Biblioteca da Dor.

Coordenador: Jos Manuel Caseiro

A Biblioteca da Dor uma iniciativa editorial que se prope contribuir para um
maior esclarecimento de todas as questes que a problemtica da dor coloca, no
apenas aos profissionais mais directamente envolvidos na sua abordagem como
B i b l i o t e c a d a
tambm queles que por algum motivo se possam interessar pelo assunto.
A escassez de publicaes, em lngua portuguesa, sobre este tema, no tem
servido os propsitos de divulgao e de formao que todos os profissionais da
rea tm reclamado, muito especialmente apresentando caractersticas de
publicao regular,com formato de fcil transporte e abordando as mais diferentes
matrias relacionadas com ele.
O desafio que agora se lana, precisamente o de provar que no faltam no
nosso pas autores de qualidade e com experincia suficiente para garantirem a
qualidade desta obra,bem como patrocinadores que vejam nela o mesmo interesse
Coordenador: Dr. Jos Manuel Caseiro
que os profissionais e se sintam compensados pelo apoio que vierem a prestar.
Nos vrios volumes que ao longo do tempo vierem a ser publicados, podero
ser encontradas respostas para as vrias razes do inadequado tratamento da dor,
para o desinteresse que tem caracterizado a falta de apoio ao aparecimento de
novas Unidades e ao desenvolvimento das existentes, para as insuficincias de
preparao de muitos dos profissionais que lidam com ela e at para alguns dos
mitos e preconceitos que caracterizam a forma como a sociedade encara o
problema e as respectivas solues teraputicas, principalmente o uso de opiides.
Na Biblioteca da Dor, o rigor ser uma exigncia e a utilidade um objectivo.
Fisiopatologia da Dor

Fisiopatologia da Dor. Jos Manuel Castro Lopes

Autor:
Prof. Jos Manuel Castro Lopes
 O Prof. Jos Manuel Castro Lopes Pro-
fessor Associado com Agregao no
Instituto de Histologia e Embriologia da
Faculdade de Medicina da Universidade
do Porto, onde tambm dirige o Servio de
Microscopia Electrnica e tem um vas-
tssimo curriculum impossvel de sinte-
tizar nesta curta apresentao.
Destacaramos, por isso mesmo, a
importantssima actividade que tem
desenvolvido na investigao cientfica,
no mbito da neurobiologia da dor, tendo
dezenas de artigos cientficos publicados
em revistas internacionais, bem como
dirigido vrios projectos de investigao
cientfica nacionais e europeus, com
relevo para os que tm incidido nos Outros ttulos a publicar
fenmenos de plasticidade neuronal na Biblioteca da DOR:
induzidos, no SNC, pela dor crnica.
o presidente da Associao Portu- 2003
guesa para o Estudo da Dor (APED), diri- Analgesia em Obstetrcia
gindo o seu rgo oficial de expresso a Dr. Jos Antonio Bismark
A Segunda Navegao.
Revista Dor, tesoureiro honorrio da
Aspectos Clnicos da tica
European Federation of IASP Chapters na Dor Oncolgica
(EFIC) e membro do Conselho Executivo da Professor Manuel Silvrio Marques
Federation of European Neuroscience A Organizao na Analgesia
Societies (FENS), entre outros cargos que do Ps-operatrio
desempenha tanto no estrangeiro como Dr. Jos Manuel Caseiro
em Portugal, onde preside Comisso de
Coordenao do Curso de Ps-Graduao 2004
em Medicina da Dor da FMUP e co-coor- Dor Neuroptica
dena o Programa de Doutoramento em Dra. Maria da Luz Quintal
Biologia Bsica e Aplicada da Univer- Tcnicas de Interveno
no Tratamento da Dor
sidade do Porto.
Dr. F. Duarte Correia
Foi recentemente convidado pela Multidisciplinaridade e Organizao
Comisso Europeia para exercer funes das Unidades de Dor Crnica
de perito avaliador de projectos de Dr. Zeferino Bastos
investigao europeus na rea das Opiides
neurocincias. Dr. Luis Medeiros
 Fisiopatologia da dor

