rEVISIN

Estado actual de los sndromes miastnicos congnitos

Mara Bestu-Cardiel, Daniel Natera-de Benito

Resumen. Desde la descripcin de Engel del primer caso de miastenia congnita en 1977 y el hallazgo en 1995 del primer Servicio de Neurologa; Hospital San
Jorge; Huesca (M. Bestu-Cardiel).
gen patgeno, el conocimiento de los sndromes miastnicos congnitos se ha ido desarrollando, y se han descrito la Unidad de Enfermedades
base patgena, sus caractersticas clnicas, las correlaciones fenotipo-genotipo establecidas y su abordaje teraputico. En Neuromusculares; Hospital
este grupo de enfermedades se altera el margen de seguridad de la transmisin neuromuscular por distintos mecanis- Universitari Sant Joan de Du;
Esplugues de Llobregat, Barcelona,
mos: en la sntesis o almacenamiento de los quantum de acetilcolina en las vesculas sinpticas, en la liberacin de acetil- Espaa (D. Natera-de Benito).
colina en el nervio terminal mediada por calcio o en la eficiencia de la cuanta liberada para generar una despolarizacin
Correspondencia:
postsinptica. Su conocimiento ha permitido establecer distintas estrategias teraputicas. En esta revisin se describen las Dra. Mara Bestu Cardiel.
principales actualizaciones de estos sndromes: los genes descritos que clasifican un 50% de los casos, su clasificacin ac- Servicio de Neurologa. Hospital
San Jorge. Avda. Martnez de
tual basndose en la localizacin de las protenas que alteran la transmisin neuromuscular, incluyendo un nuevo grupo Velasco, 36. E-22004 Huesca.
de miastenias congnitas, los trastornos de la glicosilacin, las principales claves diagnsticas y el abordaje teraputico de
E-mail:
este grupo de pacientes infradiagnosticados. mbestug@gmail.com
Palabras clave. Clasificacin. Mutaciones genticas. Protenas de la unin neuromuscular. Sndromes miastnicos cong-
Agradecimientos:
nitos. Sntomas clnicos. Tratamiento. Va de la glicosilacin. Agradecemos la contribucin de
la doctora Jana Domnguez-Carral
en la confeccin de las figuras.

Aceptado tras revisin externa:

Introduccin
Los sndromes miastnicos congnitos (SMC) son
un grupo heterogneo de enfermedades gentica-
mente determinadas, producidos por mutaciones
en los genes que codifican protenas esenciales para
mantener la integridad de la transmisin neuromus-
cular, que se altera por distintos mecanismos [1-3].
En los ltimos aos se ha producido un gran de-
sarrollo debido a un mayor conocimiento de su pa-
togenia. Se han descrito 25 genes patgenos [4-11],
y se han perfilado descripciones clnicas intentando
encontrar correlaciones genotipo-fenotipo que per-
mitan el hallazgo de claves diagnsticas.
El objetivo de esta revisin es exponer el estado
actual de los SMC, las mutaciones conocidas, des-
cribir la clasificacin actual tras el hallazgo de un gru-
po de genes que no codifican protenas de la unin
neuromuscular, sino enzimas esenciales para la N-
glicosilacin que han motivado la inclusin de un
nuevo grupo, los trastornos de la glicosilacin, y la
descripcin de nuevas entidades no incluidas todava
en ninguno de los cuatro grupos establecidos [5-8].
Esta revisin pretende definir claves clnicas de
los principales cuadros descritos que faciliten el
diagnstico de este grupo de pacientes infradiagnos-
ticado, cuya correcta caracterizacin permita un
adecuado abordaje teraputico que mejore su cali-
dad de vida.
01.06.17.
Las primeras descripciones clnicas datan del de-
cenio de los setenta del pasado siglo [12]. Al estable- Cmo citar este artculo:
cerse en 1977 la etiologa autoinmune de la miaste- Bestu-Cardiel M, Natera-de
Benito D. Estado actual de los
nia grave [13], la base patgena de los SMC comien- sndromes miastnicos congnitos.
za a definirse como un trastorno de la transmisin Rev Neurol 2017; 65: 161-76.
neuromuscular de etiologa no autoinmune [14]. 2017 Revista de Neurologa
La etiologa gentica se demuestra en 1995, con el
hallazgo de la primera mutacin patgena en el gen
CHRNE, que codifica la subunidad del receptor de
acetilcolina (AChR), en un paciente con sndrome de
canales lentos [15]. Posteriormente se descubren otras
mutaciones en los genes que codifican otras subuni-
dades del AChR (CHRNA1,CHRNB1,CHRND) [16],
y las primeras mutaciones patgenas en el gen que
codifica la acetilcolinesterasa (AChE) [17,18]. Des-
de entonces se han ido describiendo los distintos
genes conocidos actualmente [4-11] (Tabla I).
En los ltimos 20 aos, en especial en los ocho l-
timos, el conocimiento de los SMC ha avanzado gra-
cias a los anlisis de ligamiento y, ms recientemente,
a los estudios de secuenciacin del exoma, que han
permitido identificar nuevos genes, y se ha estableci-
do la mutacin que determina la alteracin de la pro-
tena responsable del trastorno de la transmisin neu-
romuscular en un 50% de los pacientes [1-4].
Los mecanismos que pueden afectar el margen
de seguridad de la transmisin neuromuscular en los
SMC son [1,19]: la sntesis o almacenamiento de los
quantum de acetilcolina (ACh) en las vesculas si-

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M. Bestu-Cardiel, et al
Figura 1. Representacin esquemtica de la unin neuromuscular y de las protenas relacionadas con
sndromes miastnicos congnitos (modificado de [5]).
npticas, la liberacin de ACh en el nervio terminal
mediada por calcio o la eficacia del quantum libera-
do para generar una despolarizacin postsinptica.
Clasificacin
Se conoce un gran nmero de mutaciones patge-
nas en unos 25 genes [4-11]. La descripcin de estas
mutaciones permiti establecer inicialmente una cla-
sificacin en tres grupos segn la localizacin de la
protena alterada en la unin neuromuscular. En 2011
se aadi un cuarto grupo, los SMC por trastornos
de la glicosilacin [20-22] (Fig. 1; Tabla I).
La prevalencia real se desconoce; en Europa, se
estima en 1/500.000 habitantes [3]. Un estudio en el
Reino Unido muestra una prevalencia de 9,2 casos
por milln en menores de 18 aos con mutacin
gentica establecida [23]. Se espera que la prevalen-
cia aumente en los prximos aos, ya que un 50%
de los casos no tiene diagnstico gentico [3].
Los SMC ms frecuentes son los producidos por
alteracin en las protenas postsinpticas (68-76%),
seguidos por la alteracin de protenas de la lmina
basal sinptica (12-14%), la alteracin de protenas
presinpticas (6-8%) y los trastornos de la glicosila-
162
cin (4%) (Tabla I) [19,24,25]. La prevalencia esti-
mada de cada grupo vara segn las fuentes consul-
tadas y las distintas cohortes clnicas, con pequeas
diferencias en las clasificaciones [2,3,19,24,25].
Algunos autores separan los SMC por trastornos
de la glicosilacin en un cuarto nuevo grupo [3],
mientras que otros los incluyen dentro de los SMC
postsinpticos, aadiendo como cuarto grupo los
SMC de escasa prevalencia [6,24]. Otros autores,
como Engel, definen seis grupos, separando los SMC
postsinpticos en dos subgrupos: SMC por defec-
tos en el AChR y SMC por alteracin de los meca-
nismos responsables del mantenimiento y desarro-
llo de la placa motora; aaden un quinto grupo,
trastornos de la glicosilacin, y un sexto grupo,
otros trastornos miastnicos, que incluye SMC no
clasificables en los grupos anteriores [19].
Todas estas clasificaciones son vlidas y tratan
de facilitar el diagnstico. La indicada en la tabla I
se basa en la descrita por el grupo francs [3], elegi-
da por su simplicidad. Para facilitar el abordaje de
estas entidades, todo neurlogo debera conocer
los seis SMC ms frecuentes, que suponen alrede-
dor del 94% de los diagnsticos genticos [2,23-25]:
Dficit del AChR (33%).
Dficit de rapsina (15-17%).
Dok-7 (8-14%).
Anormalidades cinticas del AChR (15-17%).
Dficit de AChE (11-13%).
Dficit de acetiltransferasa de colina (ChAT) (4-5%).
Sndromes clnicos
Presentan gran heterogeneidad clnica, con grave-
dad y evolucin variable, desde sintomatologa leve
a una debilidad progresiva e incapacitante. Esto ha
ce que el diagnstico sea complejo. La mayora de
los SMC presentan aspectos comunes, que pueden
considerarse claves diagnsticas generales [2,19,24,
25] y facilitar su abordaje:
Comienzan en el nacimiento o la infancia tem-
prana (1-2 aos) en el 70% de los pacientes.
Se presentan con un cuadro de fatiga o debilidad,
con afectacin de la musculatura ocular, bulbar
o de las extremidades, y con frecuencia como
cuadros agudos de insuficiencia respiratoria.
Es frecuente encontrar otros familiares afectos.
Se objetiva un decremento positivo en bajas fre-
cuencias (2-3 Hz) en la estimulacin repetitiva,
o un jitter anormal y bloqueos en el estudio de
fibra simple.
Los tests para anticuerpos anti-AChR, anti-MuSK
o anticanales del calcio P/Q son negativos.
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 Sndromes miastnicos congnitos

Existe ausencia de respuesta al tratamiento in-

munosupresor. Tabla I. Subtipos de sndromes miastnicos congnitos y genes asociados.

