Captulo 15 Lehninger: Principios de regulacin metablica

Ninguna de las reacciones catalizadas enzimticamente se escapa de la regulacin.

Cada ruta est inextricablemente entrelazada con todas las dems rutas.

Glucosa 6-fosfato

Destinos:

1) degradacin en gluclisis para produccin de ATP.

2) pasa a ruta de pentosas fosfato para produccin de NADPH y pentosas fosfato.

3) sntesis de polisacridos de matriz extracelular

4) hidrlisis a glucosa y fosfato para reponer glucosa sangunea.

Otros destinos, en hepatocito:

1) sntesis de otros azcares: glucosamina, galactosa, galactosamina, fucosa y cido

neuramnico

2) glucosilacin de protenas

3) degradada parcialmente para dar acetilCoA para sntesis de cidos grasos y esteroles.

Destino en bacteria Escherichia coli:

1) produce esqueleto carbonado de diferentes molculas.

Efecto Pasteur: cambios en asignacin de glucosa, incrementa el consumo de glucosa al

pasar de condiciones aerbicas a anaerbicas. Sin cambio significativo en concentracin de
ATP o de intermediarios metablicos y productos derivados de glucosa.

Metabolismo de grasas y glcidos estn estrechamente integrados.

Metabolismo de la glucosa

- direccin catablica: da energa esencial para oponerse a fuerzas de entropa.

- direccin anablica: da precursores biosintticos y una forma de almacenamiento de

energa metablica.
Suministro de combustible de la dieta es intermitente, se requiere ajustes metablicos
entre comidas y en perodos de inanicin.

Estado estacionario dinmico: masa y composicin aproximada de clula, rgano o animal

no cambian en el tiempo.

Para cada ruta metablica, el sustrato es proporcionado por reaccin precedente a igual
velocidad a la que se convierte en producto.

Velocidad de flujo metablico puede ser alto y variable, la concentracin de sustrato

permanece constante.

Si v1=v2, sustrato constante.

Homeostasis a nivel molecular: glucosa sangunea se mantiene aprox constante (5 mM).

Fallo en homeostasis lleva a enfermedades humanas.

Diabetes mellitus: regulacin defectuosa de concentracin de glucosa sangunea a

consecuencia de falta de insulina o de sensibilidad de la misma.

Si perturbacin no es transitoria o una clula se diferencia en otra clase de clula: ajustes

en composicin y metabolismo celulares son ms grandes, cambios significativos y
duraderos en adjudicacin de energa y precursores sintticos, logrando un nuevo estado
estacionario.

4.000 genes codifican protenas reguladoras: serie de receptores, reguladores de expresin

gnica y ms de 500 protenas quinasas.

Mecanismos reguladores se solapan: una enzima est sujeta a regulacin por varios
mecanismos.

Flujo a travs de reaccin catalizada por enzima puede modularse mediante: cambios en
nmero de molculas de enzima; cambios en actividad cataltica de cada molcula
enzimtica.

Cambios alostricos: muy rpidos, se desencadenan localmente mediante cambios en

concentracin de sustrato o un metabolito o cofactor clave.

Segundos mensajeros intervienen en regulacin alostrica a escala de tiempo impuesta

por velocidad de mecanismo de transduccin de seal.

Seales extracelulares: hormonales (insulina, adrenalina, etc), neuronales (acetilcolina),

factores de crecimiento o citoquinas.
Velocidad de sntesis: se ajusta por activacin de un factor de transcripcin.

Factores de transcripcin: protenas nucleares que al activarse se unen a regiones

especficas de ADN (elementos de respuesta) cerca del promotor, lo que lleva a aumento o
disminucin de sntesis de la protena codificada por el gen activada o reprimida su
transcripcin.

Activacin de factor de transcripcin por: unin a ligando especfico; consecuencia de su

fosforilacin o desfosforilacin.

Algunos genes tienen varios elementos respuesta, y son controlados por varios factores de
transcripcin (responden a varias seales).

Enzimas de gluclisis y gluconeognesis comparten secuencias de elementos respuesta,

una nica seal activa o inhibe todos los genes conjuntamente.

Velocidad a la que se traduce un mRNA a protena en el ribosoma tambin est regulada.

Pero un incremento de n veces en un mRNA no siempre significa un incremento de n veces
de producto proteico.

