Guia de Estabilidad

Objetivo de un estudio de estabilidad
Asegurar que la calidad de un producto Calcular la fecha de expiracin de los

farmacutico se mantiene durante el productos terminados o de
p
perodo de vida til del producto re-anlisis de las sustancias activas
CALIDAD FECHA DE EXPIRACIN (CADUCIDAD)
Conjunto de atributos organolpticos, Productos farmacuticos

qumicos, fsicos y microbiolgicos que La fecha colocada en el envase de un
g
aseguran la eficacia,, seguridad
g y aceptacin
p g el tiempo que se
producto que designa
por parte del paciente. espera que un lote de producto se
ISPE Mayo, 2013 mantenga dentro de las especificaciones
si se almacena en condiciones definidas.
Estudios de Estabilidad La especificacin se define como un listado
dde ensayos ((atributos),
t ib t ) referencias
f i a llos Despus de ese tiempo el producto no se
procedimientos analticos para determinarlos debe utilizar. ICH Q1A(R2)
y criterios de aceptacin. ICH Q6A
Lic Sara Abelaira
abeand@ciudad com ar / sabelaira@gmail
abeand@ciudad.com.ar sabelaira@gmail.com
com
Sara Abelaira - ISPE 2013
Tipos de estudios de estabilidad Estabilidad y ciclo de vida de un producto
Total 14 aos
Estudios de estabilidad formal 5 aos 2 - 3 aos 1 ao 2 aos 3 aos + evaluacin(1-2 aos)
Estudios Condiciones
a largo habituales de 25C
25 C 30C
30 C 55C
C 40%HR I
Investigacin
ti i Preclnica Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registro
plazo almacenamiento
IMPD / IND MAA / NDA
Condiciones
Estudios exageradas de 40C 25C
acelerados 40C 25%HR
almacenamiento
10.000 250
Condiciones ms severas que los estudios acelerados 10 sustancias 1
sustancias sustancias
Estudios de estabilidad a la luz
Estudios Condiciones
d estrs
de t severas Productos slidos fuera del material de envase
Ciclos de temperatura
Altas temperaturas / humedades
Sara Abelaira - ISPE 2013 Sara Abelaira - ISPE 2013

Estabilidad y ciclo de vida de un producto Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenar en condiciones definidas y
Total 14 aos analizar la calidad luego del
5 aos 2 - 3 aos 1 ao 2 aos 3 aos + evaluacin(1-2 aos)
almacenamiento
I
Investigacin
ti i Preclnica
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Post-registro Qu condiciones de temperatura y humedad?
MAA / NDA
Concepto de zonas climticas
IMPD / IND
Grimm, Storage conditions for estabilidad testing,
Drugs Made in Germany,
Germany (29),
(29) 39
39-47
47 (1986)
Zona Condicin de
Seleccin de la Desarrollo farmacutico Monitorear y climtica Definicin almacenamiento
Estudios de
sustancia y caducidad de los confirmar la I Clima moderado 21C/45%HR
estabilidad p
primaria
candidata productos clnicos caducidad propuesta Clima subtropical y
II mediterrneo 25C/60%HR
III Clima clido seco 30C/35%HR
Estrs Estrs Estrs
IVa Clima clido hmedo 30C/65%HR
Largo plazo y Largo plazo y Largo plazo y IVb Clima clido muy hmedo 30C/75%HR
acelerados acelerados acelerados
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability
testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products
Estudios a largo plazo y acelerados Estudios a largo plazo y acelerados

Almacenar en condiciones definidas y
analizar la calidad luego del
almacenamiento
Qu condiciones de temperatura y humedad?
Concepto de zonas climticas

Argentina
g 25C/60%HR
Bolivia 30C/70%HR o 30C/75%HR
Brasil 30C/75%HR
Colombia 30C/75%HR
Ecuador 30C/65%HR
Mexico 25C/60%HR
Europa 25C/60%HR
U.S.A. 25C/60%HR
Australia 25C/60%HR o 30C/65%HR
Nueva Zelanda 25C/60%HR o 30C/65%HR
Japn 25C/60%HR
Malasia 30C/75%HR
Vietnam 30C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability
testing of active pharmaceutical ingredients and finished testing of active pharmaceutical ingredients and finished
pharmaceutical products pharmaceutical products
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101

Estudios de estabilidad Conceptos fisicoqumicos
Orden de reaccin y molecularidad
Velocidad de reaccin
.. Conceptos
p fisicoqumicos
q Velocidad con la cual cambia la
Estudios a largo plazo y acelerados

concentracin de una sustancia
que interviene en la reaccin A + B C
- d A - d B d C
La sustancia puede ser un
Estudios de estrs reactivo o un producto de la
reaccin v k
dt dt dt
Instrucciones de almacenamiento
Molecularidad
Informes de estabilidad Nmero de molculas de cuya
colisin es necesaria para
Regulaciones relacionadas producir la reaccin
Conceptos fisicoqumicos Conceptos fisicoqumicos

Orden de reaccin y molecularidad Reacciones de orden cero
Velocidad de reaccin Velocidad de reaccin
Velocidad con la cual cambia la Es independiente de la Co
concentracin de una sustancia
que interviene en la reaccin A + B C concentracin de los reactivos
m = -k
conceentracin
- d A - d B d C
La sustancia puede ser un
reactivo o un producto de la v = k
reaccin v k
dt dt dt
-d x
Molecularidad v k
Nmero de molculas de cuya dt |k| = conc / tiempo
ti
colisin es necesaria para
producir la reaccin Orden tiempo
cero C0 - C
k
Orden de reaccin t 0.1 C0
Primer Segundo t 90%
Nmero de molculas de cuya orden orden k
concentracin depende
p la C C0 - k t
velocidad de reaccin
Reacciones de pseudo orden cero

Reacciones de p
primer orden Reacciones de segundo
g orden
Velocidad de reaccin Velocidad de reaccin
La velocidad de la reaccin es
Es proporcional a la concentracin proporcional
i l a lla concentracin
t i d de
de uno de los reactivos ln Co dos reactivos o a la segunda
potencia de uno de ellos
m = -k
ln concentrracin
v = k [A] m = k
v = k [A]
1/C
C
-dx
v kx v
-dx
k x2
dt dt 1/Co
|k| = 1 / tiempo |k| = 1 / conc * tiempo
1 C 1 1 1
k ln 0 tiempo k - tiempo
t C t C C0
0.105 1
t 90% t 90%
ln C ln C0 - k t k 1 1 9 k C0
kt
Reacciones de pseudo primer orden C C0

Reacciones complejas
p j Anlisis de un caso
Un producto contiene 100% de ingrediente activo (Co).
Reacciones reversibles Reacciones consecutivas Luego de 1 ao de almacenamiento a 25C, la concentracin del principio activo es X% (C)
Determinar k y la concentracin esperable despus de 3 aos suponiento cinticas de orden cero,
primer
i orden
d y segundo d orden.
d
k
A B A
k
B
k
C C = 75 % C = 90 %
k k C a 3 aos k C a 3 aos
Orden cero Orden cero
Primer orden Primer orden
Segundo orden Segundo orden
Reacciones paralelas
C = 85 % C = 95 %
k
B k C a 3 aos k C a 3 aos
A k
Orden cero Orden cero
C Primer orden Primer orden

Segundo orden Segundo orden

Anlisis de un caso Determinar el orden de reaccin
Orden cero Primer orden Segundo orden C 100
90
80
C0 - C 1 C 1 1 1
k k ln 0 k - 70
t t C t C C0 60
50
40
1 1
C C0 - k t ln C ln C0 - k t kt 30
C C0 20
10
0
|k| = conc / tiempo |k| = 1 / tiempo |k| = 1 / conc * tiempo 0 5 10 15 20 25 30 35 tiempo
orden 0 primer orden segundo orden