Sin embargo, ciertas peculiaridades clnicas, inclu- Dficit de acetiltransferasa de colina a CHAT
so dentro del mismo espectro gentico, hacen dif- Dficit de sinaptotagmina 2 b SYT2
Sndromes
cil establecer una relacin fenotipo-genotipo. El ini- presinpticos
cio puede ser tardo, incluso en ancianos; los snto- (6-8%) Dficit de SNAP25B b SNAP25B
mas pueden ser episdicos y las alteraciones neuro-
fisiolgicas pueden ser intermitentes y no siempre Defecto del transportador del citrato mitocondrial SLC25A1 SLC25A1
se presentan en todos los msculos.
Dficit de acetilcolinesterasa a COLQ
Las mutaciones responsables son recesivas por Sndromes
prdida de funcin, excepto el sndrome de canales sinpticos Dficit de -2 laminina LAMB2
lentos y los SMC presinpticos por mutacin en (12-14%)
SYT2 y SNAP25B, producidos por mutaciones do- Agrina AGRN
minantes de incremento de funcin. CHRNA, CHRNB,
Basndonos en la clasificacin de Hantai et al [3] Defecto primario del receptor de acetilcolina a
CHRND, CHRNE a
(Tabla I), se describen a continuacin las caracte-
rsticas ms importantes de cada grupo y se deta- Defecto cintico del receptor de acetilcolina a CHRNA, CHRNB,
(sndrome del canal rpido y sndrome del canal lento b) CHRND, CHRNE
llan las entidades clnicas ms prevalentes.
Sndrome de Escobar CHRNG

SMC presinpticos Sndromes Rapsina a RAPSN

postsinpticos
(68-76%) Dok-7 a DOK7
Se producen por alteracin en la sntesis o almace-
namiento de los quantum de ACh en las vesculas Defecto del desarrollo MuSK MUSK
sinpticas o en la liberacin de ACh, y provocan y mantenimiento de
una disminucin de ACh en la hendidura sinptica la placa motora LRP4 LRP4
(Fig. 1). Se han descrito tres cuadros clnicos: dfi-
Plectina PLEC1
cit de ChAT, pobreza de vesculas sinpticas y dis-
minucin de liberacin de quantum, y sndrome de Colgeno 13A1 COL13A1
Eaton-Lambert like congnito.
Defecto de glutamina-fructosa-6-fosfotransaminasa-1 GFPT1
Dficit de acetiltransferasa de colina Defecto de fosfotransferasa N-acetilglucosamina dolicolfosfato DPAGT1
Defectos congnitos
Su cuadro clnico fue descrito en 1960 [26]. Cono- de la glicosilacin Defecto de 1,3 manosiltransferasa ALG2
cido desde 1975 como miastenia infantil familiar, de las protenas (4%)
pas a denominarse en 2001 miastenia congnita Defecto del complejo multiglucosiltransferasa ALG14
con episodios de apnea, al demostrarse su etiologa
Defecto de manosa-1-fosfato guaniltransferasa GMPPB
gentica, para evitar confusin [27]. Se produce por
mutaciones patgenas en el gen CHAT, que alteran Otros sndromes Defecto de PREPL, sndrome de hipotona-cistinuria PREPL,SLC3A1
la expresin, la eficiencia cataltica y la estabilidad miastnicos
estructural de la enzima ChAT, que pierde su fun- congnitos Defecto del canal de sodio SCN4A
cin o altera su afinidad por la acetilcoenzima A,
a Sndromes miastnicos congnitos ms prevalentes; b Mutaciones autosmicas dominantes.
alterando la sntesis de ACh [27-30].
Los sntomas gua son: inicio en el nacimiento
con crisis de apnea o disnea grave y sntomas mias-
tnicos variables, tal y como se indica en la descrip- te sbita o anoxia cerebral, y fuera de ellas, el pa-
cin clsica: se presenta al nacer o en el perodo neo- ciente puede tener sntomas miastnicos leves o en-
natal con hipotona, ptosis, debilidad bulbar grave contrarse asintomtico [26].
que provoca disfagia e insuficiencia respiratoria con Se observan dos fenotipos [27-30]:
cianosis y apnea. Si el paciente sobrevive, los snto- Neonatal. Crisis de apnea desde el nacimiento,
mas mejoran y las crisis pueden desencadenarse dependencia del respirador, hipotona y debili-
por episodios de fiebre, excitacin, vmitos o ejer- dad bulbar.
cicio intenso. Las crisis de apnea pueden causar muer- Infantil. Inicio en la infancia temprana con debi-

