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NatureNature ReviewsReviews ImmunologyImmunology || AOP,AOP, publicadopublicado enen línealínea elel 1010 dede juliojulio dede 2015;2015; doi:doi: 10.103810.1038 // nri3863nri3863

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11 DepartamentoDepartamento dede Medicina,Medicina, EscuelaEscuela David Geffen de Medicina en la Universidad de California.

22 DepartamentoDepartamento dede Patología,Patología, EscuelaEscuela David Geffen de Medicina de la Universidad de California, Los Ángeles, California 90095-1690, EE.UU Correspondencia a TG e-mail:

doi: 10.1038 / nri3863 Publicado en línea el 10 de

julio de el año 2015

NatureNature ReviewsReviews || INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA

homeostasis del hierro en la defensa del huésped y la inflamación

TomasTomasTomasTomas GanzGanzGanzGanz 1,21,21,21,2 yyyy ElizabetaElizabetaElizabetaElizabeta NemethNemethNemethNemeth 1111

Resumen | El hierro es un oligoelemento esencial para los organismos multicelulares y casi todos los microorganismos. Aunque el hierro

es abundante en el medio ambiente, las formas comunes de hierro son mínimamente soluble y por lo tanto de difícil acceso para los

organismos biológicos. Los microorganismos que entra una célula de mamífero de la cara de acogida múltiples mecanismos que

restringen aún más su capacidad para obtener hierro y por lo tanto limitar su patogenicidad. Los niveles de hierro también modulan la

defensa del huésped, como el contenido de hierro en los macrófagos regula su producción de citoquinas. A continuación, se revisan los

avances recientes que ponen de relieve el papel de los mecanismos sistémicos y celulares de hierro-regulación en la protección de los

ejércitos de la infección, haciendo hincapié en los aspectos que son aplicables a la salud humana y la enfermedad.

En los vertebrados, el hierro se requiere como nente compo funcional de muchas proteínas que están implicadas en una amplia gama de funciones bioquímicas vitales, tales como el transporte de oxígeno y la producción de energíaenergíaenergía ((( TABLATABLATABLA 1).1).1). ElElEl hierrohierrohierro eseses tambiéntambiéntambién esencialesencialesencial paraparapara casicasicasi todostodostodos losloslos microorganismos, plantas y animales invertebrados, en el que funciona como un componente catalítico de enzimas que median muchas reacciones redox que son cruciales para la producción de energía y bolism meta intermediario. Las proteínas pueden unirse directamente a hierro o contener hierro en forma de hemo o hierro-azufre clusters.

Aunque el estudio moderno de la homeostasis del hierro comenzó hace más de 80 años, una comprensión detallada de sus bases moleculares sólo surgió en el siglo XXI y sigue siendo incompleta. Sin embargo, los primeros investigadores reconocieron el papel de la regulación del hierro en la defensa del huésped. Esto condujo al concepto de inmunidad cional Nutri irontargeted como un conjunto de mecanismos constitutivos e inducibles que niegan hierro a los patógenos invasores y por lo tanto limitar su capacidad para dañar al anfitriónanfitrión 1.1.

En los organismos sanos, el hierro se mantiene en una concentración estable en el plasma, y ​​se almacena en citos hepato y macrófagos esplénicos y hepáticos a unos niveles constantes, a pesar de un suministro fluctuante de hierro de la dieta. Esta homeostasis es controlado por un sistema endocrino que se asemeja a las que regulan las concentraciones de glucosa y de calcio. Central para la regulación del hierro sistémica es la hepcidinahepcidinahepcidina hormonahormonahormona liverderivedliverderivedliverderived (que(que(que estáestáestá codificadacodificadacodificada porporpor HAMP),HAMP),HAMP), quequeque sesese regula, y es a su vez regulada por los niveles de hierro, sistémicos. La transcripcióntranscripcióntranscripción dedede HAMPHAMPHAMP eseses inducidainducidainducida porporpor elelel aumentoaumentoaumento dedede losloslos nivelesnivelesniveles dedede hierrohierrohierro enenen el plasma y en las tiendas celulares hepáticas. A su vez, causando la degradación de su receptor - la ferroportina exportador de hierro celular

(También conocido como SLC40A1) - hepcidina reduce la afluencia de hierro en el plasmaplasmaplasma dedede laslaslas tiendastiendastiendas yyy bloquesbloquesbloques aúnaúnaún másmásmás lalala absorciónabsorciónabsorción dedede hierrohierrohierro enenen lalala dietadietadieta ((( HIGO.HIGO.HIGO. 1).1).1). CuandoCuandoCuando los niveles de hierro en el cuerpo disminuyen, la producción de hepcidina es downregulated acuerdo vez más, lo que permite la absorción de hierro para reanudar y los niveles de hierro en el plasma para aumentar.

Este bucle de retroalimentación se ve interrumpida por la infección. La infección y la inflamación inducen la producción de hepcidina, la conducción de un descenso en las concentraciones de hierro en plasma mediante la inhibición de la absorción de hierro y promover el secuestro de hierro en los macrófagos. Dada la dependencia absoluta de la mayoría de los microorganismos en el hierro exógeno para su vencia sur, se ha supuesto que el hypoferraemia de la infección y la inflamación tiene una función de defensa del huésped. La evidencia directa de un papel para hepcidina y hypoferraemia en la defensa del huésped, finalmente está siendo proporcionado por estudios recientes.

Además del control sistémico por hepcidina, un sistema ironregulatory distinta mantiene la homeostasis del hierro en las células individuales, que funciona en gran medida independiente de la regulación sistémica. La mayoría de las células obtienen hierro desde el fluido extracelular por endocitosis receptormediated de la transferrina proteína transportadora de hierro. Los niveles de receptores de Ferrin trans y otras proteínas implicadas en la captación celular ular hierro, almacenamiento o uso están controlados por la proteína de hierro sensible elementbinding 1 (IREBP1; también conocido como ACO1) y IREBP2 (también conocido como IREB2). Los IREBPs son activados por deficiencia de hierro celular y se unen a los elementos ironresponsive (IRES) dentro de mRNAs para regular la estabilidad del ARNm o la traducción. Estos mecanismos funcionan entonces para corregir hierro celular defi ciencia mediante el aumento de la captación de hierro celular y la liberación de hierro de tiendas de ferritina citoplasmáticas.

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TablaTabla 11 || LosLos ejemplosejemplos dede proteínasproteínas queque contienencontienen hierrohierro enen animalesanimales vertebradosvertebrados

Función

Los ejemplos de proteínas

transporte y de almacenamiento de oxígeno

Hemoglobina y la mioglobina

sensor de oxígeno y la regulación hipóxica

hidroxilasas factor de prolil inducible por hipoxia

Producción de energía

citocromocitocromocitocromocitocromocitocromo do,do,do,do,do, citocromocitocromocitocromocitocromocitocromo dododododo oxidasaoxidasaoxidasaoxidasaoxidasa yyyyy NADHNADHNADHNADHNADH deshidrogenasadeshidrogenasadeshidrogenasadeshidrogenasadeshidrogenasa

metabolismo intermediario y la desintoxicación ribonucleótido reductasa, oxidasas de aminoácidos, desaturasas de ácidos grasos,

 

citocromo P450 y la catalasa

Síntesis de hormonas y neurotransmisores triptófano hidroxilasa, tirosina hidroxilasa y tiroperoxidasa la defensa del huésped y la

inflamación

Mieloperoxidasa, la NADPH oxidasa, indolamina 2,3-dioxigenasa, sintasas de óxido nítrico y lipoxigenasas

almacenamiento y transporte de hierro

Transferrina y ferritina

22 || LaLa publicaciónpublicación anticipadaanticipada LÍNEALÍNEA

Los macrófagos absorben grandes cantidades de hierro por fagocitosis y a través de la degradación de los eritrocitos senescentes y otras células senescentes o dañadas. Dentro de los macrófagos, fagocitado hierro entra en el citoplasma y, o bien puede ser almacenado en la ferritina, que está sujeto a la regulación de traducción por los IREBPs, o ser exportado al fluido extracelular a través de la ferroportina. Se ha sugerido que IREBPs tienen un papel en la regulación del hierro celular que es importante para la defensa deldeldel huéspedhuéspedhuésped yyy durantedurantedurante lalala inflamacióninflamacióninflamación 2.2.2. SinSinSin embargo,embargo,embargo, laslaslas respuestasrespuestasrespuestas localeslocaleslocales yyy sistémicassistémicassistémicas aaa lalala inflamacióninflamacióninflamación asépticaasépticaaséptica enenen vivovivovivo sesese conservanconservanconservan enenen lalala ausenciaausenciaausencia dedede cualquieracualquieracualquiera dedede losloslos dosdosdos IREBPsIREBPsIREBPs 3,3,3, elelel cualcualcual gestasgestasgestas SUGSUGSUG quequeque elelel papelpapelpapel dedede losloslos IREBPs en la defensa del huésped y la inflamación es menor de edad o que los dos IREBPs tienen funciones superpuestas sobre todo, un problema que necesita ser examinado más a fondo.

Durante la infección, los mecanismos homeostáticos que almacenan hierro dentro de los macrófagos, limpian de hierro en los tejidos o eliminar contienen hierro hemo y la hemoglobina de la circulación son controladas por citoquinas. captación de hierro mejorada y secuestro de los macrófagos parecen tener una función doble de negar hierro a la invasión de microorganismos y proteger al huésped de los efectos tóxicos de aumento de los niveles de hierro, hemo y la hemoglobina que pueden ser liberados como resultado de daños en los tejidos durante la infección y la inflamación . No es sorprendente que muchos microorganismos han desarrollado mecanismos que evaden o subvierten inmunidad nutricional irontargeted.

Esta revisión describe la función del sistema homeostático hierro sistémica en la defensa del huésped, como apoyado por estudios clínicos y epidemiológicos en humanos, así como por estudios en modelos animales. Nos centramos en los mecanismos generales por los cuales los anfitriones y los microorganismos mod metabolismo del hierro anfitrión ify durante la infección y los efectos de estos cambios sobre el resultado de la infección. Para perspectivasperspectivas másmás detalladas,detalladas, sese remiteremite alal lectorlector aa otrasotras críticascríticas recientesrecientes 4,5.4,5.

la homeostasis del hierro Sistémico

LaLa absorciónabsorción yy distribucióndistribución dede hierro.hierro. ElEl hierrohierro eses unouno dede loslos elementoselementos másmás

abundantes en la corteza terrestre, pero su forma oxi subven- (férrico) es en gran parte insoluble y por lo tanto no se absorbe bien por las plantas y los animales. En consecuencia, el metabolismo del hierro en los vertebrados se caracteriza por la conservación y el reciclaje de hierro. El contenido de hierro del cuerpo se mantiene mediante la regulación de la absorción

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de hierro en la parte proximal del intestino, el duodeno, para compensar las pérdidas de hierro no regulados. pequeñas cantidades obligatorios de hierro se pierden a través de la eliminación de las células intestinales y de la piel y la pérdida de sangre fisio lógico menor, y las pérdidas más grandes se producen a través de hombres struation y hemorragia después del parto o lesión. demandas de hierro también se incrementan durante el embarazo y el crecimiento fetal, así como durante el crecimiento infantil.

La transferencia de hierro en la dieta se absorbe en el plasma está mediada por ferroportina en enterocitos en el denum dúo. Ferroportin también media la exportación de hierro para el plasma de los hepatocitos que almacenan hierro y de esplénica, hepática y macrófagos de médula marrowderivedmarrowderived queque reciclanreciclan dede hierrohierro aa partirpartir dede eritrocitoseritrocitos senescentessenescentes (( HIGO.HIGO.

1).

absorción intestinal de hierro y la forma de ruta ironrecycling están regulados por la hepcidina. La unión de hepcidina a ferroportina hace que la endocitosis de ferroportina y disminuye la exportación de hierro para el plasma de todos sus principales fuentes, hierro en los enterocitos duodenales (que arrojan en el lumen intestinal después de unos pocos días) y en los macrófagos ironrecycling atrapando. El uso continuado de hierro entonces agota rápidamente el compartimiento del plasma, la reducción de la concentración de hierrohierro enen plasmaplasma 6.6.

Más de la mitad del hierro total en el cuerpo está obligado por la hemoglobina en los eritrocitos, y tanto como un ter Quar pueden estar presentes en los compartimentos de almacenamiento de citos hepato y macrófagosmacrófagosmacrófagos ((( TABLATABLATABLA 2).2).2). AmbasAmbasAmbas formasformasformas ferrosasferrosasferrosas yyy férricasférricasférricas dedede hierrohierrohierro sonsonson altamente reactivos y así sus formas biológicas se chaperoned por proteínas o quelantes orgánicos. La mayor parte del hierro que entra en el líquido extracelular es recy CLED de los eritrocitos senescentes y, en mucha menor medida, de otros tipos de células senescentes. Por el contrario, en los seres humanos la absorción de hierro en la dieta normalmente representa sólo el 5% de la afluencia de hierro en el plasma. En el plasma y el líquido extracelular, el hierro se une a la transferrina proteína de transporte, que tiene highaffinity ironbinding sitios que son normalmente 20-40% saturados. El plasma contiene sólo 0,1% del contenido de hierro del cuerpo y constituye un compartimento de tránsito que da la vuelta varias veces al día y funciones para entregar hierro predominantemente a la médula ósea eritropoyética sino también a todas las células en el cuerpo.

La eritropoyesis es particularmente sensible a decreas ing concentraciones de hierro en plasma y comienza a ser inhib ITED cuando las concentraciones de disminución de hierro transferrinbound a niveles por debajo de su rango fisiológico (10-30 M).

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En señales inflamatorias (moléculas microbianas, IL-6, activina B y otras citoquinas) señales eritropoyética (tales
En señales inflamatorias
(moléculas microbianas, IL-6,
activina B y otras citoquinas)
señales eritropoyética (tales
como erythroferrone)
La hepcidina
enterocito
hepatocitos
duodenal
macrófagos
esplénicos
señales de hierro
(hierro-transferrina y
hierro hepático)
ferroportina
hierro en el hígado
hierro en la dieta
hierro
reciclado
eritrocitos
hierro plasmático
(Iron-transferrina)
Médula
ósea

FiguraFiguraFigura 111 ||| homeostasishomeostasishomeostasis deldeldel hierrohierrohierro yyy sususu modulaciónmodulaciónmodulación porporpor lalala eritropoyesiseritropoyesiseritropoyesis yyy lalala inflamación.inflamación.inflamación. bloquesbloquesbloques dedede hepcidinahepcidinahepcidina importanteimportanteimportante dedede hierrohierrohierro desembocadesembocadesemboca enenen elelel plasmaplasmaplasma (predominantemente(predominantemente(predominantemente aaa

partir de eritrocitos macrófagos esplénicos de reciclaje, sino también de la absorción duodenal y de las tiendas en los hepatocitos), causando la degradación de su receptor, la

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ferroportina exportador de hierro. la producción de hepcidina por el hígado está regulada por incremento mediante el aumento de los niveles de hierro en plasma y las reservas de hierro

en el hígado. La infección y la inflamación también estimular la transcripción del gen que codifica hepcidina. Por el contrario, después de la estimulación eritropoyética, precursores

eritroides secretan mediadores (tales como erythroferrone) que suprimen la producción de hepcidina en el hígado. flechas gruesas indican el flujo dominante de hierro. IL-6,

interleucina-6.

Como los eritrocitos contienen mucho más hierro que las otras células y son

relativamente longlived (120 días en los seres humanos), la inhibición transitoria de

la eritropoyesis durante hierro cicatriz ciudad puede servir para redirigir hierro para

cesos pro más esenciales. La aparente capacidad de precursores eritroides para

exportarexportarexportar hierrohierrohierro durantedurantedurante lalala deficienciadeficienciadeficiencia dedede hierrohierrohierro sesese prestaprestapresta apoyoapoyoapoyo aaa esteesteeste conceptoconceptoconcepto 7.7.7. EnEnEn

comparación con la eritropoyesis, parece que la producción de energía, el

metabolismo intermediario, la función del comportamiento neurológico y la defensa

deldeldel huéspedhuéspedhuésped ((( TABLATABLATABLA 1)1)1) estánestánestán aaa salvosalvosalvo dedede laslaslas consecuenciasconsecuenciasconsecuencias dedede lalala restricciónrestricciónrestricción dedede hierro,hierro,hierro,

por lo menos hasta que se vuelve muy grave.

