ABRACRO (2011) Garantía de Acceso A Mediaciones Post-Estudios Clinicos

Garanta de Acceso a
Medicaciones Post-Estudios
Clnicos
ABRACRO Associao Brasileira de Organizaes Representativas de Pesquisa Clnica

(Asociacin Brasilea de Organizaciones Representativas de Investigacin Clnica)
So Paulo, 2011
ABRACRO Garanta de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clnicos 2
ndice
Introduccin .......................................................................................................................... 3
ABRACRO - Vitor Harada........................................................................................................ 4
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista ........................................................... 7
Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista ............................................................. 10
Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista.................................................................................. 13
Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatlogo ............................................................................... 17
Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadsticas ................................... 19
Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada ................................................................................... 22
ANVISA - Patrcia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana .............................. 25
Instituto Nacional de Salud Publica (Mxico) - Dra. Julieta Ivone Castro Romero ............. 29
Introduccin
GARANTA DE ACCESO A MEDICACIONES POST-ESTUDIOS CLNICOS
El suministro de medicacin post-estudio es un asunto importantsimo y que requiere todava

discusiones, para que ocurra un entendimiento entre las diversas partes envueltas con el tema en
el pas.
Tienen que ser pesados en esta discusin los aspectos clnicos, ticos y jurdicos, as como
considerado el punto de vista de las CROs*, investigadores, industrias, especialistas, abogados
especializados, ANVISA** y CONEP***, y todo eso teniendo como escenario el Sistema nico de
Salud (SUS - Sistema nico de Sade).
*CROs = Contract Research Organizations u Organizaciones Representativas de Investigacin Clnica
**ANVISA = Agncia Nacional de VIgilncia SAnitria o Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
***CONEP = COmisso Nacional de tica em Pesquisa o Comisin Nacional de tica en Investigacin
Con el objetivo de presentar a los interesados y a la sociedad los puntos y contrapuntos de la

discusin, la ABRACRO ha organizado esta publicacin que contiene la opinin de distintos
profesionales del rea de salud, de la abogada especialista en Derecho Sanitario, de estadstica
especialista en Investigacin Clnica, as como el punto de vista de la ANVISA, Agencia Nacional de
Vigilancia Sanitaria. Desafortunadamente, la CONEP, Comisin Nacional de tica en Investigacin,
no ha aceptado la invitacin para participar de esta publicacin y exponer a los interesados sus
argumentos acerca del tema.
Finalizando la publicacin, es presentado el texto de la Presidente de la Comisin de Biotica del

Instituto Nacional de Salud Pblica de Mxico, uno de los principales pases en la realizacin de
estudios clnicos en Latinoamrica.
ABRACRO - Vitor Harada
INTRODUCCIN
La garanta de acceso al producto bajo investigacin despus del estudio es necesaria en algunas
situaciones, pero puede no ser adecuada para todas las indicaciones teraputicas. Nuestra
reglamentacin necesita prever este tipo de suministro y autorizarlo solamente en algunos casos
especficos.
Actualmente, la CONEP condiciona la aprobacin de los estudios clnicos a la garanta por parte
del patrocinador, de acceso gratuito e irrestricto al producto bajo investigacin, si el Investigador
Principal lo prescribe al final del tratamiento. La regla es nica y se aplica a todo y cualquier tipo
de estudio clnico conducido en Brasil, mismo para estudios de vacunas, profilcticos con cesacin
del factor de riesgo o de indicaciones agudas, donde no existe necesidad de posterior continuidad
de tratamiento.
EL ANLISIS
En la investigacin clnica, as como en la prctica mdica, la mayora de las intervenciones

envuelve riesgos1. Para el tratamiento de cada paciente, es hecho un gerenciamiento de riesgo
donde se evalan dos dimensiones distintas: la eficacia o beneficio del tratamiento y la seguridad
y posibles reacciones adversas del tratamiento. Es el equilibrio entre estas dos variables que
define el valor teraputico de un tratamiento y si l es adecuado para una dada indicacin.
Al final de un estudio clnico individual, sea l de fase II o III, quiz tengamos una buena nocin de
la eficacia del producto, pero generalmente no sabemos al cierto acerca de la seguridad del
mismo. Durante el estudio, se colectan todos los eventos adversos que, sabidamente, no tienen
todava una relacin causal definida con el frmaco, y es por medio de la estadstica de distintos
estudios que se descubre cuales son los posibles riesgos relacionados.
Para los casos de enfermedades graves sin alternativa comprobada de tratamiento, o en casos
donde hay riesgo inmediato de vida, no hay discusin de que el acceso post-estudio se hace
necesario. En estos casos, la eficacia y posibilidad de salvarse una vida se sobreponen al riesgo,
independiente de cuales sean los problemas de seguridad.
En los dems casos, mismo cuando la eficacia es evidente, todava no sabemos todas las
estadsticas acerca de la seguridad del producto en estudio. En ausencia de la posibilidad de
evaluarse este equilibrio entre eficacia y seguridad y habiendo alternativas comprobadas y
conocidas de tratamiento, la decisin ms conservadora seria no continuar el uso de un producto
todava en fase experimental.
1
Prrafo 8 de la Declaracin de Helsinki.
ACCESO AL ESTUDIO CLNICO VERSUS ACCESO POST-ESTUDIO CLNICO
Aparentemente, hay consenso acerca del facto de que no es adecuado proveer el producto bajo
investigacin post-estudio en todos los casos, pero todava as existe un problema.
La necesidad de quiz proveer un producto todava en investigacin y sin registro de manera

prolongada puede ser potencialmente perjudicial al sujeto de investigacin y tiene embasamiento
jurdico dudoso. Aunque la CONEP vea la decisin de suministro como una responsabilidad nica
del Investigador; en la prctica, esta es una responsabilidad compartida entre el investigador, el
patrocinador y la institucin donde el sujeto est siendo atendido.
En ciertos casos, el propio suministro sera ticamente dudoso y eso causa miedo y cohbe los
patrocinadores de los estudios clnicos, sean de origen privado, pblico, acadmico, nacional o
internacional.
En adicin al caso arriba, esa misma posibilidad de suministro en indicaciones en que ella no hace
sentido (vacunas, profilcticos, etc.), hace con que muchos patrocinadores eviten hacer estudios
clnicos en Brasil.
Se discute mucho el acceso post-estudio, pero no se discute el acceso al estudio clnico en s

mismo. Sumando esta complicacin a nuestros largos tiempos regulatorios y doble aprobacin
tica, muchos pacientes terminan siendo privados de la oportunidad de participar de estudios que
son sus nicas esperanzas de tratamiento. Vea el caso de nuestro ex Vice-Presidente de la
Repblica, que sabidamente fue a los Estados Unidos participar de un estudio clnico que podra
estar siendo conducido en Brasil.
EL CONTRAPUNTO USUAL
La declaracin de Helsinki en su prrafo 33 dice que el sujeto de investigacin debe recibir

informacin acerca del resultado del estudio y debe compartir los beneficios que resulten de l.
Nuestra reglamentacin brasilea tambin anticipa ese retorno.
Con respecto a ese punto destaco que, al mismo tiempo, el tem 6 dice que el bien-estar del
individuo debe prevalecer sobre cualquier otro inters.
Como explicado anteriormente, cuando abrimos la posibilidad de proveer una substancia no

comprobada, salvo las excepciones ya citadas, no estamos tomando la medida ms conservativa
para la seguridad del paciente.
Existen otros beneficios indirectos, como el nivel de atencin y cuidados dados a un sujeto, la
generacin de conocimiento y descubierta de nuevos tratamientos.
Las patentes de medicaciones innovadoras expiran, pero el conocimiento y alternativas

teraputicas son bienes comunes, universales y duraderos.
Aprovechando el tema, recordamos los estudios de bioequivalencia. Estos estudios son necesarios
para la aprobacin de medicaciones genricas, y es innegable que estas medicaciones son un
componente importantsimo del sistema de salud pblica. Estos estudios son hechos con
voluntarios saludables y es imposible que ellos obtengan beneficio directo del objeto de estudio,
reforzando el punto de que el beneficio colectivo puede sumarse al beneficio individual directo.
EL ARBITRIO DEL PACIENTE
Nuestra legislacin no permite el pago de sujetos de investigacin para que no haya influencia
econmica sobre la decisin de participacin en el estudio, pero la promesa de posible suministro
irrestricto y permanente del producto bajo investigacin es un atractivo suficientemente fuerte
para influenciar la decisin del paciente. Ms fuerte que un pago monetario.
CONCLUSIN
El equilibrio entre permitir la garanta del bien-estar de los sujetos y el acceso a los estudios, seria
definir previamente que solamente los casos donde hay amenaza a la vida, o enfermedades
graves sin alternativa de tratamiento prevean el suministro de producto bajo investigacin post-
estudio clnico.
En estos casos, no hay duda acerca del balance entre eficacia y seguridad de los sujetos de
investigacin y la sugestin es que solamente estos estudios requieran la fase de garanta post-
estudio en los trminos de consentimiento libre y aclarado, visando la seguridad del proprio
paciente.
Quedaran de fuera las indicaciones donde hay disponibilidad de tratamientos aprobados y

