Apoptose

Robbins Patologia geral

A apoptose a via de morte celular que induzida por um programa intra-celular altamente
regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e
as protenas citoplasmticas. A membrana plasmtica da clula permanece intacta, mas sua estrutura
alterada de forma que a clula apopttica se torna alvo primrio da fagocitose. A clula morta
eliminada rapidamente, antes que seu contedo possa extravasar e, desse forma, esse tipo de morte
celular no desencadeia uma reao inflamatria pelo hospedeiro. Consequentemente, a apoptose
fundamentalmente diferente da necrose, que caracterizada pela perda de integridade das
membranas, digesto enzimtica das clulas e onde frequentemente ocorre reao do hospedeiro.
Entretanto, algumas vezes a apoptose e a necrose coexistem, podendo ter algumas caractersticas e
mecanismos em comum.

Causas de apoptose

A apoptose foi inicialmente reconhecida em 1972 por sua morfologia distinta e nomeada
pela designao grega para decadncia. Ela ocorre normalmente em vrias situaes graves e
serve para eliminar clulas indesejveis ou potencialmente danosas e clulas que j no mais teis.
Tambm um evento patolgico quando as clulas so danificadas e no podem mais ser
recuperadas, especialmente quando a leso afeta seu DNA; nessas situaes, a clula
irremediavelmente danificada eliminada. A apoptose responsvel por numerosos eventos
fisiolgicos, de adaptao a patolgicos, listados a seguir.

Apoptose em situaes fisiolgicas

A morte por apoptose um fenmeno normal que elimina clulas que j no so necessrias
como, e.g., durante o desenvolvimento, e para manter um nmero estvel de vrias populaes
celulares nos tecidos. Ela importante nas seguintes fisiolgicas:

A destruio programada de clulas durante a embriognese, incluindo a implantao,

organognese, involuo inerente ao desenvolvimento e metamorfose. A expresso morte
celular programada foi cunhada originalmente para descrever a morte de determinados
tipos celulares durante o desenvolvimento. A apoptose um termo genrico para esse padro
de morte celular, independente do contexto, mas tambm usado alternadamente com o
conceito de morte celular programada.
A involuo dependente de hormnios nos adultos, tal como o colapso endometrial durante
o ciclo menstrual, a atresia folicular ovariana na menopausa, a regresso da mama lactante
aps o desmame e a atrofia prosttica aps a castrao.
A eliminao celular em populaes celulares em proliferao, tal como o epitlio da crista
intestinal, para manter um nmero celular constante.
Morte das clulas do hospedeiro que j cumpriram seu propsito, tais como os neutrfilos,
na resposta inflamatria aguda, e os linfcitos ao final da resposta imunolgica. Nessas
situaes, as clulas sofrem apoptose, pois so privadas dos sinais necessrios para
sobreviver, tais como os fatores de crescimento.
Eliminao de linfcitos auto-reativos potencialmente danosos, antes ou depois de terem
completado seu amadurecimento (captulo 6).
A morte celular induzida pelas clulas T citotxicas, um mecanismo de defesa contra vrus e
tumores que serve para eliminar clulas infectadas com vrus ou clulas neoplsicas. O
 mesmo mecanismo responsvel pela rejeio celular dos transplantes (captulo 6).

Apoptose em condies patolgicas

A morte por apoptose tambm responsvel pela perda de clulas em uma variedade de
estados patolgicos:

Morte celular produzida por vrios estmulos nocivos. Por exemplo, na leso do DNA pela
radiao e drogas citotxicas anti-cancerosas, se os mecanismos de reparo no puderem
lidar com a leso, a clula ativa a via de apoptose. Nessas situaes, a eliminao da clula
pode ser uma alternativa melhor do que arriscar o desenvolvimento de mutaes e
translocaes no DNA danificado, que podem resultar em transformao maligna. Esse
estmulos prejudiciais, assim como o calor e a hipxia, podem induzir a apoptose se a leso
for moderada, mas doses maiores dos mesmos estmulos podem resultar em necrose. O
estresse do retculo endoplasmtico, que pode ser induzido pelo acmulo de protenas no-
dobradas, tambm estimula a morte celular por apoptose.
A leso celular em certas doenas virticas, como a hepatite viral, na qual a perda das
clulas infectadas ocorre principalmente por apoptose.
A atrofia patolgica dos rgos parenquimatosos aps obstruo ductal, como ocorre no
pncreas, na partida e nos rins.
A morte celular nos tumores, frequentemente durante a regresso, mas que tambm ocorre
em tumores em crescimento.
Como mencionado anteriormente, mesmo em situaes na qual a morte celular se d
principalmente por necrose, a via da apoptose tambm pode ocorrer. Por exemplo, estmulo
nocivos que causam aumento da permeabilidade mitocondrial desencadeiam a apoptose.

