no glucosilada.
TNF de membrana es un homotrmero,
ligando del receptor TNF-RII
metaloproteinasa escisin fragmento de
17 kD de cada subunidad forma
secretada (homotrmero estable 51 kD).
ESTRUCTURA.
 RECEPTORES.

TNF-RI p55. apoptosis

TNF-RII p75.
Baja afinidad.
Induce la trimerizacin del receptor causando
reclutamiento de protenas adaptadoras.
Una va lleva a la activacin de la caspasa-8 y
apoptosis.
Otra via, lleva a la activacin de la
transcripcin del factor AP-1 y NF-kB y
activacin de genes contrarrestando via
caspasa.
ACCIONES BIOLGICAS.

Expresin de molculas de adhesin

endoteliales.
Estimula secrecin de quimioquinas de
cels. endoteliales y macrfagos.
Estimula a mononucleares la secrecin
de IL-1.
Induce apoptosis.
 INMUNIDAD INNATA.

b) Interleuquina 1.
Fuente: Fagocito mononuclear
activado, macrfagos, neutrfilos, cels
epiteliales, cels. endoteliales.
Estmulos: LPS, TNF.
IL-1 alfa.
IL-1 beta.
 ESTRUCTURA.

Se sintetizan como precursores de

33kD.
Secrecin de protenas maduras(17
kD).
Escisin de IL-1 beta por ICE.
La mayor parte de IL-1 circulante es
IL-1 beta.
 RECEPTORES (SFIgs).
TIPO I.* TIPO II.
Presente en casi todos Presente en cels B.
los tipos celulares. Inhibidor competitivo
Unin a protena de la unin de IL-1 al
accesoria homologa a receptor tipo 1.
IL-R1.
Activacin de NF-KB y
AP-1 va TRAF.
ACCIONES BIOLGICAS IL-1.

Aumenta la expresin de molculas de

superficie que median la adhesin
leucocitaria.
Pirgeno endgeno.
Sntesis hepticas de protenas
plasmticas de fase aguda.
Regulacin: antagonista del receptor
de IL-1 (IL-1ra).
 INMUNIDAD INNATA.

c) Quimioquinas.
Polipptidos de 8-12kD.
Contienen 2 puentes disulfuro internos.
Subfamilias: CC y CXC.
CXC: neutrfilos.
CC: monocitos , linfocitos y eosinfilos.
Fuentes: leucocitos, cels endoteliales,
epiteliales y fibroblastos.
PRODUCCIN quimioquinas.

Estmulos: microorganismos, TNF e IL-

1 y clulas T.
Expresin en forma constitutiva.
Unin a proteoglucanos (heparn
sulfato) en la superficie de clulas
endoteliales, siendo mostradas de esta
forma a los leucocitos circulantes.
 RECEPTORES.
CCR1- CCR10.
CXCR1-CXCR6.
Se expresan en
leucocitos,
principalmente clulas
T.
Ciertos receptores,
principalmente CCR5 y
CXCR4 actan como
correceptores para el
VIH.
 ACCIONES BIOLGICAS
quimioquina.
Reclutamiento de leucocitos.
Formacin de lamelipodios.
Aumentan la afinidad de la integrinas
leucocitarias por sus ligandos en el
endotelio.
Actan sobre clulas distintas: CXCIL-
8 recluta neutrfilos, CC eotaxina,
eosinfilos.
ACCIONES BIOLGICAS.

Migracin normal de las clulas

inmunitarias hacia los rganos
linfoides.
Regulacin de la migracin de otras
clulas especializadas como clulas de
langerhans.
Desarrollo de diversos rganos (vasos
sanguneos, cerebelo, corazn, clulas
linfoides).
 INMUNIDAD INNATA.

d) Interleuquina 12.
Heterodmero unido por puentes
disulfuro.
Subunidad p35
Subunidad p40*
Fuentes: Fagocitos mononucleares
activados y cels dendrticas*.
 PRODUCCIN IL-12.

Estmulos: LPS, infeccin por bacterias

intracelulares.
Induce produccin de INF-gamma.
INF-gamma tambin estimula la
produccin de IL-12 por parte de las
clulas NK o T.
 INMUNIDAD INNATA.

e) Interferones tipo I.
INF alfa: sintetizado principalmente
por fagocitos mononucleares:
interfern leucocitario.
INF beta: Una nica protena
producida por numerosas clulas, entre
ellas fibroblastos: interfern
fibroblstico.
 PRODUCCIN IFNs.

Estmulo: Infeccin viral

Fuente: Fagocitos mononucleares.
RECEPTOR: Heterodmero formado
por 2 polipptidos.
Miembro de la familia de receptores
de citoquinas tipo II.
Sealizacin va JAK/STAT.
ACCIONES BIOLGICAS IFNs .