Factores que afectan actividad de enzimas (pasos)

Alteracin del nmero de sus molculas o actividad efectiva:

1) seal extracelular

2) transcripcin de genes especficos

3) degradacin del mRNA

4) traduccin del mRNA en ribosoma

5) degradacin proteica (ubiquitina; proteasoma)

6) enzima secuestrada en orgnulo subcelular

Modulacin de actividad de molculas:

7) enzima se une a sustrato

8) enzima une un ligando (efector alostrico)

9) enzima se fosforila/desfosforila

10) enzima se combina con protena reguladora

Recambio rpido: sntesis seguida de degradacin. Energticamente caro. Protena con
vida corta alcanzan nuevos niveles de estado estacionario mucho ms rpido que las de
vida larga, esta respuesta rpida equilibra o supera el coste para la clula.

Otra forma de alterar actividad efectiva de enzima: secuestro de enzima y su sustrato en

compartimentos diferentes. Compartimentos con membrana segregan ciertas enzimas, y
transporte de sustratos a esos compartimentos es un factor limitante de la reaccin
enzimtica.

Clulas pueden cambiar dotacin de enzimas en respuesta a variaciones en circunstancias

metablicas (hgado es tejido ms adaptable).

Cambios globales en expresin gnica: se pueden cuantificar con microchips de DNA

(dotacin completa de mRNA de un tipo celular o tejido: transcriptoma); electroforesis
bidimensional en gel (dotacin proteica de un tipo celular u rgano: proteoma).

Cambios en proteoma lleva a cambios en conjunto total de metabolitos de baja masa

molecular (metaboloma).

Todas las enzimas son sensibles a concentracin de su sustrato.

Velocidad inicial rx = (1/2) velocidad mxima (cuando [S] = Km) enzima semisaturada

Actividad disminuye a [S] bajas y cuando [S] << Km velocidad rx depende de [S]
linealmente.

Concentraciones intracelulares de S son del mismo orden o menores que Km.

Isozimas de hexoquinasa: diferentes valores de Km, son afectadas de forma diferente con
cambios de [glucosa] intracelular.
Vmax [ S ] out
Vo=
Kt + [ S ] out

Ejmplo: Kt (Km) para transportador heptico de glucosa (GLUT2) es 40 mM, calcule efecto
sobre velocidad de flujo de glucosa al interior del hepatocito al incrementar [glucosa] de
3mM a 10 mM.
Vmax [ S ] out
Vo=
Kt + [ S ] out

A glucosa 3 mM Vo = Vmax(3 mM)/(40 mM + 3 mM) = 0,07Vmax

A glucosa 10 mM Vo = Vmax(10 mM)/(40 mM + 10 mM) = 0,20Vmax

0,20/0,07 = 3 => incrementa velocidad de entrada en factor de 3.

Efectores alostricos: convierten la cintica hiperblica en cintica sigmoidea o viceversa.

Pequeo cambio en [S], o de efector alostrico, puede tener gran impacto en velocidad rx.

Coeficiente de Hill: mide cooperatividad de una enzima alostrica. Alto C.Hill , ms

cooperatividad.

Modificaciones ms comunes son fosforilacin y desfosforilacin.

Fosforilacin por protena quinasa especfica

1) alterar caractersticas electrostticas de sitio activo

2) producir movimiento de regin inhibidora de protena enzimtica fuera del sitio activo.

3) alterar interaccin enzima con otras protenas

4) forzar cambios de conformacin que se traducen en cambios de Vmax o de Km.

Para que modificacin covalente sea til en regulacin, clula debe ser capaz de volver
enzima a condicin original, fosfoprotena fosfatasas catalizan la desfosforilacin.

Muchas enzimas estn reguladas por asociacin y disociacin de otra protena reguladora.
Ej. Protena quinasa dependiente de AMPc (PKA): es inactiva hasta que AMPc separa
subunidades catalticas de las reguladoras.

Combinacin de regulacin a nivel de transcripcin, mecanismos alostricos y covalentes:

regulacin rpida, suave y efectiva.

Regulacin metablica: procesos para mantener homeostasis a nivel molecular, para

mantener algn parmetro celular ([metabolito]), en estado estacionario en el tiempo, an
cuando cambie flujo de metabolitos.

Control metablico: proceso que conduce a variacin en rendimiento de una va

metablica, en respuesta a alguna seal exterior o cambio de circunstancias.

Flujo neto de metabolitos: diferencia entre velocidades de rxs directa e inversa (muy
similares cuando rx es prxima al equilibrio).

