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Appunti per il corso di Fisiologia Generale, aa 2005-2006

MUSCOLO

Il muscolo come macchina

1) Il muscolo e’ una macchina per produrre


a) movimento, che puo’ essere veloce o di precisione (esempio corsa e
movimenti oculari);
b) lavoro, che puo’ essere immediatamente visibile (esempio sollevamento pesi)
o non immediatamente visibile (esempio mantenimento della stazione eretta),
a seconda dello spostamento o meno di masse.

2) La mescolanza dei compiti richiede una macchina che possa produrre lavoro
meccanico ma anche immagazzinare energia e disperderla sotto forma di
calore.

3) Salvo eccezioni il muscolo lavora per avvicinare o allontanare due porzioni


dello scheletro: se queste sono articolate, per diminuire o aumentare l’angolo
dell’articolazione (FIGURA M1).

4) Secondo tale conformazione tipica il muscolo e’ composto da un ventre


muscolare nel quale sono concentrati gli elementi cellulari contrattili e due
tendini (o aponeurosi), ovvero due strutture inestendibili che lo collegano alle
strutture ossee.

5) Tipicamente, l’attivazione del muscolo (per stimolazione del nervo di


comando o per stimolazine artificiale, elettrica) comporta un ingrossamento
mediano del ventre con avvicinamento delle estremita’ tendinee e conseguente
avvicinamento degli elementi scheletrici: tale tipo di contrazione e’ detta
tonica o isotonica, in ragione della costanza della forza che viene applicata ai
tendini.

6) Durante il mantenimento della stazione eretta (postura) non si hanno


movimenti scheletrici ed il muscolo non presenta variazioni visibili a livello
macroscopico: peraltro, semplici esperimenti di biochimica e calorimetria
dimostrano che e’ in atto una attivita’ (detta contrazione isometrica) con
consumo energetico e produzione di calore.

7) La duplice forma di attivita’ viene realizzata facendo uso di diversi elementi


dei quali il muscolo e’ dotato a livello microscopico:

a) elementi cellulari contrattili o fibrocellule muscolari. Sono cellule


giganti, sviluppate sopratutto in una direzione (quella principale del
ventre). La microscopia ottica a medio ingrandimento dimostra che la
parte centrale del citoplasma e’ riempita di miofibrille, ovvero di
strutture paracristalline filamentose che alla luce polarizzata
presentano una tipica striatura trasversale periodica e quindi sono
composte da unita’ strutturali dette sarcomeri. Sempre al microscopoio
ottico, in condizioni di contrazione provocata in vitro, si scopre che la
attivazione a livello delle miofibrille avviene per avvicinamento di due
striature trasversali sottili che delimitano il sarcomero, le strie Z. La
riduzione della distanza tra le strie Z determina una micro-contrazione
che si traduce, in virtu’ dell’estensione delle miofibrille e del loro
ancoraggio all’estremita’ della membrana cellulare, in una contrazione
di tutta la cellula (FIGURA M2);
b) connettivo visco-elastico. Le cellule sono ricoperte di una ‘calza’ di
fibrille, con una mescolanza di fibrille inestensibili (a lunghezza fissa)
composte di una proteina filamentosa (collagene) e di fibrille
estensibili composte di elastina: le fibrille inestensibili rispondono
all’ingrossamento del ventre muscolare con una variazione della loro
inclinazione;
c) fibre collagene e fibre di elastina connettono le calze di diverse cellule,
in serie ed in parallelo; alle estremita’ del ventre si connettono poi con
le strutture tendinee.

