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Clase 15 de noviembre, Biofarmacia.

La comparación de perfiles de disolución, la utilidad es en la bioequivalencia terapéutica. ¿Por qué es importante comparar? Tiene muchas utilidades, como por ejemplo si tenemos una partida y hacemos otra podemos comparar como está la disolución, comparar un batch con otro, comparar diferentes potencias para evitar hacer la bioequivalencia completa, también puede ser una buena opción de comparación.

también puede ser una buena opción de comparación. Existen varios modelos para comparar, uno son los

Existen varios modelos para comparar, uno son los modelos dependientes como los que vamos a hacer en el trabajo práctico, de orden 0,de orden 1 y modelos disfuncionales, y también modelos independientes, en estos nos vamos a dedicar hoy día para calcular el factor de similitud y el factor diferencia, para llegar a predecir si un principio activo formulado en esa forma farmacéutica es equivalente a otra que digamos, no trae excipientes.

es equivalente a otra que digamos, no trae excipientes. Entonces vamos a usar modelos matemáticos, son

Entonces vamos a usar modelos matemáticos, son unas fórmulas bastantes sencillas que si las colocamos en el ¿? Y recolectamos todos los datos podemos obtener si dos compuestos son similares o diferentes.

En el factor de diferencia (f1), comparamos la diferencia de disolución en valor absoluto, sin importar el signo. Y en el factor de similitud (f2) la diferencia de los cuadrados. Lo importante para poder comparar y determinar el factor de diferencia y de similitud, es que las condiciones de análisis tienen que ser idénticas, en el mismo tiempo de muestreo, con 12 comprimidos cada uno, se comparan los dos lotes y se hace a 3 pH, 1,5-4,5 y 6,8.

en el mismo tiempo de muestreo, con 12 comprimidos cada uno, se comparan los dos lotes

Lo que más se determina de acuerdo a la norma es el factor de similitud en realidad, el factor de diferencia se usa más en investigación, cuando estamos haciendo una formulación nueva, etc. Pero lo que explica la norma para la bioextención es el factor de similitud (f2).

Las condiciones generalmente son estas, pero algunas veces hay algunas que cambian. Recuerden que el aparato dos es de paleta, a 75 rpm.

Recuerden que el aparato dos es de paleta, a 75 rpm. ¿Cómo se hace experimentalmente? Se

¿Cómo se hace experimentalmente? Se toman dos unidades de cada producto, se van tomando muestras y reponiendo el volumen, y se saca el promedio disuelto para punto. Hay una condición importante que tiene que haber máximo un 15% de diferencia entre el producto que estoy comparando como estándar y mi producto muestra para poder aplicar este método. Hay bastante variabilidad entre las muestras pero en los primeros tiempos podemos aceptar como hasta los 10-15 minutos un 20% de variabilidad de disolución entre las muestras y después no más de 10%, todo esto son condicionantes que me van a permitir determinar el factor de similitud.

que me van a permitir determinar el factor de similitud. Vamos a utilizar solo el valor

Vamos a utilizar solo el valor después del 85% disuelto, es decir yo no puedo comparar una muestra que se disuelve el 5, el 10, el 90 o 95%, es solo un punto después del 85%. Habitualmente se les coloca una tabla con muchos datos y ustedes tienen que filtrar, tienen que tomar solo el valor después del 85%, porque a medida que se supera el 85% se van acercando las curvas y son similares, entonces para poder definir este tema, solo tienen que usar el punto después del

85%.

Se hace la diferencia de lo disuelto en valores absolutos, y después se aplica una formula. (la profe no explicó mas)

Se hace la diferencia de lo disuelto en valores absolutos, y después se aplica una formula.

Es muy importante para que esto tenga validez, para hacer el factor de similitud, que la técnica esté validada. Si no está validada no se acepta el resultado.

¿Qué es la linealidad? Que la respuesta del instrumento sea proporcional a la concentración, entonces son parámetros que se determinan en la validación. Puede estar todo muy bien hecho pero si no está validada la técnica, el resultado no es confiable.

Exactitud: Qué tan cerca estoy del valor real, ¿y preciso?: Valores similares alrededor de la media, un coeficiente de variación bajo, máximo un 2%

Selectividad: Mi método solamente lee el analito que me interesa, no los excipientes

Sensibilidad: Una pequeña concentración te da una gran diferencia de lectura.

concentración te da una gran diferencia de lectura. Robustez: hago pequeñas variaciones (temperatura, fase

Robustez: hago pequeñas variaciones (temperatura, fase móvil no fue exactamente 80/20, quizás fue 79/21, etc etc), y veo si mi método sigue siendo lineal, selectivo, etc etc. Es como cuanto aguanta el método.

