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Recibido el 9 de agosto de
Nowadays, Diabetic Neuropathy (DN) is considered the most common cause of 2011, aceptado el 20 de
peripheral neuropathy in clinical practice. It can affect sensitive, motor or autonomic marzo de 2012.
nerve fibers, with symmetric, asymmetric, acute or chronic presentations. Due to this Correspondencia a
variability, with multiple physiopathologic mechanisms involved, a complex clinical Dr Pablo R. Olmos
Departamento de
classification has been used until recently. The aim of this review is to present a new Nutricin, Diabetes y
classification of diabetic neuropathy, based on its physiopathology. It is divided in Metabolismo
metabolic microvascular and hypoxic, autoimmune and inflammatory, compressive, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
secondary to complications of diabetes and related to treatment. It must be understood Catlica de Chile.
that DN is not just a functional disease, but a complication of diabetes with molecular Alameda 340,
and pathological substrates caused by hyperglycemia. Therefore, normalization of Santiago, Chile
Fonos: 56-2-3543863 y
blood glucose is a fundamental step towards the successful prevention and treatment 56-2-3543862
of DN. Fax: 56-2-6338298
E-mail: polmos@med.
(Rev Med Chile 2012; 140: 1593-1605).
puc.cl
Key words: Diabetes complications; Diabetic neuropathies; Physiopathology.
L
a diabetes mellitus (DM) afecta a 243 millo- Como medida del impacto de la ND en la
nes de personas en el mundo, de los cuales calidad de vida de los diabticos, basta tomar sus
30 millones sufren de alguna forma de neu- dos manifestaciones ms frecuentes (ambas a las
ropata diabtica (ND)1, que es la complicacin extremidades inferiores)-la prdida de sensibilidad
ms frecuente tanto de la diabetes mellitus tipo 1 y la neuropata dolorosa. La prdida de sensibili-
(DM1) como de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)2. dad protectora causa [a] lceras de los pies (que
La ND se conoce desde el siglo V DC, cuando el afectan al 15% de los diabticos en algn momento
mdico Hind Sustruta describi lo que hoy lla- de su vida)6,7, y [b] dos tercios de las amputaciones
maramos neuropata dolorosa. Aunque en 1848 de extremidades inferiores en DM2. La neuropata
Claude Bernard asegur que la diabetes mellitus dolorosa afecta al 32,1% de los DM2 y al 11,6% de
era una enfermedad neurolgica con manifesta- los DM1 en algn momento de sus vidas8.
ciones metablicas secundarias, su contempor- Como la ND puede ir desde una leve disminu-
neo Marchal de Calvi aclar que la ND era una cin de la sensibilidad cutnea, hasta el dolor y la
consecuencia y no la causa de la diabetes mellitus3. debilidad muscular extremas4, tradicionalmente
La primera clasificacin de ND fue propuesta en se ha usado una clasificacin sindromtica9, que
el ao 18934, y actualmente la ND es la neuropata contiene 24 sndromes, de los cuales 16 son cl-
ms frecuente en clnica5, afectando hasta 50% de nicos y 8 son subclnicos. Ya en el ao 2005, en el
los pacientes al cabo de 25 aos de evolucin2. contexto de avances en el conocimiento de la ND,
1593
artculo de revisin
Fisiopatologa neuropata diabtica - P. R. Olmos et al
se haban establecido las bases de una clasificacin de su dimetro, y su membrana basal muestra
fisiopatolgica de esta condicin10. mltiples capas12.
En esta revisin, discutiremos los mecanismos
patognicos de la neuropata diabtica, en sus Fisiopatologa-enfoque actual
aspectos metablicos, moleculares, vasculares e
inflamatorios, para luego hacer un paralelo entre Aspectos metablicos
la ms reciente clasificacin clnica de neuropata Estos (Figura 2) incluyen (a) dao oxidante,
diabtica, con los mecanismos fisiopatolgicos (b) dao osmtico, y (c) inflamacin.