8) La successione degli eventi a livello strutturale per la contrazione isotonica e’


la seguente:

a) le cellule si contraggono. La cosa e’ rapida (decine di msec) e puo’


ripetersi diverse volte per stimolazione ad alta frequenza del muscolo
prima che si noti alcunche’ a livello macroscopico (‘latenza’ della
contrazione);
b) le singole contrazioni cellulari allontanano le estremita’ di cellule
diverse in serie: gli elementi connettivali elastici si stirano,
sviluppando tensione elastica e quindi forza ai tendini;
c) gli elementi elastici si contraggono, avvicinando le estremita’ delle
cellule, cosa che determina il movimento visibile a livello
macroscopico. Il movimento dura i tempi relativamente lunghi della
contrazione come la conosciamo (centinaia di msec), perche’ la
contrazione degli elementi elastici e’ ritardata dalla viscosita’ del
mezzo connettivale; in effetti, tutto il sistema funziona come un
amortizzatore visco-elastico, con le caratteristiche di elasticita’ che
consentono l’immagazzinamento di energia e le caratteristiche di
viscosita’ che ne determinano il rilascio graduale.

9) Le fasi della contrazione possono essere seguite e misurate sperimentalmente


con un miografo. Un muscolo isolato puo’ essere ancorato ad un tendine
mentre l’altro puo’ essere collegato ad una leva (che puo’ amplificare la
contrazione) fornita di un pennino che lasci una traccia verticale
(proporzionale alla contrazione) sulla carta di un registratore, che puo’ essere
costituito da un semplice tamburo rotante a velocita’ costante (FIGURA M3).
La distanza orizzontale sulla carta segna l’asse dei tempi, tarabile a seconda
della velocita’ angolare del tamburo ed al suo raggio.

10) Le componenti visco-elastiche sono molto importanti per il funzionamento


reale di un muscolo. Poiche’ la contrazione cellulare e’ molto piu’ veloce di
quella macroscopica essa puo’ avvenire, come si e’ detto, diverse volte mentre
si sta sviluppando la seconda e pertanto gli elementi elastici gia’ in parte
contratti per effetto di una prima stimolazione (‘scossa’ singola) possono
contrarsi ulteriormente. Si verifica quindi un effetto di sommazione degli
effetti che va sotto il nome di tetano (FIGURA M3). Quando la frequenza
della stimolazione e’ cosi’ alta che gli elementi elastici sono sempre contratti
si ha il tetano completo.

11) Nella contrazione isometrica si ha che

a) le cellule si contraggono;
b) gli elementi elastici si stirano;
c) il movimento seguente non e’ libero, essendo le estremita’ del ventre
bloccate dalla fissita’ degli elementi scheletrici: gli elementi elastici
del connettivo rimangono stirati e quindi
d) conservano la forza dovuta allo stiramento elastico e
e) tale forza viene trasmessa fedelmente ai tendini poiche’ le componenti
connettivali stirate sono piu’ rigide che nello stato rilasciato.

12) In tali condizioni si registra una forza applicata ai tendini, senza che la
lunghezza totale del muscolo subisca variazioni macroscopiche. Il registratore
descritto in precedenza non puo’ essere usato per registrazioni isometriche
perche’ il muscolo, appunto, non si accorcia. Si puo’ invece registrare la forza
sviluppata collegando il tendine ad un sensore di forza (strain gauge) che
traduce la stessa in un segnale di potenziale elettrico che puo’ essere
visualizzato su di un registratore elettronico o display oscillografico (FIGURA
M4).

13) Quello che succede a livello microscopico e’ che le variazioni di lunghezza


delle fibrocellule, stimolate ad alta frequenza, vengono compensate da
variazioni in senso opposto della lunghezza delle fibre elastiche (FIGURA
M5).

14) Il lavoro compiuto e’ quindi tutto interno alla struttura muscolare ed e’


rilevabile solamente come produzione di calore da parte della struttura stessa.

15) (Quello descritto per la contrazione isotonica/isometrica e’ in realta’ un


modello semplificato. Le registrazioni fini della forza sviluppata
isometricamente sono anch’esse lente e graduali rispetto alla contrazione delle
miofibrille, ovvero della sostanza contrattile pura. Cio’dimostra l’esistenza di
una componente viscoelastica nell’interno delle stesse cellule, che si occupa di
raccogliere e restituire gradualmente l’energia sviluppata dallo ‘stato attivo’
ovvero dalla contrazione delle miofibrille. FIGURA M6)

Chimica strutturale-funzionale del muscolo

1) Le miofibrille sono sottili strutture cilindriche. Le strie Z sono dischi


intercalati nella struttura cilindrica (FIGURA M7).
2) A questi sono ancorati ai due lati dei filamenti (filamenti sottili)
secondo una disposizione regolare esagonale (o a nido d’ape). I
filamenti sono composti dalla F-actina, a sua volta composta dalla
polimerizzazione di monomeri di una proteina globulare, la G-actina.
Ogni filamento e’ composto da due subfilamenti di successioni di
monomeri di G-actina, avvolti a spirale.