Velocidad de reaccin y temperatura
p Velocidad de reaccin y temperatura
p
1 semana equivale a
Ecuacin de Arrhenius 4 5
4,5 Ecuacin de Arrhenius
ln A 4,0 70 C 50
60 C 45
3,5
(-Ea/RT) 50 C (-Ea/RT) 40 70 C
k = Ae 3,0
k = Ae
meses a 25 C
m = -Ea / R 35
2,5
30
ln k
2,0 25 C
25
1,5
20 60 C
k2 - Ea 1 1
m
ln
1,0
ln k = ln A Ea/RT - 15
0,5
k1 R T2 T1 10
0,0
5 50 C
2,26E-03 2,31E-03 2,36E-03 2,41E-03 2,46E-03 2,51E-03 2,56E-03
40 C
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol 0
1/T (K) 12 14 16 18 20 22 24 kcal/mol
Promedio de aprox. 19 20 kcal /mol

p
Velocidades relativas de reaccin

Ecuacin de Arrhenius Ecuacin de Arrhenius
tC 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol Incremento relativo de velocidad de reaccin
(-Ea/RT) 25C 1 1 1 (-Ea/RT)
k = Ae 30C 1.4 1.5 1.8
k = Ae tC 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol
30 - 40C 1.9 2.2 2.9
40C 2.6 3.4 5.1
40 - 50C 1.8 2.1 2.7
50C 4.8 7.1 13.7
k - Ea 1 1 k - Ea 1 1
ln 2 - 60C 8.4 14.3 34.8 ln 2 - 50 - 60C 1.8 2.0 2.6
k1 R T2 T1 k1 R T2 T1 60 - 70C 1.7 1.9 2.4
70C 14.2 27.7 84.0
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol
Promedio de aprox. 19 20 kcal /mol Promedio de aprox. 19 20 kcal /mol

p
Coeficiente de Coeficiente de
Temperatura (Q10) Temperatura (Q10) Extrapolando de 70C
70 C a 40C
40 C
Incremento relativo de velocidad de reaccin Q 30 2 ( 3 0/10) 8
Q10 = k(T+10) / kT tC 12 kcal/mol 15 kcal/mol 20 kcal/mol
Q10 = k(T+10) / kT 1 semana ((7das)) a 70 C = 56 das ~ 2 meses
30 - 40C 1.9 2.2 2.9 3 semanas (21 das) a 70 C = 168 das ~ 6 meses1
( T/10) ( T/10)
Q t = Q 10 40 - 50C 1.8 2.1 2.7 Q t = Q 10 Meses a 40C equivalentes
50 - 60C 1.8 2.0 2.6 1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas
(T /10) (T /10)
Qt = 2 60 - 70C 1.7 1.9 2.4 Qt = 2 70C 1.9 5.6 11.2 22.4
60C 0.9 2.8 5.6 11.2
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol
Promedio de aprox. 19 20 kcal /mol 50C 0.5 1.4 2.8 5.6
1. Reynolds,
y , Alsante y col (Glaxo
( y Pfizer)) Available guidance
g and best practices
p for conductingg forced degradation
g studies,, Pharmaceutical
Technology, Feb 2002, 46

p Anlisis de casos
Coeficiente de Coeficiente de
Temperatura (Q10) Extrapolando de 70C
70 C a 25C
25 C Temperatura (Q10)
Q 45 2 ( 4 5/10) 22.6
A cuntos meses a 25C equivalen...
1 semana ((7das)) a 70 C = 158 das ~ 5 meses
Q10 = k(T+10) / kT
3 semanas (21 das) a 70 C = 479 das ~ 16 meses 6 semanas a 65C
( T/10)
Q t = Q 10 Meses a 25C equivalentes 12 semanas a 55C
(T /10)
1 semana 3 semanas 6 semanas 12 semanas
24 semanas a 45C
Qt = 2 70C 5.3 15.8 31.7 63.4
60C 2.6 7.9 15.8 31.7
50C 1.3 4.0 7.9 15.8

Objetivo
j Seleccin de los lotes
Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP) Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP)
Perodo de re-anlisis
re anlisis Perodo de caducidad C
Como mnimo
i 3 lotes
l t C
Como mnimo
i 3 lotes
l t
Mnimo a escala piloto Mnimo 2 lotes en escala piloto
Perodo de tiempo en el cual se espera que el Perodo de tiempo en el cual se espera que el
API se mantenga dentro de sus FPP se mantenga dentro de especificaciones si 2 lotes si los APIs son estables (OMS, 2009) 2 lotes si la formulacin es convencional y los
especificaciones si se lo almacena en se lo almacena correctamente. Misma ruta de sntesis que los lotes de APIs son estables (OMS, 2009)
condiciones definidas. Despus de ese tiempo el producto no se debe produccin Misma formula que los lotes de produccin
Pasado ese perodo los APIs destinados a la utilizar. Si es posible los tres lotes deberan
elaboracin de un lote de producto se deben elaborarse con diferentes lotes de APIs
analizar ppara demostrar qque cumple
p con las
especificaciones y utilizar inmediatamente. Cada concentracin y cada tamao de envase
individualmente a menos que se apliquen
Un lote de API puede ser re-analizado varias diseos reducidos (bracketing o matrixing)
veces siempre que contine cumpliendo las
especificaciones.
Si la sustancia es lbil podra ser ms
apropiado establecer una fecha de caducidad. Proceso que sea representativo y que simule
Proceso que sea representativo y que simule la produccin comercial.
Fecha de re-anlisis la produccin comercial
Fecha de caducidad Escala piloto 1/10 o 100.000 comprimidos

Seleccin de los lotes Seleccin de los lotes
Bracketing Matrixing
Se analizan solo las muestras de los extremos Los resultados de un subgrupo representan
(concentracin, tamao de envase, llenado) a todas las muestras al tiempo dado
Mismos excipientes Anlisis completo (todos los factores) al fin
Series de formulaciones homlogas de la estabilidad (y/o tiempo de registro)
Series no homlogas con justificacin conc 5 mg 15 mg 20 mg
Tamao A B C A B C A B C
Lote 1 E1 E2 E2 E1 E1 E2
conc 5 mg 15 mg 20 mg
Lotes 1 2 3 1 2 3 1 2 3
tamao 30 cc X X X X X X
meses 0 3 6 9 12 18 24 36
90 cc E1 x x x x x x x
200 cc X X X X X X E2 x x x x x x
E3 x x x x x x

Sistema de envase y cierre Sistema de envase y cierre
E
Envase y cierre
i propuesto
t para ell Si
Sistema
t dde envase y cierre
i propuesto
t para Transmisin de luz de folia de PVC
almacenamiento y distribucin la comercializacin
%T
O que lo simule Incluir el envase secundario y el rtulo
(si es apropiado) 80
Producto fuera de su envase inmediato 70
(estudio de estrs) 60
Producto en otro material de envase 50
(estudio de estabilidad de soporte)
40
30
20 incoloro
mbar
10
200 300 400 500 600 nm

Sistema de envase y cierre Sistema de envase y cierre
Velocidad de transmisin del vapor de agua Permeabilidad al oxgeno
en g/m2/da a 90%HR en g. mm / m2.da
PVC
LDPE
PP
Poliestireno
PVC 40g/ PVDC
PVC 60g/ PVDC HDPE

Aclar 33C PP
Aclar 22A PVC
PVC 80g/ PVDC
PET
Aclar 22C
Aluminio Vidrio
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 0 50 100 150 200 250 300
Aclar (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)

Almacenamiento Almacenamiento
Diferentes
Dif t orientaciones
i t i (parado
( d / invertido)
i tid ) Temperatura: t 22C
C
FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, Humedad: H 5%

and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls
Documentation, June 2002
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal Informar excursiones mayores a 24 horas
products, June 2006
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2
Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished Acceso restringido
pharmaceutical products Sistema de alarmas
Frecuencia
Frec encia de mantenimiento (1,(1 3 o 6 meses)
Frecuencia de cualificacin (cada 6 o 12 meses)
Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio)
Control de cambios
Ti
Tiempos dde muestreo
t ( d )
( 1 da)
Tiempos de anlisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)

Condiciones de almacenamiento y frecuencia de anlisis Condiciones de almacenamiento y frecuencia de anlisis

Registro en pases de zonas climticas I y II Registro en pases de zonas climticas III y IV
Condicion de largo plazo en zona climtica IVb (meses)
Condicin de largo plazo (meses)
30C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 OMS 2009
25C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condicin intermedia (meses) Condicin de largo plazo (meses) (zona climtica IVa)
30C/65%HR --- 3 6 9 12 30C/65%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 ICHQ1F
Condicin acelerada (meses) Condicin acelerada (meses)