conocidos, y caso haya situaciones que huyen a la regla principal, esta exigencia podra ser hecha
individualmente al estudio clnico en cuestin, en el momento de su evaluacin por el Comit de
tica, caso a caso.
Vitor Harada
Director Presidente ABRACRO
Director de Operaciones Clnicas de la ICON Clinical Research en Brasil
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista
ACCESO A LA MEDICACIN POST-ESTUDIO CLNICO
La cuestin del acceso a la medicacin bajo experimentacin despus del trmino de un estudio
clnico es un asunto complejo que envuelve cuestiones ticas, morales, humanitarias, econmicas,
legales y principalmente mdicas. Por estos motivos no es posible asumirse una posicin
reduccionista, del tipo favorable o en contra, sin el cuidado de examinar cada caso en sus
circunstancias y peculiaridades.
En la investigacin clnica, la medicacin es utilizada estrictamente de acuerdo con un protocolo, y

es en esta circunstancia que las autoridades ticas y regulatorias han permitido su uso, adentro de
criterios bien definidos de inclusin, exclusin y rescate. La aprobacin fue concedida porque se
ha juzgado que la relacin riesgo/beneficio en esas circunstancias, y por tiempo limitado, era
favorable, teniendo en vista que el objetivo de cualquier investigacin es generar conocimiento.
As, mismo que un voluntario de investigacin haya obtenido beneficio durante el estudio, no
significa que este sera el tratamiento ms adecuado a ser prescripto. En la condicin fuera del
estudio clnico, el mdico debe decidir cul es el mejor tratamiento disponible, basado en
riesgo/beneficio y costo/efectividad, conocimientos generados no por una investigacin
solamente, pero por una serie de estudios que han envuelto centenas o millares de personas y
cuyos resultados fueron averiguados por las autoridades regulatorias durante el proceso de
aprobacin.
Asumirse que, porque un paciente tuvo beneficio teraputico en relacin a un determinado

comparador durante un estudio clnico, este ser, necesariamente, el mejor tratamiento, es un
grave equvoco que puede traer consecuencias desastrosas.
Tomemos un ejemplo de la vida real, que mi experiencia como investigador me ha permitido vivir:
Desde hace algunos aos, conducimos un estudio en diabetes tipo 2 que comparaba el control
metablico obtenido con un frmaco experimental denominado rosiglitazona comparado al
tratamiento con una sulfonilurea ampliamente utilizada hasta hoy. El estudio tena 24 semanas de
duracin y el desenlace primario era la variacin de la hemoglobina glicosada entre el valor basal
y la visita de terminacin del estudio. Suponga que un determinado paciente (como de facto ha
ocurrido con varios de ellos) haya atingido, con la rosiglitazona, la normalizacin de la
hemoglobina glicosada sin presentar hipoglicemias, facto comn con las sulfonilureas. Este fue el
mayor beneficio que se ha podido obtener en este estudio. Imaginemos que en funcin del
resultado, el investigador continuase a proveer el frmaco experimental al ex-voluntario, ahora
paciente. Pasado algn tiempo, el desarrollo del frmaco fue descontinuado por causar cncer de
vejiga y todos los pacientes expuestos al frmaco tuvieron que someterse por aos a exmenes
de cistoscopia y exmenes citolgicos de orina. Por otro lado, el referido paciente podra, a la
terminacin del estudio, volver a ser tratado con metformina (gratuita en la farmacia popular),
que es tan potente cuanto la rosiglitazona y no causa hipoglicemia, pero esta medicacin no era
parte del protocolo de estudio clnico.
A partir de este ejemplo queda claro que el facto de una medicacin mostrarse superior en un
parmetro con respecto a un determinado comparador utilizado en un estudio clnico, no
significa que deba ser prescripto como tratamiento.
Este es un de los motivos por el cual la Declaracin de Helsinki, en su prrafo 30, dice que todos
los participantes deben tener asegurado el acceso a los COMPROBADAMENTE mejores mtodos
teraputicos. Mientras que la Resolucin 251/97 de nuestro CNS* se refiere a la SUPERIORIDAD
COMPROBADA (tem m) y MEJOR RGIMEN de tratamiento (tem v-3). El texto de la declaracin
se refiere solamente a aquellos estudios clnicos comparativos entre dos opciones teraputicas ya
aprobadas, cuyo perfil de seguridad es conocido, para que se pueda establecer la superioridad de
uno u otro tratamiento.
*CNS = Conselho Nacional de Sade o Consejo Nacional de Salud
Adems, la dispensacin de frmacos todava no licenciados y fuera de estudios clnicos puede

configurar el crimen de ejercicio ilegal de la medicina o falta tica. Las autoridades legales y ticas
establecieron estas salvaguardas para impedir que una medicacin no aprobada fuera utilizada
como tratamiento.
Por lo tanto, un paso inicial y necesario antes de establecerse la exigencia de proveer medicacin
experimental post-estudio, seria el de modificar el marco legal vigente que torna el mdico que
fornece la medicacin un criminoso y la CONEP inductora de comportamiento criminal.
La responsabilidad de la industria en este caso es limitada, pues afuera de un estudio clnico,

solamente es responsable por lo que ocurre con el uso de su medicacin si el tratamiento es
conducido segn el prospecto aprobado en el pas; por lo tanto, la responsabilidad es
enteramente del mdico.
Es previsible que ningn mdico quiera indicar un tratamiento experimental sin la proteccin legal
para hacerlo. As, la exigencia indiscriminada de suministro de medicacin post-estudio termina
por ser ineficaz y genera inseguridad en los investigadores, patrocinadores y en la clase mdica.
Todava, la terminacin del estudio trae sin duda, un dilema tico que es la suspensin de
tratamiento que puede estar siendo eficaz.
Para situaciones que envuelvan patologas graves, con riesgo de vida o limitantes sin que haya
medicacin substitutiva equivalente, o cuando hay riesgo excesivo en la substitucin de la
medicacin, la misma puede ser mantenida y es fornecida gratuitamente por el patrocinador,
adentro de los marcos legales del protocolo de extensin, para el paciente que obtuvo el
beneficio; con el acceso expandido estando debidamente justificado ante ANVISA o ante la
regulacin de donacin de medicaciones.
En estas circunstancias, el acceso gratuito de la medicacin experimental post-estudio siempre ha

existido y deber continuar existiendo.
En principio, ningn mdico debera utilizar una medicacin experimental como tratamiento, si
hubiera una medicacin aprobada equivalente. Principalmente en un pas como el nuestro, en
que el derecho a la salud es universal y garantizado por la constitucin.
Si en la prctica ese derecho constitucional no es cumplido, es este el problema que debe ser
resuelto al revs de arrojarlo sobre las espaldas de la clase mdica.
La responsabilidad de minorar la dificultad de acceso al tratamiento es misin del gobierno y de la

sociedad como un todo, y no puede ser resuelta de modo a que los mdicos tengan una actitud
profesionalmente irresponsable o induciendo pacientes a exigir tratamientos cuya seguridad no
fue todava comprobada.
Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

Mster en Endocrinologa por la Universidad de San Pablo
Director Clnico CPClin Centro de Investigaciones Clnicas
Director de la APCB Asociacin de Investigacin Clnica de Brasil
Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista
ACCESO POST-ESTUDIO: EN BUSCA DE LA SOLUCIN
El largo debate acerca de la responsabilidad de los patrocinadores en proveer tratamiento post-

estudios clnicos necesita de racionalizacin y una solucin adentro de un espritu de honestidad
intelectual y clareza cientfica. Despus de tantos aos de discusin, es hora de encontrarse
adentro de los principios ticos y de seguridad sanitaria, una solucin factible y racional, lejos de
emociones e intenciones simplistas de justicia.
En el mbito de la WMA1 (Organizacin Mdica Mundial) y de las revisiones de la Declaracin de