Pequeos cambios en concentracin de sustrato o producto llevan a grandes variaciones

en velocidad neta, pueden cambiar direccin de flujo neto.

A + B ---> C + D
Q = [C][D]/[A][B]

Si Qy Keq estn dentro de 1 o 2 rdenes de magnitud, rx cerca del equilibrio (6 de las 10

rxs de la ruta glucoltica).

Clula no puede permitir que rxs con Keq grandes alcancen equilibrio. Si [fructosa 6-
fosfato], [ATP] y [ADP] en clula se mantuvieran normales y se permitiese que rx de PFK-1
alcance equilibrio por aumento en [fructosa 1,6-bifosfato], [fructosa 1,6-bifosfato]
aumentara a nivel molar, esto causara estragos osmticos en clula.

Si se permitiese que rx ATP ---> ADP + Pi se acercara a equilibrio, variacin de energa libre
real (G') se acercara a cero. ATP perdera elevado potencial de transferencia del grupo
fosforilo.

Por todo lo anterior, es esencial que enzimas que catalizan rotura del ATP y otras rxs muy
exergnicas sean sensibles a regulacin (ajuste para asegurar que [ATP] permanezca muy
por encima de nivel de equilibrio).

Importante mantener cte suministro y [ATP] (5 mM). Si [ATP] disminuye, disminuye

velocidad de centenares de rxs (efecto cintico).

ATP se convierte en ADP o AMP cuando se "gasta" para realizar trabajo (efecto
termodinmico). Lo mismo para cofactores NADH/NAD+ y NADPH/NADP+.

ATP + glucosa ---> ADP + glucosa 6-fosfato

[ ADP ]eq[ glucosa6fosfato] eq

Keq = = 2 x 10^3
[ ATP ] eq [ glucosa ] eq

Coeficiente de accin de masas (Q): razn de productos a sustratos. Determina magnitud

y signo de G', fuerza impulsora de rx

[ ADP ][ glucosa 6fosfato ]

G' = G + RTln
[ ATP ] [ glucosa]

[AMP] es indicador mucho ms sensible del estado energtico de clula que [ATP].

[ATP]= 5 a 10 mM ; [AMP] < 0,1 mM

Produccin de AMP

1) hidrlisis de ATP produce ADP

2) rx catalizada por adenilato quinasa produce AMP

2ADP ---> AMP + ATP

[ATP] disminuye en 10% ---> aumento relativo de [AMP] es mucho mayor que el de [ADP].

Protena quinasa activada por AMP (AMPK): mediador ms importante de regulacin por
AMP. Responde a incremento de [AMP] fosforilando protenas clave y regulando sus
actividades.

Aumento [AMP] se debe a: reduccin en suministro de nutrientes; mayor ejercicio.

AMPK: aumenta transporte de glucosa y activa gluclisis y oxidacin de cidos grasos,

suprime procesos que requieren energa (sntesis cidos grasos, colesterol y protenas).

Intermediarios glucolticos dihidroxiacetona fosfato y 3-fosfoglicerato: precursores de

triacilgliceroles y serina respectivamente.

Variacin en cocientes de accin de masa: razn de cofactor reducido a oxidado.

Si glucosa sangunea cae a mitad: confusin mental.

Glucosa sangunea se reduce 5 veces: coma y muerte.

Liberacin hormonas insulina y glucagn: tamponar cambios en [glucosa]. Pone en marcha

cambios metablicos para retornar a valor normal [glucosa].

A travs de evolucin, mecanismos reguladores que consigan:

1) maximizar eficiencia en utilizacin de combustibles impidiendo operacin simultnea de

rutas opuestas (gluclisis y gluconeognesis).

2) distribuir metabolitos adecuadamente entre rutas alternativas (gluclisis y ruta de

pentosas fosfato).

3) usarcombustible mejor adaptado a necesidades inmediatas (glucosa, cidos grasos,

glucgeno o aminocidos).

4) enlentecer rutas biosintticas cuando se acumulan productos.

Se homogen muestra de hgado de rata para liberar enzimas solubles, extracto convirti
glucosa en fructosa 1,6-bifosfato a velocidad medible:

1) cantidades crecientes de hexoquinasa IV (glucoquinasa): velocidad de gluclisis

aument progresivamente.
2) adicin PFK-1: aument velocidad de gluclisis pero no tan especularmente como la
hexoquinasa.

3) adicin de fosfohexosa isomerasa: no tiene efecto.