40C/75%HR 1 3 6 40C/75%HR 1 3 6

Condiciones de almacenamiento y frecuencia de anlisis Perodo mnimo al momento de registro,

g , caso general
g
Registro en todo el mundo Estudio Condiciones Perodo mnimo

Largo plazo 25 2C / 60 5% HR o 12 meses
Condicion de largo plazo en zona climtica I y II (meses) 30 2C / 75 5% HR o
25C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 30 2C / 65 5% HR
Intermedia 30 2C / 75 5% HR o 6 meses / 12 meses
Condicin de largo plazo en zona climtica IVb / condicin intermedia (meses) 30 2C / 65 5% HR
Acelerada 40 2
2C
C / 75 5% HR 6 meses
30C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Cambio significativo en la condicin acelerada
Condicin acelerada (meses) No se cumplen los criterios de algn parmetro 5% de cambio respecto del valor inicial
g
Producto de degradacin excediendo el lmite
40C/75%HR 1 3 6 No se cumplen los criterios de descripcin o de
funcionalidad
No se cumplen los criterios de pH
No se cumplen los criterios de disolucin en
12 unidades

Perodo mnimo al momento de registro,
g , caso general
g Perodo mnimo al momento de registro,
g , almacenamiento refrigerado
g
Estudio Condiciones Perodo mnimo Estudio Condiciones Perodo mnimo
Largo plazo 25 2C / 60 5% HR o 12 meses / 6 meses Largo plazo 5 3C 12 meses
30 2C / 75 5% HR o Acelerada 25 2
2C
C / 60 5% HR o 6 meses
30 2C / 65 5% HR 30 2C / 75 5% HR o
Intermedia 30 2C / 75 5% HR o 6 meses 30 2C / 65 5% HR
30 2C / 65 5% HR
Acelerada 40 2
2C
C / 75 5% HR 6 meses Menores tiempos de almacenamiento en
condiciones aceleradas si hay cambios
ICHQ1C significativos
Nuevos productos con APIs conocidos
APIs conocidos y estables en formulaciones convencionales OMS (2009)

Perodo mnimo al momento de registro,
g , almacenamiento en freezer Envases semipermeables
p
Estudio Condiciones Perodo mnimo Condiciones y perodos mnimos
Largo plazo -20 5C 12 meses Perodo
Estudio Condiciones mnimo
Evaluar el efecto de Largo plazo 25 2C / 40 5% HR o 12 meses
excursiones a mayores 30 2C / 35 5% HR
temperaturas Intermedia 30 2C / 65 5% 6 meses
Acelerada 40 2C / < 25% HR 6 meses
5% de prdida de agua se
considera un cambio significativo
Alternativa
Determinar el valor de prdida
de agua por clculo

Almacenamiento Especificaciones
p
Envases semipermeables
p
Condicin de baja Condicin Relacin de

humedad alternativa prdida de agua Listado de ensayos Ensayos universales
(atributos) Ensayos especficos
25C / 40 %HR 25C / 60 %HR 15
1.5
30C / 35 %HR 30C / 65 %HR 1.9
30C / 35 %HR 30C / 75 %HR 2.6 Especificaciones Descripcin detallada de los mtodos
Procedimientos para analizar los parmetros
40C / < 25 %HR 40C / 75 %HR 30
3.0
Gua ICHQ6A
Estndar de calidad
5% de prdida de agua se que se negocia con Lmites dentro de los cuales deben
considera un cambio significativo
Criterios de estar los pparmetros ppara qque el
la autoridad sanitaria aceptacin
durante la etapa de material pueda ser aprobado
Alternativa registro
Determinar el valor de prdida
de agua por clculo

Especificaciones
p Especificaciones
p
Ensayos Universales ICHQ3A(R2)

Q ( ) Ensayos Universales ICHQ3B(R2)
Q ( )
Descripcin Descripcin Impurezas
Id tifi i
Identificacin Cada impureza identificada especificada Cada producto de degradacin identificado
Id tifi i
Identificacin
Cada impureza no identificada especificada especificado
Valoracin Valoracin Alguna impureza no especificada Cada producto de degradacin no identificado
(( umbral de identificacin)) especificado
Impurezas Impurezas Alguna producto de degradacin no
Sumatoria de impurezas
especificado ( umbral de identificacin)
Impurezas orgnicas Productos de degradacin
Impurezas inorgnicas Sumatoria de productos de degradacin
Solventes residuales
Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y que

puedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad

Especificaciones
p Especificaciones
p
ICHQ3A(R2)
Q ( ) ICHQ3A(R2)
Q ( )
RRT % > QL > UI
Impurezas UNK 0.10 0.131 0.131 0.1 Impurezas
A 0.12 0.082 0.082 0.1
Mxima Umbral de Umbral de Umbral de Mxima dosis diaria Umbral de informe UNK 0.15 0.031 < QL 0.1
dosis Informe Identificacin Cualificacin 1g 0.1 % B 0.20 0.060 0.060 0.1 QL: 00.04%
QL 04%
0.10 % o 0.15% o >1g 0.05 % C 0.25 0.095 0.095 0.1 DL: 0.02%
2 g/da 0.05 % UNK 0.45 0.015 < DL 0.1
1.0 mg / da 1.0 mg / da Mxima dosis diaria Umbral de identificacin
D 0.49 0.673 0.673 0.7 Cualificar
< 1 mg 1.0 % o 5 g / da UNK 0.55 0.320 0.320 0.3 Identificar
> 2 g/da 0 03 %
0.03 0 05 %
0.05 0 05 %
0.05 FPP dosis
d i diaria
di i mxima:
i 50 mg / d
da
1 mg 10 mg 0.5 % o 20 g / da UNK 0.60 0.080 0.080 0.1
> 10 mg 2 g 0.2 % o 2 mg / da UNK 0.75 0.142 0.142 0.1 Umbral de informe: 0.1 %
E 0.80 0.151 0.151 0.2 Umbral de identificacin: 0.2 %
>2g 0.10 % F 0.95 0.009 < DL 0.1
UNK 1.10 0.029 < QL 0.1 Umbral de cualificacin: 0.5 %
Mxima dosis diaria Umbral de cualificacin
< 10 mg 1.0 % o 50 g / da UNK 1.30 0.080 0.080 0.1
G 1.80 0.011 < DL 0.1
10 mg 100 mg 0.5 % o 200 g / da H 1.85 0.025 < QL 0.1
> 100 mg 2 g 0.2 % o 3 mg / da UNK 1.90 0.076 0.076 0.1
>2g 00.15
15 % UNK 2.00 0.001 < DL 0.1
Sumatoria 2.188 2.111 1.2

Especificaciones
p Especificaciones
p
Ensayos Especficos Ensayos Especficos
Color de la solucin Comprimidos Color de la solucin Lquidos orales (soluciones)

Claridad de la solucin Disolucin Claridad de la solucin Formacin de precipitado
pH de la solucin Contenido de agua pH de la solucin Cl id d dde lla solucin
Claridad l i
Punto de fusin Dureza Punto de fusin pH
Tamao de partculas Ensayos microbiolgicos Tamao de partculas Viscosidad
Contenido de agua Contenido de agua Contenido de conservador
C l de
Cpsulas d gelatina
l ti d dura Contenido de antioxidantes
Ensayos microbiolgicos Ensayos microbiolgicos
Disolucin Extractables
Contenido de agua Ensayos microbiolgicos
g
Fragilidad Efectividad de los conservadores
Ensayos microbiolgicos
Examen visual del material de envase Examen visual del material de envase
Ensayos
y de funcionalidad (si
( es aplicable)
p ) Ensayos
( es aplicable)
p )