LaLa regulaciónregulación dede lala hepcidina.hepcidina. TresTres mecanismosmecanismos lógicoslógicos importanteimportante pathophysio influyen en la producción de hepcidina: hierro y la inflamación son estimulador, y la eritropoyetina estimula la expansión de precursores eritroides es inhibidora. Todas las vías de regular los nivelesnivelesniveles dedede hepcidinahepcidinahepcidina enenen elelel nivelnivelnivel dedede HAMPHAMPHAMP lalala transcripción,transcripción,transcripción, aunqueaunqueaunque losloslos utilizados por la erythroferrone regulador eritroide no se conocen bien.

TablaTabla 22 || lala distribucióndistribución dede hierrohierro enen humanoshumanos adultosadultos

Compartimiento

Major proteína que contiene hierro

El contenido de hierro

eritrocitos

Hemoglobina

1.500-2.500 mg

Almacenamiento (hepatocitos

ferritina

200-1.200 mg

y macrófagos)

Plasma

transferrina

3-4 mg

otros tejidos

La mioglobina (músculo) y muchos otros

200 mg

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La regulación de la hepcidina por estafadores centraciones de hierro

transferrinbound y los depósitos de hierro hepático constituye un mecanismo de

retroalimentaciónretroalimentaciónretroalimentación paraparapara lalala homeostasishomeostasishomeostasis deldeldel hierrohierrohierro ((( HIGO.HIGO.HIGO. 1).1).1). LaLaLa identificaciónidentificaciónidentificación dedede

mutaciones que causan trastornos de hierro genéticos en seres humanos y los

estudios que examinan los efectos de la interrupción de estos genes en ratones han

puesto de manifiesto la función no redundante de los componentes de la vía

homeostático. El bucle de Reglamentación se centra en el receptor de la proteína

morfogenética ósea (BMPR) vía, que está adaptado para Reglamento de hierro por

variasvarias proteínasproteínas accesoriasaccesorias yy sensoressensores dede hierrohierro (( HIGO.HIGO. 22

yyyyy TABLATABLATABLATABLATABLA 3;3;3;3;3; paraparaparaparapara másmásmásmásmás detalles,detalles,detalles,detalles,detalles, véasevéasevéasevéasevéase REFERENCIASREFERENCIASREFERENCIASREFERENCIASREFERENCIAS 8-10).8-10).8-10).8-10).8-10). ElElElElEl BMPRBMPRBMPRBMPRBMPR eseseseses ununununun heterodímero de tipo I y de tipo II BMPRs que señala predominantemente a través de la vía SMAD para regular

HAMPHAMP transcripción.transcripción. EnEn ratones,ratones, BMP-6BMP-6 eses elel ligandoligando BMPRBMPR queque sese requiererequiere parapara lala

producciónproducciónproducción dedede hepcidinahepcidinahepcidina normalnormalnormal yyy lalala regulaciónregulaciónregulación deldeldel hierrohierrohierro enenen vivo,vivo,vivo, peroperopero otrasotrasotras BMPBMPBMP

también tienen actividad estimulante en este sistema. Como no hay trastornos

genéticos que realizar la ablación

BMP-6BMP-6 SeSe hanhan reportadoreportado enen loslos seresseres humanos,humanos, nono sese sabesabe sisi sese requiererequiere BMP-6BMP-6 para la regulación del hierro en los seres humanos. Cuando la sobrecarga de hierro hepático desarrolla, BMP6 aumentos de la producción y esto estimula la producción de hepcidina y límites aún más la absorción intestinal de hierro y liberación de hierro de tiendas de macrófagos. Aunque el hierro se acumula predominantemente en los hepatocitos, la mayoría BMP6 ironregulated parece estar producida por otros tipos de células hepáticas (tales como células sinusoidales endoteliales, células estrelladas y fagos macro). Los sensores de hierro y formas de ruta de transducción de señales por el que el hierro intracelular regula los niveles de BMP-6 y hepcidina no se conocen, y su caracterización es un objetivo importante para estudios futuros.

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BMPR La inflamación detección de hierro extracelular TMPRSS6 transferrina compleja HJV IL-6 neogenin BMP-6
BMPR
La inflamación
detección de hierro extracelular
TMPRSS6
transferrina
compleja HJV
IL-6
neogenin
BMP-6
BMPR1
Activina B
IL-6R
BMPR2
hepatocitos
TFR2
HFE-hierro de la
TFR1
JAK1
R-SMAD
PAG
PAG
ERK1 o
R-SMAD
SMAD4
PÁGINAS
ERK2?
PAG
PAG
Sensor de hierro
intracelular?
R-SMAD
SMAD4
citosol
Núcleo
PÁGINAS
PAG
PAG
HAMP
R-SMAD
SMAD4
STAT3
STAT3
STAT3
STAT3

FiguraFiguraFiguraFiguraFigura 22222 ||||| RegulaciónRegulaciónRegulaciónRegulaciónRegulación dedededede HAMPHAMPHAMPHAMPHAMP transcripción.transcripción.transcripción.transcripción.transcripción. ElElElElEl transductortransductortransductortransductortransductor yyyyy activadoractivadoractivadoractivadoractivador dedededede lalalalala transcripcióntranscripcióntranscripcióntranscripcióntranscripción 33333 SMADSMADSMADSMADSMAD yyyyy lalalalala señalseñalseñalseñalseñal (STAT3)(STAT3)(STAT3)(STAT3)(STAT3) itinerariositinerariositinerariositinerariositinerarios sonsonsonsonson losloslosloslos

principalesprincipalesprincipales reguladoresreguladoresreguladores conocidosconocidosconocidos dedede lalala transcripcióntranscripcióntranscripción deldeldel gengengen quequeque codificacodificacodifica hepcidinahepcidinahepcidina ((( HAMP)HAMP)HAMP) enenen respuestarespuestarespuesta aaa laslaslas señalesseñalesseñales relacionadasrelacionadasrelacionadas conconcon elelel

hierro e inflamatorias. La vía SMAD se activa por la interacción de la proteína morfogenética ósea 6 (BMP-6) y otras BMPs con un receptor BMP heterodimérica (BMPR) que contiene el tipo 1 y el tipo 2 subunidades. Haemojuvelin (HJV) es un ligando vía específica de hierro de la BMPR y BMPs que aumenta la señalización de BMPR. Transmembrana serina proteasa 6 (TMPRSS6) es un regulador negativo de la señalización relacionados con el hierro BMPR y actúa mediante la escisión de HJV. Neogenin puede facilitar la interacción de HJV con TMPRSS6 y quizá también con otros componentes del complejo BMPR. La concentración de hierro extracelular-transferrina es detectada por el receptor de transferrina 1 (TFR1) y TFR2 asistido por HFE, y HFE y TFR2 transmitir una señal estimuladora al complejo BMPR a través de interacciones que aúnaún nono sese hanhan caracterizado.caracterizado. HAMP.HAMP.

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inflamacióninflamacióninflamación aumentaaumentaaumenta HAMPHAMPHAMP transcripcióntranscripcióntranscripción aaa travéstravéstravés dedede aumentoaumentoaumento dedede losloslos nivelesnivelesniveles dedede interleucina-6interleucina-6interleucina-6 (IL-6),(IL-6),(IL-6), activinaactivinaactivina BBB yyy otrasotrasotras citoquinas.citoquinas.citoquinas. IL-6IL-6IL-6 sesese uneuneune alalal receptor IL-6 (IL-6R) y señales a través de Janus quinasa 1 (JAK1) la fosforilación inducida de STAT3 y la unión de STAT3 fosforilado a los motivos afinesafinesafines enenen elelel HAMPHAMPHAMP promotor.promotor.promotor. ActivinaActivinaActivina B,B,B, probablementeprobablementeprobablemente señalesseñalesseñales aaa travéstravéstravés dedede lalala víavíavía BMPR.BMPR.BMPR. ERK,ERK,ERK, extracelularextracelularextracelular quinasaquinasaquinasa reguladareguladaregulada porporpor señal.señal.señal.

44 || LaLa publicaciónpublicación anticipadaanticipada LÍNEALÍNEA

El glicosilfosfatidilinositol (GPI) unido mem brana haemojuvelin proteína (también conocido como HFE2 y RGMC) es otro ligando ironspecific que se requiere para la producción de hepcidina línea de base y para la regulación de la hepcidina y hierro. Haemojuvelin interactúa tanto con BMPs y el BMPR, y se regula negativamente a través de la escisión proteolítica específica por serina proteasa transmembrana 6 (TMPRSS6; también conocido como matriptase 2). Dos receptores de transferrina - TFR1 (también conocidos como TFRC) y TFR2 - son las posibles sensores de la concentración de hierro transferrinbound extracelular, e interactúan con otra proteína adaptadora membrana ironrelated, HFE, y quizás también con haemojuvelin para modular la señalización de BMPR. Neogenin,Neogenin, unauna proteínaproteína dede membranamembrana ubicuo,ubicuo, ÁRBITRO.ÁRBITRO. 11).11).

Las interacciones moleculares de los diversos componentes del complejo BMPR ironregulated permanecen incompletamente caracterizados y son objeto de investigación activa.

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Otro conjunto de factores de regulación transmite los requisitos de hierro para la eritropoyesis e incluye el erythroferrone hormona recientementerecientementerecientemente identificadoidentificadoidentificado 12,12,12, quequeque sesese produceproduceproduce porporpor losloslos eritroblastoseritroblastoseritroblastos enenen respuesta a la estimulación eritropoyética por eritropoyetina endógena o sintético. Erythroferrone suprime la síntesis de hepcidina, haciendo más hierro disponible para la eritropoyesis mejorada.

estímulosestímulosestímulos endocrinosendocrinosendocrinos múltiplesmúltiplesmúltiples --- incluyendoincluyendoincluyendo unounouno testostertestostertestoster 13,13,13, factoresfactoresfactores dedede

crecimiento (tales como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de

hepatocitoshepatocitoshepatocitoshepatocitoshepatocitos 1414141414 yyyyy factorfactorfactorfactorfactor dedededede crecimientocrecimientocrecimientocrecimientocrecimiento derivadoderivadoderivadoderivadoderivado dedededede plaquetasplaquetasplaquetasplaquetasplaquetas BBBBBBBBBB 15)15)15)15)15) yyyyy lalalalala

gluconeogénesisgluconeogénesisgluconeogénesisgluconeogénesis dieciséisdieciséisdieciséisdieciséis ---- tambiéntambiéntambiéntambién afectanafectanafectanafectan HAMPHAMPHAMPHAMP

la transcripción en los hepatocitos, al igual que el estrés ulum Retic endoplásmicoendoplásmicoendoplásmico 17,18,17,18,17,18, peroperopero lalala relevanciarelevanciarelevancia fisiopatológicafisiopatológicafisiopatológica dedede estasestasestas víasvíasvías eseses poco conocida.

OtroOtroOtro conjuntoconjuntoconjunto dedede reguladoresreguladoresreguladores dedede HAMPHAMPHAMP transcripcióntranscripcióntranscripción mediamediamedia losloslos efectosefectosefectos

de la defensa del huésped y la inflamación

(Figuras(Figuras 1,2).1,2). Interleukin6Interleukin6 (IL6)(IL6) eses lala citoquinacitoquina principalprincipal queque estimulaestimula lala síntesissíntesissíntesis dedede hepcidinahepcidinahepcidina durantedurantedurante lalala infeccióninfeccióninfección 191919 yyy lalala inflamación,inflamación,inflamación, peroperopero otrosotrosotros factoresfactoresfactores puedenpuedenpueden contribuircontribuircontribuir también,también,también, incluyendoincluyendoincluyendo lalala activinaactivinaactivina BBB 20,20,20, interferonesinterferonesinterferones dedede tipotipotipo III (IFNs)(IFNs)(IFNs) 21,2221,2221,22 yyy

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TablaTabla 33 || LaLa regulaciónregulación dede hepcidina:hepcidina: componentescomponentes yy víasvías

Componente

Función

EfectuarEfectuarEfectuar enenen HAMPHAMPHAMP PérdidaPérdidaPérdida dedede lalala transcripcióntranscripcióntranscripción dedede lalala funciónfunciónfunción fenotipofenotipofenotipo

receptores de BMP (tales como ALK1)

Señal a través de la vía SMAD

estimuladora

La sobrecarga de hierro, severa en los ratones deficientes en

 

ALK3

BMP-6

LigandoLigandoLigando dedede receptoresreceptoresreceptores dedede BMP;BMP;BMP; hígadohígadohígado BMP-6BMP-6BMP-6 mRNAmRNAmRNA reflejareflejarefleja lalala cargacargacarga de hierro celular en el hígado

estimuladora

sobrecarga severa de hierro en ratones

Haemojuvelin

Co-receptor para BMPs

estimuladora

sobrecarga severa de hierro en humanos y ratones

TMPRSS6

Proteasa que escinde haemojuvelin

supresivo

Hierro-refractario hierro anemia por deficiencia en humanos y ratones

receptor de transferrina 1 media la captación de hierro celular y es una plancha

Estimulador a través de HFE

Embryonic letal en ratones

 

sensor para el hierro-transferrina

receptor de transferrina 2

sensor de hierro para el hierro-transferrina

estimuladora

La sobrecarga de hierro en humanos y ratones

HFE

Adaptador para la detección de hierro

estimuladora

La sobrecarga de hierro en humanos y ratones

Erythroferrone

la hormona eritroide

supresivo

retraso en la recuperación de la anemia en ratones

receptor de IL-6 y IL-6

Señal a través de STAT3

estimuladora

La falta de hypoferraemia inflamatoria

ALK,ALK,ALK, activinaactivinaactivina quinasaquinasaquinasa similarsimilarsimilar alalal receptorreceptorreceptor de;de;de; BMP,BMP,BMP, proteínaproteínaproteína morfogenéticamorfogenéticamorfogenética ósea;ósea;ósea; HAMP,HAMP,HAMP, gengengen hepcidina;hepcidina;hepcidina; IL-6,IL-6,IL-6, interleucina-6;interleucina-6;interleucina-6; IL-6R,IL-6R,IL-6R, IL-6IL-6IL-6 receptor;receptor;receptor; STAT3,STAT3,STAT3, transductortransductortransductor dedede señalseñalseñal yyy activadoractivadoractivador dedede lalala transcripcióntranscripcióntranscripción 3;3;3; TMPRSS6,TMPRSS6,TMPRSS6, transmembrana serina proteasa 6.

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BMP-2BMP-2BMP-2 ((( ÁRBITRO.ÁRBITRO.ÁRBITRO. 23).23).23). ExógenosExógenosExógenos IL22IL22IL22 aumentaaumentaaumenta lalala síntesissíntesissíntesis dedede hepcidinahepcidinahepcidina aaa travéstravés dede unun mecanismomecanismo dede IL6independentIL6independent 24,25,24,25,

pero el papel fisiológico de IL22 en la regulación del hierro durante la inflamación no se ha informado.

La hepcidina y la defensa del huésped

LaLa estimulaciónestimulación dede lala síntesissíntesis dede hepcidinahepcidina durantedurante lala infección.infección. ElEl papelpapel

de la hepcidina como la hormona ironregulatory que actúa sobre ferroportina para modular la absorción de hierro y la distribución de hierro sistémica está ahora bien aceptado, pero la fuerte conexión entre la hepcidina y la defensa del huésped es menos bien apreciada. La hepcidina se aisló primero a partir de orina y plasma humanos sobre la base de su similitud con las defensinas, que son péptidos anti-cysteinerich catiónicos microbianos de aproximadamente 3 kDa de tamaño. centraciones estafadores hepcidina, similares a las de ciertas defensinas, se incrementan en gran medida durante la infección y la inflamación. También similar a las defensinas, hepcidina tiene actividad microbianamicrobianamicrobiana contracontracontra directadirectadirecta ininin vitro,vitro,vitro, peroperopero laslaslas concentracionesconcentracionesconcentraciones yyy laslaslas condicionescondicionescondiciones requeridas para esta actividad parecen estar fuera del rango fisiológico.

El aumento en la secreción de la hepcidina en respuesta a estímulos infecciosos o inflamatorios es responsable de la hypoferraemia característica dedede lalala inflamacióninflamacióninflamación 26,27,26,27,26,27, quequeque sesese desarrolladesarrolladesarrolla dentrodentrodentro dedede unasunasunas pocaspocaspocas horashorashoras dedede unaunauna infección sistémica o después de la inyección de los componentes microbianos o ciertas citoquinas. concentraciones de hepcidina altos causan el secuestro de hierro en los macrófagos, que tributos efectivamente Redis de hierro no sólo desde el compartimento de plasma, sino también desde el almacenamiento nonmacrophage en los hepatocitos. activación prolongada de este mecanismo durante ción Infec y la inflamación impone un coste biológicobiológicobiológico enenen formaformaforma dedede anemiaanemiaanemia dedede lalala inflamacióninflamacióninflamación 27-29,27-29,27-29, unaunauna condicióncondicióncondición quequeque eseses enenen parte causada por la restricción de suministro de hierro a la médula ósea eritropoyética.