Jos Manuel Castro Lopes

Professor Associado da Faculdade
de Medicina da Universidade do Porto
Prefcio

Inicia-se, com este volume, um novo projecto editorial em torno da

problemtica da Dor: a Biblioteca da Dor.
Ser o coordenador desta ideia da Permanyer confere-me a enorme
responsabilidade de escolher, no apenas os autores que iro garantir a
qualidade do que se espera vir a constitur uma publicao de consulta
obrigatria para os que procuram informao e reflexo, em portugus,
na disciplina da Medicina da Dor, mas tambm os respectivos ttulos de
cada volume, que, em cada momento, devero corresponder ao interesse
dos potenciais leitores, numa tripla vertente que contemple a modernida-
de do tema, a diversidade dos assuntos e a prioridade de publicao.
Gostaramos eu, a editora e os patrocinadores - que uma grande
parte desses temas, seno mesmo todos, pudesse ser do interesse
geral e ao alcance da leitura de qualquer profissional de sade,
independentemente da rea a que se dedique. Mas, no mnimo, nosso
propsito pensar em trs grandes grupos de profissionais: nos que
trabalham directamente ligados abordagem da Dor Crnica em
qualquer uma das suas perspectivas; nos que tm a responsabilidade
de intervir na Dor Aguda, especialmente a ps-operatria e a do trabalho
de parto que tanto envolvem os anestesiologistas; e nos que lidam com a
populao ao nvel dos cuidados primrios, basicamente os clnicos
gerais, que so os eternos esquecidos das aces formativas que se
desenvolvem no mbito da medicina hospitalar, mas que atendem a
esmagadora maioria dos doentes que sofrem de dor, independentemente
de poderem vir a ter acesso s unidades especializadas para o seu
tratamento.
Efectivamente, a realidade actual das publicaes nacionais na rea
da algologia a de que se algum de ns pretender, no dia a dia, utilizar
fontes de informao ou consulta simples, embora fiveis, com metodo-
logia de livro de bolso e suficientemente seleccionadas para que o seu
interesse prtico no se perca no imediato, debater-se- com grandes
dificuldades.
Na esperana de cumprir estes objectivos, entendemos seleccionar
para primeiro tema a Fisiopatologia da Dor, o que nos d um pouco a
sensao de estarmos a comear pelo princpio.
Alm do mais, a disponibilidade do Prof. Castro Lopes para o fazer
nesta altura, era algo que no se podia desperdiar, tratando-se de uma
personalidade das cincias bsicas com larga experincia no campo da
investigao e do ensino e que tambm preside Associao Portuguesa
para o Estudo da Dor (APED).

II
 O tema, por ser complexo, no ser o que mais facilmente possa estar
ao alcance da compreenso de todos, mas, para quem se prope dedicar
abordagem da dor, uma matria de conhecimento indispensvel que
Castro Lopes aborda com grande clareza e com um sentido didtico nico.
Nele, os leitores podero encontrar os esclarecimentos que necessitarem
sobre o processamento da dor, desde os nociceptores aos processos de
transmisso, integrao e modulao.
Espero, sinceramente, que esta iniciativa consiga atingir os objectivos
a que se prope e que tentaremos avaliar ao longo do tempo, atravs do
nvel de agrado dos leitores.

Jos Manuel Caseiro

III
ndice

1. Introduo .............................................................................. 1
2. Nociceptores .......................................................................... 2
2.1. Estrutura e funo dos nociceptores ........................... 2
2.2. Dor nociceptiva ................................................................. 4
2.3. Hiperalgesia primria ....................................................... 7
2.4. Dor neuroptica perifrica .............................................. 9
3. rea sensitiva primria .................................................... 13
3.1. Estrutura geral ................................................................... 13
3.2. Terminais centrais dos nociceptores ............................ 13
3.3. Neurnios espinhais ......................................................... 15
4. Sensibilizao central ........................................................ 18
5. Transmisso supraespinhal. ............................................. 25
5.1. Principais vias ascendentes ............................................ 25
5.2. Tlamo ................................................................................. 27
5.3. Crtex .................................................................................. 28
6. Modulao descendente .................................................... 30
7. Dor neuroptica central ................................................... 32

IV
 Os homens devem saber que do crebro e s do crebro que nascem os nosso
prazeres, alegrias, risos e gestos, tal como as nossas tristezas, dores, desgostos e
lgrimas. Atravs dele, em particular, ns pensamos, vemos, ouvimos e distinguimos
o bonito do feio, o mal do bem, o agradvel do desagradvelQuando o crebro est
anormalmente hmido move-se por necessidade, e quando se move nem a viso nem
a audio esto quietas, mas ns vemos ora uma coisa ora outra e a lngua fala de
acordo com as coisas que vemos e ouvimos em qualquer ocasio. Mas sempre que o
crebro est quieto, um homem pode pensar correctamente.
Texto atribudo a Hipcrates, sculo V aC1