3) Nella parte centrale del sarcomero (tra due strie Z) si trovano dei
filamenti spessi, disposti secondo un triangolo centrato nella struttura
esagonale dei filamenti sottili. Ogni filamento e’ composto da un alto
numero di molecle di miosina, una proteina filamentosa che
comprende una parte lineare allineata all’asse del filamento; questa e’
composta da due monomeri avvolti a spirale. Ad una estremita’ i due
monomeri si dividono e formano due teste globulari che sporgono
trasversalmente ai filamenti, secondo un’inclinazione che puo’ variare
(presumibilmente da 45 a 90°) in virtu’ di una parte intermedia
flessibile. Le inclinazioni delle teste sporgenti (a coppie) sono orientate
in senso opposto alle due estremita’ del filamento spesso.

4) Il movimento ha luogo per collegamento delle teste di miosina a siti


specifici dei monomeri di G-actina (ponti), secondo le seguenti fasi:

a) i siti specifici sono a riposo coperti da una proteina filamentosa, la


tropomiosina, che si trova a cavallo delle strutture di F-actina, al di
sopra dei siti. Al momento iniziale della contrazione un complesso
proteico di tre monomeri (detto delle troponine e disposto
regolarmente sui filamenti sottili) determina lo spostamento laterale
(rispetto all’asse) dei filamenti di tropomiosina e la liberazione dei siti
attivi che pertanto possono legare le teste di miosina. Il cambiamento
di conformazione delle troponine e’ prodotto dal loro legame a ioni
Ca++, che funzionano quindi ancora una volta come messaggeri e
iniziatori di un processo intracellulare;
b) un’azione concomitante e’ la fosforilazione delle teste di miosina
(FIGURE M8-11). Un complesso inattivo ATP-teste di miosina e’
presente nel musolo inattivo, con le teste alla minima inclinazione sul
filamento spesso. Al momento dell’attivita’ (al solito, il Ca funziona da
trigger) un sito catalitico delle teste fosforila (produce legami tipo
estere fosforico) le teste stesse e le porta quindi in uno stato attivato,
alla inclinazione massima. In questa forma le teste interagiscono con
l’actina, formando dei ponti trasversali;
c) rotazione delle teste e conseguente spostamento dei filamenti sottili
verso il centro del sarcomero dalle due estremita’: tale fase e’
presumibilmente legata alla de-fosforilazione ed al ritorno delle teste
alla minima inclinazione;
d) distacco delle teste, presumibilmente in relazione al loro legame con
nuove molecole di ATP. Se il Ca e’ ancora presente nel citoplasma
l’azione si ripete, portando il filamenti sottili sempre piu’ verso il
centro del sarcomero a step successivi ad alta frequenza.
L’accoppiamento eccitazione-contrazione

1) Come si e’ visto, il fattore trigger per l’attivita’ muscolare e’ rappresentato


dallo ione Ca++.

2) Normalmente, a riposo, lo ione e’ scarso nel citoplasma (come si e’ visto


anche per la cellula nervosa). La maggior quantita’ dello ione e’ concentrato in
vescicole del reticolo sarcoplasmatico (calciosomi), disposte a ciambella nelle
mofibrille a ridosso dell strie Z (a coppie, ai lati delle stesse) (FIGURA M2).

3) La membrana del reticolo e’ polarizzata elettricamente (in modo simile nei


meccanismi alla membrana plasmatica); la ∆ Vret e’ tale che Vint (lato
citoplasmatico)<Vest (interno delle vescicole) e pertanto non vi sono a riposo
correnti depolarizzanti tra membrana e reticolo FIGURA M12).