¿Por qué era el importante la interferencia del filtro? Porque se pueden desprender partículas, se pueden adsorber en la superficie, y el poro podría no ser el adecuado.

Así se ven las curvas en general, en cada punto son 12 comprimidos, saco el promedio y lo comparo en el mismo punto con el estándar y voy sacando los promedios.

el mismo punto con el estándar y voy sacando los promedios. Esa es la fórmula para

Esa es la fórmula para el factor de diferencia, no tienen que aprendérselas, se darán en la prueba.

los promedios. Esa es la fórmula para el factor de diferencia, no tienen que aprendérselas, se

Esta es la fórmula del factor de similitud, es el inverso del cuadrado de la diferencia. La diferencia para un mismo punto en valores absolutos.

La diferencia para un mismo punto en valores absolutos. Para que se consideren similares el factor

Para que se consideren similares el factor de diferencia tiene que ser cercano a 0, y el de similitud cercano a 100, pero esto nunca se obtiene, entonces la convección es la siguiente: El factor de diferencia tiene que ser menor a 15, y el de similitud mayor o igual que 50. El ideal es que esté en 70, 80 que no esté en el límite, porque ahí hay mucho sesgo, mucho error, puede que yo haya tomado mal una muestra y justo me haya dado 50,1, pero de acuerdo a la convección 50,1 ya son similares. Entonces cuando hagan la prueba y hayan valores muy cercanos a 50, quiero que me digan que son similares, pero que podría haber un error en la toma de muestras.

pero que podría haber un error en la toma de muestras. Tienen que saber en qué

Tienen que saber en qué condiciones se hace, y que muestra tomar.

Cuando se consideran similares sin considerar el factor de similitud? Cuando a los 15 minutos está soluble totalmente a esos 3 pH (0,1-4,5-6,8). En ese caso se consideran similares sin hacer ningún cálculo. Como ya les decía si tomamos muchos puntos después del 85 siempre las curvas tienen a homologarse entonces hay un error, y no sería válido el cálculo.

puntos después del 85 siempre las curvas tienen a homologarse entonces hay un error, y no
puntos después del 85 siempre las curvas tienen a homologarse entonces hay un error, y no

Ahí hay un ejemplo, habría que tomar 7 puntos y no 8 . Acuérdense en las pruebas, un punto sobre el 85%

Los coeficientes de variación al comienzo pueden ser hasta 20%, como hasta los 3 minutos, y después máximo 15%.

Una de las grandes críticas que tiene este método, es que no se consideran las variaciones intra lote, porque tomamos valores absolutos de promedios, entonces no sabemos cómo están los valores comparados con otros dentro de un mismo lote.

los valores comparados con otros dentro de un mismo lote. Lo otro es que este método

Lo otro es que este método no está generalizado en muchas partes, porque los médicos en general aceptan determinaciones in vivo, porque hay componentes enzimáticos, entre otras cosas que esto no lo detecta. Esto es químicamente bien hecho, pero no siempre da cuenta de lo que pasa in vivo o los efectos clínicos, entonces en general se prefiere la bioequivalencia.

En la venta de medicamentos, existe el logo de bioequivalente, pero ahí hay un error porque la mayoría en chile se hace por bioextension. Otra crítica que hay es que los laboratorios que tienen departamento de biofarmacia, lo hacen y dicen que son biequivalente, entonces ahí hay cierta crítica al sistema. Hay países que no aceptan la bioextencion.

Para poder hacer la parte bioextension tienen que hacerlo en la clasificación del grupo I, altamente soluble y permeable, en esto se basa.

Para optar a la bioextension es importante que se cumplan las buenas prácticas de manufactura, es una condición que se pide. Que los procesos estén validados para evitar la variabilidad entre lotes, si el proceso está validado quiere decir que siempre tiene la misma calidad

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Previamente hay que hacer solubilidad, y la norma chilena está aceptando datos bibliográficos para la permeabilidad, lo que en otros países no se acepta. Pero hay laboratorios que la implementación es bastante costosa, pero ya hay algunas tendencias de empezar a hacerlo, con células cultivadas, etc etc.

¿Cuáles no se pueden hacer por bioextension? Fármacos de estrecho margen terapéutico, como por ejemplo la digoxina, warfarina, etc.