Ratones modificados para carecer de hepcidina no se desarrollan ferraemia hipo después de la estimulación inflamatoria, sus concentraciones de hierro en suero puede incluso aumentar durante la infección o la inflamación, y su anemia de la inflamación es

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másmásmás suavesuavesuave 28,29.28,29.28,29. Curiosamente,Curiosamente,Curiosamente, aunqueaunqueaunque lalala mayoríamayoríamayoría dedede bacteriasbacteriasbacterias yyy algunasalgunasalgunas infecciones virales (tales como virus de la gripe y el VIH) aumentan rápidamente la producción de hepcidina en seres humanos y modelos de ratón, la hepatitis B y el virus de la hepatitis C ciones Infec fallan en provocar respuestas inflamatorias sistémicassistémicassistémicas yyy lalala producciónproducciónproducción dedede hepcidinahepcidinahepcidina 30.30.30. LasLasLas consecuenciasconsecuenciasconsecuencias dedede lalala alteraciónalteraciónalteración dedede las respuestas inflamatorias y hierro para las infecciones con estos virus livertropic no se habían determinado.

redistribución inducida por hepcidina de hierro es protectora en

malaria.malaria. LaLa infeccióninfección porpor malariamalaria causacausa lala inflamacióninflamación yy aumentaaumenta loslos niveles de hepcidina, hierro a los fagos macro redistribución y, en el largo plazo, lejos de los hepatocitos, que normalmente apoyan la etapa inicial de la infección. Este mecanismo puede funcionar para evitar la sobreinfección por parásitos de la malaria adicionales durante Sures expo posteriores a malariabearing mosquitos, y proporciona una forma de protección inmune innato en los lactantes y los niños que aún no han desarrolladodesarrollado unauna respuestarespuesta inmuneinmune adaptativaadaptativa aa parásitosparásitos dede lala malariamalaria 31.31.

hypoferraemia inducida por hepcidina y la defensa del huésped.

Durante mucho tiempo se ha supuesto que la hypoferraemia que se desarrolla en respuesta a la infección o inflamación tiene un papel en la defensa del huésped contra los microorganismos que residen en los fluidos extracelulares, pero una función tal nunca se ha demostrado y es de ninguna manera obvias. Específicamente, muchos microorganismos patógenos tienen sistemas que pueden scavenge eficazmente hierro, incluso a bajas concentraciones ambientales. Durante la infección, la concentración de hierro en el plasma puede disminuir de la gama normal de 10-30 M a tan bajo como 1-3? M. Sin embargo, en toda su gama fisiológica de concen traciones, el hierro se mantiene fuertemente unido a la transferrina, haciendo que el hierro inaccesible para porteros trans férricos microbianas. Por lo tanto, no está claro cómo los cambios en la concentración de hierro afectarían res de transporte de hierro microbianas,

AVANCEAVANCE LÍNEALÍNEA DEDE PUBLICACIÓNPUBLICACIÓN || 55

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ββ -talasemia-talasemia

Un trastorno genético autosómica recesiva en la que existe una mutación en el gen que codificacodificacodifica β-β-β- globinaglobinaglobina cadenascadenascadenas quequeque componencomponencomponen lalala hemoglobina. Talasemia también puede ser causada por la mutación del gen que codifica lalala α-α-α- cadenacadenacadena dedede globina.globina.globina. LasLasLas mutacionesmutacionesmutaciones conducen a la síntesis de la cadena de globina reducida, causando anemia de gravedad variable. Los portadores de las mutaciones de talasemia están parcialmente protegidos de la infección de la malaria. Esta ventaja selectiva se cree que contribuyen a la persistencia de esta mutación potencialmente dañinos en la piscina genética humana.

bacterias siderófilos

Las bacterias que se vuelven más

patógena cuando se incrementan las

concentraciones de hierro en la sangre o

tejidos.

VibrioVibrioVibrioVibrio vulnificusvulnificusvulnificusvulnificus yyyy YersiniaYersiniaYersiniaYersinia entercoliticaentercoliticaentercoliticaentercolitica sonsonsonson

los ejemplos más prominentes.

sideróforo

Una molécula orgánica que se sintetiza por los

microorganismos a quelato de hierro del medio

ambiente y lo entregan para la absorción

microbiana.

Minihepcidins

Los péptidos sintéticos que actúan agonistas de hepcidina como potentes. Su diseño se basa en la secuencia de ácido 7-9 amino amino-terminal de la hepcidina, que está modificado para tener una mayor estabilidad, duración de la acción y la potencia por sustitución de natural para aminoácidos no naturales y por la adición covalente de un resto graso o ácido biliar .

66 || LaLa publicaciónpublicación anticipadaanticipada LÍNEALÍNEA

Proponemos que la respuesta hypoferraemic evolucionado para proporcionar una mayor capacidad de Ferrin trans para unirse al hierro que sería liberada durante la infección aguda y durante la destrucción asociada de tis demanda a y los eritrocitos, y así limitar la generación de hierro nontransferrinbound que puede ser utilizado fácilmente por muchos microorganismos. Por otra parte, nontransferrin hierro unido puede amplificar la lesión del tejido ya sea porque cataliza la producción extracelular de especies de oxígeno reactivas perjudiciales (ROS) o porque se toma rápidamente algunos tipos de células, causando la sobrecarga de hierro celular con la generación secundaria de ROS. se esperaría que la hepcidina exógeno o endógeno para promover la liquidación de hierro nontransferrinbound que se generageneragenera durantedurantedurante lalala lesiónlesiónlesión tisular.tisular.tisular. EnEnEn efecto,efecto,efecto, 32.32.32. LaLaLa transferrina,transferrina,transferrina, unaunauna proteína de plasma con una vida media de 8-10 días, se recicla cuando se elimina el hierro que se libera de los tejidos dañados. Por el contrario, hemopexina y haptoglobina - que son reactivos de fase aguda que limpian hierro complejado en hemo y la hemoglobina, respectivamente - se consumen rápidamente en el proceso y debe ser reemplazado a través de la síntesis aumentada. En la infección o la inflamación crónica, en la que la destrucción de tejidos es generalmente más lento, las concentraciones Ferrin trans son algo disminuyeron, lo que eleva efectivamente la concentración de la forma diférrica, presumiblemente para preservar su entrega a eritroide cursores pre. Las consecuencias del mal funcionamiento de captación de hierro no transferrinbound se revelan en los trastornos de sobrecarga de hierro.

anemiasanemias hierrohierro cargar.cargar. LaLa anemiaanemia debidodebido aa lala eritropoyesiseritropoyesis ineficaz,ineficaz, comocomocomocomo ocurreocurreocurreocurre másmásmásmás prominenteprominenteprominenteprominente enenenen pacientespacientespacientespacientes conconconcon β-β-β-β- talasemia,talasemia,talasemia,talasemia, sesesese asociaasociaasociaasocia conconconcon hierro severa sobre la carga que se desarrolla incluso en ausencia de fusiones trans en la sangre, pero se exacerba en los pacientes que recibenrecibenreciben transfusionestransfusionestransfusiones repetidasrepetidasrepetidas 36,37.36,37.36,37. AAA pesarpesarpesar dedede laslaslas altasaltasaltas concentracionesconcentracionesconcentraciones de hierro y la deposición de hierro en el hígado y otros órganos vitales, el nivel en sangre de la hepcidina en pacientes no transfundidos con βthalassaemiaβthalassaemiaβthalassaemia eseses muymuymuy bajabajabaja 38-40,38-40,38-40, debidodebidodebido aaa lalala supresiónsupresiónsupresión porporpor mediadoresmediadoresmediadores procedentes de la población de eritroblastos expandido en la médula

óseaósea 12,41.12,41.

Candidatos supresores de hepcidina incluyen erythroferrone y el crecimiento y factor de diferenciación 15 (GDF15), pero el papel lógico pathophysio de éstas y potencialmente otros mediadores relevantes sigue siendo un área activa de estudio.

Infecciones asociadas con la sobrecarga de hierro genética.

Aunque el riesgo relativo aún no se ha estimado, es evidente que los pacientes con hemocromatosis hereditaria están predispuestos a infecciones raras de lo contrario con dos especies de bacterias Gram negativas:negativas:negativas:negativas:negativas:negativas: elelelelelel organismoorganismoorganismoorganismoorganismoorganismo marinomarinomarinomarinomarinomarino VibrioVibrioVibrioVibrioVibrioVibrio vulnificusvulnificusvulnificusvulnificusvulnificusvulnificus 424242424242 (((((( yyyyyy relacionadorelacionadorelacionadorelacionadorelacionadorelacionado VibrioVibrioVibrioVibrioVibrioVibrio especies)especies)especies)especies)especies)especies) yyyy lalalala bacteriabacteriabacteriabacteria enenenen grangrangrangran medidamedidamedidamedida zoonóticazoonóticazoonóticazoonótica YersiniaYersiniaYersiniaYersinia enterocoliticaenterocoliticaenterocoliticaenterocolitica 43,44.43,44.43,44.43,44. EnEnEnEn variosvariosvariosvarios casoscasos reportados,reportados, infeccionesinfecciones letalesletales concon bacteriasbacterias siderófilossiderófilos

desarrolladodesarrollado antesantes dede queque sese diagnosticadiagnostica lala hemocromatosishemocromatosis 44-46.44-46. En un caso particularmente conmovedor, un investigador de la hemocromatosis hereditaria latente murió rápidamente después de la exposición segura a una cepacepacepacepa dededede laboratoriolaboratoriolaboratoriolaboratorio dededede YersiniaYersiniaYersiniaYersinia pestispestispestispestis 45454545 quequequeque sesesese pensabapensabapensabapensaba quequequeque eraeraeraera atenuadaatenuadaatenuadaatenuada debidodebidodebidodebido aaa quequeque carecíacarecíacarecía bactinbactinbactin Yersinia,Yersinia,Yersinia, quequeque eseses unaunauna sideróforosideróforosideróforo requeridarequeridarequerida paraparapara lalala absorciónabsorciónabsorción dedede hierro eficiente. La patogenicidad de cepas similares se mejoró en gran medida en los ratones que fueron haemochromatotic Gener ated por la interrupción del gengengen quequeque codificacodificacodifica cualquieracualquieracualquiera dedede hepcidinahepcidinahepcidina ooo sususu haemojuvelinhaemojuvelinhaemojuvelin reguladorreguladorregulador esencialesencialesencial 47.47.47. LosLosLos pacientes con sobrecarga de hierro asociados con βthalassaemia también están enen mayormayor riesgoriesgo dede infeccióninfección concon bacteriasbacterias siderófilossiderófilos 48,49,48,49,

trastornos e infecciones de la sobrecarga de hierro

hemocromatosishemocromatosis hereditaria.hereditaria. HereditariaHereditaria chromatosischromatosis hemohemo eses unauna enfermedad caracterizada por la deficiencia parcial o completa hepcidina quequeque eseses causadacausadacausada porporpor lesioneslesioneslesiones genéticasgenéticasgenéticas enenen losloslos reguladoresreguladoresreguladores dedede HAMPHAMPHAMP lalala transcripcióntranscripcióntranscripcióntranscripcióntranscripción ooooo enenenenen elelelelel HAMPHAMPHAMPHAMPHAMP propiopropiopropiopropiopropio gengengengengen 33.33.33.33.33. LosLosLosLosLos individuosindividuosindividuosindividuosindividuos afectadosafectadosafectadosafectadosafectados hiperhiperhiperhiperhiper absorber el hierro de la dieta y la liberación de cantidades excesivas de hierro en el plasma a partir de macrófagos, causando la saturación Ferrin trans a niveles que están por encima de su gama lógico fisio (20-45%). los niveles de saturación de la transferrina de mayor que 80% se asocian prominente con la formación de hierro nontransferrinbound, que entonces se toma rápidamente por los tejidos vulnerables (tales como hepatocitos y miocitos cardiacos) a través de transportadores de hierro alterna tiva (tales como ZIP14 transportador de zinc (también conocido como SLC39A14) en elelel hígadohígadohígado 34).34).34). CelularCelularCelular sobrecargasobrecargasobrecarga dedede hierrohierrohierro aumentaaumentaaumenta lalala producciónproducciónproducción dedede ROS,ROS,ROS, caus ing lesión celular. Tissue sobrecarga de hierro y toxicidad resultante es proporcional a la gravedad y duración de la deficiencia de hepcidina, y los resultados en hierro progresiva mediadas daños en el hígado, las glándulas endocrinas y los miocitos cardíacos. fac tores ambientales y genéticos - más notablemente incluyendo el consumo de alcohol y sexo - afectar a la cantidad de sobrecarga de hierro, especialmente en la forma másmásmás comúncomúncomún dedede lalala enfermedad,enfermedad,enfermedad, quequeque eseses causadacausadacausada porporpor mutacionesmutacionesmutaciones enenen elelel HFEHFEHFE quequeque preservanpreservan parcialmenteparcialmente lala síntesissíntesis dede hepcidinahepcidina 35.35.

así como otras infecciones, aunque la evidencia de estas asociaciones sonson menosmenos concluyentesconcluyentes 48,50,51.48,50,51.

EfectosEfectos dede lala expresiónexpresión dede hepcidinahepcidina yy hypoferraemiahypoferraemia dede lala infección.infección. EstudiosEstudios

recientes en ratones hepcidindeficient han identificado un papel para la hepcidina en la protección de la infección con bacterias siderófilos. ratones Hepcidindeficient mueren de sepsis en menos de 16 horas después de sub infeccióninfeccióninfección cutáneacutáneacutánea conconcon V.V.V. vulnificusvulnificusvulnificus aaa dosisdosisdosis quequeque sonsonson dedede otrootrootro modomodomodo bienbienbien toleradostoleradostolerados porporpor ratonesratonesratones dedede tipotipotipo salvajesalvajesalvaje 52.52.52. ratonesratonesratones conconcon deficienciadeficienciadeficiencia dedede hepcidinahepcidinahepcidina tambiéntambiéntambién sonsonson mucho más sensibles que los ratones de tipo salvaje a la muerte de la infección

concon Y.Y. enterocoliticaenterocolitica

(D. Stefanova, Y. Bulut, TG y EN, observaciones no publicadas) y ciertasciertasciertas cepascepascepas atenuadasatenuadasatenuadas dedede Y.Y.Y. pestispestispestis 47.47.47.

Curiosamente, los ratones infectados con bacterias siderófilos fueron rescatados por el tratamiento con agonistas de hepcidina potentes (conocidos

comocomocomo minihepcidins)minihepcidins)minihepcidins) quequeque ferraemiaferraemiaferraemia hipohipohipo inducida.inducida.inducida. EstosEstosEstos tratamientostratamientostratamientos tuvierontuvierontuvieron pocopocopoco

ningún efecto sobre las reservas de hierro, pero redistribuidas de hierro desde

espacio extracelular en macrófagos. Por el contrario, el agotamiento de hierro

sistémicasistémica dede ratonesratones hepcidindeficienthepcidindeficient ofrecióofreció ciónción protecprotec sólosólo parcialparcial contracontra V.V. vulnificus,vulnificus, comocomo laslas concentracionesconcentraciones dede hierrohierro enen suerosuero permanecieronpermanecieron altos.altos. LaLa susceptibilidadsusceptibilidadsusceptibilidad aaa lalala muertemuertemuerte porporpor infeccióninfeccióninfección conconcon V.V.V. vulnificusvulnificusvulnificus correlacionadocorrelacionadocorrelacionado conconcon lalala presencia de hierro no transferrinbound en los sueros de ratón y con la

o

el

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www.nature.com/reviews/immunol

NatureNature ReviewsReviews || INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA

capacidadcapacidad dede loslos suerossueros dede estosestos ratonesratones parapara apoyarapoyar rápidarápida inin vitrovitro

crecimientocrecimientocrecimientocrecimientocrecimiento dedededede V.V.V.V.V. vulnificus.vulnificus.vulnificus.vulnificus.vulnificus. ExExExExEx vivovivovivovivovivo crecimientocrecimientocrecimientocrecimientocrecimiento dedededede V.V.V.V.V. vulnificusvulnificusvulnificusvulnificusvulnificus enenenenen suerossuerossuerossuerossueros dedededede ratón se aceleró en gran medida por la adición de fer hierro ric en cantidades queque excedeexcede lala capacidadcapacidad dede uniónunión dede transferrinatransferrina 52.52.