involucrados. Con la hiperglicemia, la glucosa que entra al
Hasta hace 5 aos, la fisiopatologa de la ND axn y a la clula de Schwann, bajo la accin de la
poda resumirse en cinco aspectos11, a saber, aldosa-reductasa se transforma en sorbitol, pro-
[a]microangiopata (dao de capilares y arterio- duciendo hiperosmolaridad y edema. Adems, au-
las) de los vasa nervorum, combinado con [b]ede- menta el NADP+ en desmedro del NADPH, para-
ma axonal, [c] deterioro del transporte axonal, y lizando la regeneracin del glutatin, impidiendo
[d]destruccin de la vaina de mielina. El resultado la neutralizacin de los radicales oxidantes (ROS)
final sera [e] la prdida axonal. y nitrosilantes (NOS), produciendo dao oxidante.
Este enfoque tradicional, sin embargo, es Por otro lado, la mayor oferta de NADH desva el
demasiado general, y no explica la gran variabi- metabolismo glucdico hacia diacilglicerol (DAG),
lidad de presentaciones clnicas de la neuropata activador de la protena-kinasa-C (PKC), la que
diabtica, con sus aspectos sensitivos, motores y a su vez induce la produccin de los mediadores
autonmicos. TGF-1 (transforming-growth factor beta-uno) y
La Figura 1-A muestra un corte histolgico NF- (Nuclear Factor Kappa beta)11, estimulantes
de un nervio perifrico mielinizado normal. La ambos de la inflamacin y la fibrosis.
Figura 1-B muestra uno afectado por neuropata
diabtica. Algunos axones se ven normales, otros Aspectos vasculares
han sido destruidos, y algunos muestran seales Tradicionalmente se ha dicho que la microan-
de regeneracin de la vaina de mielina. Adems, giopata intervendra en la gnesis de la ND. Sin
el vaso capilar del endoneuro muestra reduccin embargo, debemos enfatizar dos aspectos poco
Figura 1. Histologa de un nervio perifrico con fibras mielinizadas. (A) Histologa normal. Cada axn normal [an] est ro-
deada de una vaina de mielina [color negro] y en su interior hay microtbulos [cortados]. Se observa tambin un vaso capilar
del endoneuro, con su endotelio, membrana basal y pericito. (B) El mismo nervio perifrico afectado por neuropata diabtica.
Coexisten axones normales [an], axones destruidos [ad], axones en proceso de regeneracin inicial [arg] y mielina en proceso
de regeneracin [amrg]. Es posible observar tambin la reduccin del dimetro del capilar del endoneuro, y la reduplicacin
(engrosamiento por superposicin de lminas) de su membrana basal12.
Figura 2. Los aspectos metablicos de la fisiopatologa de la neuropata diabtica se resumen en (a) dao oxidante, (b) dao
osmtico, e (c) inflamacin. Ver el texto. Abreviaturas: ALR=aldosa-reductasa; SDH= sorbitol-deshidrogenasa; ROS= radical
oxidante derivado del oxgeno; RNS= radical nitrosilante; GSH= glutacin reducido; GSSG= glutatin oxidado; G6P= glucosa-
6-fosfato; R6P= ribulosa-6-fosfato; F6P= fructosa-6-fosfato. GAP= fosfo-gliceraldehdo; DHAP= di-hidroxi-aceton-fosfato;
G3P= gliceraldehdo-3-fosfato; lysoPA= cido liso-fosfatdico; PA= acil-fosfato; DAG= diacil-glicerol; PKC= protena-kinasa-C;
UDPGlcNAc = Uridn -Difosfato-N-acetilglucosamina; TGF-1= transforming-growth factor beta-uno; NF-= Nuclear Factor
Kappa beta11.
conocidos de la circulacin sangunea en el sistema los nervios perifricos que atraviesan canales
nervioso perifrico, vale decir, (a) el doble sistema osteofibrosos inextensibles, como los canales
arteriolar y (b) el fenmeno de la vlvula venosa. carpiano y tarsiano, y tambin los trayectos de
a) El doble sistema arteriolar (Figura 3): La nervios craneales (ver ms adelante).