También productos que son sublinguales, o que tienen que disolverse por la vía oral, o que sean inestables, o que tengan una alta variabilidad intersujeto.

inestables, o que tengan una alta variabilidad intersujeto. Tal vez una ventaja es que hay una

Tal vez una ventaja es que hay una menor variabilidad porque no usa personas, elimina la posibilidad de efectos tóxicos, es rápido y menos costoso, de hecho en chile hay una gran cantidad de laboratorios que están certificados para hacer bioextension.

que están certificados para hacer bioextension. La determinación de solubilidad, tiene que hacerse en

La determinación de solubilidad, tiene que hacerse en condiciones fisiológicas, entonces se hace el perfil de solubilidad del principio activo simulando las condiciones del sistema grastrointestinal. ¿Cuándo se va a llamar prácticamente soluble? Cuando la mayor dosis (formulación más alta) es soluble en menos de 250 ml de medio acuoso.

más alta) es soluble en menos de 250 ml de medio acuoso. De esto también existen

De esto también existen datos bibliográficos, pero el ISP exige que se haga.

Ahí están las condiciones que da la norma: ph

también existen datos bibliográficos, pero el ISP exige que se haga. Ahí están las condiciones que
también existen datos bibliográficos, pero el ISP exige que se haga. Ahí están las condiciones que

Si es demasiado variable se hacen más determinaciones de modo que uno puede esclarecer claramente el perfil.

Lo importante es que el método tenga selectividad, que diferencie si el principio se degrada o tiene algún problema.

Se considera altamente permeable cuando pasa más del 90% de la fracción. Se puede comparar con la dosis iv, o con tejidos de diferentes animales, en personas, hay varios métodos. Pero en general aquí en chile se usan datos bibliográficos. A veces es necesario tener dos métodos, por si uno no es competente respecto al resultado.

métodos, por si uno no es competente respecto al resultado. Un método que se usa bastante
métodos, por si uno no es competente respecto al resultado. Un método que se usa bastante

Un método que se usa bastante es con células que están mutiladas¿?, pero las condiciones son muy delicadas, es muy complicado hacerlo y en chile aún no se ha intentado todavía.

Algunos métodos para determinar la permeabilidad: Perfusión intestinal usando modelos animales, tejidos humanos, permeabilidad in vitro. Eso sería con respecto al factor de similitud, que es un método alternativo para determinar eficacia terapéutica, que debe ser de la clase I de la clasificación biofarmacéutica, tiene que estar determinada previamente la solubilidad y permeabilidad y tienen que realizar la prueba con 12 comprimidos de estándar y 12 comprimidos de muestra, o del innovador y de la muestra que estamos comparando, y hacerlo exactamente en las mismas condiciones.

del innovador y de la muestra que estamos comparando, y hacerlo exactamente en las mismas condiciones.

Trabajo práctico:

Van a conocer el equipo de disolución y aprender a calibrarlo, interpretar los resultados y trabajar con modelos. Trabajaran de a 2 así que organícense de antemano.

Partes del equipo: Módulo calefactor, baño termo regulado, módulo agitador, vasos de vidrio y van a usar paletas (aparato número 2).

¿Qué cosas van a calibrar? La nivelación, verticalidad de ejes, centrado de vasos, altura de los elementos agitadores que tiene que ser 2,5 del fondo del vaso, y la velocidad de agitación.

El medio tiene que estar sin gases disueltos, porque así se impide que se junte el medio con el principio activo (Tensión superficial). Vamos a medir el volumen porque como tiene que ser exacto, van a calibrar una probeta y lo van a medir. Y van a medir la altura de la toma de muestra, se toma en el punto medio entre la parte superior de la paleta y el nivel del líquido, y a 1cm de la pared. Van a medir la temperatura, y cada uno va a trabajar en un vaso con 1 comprimido, y después para aplicar la tabla si cumple o no cumple, van a compartir los datos porque tienen que ser 6. No me hagan el informe con 4 y decir que cumple, porque tienen que ser 6.

informe con 4 y decir que cumple, porque tienen que ser 6. Las condiciones son bien

Las condiciones son bien sencillas: Aparato 2, el medio va a ser agua, lo van a tener listo, a temperatura, desgasificada para llegar y hacerlo, el tiempo será de 45 minutos y la tolerancia de 80%, la tolerancia es el límite que da la farmacopea, en sus 6 comprimidos, tiene que estar al menos el 85% disuelto.