Conclusin: hexoquinasa y PFK-1 contribuyen a establecer flujo a travs de la ruta

(hexoquinasa ms que PFK-1), fosfohexosa isomerasa no.

Cantidad de enzima puede alterarse genticamente, esto a veces tiene efectos en flujo y a
veces no.

Coeficiente de control de flujo (C): contribucin relativa de cada enzima en

establecimiento de velocidad de flujo. Entre 0,0 (enzima sin impacto sobre flujo) a 1,0
(enzima que determina completamente el flujo).

C negativo: en ruta ramificada, al drenar intermediarios fuera de otra rama.

Para una ruta, la suma de los C debe ser igual a 1.

Coeficiente de elasticidad (): expresa cuantitativamente sensibilidad de una enzima a

variaciones en [metabolito] o [regulador].

- incremento en [S]: aumento comparable a actividad enzimtica. 1,0.

- altas [S]: poco efecto sobre velocidad rx, enzima ya saturada. 0.

- enzimas alostricas con cooperatividad: coeficiente de Hill (1,0 - 4,0) > > 1.

Coeficiente de respuesta (R): cambio en flujo de ruta cuando cambia P (factor externo que
no es metabolito ni enzima de la ruta).

R=Cx

Mecanismos reguladores: mantener [metabolitos].

Mecanismos de control: alteran flujo.

PFK-1: principal punto de control, paso limtante de valocidad de la gluclisis. Interviene en

homeostasis de metabolitos para impedir grandes cambios en [metabolitos] cuando flujo
en gluclisis aumenta como respuesta a alta [glucosa] o insulina.

Insulina sobre msculo:

1) aumenta transporte de glucosa a clulas incorporando GLUT4 a mb.

2) induce sntesis de hexoquinasa.

1 y 2: aumentar flujo (control)

3) activa glucgeno sintasa por alteracin covalente.

3: adaptar actividad de glucgeno sintasa para que [metabolitos] no cambien tanto con el
aumento de flujo (regulacin).

Gluconeognesis: en hgado. Proporcionar glucosa para exportarla a otros tejidos cuando

se agotan depsitos de glucgeno o no hay glucosa en dieta. Usa varias enzimas de la
gliclisis, pero no es simplemente su inversa.

3 rxs muy exergnicas de gluclisis, irreversibles, catalizadas por: hexoquinasa; PFK-1;

piruvato quinasa (G' grande y negativa).

En gluconeognesis se usa "rodeos" para pasos irreversibles (G' grande y negativa). Se

consume ATP sin que se consiga trabajo qumico o biolgico (rxs opuestas) "ciclo intil".
Pero tiene ventajas para controlar rutas "ciclo del sustrato".

Hexoquinasa: cataliza entrada de glucosa a ruta glicoltica. Enzima reguladora. 4

isoenzimas:

Isoenzima dominante de hexoquinasa de miocitos (hexoquinasa II): elevada afinidad por

glucosa. Acta a velocidad mxima normalmente.

Hexoquinasa I y II inhibidas por alta [glucosa 6-fosfato], su producto. Inhibicin temporal y

reversible.

Isoenzima de hexoquinasa en hgado, hexoquinasa IV (glucoquinasa): [glucosa] a la que

se semisatura es superior a [glucosa] usual en sangre. Esto por GLUT2, eficiente
transportador que equilibra [glucosa] en citosol y en sangre. Elevada Km de hexoquinasa
IV permite su regulacin directa por nivel de glucosa sangunea. Glucosa sangunea en
exceso es transportada a hepatocitos donde hexoquinasa IV la convierte en glucosa 6-
fosfato. Su actividad contina aumentando cuando [glucosa] sube hasta 10 mM o ms.

- glucosa sangunea baja: [glucosa] en hepatocito baja en relacin a Km de hexoquinasa IV.

Glucosa generada por gluconeognesis abandona clula antes de ser fosforilada.

Hexoquinasa IV no es inhibida por glucosa 6-fosfato, contina operando. Es inhibida por

unin reversible a protena reguladora especfica del hgado (unin fuerte en presencia de
fructosa 6-fosfato). Glucosa compite con fructosa 6-fosfato por unin pruduciendo
disociacin de protena reguladora de hexoquinasa IV, eliminacin de inhibicin.
- ayuno: fructosa 6-fosfato desencadena inhibicin de hexoquinasa IV por protena
reguladora, hgado no compite con otros rganos por escasa glucosa.