Antes de discutirmos os mecanismos da apoptose, descreveremos as caractersticas

morfolgicas e bioqumicas desse processo.

Morfologia: Apoptose

As seguintes caractersticas morfolgicas, algumas mais visveis com o microscpio eletrnico,

definem as clulas em apoptose:
Encolhimento celular. O tamanho da clula est diminudo; o citoplasma denso; e as
organelas, apesar de aparentemente normais, esto mais agrupadas.
Condensao da cromatina. Este o aspecto mais caracterstico da apoptose. A cromatina se
agrega na periferia, sob a membrana celular, em massas densas de vrias formas e tamanhos.
O prprio ncleo pode se romper, produzindo dois ou mais fragmentos.
Formao de bolhas citoplasmticas e corpos apoptticos. A clula apopttica primeiro
apresenta uma extensa formao de bolhas na sua superfcie que depois sofrem
fragmentao, formando corpos apoptticos ligados membrana, compostos de citoplasma e
organelas bem compactadas, com ou sem a presena de fragmentos nucleares.
Fagocitose das clulas apoptticas ou corpos celulares, geralmente pelos macrfagos. Os
corpos apoptticos so rapidamente degradados nos lisossomos e as clulas saudveis
adjacentes migram e proliferam para substituir o espao ocupado pela clula apopttica
eliminada.

Imagina-se que as membranas plasmticas permaneam intactas at os ltimos estgios da

apoptose, quando se tornam permeveis a solutos que so normalmente retidos. Essa descrio
clssica acurada em relao apoptose em condies fisiolgicas, como a embriognese e a
eliminao de clulas imunolgicas. Entretanto, formas de morte celular com caractersticas de
necrose e de apoptose no so incomuns aps estmulos nocivos. Sob tais condies, a severidade, e
no a especificidade, do estmulo determina a forma pela qual a morte se expressa. Se as
caractersticas necrticas predominam, ocorre leso inicial da membrana plasmtica e edema celular
ao invs de reduo no tamanho da clula.
Histologicamente, nos tecidos corados pela hematoxilina e eosina a apoptose envolve
clulas isoladas ou pequenos aglomerados de clulas. A clula apopttica se apresenta como uma
massa arredondada ou ovalada com citoplasma intensamente eosinoflico e densos fragmentos de
cromatina nuclear. Como o encolhimento celular e a formao de corpos apoptticos ocorre
rapidamente e os fragmentos so rapidamente fagocitados, a apoptose em um tecido pode ser
considervel antes de se tornar aparente nas sees histolgicas. Alm disso, a apoptose em
contraste com a necrose no estimula a inflamao, tornando sua deteco histolgica mais difcil.