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M. Bestu-Cardiel, et al
Figura 2. Hallazgos electrofisiolgicos ms caractersticos en los sndro-
mes miastnicos congnitos: a) Doble potencial compuesto de accin mus-
cular (CMAP) tras estimulacin nica en un paciente con dficit de acetil-
colinesterasa; b) El CMAP repetitivo desaparece tras realizar una breve
contraccin voluntaria del msculo; c) Decremento del CMAP (> 10% en-
tre la primera y la quinta amplitud) con estimulacin a 3 Hz.
a crisis). Si esto ocurre y la sospecha clnica es im-
b compuesto de accin muscular (CMAP) y del po-
c otros SMC, pero la recuperacin es rpida (< 5 min).
lidad muscular ms leve y crisis de apnea espon-
tneas o desencadenadas por fiebre, diarrea, es-
trs o ejercicio. Algunos nios presentan, tras
una crisis, insuficiencia respiratoria durante va-
rias semanas; otros, ptosis y oftalmoparesia. Los
sntomas empeoran con la exposicin al fro. Se
ha objetivado discapacidad intelectual en varios
pacientes, que podra relacionarse con la hipoxe-
mia cerebral producida durante las apneas o con
la deficiencia de ChAT en el cerebro, donde esta
enzima se expresa ampliamente [30].
La mortalidad es elevada [28]. Las crisis suelen solu-
cionarse con un inicio precoz del tratamiento profi-
lctico con inhibidores de AChE (IAChE) orales, y
en situaciones agudas en forma parenteral (neostig-
mina intramuscular 0,5 mg/kg o prostigmina intra-
venosa). Fuera de las crisis, los IAChE mejoran los
sntomas miastnicos. No se observa eficacia en un
22% de pacientes con grave afectacin. Se recomien-
da precaucin con frmacos que alteren la transmi-
sin neuromuscular, evitar desencadenantes (fiebre,
estrs, fro) y adiestrar a la familia en la monitoriza-
cin de apneas en el domicilio. En las formas de ini-
cio infantil, aunque la debilidad es ms leve y las cri-
sis mejoran con el tiempo, la debilidad de la muscu-
latura proximal progresa, y se precisa silla de ruedas
en la mayora de los casos [30]. La presencia de mal-
formaciones articulares es muy infrecuente, pero se
164
ha descrito algn paciente con contracturas articu-
lares [28], por lo que debe realizarse un diagnstico
diferencial con el SMC por rapsina, en el que es fre-
cuente la artrogriposis [29,30].
Debe mantenerse un alto ndice de sospecha en
el diagnstico de estos pacientes, especialmente en
la forma neonatal. En ocasiones no se objetiva alte-
racin en la estimulacin repetitiva (fuera de las
portante, se recomienda repetir la estimulacin re-
petitiva prolongada (10 Hz durante cinco minutos),
y se objetiva una cada de la amplitud del potencial
tencial de placa motora al 50% (normal < 30%), se-
guido por una lenta recuperacin en 5-10 minutos.
Una marcada disminucin de la amplitud del CMAP
tras una estimulacin subtetnica puede ocurrir en
Una lenta recuperacin implica un defecto en la resn-
tesis de ACh y proporciona una clave diagnstica
para el descubrimiento de mutaciones en CHAT [30].
Otras miastenias presinpticas (Tabla I)
Se han descrito tres nuevos genes (SYT2, SNAP25B
y SLC25A1), asociados a protenas que alteran el me-
canismo de sntesis o almacenamiento de ACh en
las vesculas sinpticas, y se postulan otras prote-
nas candidatas en los transportadores de colina y de
las vesculas de ACh.
En los cuadros descritos por mutaciones en
SYT2 y SNAP25B, la alteracin se produce en pro-
tenas del complejo SNARE (soluble N-ethylmalei-
mide-sensitive factor attachment protein receptor),
que desempean un papel central en la exocitosis
de las vesculas sinpticas en los terminales nervio-
sos, mediando en la fusin de las vesculas con la
membrana plasmtica para la liberacin de neuro-
transmisores. Se han descrito mutaciones domi-
nantes en SYT2 y SNAP25B [9,11]. El tercer cuadro
descrito se produce por una alteracin en un trans-
portador del citrato mitocondrial.
Sndromes miastnicos congnitos por
alteracin en sinaptotagmina 2 (SYT2) y en la
protena sinaptosomal de 25 kDa (SNAP25B)
SYT2 funciona como sensor de calcio para la neu-
rotransmisin. Se han descrito dos familias con mu-
tacin en SYT2, con un cuadro clnico tipo Eaton-
Lambert, asociado a neuropata motora, deformi-
dades en los pies y luxacin de cadera en las muje-
res de una de las familias [9].
La mutacin en SNAP25B produce una inhibicin
de la exocitosis, disminuye la liberacin de quan-
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tum y provoca la clnica miastnica. Se ha descrito
una nia con encefalopata esttica grave, deformi-
dades articulares, crisis epilpticas, ataxia cerebelo-
sa y sntomas miastnicos. No respondi a piridos-
tigmina. La 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) mejor su
resistencia y el levetiracetam control las crisis [11].
Sndromes miastnicos congnitos por defecto del
transportador del citrato mitocondrial (SLC25A1)
Es el primer cuadro en el que se objetiva una altera-
cin mitocondrial implicada en un trastorno de la
unin neuromuscular. El gen SLC25A1 codifica un
transportador del citrato mitocondrial (SLC25A1),
con un papel clave en la biosntesis de cidos gra-
sos, esteroles, gluconeogenia y gluclisis. Podra in-
tervenir en el mantenimiento de la integridad cro-
mosmica y en la regulacin de la autofagia. Se han
descrito dos hermanos con padres consanguneos
con SMC, discapacidad intelectual, pies cavos y
ptosis [10], y un tercer paciente con clnica miast-
nica, hipoplasia de los nervios pticos, agenesia del
cuerpo calloso y aciduria 2-hidroxiglutrica. Se pro-
pone que el defecto se sita en las terminales ner-
viosas presinpticas por las alteraciones observadas
en la biopsia [31].
SMC por alteracin de protenas
de la lmina basal sinptica
Se producen por mutaciones en las protenas de la
lmina basal. Las ms importantes son las prote-
nas colagnicas (colgeno IV, colgeno XII y ColQ),
la laminina, nidgenos y proteoglicanos de sulfato
de heparano (perlecano y agrina). Participan en los
procesos de transduccin de seales complejas
esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la
unin neuromuscular [32]. Se conocen tres sndro-
mes clnicos (Tabla I): dficit de AChE, dficit de
-2 laminina y anomala de agrina.
Dficit de acetilcolinesterasa
Es uno de los SMC ms diagnosticados en Espaa.
La mutacin Y430S hallada en la mayora de los pa-
cientes descritos podra ser fundacional [17,18,33,
34]. Se produce por mutaciones en COLQ. Este gen
codifica la subunidad colagnica ColQ de la enzi-
ma AChE, que ancla sta a la lmina basal (Fig. 1).
ColQ tiene dos terminaciones, un extremo C-ter-
minal y otro N-terminal. La mutacin provoca una
ausencia de AChE en el espacio sinptico (N-termi-
nal) o altera la unin de la AChE (C-terminal). La
mayora se produce en el extremo N-terminal. La au-
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Sndromes miastnicos congnitos
sencia de esta enzima en la lmina basal prolonga la
vida media de la ACh en la hendidura sinptica y
aumenta la duracin de los potenciales miniatura
de la placa motora y del potencial de placa motora.
Cuando el potencial de placa motora sobrepasa el
perodo refractario de la fibra muscular, se genera un
segundo CMAP, que explica la aparicin de un po-
tencial repetitivo en la mayora de pacientes (Fig. 2).
Esta excesiva actividad colinrgica provoca degene-
racin de las uniones sinpticas, con prdida del
AChR en el terminal postsinptico, y una miopata
de placa motora.
Se describi en 1977 [12], y su base gentica la
hallaron en 1998 dos grupos de forma correlativa
[17,18]. Se han descrito ms de 40 mutaciones en
ms de 60 casos publicados [33,34]. El curso clnico
es variable, pero se describen dos fenotipos: uno de
inicio temprano, de mayor gravedad (dos tercios de
los pacientes), y otro de inicio ms tardo, con afec-
tacin moderada y escasa progresin [17,18,33-35].
El fenotipo temprano (0-2 aos) se presenta al
nacer, con hipotona, llanto dbil, ptosis, oftalmo-
paresia e insuficiencia respiratoria. Un 30% comien-
za en el primer ao con hipotona y dificultad para
el sostn ceflico, y un pequeo grupo lo hace a
partir del primer ao con sntomas miastnicos y
debilidad proximal. Dos tercios de los pacientes de-
sarrollan afectacin de la musculatura axial con es-
coliosis grave y un patrn restrictivo respiratorio.
Ms del 50% tiene afectacin facial y crisis respira-
torias. El 40% presenta progresin grave, con disca-
pacidad importante. Aunque el retraso en la acomo-
dacin pupilar se describe como un sntoma gua,
es un hallazgo inconstante (20% de pacientes) [35].
El fenotipo tardo se presenta entre los 5-10
aos, con debilidad muscular proximal (afectacin
de cinturas) y afectacin de la musculatura axial,
lordosis o escoliosis moderada. No se objetiva afec-
tacin facial ni respiratoria. La progresin es dis-
creta, con incapacidad moderada.
No se puede establecer una correlacin fenotipo-
genotipo, pero los pacientes con fenotipo ms grave
suelen tener mutaciones en el extremo N-terminal.
Las mutaciones en el extremo C-terminal (como
Y430S) no anulan la expresin de la AChE, y se ob-
servan fenotipos ms leves. En dos series espaolas
publicadas con mutacin Y430S parece existir una
correlacin fenotipo-genotipo con afectacin de
cinturas, fatiga y gravedad leve-moderada [33,34].