1. Introduo
Uma pesquisa bibliogrfica na Medline demonstrou que nos ltimos dez
anos foram publicados mais de 110.000 artigos sobre dor, o que representa
mais de 40 novos artigos por cada dia de trabalho! difcil determinar qual
a proporo destes trabalhos dedicada fisiopatologia da dor, mas
inegvel que o progresso das modernas tcnicas de neurofisiogia, biologia
molecular e imagiologia possibilitaram numerosos e fundamentais avanos
do conhecimento nos ltimos anos. Ora se a fisiopatologia da dor j era um
tema vasto, dada a complexidade dos mecanismos envolvidos no que
respeita anatomia e fisiologia ditas clssicas, condensar o que se sabe
hoje sobre os seus mecanismos em cerca de quarenta pginas de texto e
ilustraes uma tarefa virtualmente impossvel. Este livro pois, assumi-
damente, uma obra incompleta. Ento porqu escrev-lo, que o mesmo
que perguntar, valer a pena l-lo? Do ponto de vista do autor a resposta
, obviamente, afirmativa. Trata-se de um texto que poder constituir um
ponto de partida para todos os que se interessam pela problemtica da dor
e no querem, ou no podem por motivos vrios, mergulhar em livros ou
extensos trabalhos de reviso que tm sido publicados em ingls sobre este
assunto. Por outro lado, os leitores interessados em aprofundar os seus
conhecimentos em qualquer dos temas tratados neste texto podero con-
sultar a bibliografia referenciada. A este propsito refira-se que se procurou
restringi-la, sempre que possvel, a trabalhos de reviso que dessem uma
viso abrangente do tema, reservando a citao a artigos originais apenas
para alguns aspectos pontuais mais especficos.
fundamental fomentar o ensino da fisiopatologia, semiologia e tera-
putica da dor a todos os profissionais envolvidos na prestao de cuidados
de sade. A dor continua a constituir uma das principais causas de procura
daqueles profissionais por parte da populao em geral, e o seu tratamento
inadequado, para alm dos enormes custos socioeconmicos que acarreta,
constitui um sofrimento eticamente inadmissvel, numa poca em que mais
de 90% dos quadros lgicos podem ser controlados eficazmente com os
meios teraputicos nossa disposio. Esta obra deve pois ser considerada
apenas como uma introduo ao fascinante mundo da fisiopatologia da dor,
na perspectiva de que quanto melhor a conhecermos mais habilitados
estaremos para utilizar todas as ferramentas teraputicas, e assim propor-
cionar cuidados de sade de melhor qualidade, cientificamente fundamen-
tados, eticamente irrepreensveis e certamente mais humanizados.

1
2. Nociceptores

De acordo com a definio adoptada pela International Association

for the Study of Pain104, a dor uma experincia multidimensional
desagradvel, envolvendo no s um componente sensorial mas tam-
bm um componente emocional, e que se associa a uma leso tecidu-
lar concreta ou potencial, ou descrita em funo dessa leso. Daqui
ressalta que pode haver dor sem um estmulo perifrico ou sem leso
aparente, que alguns autores designam por dor psicognica, e que no
cabe no mbito deste livro. No entanto, na grande maioria dos casos
a dor resulta da activao de neurnios aferentes primrios especfi-
cos, os nociceptores, ou da leso ou disfuno desses nociceptores ou
do sistema nervoso central. A dor causada por uma (excessiva) esti-
mulao dos nociceptores localizados na pele, vsceras e outros r-
gos designa-se dor nociceptiva, enquanto a que resulta de uma
disfuno ou leso do sistema nervoso central ou perifrico a
chamada dor neuroptica, tambm referida como dor central caso a
leso se verifique no sistema nervoso central104.

2.1. Estrutura e funo dos nociceptores

Os nociceptores so os neurnios do sistema nervoso perifrico
responsveis pela deteco e transmisso dos estmulos dolorosos.
Como qualquer neurnio aferente primrio, possuem um pericrio ou
corpo celular, localizado nos gnglios das razes dorsais da medula
espinhal (GRD), do qual parte um prolongamento que se bifurca,
originando um processo central que se dirige e termina no corno
dorsal da medula espinhal, e um prolongamento perifrico que percor-
re os nervos sensitivos e vai terminar nos diversos rgos perifricos,
constituindo a fibra sensitiva (Fig. 1). As terminaes perifricas das
fibras sensveis a estmulos incuos esto frequentemente envoltas em
estruturas no neuronais, que com elas formam os corpsculos sensi-
tivos, mas as fibras responsveis pela transmisso dos impulsos dolo-
rosos terminam sem qualquer tipo de especializao aparente, as
chamadas terminaes nervosas livres (Fig. 1).
De acordo com o dimetro, mielinizao e velocidade de conduo
das fibras sensitivas cutneas, estas dividem-se em trs grupos155: A,
A e C (Tabela 1).
Em condies fisiolgicas, qualquer destes tipos de fibras podem
transmitir informao incua, mas apenas as fibras C e A transmitem
informao nociceptiva. Quando um estmulo nociceptivo aplicado
pele, os nociceptores A so responsveis pela dor aguda imediata, a
qual seguida por uma dor mais difusa provocada pela activao dos