sus 6 comprimidos, tiene que estar al menos el 85% disuelto. Para hacer una cinética de

Para hacer una cinética de disolución, van a ir sacando alícuotas de 10 ml, mientras el compañero las repone. Y el método de cuantificación es UV. El E1% es un coeficiente teórico, directo, que tiene que ver con la absorción del principio activo, es la absorbancia que tiene una muestra al 1%, en una cubeta de 1cm, y se calcula directamente con mi muestra. Entonces yo les voy a dar un estándar que está a 0,2mg/ml de ranitidina, entonces ustedes tienen que decir que dilución hacer para que esté a una absorbancia de 0,2 a 0,8, considerando que el 1% es 500. Entonces el 1% es lo

mismo que 10mg/ml, entonces si estos dan 500, cuantos darán 0,2? Y ahí ven cuanta dilución tiene que hacer, pero llévenlo calculado.

cuanta dilución tiene que hacer, pero llévenlo calculado. La ranitidina está como clorhidrato, y la USP

La ranitidina está como clorhidrato, y la USP da la pureza en base, entonces hay que pasar el estándar a base, eso se hace simplemente con los pesos moleculares.

Por cada grupo va a haber solo una curva de calibración. ¿Qué se compara para ver si cumple la tabla de aceptación? El valor de los 45 minutos, pero no es el valor, si no el valor corregido, no es la absorbancia a los 45 minutos, sino la cantidad que está disuelta a los 45 minutos.

Cuanto tengan el valor disuelto a los 45 minutos lo comparan con esta tabla.

valor disuelto a los 45 minutos lo comparan con esta tabla. El primer tiempo, dependiendo de

El

primer tiempo, dependiendo de cómo esté la partida, se diluye de 2 a 10, pero primero se debe probar directamente,

si

a lo mejor está dentro del rango.

La tabla 4 es la cantidad de ranitidina que yo saqué en mi alícuota de 10 ml, ¿Qué significa suma a la alícuota anterior? Que al primer tiempo yo tengo lo que está en 900 ml no mas, pero el segundo tiempo yo repuse volumen, tengo que sumarle lo que yo saqué en la alícuota anterior, es en desfasado.

Q infinito quiere decir que ya está todo disuelto, se va a tomar a los 45 minutos.

El porcentaje no disuelto, en orden 0, versus tiempo da una recta, y da lo

El porcentaje no disuelto, en orden 0, versus tiempo da una recta, y da lo mismo hacerla en no disuelto o en disuelto.

Cuando vean la regresión de la recta del práctico vean la parte donde está lineal la reacción, como hasta los 30.

Marco conceptual BD Y BE

En estos momentos hay guías de biodisponibilidad y de bioequivalencia en muchos países del mundo. La FDA ha sido bastante pionera en este tema. Normalmente la primera guía de bioequivalencia, es una guía que suele ser bastante educativa, y posteriormente se va a mas lo concreto. Está también las recomendaciones de la OMS, el cual es un organismo que aconseja ciertas políticas a sus países miembros, y estos las toman o no las toman, o las adaptan, pero no es un organismo regulatorio, y tienen en sus libros un capitulo especialmente referido a estos temas. Está la norma chilena desde el año 2005, está la norma de la EMA del año 2010, material para ver guías hay mucho, y la ventaja es que está bastante armonizada.

Si uno quiere hacer un producto para niveles nacional tiene que guiarse por la norma chilena, pero si lo quiere para otro país tendrá que ver cuál es la norma que se aplica en ese país.

Biodisponibilidad es un concepto que está asociado a los procesos farmacocinéticos de absorción y tiene por definición 2 componentes fundamentales y por los tanto en cualquier estudio de BD uno tiene que identificar algún tipo de parámetro farmacocinetico que dé cuenta de estos dos componentes fundamentales, que son: Cuantía de la absorción y la velocidad a la cual ocurre el proceso, ¿Cuál es el más importante? Sería difícil definirlo porque si ustedes cambian solo la cuantía del fenómeno de absorción , se encuentran curvas como está de la izquierda, como si hubiesen dado distintas dosis de un producto, en la curva de abajo si no se absorbe la cantidad necesaria nunca llegamos a la concentración efectiva, tenemos fármaco pero no efecto, o podemos pasar a la curva de mas arriba que ocurren fenómenos de intoxicación. Si nosotros mantenemos constante la cuantía de la absorción y modificamos solo la velocidad del proceso, también podemos obtener curvas que llegan a concentraciones toxicas o curvas que nunca llegaron a la concentración efectiva o curvas que cumplen lo que nosotros queremos y mantenemos el margen terapéutico, de forma tal que siempre que hablemos de BD vamos a hablar de la velocidad de cuantía que se absorbe un principio activo en una forma farmacéutica, y en teoría queda disponible en sitio de acción . Sin embargo como el sitio de acción no está accesible, nosotros hacemos uso del concepto de equilibrio farmacéutico, en que decimos que lo que vemos en la sangre está en equilibrio con lo que está en el sitio de acción, por lo que podemos medir la BD midiendo en la circulación general.