Por lo tanto, proponemos que las funciones hypoferraemia hepcidininduced para limitar la disponibilidad de hierro no transferrinbound durante las infecciones. Este mecanismo es particularmente eficaz contra las cepas bacterianas que carecen de la captación de hierro siderophoremediatedsiderophoremediatedsiderophoremediated (por(por(por ejemplo,ejemplo,ejemplo, marinosmarinosmarinos VibrioVibrioVibrio especies).especies).especies). LaLaLa escasezescasezescasez dedede ejemplos bien documentados de efectos protectores de hypoferraemia reactivo está en contradicción con el vación conser evolutiva de este mecanismo y su coste biológico evidente en la forma de anemia de la inflamación. Por tanto, es probable que el impacto de este mecanismo de protección contra los microorganismos extracelulares es mucho más amplia que hay actualmente damos cuenta.

Paradójicamente, los estudios en modelos de ratón han mostrado que las infecciones con microorganismos intracelulares que residen en los macrófagos puede ser potenciado por la hepcidina secuestro de hierro inducida, y por el contrario, la deficiencia de hepcidina en modelos de ratón de chromatosis hemo hereditaria pueden inhibir el crecimiento de bacterias residentes de

macrófagos,macrófagos,macrófagos, incluyendoincluyendoincluyendo lalala tuberculosistuberculosistuberculosis micobacteriasmicobacteriasmicobacterias 535353

oooooo SalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonella entericaentericaentericaentericaentericaenterica serovarserovarserovarserovarserovarserovar entericaentericaentericaentericaentericaenterica typhimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimurium 54.54.54.54.54.54.

SeSeSe hahaha sugeridosugeridosugerido 555555 quequeque elelel aumentoaumentoaumento dedede resistenciaresistenciaresistencia aaa laslaslas bacteriasbacteriasbacterias intracelulares en los individuos homocigotos para

HFE,HFE, y,y, posiblemente,posiblemente, tambiéntambién enen aquellosaquellos queque sonson heterocigóticos,heterocigóticos, dirigidodirigido aaa lalala altaaltaalta prevalenciaprevalenciaprevalencia dedede HFEHFEHFE mutacionesmutacionesmutaciones enenen laslaslas poblacionespoblacionespoblaciones deldeldel nortenortenorte dedede Europa ern. Aunque estos conceptos son apoyados por experimentos con macrófagos humanos aislados y con modelos de ratón, los estudios epide miológica genética que muestran el impacto de la hemocromatosis hereditaria en infecciones humanas con microorganismos intracelulares se carece.

La deficiencia de hierro y la defensa del huésped

infeccionesinfecciones tropicales.tropicales. LaLa deficienciadeficiencia dede hierrohierro eses comúncomún enen loslos paísespaíses enen desarrollo y es una causa importante de enfermedad crónica Ness y la pérdida de productividadproductividadproductividad económicaeconómicaeconómica 56.56.56. EnEnEn ununun intentointentointento dedede abordarabordarabordar esteesteeste problema,problema,problema, diversosdiversosdiversos medios de administración de suplementos de hierro en la dieta han sido probados. Por desgracia, evi dence está acumulando que el hierro indiscriminada mentación flexible puede aumentar la morbilidad y la mortalidad por malaria, enfermedades diarreicasdiarreicasdiarreicas yyy lalala tuberculosistuberculosistuberculosis 57-59.57-59.57-59. EstosEstosEstos efectosefectosefectos sesese hanhanhan atribuidoatribuidoatribuido aaa múltiplesmúltiplesmúltiples mecanismos: hierro residual en las heces que causan cambios en las INTES tinal flora; estimulación del crecimiento del patógeno por el aumento de las concentraciones de hierro en el plasma o en los órganos específicos (como dis cussed en relación con los trastornos de sobrecarga de hierro); o los efectos del hierro en la defensa del huésped. La posibilidad de que la deficiencia de hierro, que es endémica en las regiones tropicales, puede proteger contra ciertas infecciones también se ha planteado.

FloraFlora intestinal.intestinal. LasLas bacteriasbacterias ácidoácido lácticaslácticas (también(también conocidosconocidos comocomo Lactobacillales) son componentes normales de las Intes tinal flora y tienen poco o ningún requisito para el hierro; Se desarrollan en el medio ambiente relativamente ironpoor del intestino humano, pero pueden ser desplazados por

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otrosotros microorganismosmicroorganismos cuandocuando sese administraadministra hierrohierro 60.60.

Motivados para comprender la relación entre los suplementos de hierro y enfermedades diarreicas en chil dren africanos, algunos, pero no todos los estudios encontraron una alteración ción composi de la flora intestinal y el aumento de la inflamación en los niños que recibieron tratamiento para prevenir oo revertirrevertir lala deficienciadeficiencia dede hierrohierro 61-63.61-63.

LosLos efectosefectos protectoresprotectores dede lala deficienciadeficiencia dede hierrohierro enen lala malaria.malaria. DespuésDespués

de la infección, parásitos de la malaria sometidos a extensas ción replica en los hepatocitos, el sitio celular principal de almacenamiento de hierro. Los merozoitos luego infectan los eritrocitos - el compartimiento de hierro más grande del cuerpo - en el que se multiplican. Los parásitos requieren hierro en el hígado y la etapa de eritrocitos. Durante la deficiencia de hierro, el hígado se agota de hierro almacenado (ferritina), y los eritrocitos se hacen más pequeños y contienen menos globina hemo. La evidencia epidemiológica sugiere que la deficiencia de hierro es muy protector contra lalala parasitemiaparasitemiaparasitemia dedede altoaltoalto gradogradogrado yyy lalala malariamalariamalaria severaseverasevera 64,65,64,65,64,65, lololo quequeque quizásquizásquizás expliqueexpliqueexplique porporpor qué nismos de absorción de hierro y mecha de almacenamiento más eficaces conferidos por mutaciones hemocromatosis son menos comunes en laslaslas regionesregionesregiones tropicalestropicalestropicales quequeque enenen elelel nortenortenorte dedede Europa.Europa.Europa. EnEnEn exexex vivovivovivo eritrocitoseritrocitoseritrocitos dedede donantesdonantes irondeficient,irondeficient, elel parásitoparásito dede lala malariamalaria PlasmodiumPlasmodium falciparumfalciparum

invade menos células y muestra el crecimiento intracelular más lento que enen loslos eritrocitoseritrocitos dede donantesdonantes ironrepleteironreplete 66.66.

El efecto protector de la deficiencia de hierro se invierte por la suplementación de hierro.

LaLa deficienciadeficiencia dede hierrohierro yy lala inflamación.inflamación. HayHay increasincreas inging pruebaspruebas dede

modelos de ratón que la depleción de hierro macrófagos se ve en la deficiencia de hierro, y camente paradoxi también en la hemocromatosishemocromatosishemocromatosis hereditaria,hereditaria,hereditaria, puedepuedepuede tenertenertener efectosefectosefectos proinflamatoriosproinflamatoriosproinflamatorios 67.67.67. ElElEl hierro es un cofactor requerido para las enzimas que median la prolil oxygendependent y la hidroxilación asparaginil del factor 1α hypoxiainducible (HIF1a), que conduce a radation ° proteasomal de este factor de transcripción. por lo tanto, el agotamiento de hierro de los macrófagos podría imitar los efectos de la hipoxia, la estabilización de HIF1aHIF1aHIF1a yyy lalala promociónpromociónpromoción dedede lalala cripcióncripcióncripción trantrantran yyy síntesissíntesissíntesis dedede IL1βIL1βIL1β 686868 yyy taltaltal vezvezvez otras citoquinas. IL1β mediador de la inflamación sistémica y activa los mecanismosmecanismos dede defensadefensa importanteimportante anfitrionasanfitrionas 69.69.

Un efecto antiinflamatorio hepcidinmediated directa mediada por ferroportina y la Janus quinasa (JAK) transductor -signal y activadoractivadoractivador dedede lalala ciónciónción TRANSCRIPTRANSCRIPTRANSCRIP sesese propusopropusopropuso (STAT)(STAT)(STAT) víavíavía 70,70,70, peroperopero JAK-STAT de señalización mediada por ferroportina no se confirmóconfirmóconfirmó enenen estudiosestudiosestudios posterioresposterioresposteriores moredetailedmoredetailedmoredetailed 71.71.71. AunqueAunqueAunque lalala inducción de IL1β no está modulada principalmente por CIDIN hep,hep, hepcidinahepcidina hacehace queque elel secuestrosecuestro dede hierrohierro enen fagosfagos macromacro (( HIGO.HIGO. 3)3)3) yyy sesese esperaesperaespera quequeque tengatengatenga ununun efectoefectoefecto antiinflamatorioantiinflamatorioantiinflamatorio 67.67.67.

secuestro de hierro hepcidina-independiente

proteínasproteínas hierro-secuestro.hierro-secuestro. AdemásAdemás dede hepcidinahepcidina -- loslos efectosefectos dede queque en ción causa redistribu ferroportina de hierro en los macrófagos - los tejidos y células de las superficies del cuerpo y las células inmunitarias innatas expresan otras moléculas que se trasladan y secuestrar hierro

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un eritrocitos segundo La hepcidina ferroportina ↑ IFNIFN γγ ↑ NO SLC40A1 ferritina macrófagos
un
eritrocitos
segundo
La hepcidina
ferroportina
IFNIFN γγ
NO
SLC40A1
ferritina
macrófagos
microorganismo
Hierro
intracelular

microorganismo

extracelular

NatureNature ReviewsReviews || InmunologíaInmunología

FiguraFiguraFiguraFiguraFigura 33333 ||||| secuestrosecuestrosecuestrosecuestrosecuestro dedededede hepcidinahepcidinahepcidinahepcidinahepcidina inducidainducidainducidainducidainducida dedededede hierrohierrohierrohierrohierro enenenenen losloslosloslos macrófagos.macrófagos.macrófagos.macrófagos.macrófagos. ElElElElEl flujoflujoflujoflujoflujo dedededede hierrohierrohierrohierrohierro enenenenen losloslosloslos macrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagos sesesesese representarepresentarepresentarepresentarepresenta porporporporpor laslaslaslaslas flechasflechasflechasflechasflechas dedededede trazos.trazos.trazos.trazos.trazos. aaaaa ||||| CuandoCuandoCuandoCuandoCuando laslaslaslaslas concentraciones de hepcidina son bajos, ferroportina exporta hierro a partir de macrófagos, lo que resulta en el agotamiento relativo hierro macrófagos. Los bajos niveles de los depósitos de hierro intracelulares (ferritina) son inhibitorios para los microorganismos intracelulares, pero los niveles de hierro extracelulares altas pueden promover el crecimiento de microorganismos extracelulares.

segundosegundo || AumentoAumento dede laslas concentracionesconcentraciones dede hepcidinahepcidina causancausan degradacióndegradación ferroportinaferroportina yy secuestrosecuestro dede hierrohierro porpor lala ferritinaferritina enen loslos macrófagos,macrófagos, lolo queque restringe la disponibilidad de hierro para los microorganismos extracelulares pero puede promover el crecimiento de microorganismos intracelulares. El efecto favorablefavorablefavorablefavorablefavorable sobresobresobresobresobre losloslosloslos microorganismosmicroorganismosmicroorganismosmicroorganismosmicroorganismos intracelularesintracelularesintracelularesintracelularesintracelulares sesesesese oponeoponeoponeoponeopone porporporporpor lalalalala producciónproducciónproducciónproducciónproducción locallocallocallocallocal dedededede interferóninterferóninterferóninterferóninterferón γγγγγ ((((( IFNIFNIFNIFNIFN γ)γ)γ)γ)γ) yyyyy elelelelel óxidoóxidoóxidoóxidoóxido nítriconítriconítriconítriconítrico (NO),(NO),(NO),(NO),(NO), quequequequeque estimulanestimulanestimulanestimulanestimulan lalalalala transcripcióntranscripcióntranscripción deldeldel gengengen quequeque codificacodificacodifica lalala ferroportinaferroportinaferroportina ((( SLC40A1)SLC40A1)SLC40A1) dedede unaunauna maneramaneramanera autocrinaautocrinaautocrina ooo paracrina.paracrina.paracrina.

88 || LaLa publicaciónpublicación anticipadaanticipada LÍNEALÍNEA

en sus diversas formas y que puede funcionar en la defensa del huésped ((( TABLATABLATABLA 4).4).4). EstosEstosEstos incluyenincluyenincluyen teinsteinsteins extracelularesextracelularesextracelulares Pro,Pro,Pro, comocomocomo FerrinFerrinFerrin lacto,lacto,lacto, siderocalin (también conocido como NGAL o lipocalina 2), haptoglobina y hemopexina, y proteínas membraneassociated, como naturales resistanceassociated macrófagos proteína 1 (NRAMP1; también conocidos como SLC11A1) y TFR1. La lactoferrina es un homólogo de la transferrina proteína transportadora de hierro, pero difiere de la transferrina mediante la continuación de unirse hierro incluso a pH bajo, lo que es común en los tejidos inflamados e infectados. Siderocalin, un miembro de una familia de proteínas que contienen un bolsillo (cáliz) para moléculas en su mayoría hidrófobos pequeños, se une al hierro cuando se compleja con pequeñas quelantes orgánicos naturales. La haptoglobina y hemopexina son proteínas portadoras que transportan la hemoglobina libre y hemo, respectivamente, para la degradación por los macrófagos y los hepatocitos. NRAMP1 es un transportador de hierro ferroso que se encuentra en las membranas de las vacuolas fagocíticas de los macrófagos y neutrófilos. Las concentraciones de estos de unión y irontransporting moléculas de hierro se incrementan en gran medida durante la infección y la inflamación, debido a la síntesis cytokinedriven (siderocalin, globina hapto y hemopexina son inducidas por citoquinas inflamatorias;inflamatorias;inflamatorias; NRAMP1NRAMP1NRAMP1 eseses inducidainducidainducida porporpor paseopaseopaseo lipopolysacchalipopolysacchalipopolysaccha yyy IFN-IFN-IFN- 72)72)72) yyy aaa la desgranulación de los neutrófilos (lactoferrina y siderocalin). Por el contrario, la expresión de macrófagos de TFR1, que media la entrega de hierro a los endosomas, se disminuye por la exposición IFN durante las infeccionesinfecciones intracelularesintracelulares 73.73.