Caractersticas bioqumicas da apoptose

As clulas apoptticas geralmente exibem uma constelao distinta de modificaes

bioqumicas que so as bases das alteraes estruturais descritas anteriormente. Algumas dessas
caractersticas tambm podem ser vistas nas clulas necrticas, mas outras alteraes so mais
especficas.
Degradao de protenas. Um aspecto caracterstico da apoptose a hidrlise das
protenas envolvendo a ativao de vrios membros de uma famlia de cisteno-proteases chamadas
de caspases. Vrias caspases esto presentes nas clulas normais como pr-enzimas inativas e
precisam ser ativadas para induzir a apoptose. As caspases clivam muitas protenas celulares vitais,
tais como as lamininas, destruindo a estrutura nuclear e o cito-esqueleto; alm disso, as caspases
ativam as DNAases, que degradam o DNA nuclear. Essas mudanas so as bases das alteraes
estruturais vistas no ncleo e no citoplasma das clulas apoptticas.
Decomposio do DNA. As clulas apoptticas exibem uma decomposio caracterstica
do DNA em grandes pedaos de 50 a 300 quilobases. Subsequentemente, ocorre clivagem
internucleossomal do DNA em oligonucleossomos, em mltiplos de 180 a 200 pares de bases, por
endonucleases dependentes de Ca2+ e Mg2+. Os fragmentos podem ser visualizados pela
eletroforese em gel de agarose com a formao caracterstica de bandas de DNA. A atividade de
endonucleases tambm forma a base para detectar a morte celular atravs de tcnicas citoqumicas
que reconhecem rupturas na dupla hlice do DNA. Entretanto, a clivagem internucleossomal do
DNA no especfica para a apoptose. Um padro manchado de fragmentao do DNA
considerado indicativo de necrose, mas pode ser um fenmeno autoltico tardia e as bandas tpicas
de DNA tambm podem ser vistas em clulas necrticas.
Reconhecimento fagocitrio. As clulas apoptticas expressam fosfatidilserina nas
camadas mais externas de suas membranas plasmticas, pois os fosfolipdios pularam da camada
interna da membrana (devido a essas alteraes, as clulas apoptticas podem ser identificadas, pois
se ligam a corantes especiais, como a Anexina V). Em alguns tipos de apoptose, a trombospondina,
uma glicoprotena adesiva, tambm se expressa na superfcie dos corpos apoptticos, e outras
protenas secretadas pelas clulas fagocitrias podem se ligar s clulas apoptticas e opsoniz-las
para que sejam fagocitadas. Essas alteraes permitem o reconhecimento precoce das clulas
mortas pelos macrfagos, resultando na fagocitose sem a liberao de componentes celulares que
induz a inflamao. Dessa maneira, a reposta apopttica elimina as clulas praticamente sem afetar
o tecido circundante.