En muchas de las guías aparece la definición hasta antes del paréntesis, hasta donde dice

En muchas de las guías aparece la definición hasta antes del paréntesis, hasta donde dice sitio de acción. La primera definición que surgió en el año 1972 fue de la asociación de los científicos farmacéuticos de estados unidos, ellos cuando definieron la BD, la definieron no en el sitio de acción, sino en la circulación general, basándose en el concepto de equilibrio farmacéutico. Posteriormente la FDA hizo su definición hasta donde dice sitio de acción, y cuando apareció esta definición se hizo una gran discusión porque los científicos decían que como era posible que los científicos definieran un concepto que no es posible medir, pero al final el asunto se zanjó en que la guía de la FDA sale con la definición hasta el sitio de acción y después está la otra que acepta que basándose en la circulación general, se está midiendo indirectamente en el sitio de acción.

Para tener éxito en una terapia farmacológica, es que el fármaco o principio activo pueda llegar al sitio de acción en una concentración efectiva y en un tiempo deseado, este puede ser largo o corto, lo que sea necesario para el efecto que uno está buscando. Esto es difícil de medir porque el sitio de acción no está disponible. También uno puede pensar que si los medicamentos se utilizan para obtener una cierta manifestación clínica, por que nosotros no evaluamos su efectos clínicos? Pero sin embargo hacer un estudio clínico para evaluar BD, es bastante engorroso porque necesitamos un marcador que sea más eficiente que la manifestación clínica.

evaluar BD, es bastante engorroso porque necesitamos un marcador que sea más eficiente que la manifestación

Cuando vamos a hacer un estudio de BD o de BE, nosotros no estamos interesados en el efecto clínico, porque este ha sido probado antes, nosotros tratamos de buscar la calidad de la forma farmacéutica, y por lo tanto es más que probable que si tenemos una forma farmacéutica que se diferencia de otra en un 30% , no vamos a ver un gran cambio en las manifestaciones clínicas, porque son mas poco sensibles en este sentido.

Entonces la posibilidad es hacerlo de forma indirecta a través de un estudio farmacocinetico.

El equilibrio farmacocinetico no significa igualdad de concentraciones en la sangre y en los distintos tejidos, significa que un comportamiento es cuantitativamente similar respecto al cambio que se produce. Si nosotros aumentamos la concentración en sangre en un 50% , significa que aunque no sepamos las concentraciones de nuestro organismo , también aumentan en un 50%.

de nuestro organismo , también aumentan en un 50%. Entonces basados en ese concepto se asume

Entonces basados en ese concepto se asume como válido que un mismo sujeto un perfil de concentración plasmática esencialmente similar, lleva también a concentraciones esencialmente semejantes en un sitio de acción, basados en eso están hechos todos los estudios de BE.

Lo otro es que para un gran porcentaje de los fármacos, se ha definido el margen o ventana terapéutica. Entonces qué pasa si yo tengo un fco para el cual no está definido el margen terapéutico? Es válido que hagamos un estudio de BD o BE? Qué queremos probar con esto? Si es de BD queremos probar que cantidad se absorbió y a que velocidad lo hizo, si es de BE queremos demostrar que 2 productos de acuerdo a velocidad y cantidad son parecidos …entonces no importa si no está definido el margen, porque lo que estamos tratando de evaluar es si dos formas farmacéuticas son suficientemente parecidas para saber si se la damos a un organismo vivo, también se comportará de forma parecida.

a un organismo vivo, también se comportará de forma parecida. La BD define la calidad de