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secuestrosecuestro dede hierrohierro yy dede defensadefensa deldel huésped.huésped. LosLos estudiosestudios enen ratonesratones

mutantes han revelado que siderocalin y NRAMP1 tienen papeles no

redundantes demostrables en la defensa del huésped. La pérdida de siderocalin

en ratones causa un incremento de tality mor de septicemia después de la

infeccióninfeccióninfección conconcon bacteriasbacteriasbacterias GramGramGram negativasnegativasnegativas 74.74.74. LosLosLos ratonesratonesratones conconcon unaunauna mutaciónmutaciónmutación

lossoffunction en el espectáculo transportador NRAMP1 de metal divalente

aumento de la susceptibilidad a las infecciones intracelulares específicas que se

dirigendirigendirigendirigen aaaa loslosloslos macrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagos 72727272 (((( TABLATABLATABLATABLA 4).4).4).4). NRAMP1NRAMP1NRAMP1NRAMP1

variantes están asociados con un mayor riesgo de culosis tubérculo en los seresseresseres humanoshumanoshumanos 75,75,75, apoyandoapoyandoapoyando ununun importanteimportanteimportante ciónciónción contribucontribucontribu dedede esteesteeste mecanismomecanismomecanismo aaa la resistencia frente a las infecciones intracelulares. La función específica de NRAMP1 en phago vacuolas cytic no se entiende definitivamente, pero la mayoría de estudios sugieren que NRAMP1 transporta el hierro a partir de los fagosomas y otros vacuolas que contienen microorganismos al citoplasma de losloslos macrófagosmacrófagosmacrófagos 76-78,76-78,76-78, hambrientoshambrientoshambrientos dedede esteesteeste modomodomodo losloslos microorganismosmicroorganismosmicroorganismos vacuolarvacuolarvacuolar dedede hierro.

contramedidas microbianas

multiplicación microbiana rápida y selección clonal permiten microorganismos

para evadir las condiciones que restringen su crecimiento, incluyendo el

secuestrosecuestro dede hierrohierro porpor sussus anfitrionesanfitriones 79.79.

bacteriasbacterias yy ferroproteinsferroproteins anfitrionasanfitrionas extracelular.extracelular. bacteriasbacterias GramGram negativasnegativas patógenospatógenos (tales(tales comocomo NeisseriaNeisseria meningitidis,meningitidis, NeisseriaNeisseria gonorrhoeaegonorrhoeaegonorrhoeae yyy HaemophilusHaemophilusHaemophilus influenzae),influenzae),influenzae),

que son altamente adaptado a sus huéspedes humanos, se han desarrollado

mecanismos específicos para el secuestro de varias proteínas humanas que

contienen hierro (tales como transferrina,

www.nature.com/reviews/immunol

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TablaTabla 44 || LasLas moléculasmoléculas queque medianmedian enen elel secuestrosecuestro dede hierrohierro aa partirpartir dede microorganismosmicroorganismos durantedurante lala infeccióninfección

Proteína

Distribución

Función

La pérdida de función fenotipo *

extracelular

transferrina

Plasma y el líquido extracelular

proteína de transporte de hierro; hierro inaccesible para muchos, pero no todos los microorganismos

La anemia grave (M, H)

La lactoferrina

Los neutrófilos, la leche

La susceptibilidad a la infección periodontal (M)

y epitelios húmedo se une al hierro extracelular, incluso a pH bajo

Siderocalin

Los neutrófilos, plasma

y epitelios húmedo secuestrasideróforoshierro extracelularbacterianos de tipo catecol

La susceptibilidad a infecciones sistémicas por bacterias Gram-negativas (M)

haptoglobina

Plasma

El aclaramiento de la hemoglobina del plasma y el líquido extracelular

deposición de hemoglobina en el riñón después de hemólisis

(M)

 

hemopexina

Plasma

Liquidación de hemo a partir del plasma y el líquido extracelular

Aumento de los daños de órgano después de hemólisis (M)

Celular

NRAMP1

Los macrófagos

el transporte de hierro, probablemente de los fagosomas al citoplasma, causando el agotamiento de hierro en fagosomas

La susceptibilidad a los macrófagos a base de Mycobacterium bovis BCG,

La susceptibilidad a los macrófagos a base de Mycobacterium bovis BCG,

La susceptibilidad a los macrófagos a base de Mycobacterium bovis BCG,

LeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmania donovanidonovanidonovanidonovani yyyy S.S.S.S. infeccionesinfeccionesinfeccionesinfecciones TyphimuriumTyphimuriumTyphimuriumTyphimurium (M),(M),(M),(M), yyyy mayormayormayormayor

 

riesgo de tuberculosis (H)

ferroportina

Los macrófagos

exportación de hierro, provocando el agotamiento de hierro de los macrófagos

La acumulación de hierro en los macrófagos (pérdida parcial de la función; M,

 

H)

BCG,BCG,BCG,BCG,BCG,BCG,BCG, bacilobacilobacilobacilobacilobacilobacilo dedededededede Calmette-Guérin;Calmette-Guérin;Calmette-Guérin;Calmette-Guérin;Calmette-Guérin;Calmette-Guérin;Calmette-Guérin; NRAMP1,NRAMP1,NRAMP1,NRAMP1,NRAMP1,NRAMP1,NRAMP1, naturalnaturalnaturalnaturalnaturalnaturalnatural macrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagosmacrófagos proteínaproteínaproteínaproteínaproteínaproteínaproteína asociadaasociadaasociadaasociadaasociadaasociadaasociada aaaaaaa lalalalalalala resistenciaresistenciaresistenciaresistenciaresistenciaresistenciaresistencia 1;1;1;1;1;1;1; S.S.S.S.S.S.S. typhimurium,typhimurium,typhimurium,typhimurium,typhimurium,typhimurium,typhimurium, SalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonella entericaentericaentericaentericaentericaentericaenterica serovarserovarserovarserovarserovarserovarserovar entericaentericaentericaentericaentericaentericaenterica Typhimurium.Typhimurium.Typhimurium.Typhimurium.Typhimurium.Typhimurium.Typhimurium. * En esta columna, las letras 'M' y 'H' entre paréntesis indican si el fenotipo se ha observado en ratones y seres humanos, respectivamente.

lactoferrina,lactoferrina,lactoferrina, hemoglobinahemoglobinahemoglobina yyy ferritina)ferritina)ferritina) comocomocomo fuentefuentefuente dedede hierrohierrohierro 80-82.80-82.80-82. LaLaLa absorciónabsorciónabsorción dedede lalala transferrinatransferrinatransferrina porporpor NeisseriaNeisseriaNeisseria especiesespeciesespecies eseses específicoespecíficoespecífico dedede homínidoshomínidoshomínidos transferrina,transferrina,transferrina, que indica que este spe especia- mecanismo de captación facilita su residenciaresidenciaresidencia enenen elelel huéspedhuéspedhuésped humanohumanohumano yyy variosvariosvarios otrosotrosotros homínidoshomínidoshomínidos 83.83.83. AnálisisAnálisisAnálisis dedede secuencias de transferrina homínidos y estructuras ha dado evidencia de un mutacional 'carrera de armamentos' entre receptores bacterianos en evolución para atar y tomar hasta transferrina como una fuente de hierro, mientras que el Clobe humano de la transferrina, que está dirigido por estos receptoresreceptoresreceptores 84,84,84, hahaha evolucionadoevolucionadoevolucionado variantesvariantesvariantes cionalescionalescionales MutaMutaMuta quequeque escapanescapanescapan aaa lalala captación por estas bacterias. Como ejemplo de otra estrategia microbiana evasiva,evasiva,evasiva, nismosnismosnismos micromicromicro ooo puedenpuedenpueden modificarmodificarmodificar sussussus sideróforossideróforossideróforos 858585 paraparapara evitarevitarevitar sususu captura por siderocalin hostderived.

macrófagos por mecanismos locales que contrarrestan los efectos sistémicos de la hepcidina. De hecho, la evidencia de modelos de ratón dedede S.S.S. infeccióninfeccióninfección TyphimuriumTyphimuriumTyphimurium sugieresugieresugiere quequeque durantedurantedurante infeccionesinfeccionesinfecciones conconcon microorganismos intracelulares, la regulación a la baja postraduccional de ferroportina por hepcidina puede ser rechazada por los efectos de IFNIFNIFN yyy bacteriastimulatedbacteriastimulatedbacteriastimulated producciónproducciónproducción dedede óxidoóxidoóxido nítriconítriconítrico 92,92,92, quequeque aumentaaumentaaumenta lalala transcripción del gen que codifica la ferroportina

(FIG.(FIG.(FIG. 3).3).3). expresiónexpresiónexpresión NRAMP1NRAMP1NRAMP1 tambiéntambiéntambién eseses estimuladaestimuladaestimulada porporpor IFNIFNIFN 72,72,72,

y exportación de hierro NRAMP1mediated de fagosomas que contienen

microorganismos intracelulares puede ayudar a contrarrestar el efecto de la

hepcidina sistémica. Sin embargo, estos ratones desarrollan

hypoferraemia, lo que indica que el mecanismo de oxidedependent nítrico

opera a un nivel local y requiere la presencia de bacterias dentro del

macrófago, dejando la mayoría de los macrófagos ironrecycling bajo la

microorganismosmicroorganismos intracelularesintracelulares yy elel sistemasistema portinportin ferro-ferro- hepcidin-.hepcidin-. secuestrosecuestro influencia reguladora dominante de hepcidina. Queda por ver si la

fenotipo M2

Los macrófagos se desarrollan diversas características fenotípicas en respuesta a señales procedentes de su entorno tisular. M1 (inflamatorias) macrófagos desarrollar después de la estimulación con ligandos de receptoresreceptoresreceptores dedede tipotipotipo TollTollToll yyy elelel interferóninterferóninterferón γ,γ,γ, mientrasmientrasmientras que M2 (activados alternativamente) los macrófagos se desarrollan en presencia de interleucina-4 (IL-4) y / o IL-13. Relevante para el metabolismo del hierro, los macrófagos del fenotipo M2 expresan ferroportina y reciclan hierro a partir de los tejidos dañados.

NatureNature ReviewsReviews || INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA

dedede hierrohierrohierro HepcidininducedHepcidininducedHepcidininduced enenen losloslos macrófagosmacrófagosmacrófagos ((( HIGO.HIGO.HIGO. 3)3)3) puedenpuedenpueden mejorarmejorarmejorar

paradójicamente la disponibilidad de hierro para los microorganismos

intracelulares, incluyendo

LeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmania spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp. 86,86,86,86,86,86,86,86, ChlamydiaChlamydiaChlamydiaChlamydiaChlamydiaChlamydiaChlamydiaChlamydia spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp. yyyyyyyy LegionellaLegionellaLegionellaLegionellaLegionellaLegionellaLegionellaLegionella spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp.spp. 87,87,87,87,87,87,87,87,

tantotantotantotantotantotanto comocomocomocomocomocomo S.S.S.S.S.S. typhimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimurium 88.88.88.88.88.88. S.S.S.S.S.S. TyphimuriumTyphimuriumTyphimuriumTyphimuriumTyphimuriumTyphimurium provocaprovocaprovocaprovocaprovocaprovoca estaestaestaestaestaesta respuestarespuestarespuestarespuestarespuestarespuesta porporporporporpor un mecanismo que es dependiente de IL6 y receptorγ oestrogenrelated (ESRRγ)(ESRRγ)(ESRRγ) 88.88.88. IL6IL6IL6 sesese aumentaaumentaaumenta tempranotempranotemprano enenen infeccionesinfeccionesinfecciones másmásmás microbianasmicrobianasmicrobianas yyy estimula hep CIDIN transcripción través de la vía JAK2-STAT3 en una formaforma dependientedependiente enen loslos motivosmotivos STAT3bindingSTAT3binding enen elel promotorpromotor dede HAMPHAMP (((((( elelelelelel gengengengengengen dededededede hepcidina)hepcidina)hepcidina)hepcidina)hepcidina)hepcidina) 89-91.89-91.89-91.89-91.89-91.89-91. UnUnUnUnUnUn estudioestudioestudioestudioestudioestudio recienterecienterecienterecienterecientereciente 888888888888 indicóindicóindicóindicóindicóindicó quequequequequeque elelelelelel receprecepreceprecepreceprecep tortortortortortor nuclear IL6inducible ESRRγ aumenta la inducción hepcidina en respuesta a IL-6 en los hepatocitos primarios. La inhibición química de la vía ESRRγ en un modelo de ratón disminuyó significativamente la carga bacteriana y modestamente mejoró la supervivencia de los ratonesratonesratones infectadosinfectadosinfectados 88.88.88. AunqueAunqueAunque elelel sistemasistemasistema dedede ferroportinaferroportinaferroportina hepcidin-hepcidin-hepcidin- parecepareceparece funcionar inadaptada durante las infecciones con microorganismos intracelulares, esta respuesta anfitrión podría ser mitigado en infectada

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regulación ferroportina por el óxido nítrico se produce también en los

macrófagos humanos, que producen mucho menos óxido nítrico de los

macrófagos de ratón después de la activación.

microorganismos intracelulares y eritrofagocitosis.

Los eritrocitos son con mucho la fuente más rica de hierro, y por lo tanto residencia en vacuolas eritrofagocitaria de macrófagos podría ser particularmente ventajosa para los microorganismos intracelulares. En infecinfecinfec ciónciónción crónicacrónicacrónica conconcon S.S.S. Typhimurium,Typhimurium,Typhimurium, laslaslas bacteriasbacteriasbacterias puedenpuedenpueden inducirinducirinducir lalala eritrofagocitosis y la conversión de fagos macro hepáticas y esplénicas enenen unaunauna fenotipofenotipofenotipo M2,M2,M2, ununun procesoprocesoproceso quequeque tambiéntambiéntambién requiererequiererequiere señalesseñalesseñales dedede acogidaacogidaacogida peroperopero nonono sesese hahaha caraccaraccarac racterizadoracterizadoracterizado enenen detalledetalledetalle molecularmolecularmolecular 93.93.93. DeDeDe estaestaesta manera,manera,manera, estos fagos macro proporcionan las bacterias con una fuente de hierro de eritro fagocitosis y un medio am biente macrófagos M2 con mecanismos antimicrobianos atenuadas que favorecen la supervivencia de las bacterias.

AVANCEAVANCE LÍNEALÍNEA DEDE PUBLICACIÓNPUBLICACIÓN || 99

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oportunidades y retos terapéuticos

Aunque la orientación de adquisición de hierro en microorganismos patógenos es una estrategia atractiva para el ment convite de la infección, el diseño de quelantes de hierro como agentes anti microbianos es muy difícil. Un quelante de hierro eficaz debe ser no tóxico, debe tener mayor afinidad por el hierro férrico de sideróforos bacterianos y no debe ser reconocidoreconocidoreconocido porporpor sideróforossideróforossideróforos microbianamicrobianamicrobiana porterosporterosporteros transtranstrans 94.94.94. AAA pesarpesarpesar dedede variasvariasvarias décadas de investigación en este campo que han producido tres exitosos medicamentos para el tratamiento de los trastornos de sobrecarga de hierro, y la evidencia de

ininin vitrovitrovitro actividadactividadactividad microbiostáticamicrobiostáticamicrobiostática paraparapara variosvariosvarios compuestoscompuestoscompuestos 95,95,95,

sin quelante todavía no se ha adoptado como una terapéutica antimicrobiana.

Un enfoque alternativo, basado en modelos animales de infección conconconconcon V.V.V.V.V. vulnificusvulnificusvulnificusvulnificusvulnificus ooooo Y.Y.Y.Y.Y. enterocolitica,enterocolitica,enterocolitica,enterocolitica,enterocolitica, eseseseses elelelelel desarrollodesarrollodesarrollodesarrollodesarrollo dedededede minihepcidinsminihepcidinsminihepcidinsminihepcidinsminihepcidins llamados, que son pequeños miméticos peptídicos de hepcidina. Estos agentesagentesagentes sonsonson eficaceseficaceseficaces contracontracontra fulminantefulminantefulminante V.V.V. vulnificusvulnificusvulnificus ciónciónción InfecInfecInfec enenen ratonesratonesratones hepcidindeficienthepcidindeficienthepcidindeficient 52.52.52. EnEnEn esteesteeste modelo,modelo,modelo, losloslos miniminimini hepcidinshepcidinshepcidins disminuyerondisminuyerondisminuyeron rápidamente las concentraciones de hierro en el fluido de plasma y extracelular, y de este modo se redujeron las concentraciones de hierro nontransferrinbound, que es una fuente probable de hierro para las bacterias siderófilos.

Aunque la logística de la prestación de estos agentes a pacientes con infecciones fulminantes es formidable, los mini hepcidins podría ser útil en estas infecciones letales y, a menudo resistente al tratamiento.

Conclusiones y perspectivas

La escasez de hierro biodisponible ha hecho de hierro un objetivo de una variedad de mecanismos de defensa del huésped que limitan el grado en que los invasores microbianos pueden acceder a este essen traza TiAl metal. A su vez, los microorganismos patógenos han desarrollado mecanismos que contrarresten el secuestro de hierro y permiten la proliferación microbiana dentro del huésped. Muchos aspectos de la lucha por el hierro entre los microorganismos y sus anfitriones siguen sin explicación y son temas importantes para futuras investigaciones; éstos incluyen el impacto de hypoferraemia inflamatoria en los patógenos comunes que no se consideran ser siderófilos; ing entender la disponibilidad de hierro y su regulación en el entorno subcelular de microorganismos intracelulares; y com análisis exhaustivas de los efectos de la deficiencia de hierro en la defensa del huésped y la inflamación. Finalmente,

1.1. Weinberg,Weinberg, E.E. D.D. nutricionalnutricional inmunidad:inmunidad: elel intentointento dede acogidaacogida dedede retenerretenerretener hierrohierrohierro dedede losloslos invasoresinvasoresinvasores microbianos.microbianos.microbianos. JAMAJAMAJAMA 231,231,231,

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EnEn vivovivo papelpapel (s)(s) dede lala planchaplancha proteínasproteínas reguladorasreguladoras (IRP)(IRP) 11 yy 22 enen lala inflamacióninflamacióninflamación locallocallocal aséptico.aséptico.aséptico. J.J.J. Mol.Mol.Mol. Medicina.Medicina.Medicina. 87,87,87,

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Bloch, K. D. BMP tipo II receptores tienen funciones redundantes en la regulación de la expresión de genes de hepcidina hepática y el metabolismo deldeldel hierro.hierro.hierro. SangreSangreSangre 124,124,124,

2116-2123 (2014). 10.10.10.10. Wu,Wu,Wu,Wu, G.G.G.G. X.X.X.X. etetetet al.al.al.al. HFEHFEHFEHFE interactúainteractúainteractúainteractúa conconconcon elelelel tipotipotipotipo IIII BMPBMPBMPBMP

receptor ALK3 para regular la expresión de hepcidina.