Especificaciones
p Especificaciones
p
Ensayos Especficos Ensayos Especficos
Color de la solucin Lquidos orales (suspensiones) Color de la solucin Aerosoles para inhalar y nasales
Claridad de la solucin pH Claridad de la solucin Uniformidad de dosis
pH de la solucin Vi
Viscosidad
id d pH de la solucin N
Nmero de
d actuaciones
t i por contenedor
t d
Punto de fusin Contenido de conservador Punto de fusin Distribucin de tamao de partculas
Tamao de partculas Contenido de antioxidantes Tamao de partculas Evaluacin microscpica
Contenido de agua Extractables Contenido de agua g ((si aplica)
Contenido de agua p )
Ensayos microbiolgicos Dispersibilidad Ensayos microbiolgicos Prdida de peso
Tamao de partculas Peso de la actuacin
Disolucin Extractables y lixiviables
Ensayos microbiolgicos Corrosin de las superficies del envase
Efectividad de los conservadores Control microbiolgico
Examen visual del material de envase Examen visual del material de envase
Ensayos
( es aplicable)
p ) Ensayos
( es aplicable)
p )

Especificaciones
p Especificaciones
p
Ensayos Especficos Procedimientos analticos
Color de la solucin Inyectables unidosis Indicadores de estabilidad

Claridad de la solucin Color
pH de la solucin Cl id d ((soluciones)
Claridad l i ) Validados ICHQ2(R1)
Punto de fusin Partculas extraas
Tamao de partculas pH Especificidad
Contenido de agua y de integridad
Esterilidad / ensayo g del envase1 Linealidad
Endotoxinas bacterianas Exactitud
Ensayos microbiolgicos
Precisin
1. FDA Guidance. Container and Closure System Integrity Testing Lmite de cuantificacin (impurezas)
in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Lmite de deteccin (impurezas)
( p )
P t l for
Protocol f Sterile
St il Products,
P d t Feb F b 2008
Robustez
Examen visual del material de envase

Ensayos
( es aplicable)
p )

Evaluacin de los datos Evaluacin de los datos
Anlisis estadstico ICHQ1E Anlisis estadstico ICHQ1E
No es necesario hacer anlisis estadstico si los datos muestran muy baja degradacin y poca Determinar el perodo de re-anlisis (o el perodo de caducidad) como el tiempo en el cual el
variabilidad lmite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptacin
100
115 IIntervalo
t l de
d confianza
fi all 95%
95% de probabilidad que la recta predicha
110
se ubique dentro del intervalo de confianza
Valoracin (%)
105
n (%)
95
Valoraci
100
95
90
90
85
0 5 10 15 20 25 30 35 40
tiempo (meses)
Lote 1 Lote 2 Lote 3

85
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)

Anlisis estadstico ICHQ1E Anlisis estadstico ICHQ1E
Determinar el perodo de re-anlisis (o el perodo de caducidad) como el tiempo en el cual el Determinar el perodo de re-anlisis (o el perodo de caducidad) como el tiempo en el cual el
lmite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptacin lmite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptacin
100 Determinar las pendientes y los interceptos
Intervalo de prediccin al 95%
95% de los valores estn dentro del intervalo Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hiptesis de igualdad (p > 0.25)
Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el perodo menor (caso peor)
Valoracin (%)
95
90
85
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Tiempo (meses)

Anlisis estadstico ICHQ1E ICHQ1E
105
E t
Extrapolacin
l i d dell perodo
d de
d caducidad
d id d / re-anlisis
li i
103
100
Extrapolacin 2X
98
Cambio significativo
95
6 meses a 40/75? Datos hasta Extrapolar hasta
93
90
6 meses 12 meses
88
85
0 10 20 30 40 50 60 105
NO 9 meses 18 meses
105
103 Pendiente comn 103

12 meses 24 meses
100 Intercepto comn 100
Datos cambian en
98 98
95
el tiempo? 18 meses 30 meses
95
93 93
24 meses 36 meses
90 90
88 88
NO 36 meses 48 meses
85 85
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Extrapolacin 2X
Pendiente comn Pendiente diferente No exceder 12 meses
Intercepto diferente Intercepto comn

Evaluacin de los datos Protocolo de estabilidad
E t
Extrapolacin
l i d dell perodo
d de
d caducidad
d id d / re-anlisis
li i ICHQ1E
Cambio significativo SI Cambio significativo SI Procedimientos Condiciones

12 meses a 30/75? No es posible extrapolar (temperatura
(t t
6 meses a 40/75? de anlisis
(referencia) y humedad)
NO
NO Lotes en
estudio
Datos cambian en SI Anlisis Anlisis
el tiempo? estadstico? estadstico? Envase/s / Tiempos de
orientaciones muestreo
(si aplica)
NO SI SI
Si se justifica Si se justifica
Extrapolacin 2X Extrapolacin 1.5X
No exceder 12 meses Extrapolacin 2X
No exceder 12 meses No exceder 6 meses

Estudios de estabilidad en uso Estudios de estabilidad a granel
Productos
P d t para reconstituir
tit i Validar
V lid ell proceso de
d elaboracin
l b i
Productos multidosis cuando se abre el envase Justificar el transporte del producto a granel
Definir el perodo de uso / tiempo despus de En cmaras climticas / condiciones
reconstitucin ambientales segn el caso
Simular el uso del producto por el paciente en la
prctica
Mnimo dos lotes (recin elaborado y cerca de
l fecha
la f h dde caducidad)
d id d)
Anlisis al inicio / medio / fin del uso
Parmetros susceptibles al cambio, ensayos
microbiolgicos, ensayo de efectividad de los
agentes conservadores
Despus de la aprobacin? Despus de la aprobacin?

Programa
g de monitoreo continuo (ongoing)
( g g) de estabilidad Cambios
Monitorear
M it sii se modifica
difi ell perodo
d dde re- Monitorear
M it sii se modifica
difi ell perodo
d dde
anlisis propuesto en lotes futuros caducidad propuesto en lotes futuros
Se requiere protocolo e informe de estabilidad Se requiere protocolo e informe de estabilidad
El protocolo de estabilidad puede ser diferente El protocolo de estabilidad puede ser diferente Proceso de
P
Proceso de
d
al protocolo de los lotes primarios al protocolo de los lotes primarios fabricacin del API
fabricacin
del FPP
Mnimo un lote por ao Mnimo un lote por ao, de cada potencia y
cada tipo de envase
Investigar tendencias atpicas o cambios
i ifi ti
significativos no esperables
bl Investigar
I ti ttendencias
d i atpicas
t i o cambios
bi
significativos no esperables
Material de
Composici
envase
n del FPP
primario

Despus de la aprobacin? Estudios de estrs
Cambios
Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP)
Determinar poder indicador de estabilidad de los Determinar poder indicador de estabilidad de los
mtodos analticos mtodos analticos
Identificar productos de degradacin potenciales Identificar productos potenciales y vas de
EU USA OMS Elucidar las vas de degradacin degradacin inherentes al producto terminado
Evaluar estabilidad intrnseca de la sustancia Estudiar compatibilidad con excipientes
Cambios mayores Seleccionar la formulacin
Tipo II Pueden producir Cambios mayores
sustanciales efectos Evaluar
E l lla estabilidad
t bilid d ddell producto
d t en
adversos condiciones ms severas que los estudios
acelerados
Cambios moderados
Tipo IB Pueden producir
moderados efectos
adversos Estudios acelerados y de largo plazo
Establecer la fecha de caducidad (o perodo de re-anlisis)
Cambios menores
Tipo IA Pueden producir mnimos Cambios menores Establecer las condiciones de almacenamiento
efectos adversos Seleccionar el material de envase primario
Desarrollar las especificaciones
Determinar los productos de degradacin significativos
EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization
authorization, May/2005
FDA Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA, April 2004
Annex 6, WHO Technical Report Series 943, 2007, Guidance on variations to a prequalified product dossier
Estudios de estrs Estudios de estrs

Benchmarking
g Estudios de degradacin
g forzada de la sustancia activa
Temperatura y humedad
Temperatura / humedad
Envase: frasco abierto / cerrado
Oxidacin Temperatura: 50 a 70C
95% de las compaas Cantidad de energa
APIs consultadas Humedad: 25 a 75%
Fotoestabilidad q
equivalente a 6 meses a 40C
Mxima duracin: 3 a 12 semanas
Hidrlisis cida / alcalina Cuantificacin: sustancia activa Degradar hasta 5 20%1
productos de degradacin
ppureza enantiomrica* Es el proceso de sumar la concentracin de
sustancia
t i activa ti y de
d productos
d t dde ddegradacin
d i
90% de las compaas DSC/difraccin de RX*
Temperatura / humedad contenido de agua*
para evaluar cun cercana es la suma al 100% del
valor inicial, considerando el magen de error del
consultadas * si es aplicable mtodo analtico. [Q1A(R2)]
FPPs Oxidacin Producto terminado o mezclas de sustancia
activa y excipientes (incluyendo cpsulas
de gelatina y componentes de las cubiertas,
Fotoestabilidad si corresponde) Homogeneidad del pico (DAD / MS) No hay balance de masa2
2. Baerstchi (E. Lilly) Trends in Analytical
Balance de masa
y, Vol. 25,, No. 8,, 2006
Chemistry,
* Alsante, Martin y Baerschti, (Pfizer, KMR, E. Lilly), A Stress Testing Benchmarking Studies, Pharm Tech, Feb 2003 1. Baertschi, Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, Taylor & Francis, New York, USA, 2005.