Mecanismos da apoptose
 A apoptose induzida por uma cascata de eventos moleculares que podem ser iniciados de
modos distintos, culminando na ativao de caspases. Como considera-se que muita ou pouca
apoptose representa a base de vrias doenas, tais como as doenas degenerativas e o cncer, existe
um grande interesse em se elucidar os mecanismos desse tipo de morte celular. J progredimos
muito em relao sua compreenso. Um dos fatos mais impressionantes que emergiram que os
mecanismos bsicos da apoptose esto conservados em todos os metazorios. De fato, algumas das
principais descobertas vieram de estudos envolvendo o nematdeo Caenorhabditis elegans, cujo
desenvolvimento ocorre atravs de um padro programado altamente reproduzvel de crescimento
celular seguido de morte. Os estudos envolvendo vermes mutantes permitiram a identificao de
genes especficos (chamados de genes ced, do ingls para cell death abnormal) que iniciam ou
inibem a apoptose e para o qual j foram identificados homlogos nos mamferos.
O processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de ativao, na qual as caspases se
tornam cataliticamente ativas, e uma fase de execuo, na qual essas enzimas atuam provocando a
morte celular. O incio da apoptose ocorre principalmente atravs dos sinais de duas vias distintas,
porm convergentes a via extrnseca, iniciada por receptores, e a via intrnseca, ou mitocondrial.
Ambas as vias convergem para ativar as caspases. Vamos descrever as duas vias separadamente
porque elas envolvem interaes moleculares distintas, mas importante lembrar que elas podem se
conectar em vrias etapas.
A via extrnseca (Morte Iniciada por Receptor). Essa via iniciada pela ativao de
receptores de morte celular em vrias clulas. Os receptores de morte so membros de famlia de
receptores do fator de necrose tumoral que contm um domnio citoplasmtico envolvido nas
interaes protena-protena, chamado de domnio de morte, pois essencial para a transferncia
dos sinais apoptticos (alguns membros da famlia de receptores TNF no contm domnio
citoplasmticos de morte; seu papel no incio da apoptose ainda no est bem determinado). Os
receptores de morte mais conhecidos so os receptores TNF do tipo 1 (TNFR1) e uma protena
semelhante chamada de Fas (CD95), mas outros j foram descritos. Os mecanismos da apoptose
induzida por esses receptores est bem ilustrado pela Fas. Quando a Fas sofre uma reao cruzada
com seu ligante, o ligante da Fas ligado membrana (FasL), trs ou quatro molculas de Fas se
unem e seus domnios citoplasmticos de morte formam um local de ligao para uma protena
adaptadora, que tambm contm um domnio de morte, chamado de FADD (do ingls Fas-
associated death domain). Por outro lado, a FADD que se liga aos receptores de morte liga uma
forma inativa da caspase-8 (e, nos seres humanos, a caspase-10), tambm atravs de um domnio de
morte. Vrias molculas pr-caspases 8 so, assim, aproximadas e clivam umas s outras para gerar
a forma ativa da caspase-8. A enzima, ento, desencadeia uma cascata de ativao de caspases,
clivando e ativando outras pr-caspases, e as enzimas ativas so mediadoras da fase efetora da
apoptose. Essa via da apoptose pode ser inibida por uma protena chamada FLIP, que liga pr-
caspase-8 mas no consegue clivar e ativar a enzima, pois no possui atividade enzimtica. Alguns
vrus e clulas normais produzem FLIP e usam esse inibidor para proteger clulas normais e
infectadas da apoptose mediada pela Fas. O esfingolipdio ceramida foi implicado como
intermedirio entre os receptores de morte e a ativao das caspases, mas a importncia dessa via
no foi esclarecida e permanece controversa.
A via intrnseca (mitocondrial). Ela resulta do aumento da permeabilidade mitocondrial e
da liberao de molculas pr-apoptticas no citoplasma, sem a participao dos receptores de
morte. Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivncia estimulam a produo de protenas
anti-apoptticas da famlia Bcl-2. Essa famlia recebeu o nome da protena Bcl-2, que foi
identificada como um oncognio em um linfoma de clulas B, e homloga protena Ced-9 do C.
elegans. Essa famlia constitudo por mais de 20 protenas, cuja funo regular a apoptose; as
duas principais protenas anti-apoptticas so a Bcl-2 e Bcl-x. Essas protenas anti-apoptticas
normalmente residem nas membranas mitocondriais e no citoplasma. Quando as clulas so
privadas dos sinais de sobrevivncia ou expostas a estresse, elas perdem a Bcl-2 e/ou Blc-x da
membrana mitocondrial e so substitudas por membros pr-apoptticos da famlia, com a Bak, Bax
e Bim. Quando os nveis de Bcl-2/Blc-x diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial
aumenta, e vrias protenas que podem ativar a cascata de caspases extravasam. Uma dessas