SangreSangreSangre 124,124,124, 1335-13431335-13431335-1343 (2014).(2014).(2014).

11.11. Zhao,Zhao, N.,N., Zhang,Zhang, A.A. S.S. && Enns,Enns, regulaciónregulación C.C. A.A. HierroHierro porpor

hepcidina.hepcidina.hepcidina.hepcidina. J.J.J.J. Clin.Clin.Clin.Clin. Invertir.Invertir.Invertir.Invertir. 123,123,123,123, 2337-23432337-23432337-23432337-2343 (2013).(2013).(2013).(2013).

12.12.12.12. Kautz,Kautz,Kautz,Kautz, L.L.L.L. etetetet al.al.al.al. IdentificaciónIdentificaciónIdentificaciónIdentificación dededede erythroferroneerythroferroneerythroferroneerythroferrone comocomocomocomo unaunaunauna

reguladorregulador dede eritroideseritroides deldel metabolismometabolismo deldel hierro.hierro. Nat.Nat. Gineta.Gineta.

46,46, 678-684678-684 (2014).(2014).

13.13.13.13. Latour,Latour,Latour,Latour, C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa testosteronatestosteronatestosteronatestosterona perturbaperturbaperturbaperturba hierrohierrohierrohierro sistémicosistémicosistémicosistémico

equilibrar través de la activación de la señalización del receptor del factor de crecimientocrecimientocrecimiento epidérmicoepidérmicoepidérmico enenen elelel hígadohígadohígado yyy lalala represiónrepresiónrepresión dedede lalala hepcidina.hepcidina.hepcidina. hepatologíahepatologíahepatología 59,59,59, 683-694 (2014).

14.14. Goodnough,Goodnough, J.J. B.,B., Ramos,Ramos, E.,E., Nemeth,Nemeth, E.E. && Ganz,Ganz, T.T.

La inhibición de la transcripción hepcidina por factores de crecimiento.

hepatologíahepatologíahepatología 56,56,56, 291-299291-299291-299 (2012).(2012).(2012).

15.15.15.15. Sonnweber,Sonnweber,Sonnweber,Sonnweber, T.T.T.T. etetetet al.al.al.al. lalalala regulaciónregulaciónregulaciónregulación porporporpor disminucióndisminucióndisminucióndisminución inducidainducidainducidainducida porporporpor hipoxiahipoxiahipoxiahipoxia de hepcidina está mediada por el factor de crecimiento derivado de plaquetas BB.BB.BB.BB. IntestinoIntestinoIntestinoIntestino 63,63,63,63, 1951-19591951-19591951-19591951-1959 (2014).(2014).(2014).(2014).

dieciséis.dieciséis.dieciséis.dieciséis. Vecchi,Vecchi,Vecchi,Vecchi, C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. señalesseñalesseñalesseñales gluconeogénicagluconeogénicagluconeogénicagluconeogénica regulanregulanregulanregulan hierrohierrohierrohierro

homeostasishomeostasis aa travéstravés dede lala hepcidinahepcidina enen ratones.ratones. GastroenterologíaGastroenterología

146,146, 1060-10691060-1069 (2014).(2014).

17.17.17.17. Vecchi,Vecchi,Vecchi,Vecchi, C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. estrésestrésestrésestrés ERERERER controlacontrolacontrolacontrola elelelel metabolismometabolismometabolismometabolismo deldeldeldel hierrohierrohierrohierro

aaaa travéstravéstravéstravés dededede lalalala induccióninduccióninduccióninducción dededede lalalala hepcidina.hepcidina.hepcidina.hepcidina. CienciaCienciaCienciaCiencia 325,325,325,325, 877-880877-880877-880877-880 (2009).(2009).(2009).(2009).

1010 || LaLa publicaciónpublicación anticipadaanticipada LÍNEALÍNEA

18.18.18.18. Oliveira,Oliveira,Oliveira,Oliveira, S.S.S.S. J.J.J.J. etetetet al.al.al.al. factorfactorfactorfactor dededede CHOPCHOPCHOPCHOP ERERERER inducibleinducibleinducibleinducible porporporpor estrésestrésestrésestrés

afecta a la expresión de hepcidina modulando la actividad de C //// EBPalfa.EBPalfa.EBPalfa.EBPalfa. MásMásMásMás unounounouno 4,4,4,4, e6618e6618e6618e6618 (2009).(2009).(2009).(2009).

19.19.19.19. Nemeth,Nemeth,Nemeth,Nemeth, E.E.E.E. etetetet al.al.al.al. IL-6IL-6IL-6IL-6 mediamediamediamedia hipoferremiahipoferremiahipoferremiahipoferremia dededede

la inflamación mediante la inducción de la síntesis de la hormona hepcidinahepcidinahepcidina reguladorareguladorareguladora dedede hierro.hierro.hierro. J.J.J. Clin.Clin.Clin. Invertir.Invertir.Invertir. 113,113,113,

1271-1276 (2004).

En este trabajo, los autores presentan evidencia de la función clave de IL-6 en la inducción de la expresión de hepcidina y la hypoferraemia resultante.

20.20.20.20. Besson-Fournier,Besson-Fournier,Besson-Fournier,Besson-Fournier, C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa induccióninduccióninduccióninducción dededede lalalala activinaactivinaactivinaactivina BBBB porporporpor

estímulos inflamatorios regula al alza la expresión de la hepcidina péptido hierro-regulatoriohierro-regulatoriohierro-regulatoriohierro-regulatorio aaaa travéstravéstravéstravés Smad1Smad1Smad1Smad1 //// 5/85/85/85/8 dededede señalización.señalización.señalización.señalización. SangreSangreSangreSangre 120,120,120,120, 431-439431-439431-439431-439

(2012).

Este estudio reporta el hallazgo sorprendente de que un miembro del factorfactor dede crecimientocrecimiento transformantetransformante ββ

superfamilia contribuye a la inducción inducida por inflamación-de la expresión de hepcidina.

21. Ichiki,Ichiki,Ichiki, K.K.K. etetet al.al.al. RegulaciónRegulaciónRegulación positivapositivapositiva dedede lalala hormonahormonahormona reguladorareguladorareguladora dedede hierrohierrohierro hepcidinahepcidinahepcidinahepcidinahepcidina porporporporpor interferóninterferóninterferóninterferóninterferón α.α.α.α.α. J.J.J.J.J. Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol. Hepatol.Hepatol.Hepatol.Hepatol.Hepatol. 29,29,29,29,29, 387-394387-394387-394387-394387-394 (2014).(2014).(2014).(2014).(2014).

22.22.22.22.22.22. Ryan,Ryan,Ryan,Ryan,Ryan,Ryan, J.J.J.J.J.J. D.D.D.D.D.D. etetetetetet al.al.al.al.al.al. interferóninterferóninterferóninterferóninterferóninterferón pegiladopegiladopegiladopegiladopegiladopegilado αααααα inducidoinducidoinducidoinducidoinducidoinducido hipoferremia se asocia con la respuesta inmediata al tratamiento enenen lalala hepatitishepatitishepatitis C.C.C. hepatologíahepatologíahepatología 56,56,56, 492-500 (2012). 23.23.23.23. Maes,Maes,Maes,Maes, K.K.K.K. etetetet al.al.al.al. EnEnEnEn lalalala anemiaanemiaanemiaanemia dededede mielomamielomamielomamieloma múltiple,múltiple,múltiple,múltiple,

hepcidina es inducida por la proteína morfogenética de hueso aumentado 2.2.2.2. SangreSangreSangreSangre 116,116,116,116, 3635-36443635-36443635-36443635-3644 (2010).(2010).(2010).(2010). 24.24.24.24. Smith,Smith,Smith,Smith, C.C.C.C. L.L.L.L. etetetet al.al.al.al. IL-22IL-22IL-22IL-22 regularegularegularegula lalalala disponibilidaddisponibilidaddisponibilidaddisponibilidad dededede hierrohierrohierrohierro enenen vivovivovivo aaa travéstravéstravés dedede lalala induccióninduccióninducción dedede lalala hepcidina.hepcidina.hepcidina. J.J.J. Immunol.Immunol.Immunol.

191,191, 1845-18551845-1855 (2013).(2013).

25.25.25.25. Armitage,Armitage,Armitage,Armitage, A.A.A.A. E.E.E.E. etetetet al.al.al.al. lalalala regulaciónregulaciónregulaciónregulación porporporpor hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina innatainnatainnatainnata estímulosestímulosestímulos inmunesinmunesinmunes eee infecciosas.infecciosas.infecciosas. SangreSangreSangre 118,118,118,

4129-4139 (2011).

26.26.26.26. Nicolas,Nicolas,Nicolas,Nicolas, G.G.G.G. etetetet al.al.al.al. ElElElEl gengengengen quequequeque codificacodificacodificacodifica elelelel hierrohierrohierrohierro hepcidina péptido regulador está regulada por la anemia, la hipoxia, yyy lalala inflamación.inflamación.inflamación. J.J.J. Clin.Clin.Clin. Invertir.Invertir.Invertir. 110,110,110, 1037-1044 (2002).

27.27. Goodnough,Goodnough, L.L. T.,T., Nemeth,Nemeth, E.E. && Ganz,Ganz, T.T. Detección,Detección, evaluación, y la gestión de la eritropoyesis de restricción de hierro.hierro.hierro.hierro. SangreSangreSangreSangre 116,116,116,116, 4754-47614754-47614754-47614754-4761 (2010).(2010).(2010).(2010).

28.28.28.28. Kim,Kim,Kim,Kim, A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. UnUnUnUn modelomodelomodelomodelo dededede ratónratónratónratón dededede lalalala anemiaanemiaanemiaanemia dededede lalalala inflamación:inflamación:inflamación:inflamación:

patogénesispatogénesis complejocomplejo concon dependenciadependencia parcialparcial enen hepcidina.hepcidina. SangreSangre 123,123, 1129-11361129-1136 (2014).(2014).

29.29.29.29. Gardenghi,Gardenghi,Gardenghi,Gardenghi, S.S.S.S. etetetet al.al.al.al. papelespapelespapelespapeles distintosdistintosdistintosdistintos paraparaparapara hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina yyyy

interleucina-6 en la recuperación de la anemia en ratones inyectados con matadomatadomatado porporpor calorcalorcalor BrucellaBrucellaBrucella abortus.abortus.abortus. SangreSangreSangre 123,123,123,

1137-1145 (2014).

Referencias 28 y 29 muestran que la IL-6 y la hepcidina son importantes pero no mediadores exclusivas de la anemia de la inflamación en un modelo de ratón de la anemia grave inducida por bacterias muertas por calor.

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30.30.30.30. Armitage,Armitage,Armitage,Armitage, A.A.A.A. E.E.E.E. etetetet al.al.al.al. patronespatronespatronespatrones distintosdistintosdistintosdistintos dededede hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina yyyy

la regulación del hierro durante las infecciones por VHC VIH-1, VHB y.

Proc.Proc.Proc. NatlNatlNatl Acad.Acad.Acad. Sci.Sci.Sci. EstadosEstadosEstados UnidosUnidosUnidos 111,111,111, 12187-1219212187-1219212187-12192 (2014).(2014).(2014).

Este estudio muestra que no todas las infecciones inducen hepcidina: no se observó ninguna inducción de la hepcidina o hypoferraemia durante la fase de viremia de la hepatitis B o infección por el virus de la hepatitis C.

31.31.31.31. Portugal,Portugal,Portugal,Portugal, S.S.S.S. etetetet al.al.al.al. lalalala regulaciónregulaciónregulaciónregulación mediadamediadamediadamediada porporporpor elelelel huéspedhuéspedhuéspedhuésped dededede

superinfecciónsuperinfecciónsuperinfecciónsuperinfección dededede lalalala malaria.malaria.malaria.malaria. Nat.Nat.Nat.Nat. Medicina.Medicina.Medicina.Medicina. 17,17,17,17, 732-737732-737732-737732-737 (2011).(2011).(2011).(2011).

En los niños pre-inmunes, malaria parasitemia induce la expresión de hepcidina y redistribuye hierro a partir de los hepatocitos a los macrófagos, lo que interfiere con la etapa hepática de superinfección por otra cepa de malaria.

32.32.32.32. Scindia,Scindia,Scindia,Scindia, Y.Y.Y.Y. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina mitigamitigamitigamitiga isquemiaisquemiaisquemiaisquemia renalrenalrenalrenal

lesión por reperfusión mediante la modulación de la homeostasis del hierrohierrohierrohierro sistémica.sistémica.sistémica.sistémica. Mermelada.Mermelada.Mermelada.Mermelada. Soc.Soc.Soc.Soc. Nephrol.Nephrol.Nephrol.Nephrol. http:http:http:http: //dx.doi.//dx.doi.//dx.doi.//dx.doi. orgorgorgorg //// 10.168110.168110.168110.1681 //// ASN.2014101037ASN.2014101037 (2015).(2015).

33.33. Camaschella,Camaschella, C.C. && Poggiali,Poggiali, E.E. trastornostrastornos dede hierrohierro heredahereda

metabolismo.metabolismo.metabolismo.metabolismo. Curr.Curr.Curr.Curr. Opin.Opin.Opin.Opin. Pediatr.Pediatr.Pediatr.Pediatr. 23,23,23,23, 14-2014-2014-2014-20 (2011).(2011).(2011).(2011).

34.34.34.34. Pinilla-Tenas,Pinilla-Tenas,Pinilla-Tenas,Pinilla-Tenas, J.J.J.J. J.J.J.J. etetetet al.al.al.al. Zip14Zip14Zip14Zip14 eseseses unununun complejocomplejocomplejocomplejo dededede amplioamplioamplioamplio alcance transportador de iones metálicos cuyas propiedades funcional apoyar papeles en la captación celular de zinc y hierro nontransferrin de ruedas.ruedas.ruedas.ruedas. A.m.A.m.A.m.A.m. J.J.J.J. Physiol.Physiol.Physiol.Physiol. CellCellCellCell Physiol.Physiol.Physiol.Physiol. 301,301,301,301, C862-C871C862-C871C862-C871C862-C871 (2011).(2011).(2011).(2011).

35.35. Ganz,Ganz, T.T. && Nemeth,Nemeth, E.E. LaLa hepcidinahepcidina yy trastornostrastornos dede metabolismometabolismometabolismometabolismo deldeldeldel hierro.hierro.hierro.hierro. Annu.Annu.Annu.Annu. Rev.Rev.Rev.Rev. Med.Med.Med.Med. 62,62,62,62, 347-360347-360347-360347-360 (2011).(2011).(2011).(2011).

36.36. Musallam,Musallam, K.K. M.,M., Cappellini,Cappellini, M.M. D.D. && Taher,Taher, A.A. T.T.

LaLaLa sobrecargasobrecargasobrecarga dedede hierrohierrohierro enenen βββ talasemiatalasemiatalasemia intermedia:intermedia:intermedia: ununun problemaproblemaproblema emergente.emergente.emergente.emergente. Curr.Curr.Curr.Curr. Opin.Opin.Opin.Opin. Hematol.Hematol.Hematol.Hematol. 20,20,20,20, 187-192187-192187-192187-192 (2013).(2013).(2013).(2013).

37.37.37.37. Maggio,Maggio,Maggio,Maggio, A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa terapiaterapiaterapiaterapia dededede quelaciónquelaciónquelaciónquelación deldeldeldel hierrohierrohierrohierro enenenen lalalala talasemiatalasemiatalasemiatalasemia

importante: una revisión sistemática con metaanálisis de 1520 pacientes incluidos en ensayos clínicos aleatorios.

BloodBloodBlood CellsCellsCells Mol.Mol.Mol. Dis.Dis.Dis. 47,47,47, 166-175166-175166-175 (2011).(2011).(2011).

38.38.38.38. Kearney,Kearney,Kearney,Kearney, S.S.S.S. L.L.L.L. etetetet al.al.al.al. hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina urinariaurinariaurinariaurinaria enenenen congénitacongénitacongénitacongénita anemiasanemiasanemiasanemias crónicas.crónicas.crónicas.crónicas. Pediatr.Pediatr.Pediatr.Pediatr. CáncerCáncerCáncerCáncer dededede sangresangresangresangre 48,48,48,48, 57-6357-6357-6357-63 (2007).(2007).(2007).(2007).