Helsinki siempre se ha buscado una salida justa y plausible para la situacin de post-estudio. Las
ltimas enmiendas terminaron sufriendo doble interpretacin: por parte de las autoridades de
pases desarrollados de una manera ms flexible y en los pases pobres y en desarrollo de otra,
ms intransigente y amplia.
En Brasil, se ha condicionado la obligatoriedad de proveerse acceso amplio e irrestricto al sujeto

de la investigacin, caso la medicacin experimental muestre superioridad al tratamiento
vigente, para aprobacin tica en la esfera del comit central, para estudios que envuelvan
participacin extranjera. No queda claro si el suministro ser sine die, y en qu momento esta
superioridad del frmaco tiene que ser demostrada y atingida (a veces, esta necesita tiempo y
anlisis ms profundas), sin que olvidemos algo importante: de quien sera la responsabilidad de
acompaarse, tambin sine die, a estos pacientes (pues ellos son acompaados de manera
controlada y especial durante la investigacin)? Todava ms: de quien ser la responsabilidad en
caso de daos post-estudio a la salud?
El documento de acceso post-estudio al frmaco experimental ha pasado de la condicin sine

qua non a la aprobacin, lo que, al final, sin duda, tornase uno de los mltiples obstculos
(adems de la burocracia y de la doble evaluacin tica exigida en el pas a los estudios con
participacin extranjera) y causa de alejamiento de muchos patrocinadores de conducir estudios
en el pas, sabidamente en franca cada de nmeros de proyectos2.
EL MITO DEL SUMINISTRO GRATUITO
Merece atencin la quiebra de algunos paradigmas y mitos como el de la real motivacin de

participacin por parte de la poblacin en los estudios clnicos. La literatura demuestra que sin
duda la bsqueda a la medicacin y tratamiento gratuito no es la principal motivacin de los
voluntarios. Otros factores ms importantes y elevados como el puro altruismo para el bien de la
humanidad, y la clara determinacin de los voluntarios en conocer ms su propia condicin de
salud, son motivos que se repiten en el anlisis, estando adelante del acceso al frmaco como
principales factores determinantes de la participacin voluntaria en estudios. En trabajo realizado
en unidad de investigacin3 no solamente se ha demostrado claramente estos datos, como
tambin se ha observado que el nivel socioeconmico y cultural de los participantes voluntarios
se asemejaba al perfil de la poblacin mediana de la ciudad de Rio de Janeiro donde el estudio fue
conducido, no se tratando de una poblacin fragilizada3 (otro mito con respecto a los sujetos de
investigacin en nuestro pas).
De manera semejante, tambin se ha discutido este aspecto del acceso al frmaco bajo
investigacin en otros pases, no solamente bajo la ptica de la opinin de los sujetos, pero
tambin de los investigadores y miembros del comit de tica en estudios multinacionales con
HIV/SIDA4. A pesar de que los voluntarios se hayan posicionado en favor de que a la mayora de
los participantes de los proyectos y toda la poblacin que necesite de la medicacin en todo el
mundo, se deba proveer la medicacin, tanto los miembros de IRBs/REC (Independent Review
Board / Research Ethics Committee), cuanto los investigadores fueron bien ms conservadores y
menos expansivos acerca de a quien y como la medicacin deba ser garantizada.
SISTEMATIZACIN
De esta manera, es esencial que se observe algunas reglas para condiciones que puedan
determinar ventajas y sobrepasar los riesgos de acceso post-estudio de una nueva medicacin
experimental para nuestra poblacin.
Una sistematizacin para el pas (que sin duda, no es ms, de lejos, un pas de extrema pobreza y
asume cada vez ms un papel de liderazgo en todos los sectores en el escenario cientfico), con
reglas definidas como ha ocurrido recin en amplio debate en la sociedad americana, en el
documento Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment and Changing
for Investigational Drugs publicado por la FDA en 20095. En la bsqueda de una solucin objetiva
y racional de estandarizacin embasada en evidencias cientficas, con la participacin de toda la
sociedad y las partes envueltas, desde las asociaciones de pacientes, hasta el orden de abogados
en el pas, que pudieran opinar plenamente en este documento. Se han creado normas para
saberse en qu circunstancias debe ser cobrado el frmaco experimental, establecerse criterios
de distinto tipos de expansin de acceso y los costos a ser cubiertos para distintos grupos y
poblaciones. Como factor primordial se ha debatido qu seria la definicin para condiciones
mdicas graves y complejas, para entonces buscarse las condiciones que merecen anlisis para
expansin del uso de medicaciones, entre ellas:
- Condiciones que causen seria incapacidad (ej.: avc, trauma enceflico y raquimedular);
- Condiciones que causen dolor intenso que impidan las actividades normales diarias (como
artritis);
- Condiciones que requieran monitoreo frecuente (como esquizofrenia y otras psicosis);
- Condiciones que puedan llevar a serias complicaciones y muerte (como cncer);
- Se ha incluido, tambin, la definicin en investigacin de eventos adversos serios, de que sean
situaciones que envuelvan hospitalizacin o su prolongamiento, incapacidad, anomalas
congnitas o defectos al nacimiento;
FONDO DE ACCESO
En un mundo competitivo de naturaleza inestable, donde el exceso de investimento

abruptamente puede ser reemplazado por tiempos difciles hasta para los ms ricos, vase la
reciente crisis de 2008/09, urge la necesidad de crearse mecanismos donde de manera concreta y
consistente, se asegure acceso al frmaco en las condiciones en que se requiera, para todos los
pases (no solamente los pobres).
En los moldes que en algunos pases al fin de los estudios con retrovirales1,6, se han desarrollado
fondos de asistencia post-estudio, como el The HIV Netherlands Austrlia Thailand Research
Colaboration (HIV-NAT), visando buscar una solucin ms inmediata y que nos parece atrayente
como algo factible, principalmente para pases que todava enfrentan dificultades con la
distribucin de medicaciones (sea post-estudios o mismo ya en el mercado). Estos fondos pueden,
de alguna manera, sumarse a los programas gubernamentales, y al final beneficiar a quin
nosotros investigadores dedicamos el mejor de nuestra capacidad, esfuerzos y, por qu no
decirlo, nuestra vida: beneficiar nuestros pacientes!
CONCLUSIN
La retrica, y las dudas acerca de a quin se debe proveer el frmaco experimental despus de los
estudios clnicos, debe ser reemplazada por una accin objetiva de sistematizacin de las
condiciones mdicas donde se deba proveer acceso al frmaco, as como a quin, como, y por
cuanto tiempo cabe el suministro. Obviamente, este facto requiere un debate amplio y
transparente entre todas las partes envueltas: autoridades, investigadores, patrocinadores y la
sociedad brasilea. La creacin de un fondo de soporte al acceso a las nuevas medicaciones,
testes diagnsticos y dispositivos mdicos, puede ayudar el sistema pblico y privado de salud y
fortalecer el sistema como un todo, para mayor expansin al acceso como dicta nuestra
Constitucin.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Ananwoworanich J ET col. Creation of a drug fund for post-clinical trail Access to antiretrovirals.
www.thelancet.com Vol 364 July 3. 2004.
2. Thiers F. Globalization in Clinical trials. Nature Vol 7 . Jan 2008.
3. Lacativa P, Russo LA, et col. Perfil dos Sujeitos de Pesquisa Clnica em um Centro Ambulatorial
Independente. Rev. Ciencia e Sade Coletiva, 13(3)2008.
4. Pace et col. Post-trial Access to tested Interventions: The Views of IRB/REC Chair, Investigators, and
Research Participants in a Multinational HIV/AIDS Study.
5. Final Rules for Expanded Access to investigational Drugs for Treatment Use and Charging for
Investigational Products. www.fda.gov/Drugs/Development.Federal Register Vol 74 . 155. Aug 2009.
6. Cianarelo et al. HIV Clin Trails 10(1):13-24;2009.
Dr Luis Augusto Tavares Russo MD. Ph.D

Director de la APCB - Asociacin de Investigacin Clnica de Brasil
Doctor por la FioCruz en Salud Colectiva de los Nios y de la Mujer
Profesor Asistente de la Pontificia Universidad Catlica de Rio de
Janeiro en Endocrinologa y Diabetes IEDE-RJ
Director de CCBR Brasil - Centro de Anlisis e investigaciones Clnicas
Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista
GARANTA DE ACCESO POST-ESTUDIO
La tendencia de globalizacin de los ensayos clnicos, observada en los ltimos aos, ha trado a la
superficie cuestiones antes no discutidas; siendo que la continuidad del tratamiento con las
medicaciones bajo investigacin, despus de la conclusin de los estudios, es una de ellas. En
Brasil, hace cerca de cinco aos, los Comits de tica en Investigacin, CEPs, y, particularmente, la
Comisin Nacional de tica en Investigacin, CONEP, han pasado a solicitar la manutencin del
suministro de la(s) medicacin(es) de estudio despus de su finalizacin. Aunque embasada en los
principales documentos ticos que orientan la investigacin clnica (Declaracin de Helsinki y
CIOMS, por ejemplo, y, en Brasil, las Resoluciones 196/96 y 251/97) esa solicitacin presenta
dificultades prcticas para implantacin, principalmente en el caso de enfermedades crnicas.
La continuidad de los cuidados mdicos, incluyendo el tratamiento, se embasa en la