protenas o citocromo c, bem conhecido pelo seu papel na respirao mitocondrial. No citosol, a
citocromo c se liga a uma protena chamada Apaf-1 (do ingls Apoptosis activating factor-1,
homloga Ced-4 do C. elegans), e esse complexo ativa a caspase-9 (a Bcl-2 e a Bcl-x tambm
podem inibir a ativao da Apaf-1 diretamente e a diminuio da concentrao celular dessas
protenas permite que essa ativao ocorra). Outras protenas mitocondriais, tais como o fator de
induo da apoptose (AIF), entram no citoplasma, onde se ligam e neutralizam vrios inibidores da
apoptose, cuja funo normal bloquear a ativao das caspases. O resultado final o incio da
cascata das caspases. Assim, a essncia da via intrnseca o equilbrio entre as molculas pr-
apoptticas e protetoras que regulam a permeabilidade mitocondrial e a liberao de indutores da
morte que normalmente esto presos dentro das mitocndrias.
Existe evidncia suficiente de que a via intrnseca da apoptose pode ser desencadeada sem a
participao mitocondrial. A apoptose pode ser iniciada pela ativao das caspases a montante das
mitocndrias, e o consequente aumento da permeabilidade mitocondrial e liberao de molculas
pr-apoptticas amplificam os sinais de morte. Entretanto, essas vias de desencadeamento da
apoptose independentes das mitocndrias no esto bem definidas. Ns descrevemos as vias
extrnseca e intrnseca como duas vias distintas, mas elas podem se sobrepor. Por exemplo, nos
hepatcitos, a sinalizao da Fas ativa um membro pr-apopttico da famlia Bcl, chamado de Bid,
que por sua vez ativa a via mitocondrial. No sabemos se tais interaes de cooperao entre as
diferentes vias de apoptose ocorrem na maioria dos tipos celulares.
A fase efetora. A fase final da apoptose mediada por uma cascata proteoltica para a qual
convergem os vrios mecanismos iniciais. As proteases que participam da fase efetora so altamente
conservadas entre as diferentes espcies e pertencem famlia das caspases, como mencionado
anteriormente. Elas so homlogas, nos mamferos, do gene ced-4 do Caenorhabditis elegans. O
nome caspase baseado em duas propriedades dessa famlia de enzimas: o c se refere cisteno-
protease (isto , uma enzima que possui uma cistena em seu stio ativo) e aspase se refere
habilidade dessas enzimas de clivar as molculas de protenas logo aps o cido asprtico. A famlia
das caspases, que atualmente inclui mais de 10 membros, pode ser dividia funcionalmente em dois
grupos bsicos iniciadores e efetoras -, dependendo da ordem em que so ativadas durante a
apoptose. As caspases iniciadoras, como j vimos, incluem a caspase-8 e a caspase-9. Vrias
caspases, incluindo a caspase-3 e a caspase-6, so efetoras.
Assim como vrias proteases, as caspases existem como pr-enzimas inativas, ou
zimognios, e devem sofrer uma clivagem para serem ativadas e iniciar a apoptose. As caspases
possuem seus prprios stios de clivagem, que tanto podem ser hidrolisados por outras caspases
quanto autocataliticamente. Depois que uma caspase iniciadora clivada para dar origem a sua
forma ativa, o programa de morte enzimtica iniciado pela ativao rpida e sequencial das outras
caspases. As caspases efetoras atuam em vrios componentes celulares. Elas clivam protenas do
cito-esqueleto e da matriz nuclear rompendo, assim, o cito-esqueleto, e levando destruio do
ncleo. No ncleo, os alvos da ativao das caspases incluem as protenas envolvidas na
transcrio, replicao e reparao do DNA. Em especial, a ativao da caspase-3 ativa uma
DNAase citoplasmtica clivando um inibidor da enzima; essa DNAase induz a clivagem
internucleossomal caracterstica do DNA, descrita anteriormente.
Remoo das clulas mortas. Nos estgios iniciais da apoptose, as clulas agonizantes
secretam fatores solveis que recrutam clulas fagocitrias. Isso facilita a retirada imediata das
clulas apoptticas antes que sofram necrose secundria e liberem seus componentes celulares (que
podem causar inflamao). Como j foi mencionado, as clulas apoptticas e seus fragmentos
possuem marcadores de superfcie que facilitam seu reconhecimento imediato pelas clulas
adjacentes ou pelas clulas fagocitrias para serem eliminadas. J foi demonstrado que vrios
receptores dos macrfagos esto envolvidos na ligao e captura das clulas apoptticas. Alm
disso, os macrfagos tambm podem secretar substncias que se ligam especificamente s celulas
apoptticas, mas no s clulas vivas, e as opsonizam para serem fagocitadas. Em contraste com os
marcadores das clulas apoptticas, as clulas viveis parecem prevenir sua prpria captura pelos
macrfagos atravs da expresso de determinadas molculas de superfcie (como o CD31). Esse
processo de fagocitose de clulas apoptticas to eficiente que as clulas mortas desaparecem sei
deixar vestgios e a inflamao est virtualmente ausente.