Mecanismo de inhibicin por protena reguladora: protena ancla hexoquinasa IV en

ncleo (segregada de otras enzimas de gluclisis). Cuando sube [glucosa] en citosol, se
equilibra con glucosa del ncleo por transporte a travs de poros nucleares.

Glucosa produce disociacin de protena reguladora y hexoquinasa IV entra a citosol y

empieza a fosforilar glucosa.

Hexoquinasa IV tambin regulada a nivel de sntesis de protenas. Circunstancias que

exigen mayor produccin de energa o mayor consumo de glucosa provocan aumento en
transcripcin del gen de hexoquinasa IV.

Glucosa 6-fosfatasa regulada a nivel de transcripcin por factores que exigen mayor
produccin de glucosa.

PFK-1 tiene varios sitos reguladores en los que se fijan activadores o inhibidores
alostricos.

ATP: sustrato de PFK-1, producto final ruta glicoltica.

- produccin de ATP ms rpido que consumo: ATP inhibe PFK-1 (se fija a sitio alostrico),
disminuye afinidad de enzima por fructosa 6-fosfato. ADP y AMP, que aumentan su
concentracin, actan alostricamente para aliviar inhibicin por ATP. Se produce actividad
enzimtica superior cuando ADP o AMP se acumulan, y disminuye actividad cuando se
acumula ATP.

Citrato: intermediario clave en oxidacin aerbica del piruvato, cidos grasos y

aminocidos. Acta como regulador alostrico de PFK-1.

- Alta [citrato]: aumenta efecto inhibidor de ATP, reduciendo flujo de glucosa a gluclisis.

Citrato sirve como seal intracelular de que clula est alcanzando niveles necesarios de
metabolismo productor de energa al oxidar grasas y protenas.

FBPasa-I: cataliza conversin de fructosa 1,6-bifosfato a fructosa 6-fosfato. Inhibido por

AMP.

- suministro de ATP bajo, elevada [AMP]: sntesis de glucosa se enlentece (requiere ATP).

Pasos opuestos en rutas glucoltica y gluconeognico, PFK-1 y FBPasa-I, se regulan

coordinada y recprocamente.
- [acetil-CoA] suficiente o mucho adenilato celular en forma de ATP: favorece
gluconeognesis.

- aumenta AMP: promueve gluclisis por estimulacin de PFK-1.

La fructosa 2,6-bifsfato es un regulador alosterico potente de la PFK- y de la FBPasa-1

- para que el hgado mantenga cte la glucosa sanguneo requiere mecanismo reguladores

-si nivel sanguneo de glucosa. La hormona glucagon indica al hgado producir y liberar mas
glucosa, y que deje de consumirla el para sus necesidad (hgado amarrete)

-fuente de glucosa: glucgeno guardado en el hgado

Gluconeogenesis que usa piruvato, lactato, glicerol o aa como materia inicial

-si concentracion de glucosa, la insulina le dice al hgado que use la glucosa como combustible y
precursor para la sntesis y almacenamiento de glucgeno y triacilglicerol

-la glucolisis y gluconeogenesis se median por fructosa 2,6-bifosfato un efector alosterico de

enzimas PFK-1 y FBPasa-1

-cuando la frutosa se fija a su sitio alosterico sobre PFK, aumenta la afinidad de la enzima por la
fructosa 6-fosfato y reduce su afinidad por inhibidores alostericos ATP y citrato

-A [ ] fisiolgicas de ATP y fructosa 6-gosfato: PFK-1 es virtualmente inactiva en ausencia de

fructosa 2,6-bifosfato.

-la fructosa 2,6-bifosfato en FBPasa, reduce su afinidad por sustrato, disminuyendo la

gluconeogenesis

-la [ ] de fructosa 2,6-bifosfato se ve por las velocidades de formacio y degradacin

-formacion: se forma por fosforilacion de la fructosa 6-fosfato (catalizada por PFK-2)

-degradacion: se degrada por fructosa 2,6-bisfosfatasa (FBPasa-2)

-el equilibrio de estas actividades en el hgado esta regulada por glucagon y por insulina.

-glucagon estimula la adenilato ciclasa de hgado que sintetiza 3,5-AMP cclico (cAMP) a partir de
ATP.

-AMPc activa protena quinasa dependiente de cAMP que transifete un grupo fosforilo desde el
ATP al enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2.