La

BD

define

la

calidad

de

un

producto

farmacéutico,

también se refiere a la eficiencia de una ff de administración extravascular, salvo que nosotros administremos sistemas intravasculares que NO sean soluciones acuosas, como lipososmas, nanoparticulas, etc, eso necesita igual estudios de BD porque el fármaco necesita liberarse, si yo cambio el sistema puede que la liberación se afecte, lo que no ocurre en una solución acuosa. Estos estudios de BD se encontrarán generalmente en las etapas temprana de desarrollo de una molécula nueva, o sea, cuando quieren caracterizar farmacocineticamente cómo se comporta, por ejemplo me interesa saber si la BD de este P.A nuevo es alta o baja, y si es baja, por qué es así? Cuál es el problema que tiene? Entonces cuando ustedes revisan estas características de las etapas tempranas que habitualmente corresponde en fase de estudio preclínico en animales y normalmente en fase I en voluntarios sanos.

en animales y normalmente en fase I en voluntarios sanos. ¿Qué incluye la caracterización FC en

¿Qué incluye la caracterización FC en estas etapas? Los mecanismos de absorción, la permeabilidad de la molécula, si tiene o no tiene eliminación presistemica y de que magnitud es, en cuanto a distribución se caracteriza el volumen de distribución, la unión a proteínas y como se acumula en los tejidos, esta última generalmente proviene de estudios en animales, cuales son los mecanismos de eliminación, y además se aprovecha esta primera etapa por ejemplo para ver si los alimentos influyen en la absorción de fármacos, si la cinética es lineal o no (proporcionalidad de dosis), o si tiene metabolitos activos también se aprovecha de establecer su actividad y su farmacocinética. Entonces un fármaco nuevo en la actualidad aparece con toda esta información. Por ejemplo un fármaco nuevo tiene una BD solo del 20%, y sé que eso se debe por ejemplo a distintas opciones, como a que tenga problemas de solubilidad, permeabilidad o de eliminación presistemica, pero esto habitualmente ya está estudiado en las primeras etapas.

permeabilidad o de eliminación presistemica, pero esto habitualmente ya está estudiado en las primeras etapas.

Cuando se habla de BD hay de dos tipos, una es la BD absoluta donde el producto a estudiar se compara con un producto de referencia que está 100% disponible, lo que sería un producto administrado en solución acuosa vía iv. El otro tipo de BD es la relativa, donde el producto que sirve de referencia, es de administración extravascular y este es el marco de los estudios de BE. Un estudio de BE es un tipo de BD relativa dentro de los muchos que hay, porque dentro de BD relativa ustedes pueden comparar lo que quieran, por ejemplo, pueden comparar una soluciona acuosa oral, con un supositorio, o un comprimido con una inyección intramuscular, pero bioequivalencia es un tipo de BD relativa que tiene márgenes bastantes acotados.

tipo de BD relativa que tiene márgenes bastantes acotados. Esa es la definición de la norma

Esa es la definición de la norma chilena respecto a BE (profe la lee). En una definición súper acotada que no incluye a todas las formas farmacéuticas. Cuando se promulgó la norma de BE, tenían esta definición y se dieron cuenta que se estaba limitando a los productos vía oral, entonces que pasa con los productos que se administran por otro vía? Si requieren estudios de BE, pero el ISP se ha centrado en definir la BE en los fcos de uso oral que son los que más se usan.

El propósito de la BE, es demostrar que 2 medicamentos que contengan el mismo fco, en la misma dosis, son equivalentes en calidad. Otras definiciones no hacen referencia en absoluto a la vía de administración (profe la lee):

en absoluto a la vía de administración (profe la lee): ¿Recuerdan la diferencia entre BE y

¿Recuerdan la diferencia entre BE y alternativa farmacéutica? Un equivalente farmacéutico es todo igual, se puede diferenciar en los excipientes, en la metodología de fabricación, en el origen del producto, pero tiene que ser el mismo

principio activo, incluso la misma sal o el mismo éster, la misma dosis, la misma forma farmacéutica y además tiene que cumplir los estándares que dice la monografía que ha sido presentada ante la autoridad sanitaria o los estándares de la farmacopea. Entonces si yo demuestro que dos comprimidos de paracetamol de 500mg, o sea mismo fco, misma dosis, misma ff, misma ruta de administración y cumple con todos los estándares, entonces son equivalentes farmacéuticos, no necesariamente bioequivalentes, no son productos genéricos, la definición correcta de estos es un producto que es biequivalente con otro, acá se usa mal el término genérico, pero conceptualmente un producto genérico es un producto bioequivalente.