arteriola extrnseca sigue un curso paralelo
al fascculo, emitiendo capilares que irrigan La glicosilacin de protenas en las neuropatas
el tejido nervioso en sentido de proximal a En 1912, Maillard describi la formacin de
distal. La arteriola intrnseca penetra al fasc- substancias de color marrn (melanoidinas) por
culo nervioso desde distal a proximal. As se la reaccin no-enzimtica entre azcares y ami-
asegura que las ramas nerviosas ms distales nocidos14. Desde 1981 se sabe que esta reaccin
tengan una irrigacin arterial tan buena como de Maillard (sinnimo de glicosilacin), tambin
las proximales13, de modo que resultara difcil ocurre en el cuerpo humano15, donde despus
que la microangiopata diabtica por s sola de dcadas se acumulan protenas irreversible-
pueda producir dao isqumico en el sistema mente glicosiladas denominadas productos de
nervioso perifrico. glicosilacin avanzada (AGE, por sus siglas en
b) La vlvula venosa. Cuando una vnula atra- ingls). Esto se intensifica en personas diabticas
viesa el perineuro (Figuras 4-A y 4-B) lo hace descompensadas, acumulndose AGE en prote-
en un ngulo oblicuo, de modo que un peque- nas de larga vida, como en el cristalino del ojo,
o aumento de la presin del endoneuro, pro- en el colgeno de las membranas basales, y en el
duce una obstruccin parcial del flujo venoso, componente proteico de la mielina en el sistema
limitando la circulacin y produciendo isque- nervioso perifrico.
mia. Este mecanismo adquiere importancia en La Figura 5-A muestra que la glicosilacin de
Figura 4. El mecanismo de vlvula venosa hace a los nervios perifricos susceptibles de desarrollar edema del endoneuro. [A]
Anatoma microscpica semiesquemtica de una vnula del endoneuro estrechndose al atravesar el perineuro. [B] Cualquier
aumento de presin (acumulacin de agua) en el endoneuro comprime la vena y estira el perineuro, cerrando la vlvula venosa,
lo que resulta en un empeoramiento del edema del endoneuro (Ilustracin del autor principal, basada en13.
protenas puede dividirse en tres fases-iniciacin, desprendida del producto Amadori no vuelve a
propagacin y AGE. ser glucosa, sino que se transforma en radicales
En la iniciacin, la glucosa reacciona con los libres violentamente oxidantes17. Si por otro lado,
residuos epsilon-mino (--NH3+ ) del aminocido la hiperglicemia persistiese, entonces el producto
lisina, formando una Base de Schiff, que se trans- Amadori sufrira nuevas oxidaciones, como se
forma en un Producto Amadori. Un ejemplo describe en la fase siguiente.
de producto Amadori es la hemoglobina glico- La fase de propagacin parte con la formacin
silada16. El producto Amadori tiene dos destinos de los dicarbonilos glioxal y 3-deoxiglucosona,
posibles. Si la glicemia se normaliza, entonces ste productos de la des-glicosilacin de parte del
se des-glicosila, desprendiendo una molcula de producto Amadori, y que tambin son potentes
protena sin dao alguno. Sin embargo, la glucosa agentes oxidantes, capaces de catalizar nuevas
Figura 5. Glicosilacin no enzimtica de protenas y Autooxidacin de la Glucosa16,17. [A] Las molculas de protena, represen-
tadas por las figuras grises en forma de gusano, pueden glicosilarse en los residuos psilon-mino del aminocido lisina. Con el
tiempo, la protena glicosilada puede llegar a tomar la forma de al menos seis tipos de productos de glicosilacin avanzada,
tambin llamados AGE, por sus siglas en ingls. Dos de los AGE se ven aqu (puente DOLD y puente GOLD). [B] En presencia
de metales de transicin, la glucosa se autooxida, produciendo radicales libres oxidantes derivados del oxgeno (OH= hidroxilo;
O2- = anin superxido), H2O2 y ketoaldehdos. Estos ltimos -glioxal y metilglioxal- tambin se producen como propagadores
en la glicosilacin de protenas21.