4) Il PDA generato a ridosso della placca diffonde nelle vicinanze del reticolo, in
virtu’ di digitazioni trasversali della membrana plasmatica (in immagini ad
alto ingrandimento le vescicole e le digitazioni formano un’immagine detta
triade; FIGURA M7).

5) Si creano quindi delle correnti interne depolarizzanti membrana-reticolo; sul


reticolo sono presenti dei canali voltage dependent per Ca++: lo ione diffonde
nel citoplasma per effetto del gradiente di concentrazione e determina gli
effetti descritti per l’attivita’ di contrazione. Fino a quando e’ presente lo ione
nel citoplasma sono attivi e meccanismi della contrazione; questa ha termine
quando lo ione viene ripompato nel reticolo da pompe specifiche e la
concentrazione citoplasmatica torna ad essere bassa (FIGURA M12).

L’organizzazione funzionale del midollo spinale

1) Gli archi riflessi spinali sono composti, come si è visto, dai collegamenti
interni al midollo tra vie sensitive e vie motorie.

2) Una via sensitiva, composta dalla fibre corrispondenti ai recettori di una


determinata porzione della cute, raggiunge il midollo in una certa zona,
anteriore o posteriore (alta o bassa negli animali a stazione eretta) a seconda
della posizione della porzione di cute: ad es., le vie dei recettori in posizione
cefalica raggiungono il midollo cefalico, le vie dei recettori di arti anteriori e
torace raggiungono il midollo toracico etc, secondo una disposizione ordinata
che si dice somatotopica. Le porzioni di midollo con terminazioni sensitive e
motoneuroni relatici ad una stessa poprzione del corpo si dicono segmenti;
zone di cute contigue per i collegamenti sensitivi si dicono dermatomeri
(FIGURA M13).

3) Poiche’ la via sensitiva di un segmento è in collegamento col numero massimo


di sinapsi con i motoneuroni di comando dei muscoli del segmento stesso è
evidente che un minimo di stimolazione determinera’ solo l’attivazione di
questi muscoli. Peraltro, in virtu’ di vie ascendenti o discendenti nel midollo,
determinera’ anche una facilitazione ovvero una parziale depolarizzazione di
motoneuroni via via piu’ lontani (FIGURA M14).

4) Piu’ precisamente, tenendo presente particolarmente i muscoli degli arti,


vengono attivati i muscoli flessori, ovvero quelli che diminuiscono gli angoli
delle articolazioni ed avvicinano gli arti al tronco. Si puo’ avere cosi’
l’attivazione dei soli flessori per la mano, l’avanbraccio e il braccio.
.
5) Una stimolazione piu’ intensa attiva (in virtu’ della sommazione spaziale e
temporale) delle vie sensitive che coinvolgono (con un numero via via minore
di sinapsi a seconda della distanza) dei gruppi di motoneuroni flessori via via
piu’ lontani da quello direttamente interessato: si puo’ avere quindi la
flessione della mano-avambraccio, mano-avanbraccio-braccio o di tutto l’arto
anteriore. Si parla in questo caso di muscoli sinergici per una certa azione: ad
es. tutti i flessori dell’arto.

6) Poiche’un’attivita’ riflessa dev’essere coerente e coordinata, le azioni


attivatorie (o facilitanti) su gruppi di motoneuroni flessori devono essere
disattiavanti (o de-facilitanti) per i motoneuroni dei muscoli antagonisti,
ovvero degli estensori degli stessi segmenti. Per tale ragione le stesse vie
sensitive si biforcano a livello degli interneuroni ed attivano a)degli
interneuroni eccitatorii per i motoneuroni flessori e b)degli interneuroni
inibitorii per i motoneuroni degli estensori (che hanno GABA come
trasmettitore) (FIGURA M15).