El estudio neurofisiolgico aporta claves en el
diagnstico. En dos tercios de los pacientes se obje-
tiva un doble potencial(Fig. 2), con menor ampli-
tud el segundo, que decrementa ms rpido que el
primero. Este hallazgo puede no objetivarse en eda-
165
M. Bestu-Cardiel, et al
Figura 3. Subunidades del receptor de acetilcolina (AChR): a) AChR en
el perodo fetal, formado por dos subunidades , una , una y una
(21); b) AChR adulto, formado por dos subunidades , una , una
y una (21).
a b
des muy tempranas de la vida y variar en un mismo
individuo en distintos nervios explorados. Su pre-
sencia no es patognomnica de este SMC, ya que es
frecuente en el sndrome de canales lentos, pero
permite descartar otras entidades.
La respuesta al tratamiento es escasa, especial-
mente en las formas de inicio precoz y en mutacio-
nes del extremo N-terminal. La efedrina es eficaz
en algunos casos, sobre todo en los grupos de inicio
tardo. Mejora la tolerancia al esfuerzo y la posibili-
dad de mantener una actividad prcticamente nor-
mal sin observarse prdida de eficacia con el tiempo
[34]. En algunos pacientes con fenotipo ms grave,
incluso pacientes con soporte ventilatorio, con mu-
taciones en el extremo C-terminal (C417Y, 1082delC,
R236X, 738delA), se describe una respuesta positi-
va, disminuyendo la dependencia de oxigenoterapia
y mejorando la situacin respiratoria. Otro agonis-
ta adrenrgico, albuterol (salbutamol), tambin ha
mostrado ser beneficioso [36,37]. Los IAChE deben
evitarse, ya que pueden agravar los sntomas.
Dficit de -2 laminina
La -2 laminina se expresa de forma importante en
el rin, los ojos y la unin neuromuscular. Permite
el correcto alineamiento del axn terminal con la
regin postsinptica. Alteraciones en la -2 lamini-
na producen el sndrome de Pearson, con malfor-
maciones renales y oculares. Se ha descrito una
mujer con una mutacin en LAMB2 con un cuadro
miastnico, ptosis, portadora de BiPAP y escoliosis
grave, asociado a un sndrome de Pearson. La pa-
ciente empeor con la piridostigmina, pero tuvo
respuesta favorable con la efedrina [38].
166
Dficit de agrina
La agrina es un gran proteoglicano de la matriz ex-
tracelular con varias isoformas. La isoforma neuro-
nal es clave en el mantenimiento de la estructura si-
nptica. La mayora de los autores [3,5,39] incluye
este cuadro dentro de los SMC por alteracin de la
lmina basal, pero puede encontrarse clasificado en-
tre los SMC por defectos en el desarrollo y manteni-
miento de la placa motora [19]. La agrina es segre-
gada al espacio sinptico (Fig. 1) por el nervio termi-
nal, se une a la protena LRP4 en la membrana post-
sinptica, formando el complejo agrina-LRP4, que
activa el receptor de la tirosincinasa especfico del
msculo (MuSK), esencial para el funcionamiento
de la placa motora, como se resea ms adelante.
Los tres primeros casos descritos por una muta-
cin en AGRN no presentan correlacin genotipo-
fenotipo. Dos de ellos eran hermanos, con antece-
dentes de consanguinidad, fenotipo de cinturas, de-
bilidad facial leve y ptosis. No se objetiv oftalmo-
pleja ni afectacin respiratoria. No respondieron a
la piridostigmina ni a 3,4-DAP, pero se observ res-
puesta a la efedrina [40]. El tercer caso era un varn
con afectacin ms grave (con dos mutaciones en
AGRN). Comenz con debilidad leve de las extre
midades y ptosis, empeoramiento en la adolescencia
por insuficiencia respiratoria grave (requiri traqueo-
toma) y, posteriormente, dependencia de BiPAP la
mayor parte del da. No respondi a la efedrina ni a
3,4-DAP, y slo parcialmente a la piridostigmina. Se
objetiv una alteracin presinptica y postsinptica
que podra explicar el fenotipo ms grave y la res-
puesta atpica a la piridostigmina [41].
Parece existir una correlacin genotipo-fenotipo
en cinco pacientes descritos en tres familias euro-
peas, con mutaciones en el extremo N terminal de
AGRN. Presentan una miopata distal (con impor-
tante debilidad), predominio del compartimento
posterior de la pierna, respeto de la musculatura
axial y oculobulbar, curso lentamente progresivo y
ausencia de respuesta a IAChE, pero efecto benefi-
cioso con 2-adrenrgicos [42]. Se observ un de-
cremento del CMAP en la estimulacin repetitiva a
3 Hz, y como hallazgo caracterstico un incremento
tras el ejercicio del CMAP que sugiere una afecta-
cin presinptica adicional en la mutacin AGRN.
SMC postsinpticos
Son los SMC ms frecuentes (Tabla I). Los ms pre-
valentes son los producidos por defectos en el AChR,
en la rapsina y en Dok-7.
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SMC postsinpticos por defecto en las
subunidades del receptor de acetilcolina
El receptor nicotnico de ACh es un canal inico
formado por cinco subunidades (Fig. 3). La unin
de la ACh con el receptor activa la apertura del ca-
nal inico durante un tiempo limitado y su poste-
rior cierre, y genera una despolarizacin local de la
placa motora (potencial de placa motora), transmi-
tida a travs del sarcolema, que se traduce en una
contraccin muscular. En el perodo fetal, el AChR
est compuesto por dos subunidades , una , una
y una (21). La subunidad prenatal es reem- que aumentan el nmero de AChR activados por
plazada en el adulto por la subunidad en las pri-
meras semanas de vida (Fig. 3). Esta sustitucin pos-
natal explica que mutaciones en CHRNG (codifica
la subunidad ) deriven en un fenotipo clnico con
alteraciones congnitas [43,44], mientras que mu-
taciones en CHRNE (codifica la subunidad ) den
lugar a manifestaciones posnatales.
Se han descrito mutaciones en todos los genes
que codifican las protenas de las subunidades:
CHRNA1 (), CHRNB1 (), CHRND (), CHRNE ()
y CHRNG (). Hasta un 90% de los pacientes pre-
senta mutaciones en CHRNE [23]. Estas mutacio-
nes pueden dar lugar a dos sndromes: dficit pri-
mario del AChR: se produce una disminucin del
nmero de AChR funcionantes; o defectos cinti-
cos del AChR: la cantidad de AChR es normal, pero
existe una alteracin en el tiempo de apertura del
canal tras la unin de la ACh, lo que da lugar al sn-
drome del canal lento, si el tiempo de apertura es
excesivamente prolongado, o al sndrome del canal
rpido, si el cierre es demasiado precoz.
Dficit primario del receptor de acetilcolina
En la mayora de los individuos, las mutaciones se
localizan en CHRNE [23]. La expresin de la subu-
nidad fetal del AChR se mantiene en muchos ca-
sos. Esta compensacin no se observa en las muta-
ciones de las subunidades , y , que presentan
cuadros ms graves. Se caracteriza por la presencia
constante de oftalmoparesia/oftalmopleja, y en ca
si todos los pacientes ptosis y debilidad de las extre-
midades (leve-moderada) [45,46]. El curso clnico
suele ser estable, con exacerbaciones (crisis insufi-
ciencia respiratoria), en el contexto de infecciones.
Estos pacientes pueden ser diagnosticados errnea-
mente de miastenias seronegativas.
Los pacientes con mutaciones (generalmente por
dficit de expresin en homocigosis o heterocigo-
sis) en CHRNA1, CHRNB1 y CHRND presentan
con frecuencia artrogriposis (el inicio en el perodo
prenatal provoca disminucin de la movilidad del
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Sndromes miastnicos congnitos
feto, responsable de las retracciones articulares) y
fenotipos ms graves con alto riesgo de mortalidad
en la infancia [47]. En los portadores de mutaciones
nulas en ambos alelos de CHRNA1, CHRNB1 y
CHRND son frecuentes los abortos [19].
Los SMC por mutaciones en CHRNG presentan
una artrogriposis congnita o sndrome de Esco-
bar, sin fatiga durante el perodo adulto [43,44]. La
debilidad muscular generalizada es tpica debido a
la escasa masa muscular que se observa desde el
nacimiento.
El tratamiento de primera lnea son los IAChE,
quantum. Los pacientes con mutaciones en CHRNE
tienen mejor respuesta. Si es incompleta, suelen be-
neficiarse al asociar 3-4 DAP. En dos pacientes se des-
cribe una respuesta beneficiosa al salbutamol [19].
Defectos cinticos del receptor de acetilcolina
Sndrome del canal lento. El patrn de herencia es
autosmico dominante. El incremento del tiempo
de apertura del canal inico se produce por un au-
mento de la afinidad del receptor por la ACh pro-
longando el tiempo de unin, o por la prolongacin
del tiempo de activacin del receptor tras la unin
de la ACh. El retraso en el cierre del canal permite
una excesiva entrada de calcio a las fibras muscula-
res y provoca, con el tiempo, un dao mioptico y
progresin de la enfermedad. Esto explica la ausen-
cia de respuesta al IAChE y su efecto perjudicial
exacerbando la clnica. El tratamiento de eleccin
es la fluoxetina y la quinidina [48].
Suele comenzar en el primer decenio de la vida.
Los pacientes con mayor afectacin lo hacen en el
perodo neonatal. La clnica ms habitual es una
debilidad generalizada con fatiga, ms evidente en
la regin cervical, escapular y en los extensores del
antebrazo. Los msculos oculares suelen estar res-
petados y algunos pacientes presentan una ligera
ptosis, que puede ser asimtrica.
Es caracterstico el hallazgo de CMAP repetiti-
vos tras un estmulo nico, como ocurre en el dfi-
cit de AChE (Fig. 2). El test de edrofonio en este sn-
drome aumenta esta respuesta repetitiva.
Sndrome del canal rpido. La mutacin patgena,