39.39.39.39. Origa,Origa,Origa,Origa, R.R.R.R. etetetet al.al.al.al. concentracionesconcentracionesconcentracionesconcentraciones dededede hierrohierrohierrohierro hepáticohepáticohepáticohepático yyyy urinariourinariourinariourinario

hepcidinahepcidinahepcidinahepcidinahepcidina enenenenen βββββ talasemia.talasemia.talasemia.talasemia.talasemia. HaematologicaHaematologicaHaematologicaHaematologicaHaematologica 92,92,92,92,92, 583-588 (2007).

40.40.40.40. Jones,Jones,Jones,Jones, E.E.E.E. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina eseseses suprimidasuprimidasuprimidasuprimida porporporpor

eritropoyesiseritropoyesiseritropoyesis enenen lalala hemoglobinahemoglobinahemoglobina EEE βββ talasemiatalasemiatalasemia yyy βββββ talasemiatalasemiatalasemiatalasemiatalasemia rasgo.rasgo.rasgo.rasgo.rasgo. SangreSangreSangreSangreSangre 125,125,125,125,125, 873-880873-880873-880873-880873-880 (2015).(2015).(2015).(2015).(2015).

41.41. Tanno,Tanno, T.,T., Noel,Noel, P.P. yy Miller,Miller, diferenciacióndiferenciación J.J. L.L. CrecimientoCrecimiento factorfactorfactor dedede 151515 enenen lalala saludsaludsalud yyy lalala enfermedadenfermedadenfermedad eritroide.eritroide.eritroide. Curr.Curr.Curr. Opin.Opin.Opin. Hematol.Hematol.Hematol. 17,17,17, 184-190 (2010).

42.42. Barton,Barton, J.J. C.C. && Acton,Acton, R.R. T.T. LaLa hemocromatosishemocromatosis yy VibrioVibrioVibrio vulnificusvulnificusvulnificus infeccionesinfeccionesinfecciones dedede lalala herida.herida.herida. J.J.J. Clin.Clin.Clin.

Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol. 43,43,43, 890-893890-893890-893 (2009).(2009).(2009).

www.nature.com/reviews/immunol

43.43. Bergmann,Bergmann, T.T. K.,K., Vinding,Vinding, K.K. && Hey,Hey, H.H. múltiplemúltiple

abscesosabscesos hepáticoshepáticos debidodebido aa YersiniaYersinia enterocoliticaenterocolitica

infección secundaria a la hemocromatosis primaria.

Scand.Scand.Scand. J.J.J. Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol. 36,36,36, 891-895891-895891-895 (2001).(2001).(2001). 44.44.44.44.44. Hopfner,Hopfner,Hopfner,Hopfner,Hopfner, M.M.M.M.M. etetetetet al.al.al.al.al. YersiniaYersiniaYersiniaYersiniaYersinia enterocoliticaenterocoliticaenterocoliticaenterocoliticaenterocolitica infeccióninfeccióninfeccióninfeccióninfección

con múltiples abscesos hepáticos el descubrimiento de un hemocromatosishemocromatosishemocromatosis primaria.primaria.primaria. Scand.Scand.Scand. J.J.J. Gastroenterol.Gastroenterol.Gastroenterol. 36,36,36,

220-224 (2001).

45.45. Frank,Frank, K.K. M.,M., Schneewind,Schneewind, O.O. yy Shieh,Shieh, W.W. J.J.

La investigación de la muerte de un investigador debido a la peste septicémica.septicémica.septicémica.septicémica. N.N.N.N. Engl.Engl.Engl.Engl. J.J.J.J. Med.Med.Med.Med. 364,364,364,364, 2563-25642563-25642563-25642563-2564 (2011).(2011).(2011).(2011).

Un incidente trágico, pero instructiva de la hemocromatosis hereditaria oculta que complementa un defecto de transporte de hierro en una cepa de laboratoriolaboratorio dede Y.Y. pestispestis

y resulta en una infección humana letal.

46.46.46.46.46. Gerhard,Gerhard,Gerhard,Gerhard,Gerhard, G.G.G.G.G. S.S.S.S.S. etetetetet al.al.al.al.al. VibrioVibrioVibrioVibrioVibrio vulnificusvulnificusvulnificusvulnificusvulnificus septicemiasepticemiasepticemiasepticemiasepticemia enenenenen ununununun pacientepacientepaciente conconcon lalala hemocromatosishemocromatosishemocromatosis HFEHFEHFE lalala mutaciónmutaciónmutación C282Y.C282Y.C282Y.

Arco.Arco.Arco. Pathol.Pathol.Pathol. Laboratorio.Laboratorio.Laboratorio. Medicina.Medicina.Medicina. 125,125,125, 1107-11091107-11091107-1109 (2001).(2001).(2001).

47.47.47.47. Quenee,Quenee,Quenee,Quenee, L.L.L.L. E.E.E.E. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa hemocromatosishemocromatosishemocromatosishemocromatosis hereditariahereditariahereditariahereditaria

restaura la virulencia de las cepas de vacuna contra la peste.

J.J.J. Infect.Infect.Infect. Dis.Dis.Dis. 206,206,206, 1050-10581050-10581050-1058 (2012).(2012).(2012).

48.48. Vento,Vento, S.,S., Cainelli,Cainelli, F.F. && Cesario,Cesario, F.F. infeccionesinfecciones yy talasemia.talasemia.talasemia.talasemia. TheTheTheThe LancetLancetLancetLancet Infect.Infect.Infect.Infect. Dis.Dis.Dis.Dis. 6,6,6,6, 226-233226-233226-233226-233 (2006).(2006).(2006).(2006).

49.49.49.49. Wang,Wang,Wang,Wang, S.S.S.S. C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. infeccióninfeccióninfeccióninfección bacterianabacterianabacterianabacteriana gravegravegravegrave enenenen pacientespacientes dependientesdependientes dede transfusionestransfusiones concon talasemiatalasemia mayor.mayor. Clin.Clin. Infectar.Infectar.Infectar. Dis.Dis.Dis. 37,37,37, 984-988984-988984-988 (2003).(2003).(2003).

50.50.50.50. McDermid,McDermid,McDermid,McDermid, J.J.J.J. M.M.M.M. etetetet al.al.al.al. elelelel estadoestadoestadoestado deldeldeldel hierrohierrohierrohierro elevadoelevadoelevadoelevado fuertementefuertementefuertementefuertemente predice la mortalidad en adultos de África Occidental con infección por VIH.VIH.VIH. J.J.J. Acquir.Acquir.Acquir. InmuneInmuneInmune Defic.Defic.Defic. Syndr.Syndr.Syndr. 46,46,46,

498-507 (2007).

51.51. Collins,Collins, H.H. L.L. ElEl papelpapel deldel hierrohierro enen laslas infeccionesinfecciones concon

bacteriasbacteriasbacteriasbacterias intracelulares.intracelulares.intracelulares.intracelulares. Immunol.Immunol.Immunol.Immunol. Letón.Letón.Letón.Letón. 85,85,85,85, 193-195193-195193-195193-195 (2003).(2003).(2003).(2003).

52.52.52.52. Arezes,Arezes,Arezes,Arezes, J.J.J.J. etetetet al.al.al.al. hipoferremiahipoferremiahipoferremiahipoferremia inducidainducidainducidainducida porporporpor hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina eseseses unaunaunauna

mecanismo crítico defensa del huésped contra la bacteria

siderófilossiderófilossiderófilossiderófilos VibrioVibrioVibrioVibrio vulnificus.vulnificus.vulnificus.vulnificus. AnfitriónAnfitriónAnfitriónAnfitrión celularcelularcelularcelular MicrobioMicrobioMicrobioMicrobio 17,17,17,17, 47-5747-5747-5747-57

(2015).

Este estudio muestra que los ratones deficientes en hepcidina mueren rápidamenterápidamenterápidamente porporpor V.V.V. vulnificus,vulnificus,vulnificus, peroperopero losloslos ratonesratonesratones sesese puedenpuedenpueden guardarguardarguardar porporpor lalala administración de minihepcidin, lo que demuestra el efecto protector de hypoferraemia.

53.53. Olakanmi,Olakanmi, O.,O., Schlesinger,Schlesinger, L.L. S.S. && Britigan,Britigan, B.B. E.E.

resultados hemocromatosis hereditaria en la disminución de la adquisición de hierrohierrohierro yyy elelel crecimientocrecimientocrecimiento porporpor TuberculosisTuberculosisTuberculosis micobacterianamicobacterianamicobacteriana dentrodentrodentro dedede losloslos macrófagos humanos.

J.J.J. Leukoc.Leukoc.Leukoc. Biol.Biol.Biol. 81,81,81, 195-204195-204195-204 (2007).(2007).(2007). 54.54.54.54. Nairz,Nairz,Nairz,Nairz, M.M.M.M. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa ausenciaausenciaausenciaausencia dededede HFEHFEHFEHFE funcionalfuncionalfuncionalfuncional protegeprotegeprotegeprotege

losloslos ratonesratonesratones dedede lalala invasivoinvasivoinvasivo SalmonellaSalmonellaSalmonella entericaentericaenterica infeccióninfeccióninfección serovarserovarserovar TyphimuriumTyphimuriumTyphimurium través de la inducción de la lipocalina-2.

SangreSangreSangre 114,114,114, 3642-36513642-36513642-3651 (2009).(2009).(2009).

60.60. Bailey,Bailey, J.J. R.,R., Probert,Probert, C.C. S.S. && Cogan,Cogan, T.T. A.A. Identificación y caracterización de un probiótico candidato responde hierro.hierro.hierro.hierro. MásMásMásMás unounounouno 6,6,6,6, e26507e26507e26507e26507 (2011).(2011).(2011).(2011).

61.61.61.61. Zimmermann,Zimmermann,Zimmermann,Zimmermann, M.M.M.M. B.B.B.B. etetetet al.al.al.al. LosLosLosLos efectosefectosefectosefectos dededede lalalala fortificaciónfortificaciónfortificaciónfortificación conconconcon hierrohierrohierrohierro

en la microbiota intestinal en niños africanos: un ensayo controlado aleatorioaleatorioaleatorio enenen CostaCostaCosta dedede Marfil.Marfil.Marfil. A.m.A.m.A.m. J.J.J. Clin.Clin.Clin. Nutr.Nutr.Nutr. 92,92,92,

1406-1415 (2010).

62.62.62.62. Jaeggi,Jaeggi,Jaeggi,Jaeggi, T.T.T.T. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa fortificaciónfortificaciónfortificaciónfortificación conconconcon hierrohierrohierrohierro afectaafectaafectaafecta negativamentenegativamentenegativamentenegativamente aaaa lalalala

microbioma intestinal, aumenta la abundancia de patógenos e induce la inflamación intestinal en los lactantes de Kenia.

IntestinoIntestinoIntestinoIntestinoIntestino 64,64,64,64,64, 731731731731731 ----- 742742742742742 (2015).(2015).(2015).(2015).(2015).

63.63.63.63. Dostal,Dostal,Dostal,Dostal, A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. EfectosEfectosEfectosEfectos dededede lalalala suplementaciónsuplementaciónsuplementaciónsuplementación conconconcon hierrohierrohierrohierro sobresobresobresobre elelelel grupos de bacterias dominantes en el intestino, heces AGCC y el intestino inflamación: un estudio aleatorizado, controlado con placebo ensayo de intervención en niños de Sudáfrica.

Br.Br.Br. J.J.J. Nutr.Nutr.Nutr. 112,112,112, 547-556547-556547-556 (2014).(2014).(2014).

64.64.64.64. Gwamaka,Gwamaka,Gwamaka,Gwamaka, M.M.M.M. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa deficienciadeficienciadeficienciadeficiencia dededede hierrohierrohierrohierro protegeprotegeprotegeprotege contracontracontracontra

gravegravegrave PlasmodiumPlasmodiumPlasmodium falciparumfalciparumfalciparum lalala malariamalariamalaria yyy lalala muertemuertemuerte enenen losloslos niñosniñosniños pequeños.pequeños.pequeños.pequeños. Clin.Clin.Clin.Clin. Infectar.Infectar.Infectar.Infectar. Dis.Dis.Dis.Dis. 54,54,54,54, 1137-11441137-11441137-11441137-1144 (2012).(2012).(2012).(2012).

sesentasesenta yy cinco.cinco. Kabyemela,Kabyemela, E.E. R.,R., Fried,Fried, M.,M., Kurtis,Kurtis, J.J. D.,D.,

Mutabingwa,Mutabingwa, T.T. K.K. && Duffy,Duffy, P.P. E.E. disminucióndisminución dede lala susceptibilidadsusceptibilidad aa PlasmodiumPlasmodium falciparumfalciparumfalciparum infeccióninfeccióninfección enenen mujeresmujeresmujeres embarazadasembarazadasembarazadas conconcon deficienciadeficienciadeficiencia dedede hierro.hierro.hierro. J.J.J. Infect. Dis.

198,198, 163-166163-166 (2008).(2008).

66.66.66.66. Clark,Clark,Clark,Clark, M.M.M.M. A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. AnfitriónAnfitriónAnfitriónAnfitrión estadoestadoestadoestado deldeldeldel hierrohierrohierrohierro yyyy elelelel hierrohierrohierrohierro

suplementaciónsuplementación mediatomediato susceptibilidadsusceptibilidad aa lala fasefase eritrocíticaeritrocítica PlasmodiumPlasmodium

falciparum.falciparum.falciparum. Nat.Nat.Nat. Commun.Commun.Commun. 5,5,5, 444644464446 (2014).(2014).(2014).

67.67.67.67. Pagani,Pagani,Pagani,Pagani, A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. cuentascuentascuentascuentas bajasbajasbajasbajas dededede hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina paraparaparapara elelelel

estado proinflamatorio asociado con la deficiencia de hierro.hierro.hierro.hierro. SangreSangreSangreSangre 118,118,118,118, 736-746736-746736-746736-746 (2011).(2011).(2011).(2011). 68.68.68.68. Peyssonnaux,Peyssonnaux,Peyssonnaux,Peyssonnaux, C.C.C.C. etetetet al.al.al.al. vanguardia:vanguardia:vanguardia:vanguardia: elelelel papelpapelpapelpapel esencialesencialesencialesencial dededede hipoxiahipoxiahipoxia factor-1factor-1factor-1 dedede inducibleinducibleinducible ααα enenen elelel desarrollodesarrollodesarrollo dedede lalala sepsissepsissepsis inducidainducidainducida porporpor lipopolisacárido.lipopolisacárido.lipopolisacárido. J.J.J. Immunol.Immunol.Immunol. 178,178,178,

7516-7519 (2007).

69.69.69.69. Horino,Horino,Horino,Horino, T.T.T.T. etetetet al.al.al.al. LaLaLaLa interleucina-1-deficienteinterleucina-1-deficienteinterleucina-1-deficienteinterleucina-1-deficiente exposiciónexposiciónexposiciónexposición ratonesratonesratonesratones

alta sensibilidad a la sepsis derivada del intestino causada por

PseudomonasPseudomonasPseudomonas aeruginosa.aeruginosa.aeruginosa. citoquinascitoquinascitoquinas 30,30,30, 339-346339-346339-346 (2005).(2005).(2005).

70.70.70.70. DeDeDeDe Domenico,Domenico,Domenico,Domenico, I.I.I.I. etetetet al.al.al.al. mediemediemediemedie hepcidinahepcidinahepcidinahepcidina

cambios transcripcionales que modulan las respuestas inflamatorias inducidas por citoquinas agudas en ratones.

J.J.J. Clin.Clin.Clin. Invertir.Invertir.Invertir. 120,120,120, 2395-24052395-24052395-2405 (2010).(2010).(2010). 71.71.71.71. Ross,Ross,Ross,Ross, S.S.S.S. L.L.L.L. etetetet al.al.al.al. mecanismomecanismomecanismomecanismo molecularmolecularmolecularmolecular dededede hepcidin-hepcidin-hepcidin-hepcidin- mediada por la internalización ferroportina requiere lisinas ferroportina, no tirosinas o JAK-STAT.

MetabMetabMetab Cell.Cell.Cell. 15,15,15, 905-917905-917905-917 (2012).(2012).(2012). 72.72. Canonne-Hergaux,Canonne-Hergaux, F.,F., Gruenheid,Gruenheid, S.,S., Govoni,Govoni, G.G. &&

Gros, la proteína P. El Nramp1 y su papel en la resistencia a la infección y la función de los macrófagos.

Proc.Proc.Proc. Assoc.Assoc.Assoc. A.m.A.m.A.m. médicosmédicosmédicos 111,111,111, 283-289283-289283-289 (1999).(1999).(1999).