responsabilidad tica de compensar los individuos que voluntariamente han aceptado participar
de la investigacin en favor del desarrollo de la ciencia, y que han sido expuestos a riesgos
desconocidos, a procedimientos invasivos adicionales, a cuestionamiento acerca de sus hbitos y
vida personal, entre otros. Adicionalmente, los participantes de la investigacin pueden no tener,
despus de la conclusin del estudio, acceso a la medicacin en el servicio de salud de su pas o
mismo a los cuidados de salud que necesiten. Esa preocupacin es seguramente mayor en pases
en desarrollo, pues los participantes de investigacin (y la propia poblacin) son particularmente
vulnerables, en consecuencia de la pobreza, analfabetismo, recursos limitados, acceso insuficiente
a cuidados de salud y falta de familiaridad o inexperiencia con investigacin.
Tesis defendida en mayo de 2011, en la Facultad de Medicina de la USP, ha evaluado este tema. El
objetivo de la investigacin fue identificar las cuestiones envueltas en la continuidad del
suministro de medicaciones despus de la conclusin del ensayo clnico y analizar la perspectiva
de los distintos actores que componen el escenario nacional de investigacin clnica, o sea,
investigadores, miembros de Comits de tica en Investigacin (CEPs), patrocinadores y
pacientes. Se ha trabajado con una muestra por conveniencia, se buscando generar muestras que
representasen, de manera adecuada, la poblacin de la cual fueron extradas, siendo los
elementos integrantes seleccionados por juzgamiento de valor y/o criterio de accesibilidad, y no
por cuestiones de randomizacin estadstica.
Cuestionarios embasados en la literatura y adaptados al proyecto en cuestin han sido elaborados

y enviados por correo-electrnico (e-mail), juntamente con los respectivos Trminos de
Consentimiento Libre y Aclarados (TCLE), entre octubre de 2009 y enero de 2010, a miembros de
CEPs (todos los CEPs acreditados por la CONEP en aquella fecha), investigadores (en dos reas
teraputicas, HIV/SIDA y Diabetes melitosa) y patrocinadores (todas las compaas farmacuticas
que hacen investigacin en Brasil y todas las Organizaciones Representativas de Investigacin
Clnica, CROs). A los investigadores se ha solicitado que aplicaran el cuestionario a sus pacientes
de investigacin, a travs de cuestionarios en papel.
La tasa de respuesta de los CEPs fue de 20,7% (124 han contestado, de 599 cuestionarios
enviados), 20% para los investigadores (58 de 290) y 45,3% para los patrocinadores (24 de 53).
Cincuenta y cuatro pacientes invitados por sus mdicos han contestado. Con respecto a la
informacin contenida en el TCLE, el tem menos informado es relativo a cmo obtener la
medicacin despus del estudio, para todos los grupos investigados. Con respecto a la motivacin
de los pacientes al participar de una investigacin, 96,2% de los pacientes han contestado como
muy importante, en la decisin, la bsqueda de mejores cuidados mdicos y atencin a la
propia salud, y 94,2% el facto de colaborar para el desarrollo de la ciencia (altruismo). Sin
embargo, los dems grupos entrevistados no piensan de la misma manera: para ellos, la mayor
motivacin de los pacientes, al participar de investigaciones clnicas, es la bsqueda de mejores
cuidados mdicos y atencin a su salud, seguido de la bsqueda por acceso a alternativas de
tratamiento para su enfermedad.
Cuando preguntados acerca de quin debera recibir la medicacin bajo investigacin despus del
estudio, los pacientes han contestado que todas las personas deberan recibir la medicacin
despus del estudio (60,4%); entre los investigadores, la mayor parte (43,1%) ha contestado que
la medicacin debera ser fornecida a las personas participantes del estudio y 39,7% de ellos han
contestado que la medicacin debera ser fornecida a las personas que se beneficiaran de la
medicacin en estudio. Ya los representantes del CEP han concordado con los pacientes de que
todas las personas deberan recibir la medicacin, pero en proporcin mucho ms baja (35,3%).
Los patrocinadores han opinado que la medicacin del estudio debera ser fornecida a los
participantes de la investigacin que se hayan beneficiado de ella (50%). Hubo consenso entre los
grupos en que, habiendo la continuidad del tratamiento, esta debera ser fornecida por el
patrocinador y de manera gratuita. Al contestar la cuestin relativa a cuanto tiempo debera la
medicacin ser fornecida, los investigadores y patrocinadores han considerado que la medicacin
debera ser fornecida hasta estar disponible en la red pblica, mientras que los miembros del CEP,
han opinado que eso debera ocurrir durante el perodo que el paciente hubiera sido beneficiado.
Los pacientes han contestado que el beneficio debera ser mantenido por toda la vida.
Debido a las varias limitaciones del estudio (representatividad de la muestra, poblacin restricta a
usuarios de Internet, estudio conducido solamente en Brasil, en dos enfermedades solamente),
sus resultados no pueden ser generalizados, pero contribuyen para la discusin del tema, al
analizar los puntos de vista de distintos actores del escenario nacional de investigacin clnica.
La mayora de las directrices internacionales (y nacionales) no fornece orientacin especfica a los

investigadores acerca de las obligaciones post-estudio. No hay leyes explcitas a ese respecto, de
manera que las discusiones usualmente se limitan a normas/directrices ticas y/o morales. La
continuidad del suministro de medicaciones bajo investigacin, despus de la conclusin del
estudio, es obligatoria cuando hay beneficio al paciente y l no tiene alternativa de tratamiento.
Seria deshumano, adems de antitico, descontinuar el tratamiento, hasta entonces bien
sucedido. Ese caso configura la situacin de necesidad, y no simplemente de beneficio y
puede, casi siempre, ser ajustada a la situacin de acceso expandido (RDC 26/99). Todava, otras
situaciones exigen distintos abordajes, como por ejemplo, en enfermedades crnicas, donde otros
tratamientos ya estn disponibles. En esta situacin especficamente, adems del beneficio, se
debe ponderar el riesgo de continuarse un tratamiento todava bajo investigacin, fuera del
ambiente controlado de investigacin, acurdndose inclusive que, segn la Ley 6360/77, ningn
producto puede ser utilizado antes de su aprobacin regulatoria por ANVISA, excepto en uso
experimental y bajo control de un mdico responsable. Idealmente, despus de un estudio de
fase III, a los pacientes que se han beneficiado del tratamiento, se podra ofrecer un protocolo
(opcional) de extensin del estudio, mantenindose las caractersticas de un ensayo clnico
controlado. Afuera de esa situacin, la monitorizacin de los pacientes y de potenciales eventos
adversos estara muy perjudicada y consecuentemente, tambin la seguridad de esos pacientes.
No se puede pensar en beneficio solamente, desvinculado de potenciales riesgos.
El tema es suficientemente amplio e complejo para que se busque una receta nica para
atendimiento de toda la diversidad de situaciones, culturas y sociedades. Probablemente, la
solucin no es nica y simple, en la medida que cada investigacin debe tener evaluacin propia,
pues tiene sus especificidades, de la misma manera que cada enfermedad tiene sus
caractersticas, y cada poblacin, sus necesidades. Idealmente, se debe definir un proceso en el
cual los beneficios, despus de la investigacin sean incluidos en la evaluacin inicial de todos los
ensayos clnicos de manera clara, como los dems beneficios y riesgos ya usualmente
considerados.
Si el cuidado en salud es un compromiso de cada nacin, la cuestin del suministro post-estudio

existir, pero ser siempre una cuestin temporaria, con fin definido. Es el caso de las
medicaciones para HIV/SIDA en Brasil. La investigacin es solamente un medio de contribuir para
la mejora del cuidado en salud. No puede ser, ni pretende ser, la salida para todos los problemas
de salud pblica. Para cualquier pas en desarrollo, el suministro en largo plazo para pacientes
despus de los estudios clnicos, solo puede ser realsticamente mantenido despus de la
aprobacin regulatoria del mismo en el pas y su incorporacin en el sistema local de salud.
Las responsabilidades de los investigadores y patrocinadores no terminan cuando el estudio se

acaba; se debe buscar un trmino responsable de la investigacin, as como de la relacin creada
entre el investigador y el paciente.
Investigadores y patrocinadores tienen, por lo tanto, obligacin de considerar el tema de la