localizada en uno de los dos alelos, se combina con
una mutacin nula o de dficit de expresin del re-
ceptor en el otro alelo. Es excepcional que el pa-
ciente presente dos mutaciones propias del sndro-
me de canal rpido.
El tiempo anormalmente corto de apertura del
canal dificulta la despolarizacin necesaria para
originar el CMAP, y se reduce el reclutamiento de
167
M. Bestu-Cardiel, et al
fibras musculares. Segn la localizacin de la muta-
cin, puede producirse un fenotipo muy grave o
con menor afectacin. La clnica suele estar presen-
te desde el nacimiento, con dificultad respiratoria o
sintomatologa bulbar (graves dificultades para la
alimentacin). Es frecuente la ptosis y la oftalmo-
pleja/oftalmoparesia grave. No existen sntomas gua,
ni signos clnicos claros que orienten hacia este
SMC [49,50]. Los pacientes responden a IAChE y
3,4-DAP. En ocasiones, el efecto de la piridostigmi-
na disminuye con el tiempo. Los pacientes con difi-
cultades en la alimentacin pueden necesitar una
gastrostoma [24].
SMC postsinpticos por defectos en
el desarrollo y mantenimiento de la placa motora
Se producen por mutaciones en MUSK, LRP4, DOK7,
RAPSN y PLEC1. Estos genes codifican protenas
esenciales para el adecuado desarrollo y manteni-
miento de la estructura de la membrana postsinp-
tica. El complejo agrina-LRP4 se une y activa MuSK,
que es fosforilado, y se une a LRP4. MuSK fosforila-
do activa a Dok-7. La activacin completa de MuSK
induce la activacin de rapsina, protena funda-
mental para favorecer la alta concentracin de
AChR en la membrana postsinptica y mantenerlos
anclados a ella. El sistema de sealizacin agrina-
LRP4-MuSK-Dok-7 (Fig. 1) es crtico para el ade-
cuado mantenimiento de la estructura de la unin
neuromuscular [51].
Recientemente se ha descrito un SMC por muta-
ciones en COL13A1. Este gen codifica protenas de
la matriz extracelular fundamentales para mante-
ner la integridad de la estructura sinptica de la
unin neuromuscular [52]. Este hallazgo demuestra
que los SMC por defectos en el mantenimiento de
la placa motora no se limitan a alteraciones en el
sistema de sealizacin agrina-LRP4-MuSK-Dok-7
y rapsina. Es probable que se describan nuevos sub-
tipos de SMC por mutaciones en otros genes que
codifican protenas de la matriz extracelular.
Rapsina
RAPSN es el gen ms frecuentemente afectado, jun-
to con CHRNE, en los pacientes con SMC. La mu-
tacin c.264C>A; p.Asn88Lys (anteriormente de-
nominada N88K), originaria de Europa central, es
la ms prevalente en la poblacin espaola. Se des-
criben dos fenotipos:
Fenotipo de inicio precoz. Es el ms frecuente y
aparece en el perodo neonatal o los primeros
meses de vida, con artrogriposis (un tercio de los
pacientes), hipotona, crisis de apnea recurrentes
168
y alteraciones en la succin. El fenotipo es relati-
vamente homogneo, con fatiga, ptosis fluctuan-
te, sintomatologa bulbar ocasional, debilidad
cervical y ligera debilidad proximal de las extre-
midades. Es frecuente objetivar estrabismo. Me-
jora con la edad y la respuesta a IAChE es exce-
lente. Si la respuesta es incompleta, la asociacin
de 3-4 DAP suele mejorar la clnica. En alguna
descripcin, la asociacin de efedrina o salbuta-
mol puede aadir algn efecto beneficioso. Las
exacerbaciones clnicas desencadenadas por una
infeccin banal o un sndrome febril son la carac-
terstica ms especfica. Durante la infancia, la
manifestacin suele ser respiratoria, con las tpi-
cas pausas de apnea, que pueden precisar asis-
tencia respiratoria. En los adultos son menos lla-
mativas, se manifiestan con empeoramiento de la
sintomatologa bulbar, aumento de la debilidad
cervical y de los miembros. Es muy infrecuente
que cursen con dificultad respiratoria [53,54]. El
tratamiento con piridostigmina disminuye la fre-
cuencia e intensidad de estos episodios.
Fenotipo de inicio tardo. Se presenta en el se-
gundo o tercer decenio de la vida. La principal di-
ferencia con la forma de inicio precoz es la pre-
sencia de debilidad de la musculatura distal, es-
pecialmente en los dorsiflexores del pie.
No hay correlacin genotipo-fenotipo, excepto en
pacientes con mutacin E-box encontrada en judos
del este. Presentan ptosis, prognatismo, voz nasal y
debilidad de la musculatura facial con importante
afectacin en la masticacin. Se encuentra respeta-
da la musculatura cervical y de las extremidades.
Dok-7
La afectacin de Dok-7 produce una activacin in-
completa de MuSK, y deja una membrana postsi-
nptica inestable con un funcionamiento subpti-
mo. Se caracteriza por un fenotipo de debilidad de
cinturas con gravedad variable. Es la miastenia de cin-
turas ms frecuente. Algunos pacientes son diag-
nosticados errneamente de distrofia de cinturas.
El 70% presenta ptosis moderada y debilidad de la
musculatura facial (myasthenic snarl). En un 50% se
objetiva atrofia en la lengua, y, en algunos casos,
debilidad en los extensores de los dedos [24]. La de-
bilidad bulbar es infrecuente y suele presentarse en
la edad adulta. La presencia de oftalmopleja es ex-
cepcional [55,56]. Los primeros sntomas pueden
aparecer en la edad peditrica. La fluctuacin de la
intensidad de los sntomas es muy caracterstica y
puede servir como signo gua para identificar clni-
camente este SMC. La aparicin en edades tempra-
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nas de dificultad para la alimentacin, parlisis de
las cuerdas vocales y estridor puede ser una clave
diagnstica incluso en ausencia del fenotipo de cin-
turas. Estos nios adquieren la deambulacin y un
desarrollo motor normal [6].
Algunos pacientes experimentan crisis respira-
toria que precisa ventilacin asistida y desarrollan
debilidad respiratoria con necesidad de BiPAP. En
dos tercios de los adultos se objetiva progresin (mio-
pata secundaria), que puede llevar al paciente a
precisar silla de ruedas. El tratamiento de eleccin es
salbutamol o efedrina. No responden a los IAChE
(se describen respuestas inicialmente favorables de
corta duracin), que pueden empeorar la clnica.
MuSK, LRP4 y plectina
Se describen cinco pacientes con mutaciones en
MUSK con inicio en el nacimiento o durante el pri-
mer ao de vida, con distrs respiratorio, ptosis, y
debilidad facial y proximal de los miembros [57,58].
No responden a los IAChE, que pueden empeorar la
enfermedad. La respuesta al salbutamol es buena.
Se describe mejora en un paciente con 3-4-DAP.
Se han descrito tres pacientes con mutacin en
LRP4, dos de ellas hermanas con dificultad respira-
toria al nacer, retraso psicomotor y debilidad de cin-
turas con fatiga. Respondieron bien al salbutamol y
empeoraron con IAChE o 3,4-DAP [59,60].
La plectina se expresa en el epitelio y el msculo.
Tiene un papel en la unin neuromuscular. Acta
en el citoesqueleto, manteniendo su estructura. Se
han descrito pacientes con epidermlisis bullosa
simple neonatal, distrofia muscular y SMC de inicio
tardo refractario a piridostigmina [61].
COL13A1
COL13A1 codifica la cadena de un colgeno trans-
membrana no fibrilar con importante funcin en el
mantenimiento de la integridad de toda la estruc
tura sinptica. Existe afectacin tanto presinptica
como postsinptica. El fenotipo de los tres pacientes
descritos recuerda al SMC causado por RAPSN, con
inicio neonatal, dificultad respiratoria, alteraciones
en la succin, discretas dismorfias faciales, ptosis y
movimientos oculares respetados. Se diferencia en
la ausencia de respuesta al IAChE. Existe respuesta
con 3,4-DAP, efedrina y salbutamol [52].
SMC por defectos congnitos de la glicosilacin
El proceso de N-glicosilacin de protenas se reali-
za en el retculo endoplsmico. Consiste en la unin
de un oligosacrido precursor, compuesto por tres
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Sndromes miastnicos congnitos
Figura 4. Representacin de la ruta de la N-glicosilacin. Rodeadas por un valo rojo se encuentran las
cinco enzimas en las que se ha encontrado una mutacin que provoca un sndrome miastnico congnito:
glutamina-fructosa-6-fosfatotransaminasa-1 (GFPT1), fosfotransferasa-1-N-acetilglucosamina dolicolfosfa-
to (DPAGT1), 1,3,manosiltransferasa (ALG2), defecto en ALG14 que forma con ALG13 y DPAGT1 el comple-
jo multiglucosiltransferasa (ALG14) y manosa 1-fosfato guaniltransferasa (GMPPB).
glucosas, nueve manosas y dos N-acetilglucosami-
nas (GlcNAc), al extremo amino terminal de un re-
siduo de asparragina. Este precursor es modificado
posteriormente por la accin de glucosidasas y glu-
cosiltransferasas. Se han descrito SMC por defectos
en cinco enzimas de este proceso (GFPT1, DPAGT1,
ALG2, ALG14 y GMPPB) (Fig. 4). Los mecanismos
fisiopatolgicos no se conocen del todo. Muchas
protenas de la unin neuromuscular estn glicosi-
ladas y es difcil conocer cul es el resultado global
de un defecto de la glicosilacin que tericamente
afecta a todas. Existen protenas glicosiladas presi-
npticas y postsinpticas. La sintomatologa deri-
vada de la afectacin postsinptica es la ms evi-
dente. Parece existir una especial sensibilidad a los
trastornos de la N-glicosilacin en el proceso de ge-
neracin de AChR. Una anormal glicosilacin de
las subunidades del AChR provoca una disminu-
cin de stos en la membrana postsinptica. La lo-