que al transformarse a su vez en un ketoaldehdo, lina, pero antes de que se desencadene la hipergli-
genera in superxido, agua oxigenada y radical cemia, ya hay signos de neuropata perifrica5. A
hidroxilo. Por su parte, el ketoaldehdo es el mismo primera vista, esto pudiese parecer una inconsis-
glioxal de la Figura 5-A, arriba (o bien metilglioxal tencia, a la luz de lo ya comentado sobre el papel
cuando el R = -CH3). de la hiperglicemia en la gnesis de la ND. Para
Estos mecanismos de estrs oxidante se suman desentraar este aparente contrasentido, remit-
al mecanismo ya mencionado en los aspectos monos a la Figura 7, que explica como la insulina
metablicos, arriba y en la Figura 2, donde el influye en la salud axonal normal5,23, a travs de
consumo de NADPH reduce la actividad del ciclo factores de crecimiento neuronal (NGF, por sus
de regeneracin del glutatin. siglas en ingls), que interactan con dos tipos de
receptores en la neurona, Trk-A y P75-NTR, para
La oxidacin en el caso particular as regular el crecimiento, desarrollo, superviven-
de la neuropata autonmica cia y reparacin del sistema nervioso perifrico.
La neurona autonmica tiene un mecanismo La unin del NGF con el receptor Trk-A produce
propio de dao en la diabetes mellitus. la trans-fosforilacin de ste, lo que resulta en el
En efecto, una neurona autonmica (simp- reclutamiento de una serie de protenas a sitios
tica) postganglionar tpica tiene canales de sodio de unin del receptor, con lo que se activan las
en la membrana plasmtica. Como podemos ver MPP-Kinasas a travs del sistema Raf. Las vas que
en la Figura 6, en el caso de la diabetes mellitus incluyen MEK1y2 y ERK1y2 estimulan el creci-
crnicamente descompensada, el componente miento neuronal. Por su parte, las vas que usan
alfa del canal de sodio se oxida, de modo que la RSK va ERK, y Akt va PI3-Kinasa estimulan la
neurona postganglionar no es capaz de generar supervivencia neuronal, a travs de la subsecuente
sus propios potenciales de accin. Esta oxidacin activacin de Bcl-2 e inhibicin de p53. Todos estos
se debe a que en condiciones de hiperglicemia, mediadores son estimulados a travs de la accin
en la neurona autonmica se intensificaran los de la insulina sobre los factores de crecimiento
fenmenos qumicos debidos al dficit de NADPH neuronal.
ilustrados en la Figura 2, arriba22. En contraposicin a la recin descrita va del
receptor Trk-A, la va del receptor P75-NTR po-
Factores de crecimiento neuronal y dra llevar a la apoptosis neuronal por sus propios
neuropata precoz mecanismos, aunque afortunadamente la va del
En modelos animales de DM1, a medida que receptor Trk-A logra silenciarlos.
disminuye gradualmente la produccin de insu- Por otro lado, la apoptosis neuronal es estimu-
Figura 7. Influencia de la insulina sobre la salud axonal an antes de que exista hiperglicemia (dibujo basado en [5,23-27]).