Estudios de degradacin
g forzada de la sustancia activa Estudios de degradacin
Hidrlisis cida / alcalina Hidrlisis cida / alcalina

Envase: frasco cerrado Cosolventes Envase: frasco cerrado Cosolventes
Muestra: solucin acuosa Alcoholes Muestra: solucin acuosa Alcoholes
solucin agua : co-solvente solucin agua : co-solvente Acetonitrilo
CH3
CH3 OH
O O
H3C
S CH3
Ibuprofen +
N
cido isobutil fenil propinico H H
CH3
CH3 O Duloxetina
CH3
O O
H3C CH3
S
N
ster metlico
O H
Formilduloxetina
Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010

g forzada de la sustancia activa Estudios de degradacin
Hidrlisis cida / alcalina Oxidacin

Envase: frasco cerrado Cosolventes pHs E
Envase: f
frasco cerrado
d
Muestra: solucin acuosa Alcoholes HCl 0.01N / 0.1N Muestra: solucin acuosa Terminadores de cadena1
solucin agua : co-solvente Acetonitrilo NaOH 0.01N / 0.1N AIBN (azobis isobutironitrilo)
suspensiones Dimetilsulfxido solucin agua : co-solvente (ACN)
Dioxano pH 3 9 (buffers) suspensiones
p ACVA (cido azobis cianovalrico)
diferentes valores de pH
Temperatura: ambiente a 60C con agua oxigenada 0.02 1%
neutralizar luego del tratamiento Degradar hasta 5 20% Temperatura: ambiente a 30C Otros reactivos
-7,0
Mxima duracin: 2 semanas Paracetamol Metales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3
Mxima duracin: 2 das
Fenton: Fe(II)Cl
( ) 2 / Fe(II)SO
( ) 4 / H2O2
C tifi i
Cuantificacin: sustancia
t i activati -7,5
Cuantificacin: sustancia activa
productos de degradacin
pH -8,0 productos de degradacin Degradar hasta 5 - 20%
pureza enantiomrica*
log k (s-1)
pureza enantiomrica* 1. K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery

* si es aplicable
p -8,5 * si es aplicable
p
Reviews 59 (2007) 2937
29 37
-9,0
Homogeneidad del pico (DAD / MS) Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa -9,5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Balance de masa
pH

g forzada de la sustancia activa Fotoestabilidad de los APIs y FPPs
Fotlisis
Envase: frasco cerrado (cuarzo) / abierto Degradacin
D d i ICHQ1B
control oscuro Sin envase
forzada
Muestra: slido y Metanol produce
solucin (ACN) / suspensin radicales metoxilo por Condiciones ms severas que las de ICH
exposicin a la luz Con envase
T
Temperatura:
t 25C Evaluar
E l la l fotosensibilidad
f t ibilid d en fforma global
l b l primario
Mxima duracin: luz visible Validar los mtodos analticos
3 ICH (1.2 millones de luz hora) Degradar hasta 5 - 20%
luz UV
Elucidar las vas de degradacin Con envase
3 ICH (200 watt-hora/m
watt hora/m2) Estudios confirmatorios primario y
p
Estudio secundario
Cuantificacin: sustancia activa con niveles ICH de confirmatorio
productos de degradacin exposicin 1 lote
pureza enantiomrica*
* si es aplicable Opcin 1: Fuente combinando visible y UV
E d D6
Estndar D65, outdoor
d (ISO 109
10977)/
)/ ID6
ID65, iindoor
d
Homogeneidad del pico (DAD / MS) Opcin 2: Dos fuentes: lmpara UV cercano (320 a 400 nm)
tubo fluorescente cubriendo la luz visible
Balance de masa Exposicin: Luz visible: 1.2 millones de lux hora
Luz UV: 200 watt
watt-hora/m
hora/m2

Estudios de estrs del p
producto terminado Estudios de estrs del p
producto terminado
Evaluar el efecto de Evaluar el efecto de

excursiones cortas durante el excursiones cortas durante el
almacenamiento y la distribucin almacenamiento y la distribucin
Acompaar al desarrollo de la formulacin 8 % CRT

26% excessive heat
Validar los mtodos de anlisis > 40 C
Identificar los productos de degradacin

Efectos trmicos en la 66 % warm
distribucin y envo de 30 a 40 C
productos
productos*
*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 41554182 (MayJune 1997).

producto terminado
Degradacin forzada Temperatura y humedad

Condiciones similares a los de API FPP en frasco abierto a 40/75
Temperatura / humedad FPP en frasco abierto o cerrado a mayores
Hidrlisis temperaturas
Oxidacin Prediccin del periodo de caducidad Bajas Ciclos de
temperaturas temperatura
Compatibilidad con excipientes
Seleccin de la formulacin ms estable 3 horas en freezer (varias orientaciones) (2) Ciclos de 24 horas
Seleccin del material de envase primario Temperaturas entre 25 y 40C,
5 veces en cada condicin (2)
Ciclos de 12 horas
Temperaturas entre freezer y 40
40
Siempre incluya un placebo! Durante 4 semanas (1)
1. FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls
Documentation, June 2002
22. EMA
EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products
products, June 2006

producto terminado
Ciclos de temperatura* Excursiones cortas de temperatura

temperatura*
Condiciones de almacenamiento Ciclos recomendados Condiciones de almacenamiento Stress recomendado
Temperatura ambiente controlada -20C por dos das seguido de Temperatura ambiente controlada -20C por dos das
(20 a 25
25C)
C) 40C
40 C / 75% HR por dos das (20 a 25
25C)
C) 60C
60 C / 75% HR por dos das
Refrigerado (2 8C) -20C por dos das seguido de Refrigerado (2 8C) -20C por dos das
25C / 60% HR por dos das 40C / 75% HR por dos das
Freezer (-20 -10C) - 20C por dos das seguido de Freezer (-20 -10C) 25C / 60% HR por dos das
5C por dos das Se podran usar diseos alternativos si los resultados de desarrollo demuestran que el
producto es inestable a temperaturas extremas
Repetir las condiciones hasta cumplir 3 ciclos
* Stabilityy program
p g for the distribution of drugg products,
p , Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68 * Stabilityy program
p g for the distribution of drugg products,
p , Lucas,, Bishara,, Seevers (E.
( Lilly),
y), Pharmaceutical technology,
gy, Julyy 2004,, 68