calizacin de protenas glicosiladas en el organismo
es ubicua, por lo que, adems de los sntomas mias-
tnicos, estos pacientes pueden presentar clnica
neurolgica de otro tipo.
GFPT1 y DPAGT1
El gen GFPT1 codifica la enzima GFPT1, que cata-
liza el primer paso de la biosntesis de GlcNAc. Se
describen 16 pacientes con debilidad de cinturas,
169
M. Bestu-Cardiel, et al
fatiga y agregados tubulares en la biopsia muscular
[20]. La musculatura facial, ocular, bulbar y respira-
toria est preservada. La creatincinasa (CPK) pue-
de estar ligeramente elevada y en la electromiogra-
fa pueden encontrarse alteraciones miopticas. Pre-
sentan leve progresin de su debilidad de cinturas.
Existe respuesta a IAChE [62,63].
El gen DPAGT1 codifica la enzima DPAGT1. Se
describen cinco pacientes [21] con un fenotipo si-
milar a GFPT1, debilidad de cinturas, respeto de la
musculatura facial, ocular, bulbar y respiratoria.
Puede observarse debilidad en los msculos dista-
les y escoliosis. En la biopsia muscular, adems de
hallazgos miopticos, en la mayora de los pacien-
tes se encuentran agregados tubulares. El inicio se
produce entre los seis meses y la adolescencia. Co
mo en el SMC por DOK7, puede haber fluctuacio-
nes en el curso de la enfermedad y calambres mus-
culares, pero a diferencia de ste, la respuesta al
IAChE es buena. Es frecuente encontrar alteracio-
nes cognitivas, desde trastorno del aprendizaje a
trastorno del espectro autista [21,24,64].
ALG2 y ALG14
Se describen cinco pacientes con mutaciones en
ALG2 y 2 en ALG14 [22]. Presentan un fenotipo de
cinturas, sin afectacin ocular, facial ni bulbar, y
buena respuesta a la piridostigmina, como en el
resto de trastornos de la glicosilacin. En ALG14 se
ha descrito estrabismo y cambios inespecficos en
la biopsia, y no se observan agregados tubulares. En
ALG2, el curso clnico es lentamente progresivo des-
de la infancia temprana, con retraso en el desarrollo
motor e hipotona. Muchos de ellos nunca adquie-
ren la deambulacin. Se diagnostica errneamente
cuadro distrfico. A diferencia del resto de trastor-
nos de la glicosilacin, presentan moderada debi
lidad facial y pueden desarrollar insuficiencia res
piratoria moderada. La CPK puede estar elevada y
se han descrito agregados tubulares en algunos pa-
cientes.
GMPPB
Los pacientes con mutaciones en GMPPB pueden
presentar un fenotipo muy variable. En un subgru-
po de pacientes, la sintomatologa miasteniforme
con debilidad proximal, sin afectacin ocular ni fa-
cial, es la predominante, con elevacin de la CPK, y
alteraciones miopticas en la electromiografa y la
resonancia magntica muscular. Presentan buena
respuesta a los IAChE de forma aislada o con sal-
butamol. Pero otro subgrupo no presenta clnica
170
miastnica, y el fenotipo habitual incluye la distro-
fia muscular congnita grave, con o sin anomalas
cerebrales y oculares, y la distrofia muscular de cin-
turas. En la biopsia muscular de algunos pacientes
pueden encontrarse hallazgos distrficos [7].
Otros SMC: PREPL y SCN4A
El gen PREPL codifica una protena expresada de
forma ubicua en el organismo, especialmente en el ce-
rebro, el rin y el msculo. El sndrome hipotona-
cistinuria lo causan mutaciones en PREPL y SLC3A1
(dos genes contiguos del cromosoma 2p21). Rgal
et al [8] describieron a un paciente con un SMC y
dficit de hormona del crecimiento, sin cistinuria,
por un defecto aislado de PREPL. El paciente res-
pondi a la piridostigmina durante la infancia. Se
postula que existe una incapacidad para rellenar de
ACh las vesculas sinpticas.
SCN4A codifica el canal de sodio Nav1.4. Su al-
teracin produce una disfuncin de este canal, y di-
ficulta la generacin del CMAP y su propagacin.
El fenotipo de las dos pacientes descritas combina
sntomas tpicos de los SMC con episodios de pa-
rlisis bulbar y respiratoria (3-4 al mes), y de parli-
sis peridica [65]. Responden parcialmente a la pi-
ridostigmina, y el tratamiento con acetazolamida
(250 mg/12 h) puede evitar las crisis de parlisis.
Tratamiento
Actualmente, el tratamiento es nicamente sinto-
mtico. El objetivo es mejorar la transmisin neuro-
muscular. Antes de iniciar un tratamiento se debera
conocer el defecto gentico. Si ste no ha podido es-
tablecerse o el paciente se encuentra pendiente del
resultado molecular y la sintomatologa clnica es
importante, se puede introducir de forma emprica
alguno de los frmacos utilizados, con mucha caute-
la, sobre todo en el escalado teraputico. Aunque
puede observarse mejora clnica con dosis bajas de
un frmaco, dosis altas podran empeorar los snto-
mas (como ocurre con IAChE). En la figura 5 se re-
comienda un abordaje para introducir el tratamien-
to de forma emprica, teniendo presentes los tres
cuadros ms prevalentes (suponen el 34-44% de los
SMC), en los que la introduccin de IAChE debera
evitarse por el riesgo de empeoramiento. En estos
cuadros (COLQ, sndrome del canal lento y DOK-7)
existen claves diagnsticas clnicas/neurofisiolgi-
cas (Tabla II) que pueden orientar hacia un diagns-
tico de sospecha.
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Anteriormente se ha indicado el tratamiento re-
comendado en las entidades ms frecuentes. En es
te apartado se realiza un abordaje teraputico se-
gn la localizacin de la alteracin proteica y el me-
canismo de alteracin de la transmisin neuromus-
cular, y se presenta un resumen para facilitar el tra-
tamiento con las precauciones que hay que consi-
derar en los distintos SMC (Tabla III). En general,
se utilizan tres grupos de frmacos [19,66]:
Agonistas colinrgicos: IAChE (piridostigmina) y
3,4-DAP.
Bloqueadores de vida media larga del canal del
AChR (fluoxetina y quinidina).
Agonistas adrenrgicos (efedrina y albuterol).
Abordaje teraputico de los SMC presinpticos
En este grupo se produce una disminucin de la
ACh en la hendidura sinptica. El objetivo terapu-
tico es aumentar la respuesta a la ACh en la sinap-
sis. Dos frmacos pueden mejorarla: los IAChE, au-
mentando la respuesta sinptica a la ACh, y la 3,4-
DAP, incrementando la liberacin de ACh.
Los IAChE aumentan el nmero de AChR acti-
vados por quantum al inhibir la enzima AChE en la
lmina basal sinptica. Su efecto es variable, con
mejora importante en unos pacientes y escasa o
ausente en otros. Mejoran la debilidad cervical y de
las extremidades, y los sntomas bulbares. Los sn-
tomas oculares (diplopa, ptosis) pueden no mejo-
rar. La dosis en nios es de 4-7 mg/kg en 4-6 tomas/
da, y en adultos, de 30-60 mg/6-8 h.
La 3,4-DAP es un bloqueante de los canales de
potasio. Prolonga la duracin del potencial de ac-
cin presinptico (bloquea la corriente externa de
potasio), aumentando la entrada de calcio en el
nervio terminal presinptico cuando es despolari-
zado, e incrementando la liberacin de quantum de
ACh. La dosis en adultos es de 5-20 mg 3-4 veces/
da, y en nios, de 1 mg/kg/da en cuatro tomas
(inicio 0,25 mg/kg/da). El beneficio se observa a los
20 minutos, y persiste algo ms de cuatro horas con
una respuesta mxima en 3-4 das por su efecto
acumulativo. Mejora especialmente la resistencia
muscular y la ptosis palpebral.
Los efectos secundarios son generalmente leves,
principalmente parestesias con el pico de dosis (pe-
riorales y extremidades). Se recomiendan como m
ximo 80 mg/da en cuatro tomas, por el riesgo de
crisis con dosis ms elevadas (100 mg/da). Otros
efectos descritos se relacionan con su efecto adre-
nrgico (palpitaciones, insomnio) y con su efecto
colinrgico (hipersecrecin bronquial, tos y dia-
rrea) [24].
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Sndromes miastnicos congnitos
Figura 5. Estrategias de tratamiento ante una sospecha de sndrome miastnico congnito (SMC). CDG:
SMC por defectos en la glicosilacin; SCL: sndrome de canales lentos; SCR: sndrome de canales rpidos.
a Introducir con precaucin en el SMC por DOK7.
Abordaje teraputico de los SMC por alteracin
de protenas de la lmina basal sinptica
En estos pacientes se produce una exposicin del
AChR a la ACh de forma prolongada y una sobre-
carga inica en la regin postsinptica. Los IAChE
empeoran los sntomas por una mayor sensibiliza-
cin de estos pacientes a los efectos muscarnicos y
deben evitarse. La efedrina y el albuterol han mos-
trado beneficios sintomticos [34-36]. El mayor efec-
to es un aumento de la fuerza muscular y resisten-
cia. La debilidad de la musculatura extraocular no
mejora. El mecanismo por el que mejoran la trans-
misin neuromuscular se desconoce. In vitro, 100
mmol/L de efedrina aumentan ligeramente la libe-
racin de quantum y disminuyen un 38% la ampli-
tud de los potenciales miniatura de la placa motora.
Un estudio de patch-clamp constat que la efedrina
(10-100 mmol/L) y el albuterol actan como blo-
queantes de vida media corta del canal abierto del
AChR [67]. Este efecto podra disminuir la respues-
ta sinptica incrementada a la ACh. Recientemen-
te se han observado efectos beneficiosos de los
2-adrenrgicos en pacientes con mutaciones en
protenas del sistema de sealizacin agrina-LRP4-
MuSK-Dok-7 [42,61,68]. Se mantiene la hiptesis
de que podran proporcionar un mecanismo com-
pensador, estabilizando la estructura de la placa
motora al activar un segundo mensajero, que com-
171
M. Bestu-Cardiel, et al