[a]A la izquierda de la figura, puede verse como una concentracin normal de insulina es indispensable para la supervivencia y
el crecimiento del axn. [b] A la derecha se resume cmo el dficit relativo de insulina contribuye a la apoptosis neuronal (vea el
texto). Abreviaturas: AP-1= protena activadora-1, es un factor de transcripcin capaz de regular la expresin gentica en res-
puesta a estmulos; Bax= BCL2-associated-X-protein, es un acelerador de apoptosis; BCL-2= molcula supresora de apoptosis;
C3G= factor de intercambio guanina-nucletido; CREB= cAMP-response element-binding, se une a ciertas secuencias del DNA,
modulando la expresin de genes aguas-abajo de stas; Crk= molcula adaptadora que se une a protenas tirosina-fosforiladas;
IAP= inhibidor de apoptosis; MAPK (mitogen-activated protena kinasa) y ERK (extracellular-signal-regulated kinase) intervienen
en la fosforilacin de residuos treonina/tirosina; MEK 1,2= kinasa de MAPK/ERK ; MEKK= kinasa de MEK; MKK4= tambin
llamado MEK4, cuando se activa por MAPKKKs, se fosforila y activa a su vez JNKs que regulan desarrollo neuronal, apoptosis,
inflamacin y respuestas celulares al stress; NGF= Nerve Growth Factor; Shc = lo mismo que el Gab-1 y el Grb2, son pro-
tenas intermediarias entre la seal del receptor Trk-A y la va de transduccin RAS/PI3 kinasa/Akt ; P= fosfato; p53= factor
de transcripcin nuclear de 43,7 KDa; P75NTR= receptor de alta afinidad del NGF ; PI3-kinasa = fosfatidil-inositol-3-kinasa;
p75= receptor de neurotrofina (Roux PP, 2001); PDK= Piruvato Deshidrogenasa Kinasa; Sos= molcula activadora del Ras;
Ras= es una protena-G, llamada as porque se activa unindose al GTP, el que es hidrolizado a GDP, el cual debe ser liberado
y reemplazado por nuevo GTP para que el Ras se active de nuevo; RhoA=GTP-asa de la familia Ras-homloga; Ras= kinasa
de MAPK ; SAPK/JNK= Stress-activated protein kinase/c-Jun NH2-terminal kinase ; SEK-1= stress-activated protein kinase;
Trk-A=receptor de alta afinidad del NGF.
lada tambin va MKK4-Bax por la disminucin bosacra, sino que tambin incluyen a la radculo-
de los NGF a consecuencia de la disminucin de plexopata cervical, a la radiculopata torcica, y
la accin insulnica. a las neuropatas craneales. En efecto, la Figura
La Tabla 1 muestra un resumen en el que se 8 muestra la prdida axonal y la infiltracin leu-
observa la tendencia a la disminucin de cinco cocitaria que ocurre en este tipo de neuropatas.
factores de crecimiento neuronal y sus receptores En las neuropatas diabticas de fisiopatologa
en modelos animales de diabetes mellitus. predominantemente inflamatorio-autoinmune,
el metabolismo intraneuronal de la glucosa (ver
Factores inflamatorio-inmunolgicos y nuevamente Figura 2) se desviara principalmente
neuropata hacia la produccin de citokinas pro-inflamatorias
Las neuropatas diabticas de fisiopatologa y fibrognicas, como el NF-k (Nuclear Factor
predominantemente inflamatorio-autoinmune Kappa beta) y el TGF (Transforming Growth
no slo se limitan a la radculo-plexopata lum- Factor-beta)4,12.
Figura 8. Mecanismos inflamatorio-inmunolgicos en algunas neuropatas diabticas. [A] Figura semiesquemtica de la his-
tologa normal de un nervio perifrico con fibras mielinizadas. Se observan cuatro fascculos conteniendo axones mielinizados.
En el borde de cada fascculo hay una arteriola del endoneuro (aen). En el tejido conectivo entre los fascculos hay una arteriola
(a) y varias clulas adiposas (adip). [B] Neuropata Diabtica de Fisiopatologa predominantemente Inflamatorio-inmunolgica
(radculo-plexopatas lumbosacra y cervical, radiculopata torcica, y neuropata craneal). Se observa una casi total prdida axonal
y la infiltracin inflamatoria de las arteriolas del endoneuro con abundantes leucocitos [dibujo basado en 4, Tracy JA, 2008)].
Figura 9. [A] esquema del metabolismo de la glucosa. Los tres nmeros destacan las tres reacciones bioqumicas donde
interviene la tiamina como cofactor: [1] Transketolasa en el ciclo de las pentosas; [2] Piruvato Deshidrogenasa en la glicolisis
del citosol;[3] a-Ketoglutarato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs de la mitocondria. [B] las tres estructuras qumicas de la
tiamina. Observe que la palabra Benfotiamina est escrita en cursiva, porque no es un producto natural sino una modificacin
farmacolgica de la tiamina (ver el texto)28. Abreviaturas: G6-P= glucosa-6-fosfato; 6P-G= 6-fosfogluconato; R5-P= ribulosa-
5-fosfato; X5-P= xilulosa-5-fosfato; 3P-G= 3-fosfoglicerato; E4-P= eritrosa-4-fosfato.
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