La alternativa farmacéutica, el principio o radical activo debe ser el mismo, pero puede ser otra ff, pueden ser dosis distintas (2 comprimidos de 500 mg de paracetamol se comportan igual que a uno de 1 gr, por ejemplo) y sin los mismos estándares y de compendio también, esos son alternativas farmacéuticas , no equivalentes farmacéuticos.

Entonces según otras normas nosotros podemos demostrar bioequivalencia en productos que sean alternativas farmacéuticas, o sea que tengan distinta ff…puedo demostrar que un jarabe infantil a cierta dosis, tiene la misma biodisponiblidad que un supositorio infantil con el mismo fco y dosis, puedo demostrar que tienen la misma BD, pero ningún organismo regulador le pone a eso el logo de bioequivalente. Se presta para muchas confusiones porque para la mayoría de los mortales, bioequivalente es que se puede usar indistintamente, y por lo tanto yo no puedo usar indistintamente un supositorio de una solución, desde el punto del uso. Entonces para evitar confusiones se evita el rotulo (caballero con otitis pensaba que supositorio para tratarlo, se colocaba en la oreja ), entonces si yo demuestro que dos capsulas de 50 mg es igual a una de 100 mg, y le pongo bioequivalente , la gente entendería que es una a una, entonces la gente estaría tomándose a veces la mitad de la dosis, y otras veces la dosis completa. Entonces desde del punto del uso eso es peligroso, pero el estudio en si es válido, los médicos deben saber cuándo recetan que en caso de no tener capsulas de 100 mg y tiene 2 de 50, es válido que sepa que le va a hacer el mismo efecto.

Cuando aparece por primera vez un producto de liberación controlada en el mercado, existe previamente un producto de liberación inmediata, común y corriente. Entonces el primero de liberación controlada no tiene referente porque es el primero, entonces por supuesto no se espera que tenga la misma velocidad de absorción que el producto de liberación inmediata, pero si se espera que se aproveche la misma dosis, que se aproveche la misma cantidad absorbida, pero que por supuesto la velocidad del proceso sea distinta. Entonces yo podría con el primer de liberación controlada podría llegar a la autoridad sanitaria demostrando que se absorbió la misma cantidad que el producto de liberación inmediata, pero que la velocidad de liberación es más lenta.

En un estudio de BE yo quiero llegar a dos curvas que sean muy parecidas, pero yo no pretendo que sean iguales, sería altamente sospechoso que en un estudio de BE en el que participan muchos sujetos de una gran variabilidad, yo llegara al final con curvas iguales, entonces hay márgenes para considerar que las curvas son lo suficientemente parecidas como para considerar que son bioequivalentes.

márgenes para considerar que las curvas son lo suficientemente parecidas como para considerar que son bioequivalentes.

En la bioequivalencia hay implícito por detrás un concepto legal. La autoridad sanitaria es la que declara que un producto es bioequivalente con otro. Uno puede aportar todos los antecedentes del estudio, hacer todo el análisis estadísticos y decir que los límites entre los que se mueve mi producto están dentro de los límites para considerarlo bioequivalente con otro, pero quien pone el sello distintivo y lo declara bioequivalente es la autoridad sanitaria, y eso es un acto de tipo legal, que puede ser objetado por un laboratorio que piense que el producto no está bien hecho etc.

que piense que el producto no está bien hecho etc. Si es bioequivalencia, se tiene que

Si es bioequivalencia, se tiene que seguir un referente para comparar el producto, ese referente lo determina la

autoridad sanitaria. Habitualmente ese producto es el producto farmacéutico innovador, y existen dos posibilidades, está el innovador estándar en el mercado nacional, entonces yo voy y lo compro, y segundo, el innovador no está en el mercado nacional, entonces uno tiene que importarlo previa autorización del ISP, y la otra opción es que el innovador no existe, desapareció del mundo. Los productos innovadores están protegidos por el régimen de propiedad industrial, cuando vence la patente, al cabo de 20 años (que es desde que se inscribió la patente, no desde que el producto se está comercializando), se libera la molécula y empiezan a aparecer otro tipo de productos que se comercializan con nombre de genéricos. Sin embargo el laboratorio que generó esta molécula, que hizo todo el desarrollo, puede definir por ejemplo, que las condiciones de mercado actuales para su producto ya no son convenientes y puede sacarlo del mercado, está en todo su derecho. Y en ese caso, la autoridad sanitaria tiene que ubicar un nuevo producto de referencia, y para ello la OMS en su guía propone un árbol de decisiones respecto de cómo se selecciona un producto de referencia cuando no existe el innovador.