provisin de medicaciones despus de la investigacin, pero no la obligacin de, directamente,
proveerlas. La investigacin clnica es fundamental en la generacin de evidencias que,
posteriormente, se tornarn, o no, consensos y directrices de tratamiento. Y ah ya estaremos
hablando de asistencia y no ms de investigacin.
Antes de eso, sera precoz (y arriesgado) ampliar el uso de medicacin experimental, sin
necesidad y sin el control riguroso que habitualmente caracteriza el ambiente de investigacin.
LITERATURA SUGERIDA
1. Associao Mdica Brasileira. AMB. Declarao de Helsinque. [citado 18 set 2010]. Disponible en:
http://www.amb.org.br/Word/helsinki_JAMB.pdf
2. Conselho Nacional de Sade. CNS. Resoluo do Conselho Nacional de Sade 196 de 1996. [citado 18
sept 2010]. Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/docs/Resolucoes/Reso196.doc
3. Conselho Nacional de Sade. CNS. Resoluo 251 de 07 de julho de 1997. [citado 18 sept 2010].
Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/resolucoes/reso_97.htm
4. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), in collaboration with the World
Health Organization (WHO). International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human
Subjects. CIOMS, Geneva 2002. [citado 25 ago 2010]. Disponible en:
http://www.cioms.ch/publications/layout_guide2002.pdf.
5. Dainesi SM. Suministro de medicamentos ps-pesquisa. [tese] So Paulo: Faculdade de Medicina,
Universidade de So Paulo; 2011.
6. Goldim JR. O uso de drogas ainda experimentais em assistncia: extenso de pesquisa, uso compassivo e
acesso expandido. Rev Panam Salud Publ. 2008; 23(3): 198-206. Tambin disponible en:
http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=S1020-49892008000300007&script=sci_arttext
7. Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health
Policy Law and Ethics. 2005; 1:425-35.
8. Hamilton EP, Lyman GH, Peppercorn J. Availability of experimental therapy outside oncology
randomized clinical trials in the United States. J Clin Oncol 2010; 28(34): 5067-73.
9. Mano MS, Rosa DD, Lago LD. Multinational clinical trials in oncology and posttrial benefits for host
countries: where do we stand? Eur J of Cancer. 2006; 42: 2675-7.
10. Schlemper-Junior, BR. Acesso s drogas na pesquisa clnica. Revista Biotica. 2007; 15(2): 248-66.
11. Schroeder D. Obrigaes ps-pesquisa. RECIIS Rev Eletr Comum Inform Inov Sade. 2008; 2(Sup1):S66-
77.
12. Shah S. Post-trial obligations in international research. Presentacin hecha en el Departamento de
Bitica, NIH Clinical Center, en 27 oct 2010 como parte del Curso de Investigacin en Seres Humanos.
[Citado 27 Dec 10]. Disponible en: http://www.bioethics.nih.gov/hsrc/
Dra. Sonia Mansoldo Dainesi

Directora Mdica de la Boehringer Ingelheim
Doctora en Medicina Preventiva por la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo
Miembro de la direccin de la SBMF desde 2003; Ex-presidente de la SBMF (2004-2005)
Coordinacin del proyecto NAPesq (Ncleo de Apoyo a la Investigacin Clnica) en el HCFMUSP de 2005 a
2007 y miembro de la Red Nacional de Investigacin Clnica (MCT/MS/FINEP), por el HCFMUSP, en el mismo
perodo
Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatlogo
ACCESO A LA MEDICACIN POST-ESTUDIO
Segn la resolucin n 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS), pacientes beneficiados con el
uso de medicacin bajo investigacin tienen acceso garantizado a la misma por el patrocinador.
Sin embargo, un nmero significativo de protocolos conducidos en Brasil no anticipa extensin de
las referidas medicaciones para estos fines. As, para casos en que el paciente est obteniendo
beneficio del frmaco, y el mdico juzgue ser esta la mejor alternativa teraputica y que no hay
una extensin del estudio, la Coordinacin de Investigaciones en Ensayos Clnicos (CEPEC) y la
Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), acomodando la reglamentacin del Consejo
Nacional de tica en Investigacin (CONEP) con la legislacin sanitaria, recomienda que el
patrocinador permita el acceso a esa medicacin por el sujeto de la investigacin.
Eso todava es un tema que necesita ser ampliamente discutido y difundido. El acceso a las
medicaciones como manera de compensar a los voluntarios que han usado frmacos
experimentales y dar continuidad al tratamiento, puede tornarse un riesgo si el patrocinador es el
nico responsable por la salud post-estudio del paciente.
En un pas donde la distribucin de renta es extremamente desigual y, muchas veces, parte de la

poblacin no recibe medicaciones gratuitamente, mucho menos las adquiere, esa Resolucin
puede ayudar a suplirlas. De esa manera, individuos carentes, al revs de interrumpir sus
respectivos tratamientos, darn continuidad a ellos. Todava, eso se torna un problema cuando el
suministro de esas medicaciones es usado para camuflar los defectos en el sistema de salud y en
la distribucin de medicaciones.
El acceso a esas medicaciones solo es garantizado para los individuos que han participado del
estudio. O sea, se trata solamente una parcela de personas, y no la comunidad entera. Lo que
puede tornarse injusto, ya que ni todos han tenido la oportunidad de participar de la investigacin
clnica y, entonces, beneficiarse. Por eso, el Council for International Organizations of Medical
Sciences (Cioms) de 2002 defiende el acceso para toda poblacin, desde que la medicacin sea
responsiva a las necesidades y prioridades de salud de aquella comunidad.
El uso de medicaciones antes de su registro en ANVISA no es recomendable. Mismo que sea
comprobada la eficacia del frmaco, no hay ningn respaldo de rganos gubernamentales.
Como esos frmacos estn bajo estudio o post-estudio, no se conoce con certeza sus eventos
adversos y consecuencias a largo plazo. El facto es que, embasndose, no solamente en los
resultados de exmenes, pero tambin en el paciente, cabe al profesional de salud evaluar si los
beneficios son mayores que eses posibles maleficios. Debido a eso, en la mayora de los casos, se
acaba por optar por las medicaciones convencionales.
Concluimos que esta Resolucin puede beneficiar los sujetos de investigacin, pues mismo que la
medicacin no est siendo comercializada, permite que el mismo contine su tratamiento, desde
que este demuestre efectividad. Todava, como son medicaciones en estudio clnico, an no
tenemos los eventos adversos que pueden surgir durante un tratamiento ms prolongado.
1. www.apcb.com.br/upload/pdf/52.ppt
2. www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/doacao_medicamento.htm
3. www.conselho.saude.gov.br/ultimas_noticias/2009/24_ago_conep.htm
Dr. Nelson Keiske Ono

Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Ciencias Mdicas de la Santa Casa de San Pablo
Coordinador del Comit de tica en Investigacin en Seres Humanos de la Santa Casa de San Pablo
Jefe del Grupo de Cuadril de la Santa Casa de San Pablo
Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Medicina del ABC
Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadsticas
GARANTA DE ACCESO POST-ESTUDIO CLNICO - VISIN ESTADSTICA
En la realizacin de cualquier estudio clnico, es prcticamente imposible examinar a todos los

elementos de la poblacin de inters. Por eso, trabajamos con muestra. La muestra pode ser
definida como un subconjunto, una parte seleccionada de la totalidad de observaciones
comprendidas por la poblacin en estudio, a travs de la cual se hace inferencia acerca de las
caractersticas de la poblacin. Una muestra tiene que ser representativa. La toma de una
muestra bien como su manoseo, requiere cuidados especiales para que los resultados no sean
destorcidos. La inferencia estadstica provee elementos para generalizar, de manera segura, las
conclusiones obtenidas de la muestra para la poblacin. Esas conclusiones tienen un determinado
error, error ese que es inherente a la variabilidad presente en la muestra que se recoge, con el
objetivo de tomar decisiones, acerca del parmetro que estamos estudiando. Una muestra que no
sea representativa de la poblacin se dice destorcida y su utilizacin puede dar origen a
interpretaciones erradas.
La justificativa terica para el dimensionamiento de muestras es prcticamente obligatoria en

protocolos de investigacin y ha sido una preocupacin constante de revisores de peridicos
cientficos y miembros de comisiones que juzgan proyectos de investigacin.
Aunque seamos frecuentemente cuestionados acerca de este clculo, conviene reflexionar acerca
de cuestiones importantes, tales como problemas ticos y dificultades logsticas en la obtencin
de los datos. Por ejemplo, en estudios acerca de patologas raras o con limitaciones de kits de
laboratorio, la palabra que habla ms alto es viabilidad. El clculo siempre es posible, pero
observar el nmero de pacientes estimado en el perodo de tiempo disponible para colecta de
datos puede no ser viable.
Si la viabilidad debe ser considerada, por qu nos preocupamos tanto con el tamao de la
muestra? Estadsticamente hablando, para interpretar los resultados de un anlisis estadstico con
seguridad es necesario garantizar que el teste estadstico sea suficientemente poderoso para
detectar reales diferencias. En estudios con resultados estadsticamente no significativos, una
preocupacin que surge es: ser que efectivamente no hay significancia o el poder estadstico es
bajo? En una revisin de 71 artculos con resultados sin significancia estadstica, Freiman et al.
(1974) concluyeron que ms que ausencia de significancia, haba incapacidad en detectar
diferencias. Esta incapacidad es el bajo poder que est directamente relacionado al tamao de la
muestra. Una gran preocupacin es el facto de que importantes efectos teraputicos estn siendo
perdidos debido a estudios inadecuados. Moher et al. (1994) concluyeron que la informacin del
poder del teste estadstico y el tamao de la muestra necesitan ser mejorados. Efectivamente, es
natural concluir que estudios con muchos pacientes tengan mayor poder y estudios con pocos
pacientes, probablemente, tengan bajo poder. En fin, el clculo de la muestra es una cuestin
mucho ms compleja de lo que se puede imaginar y depende mucho del conocimiento del
investigador y no solamente del estadstico.
La determinacin de la muestra es una etapa fundamental en la elaboracin de un proyecto de