Instrucciones de almacenamiento Instrucciones de almacenamiento
Almacenamiento a temperatura
p ambiente Almacenamiento a otras temperaturas
p
USA1 EMA2 OMS3 USA1 EMA2 OMS3
Almacenar a No requiere Almacenar en heladera
25C/60% HR (largo plazo) 20-25C (68-77F) No almacenar por Almacenar en
40C/75%HR (acelerado) instrucciones de 5C (largo plazo) refrigerador, Almacenar y transportar Almacenar en heladera
Excursiones permitidas almacenamiento encima de 25C en heladera**
2 a 8C (36 a 46F)
entre 15 y 30C (59-86F)*
Almacenar a No requiere
N i Almacenar en freezer, Almacenar en freezer
30C/65% HR (largo plazo) 20-25C (68-77F) No almacenar por
40C/75%HR (acelerado) Excursiones permitidas
instrucciones de Debajo de cero -25 a -10C Almacenar y transportar Almacenar en freezer
almacenamiento encima de 30C (-13 a -14F) en freezer**
entre 15 y 30C (59-86F)*
** Solamente cuando es crtico
Almacenar a
25C/60% HR (largo plazo) 20-25C (68-77F) No almacenar por No almacenar por
30C/65%HR (intermedia) Excursiones permitidas encima de 30C encima de 25C
entre 15 y 30C (59-86F)*
Almacenar a
20 25C (68-77F)
20-25C (68 77F) No almacenar por No almacenar por
25C/60% HR (largo plazo)
Excursiones permitidas encima de 25C encima de 25C
entre 15 y 30C (59-86F)*
* Exposiciones cortas a temperaturas hasta 40C (104F) podran tolerarse si la temperatura cintica media no excede 25C (77F)
1.USP 35, <1079>
1079 Good storage practices, General notices 1.USP 35, <1079>
1079 Good storage practices, General notices
2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007 2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007
3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products 3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Instrucciones de almacenamiento Informes de estabilidad

Otras instrucciones de almacenamiento Documento Tcnico Comn CTD
USA1 Ingredientes activo farmacutico (API) Productos farmacutico terminado (FPP)

EMA2 OMS3
Mantener en el envase
Sensibilidad a la humedad Almacenar en lugar seco original para proteger de Almacenar en lugar seco
la humedad Mdulo 1
Informacin no CTD
administrativa
regional
Mantener en el envase Tabla de contenido
Sensibilidad a la luz Proteger de la luz original para proteger de Proteger de la luz de la presentacin,
la luz 1.1
Mdulo 2 Tabla de contenido, 2.1
Tabla de contenido
Introduccin
Sensibilidad a bajas No refrigerar No refrigerar No refrigerar Resmenes Introduccin, 2.2
temperaturas No refrigerar no congelar No refrigerar no congelar No refrigerar no congelar Visin
Visin general
No clnico, 2.4 general
Resumen Clnica, 2.5
CMC, 2.3 CTD
Resumen Resumen
No clnico,
N l i 2
2.6
6 Clnico,
Cl i 2
2.7
7
Perodo de uso Usar dentro de los XX das/meses de haber abierto el envase
Mdulo 3 Mdulo 4 Mdulo 5
CMC Informes Informes
no clnicos clnicos
1.USP 35, <1079>

1079 Good storage practices, General notices
2.EMA Guideline on declaration of storage conditions, November, 2007
3.WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products

Informes de estabilidad Informes de estabilidad
Documento Tcnico Comn CTD Documento Tcnico Comn CTD
Mdulo 3,
3 Qumica,
Qumica manufactura y control (CMC) Documentos de estabilidad
3.2.S.1 Informacin general de la sustancia activa 3.2.P.1 Composicin del producto terminado 3.2.S.7.1 Resumen de estabilidad y conclusiones 3.2.P.8.1 Resumen de estabilidad y conclusiones
3.2.S.2 Fabricacin de la sustancia activa 3.2.P.2 Desarrollo farmacutico Tipos de estudios realizados Tipos de estudios realizados
3 2 S 3 Caracterizacin de la sustancia activa
3.2.S.3 3 2 P 3 Elaboracin del producto terminado
3.2.P.3 Resumen de los resultados Resumen de los resultados
3.2.S.4 Control de la sustancia activa 3.2.P.4 Control de los excipientes Perodo de reanlisis Perodo de caducidad
3.2.S.5 Testigos de referencia de la sustancia activa 3.2.P.5 Control del producto terminado Instrucciones de almacenamiento Perodo de uso (si es aplicable)
3 2 S 6 Material de envase de la sustancia activa
3.2.S.6 3 2 P 6 Testigos de referencia del producto terminado
3.2.P.6
3.2.S.7 Estabilidad de la sustancia activa 3.2.P.7 Material de envase del producto terminado 3.2.S.7.2 Protocolo y compromiso de estabilidad 3.2.P.8.2 Protocolo y compromiso de estabilidad
3.2.P.8 Estabilidad del producto terminado
3.2.S.7.3 Resultados de estabilidad 3.2.P.8.3 Resultados de estabilidad
Resultados de los estudios Resultados de los estudios
Informacin sobre los mtodos analticos utilizados Informacin sobre los mtodos analticos utilizados
Informes de estabilidad Regulaciones internacionales

Documento Tcnico Comn CTD International conference on Harmonization (ICH)
Unin Europea
Compromiso de estabilidad European
E commission
i i (EC)
European Federation of Pharmaceutical Industry
Continuar los estudios hasta el perodo de
re-anlisis propuesto
Continuar los estudios hasta el perodo de
caducidad propuesto
Association (EFPIA)
ICH
IIncluir
l i llotes
t en escala
l productiva
d ti IIncluir
l i llotes
t en escala
l productiva
d ti http://www ich org
http://www.ich.org
USA
(1, 2 o 3 lotes segn el caso) (1, 2 o 3 lotes segn el caso) Armonizar los requisitos para
Mismo protocolo de estabilidad que los lotes Mismo protocolo de estabilidad que los lotes Food & Drug Administration (FDA) el registro de productos
primarios primarios farmacuticos
Pharmaceutical Research y Manufacturers of
America (PhRMA) R d i la
Reducir l dduplicacin
li i dde
ensayos en la investigacin y
Japn desarrollo de nuevas
sustancias teraputicas
p
Ministry of Health y Welfare (MHW)
Japanese Pharmaceutical Manufacturers
Association (JPMA)

Regulaciones internacionales Regulaciones internacionales
International conference on Harmonization (ICH) International conference on Harmonization (ICH)
Guas de Calidad (Q)

Q1 Estabilidad Guas de Estabilidad
Q2 Validacin analtica ICH Q1A(R2) Estudios de estabilidad de ingredientes ICH
Q3 Impurezas
p http://www ich org
http://www.ich.org activos y p
productos terminados http://www ich org
http://www.ich.org
Q4 Farmacopeas Armonizar los requisitos para Q1B Fotoestabilidad Armonizar los requisitos para
Q5 Calidad de productos biotecnolgicos el registro de productos el registro de productos
farmacuticos Q1C Estudios de estabilidad de nuevas formas farmacuticos
Q6 Especificaciones
spec cac o es de dosificacin
R d i la
li i dde R d i la
li i dde
Q7 Buenas prcticas de fabricacin ensayos en la investigacin y ensayos en la investigacin y
Q8 Desarrollo farmacutico Q1D Matrixing y bracketing
desarrollo de nuevas desarrollo de nuevas
Q9 Anlisis de riesgo de calidad sustancias teraputicas
p Q1E
Q Evaluacin de los datos de estabilidad sustancias teraputicas
p
Q10 Sistemas de calidad Q1F Estudios de estabilidad en zona climtica IV
Q11 Desarrollo y elaboracin de principios activos

Gua de Estabilidad Q1A (R2) Gua de Estabilidad Q1B

Estudios de estabilidad de ingredientes
g activos y p
productos terminados Fotoestabilidad
Estudios de estrs (APIs) Condiciones de almacenamiento Dos tipos de estudios
1 lote 25 2C/60 5%HR o 30 2C/65 5%HR (condicin de largo plazo) Degradacin forzada y estudios confirmatorios
Efecto de la temperatura, humedad, 30 2C/65 5%HR (condicin intermedia)
hidrlisis, fotlisis, oxidacin Evaluacin sistemtica de la sensibilidad a la luz
40 2C/75 5%HR (condicin acelerada)
E di largo
Estudios l plazo
l y acelerados
l d Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horas Ensayar la
E l sustancia
t i activa
ti y ell producto
d t fuera
f de
d su material
t i l de
d envase
3 lotes (envase comercial) Otras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeables Si es necesario
2 escala piloto (mnimo) Concepto de cambio significativo Ensayar el producto en su material de envase primario
Especificaciones Tiempo mnimo de almacenamiento al registro: Si es necesario
12 meses (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / 6 meses (acelerada) Ensayar
y el pproducto en su material de envase secundario
Fsicas, qumicas
Fsicas qumicas, fisicoqumicas y Compromiso de estabilidad
microbiolgicas Fuentes de luz
Procedimientos analticos validados e Frecuencia de almacenamiento Controlar la temperatura o incluir un control oscuro
indicadores de estabilidad Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses Opcin 1: D65, estndar outdoor(ISO 10977) / ID65 estndar indoor
Definiciones Intermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas) Opcin 2: Luz fluorescente artificial y luz UV entre 320 y 400 nm
Fecha de caducidad (productos) Aceleradas: 0,
0 3 y 6 meses
E
Exposicin
i i
Perodo de reanlisis (APIs) Evaluacin de los datos de estabilidad
Balance de masa Estudios confirmatorios, no menos de 1.2 millones de lux hora y no menos que 200 watt hora/m
Evaluacin estadstica, combinar los datos si p > 0.25
Escala piloto Actinmetro de quinina para monitorear exposicin
Lmite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad
Datos de soporte