Los productos similares o copias ( a la profe no le gusta el termino copia xd) aparecen en el mercado cuando vence la patente y los fabricantes lo que hacen es hacer un desarrollo de formulación. Hasta hace unos años los laboratorios nacionales hacían el desarrollo, y lo que hacían es que tomaban el producto innovador y lo evaluaban a través de cinéticas de disolución y trataban de desarrollar una forma farmacéutica cuyo perfil de disolución fuese muy parecido al producto innovador, y con eso como que se sentían mas tranquilos, se registraba el producto y se daba la autorización. Ahora si el producto en cuestión está dentro del listado de exigencias del ISP para demostrar bioequivalencia, tiene que demostrarse un estudio de bioequivalencia. Eso es lo que en teoría es un genérico. Aquellos productos que ya estaban en el mercado, el ISP les dio plazo para cumplir con estos estudios, y los que no cumplieron con presentar los estudios,

o estos mismos dieron que no eran bioequivalentes, tuvieron que ir retirándolos del mercado o arreglando la formulación.

En el tema de biodisponibilidad es todo lo que está sobre esta línea hacia arriba,

En el tema de biodisponibilidad es todo lo que está sobre esta línea hacia arriba, porque tenemos una forma farmacéutica, una forma farmacéutica sólida, desde la cual el fármaco se tiene que liberar, se libera a través de un fenómeno de disolución, y está muy relacionado con la solubilidad del fco, por un lado la velocidad de disolución la puedo manejar modificando la forma farmacéutica, pero también hay un factor importante que es las solubilidad misma de la molécula. Una vez que el fármaco esta disuelto y disponible para ser absorbido, entonces nos enfrentamos a otros dos problemas:

cómo llegamos desde la solución del intestino a la circulación general, cuales son estas barreras?, estas básicamente son dos, la permeabilidad misma de la molécula, que facilidad tiene mi molécula para atravesar membranas biológicas, mas las características del sitio, que está dada por factores de pH, que en el medio gastrointestinal es tremendamente cambiante, la irrigación, y los fenómenos de eliminación presistemica que pueden existir en el tejido donde nosotros hemos puesto nuestro producto farmacéutico.

donde nosotros hemos puesto nuestro producto farmacéutico. Entonces ahí al final, podemos llegar a atravesar y

Entonces ahí al final, podemos llegar a atravesar y llegar a la circulación general, una vez aquí, el organismo no es capaz de identificar de donde viene el fármaco, y el organismo puede disponer de el, la distribuye y la elimina, pero eso ya no

tiene que ver con la BD, porque con la BD hablamos del factor de absorción, entonces de aquí para abajo, en sujetos sanos, no debería cambiar.

¿Qué cosas nos haría cambiar la BD de los productos?

El forma farmacéutica: forma de liberación convencional, formas de liberación controlada que a su vez usan distintos mecanismos para controlar su liberación, formas con recubrimiento entérico que uno espera que tenga un tiempo de latencia que es mas o menos medible, porque no se puede disolver en el estomago, entonces hay un tiempo en que no apreciamos fármaco en la circulación. También tenemos sistemas transdermicos, que nuestra norma los deja afuera porque no son orales, pero los sistemas transdemermicos para administrar fármacos es un sistema de cinética muy interesante porque permite mantener las concentraciones por un periodo de tiempo prolongado.

Respecto a los métodos de manufactura, el método propiamente tal puede tener influencia, la profe cuenta que hace muchos años estaba haciendo un control de calidad de fenitoina en capsulas, y una vez les llegó un lote de fabricación en que la disolución se les fue a la mitad, entonces ella pensó que había sido error de ella, pero un profesor le había enseñado que en los ensayos de disolución había que mirar lo que quedaba en el vaso, porque si después el producto aparentemente no se disolvía , y uno no miraba el vaso, uno no se iba a dar cuenta que el comprimido estaba casi entero. Entonces ella había mirado su vaso y en el fondo había aparecido un tarugo con la forma de la capsula, lo repitió, y dio lo mismo. Entonces llamó por teléfono al laboratorio y resulta que habían cambiado de maquinaria , los excipientes eran distintos y la forma de fabricación era distinta, entonces no pasaba los controles, así que eso era método de fabricación distinto, excipientes distintos y maquinaria distinta que llevó a una BD completamente distinta.

método de fabricación distinto, excipientes distintos y maquinaria distinta que llevó a una BD completamente distinta.