investigacin y no puede ser entendida solamente como un clculo terico, pero tambin como
un procedimiento con enfoque en la precisin de los resultados al responder a las cuestiones
cientficas del estudio. La principal meta es establecer, objetivamente, cual el nmero de
individuos que se necesita estudiar para que se pueda tener una muestra suficiente para detectar
diferencias importantes. Es necesario realizar el clculo del tamao de la muestra, para que no se
estudie ni ms ni menos pacientes que lo necesario para obtenerse una conclusin confiable de la
investigacin, as como atender a los problemas ticos y logsticos.
Es muy importante que el investigador conozca el real papel del clculo de tamao de la muestra,
que debe comenzar en el planeamiento del estudio, y puede contribuir de manera importante
para la calidad de su estudio. La eleccin de distintos mtodos de clculo de tamao de muestra
obedece a criterios metodolgicos. Existen muchos y distintos mtodos de clculo de tamao de
muestra que pueden ser empleados segn el tipo de variables estudiadas, y dependen del tipo o
diseo del estudio, que por su vez, depende de la(s) pregunta(s) de la investigacin.
En muestras mal planeadas, hay siempre los dos lados de la moneda. Muestras exageradamente
grandes, adems de elevar el costo del estudio, pueden hacer con que diferencias irrelevantes del
punto de vista clnico sean estadsticamente significativas y, todava, implican en una prdida
desnecesaria de fuentes (tiempo, costo o hasta mismo de vidas). Mismo que la muestra sea
grande, ella debe ser no tendenciosa y representativa de la poblacin de donde proviene. Por
otro lado, estudios con un nmero muy pequeo de pacientes pueden no producir una respuesta
definitiva y permitir que diferencias importantes pasen desapercibidas. Los resultados obtenidos
con pequeas muestras no son necesariamente errneos, aunque, los resultados obtenidos con
pequeas muestras pueden, por veces, ser usados como una manera de engao estadstico.
El facto de haber un resultado positivo en la muestra de uno de los investigadores en un estudio

multicntrico, no quiere decir que este tenga algn significado, aisladamente. Sin la eleccin de
un test y interpretacin adecuada, que puede (y debe) tener la ayuda del estadstico, pero que
depende principalmente del poder de la muestra considerada, cualquier conclusin o tomada de
decisin puede ser equivocada. Este resultado puede ser completamente distinto de aquel
obtenido, despus del anlisis estadstico de la muestra total. La utilizacin de un tamao de
muestra menor que aquel calculado est directamente relacionada a la capacidad de los
resultados en proveer una respuesta confiable para la cuestin clnica.
Independientemente de cuestiones ticas, el juzgamiento del investigador en cuanto a los

beneficios clnicos de la medicacin en estudio a partir de las observaciones hechas en su centro
de investigacin no posee respaldo estadstico y cualquier extrapolacin de los resultados para la
poblacin es cuestionable. Los resultados obtenidos con un tamao menor de muestra, calculado
sin anlisis estadstica, pueden no ser confiables, porque pueden ser producto solamente del
acaso.
1. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error, and sample size
in the design and interpretation of the randomized controlled trial: survey of 71 negative trials. N Engl J
Med. 1978;299(13):690-4.
2. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, et al. (1994) Improving the quality of reporting of
meta-analysis of randomized controlled trials: The QUOROM statement. Lancet 354: 18961900.
Paula Goldenstein Strassmann

CEO de la PGS Medical Statistics
Post-Graduada en Estadstica por la USP
Responsable por el desarrollo estratgico y metodologa de investigacin
Maristela Precivale
Graduada en Estadstica por la USP, con especializacin
en Epidemiologia - Facultad de Salud Pblica USP.
Estadstica de la PGS, responsable por los protocolos de industrias farmacuticas
Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada
GARANTA DE ACCESO POST-ESTUDIO

ASPECTOS LEGALES
Investigacin clnica es cualquier investigacin en seres humanos, visando descubrir o verificar

los efectos farmacodinmicos, farmacolgicos, clnicos y/u otros efectos de producto(s) y/o
identificar reacciones adversas al(a los) producto(s) en investigacin, con el objetivo de averiguar
su seguridad y/o eficacia. (EMEA, 2007)1. La investigacin clnica est intrnsecamente
relacionada al desarrollo de la medicina, y ms recientemente, representa una etapa obligatoria
en el desarrollo de la medicacin que antecede el registro del producto ante las autoridades
sanitarias.
Los principios ticos que rigen la investigacin clnica con seres humanos estn establecidos en la
Declaracin de Helsinki. Entre eses principios, estn aquellos que pretenden asegurar al sujeto el
acceso a los beneficios de la investigacin, despus de la conclusin del estudio.
En Brasil, las obligaciones ticas post-estudio previstas en la Declaracin de Helsinki, estn

reflectadas en las Resoluciones del Consejo Nacional de Salud (CNS), que tratan de las normas
ticas para la investigacin clnica. Segn la Resolucin CNS n 196/96, la investigacin
envolviendo seres humanos deber asegurar a los sujetos de la investigacin, los beneficios
resultantes del proyecto, sea en trminos de retorno social, acceso a los procedimientos,
productos o agentes de la investigacin. Complementa esa referida norma, la Resolucin CNS n
251/97 estableciendo que cabe al patrocinador o, en su inexistencia, a la institucin, investigador
o promotor, asegurar el acceso a la medicacin en teste, caso se compruebe su superioridad con
respecto al tratamiento convencional.
Las Resoluciones del CNS, todava, no definen acceso a la medicacin en teste, o sea, si sera la
obligacin tica del lanzamiento de la medicacin al mercado donde la investigacin fue
desarrollada, si ese acceso sera de manera gratuita u onerosa, si el suministro sera limitado
hasta el lanzamiento comercial de la medicacin, etc.
La Comisin Nacional de tica en Investigacin (CONEP) considera que despus de encerrada la

investigacin y antes de la aprobacin regulatoria de la medicacin, si hay la prescripcin de la
medicacin experimental por el mdico investigador o cualquier mdico del paciente, el
patrocinador lo debe proveer gratuitamente al paciente, independientemente de la existencia de
otros tratamientos consagrados en el mercado o del efectivo beneficio del uso de la medicacin
en test por el paciente.
Por lo tanto, para la CONEP, acceso a la medicacin en test significa suministro post-estudio
gratuito e incondicional de la medicacin experimental, sin limitacin de tiempo. Para garantizar
el acceso a la medicacin en test a los sujetos de investigacin, la CONEP exige, como condicin
para aprobacin tica de los protocolos clnicos, que el patrocinador, institucin o investigador
1
European Medicines Agency. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm
presente una declaracin, en la cual se comprometa a garantizar el suministro de la medicacin

experimental, no permitiendo cualquier tipo de excepcin, sea ella temporal o con relacin a la
adecuacin del uso.
Aos pueden trascurrir entre el encerramiento de la investigacin y el registro sanitario; o,

todava, si el resultado de la investigacin no comprobar la seguridad o eficacia de la medicacin,
esta no es comercializada. As, la medicacin experimental es un producto todava bajo desarrollo,
cuyo uso afuera del mbito del estudio clnico debera limitarse a los casos en que no existe otro
tratamiento disponible.
Bajo el punto de vista jurdico, la medicacin experimental es una medicacin todava no

aprobada por la autoridad regulatoria de registro, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
(ANVISA).
La Ley n 6.360/76, que trata de registro de medicaciones, determina en su artculo 12 que estas
solamente pueden ser cedidas al consumo si registradas en el Ministerio de Salud. Las
medicaciones nuevas, destinadas exclusivamente al uso experimental, bajo control mdico, estn
exentas de registro por el plazo de hasta tres aos, pudiendo ser importadas mediante expresa
autorizacin del Ministerio de Salud. Terminado el plazo de tres aos, el producto quedar
obligado al registro, bajo penalidad de aprehensin determinada por el Ministerio de Salud.
En ese sentido, la Resolucin RDC n 26/99 de la ANVISA ha reglamentado el acceso de los

pacientes, con enfermedades graves y que amenazan a la vida, a productos potencialmente
eficaces, no registrados en el Pas o con estudios en desarrollo en Brasil o en el pas de origen, en
la ausencia de alternativas teraputicas satisfactorias (programa de acceso expandido). En los
trminos de la Ley n 6.360/76 tales programas estn limitados al plazo de exencin de registro
de tres aos.
As, en los trminos de la Ley No. 6.360/76 y de la Resolucin ANVISA RDC n 26/99, el suministro
de medicacin experimental no registrada en Brasil, solamente puede ser realizada: (i) mediante
autorizacin de la ANVISA y por el plazo mximo de tres aos; (ii) para pacientes con
enfermedades graves y si la ausencia de tal medicacin representa amenaza a la vida; y (iii) en faz
a la ausencia de alternativas teraputicas satisfactorias.
El suministro de medicacin experimental en desacuerdo con las normas mencionadas arriba