7) Particolarmente nei quadrupedi, delle azioni flessorie su di un arto sono


accompagnate da azioni estensorie su quello controlaterale per garantire la
postura: esistono quindi anche delle collaterali delle vie sensitive che passano
alla meta’ controlaterale del midollo ed attivano-disattivano in senso inverso i
motoneuroni in tale sede.

La postura. La stazione eretta come attivita’ neuromuscolare finalizzata

1) La postura degli animali terrestri e’ la normale condizione antigravitaria degli


stessi; per i bipedi corrisponde alla stazione eretta, che coinvolge
principalmente gli arti inferiori (FIGURA M16).

2) Questa corrisponde ad un tono muscolare, ovvero una condizione di attivita’


ridotta e costante dei muscoli dell’arto (particolarmente gli estensori).

3) Anche se coinvolge muscoli volontarii (attivati-disattivati nel passo e nella


corsa) la stazione eretta è completamente inconsapevole e quindi deve essere
attuata con un meccanismo automatico.

4) In effetti lo stimolo per tale attivita’ e’ dato da recettori a stiramento che si


trovano nei muscolo estensori stessi (propiocettori) e che vengono attivati
dall’allungamento forzato determinato dalla flessione passiva degli arti sotto il
peso del corpo (FIGURA M17).
5) I principali recettori a stiramento sono cellule muscolari modificate dette fusi,
una piccola percentuale del totale delle cellule. La principale modificazione
dei fusi consiste nella loro parte centrale, globosa e priva di miofibrille:
attorno a tale porzione si avvolge l’estremita’ di una grossa fibra sensitiva; tale
porzione e’ il vero recettore (ed infatti e’ priva di mielina).

6) Lo stiramento passivo del muscolo ad opera della gravita’ attiva il recettore


che produce dei treni di PDA che percorrono le velocemente le fibre (ora
mielinizzate), entrano nel midollo ed attivano i motoneuroni per il comando
della gran parte delle normali fibrocellule del muscolo stesso; tali motoneuroni
sono detti motoneuroni α e corrispondono ai gruppi cellulari descritti in
precedenza nel discorso sull’arco riflesso. L’azione descritta e’ detta riflesso
miotattico.

7) In tal modo il muscolo (un estensore!) si attiva ovvero si contrae e determina


un’azione contraria a quella provocata dalla gravita’: cosi’ cesserebbe l’effetto
di stiramento sui fusi che e’ all’origine degli eventi. Peraltro

8) dal momento che il muscolo risponde con ritardo alle sollecitazioni


meccaniche ed anche al comando nervoso (per effetto della visco-elasticita’
dei suoi componenti, di cui si e’ detto) il meccanismo descritto provocherebbe
degli intervalli di attivita’/inattivita’ a sbalzi, detti cloni, invece di produrre un
tono muscolare costante (FIGURA M17).

9) Per tale ragione l’attivita’ delle fibre sensitive da stiramento si esercita anche
nell’attivare dei piccoli motoneuroni (motoneuroni γ , laterali rispetto a quelli
α ) che formano fibre di comando per le porzioni distali dei fusi, che
conservano la striatura caratteristica della presenza delle miofibrille. La
contrazione comandata delle porzioni distali dei fusi esercita sulla parte
centrale globosa un ulteriore stiramento, che funziona come stimolo dei
recettori principali (le estremita’ delle fibre sensitive) anche se il muscolo in
toto e’ in attivita’ (FIGURA M18).

10) In tal modo l’attivita’ muscolare, una volta avviata dallo stiramento passivo,
prosegue senza interruzioni avvertibili e produce un vero tono muscolare.

11) Il meccanismo descritto e’ un esempio di aggiustamento della sensibilita’ di


un recettore. Con un meccanismo a feedback consente di adeguare la risposta
del recettore (la trasduzione) alle caratteristiche (in questo caso temporali)
degli stimoli. Se il segnale invece che costante (come le gravita’) fosse
rapidamente variabile (come le onde pressorie sonore) e la trasduzione
dovesse essere resa piu’ fedele, ci si potrebbe aspettare un feedback negativo
invece che positivo.