-la fosforilacion de esta prot logra portenciar su actividad FBPasa-2 e inhibir la actividad PFK-2.
-de este modo glucagon el nivel celular de fructosa 2,6-bifosfato, inhibiendo la glucolisis y
estimulando la gluconeogenesis.

-la produccin resultante de glucosa hace que el hgado reponga la glucosa en sangre en respuesta
al glucagon.

-la insulina tiene l efecto opuesto, activa una fosfoporteina fosfatasa que cataliza la eliminacin del
grupo fosforilo de PFK-2/FBPasa-2, aumentando la actividad PFK-2, lo que la [ ] de fructosa
2,6.bifosfato, estimulando la glucolisis e inhibiendo glucognesis.

La xilulosa 5-fosfato es un regulador clave de los metabolismosglucidico y ipidico

-tambien controla la fructosa 2,6-bifosfato

-en hgado de mamferos la xilulosa 5-fosfato (producto de la via de pentosas fosfato) favorece el
incremente de la glucolisis que tiene lugar despus de la ingestin de comdia rica en glcidos

-la [ ] de xilulosa aumenta cuando la glucosa entra al hgado se convierte en glucosa 6-fosfato.

-la xilulosa activa la fosfoprotena fosfatasa 2A que desfosforila PFK-2/FBPasa-2.

-la desfosforilacion activa PFK-2 e inhibe FBPasa-2, con lo que aumenta la fructosa 2,6-bifosfato,
estimulando glucolisis inhibiendo gluconeogenesis

-si glucolisis, acetil-CoA. Y si flujo de hexosa por la ruta de las pentosas fosfato, se genera
NADPH

-NADPH y acetil-CoA son los materiales de partida para la sntesis de ac. Grasos.

-xilulosa tambin sntesis de todas las enzimas para sntesis de ac grasos

El enzima glucolitico piruvato quinasa es ihibido alistericamente por el ATP

-en vertebrados hay al menos 3 isozimas de piruvato quinasa, que difieren en distribucin tisular y
respuesta a moduladores

- [ ] de ATP, acetil Co-A y ac. Grasos de cadena larga inhiben alostericamente todos los
isozimas de la piruvato quinasa

-el isozima heptico (Forma L), pero no el isozima muscular (forma M), se regula por fosforilacion

-si hay [ ] de glucosa lo que provoca que se libere glucagon, la prot. Quinasa dependiente de
cAMP fosforila la isozima L de la piruvato quinasa, inactivndolo (el glucagon?)

-lo anterior provoca que utilizacin de glucosa por parte del hgado dejndola para exportarla al
cerebro y otros rganos
-en musculo, en respuesta a la adrenalina, si aumenta [cAMP] activa la degradacin del glucgeno
y la glucolisis, proporcionando el combustible para luchar o huir

La conversin gluconeogenica del piruvato en fosfoenol piruvato se encuentra bajo multiples

tipos de regulacin.

-en la ruta que conduce del piruvato a la glucosa, el primer punto de control determina el destino
del piruvato en la mitocondria.

-piruvato puede convertirse en acetil-CoA, mediante complejo de piruvato deshidrogenasa para

impulsar el ciclo del acido ctrico, o por oxalacetato (por piruvato carboxilasa) para inciar el proceso
de gluconeogenesis.

-cuando ac. Grasos son usados como combustible, su degradacin en mitocondrias hepticas
produce actil-coa, seal de que no es necesario la oxidacin de glucosa como combustible

-acetil-CoA es un modulador alosterico positivo de la piruvato carboxilada y un modulador

negativo de la piruvato deshidrogenasa.

-cuando la celula esta satisfecha energticamente, [NADH] en relacin a la del NAD+, inhbiendo
el ciclo del ac. Ctrico y acumulando acetil-coa

- [acetil-CoA] inhibe el complejo de piruvato deshidrogenasa, provocando que la formacin de

acetil-coA a partir de piruvato sea mas lenta, estimulando la gluconeogenesis por activacin de la
piruvato carboxilasa. El exceso de piruvato se convierte en oxalacetato (y al final en glucosa)

-el oxalacetato formado asi se convierte en fosfoenolpiruvato (PEP) en reaccin catalizada por PEP
carboxiquinasa.

-el ayuno o niveles de glucagon actan a travs del cAMP para velocidad de transcripcin y
estabilizar el mRNA

-la insulina o glucosa sangunea, tienen efectos opuestos.

-los cambios provoados por una seal externa a la celula, tienen lugar en una escala de minutos a
horas.