Tabla II. Claves diagnsticas: sntomas y signos sugestivos de determinados sndromes miastnicos congnitos (SMC).

Hallazgo clnico Puede objetivarse, pero no Otras

caracterstico es la caracterstica principal

Crisis de apnea ChAT a Sndrome de canales rpidos

Rapsina a MuSK
SCN4A a COL13A1 (sin respuesta a IAChE)

Insuficiencia COLQ a (fenotipo temprano) ALG2 (moderada)

respiratoria DOK-7 a

Ptosis COLQ a (fenotipo temprano) ChAT COLQ: respuesta pupilar lenta

CHRNE a, CHRNA1, CHRNB1, CHRD Sndrome de canales lentos (asimtrica) Rapsina: estrabismo
Sndrome del canal rpido a PREL (fluctuante) PREL: dficit de la hormona
Rapsina a (fluctuante) del crecimiento
DOK-7 a (moderada)

Oftalmopleja/ CHRNE a, CHRNA1, CHRNB1, CHRND: fijaa COLQ (fenotipo temprano)

oftalmoparesia Sndrome de canales rpidos

Afectacin DOK-7 a (miastenic snarl): ambas Sndrome de canales rpidos: bulbar DOK-7: atrofia de la lengua
facial/bulbar COLQ a (fenotipo temprano): ambas ALG2: facial moderada Nios: estridor/parlisis
Rapsina E-Box a: ambas, prognatismo/voz nasal de las cuerdas vocales

Afectacin Sndrome del canal lento a: ambas DOK-7: cervical leve Rapsina E-Box:
cervical/escapular Rapsina a: cervical sin afectacin cervical

Debilidad de cinturas DOK-7 a: ptosis, facial, insuficiencia respiratoria DPAGT1: TEA, alteracin
COLQ a: ptosis, no facial, sin insuficiencia respiratoria intelectual, crisis
GFPT1: muy raro, ptosis e insuficiencia respiratoria/no facial AGL14: estrabismo
DPAGT1, ALG14, GMPPB a: no ptosis, no facial, sin insuficiencia respiratoria GMPPB: rabdomilisis/LGM2T
ALG2 a (grave): facial, insuficiencia respiratoria moderada
LRP4 y rapsina ocasionalmente

Deformidades COLQ a: escoliosis a, lordosis en fenotipo de las cinturas ChAT: artrogriposis

esquelticas Rapsina a (fenotipo neonatal): artrogriposis SYT2: pies cavos,
CHRNA1 a, CHRNB1 a, CHRND a: artrogriposis dedos en martillo
CHRNG a: artrogriposis congnita
DPAGT1: escoliosis
ALG2: lordosis, pies planos

Hallazgos del ChAT a: cada del 50% de la amplitud del CMAP

electroneurograma con estimulacin a 10 Hz; recuperacin, 5-10 minutos
tpicos SYT2 a: aumento de la amplitud del CMAP tras ejercicio
COLQ a, sndrome del canal lento a: doble CMAP
AGRN a: incremento del CMAP postejercicio tras estimulacin repetitiva
GFPT1, DPAGT1: hallazgos miopticos

Hallazgos GFPT1 a, DPAGT1 a, ALG2: agregados tubulares GMPPB a, GFPT1, ALG2, DOK-7:
de la biopsia GMPPB: miopticos (centralizacin de los ncleos, necrosis, etc.) creatincinasa elevada

CAMP: potencial compuesto de accin muscular; IAChE: inhibidores de la acetilcolinesterasa; TEA: trastorno del espectro autista. a Signos/sntomas gua que
aparecen con frecuencia en esos SMC; orientan a sospechar determinados tipos de SMC.

pense parcialmente la alteracin del sistema princi-
pal de sealizacin [38]. La dosis de efedrina en ni-
os es de 2-3 mg/kg/da tres tomas/da (inicio 0,5-1
mg/kg/da), y en adultos, de 50-200 mg/da en 2-3
tomas. La dosis de albuterol en nios de 2-6 aos es
de 0,1-0,3 mg/kg/da (mximo, 2 mg) tres veces/
da; de 6-12 aos, de 2 mg 2-3 veces/da; y en adul-
tos, de 4 mg 2-3 veces/da (mximo 16 mg/da). El
efecto beneficioso de ambos se inicia a los dos das
y su efecto mximo se alcanza en 2-4 semanas. ste
se mantiene en el tiempo en los casos publicados
[24,34]. Los efectos secundarios se producen por

172 www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176

 Sndromes miastnicos congnitos

su actividad adrenrgica. Con el albuterol, un 50%

presenta calambres que disminuyen con el descen- Tabla III. Principales frmacos recomendados y precauciones de uso.
so de la dosis. Se recomienda precaucin al asociar-
lo con frmacos que provoquen hipopotasemia y Tratamiento recomendado Precauciones
evitar el uso concomitante de antidepresivos tric- Piridostigmina
clicos e inhibidores de la monoaminooxidasa. Dficit de ChAT Crisis de apnea: neostigmina parenteral
BiPAP si se precisa
Abordaje teraputico de los SMC postsinpticos Dficit de AChE (COLQ) Evitar piridostigmina, 3,4-DAP
Efedrina, salbutamol,
El tratamiento de eleccin en la mayora son los BiPAP si se precisa
Dficit de -2 laminina Evitar piridostigmina
IAChE. Su efecto beneficioso puede aumentar al
asociar 3,4-DAP. Las principales excepciones a esta Dficit de agrina Efedrina, salbutamol Piridostigmina con precaucin
buena respuesta son los SMC por mutaciones en
Piridostigmina (+3,4-DAP si se precisa)
DOK7 y el sndrome del canal lento, en los que de- Dficit de AChR
Algunos, salbutamol (CHRNE)
ben evitarse. Tampoco mejoran otros SMC menos
prevalentes: PLEC1, MUSK, LRP4 y COL13A1. En Sndrome del canal lento
Fluoxetina y quinidina
Evitar piridostigmina y 3,4-DAP
BiPAP si se precisa
los tres ltimos existe buena respuesta al salbuta-
mol y la efedrina. Sndrome del canal rpido Piridostigmina, 3,4-DAP (BiPAP) Evitar fluoxetina y quinidina
El uso prolongado de IAChE puede afectar a la
neurotransmisin y la estructura de la placa mo Dficit de rapsina Piridostigmina + 3,4-DAP (salbutamol)
tora. Los 2-adrenrgicos podran ayudar a contra-
Dficit de MuSK Salbutamol (3,4-DAP respuesta variable) Evitar piridostigmina
rrestar este efecto. Se describen respuestas positi-
vas al salbutamol en el dficit de AChR en pacientes Efedrina, salbutamol Evitar piridostigmina
Miastenia Dok-7
con uso prolongado de IAChE [19]. Deberan va BiPAP/+3,4-DAP si se precisa Asociar 3,4-DAP con precaucin
lorarse como opcin teraputica si los IAChE co-
mienzan a ser ineficaces con el tiempo. Dficit de LRP4 Salbutamol Evitar piridostigmina y 3,4-DAP