Gua de Estabilidad Q1C Gua de Estabilidad Q1D

Estudios de estabilidad de nuevas formas de dosificacin Matrixing
g y Bracketing
g
Definicin Condiciones Diseos completos y reducidos
Una nueva forma de dosificacin se Se utilizan las mismas condiciones que Diseo completo: todas las combinaciones de factores se analizan en todos los puntos de muestreo
define como un producto de una forma para la gua ICHQ1(R2). Diseos reducidos: las muestras correspondientes a alguna combinacin de factores no se analiza. Se aplica cuando
farmacutica diferente, que contiene la se evalan varios factores en el curso de los estudios de estabilidad.
En ciertos casos podran aceptarse
misma sustancia activa que un producto tiempos menores de almacenamiento a la
aprobado. Bracketing
hora del registro:
Estas nuevas formas farmacuticas Se analizan solamente las muestras de los extremos (concentracin, tamao del envase / volumen de llenado)
6 meses (largo plazo) Se asume que la estabilidad de las muestras intermedias est representada por la de las muestras en los extremos.
pueden tener la misma o diferente va 6 meses ((acelerada))
de administracin (por ejemplo: oral a Caso tpico: comprimidos o cpsulas que elaboran desde una misma mezcla.
mezcla
parenteral), pueden tener la misma o Matrixing
diferente funcionalidad (por ejemplo:
comprimidos de liberacin inmediata a Se analiza un subgrupo del nmero total de muestras posibles en un determinado punto de muestreo. En el siguiente
comprimidos de liberacin modificada) se analiza otro subgrupo. El diseo asume que la estabilidad de cada subgrupo de muestras es representativa de la
estabilidad del producto.
producto

Gua de Estabilidad Q1E Gua de Estabilidad Q1F

Evaluacin de los resultados de estabilidad Estudios de estabilidad en zonas climticas III y IV
Diagrama de flujo para evaluar los perodos de caducidad y re-anlisis Nota explicando los motivos de la eliminacin de la gua en el sitio de ICH
Almacenamiento a temperatura ambiente o refrigerada (no freezer)
30 2C/65 5%HR (condicin de largo plazo propuesta por ICH)
Evaluacin de los datos 30 2C/75 5%HR (condicin de largo plazo propuesta por la OMS)
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar a temperatura ambiente
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar en heladera
Para APIs y FPPs que se intenta almacenar en freezer ICH decide que la condicin intermedia es
Anlisis estadstico de los datos 30 2C/65 5%HR
Perodo de caducidad (re-anlisis): el/los lmites de confianza inferior y/o superior interceptan el criterio de aceptacin
Ensayo de covarianza para evaluar si es posible combinar los datos (poolability)
Las agencias regulatorias decidieron que se podran utilizar condiciones ms estrictas, por ejemplo
30 2C/75 5%HR

Organizacin mundial de la salud (OMS WHO) USA
WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, Report 953 (2009) Estudios a largo plazo, acelerados y de estrs
Estudios de estrs (APIs) Condiciones de almacenamiento FDA Draft Guidance for Industry Stability Testing of Drug Substances and Drug Products
Products, June 1998
1 lote 25 2C/60 5%HR o 30 2C/65 5%HR o 30 2C/75 5%HR (largo plazo) Utiliza las Guas ICH Q1 (A-E)
Efecto de la temperatura, humedad, 30 2C/65 5%HR (intermedia)
hidrlisis, fotlisis, oxidacin 40 2C/75 5%HR (acelerada) USP 35, <1079> Good Storage and Shipping Practices
Se acepta informacin de literatura Diferentes orientaciones
Estudios largo plazo y acelerados Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 horas
3 lotes (envase comercial), Otras condiciones: refrigeradas, freezer, envases semipermeables USP 35, <1150> Pharmaceutical Stability
2 escala piloto (mnimo) Estudios de fotoestabilidad en un lote (de acuerdo a ICH Q1B
Productos estables: 2 lotes Concepto de cambio significativo
Tiempo mnimo de almacenamiento al registro:
Especificaciones 12 meses o 6 meses para productos estables (largo plazo) / 6 meses (intermedia) / USP 35, <1191> Stability Considerations in Dispensing Practices
Fsicas, qumicas
Fsicas qumicas, fisicoqumicas y 6 meses (acelerada)
microbiolgicas Compromiso de estabilidad
Ejemplos por forma farmacutica
Frecuencia de anlisis
USP 35, General Notices
Procedimientos analticos validados e
indicadores de estabilidad Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Ensayo de PET al fin de estabilidad Intermedia: 0, 6, 9 y 12 meses (cambios significativos en condiciones aceleradas)
Otros A l d 0,
Aceleradas: 0 3 y 6 meses
Matrixing y bracketing son aceptables si se justifican
Estabilidad en uso
Variaciones Evaluacin de los datos de estabilidad
Estudios post registro Evaluacin estadstica, combinar los datos si p > 0.25
Instrucciones de almacenamiento Lmite de confianza del 95% para calcular la fecha de caducidad

USA EU
USP 35, General Notices Estudios a largo plazo, acelerados y de estrs

p
Temperaturas de almacenamiento
Utiliza las Guas ICH Q1 (A-E)
Freezer: -25 y -10 (13 a 14F).
EMA Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products.
Fro (cold): Cualquier temperatura < 8 (46F) Dec 2003, revised 2007
Heladera: 2 y 8C (36 y 46F)
Fresco (cool): 8 y 15C
C (46
( y 59F)
)
Temperatura fra controlada 2 y 8 (36a 46F), excursiones entre 0 y 15C (32 y 59F) Estudios de estabilidad en uso
temperatura cintica media no es mayor que 8C (46F)
Picos hasta 25C (77F) hasta 24 horas Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicinal Products, March 2001
Temperatura ambiente: temperatura en el lugar de trabajo
Temperatura ambiente controlada: 20 y 25C (68 y 77F);
temperatura cintica no es mayor a 25C
excursiones entre 15 y 30C (59 y 86F)
Picos hasta 40C hasta 24 horas
Clido (warm): 30 y 40C (86 y 104F)
Calor excesivo (excessive heat): > 40C (104F)
Lugar seco (dry place): < 40% HR en promedio