caracteriza infraccin sanitaria, en los trminos de la Ley n 6.437/77 (Ley de Infracciones
Sanitarias), as como tipifica crimen en contra la salud, crimen hediondo, segn el artculo 273 del
Cdigo Penal, alterado por la Ley n 9.677/98.
Mismo si posible, el suministro de medicacin sin registro post-estudio adentro de las hiptesis
arriba referidas, tal suministro no es exigido por el ordenamiento jurdico brasileo. Segn el
principio de legalidad, expreso en el inciso II del Artculo 5 de la Constitucin Federal, nadie ser
obligado a hacer o dejar de hacer alguna cosa sino en virtud de la ley. Las Resoluciones del CNS
son reglas ticas y no normas legales.
Se percibe que la CONEP busca superar la deficiencia legal exigiendo la declaracin unilateral de
garanta de acceso post-estudio, obligando el patrocinador a asumir compromiso contractual,
bajo penalidad de no aprobacin tica del protocolo de investigacin. Tal procedimiento, de un
lado parece atender a demanda tica, pero de otro hiere al principio de legalidad.
La CONEP, al obligar el patrocinador, institucin o investigador a presentar declaracin, sin

permitir cualquier tipo de restriccin, incluso aquellas legales, est excediendo en sus
atribuciones y compromete la propia declaracin, una vez que la validad del negocio jurdico
requiere acto jurdico perfecto que, por su vez, depende de agente capaz, objeto lcito y forma
prescrita o no defensa en ley.
En razn de la fragilidad de las normas ticas para regular de manera eficaz la conduccin de
investigacin clnica en Brasil, tramita en el Congreso el Proyecto de Ley n 2.473/03 del Diputado
Colbert Martins, PPS/BA, que visa transformar los dispositivos de la Resolucin CNS No. 196/96 en
ley. En el propio voto de la relatora del proyecto, Diputada Cida Diogo, se destaca que el sistema
CEP/CONEP no est amparado en la ley.
Con el propsito de asegurar que el principio tico de garanta de acceso a la medicacin en test
sea exigible sin afronta a la legislacin en vigor, la Ley No. 6.360/76 deber ser alterada; o ley
propia, a ejemplo de la iniciativa del Proyecto de Ley n 2.473/ 2003, deber ser sancionada para
establecerse la obligacin legal y los parmetros de suministro de medicacin no registrada,
despus del trmino de la investigacin clnica.
Dra. Angela Fan Chi Kung

Abogada, socia de la oficina Pinheiro Neto Abogados
Bachiller en Derecho por la Facultad de Derecho de la Universidad de San Pablo
Mster (LL.M.) en Common Law Studies, por la Georgetown University y Especialista en Derecho Sanitario
por la Facultad de Salud Pblica, de la Universidad de San Pablo
Profesora de Regulacin en la Industria Farmacutica, en los cursos de MBA Executivo de la Industria
Farmacutica de la FGV/SINDUSFARMA y Business School de San Pablo
Profesora de derecho sanitario en el Instituto de Derecho Sanitario (IDISA)
ANVISA - Patrcia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana
PUNTO DE VISTA DE LA AGENCIA NACIONAL DE VIGILANCIA SANITARIA ACERCA DEL TEMA: GARANTA DE ACCESO A
MEDICACIONES POST-ESTUDIO CLNICO.
En Brasil, la produccin, comercializacin y uso de medicaciones solamente pueden ser

realizados despus de la concesin de registro sanitario por el Ministerio de Salud1. Para ese
registro, existen directrices detalladas y estandarizadas que incluyen aspectos que
contemplan la calidad de los productos (produccin y control), la comprobacin de eficacia y
seguridad (en caso de medicaciones nuevas) y la posibilidad de intercambio (en caso de
genricos y similares)2.
Todava, existen situaciones en que el uso de medicaciones no registradas es autorizado,

como en los ensayos clnicos, en los programas de acceso expandido y uso compasivo y en
donaciones post-estudio. En eses casos, el producto es tornado disponible por las compaas
productoras y/o patrocinadoras, promoviendo acceso especial a pacientes o grupos de
pacientes que de otra manera, no tendran alternativa de tratamiento en el pas.
Esa demanda ha surgido en la dcada de 1980, con el adviento de la epidemia de Sndrome de

Inmunodeficiencia Adquirida SIDA. Grupos de pacientes y familiares se han organizado para
posibilitar el uso asistencial de frmacos todava en fase de experimentacin por pacientes
que no participaban de los estudios por no se encajaren en los criterios de inclusin y/o
exclusin o porque no han tenido acceso al estudio por vivir lejos de los centros de
investigacin. Tambin exigan la continuidad del uso de frmacos despus de la terminacin
de los estudios por los participantes que se han beneficiado de la medicacin3,4.
Especficamente acerca de la continuidad de uso de medicaciones por los participantes de

una investigacin despus de la conclusin de ensayos clnicos, la Declaracin de Helsinki ya
anticipaba esa alternativa, al proponer que los protocolos de investigacin deban describir
mecanismos de acceso post-estudio a los sujetos de investigacin que se han beneficiado de
la intervencin estudiada. La resolucin n 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS),
tambin establece que el patrocinador debe garantizar el acceso a la medicacin bajo
investigacin para pacientes que se han beneficiado del uso. El CIOMS (Council for
International Ethical Guidelines) tambin establece que el producto debe estar
razonablemente disponible para el pas o los habitantes de la comunidad que ha hospedado
el estudio, despus de su conclusin. La resolucin n 196 del CNS discurre acerca del asunto,
al citar que la investigacin deber garantizar el retorno de los beneficios obtenidos a travs
de la investigacin para las personas y las comunidades donde las mismas fueron realizadas
adems de asegurar a los sujetos de investigacin los beneficios resultantes del proyecto,
sea en trminos de retorno social, acceso a los procedimientos, productos o agentes de
investigacin. En muchos casos, ese derecho es garantizado en la extensin del estudio, que
es definida por la ANVISA como la propuesta de prorrogacin o continuidad de la
investigacin con los mismos sujetos reclutados, sin cambio esencial en los objetivos y
metodologa del proyecto original. Todava, un gran nmero de protocolos conducidos en
Brasil no anticipa una extensin del referido estudio para estos fines.
En la garanta de eses derechos, distintas cuestiones son alzadas, como por ejemplo, por
cuanto tiempo debe durar ese acceso post-estudio, quien es el responsable por proveer y
almacenar el producto en investigacin y como acompaar, reportar y monitorear los eventos
adversos afuera del contexto de un estudio clnico controlado. Adems de esas cuestiones, es
importante destacar que un nico estudio, difcilmente prueba la eficiencia de una
determinada intervencin y los beneficios individuales, algunas veces, no corresponden a los
resultados obtenidos en el estudio como un todo. La superioridad de un nuevo frmaco debe
ser comprobada por medio de una evaluacin estadstica de los datos de la investigacin y no
a partir de la evaluacin clnica de un nico paciente5,6.
Otro tem importante se relaciona al gerenciamiento de riesgo, pues la seguridad del uso
continuado de la medicacin por aquellos que se han beneficiado puede no estar
debidamente evaluada en los estudios de fases iniciales. En estas fases, los efectos del
frmaco son acompaados durante cortos espacios de tiempo y la evaluacin de seguridad es
referente al perodo de estudio y no se extiende despus de su encerramiento4.
Algunos autores han interpretado el beneficio de la investigacin no solamente con relacin

directa al sujeto de investigacin que ha participado del estudio, sino tambin como retorno
de beneficios diversos a la comunidad como, por ejemplo, capacitacin de los profesionales
de salud, mejoras en la infraestructura de los establecimientos de salud, suministro de
tratamiento padrn disponible, provisin de medidas de salud pblica, entre otros5. Todava,
las legislaciones dejan claro que los sujetos beneficiados clnicamente en el estudio, tienen el
derecho de continuar recibiendo gratuitamente la medicacin que trajo un bien a su salud,
adems de los beneficios que el estudio tenga trado a la comunidad. En estos casos, las
responsabilidades de los patrocinadores no se encierran con la conclusin del estudio, pues
estos deben proveer condiciones de seguridad y monitoreo al uso del frmaco por el tiempo
necesario, mientras el sujeto de investigacin est se beneficiando del tratamiento
experimental7.
De esa manera, para los casos en que existan pacientes se beneficiando del frmaco bajo
investigacin, para aquellos en que el mdico asistente juzgue ser esta la mejor alternativa
teraputica o, todava, para aquellos en que el protocolo del estudio que se encierra no tenga
previsin de extensin del estudio, la ANVISA, buscando conciliar su reglamentacin con
aquella de CONEP, recomienda que el patrocinador proceda a la donacin del frmaco. En
este mismo caso, se incluye la donacin de medicacin por finalizacin precoz del estudio.
El entendimiento de la Agencia es que el tratamiento de los pacientes con enfermedades