En el sndrome del canal lento, el tratamiento de Miastenia PLEC 3,4-DAP

eleccin es fluoxetina 80-120 mg/da en adultos.
Algunos responden con 20 mg/da. La quinidina se
utiliza mucho menos por sus efectos secundarios.
La dosis en nios es de 15-60 mg/kg/da en 4-6 to-
mas, y en adultos, 200 mg/8 h. Ambas disminuyen
el tiempo de apertura del canal al bloquear la entra-
da de cationes. Los efectos secundarios ms frecuen-
tes con la fluoxetina son nuseas, insomnio, inquie-
tud, hiponatremia e impotencia. Los ms graves, las
crisis serotoninrgicas. Se debe introducir con pre-
caucin en nios y adolescentes con riesgo de suici-
dio. La quinidina interfiere la conduccin auriculo-
ventricular, potencia los efectos de los anticoagu-
lantes y requiere monitorizacin sangunea. Al in-
hibir el citocromo P450, interfiere con gran cantidad
de frmacos que deben evitarse (codena, antide-
presivos tricclicos, etc.).
En los pacientes con mutaciones en DOK7, el
tratamiento de eleccin es salbutamol y efedrina,
asociando 3,4-DAP si es necesario. El principal efec-
to del salbutamol es un incremento en la resistencia
(escalas QGM, ADL-MG y test de seis minutos de
la marcha) [68]. No est claro qu frmaco es ms nstico sobre el que se debe tener un alto ndice de
eficaz. Suele utilizarse la efedrina como primera
opcin en los adultos por su facilidad de uso en
comprimidos, y el salbutamol en los nios por sus
mayores datos de seguridad y mayor facilidad para
Dficit de colgeno 13 A1 3,4-DAP, efedrina, salbutamol
GFPT1, DAPGT1,
Piridostigmina (+3,4-DAP/salbutamol )
ALG2, ALG14, GMPPB
Miastenia de Piridostigmina
canales de sodio Acetazolamida (profilctico)
Dficit de PREPL Piridostigmina
3,4-DAP: 3,4 diaminopiridina; AChE: acetilcolinesterasa, AChR: receptor de acetilcolina; ChAT: acetiltransferasa
de colina.
su prescripcin. Aunque se observa una mejora
con los IAChE en un 10% de los casos, su efecto
desaparece en pocas semanas, y empeora hasta un
40% de los pacientes [56].
Abordaje diagnstico y diagnstico diferencial
Enfrentarse a estos cuadros supone un reto diag-
sospecha basado en tres pilares fundamentales: la
clnica, la historia familiar y los estudios neurofisio-
lgicos, que confirmarn el trastorno de la unin
neuromuscular. La sospecha diagnstica se debe es

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M. Bestu-Cardiel, et al
tablecer ante todo cuadro clnico de fatiga/debili-
dad muscular que comienza en los dos primeros
aos de vida, con crisis de empeoramiento (debili-
dad/apneas) ante cuadros febriles, infecciones o si-
tuaciones de estrs emocional. Tambin en neona-
tos con sntomas bulbares (dificultad para succio-
nar, deglutir o llorar), ptosis, debilidad facial o hi-
potona generalizada, con mayor alerta si presenta
algn tipo de deformidad esqueltica (artrogriposis
o displasia de la cadera). Si el inicio es ms tardo,
alertar una dificultad para subir escaleras o correr,
en un nio con fatiga y ptosis fija o fluctuante, con
o sin afectacin extraocular, escoliosis o lordosis,
as como la presencia de un fenotipo de cinturas.
Tras la sospecha clnica, el rbol genealgico, lo
ms extenso posible, ayudar a establecer el tipo de
herencia y detectar otros familiares afectos. Por l-
timo, un estudio de decremento a 2-3 Hz o un EMG
de fibra simple permitir confirmar una alteracin de
la transmisin neuromuscular. En algunos pacien-
tes, como cuando hay sospecha de dficit de ChAT,
puede ser necesaria una estimulacin subtetnica
prolongada a 10 Hz para obtener un decremento.
Para llegar a este diagnstico sindrmico se de-
ben tener presentes las patologas con las que sue-
len confundirse los SMC, que llevan a un diagnsti-
co errneo y a un retraso de ste. Los ms frecuentes
en la etapa neonatal y la infancia temprana son de-
terminados tipos de miopatas congnitas (central
core, miotubular y nemalnica), distrofia muscular
congnita, miopata mitocondrial, miastenia neo-
natal por paso de anticuerpos y, a partir del primer
ao de vida, miastenia seronegativa. En la infancia
tarda o en el adulto suelen confundirse con la mias-
tenia seronegativa, miopata de cinturas, miopata
mitocondrial y, ms raramente, enfermedad de neu-
rona motora. Se recomienda la determinacin de an-
ticuerpos anti-RAC y anti-MuSK en pacientes con sn-
tomas miastnicos a partir del primer ao de vida.
Tras la confirmacin neurofisiolgica, se proce-
der a la bsqueda de un diagnstico gentico. No
se recomienda la realizacin de entrada de una
biopsia muscular, ya que el diagnstico gentico en
muchas ocasiones confirma el cuadro, y los hallaz-
gos de la biopsia suelen ser inespecficos o ausentes
(cambios miopticos menores). En GFPT1, DPAGT1
y ALG2 pueden observarse agregados tubulares.
En el diagnstico gentico, algunos aspectos cl-
nicos considerados claves diagnsticas (Tabla II)
pueden orientarnos, lo que permite, si no existe to-
dava confirmacin gentica, el inicio de un trata-
miento emprico. Es importante tener presente en
el diagnstico los seis cuadros que suponen alrede-
dor del 94% de los SMC (CHRNE, rapsina, Dok-7,
174
COLQ, canales lentos/rpidos y ChAT). As, ante
un fenotipo de cinturas, la primera opcin diagns-
tica que hay que considerar ser una alteracin en
Dok-7, especialmente si existe debilidad facial. Ante
un neonato con crisis de apnea, la primera opcin
ser un dficit de rapsina (especialmente si hay con-
tracturas y ptosis) por su mayor frecuencia, o un
dficit del ChAT como segunda sospecha diagns-
tica. El sndrome del canal rpido tambin debe va-
lorarse, sobre todo si la ptosis se acompaa de of-
talmopleja y grave debilidad generalizada. En cual-
quiera de estos tres SMC del neonato que comien-
zan con crisis de apnea, la opcin teraputica inicial
sera la piridostigmina, por lo que es importante
considerarlos como opcin diagnstica ms plausi-
ble (Fig. 5). Si se trata de un cuadro de fatiga mus-
cular desde la infancia, con ptosis y oftalmopleja,
que simula una miastenia seronegativa, la opcin
diagnstica ms probable sera una mutacin en
CHRNE, por su mayor prevalencia. Por ltimo, un
patrn de herencia autosmica dominante en un pa-
ciente con un doble potencial en el estudio neurofi-
siolgico orientar a un sndrome de canal lento y,
dada la frecuencia de la mutacin Y430 en Espaa,
un patrn de cinturas junto con la presencia de ese
mismo doble potencial nos indicar que probable-
mente el cuadro es un dficit de COLQ.
En los ltimos aos, la aparicin de paneles de
secuenciacin del exoma mediante tcnicas de se-
cuenciacin masiva ha facilitado el diagnstico mo-
lecular de los SMC, pero si la sospecha diagnstica
se dirige hacia una entidad especfica, puede reali-
zarse directamente la secuenciacin del gen candi-
dato y evitar la realizacin del panel entero.
Conclusin
Los SMC son un grupo heterogneo de enfermeda-
des neuromusculares con un creciente desarrollo
en los ltimos aos. Las nuevas descripciones reali-
zadas indican que nuevas protenas, ms all de la
unin neuromuscular, intervienen en la patogenia de
estos cuadros y explican sntomas y signos clnicos
generales, adems del cuadro miastnico. Un mejor
conocimiento de los SMC permitir un adecuado
abordaje de estos pacientes y un correcto manejo
teraputico, que mejorar su calidad de vida.
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Current status of congenital myasthenic syndromes

Summary. Since Engel reported the first case of congenital myasthenia in 1977 and the first pathogenic gene was found in
1995, knowledge about congenital myasthenic syndromes has continued to grow. Over the years, the pathogenic basis,
its clinical features, the phenotype-genotype correlations that have been established and its therapeutic management
have all been described. In this group of diseases the safety margin of neuromuscular transmission is altered by different
mechanisms: in the synthesis or storage of acetylcholine quanta in the synaptic vesicles, in the calcium-mediated release
of acetylcholine in the nerve terminal or in the efficiency of the quantum released to generate a post-synaptic depolarisation.
Increased knowledge about them has enabled a number of different therapeutic strategies to be established. In this
review the main updates on these syndromes are reported, including: the genes described as classifying 50% of cases,
their current classification based on the localisation of the proteins that alter neuromuscular transmission, including a
new group of congenital myasthenias, glycosylation disorders, the main key diagnoses and the therapeutic management
of this group of under-diagnosed patients.
Key words. Classification. Clinical symptoms. Congenital myasthenic syndrome. Genetic mutations. Neuromuscular junction
proteins. N-glycosylation pathway. Therapy.

176 www.neurologia.com Rev Neurol 2017; 65 (4): 161-176