COMENTARIOS

79.79. Cassat,Cassat, J.J. E.E. yy Skaar,Skaar, E.E. P.P. hierrohierro enen lala infeccióninfección yy inmunidad.inmunidad.inmunidad.inmunidad. AnfitriónAnfitriónAnfitriónAnfitrión celularcelularcelularcelular MicrobioMicrobioMicrobioMicrobio 13,13,13,13, 509-519509-519509-519509-519 (2013).(2013).(2013).(2013).

Una revisión complementaria del papel del hierro en la inmunidad innata, con un enfoque predominante en los mecanismos de captación de hierro microbianas.

80.80. Perkins-Balding,Perkins-Balding, D.,D., Ratliff-Griffin,Ratliff-Griffin, M.M. && Stojiljkovic,Stojiljkovic, I.I.

loslos sistemassistemas dede transportetransporte dede hierrohierro enen NeisseriaNeisseria meningitidis.meningitidis.

Microbiol.Microbiol.Microbiol. Mol.Mol.Mol. Biol.Biol.Biol. Rdo.Rdo.Rdo. 68,68,68, 154-171154-171154-171 (2004).(2004).(2004).

81.81. Alcantara,Alcantara, J.,J., Yu,Yu, R.R. H.H. && Schryvers,Schryvers, A.A. B.B. LaLa regiónregión dede

transferrina humana implicada en la unión a receptores de transferrinatransferrinatransferrinatransferrina bacterianasbacterianasbacterianasbacterianas sesesese localizalocalizalocalizalocaliza enenenen elelelel C-lóbulo.C-lóbulo.C-lóbulo.C-lóbulo. Mol.Mol.Mol.Mol. Microbiol.Microbiol.Microbiol.Microbiol. 8,8,8,8, 1135-11431135-11431135-11431135-1143

(1993).

82.82.82. Larson,Larson,Larson, J.J.J. A.,A.,A., Howie,Howie,Howie, H.H.H. yyy L.L.L. Así,Así,Así, M.M.M. NeisseriaNeisseriaNeisseria

meningitidismeningitidis aceleraacelera lala degradacióndegradación dede ferritinaferritina enen célulascélulas epitelialesepiteliales anfitriónanfitriónanfitriónanfitrión paraparaparapara producirproducirproducirproducir unaunaunauna fuentefuentefuentefuente dededede hierrohierrohierrohierro esencial.esencial.esencial.esencial. Mol.Mol.Mol.Mol. Microbiol.Microbiol.Microbiol.Microbiol. 53,53,53,53, 807-820807-820807-820807-820

(2004).

83.83.83.83. Noinaj,Noinaj,Noinaj,Noinaj, N.N.N.N. etetetet al.al.al.al. BaseBaseBaseBase estructuralestructuralestructuralestructural paraparaparapara lalalala pirateríapirateríapirateríapiratería dededede hierrohierrohierrohierro porporporpor

patógenopatógenopatógenopatógeno Neisseria.Neisseria.Neisseria.Neisseria. NaturalezaNaturalezaNaturalezaNaturaleza 483,483,483,483, 53-5853-5853-5853-58 (2012).(2012).(2012).(2012). 84.84. Barber,Barber, M.M. F.F. && Elde,Elde, N.N. C.C. EscapeEscape dede hierrohierro bacterianabacteriana

lala pirateríapiratería aa travéstravés dede rápidarápida evoluciónevolución dede lala transferrina.transferrina. CienciaCiencia

346,346, 1362-13661362-1366 (2014).(2014).

evidencia evolutiva y estructural muestra que los primates y algunos de sus patógenos altamente adaptadas participan en un mutacional 'remolcador de la guerra' sobre la disponibilidad de hierro.

85.85. Fischbach,Fischbach, M.M. A.,A., Lin,Lin, H.,H., Liu,Liu, D.D. R.R. && Walsh,Walsh, C.C. T.T. CómoCómo bacterias patógenas evaden sabotaje de mamífero en la batalla para el hierro.hierro.hierro.hierro. Nat.Nat.Nat.Nat. Chem.Chem.Chem.Chem. Biol.Biol.Biol.Biol. 2,2,2,2, 132-138132-138132-138132-138 (2006).(2006).(2006).(2006).

86.86.86.86. Ben-Othman,Ben-Othman,Ben-Othman,Ben-Othman, R.R.R.R. etetetet al.al.al.al. LeishmaniaLeishmaniaLeishmaniaLeishmania lalalala inhibicióninhibicióninhibicióninhibición mediadamediadamediadamediada dededede lalalala exportaciónexportaciónexportaciónexportación dededede hierrohierrohierrohierro promuevepromuevepromuevepromueve lalalala replicaciónreplicaciónreplicaciónreplicación deldeldeldel parásitoparásitoparásitoparásito enenenen loslosloslos macrófagos.macrófagos.macrófagos.macrófagos. PLoSPLoSPLoSPLoS Pathog.Pathog.Pathog.Pathog. 10,10,10,10, e1003901e1003901e1003901e1003901

(2014).

87.87.87.87. Paradkar,Paradkar,Paradkar,Paradkar, P.P.P.P. N.N.N.N. etetetet al.al.al.al. HierroHierroHierroHierro límiteslímiteslímiteslímites dededede agotamientoagotamientoagotamientoagotamiento intracelularintracelularintracelularintracelular

elelel crecimientocrecimientocrecimiento bacterianobacterianobacteriano enenen losloslos macrófagos.macrófagos.macrófagos. SangreSangreSangre 112,112,112,

866-874 (2008).

88.88.88.88. Kim,Kim,Kim,Kim, D.D.D.D. K.K.K.K. etetetet al.al.al.al. agonistaagonistaagonistaagonista inversoinversoinversoinverso dededede estrógenosestrógenosestrógenosestrógenos relacionadarelacionadarelacionadarelacionada

receptorreceptorreceptorreceptorreceptor γγγγγ controlescontrolescontrolescontrolescontroles SalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonellaSalmonella typhimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimuriumtyphimurium infeccióninfeccióninfeccióninfeccióninfección mediantemediantemediantemediantemediante lalalalala modulaciónmodulaciónmodulaciónmodulaciónmodulación dedededede lalalalala homeostasishomeostasishomeostasis deldeldel hierrohierrohierro host.host.host. Nat.Nat.Nat. Medicina.Medicina.Medicina. 20,20,20,

419-424 (2014).

89.89. Wrighting,Wrighting, D.D. M.M. && Andrews,Andrews, N.N. C.C. LaLa interleucina-6interleucina-6

induceinduce lala expresiónexpresión dede hepcidinahepcidina aa travéstravés dede STAT3.STAT3. SangreSangre

108,108, 3204-32093204-3209 (2006).(2006).

90.90. Fleming,Fleming, lala activaciónactivación R.R. E.E. LaLa hepcidinahepcidina durantedurante

inflamación:inflamación:inflamación: hacerhacerhacer quequeque seaseasea STAT.STAT.STAT. GastroenterologíaGastroenterologíaGastroenterología 132,132,132,

447-449 (2007).

91.91.91.91. Pietrangelo,Pietrangelo,Pietrangelo,Pietrangelo, A.A.A.A. etetetet al.al.al.al. SeSeSeSe requiererequiererequiererequiere paraparaparapara lalalala STAT3STAT3STAT3STAT3 IL-6-gp130IL-6-gp130 dependientedependiente dede lala activaciónactivación dede lala hepcidinahepcidina enen vivo.vivo. GastroenterologíaGastroenterologíaGastroenterología 132,132,132, 294-300294-300294-300 (2007).(2007).(2007).

92.92.92.92. Nairz,Nairz,Nairz,Nairz, M.M.M.M. etetetet al.al.al.al. lalalala regulaciónregulaciónregulaciónregulación mediadamediadamediadamediada porporporpor elelelel óxidoóxidoóxidoóxido nítriconítriconítriconítrico dededede ferroportina-1 controla la homeostasis del hierro de los macrófagos y la funciónfunciónfunciónfunciónfunciónfunción inmuneinmuneinmuneinmuneinmuneinmune enenenenenen SalmonelaSalmonelaSalmonelaSalmonelaSalmonelaSalmonela infección.infección.infección.infección.infección.infección. J.J.J.J.J.J. Exp.Exp.Exp.Exp.Exp.Exp. Medicina.Medicina.Medicina.Medicina.Medicina.Medicina. 210,210,210,210,210,210, 855-873855-873855-873855-873855-873855-873

(2013).

A pesar de aumento de los niveles de hepcidina que favorecen la retención de hierrohierro enen loslos macrófagosmacrófagos durantedurante SalmonelaSalmonela

 

Las referencias 53 y 54 plantean la posibilidad de que la deficiencia de hepcidina,

73.73.

Byrd,Byrd, T.T. F.F. && Horwitz,Horwitz, M.M. A.A. InterferonInterferon gammagamma

infección,infección,infección, lalala producciónproducciónproducción locallocallocal dedede IFNIFNIFN γ,γ,γ, relacionados-2relacionados-2relacionados-2 óxidoóxidoóxido nítriconítriconítrico yyy

mientras que la promoción de ciertas infecciones extracelulares, puede tener un efecto protector contra los patógenos intracelulares.

monocitos humanos activados regulan a la baja los receptores de transferrina eee inhibeninhibeninhiben lalala multiplicaciónmultiplicaciónmultiplicación intracelularintracelularintracelular dedede LegionellaLegionellaLegionella pneumophilapneumophilapneumophila mediantemediantemediante lalala limitaciónlimitaciónlimitaciónlimitación dededede lalalala disponibilidaddisponibilidaddisponibilidaddisponibilidad dededede hierro.hierro.hierro.hierro. J.J.J.J. Clin.Clin.Clin.Clin. Invertir.Invertir.Invertir.Invertir. 83,83,83,83, 1457-14651457-14651457-14651457-1465 (1989).(1989).(1989).(1989).

factor nuclear eritroide factor de 2 induce una mayor expresión de macrófagos de ferroportina, restringiendo el acceso de patógenos a hierro.

55.55. Weinberg,Weinberg, ventajaventaja E.E. D.D. LaLa supervivenciasupervivencia deldel

 

93.93.

Pilonieta,Pilonieta, M.M. C.,C., Moreland,Moreland, S.S. M.,M., Inglés,Inglés, C.C. N.N. &&

 

hemocromatosishemocromatosishemocromatosishemocromatosis mutaciónmutaciónmutaciónmutación C282Y.C282Y.C282Y.C282Y. Perspect.Perspect.Perspect.Perspect. Biol.Biol.Biol.Biol. Medicina.Medicina.Medicina.Medicina. 51,51,51,51, 98-10298-10298-10298-102

Detweiler,Detweiler,Detweiler, C.C.C. S.S.S. SalmonellaSalmonellaSalmonella entericaentericaenterica infeccióninfeccióninfección estimulaestimulaestimula losloslos

(2008).

74.74.74.74.

Flo,Flo,Flo,Flo, T.T.T.T. H.H.H.H. etetetet al.al.al.al. LipocalinaLipocalinaLipocalinaLipocalina 2222 mediamediamediamedia enenenen unununun inmuneinmuneinmuneinmune innatoinnatoinnatoinnato

macrófagosmacrófagos parapara hemophagocytose.hemophagocytose. mBiomBio

56.56. Pasricha,Pasricha, S.S. R.,R., Drakesmith,Drakesmith, H.,H., Negro,Negro, J.,J., Hipgrave,Hipgrave, D.D.

respuesta a la infección bacteriana por secuestrantes de hierro.

5,5, e02211e02211 (2014).(2014).

 

Y Biggs, B. A. Control de la anemia por deficiencia de hierro en los países de

NaturalezaNaturalezaNaturaleza 432,432,432, 917-921917-921917-921 (2004).(2004).(2004).

94.94. Zhou,Zhou, T.,T., Ma,Ma, Y.,Y., Kong,Kong, X.X. yy Hider,Hider, R.R. C.C. DiseñoDiseño dede hierrohierro

bajosbajosbajosbajos yyyy medianosmedianosmedianosmedianos ingresos.ingresos.ingresos.ingresos. SangreSangreSangreSangre 121,121,121,121, 2607-26172607-26172607-26172607-2617 (2013).(2013).(2013).(2013).

75.75.75.75.

Li,Li,Li,Li, X.X.X.X. etetetet al.al.al.al. SLC11A1SLC11A1SLC11A1SLC11A1 (((( NRAMP1)NRAMP1)NRAMP1)NRAMP1) polimorfismospolimorfismospolimorfismospolimorfismos yyyy susceptibilidad a la tuberculosis: actualiza revisión sistemática

quelantesquelantes concon aplicaciónaplicación terapéutica.terapéutica. DaltonDalton Trans.Trans. 41,41, 6371-63896371-6389 (2012).(2012).

57.57.

Murray,Murray, M.M. J.,J., Murray,Murray, A.A. B.,B., Murray,Murray, M.M. B.B. &&

yyyy meta-análisis.meta-análisis.meta-análisis.meta-análisis. MásMásMásMás unounounouno 6,6,6,6, e15831e15831e15831e15831 (2011).(2011).(2011).(2011).

95.95. Thompson,Thompson, M.M. G.,G., Corey,Corey, B.B. W.,W., Si,Si, Y.,Y., Craft,Craft, D.D. W.W. yy

Murray, C. J. El efecto adverso de la repleción de hierro en el curso de ciertasciertasciertas infecciones.infecciones.infecciones. Br.Br.Br. Medicina.Medicina.Medicina. J.J.J. 2,2,2,

76.76.76.76.

Soe-Lin,Soe-Lin,Soe-Lin,Soe-Lin, S.S.S.S. etetetet al.al.al.al. Nramp1Nramp1Nramp1Nramp1 promuevepromuevepromuevepromueve eficienteeficienteeficienteeficiente

Zurawski, actividades D. V. antibacterianos de quelantes de hierro contra patógenospatógenospatógenospatógenos nosocomialesnosocomialesnosocomialesnosocomiales comunes.comunes.comunes.comunes. Antimicrob.Antimicrob.Antimicrob.Antimicrob. AgentesAgentesAgentesAgentes Chemother.Chemother.Chemother.Chemother. 56,56,56,56, 5419-54215419-54215419-54215419-5421

1113-1115 (1978).

reciclajereciclaje dede macrófagosmacrófagos dede hierrohierro siguientesiguiente eritrofagocitosiseritrofagocitosis enen vivo.vivo. Proc.Proc.

106,106, 5960-59655960-5965 (2009).(2009).

(2012).

58.58. Oppenheimer,Oppenheimer, S.S. J.J. HierroHierro yy susu relaciónrelación concon lala inmunidadinmunidad yyyy laslaslaslas enfermedadesenfermedadesenfermedadesenfermedades infecciosas.infecciosas.infecciosas.infecciosas. J.J.J.J. Nutr.Nutr.Nutr.Nutr. 131,131,131,131, 616S-635S616S-635S616S-635S616S-635S (2001).(2001).(2001).(2001).

 

Natl Acad. Sci. Estados Unidos

Expresiones de gratitud

59.59.59.59. Sazawal,Sazawal,Sazawal,Sazawal, S.S.S.S. etetetet al.al.al.al. EfectosEfectosEfectosEfectos dededede lalalala profilácticaprofilácticaprofilácticaprofiláctica dededede rutinarutinarutinarutina la suplementación con hierro y ácido fólico al ingreso en el hospital y la mortalidad en los niños en edad preescolar en un entorno de transmisión de altaalta malaria:malaria: ensayoensayo comunitario,comunitario, aleatorizado,aleatorizado, controladocontrolado concon placebo.placebo. LancetaLanceta

367,

133-143 (2006).

NatureNature ReviewsReviews || INMUNOLOGÍAINMUNOLOGÍA

77.77. Cellier,Cellier, M.M. F.,F., Courville,Courville, P.P. && Campion,Campion, C.C.

fagocitosfagocitos Nramp1Nramp1 defensadefensa dede retiradaretirada dede metalmetal intracelular.intracelular. LosLos microbiosmicrobiosmicrobios Infect.Infect.Infect. 9,9,9, 1662-16701662-16701662-1670 (2007).(2007).(2007).

78.78. Forbes,Forbes, J.J. R.R. && Gros,Gros, P.P. hierro,hierro, manganesomanganeso yy cobaltocobalto

transporte por Nramp1 (SLC11A1) y Nramp2 (SLC11A2), expresada en la membrana plasmática. SangreSangreSangre 102,102,102, 1884-18921884-18921884-1892 (2003).(2003).(2003).

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Los autores reconocen el generoso apoyo del Fondo de Will Rogers, que les ha permitido explorar nuevas direcciones en sus investigaciones.

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