Exemplos de apoptose

Os sinais que induzem a apoptose incluem a ausncia de fatores de crescimento ou de

hormnios, a ao especfica dos receptores de morte e determinados agentes nocivos. Apesar de o
clssico exemplo de apoptose ser a morte programada de clulas durante a embriognese, ainda no
sabemos o que desencadeia a apoptose nessa situao. Entretanto, so conhecidos muitos exemplos
bem definidos de apoptose.
Apoptose aps privao de fatores de crescimento. As clulas sensveis a hormnios,
quando privadas daquele hormnio em particular, linfcitos que no so estimulados por antgenos
e citocinas, e neurnios privados de fator de crescimento de nervos morrem por apoptose. Em todas
essas situaes a apoptose desencadeada pela via intrnseca (mitocondrial) e atribuda a um
excesso de membros pr-apoptticos da famlia Bcl em relao aos membros anti-apoptticos.
Apoptose mediada por dano ao DNA. A exposio de clulas radiao ou a agente
quimioterpicos induz a apoptose por um mecanismo iniciado pelo dano ao DNA (estresse
genotxico), pois envolve o gene supressor de tumor p53. H acmulo do p53 quando o DNA
danificado e causa a suspenso do ciclo celular (na fase G1) para dar tempo para que a clula se
restabelea (captulo 7). Entretanto, se o processo de reparo do DNA falhar, o p53 desencadeia a
apoptose. Quando ocorre mutao do p53 ou ele est ausente (como ocorre em determinados tipos
de cncer), ele incapaz de induzir a apoptose, favorecendo a sobrevivncia da clula. Assim, o p53
parece funcionar como um interruptor de vida ou morte, crtico no caso de estresse genotxico. O
modo plo qual o p53 desencadeia o mecanismo efetor distal de morte as caspases complexo,
mas parece envolver sua bem caracterizada funo na ativao de transcrio. Entre as protenas
cuja produo estimulada pelo p53 se encontram vrios membros pr-apoptticos da famlia Bcl,
especialmente a Bax e a Bak, assim como Apaf-1, mencionada anteriormente. Essas protenas
ativam as caspases e causam apoptose.
Apoptose induzida pela famlia de receptores do fator Fator de Necrose Tumoral.
Como mencionado anteriormente, o receptor de superfcie Fas (CD95) induz a apoptose quando
conjugado com o ligante do Fas (FasL ou CD95L), que produzido pelas clulas do sistema
imunolgico. Esse sistema importante na eliminao de linfcitos que reconhecem auto-antgenos,
e mutaes no Fas ou no FasL resultam em doenas auto-imunes nos seres humanos e em
camundongos (Captulo 6).
O TNF, uma citocina, um mediador importante da reao inflamatria (captulo 2), mas
tambm capaz de induzir a apoptose (o nome fator de necrose tumoral no se deve ao fato de a
citocina matar clulas tumorais diretamente, mas porque ela causa trombose dos vasos sanguneos
tumorais, causando a morte do tumor por isquemia). A ligao do TNF ao TNFR1 associa o
receptor protena adaptadora TRADD (do ingls TNF receptor-associated death domain
containing protein). Por sua vez, o TRADD se liga FADD e leva apoptose atravs da ativaa
das caspases, assim como ocorre com as interaes Fas-FasL. Entretanto, as principais funes do
TNF no se do atravs da induo da apoptose, mas da ativao do importante fator de transcrio
nuclar kappaB (NF-kappaB). Os sinais mediados pelo TNF atingem esse objetivo estimulando a
degradao do inibidor do NF-kappaB (Ikappa-B). O sistema de regulao da transcrio NF-
kappaB/Ikappa-B importante para a sobrevivncia celular e, como veremos no captulo 2, para
vrios respostas inflamatrias. J que o TNF pode induzir a morte celular e promover a
sobrevivncia da clula, o que determina o componente yin e yang de suas aes? A resposta no
est clara, mas provavelmente depende do tipo de protena adaptadora que se liga ao receptor TNF
aps a ligao da citocina. TRADD e FADD facilitam a apoptose, enquanto outras protenas
adaptadoras, chamadas TRAFs (do ingls TNF receptor associated factors) favorecem a ativaa do
NF-kappaB e a sobrevivncia.
Apoptose mediada pelo linfcito T citotxico. Os linfcitos T citotxicos (CTLs)
reconhecem antgenos estranhos presentes na superfcie das clulas infectadas por hospedeiros
(captulo 6). Ao serem reconhecidos, os CTLs secretam a perforina, uma molcula que forma um
poro trans-membrnico que permite a entrado do grnulo serino-protease do CTL chamado
granzima B. A granzima B possui a habilidade de clivar protenas nos locais em que encontram os
aspartatos e capaz de ativar vrias caspases celulares. Dessa forma, o CTL destri as clulas-alvo
evitando os sinais a montante e induz diretamente a fase efetora da apoptose. O CTL tambm
expressa FasL em sua superfcie e destri clula-alvo ligando os receptores de Fas, como descrito
anteriormente.
Foi postulado que a apoptose desregulado (muito ou pouco possa explicar os
componentes de vrias doenas. Em essncia, dois grupos de desordens podem resultar de tal
desregulao:

Desordens associadas com a apoptose defeituosa e aumento do tempo de sobrevida da

clula. Neste caso, uma taxa extremamente baixa de apoptose pode prolongar a
sobrevivncia ou reduzir a substituio de clulas anormais. Esse acmulo de clulas pode
originar: (1) cnceres, especialmente tumores com uma mutao do p53 ou tumores
dependentes de hormnios, tais como cnceres de mama, prstata e ovrios (captulo 7); e
(2) doenas auto-imunes, que poderiam surgir caso linfcitos auto-reativos no fossem
eliminados aps encontrarem seu auto-antgeno (captulo 6).
Desordens associadas com um aumento da apoptose e excesso de morte celular. Essas
doenas so caracterizadas por uma reduo acentuada de clulas normais e protetoras e
incluem (1) doenas neurodegenerativas, manifestadas pela perda de conjuntos especficos
de neurnios, como nas atrofias musculares medulares (captulo 27); (2) leso isqumica,
como ocorre no infarto do miocrdio (captulo 12) e no derrame cerebral (captulo 28); e (3)
destruio de clulas infectadas por vrus, em vrias infeces virais (captulo 28).