crnicas debe ser garantizado mientras el paciente est se beneficiando, a criterio mdico. En
el caso de tratamiento de duracin definida en el protocolo, deber ser provisionado el

producto necesario para el tratamiento completo del paciente. Es atribucin del patrocinador
proveer el tratamiento completo y gratuito al paciente. Adems, la preocupacin de ANVISA
no es solamente con el acceso, pero con el monitoreo. De esa manera, el patrocinador deber
encaminar reportes peridicos acerca del programa de donacin post-estudio y deber
notificar los eventos adversos graves a Anvisa. Tambin es atribucin del patrocinador,
proveer el recurso financiero de asistencia integral a las complicaciones y daos resultantes
de riesgos previstos en el programa de donacin post-estudio.
Cabe al mdico responsable efectuar solicitacin formal del producto al patrocinador, para
cada paciente que ser tratado, justificando el uso a travs de laudo mdico, caso tenga
inters en tener pacientes en el programa de donacin post-estudio; almacenar
adecuadamente la medicacin, segn las instrucciones del fabricante; notificar el
patrocinador acerca de la ocurrencia de eventos adversos graves; proveer al patrocinador la
documentacin necesaria para el monitoreo del programa de donacin post-estudio y asumir
la responsabilidad de dar asistencia integral, juntamente con el patrocinador, a las
complicaciones y daos decurrentes de los riesgos previstos.
Todava as, los beneficios esperados deben sobreponerse a los daos o perjuicios previstos y
la mxima primum non nocere arriba de todo no causar daos, debe ser considerada. De esa
misma manera, el principio de justicia que engloba el merecimiento (lo que es merecido) y la
prerrogativa (aquello al cual alguien tiene derecho) debe ser preservado8. El tratamiento
justo, equitativo y apropiado debe ser garantizado a esos pacientes. Ese mismo principio
tambin fundamenta la exigencia prevista en la Resolucin CNS N196/96, de que la
investigacin en cualquier rea del conocimiento deber asegurar a los sujetos de
investigacin los beneficios resultantes del proyecto, sea en trminos de retorno social, o
acceso al tratamiento en investigacin, refirindose a donacin post-estudio.
3. BRASIL. Lei n 6360, de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam sujeitos
os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros
produtos, e d outras providncias. Dirio Oficial [da] Repblica Federativa do Brasil, Braslia, DF, 24
sept. 1976.
4. BUSS, P. M.; CARVALHEIRO, J. R.; CASAS, C. P. R. Medicamentos no Brasil: inovao & acesso. Rio de
Janeiro: Editora FioCruz, 2008, p. 92, ISBN: 978-85-7541-165-0.
5. GROOPMAN, J. The right to a trial: Should dying patients have access to experimental drugs? The New
Yorker, New York, 18 dez. 2006. Disponible en:
<http://www.newyorker.com/archive/2006/12/18/061218fa_fact>. Obtenido en: 16 ago. 2010.
6. GOLDIM, J. R. O uso de drogas ainda experimentais em assistncia: extenso de pesquisa, uso
compassivo e acesso expandido. Revista Panamericana de Salud Publica, Washington, v.23, n.3, p.198
206, mar. 2008.
7. DAINESI, S. M. Como assegurar benefcio aos pacientes aps sua participao em pesquisas clnicas?
Revista da Associao Mdica Brasileira, So Paulo, v. 52, n.1, p. 5-6, jan./feb. 2006.
8. DAINESI, S. M. Como fazer valer a mxima da tica mdica Primum non nocere ao oferecer
continuidade de tratamento com drogas experimentais a pacientes de pesquisa clnica? Revista da
Associao Mdica Brasileira, So Paulo, v. 55, n.3, p. 237-238, 2009.
9. JNIOR, B. R. S. Acesso s drogas na pesquisa clnica. Revista Biotica, Braslia, Conselho Federal de
Medicina, v. 15, n. 2, p. 248-266, 2007.
10. CASTILHO, E. A.; KALIL J. tica e pesquisa mdica: princpios, diretrizes e regulamentaes. Revista da
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, So Paulo, v. 38, n. 4, p. 344-347, jul./ago. 2005.
Dra. Patrcia Ferrari Andreotti

Coordinadora de Investigaciones y Ensayos Clnicos y Medicaciones Nuevas COPEM
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
Dra. Fanny Nascimento Moura Viana

Especialista en Regulacin y Vigilancia Sanitaria - COPEM
ANVISA Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria
Instituto Nacional de Salud Publica (Mxico) - Dra. Julieta Ivone Castro

Romero
GARANTIZAR EL DERECHO DE ACCESO A LOS MEDICAMENTOS DESPUS DEL FIN DE ENSAYOS CLNICOS EN MEXICO
Mexico, como muchos otros pases latinoamericanos, es considerado como un blanco importante
de la industria farmacutica para la implementacin de ensayos clnicos tanto a nivel hospitalario,
como a nivel poblacional. Esto debido a que cuenta con una de las poblaciones ms numerosas de
la Regin, una alta incidencia de enfermedades infecciosas y crnicas, cuenta con mdicos e
investigadores competentes, tiene una estructura de salud bien establecida, cuenta leyes que
regulan el derecho a la salud de todos los individuos y la conducta de los investigadores que
realizan estudios de investigacin clnica. En el capitulo V de la Ley General de Salud se establecen
adems las bases ticas sobre las cuales se deben de realizar los ensayos clnicos, las cuales estn
acordes a lo establecido en la Declaracin de Helsinki y otras normativas internacionales.
El cumplimiento de estas leyes lo garantiza a travs de la conformacin de dos instituciones: 1)

Comisin Federal de Proteccin de Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) cuyas atribuciones son la
regulacin, control y fomento sanitario a nivel nacional y la Comisin Nacional de Biotica (CNB)
cuya funcin es marcar los lineamientos para el desarrollo de una cultura biotica y ser rectora
para los comits estatales e institucionales de biotica, responsables finales de la revisin de los
ensayos clnicos. De acuerdo a la reglamentacin vigente, para que un ensayo clnico pueda
iniciar, debe de tener la aprobacin de ambas instituciones.
According to the ClinicalTrials.gov database, Mexico has participated or is participating in 1370

clinical trials supported by the pharmaceutical industry and more than 70% of these trials are
conducted in government-backed hospitals and public institutions; sin embargo Mxico an no
cuenta con un registro pblico de este tipo que permita a los mdicos, participantes y poblacin
general conocer los estudios que se realizan en el pas.
En el documento de la Declaracin de Helsinki (punto 30) se seala que al final de la

investigacin, todos los sujetos que participen en un estudio de investigacin deben de tener la
certeza de que contarn con los mejores mtodos preventivos, diagnsticos y teraputicos
probados y existentes, identificados por el estudio. En el caso de la Ley General de Salud y el
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud en Mxico no
est contemplado ningn artculo que reglamente la normatividad contenida en la Declaracin de
Helsinki relacionada con este punto. Esto quiere decir que el patrocinador/investigador no est
obligado desde un punto de vista legal a proporcionar el medicamento probado a los
participantes una vez finalizado el estudio, dejando de esta manera la responsabilidad a los
comits de tica y a COFEPRIS el garantizar que se cumpla con esta recomendacin.
Actualmente COFEPRIS no establece como requisito que se cumpla con esta recomendacin
cuando un investigador registra un ensayo clnico ante esta institucin y los comits de tica solo
garantizan que el producto de prueba sea aplicado a los sujetos participantes del grupo control
(ya sea placebo el tratamiento estndar), una vez que se abra el ciego. Esta situacin plantea un
problema de ndole tico, ya que si bien en algunos estudios como el de vacunas no se requiere
de tratamientos largos; no es as para los productos enfocados al tratamiento de enfermedades
crnicas y degenerativas, como el cncer, diabetes, insuficiencia renal, SIDA, entre otros.
Por lo anterior es necesario que se establezcan lineamientos claros que puedan aplicarse para
garantizar el acceso a la medicacin de esta poblacin de participantes, as como a la poblacin en
general.
Dra. Julieta Ivone Castro Romero

Post-Doctorado, Universidad de Marburg, en Alemania
Mster en Biotica, CIEB - Universidad de Chile
Investigadora de Ciencias Mdicas, INSP
Presidente de la Comisin de Biotica del INSP desde noviembre de 2008
Investigadora Nacional Nivel I, CONACYT
Miembro del Comit de Biotica del Estado de Morelos
Profesora de Biotica para estudiantes de post-grado, INSP

ABRACRO (2011) Garantía de Acceso A Mediaciones Post-Estudios Clinicos

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