Aumenta la expresin de molculas de

MHC-I.
Estimula el desarrollo de clulas TH1.
Induccin de la expresin de IL-12R.
ACCIONES BIOLGICAS IFNs .

Inhibe proliferacin
celular linfocitaria.

CLINICA:
Interfern alfa:
Hepatitis viral.
Interfern beta:
Esclerosis mltiple.
ACCIONES BIOLGICAS INF.
 INMUNIDAD INNATA.

f) Interleuquina 10.

Estructura de dominio globular de

cuatro alfa hlices.
Fuente: macrfagos activados.
LT y queratinocitos.
Receptor de citoquinas tipo II.
ACCIONES BIOLOGICAS IL-10.

Principal regulador de
retroalimentacin negativa.
Inhibe produccin de IL-12, INFg y
TNF por macrfagos activados.
Inhibe expresin de coestimuladores y
molculas de clase II del MHC.
Estimula proliferacin de cels B
humanas en cultivos (?)
 OTRAS...

g) Interleuquina 6.
Clulas endoteliales, fagocitos
mononucleares , fibroblastos, IL-1, TNF.
Homodmero, cada subunidad forma un
dominio globular de 4 hlices alfa.
Receptor miembro de la familia de
receptores de citoquinas tipo I.
Protena de unin a citoquina + subunidad
transductora de seales (gp130).
Va JAK-STAT.
ACCIONES BIOLGICAS IL-6.

Respuesta de fase aguda.

Estimula crecimiento linfocitos B, que
se han diferenciado en clulas
productoras de Ab.
Factor de crecimiento para clulas
plasmticas neoplsicas (mielomas).
 OTRAS

h) Interleuquina 15.
Fuente: Fagocitos mononucleares.
Estimulo: LPS, infeccin viral.
Homloga a IL-2.
Receptor: cadena alfa de unin a
citoquinas, cadena beta y gama
transductoras de seales.
Favorece la proliferacin de clulas
NK.
 OTRAS

i) Interleuquina 18.
Estructuralmente homologa a IL-1
Receptor tipo Toll.
Produccin por macrfagos.
Se sintetiza como precursor.
Estimula produccin de IFN- gamma
por las clulas NK y T. Establece
sinergia con IL-12.
CITOQUINAS Th1 y Th2
Antes conocida como factor de crecimiento de clulas T.
Es un factor secretado por linfocitos T activados esencial
para la proliferacin clonal de clulas T.
IL-2
IL-2
Si se inactiva IL-2 o el receptor del mismo por una mutacin, se
tiene una proliferacin excesiva de clulas T y autoinmunidad.
IL-3 o factor estimulante de colonias de lneas
mltiples (muilti- CSF)

Es un producto de las clulas TCD4 que

actan sobre los progenitores ms
inmaduros de la mdula sea y favorece
la expansin de cel. que se diferencian
en todos los tipos de cel maduras.
En la transduccin de seales esta
implicada la va de JAK/STAT.
IL-4
 Tambin es un factor de proliferacin para los
mastocitos, y acta sinrgicamente con la
interleucina-3
La IL-4 est estrechamente relacionada con la
IL-13.
Estimulo ms importante de Ac. IgE y para la
diferenciacin de cel Th2 a partir de TCD4
vrgenes.

Aumenta produccin de basfilos y mastocitos.

IL-5
 Citosina homodimrica
Producida por Linfocitos Th2 y los mastocitos
activados
Posee un receptor WSXWS
Su principal accin es estimular la proliferacin y
diferenciacin de los eosinfilos y activar a los
eosinfilos maduros para que puedan destruir
helmintos
Acta como coestimulador para la proliferacin de las
clulas B, puede inducir un aumento en la produccin
de IgA
Puede desempear funciones importantes en la
patogenia de ciertas enfermedades alrgicas y asma
 Interleucina 7
Citocina secretada por clulas
estromales de la mdula que acta sobre
progenitores hematopoyticos
comprometidos en la lnea B
Puede tambin estimula la proliferacin
de los precursores de las clulas T CD4-
CD8- inmaduras en el timo
IL-7
IFNg
Interleucina 21
Factor Transformador del Crecimiento
(TGF- )
Familia de molculas muy relacionadas,
codificadas por genes diferentes.
Clulas del sistema inmunitario
sintetizan principalmente TGF-1
Se sintetiza de forma latente y debe
activarse por accin de proteasas
Tiene acciones muy pleiotrpicas
Inhibe la proliferacin de muchos tipos
de clulas y estimula la proliferacin de
otras