Regulaciones sudamericanas Regulaciones sudamericanas
C/60%HR) OMS 953 (2009)
Zona climtica II (25 C/60%HR), C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climtica IVB (30 C/75%HR),
A
Argentina
ti Farmacopea Nacional Argentina (FNA) 7 ed capitulo <1040> B il
Brazil Res RE 1/2005, Gua para realizar estudios de estabilidad
Estudios de estabilidad del API: Estrs, acelerados y a largo plazo Estudios de estabilidad del API: RDC 45 (8/2012)
Estudios de estabilidad de producto terminado Estudios de estabilidad de producto terminado
Lotes Condiciones de almacenamiento Lotes Condiciones de almacenamiento
3 lotes (envase comercial) 25 2 C/60 5%HR (largo plazo) 3 lotes (envase comercial) 30 2 C/75 5%HR (largo plazo)
Escala ppiloto 30 2 C/65 5%HR (intermedia es opcional) Escala ppiloto 40 2 C/75 5%HR (acelerado)
Tres primeros lotes comerciales 40 2 C/75
C/ 5%HR
%HR (acelerada
( l d es opcional)
i l) Slidos concentraciones < 0.99 No se requiere control de humedad para ciertos
Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases mg/dosis requieren escala productos
Especificaciones semipermeables comercial Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases
Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y Cambio significativo Especificaciones semipermeables
microbiolgicas Tiempo mnimo al registro: Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y Tiempo mnimo al registro: 12 meses (largo plazo)
Procedimientos analticos validados 12 meses (largo plazo) y 6 meses (acelerado) microbiolgicas
i bi l i Expiracin inicial a confirmar con datos a largo plazo
e indicadores de estabilidad Expiracin inicial a confirmar con datos a largo plazo Procedimientos analticos validados
Administracin Nacional de e indicadores de estabilidad Frecuencia de anlisis
Evaluacin de los datos Frecuencia de anlisis Agncia Nacional de
Medicamentos, Alimentos y Vigilncia Sanitria (ANVISA) Listado de parmetros Largo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Tecnologa Mdica (ANMAT) Evaluacin estadstica de los datos Largo plazo: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
recomendados Acelerada: 0, 3 y 6 meses
de largo plazo Acelerada: 0,, 3 y 6 meses
Lmite de confianza al 95% para Otros
calcular la caducidad Otros Estabilidad en uso (productos reconstituidos,
Estabilidad en uso de productos reconstituidos comprimidos efervescentes)
Gua de Fotoestabilidad (2005) Estudios on-going en Brasil
http://www anmat gov ar
http://www.anmat.gov.ar Disp 3555/96,
3555/96 Estudios de estabilidad para los productos del Mercosur http://anvisa gov br
http://anvisa.gov.br B k ti y matrixing
Bracketing ti i

C/65%HR) OMS 953 (2009)
Zona climtica IVa (30 C/65%HR), C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climtica IVb (30 C/75%HR),
Chil
Chile Res 1773/2006 Gua de Estudios de Estabilidad C l bi
Colombia Nueva gua de estabilidad(Septiembre/2011), anterior Res 2514/95
Estudios de estabilidad del API: Estudios de estrs para los nuevos APIs Estudios de estabilidad del API: Estrs, acelerados y a largo plazo
3 lotes (envase comercial) 25 2 C/60 5%HR (largo plazo) 3 lotes (envase comercial) 30 2 C/75 5%HR (largo plazo)
Escala piloto 30 2 C/65 5%HR (intermedia) 2 escala piloto (mnimo) 40 2 C/75 5%HR (acelerado es opcional)
40 2 C/75 5%HR (acelerada) 2 lotes (API estables) Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24
Especificaciones horas
Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y Se aceptan condiciones ms estrictas Especificaciones Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases
microbiolgicas Excursiones fuera del rango no deben exceder las 24 Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y semipermeables, orientaciones
Procedimientos analticos horas microbiolgicas Integridad del material de envase a 37 C, HR > 75%
validados
alidados e indicadores de Otras condiciones: refrigerador
refrigerador, freezer Procedimientos analticos validados Cambio significativo
estabilidad Cambio significativo e indicadores de estabilidad Tiempo mnimo al registro:
Instituto de Listado de parmetros Tiempo mnimo al registro: 6 meses, Instituto Nacional de Listado de parmetros 6 meses (APIs estables) o 12 meses
Salud Pblica (ISP) recomendados (3 meses para APIs estables) Vigilancia de Medicamentos y recomendados Expiracin inicial a confirmar con datos a largo plazo de
Alimentos (INVIMA) Otros lotes comerciales
Otros Expiracin inicial a confirmar con datos a largo plazo
Estabilidad en uso (productos F
Frecuencia
i dde anlisis
li i Estabilidad en uso (productos Frecuencia de anlisis
reconstituidos) reconstituidos y multidosis)
Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Fotoestabilidad
Bracketing Acelerado: 0, 1, 2 y 3 meses Acelerado: 0, 3 y 6 meses
Estudios de estabilidad on-going
Variaciones
Matrixing y Bracketing Evaluacin de los datos
http://www ispch cl/
http://www.ispch.cl/ http://www invima gov co
http://www.invima.gov.co Instrucciones de almacenamiento Evaluacin estadstica de los resultados a largo plazo,
Anexo: Listado de principios activos resistentes y lbiles (2007) (WHO, 2009) combinacin de los lotes si p > 0.25
Variaciones Lmite de confianza del 95% para calcular la caducidad

Zona climtica IVa (30 C/65%HR),
C/65%HR) OMS 953 (2009) C/75%HR) OMS 953 (2009)
Zona climtica IVb (30 C/75%HR),
E d
Ecuador Reg oficial 335 (2010) y Documentacin Requerida para el Registro Peru Dir 031-MINSA/DIGEMID-V-01 (2009) Estudios de Estabilidad

3 lotes (mnimo) 30 2 C/70 5%HR (largo plazo) 3 lotes (envase comercial) 30 2 C/65 5%HR (largo plazo)
Escala piloto o industrial 40 2 C/75 5%HR ((acelerado es opcional)
p )
40 2 C/75 5%HR durante 6 meses o No se requiere control de humedad para ciertos
45 2 C/75 5%HR durante 3 meses (acelerado) 2 lotes para APIs estables
Especificaciones productos
Otras condiciones: refrigerado Especificaciones Otras condiciones: refrigerador, freezer, envases
Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y semipermeables
microbiolgicas Tiempo mnimo al registro: 12 meses microbiolgicas
Cambio significativo
Los estudios de largo plazo deben prolongarse Procedimientos analticos validados
e indicadores de estabilidad Tiempo mnimo al registro: 6 meses
Evaluacin de los datos hasta la fecha de caducidad propuesta
Instituto Nacional de Higiene y Direccin General de Listado de parmetros Caducidad tentativa a confirmar con datos de largo
Medicina tropical Leopoldo Discusin estadstica si es Frecuencia de anlisis Medicamentos, Insumos y recomendados plazo
Izquieta Prez (INHMT) necesario Drogas (DIGEMID) Frecuencia de anlisis
Largo plazo: 0, 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses Otros
Acelerado: 0, 3 y 6 meses o 0, 1, 2 y 3 meses Estabilidad en uso (productos Largo plazo: 00, 33, 66, 12
12, 18
18, 24
24, 36
36, 48 y 60 meses
reconstituidos) (esquema reducido para APIs estables)
Otros Bracketing y Matrixing Acelerado: 0, 3 y 6 meses (o 0, 2, 4 y 6 meses)
Estabilidad en uso (productos reconstituidos y Estudios ongoing (APIs Evaluacin de los datos
multidosis) inestables)
http://www inh gob ec/
http://www.inh.gob.ec/ http://www digemid minsa gob pe/
http://www.digemid.minsa.gob.pe/ Instrucciones de almacenamiento Evaluacin estadstica de los datos de largo
g pplazo
Variaciones Lmite de confianza del 95% para calcular la
caducidad
Regulaciones sudamericanas
Zona Climtica IV (30 2 C/70 or 75 5%HR), OMS 953 (2009)
V l
Venezuela Norma de la Junta Revisora de Productos Farmacuticos, cap IX (1998)
Estudios de estabilidad del API: informacin de estabilidad para APIs nuevos
Estudios de estabilidad de producto terminado

Lotes Condiciones de almacenamiento
3 lotes (envase comercial) 30 2 C/70 5%HR (largo plazo)
Escala piloto o comercial estudios acelerados p para fecha de caducidad
tentativa
Especificaciones Slidos: 40 2 C/80 5%HR or 45 2 C/90 5%HR
Fsicas, qumicas, fisicoqumicas y
microbiolgicas Lquidos: 3 meses at t 45 C (productos conocidos)
Procedimientos analticos validados Condiciones ICH tambin son aceptables
e indicadores de estabilidad Tiempo mnimo al registro: 6 meses
Evaluacin de los datos Caducidad tentativa a confirmar con datos de largo
Instituto Nacional Evaluacin estadstica de los datos plazo
de Higiene Rafael Rangel de largo plazo Otros
Lmite de confianza del 95% para Mediciones por triplicado,
triplicado informar promedio y SD
calcular
l l lla caducidad
d id d
Estabilidad en uso (productos reconstituidos y
multidosis)
Variaciones
http://www inhrr gob ve/

http://www.inhrr.gob.ve/
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