2
 De Ep

RD Pa
GRD
Me
NE A

C
TN
RV
Medula

Figura 1. Esquema representando a medula espinhal, com as suas razes ventral (RV) e dorsal (RD).
Nesta, o gnglio da raiz dorsal GRD aloja os corpos celulares dos neurnios aferentes primrios.
Esto representados um neurnio sensvel a estmulos incuos () e outro sensvel a estmulo
nxicos (). Os prolongamentos perifricos dos neurnios constituem as fibras sensitivas e
dirigem-se derme (De) e epiderme (Ep). Os neurnios incuos possuem fibras mielinizadas (A)
que terminam em corpsculos sensitivos como os de Vater-Pacini (Pa) ou Meissner (Me). As fibras
dos neurnios nociceptivos so amielnicas (C) (ou mielnicas finas, no representadas) e terminam
sem especializao aparente nas chamadas terminaes nervosas livres (TNL). Os prolongamentos
centrais dos aferentes primrios penetram na medula espinhal pelas razes dorsais, e enquanto os
A ascendem nos cordes dorsais para ir terminar nos ncleos gracilis e cuneatus do bolbo
raquidiano (contudo, ver 3.1), os nociceptivos terminam no corno dorsal da medula espinhal,
estabelecendo sinapses com neurnios espinhais (NE) cujos axnios cruzam a linha mdia e
ascendem na substncia branca contralateral para vrios ncleos supraespinhais.

Tabela 1. Classificao das fibras sensitivas cutneas e respectiva

proporo relativa

Tipo de Dimetro Mielinizao Velocidade de %

fibra conduo

A >10 m Grossa 30-100 m/s 20

A 2-6 m Fina 12-30 m/s 10
C 0,4-1,2 m Ausente 0,5-2 m/s 70

nociceptores C de conduo mais lenta8. Em condies no fisiolgi-

cas, nomeadamente na presena de inflamao tecidular ou aps leso
dos nervos perifricos, podem ocorrer alteraes neuroqumicas e
anatmicas dos neurnios A, que podem provocar dor mediada por
estes aferentes primrios (ver 2.2).
Quanto neuroqumica, os nociceptores so igualmente divididos
em trs grupos8,161 (Fig. 2). Todos eles possuem glutamato, o neuro-
transmissor excitatrio mais abundante no sistema nervoso. Porm,
um grupo de nociceptores C peptidrgicos possui tambm neuropep-
tdeos, como a substncia P (SP) ou o peptdeo relacionado com o
gene da calcitonina (CGRP), e dependem do factor de crescimento
neuronal (NGF) para o seu desenvolvimento e sobrevida. Os nocicep-
tores C no peptidrgicos no possuem peptdeos, dependem do factor
neurotrfico derivado do encfalo (BDNF), e podem ser identificados
pela presena de isolectinas especficas, receptores purinrgicos ou
determinadas enzimas. Por fim, os nociceptores A dependem da
neurotrofina-3, e em parte do BDNF, e so facilmente identificveis

3
 trkA
(NGF)
Glu
trkC SP
CGRP
(NT-3) VR1
Glu
RT97 Glu
IB4
TMP
P2X3
VR1 trkB
(BDNF)
C peptid. C no peptid. A

Figura 2. Grfico demonstrando as 3 populaes de nociceptores de acordo com as suas caracters-

ticas neuroqumicas: tipo C peptidrgicos (C peptid.), tipo C no peptidrgicos (C no peptid.) e A.
Glu glutamato; IB4 isolectina B4; P2X3 subtipo de receptor do ATP; NT-3 neurotrofina 3; RT97
anticorpo contra neurofilamentos especficos; TMP tiaminofosfatase; trkA receptor do NGF; trkB
receptor do BDNF; trkC receptor da NT-3; VR1 receptor vanilide tipo 1.

pela presena de determinados neurofilamentos especficos, como os

identificados pelo anticorpo RT97. Os nociceptores sintetizam outras
molculas que podem contribuir para a transmisso ou modulao da
informao nociceptiva para os neurnios do corno dorsal da medula
espinhal, tais como prostaglandinas, ATP e xido ntrico (NO)161.

2.2. Dor nociceptiva

Os estmulos que provocam a activao dos nociceptores desig-
nam-se nociceptivos ou nxicos, e podem classificar-se em mecnicos,
trmicos ou qumicos. A principal funo dos nociceptores transfor-
mar a energia patente nos estmulos nociceptivos em impulsos nervo-
sos, ou seja, potenciais de aco, e conduzi-los at medula espinhal.
Aquele processo de converso energtica designa-se por transduo, e
depende em grande parte de propriedades especficas de canais ini-
cos e receptores presentes na membrana das terminaes perifricas
dos nociceptores. Existem vrias classificaes dos nociceptores de
acordo com a modalidade de estmulo a que so sensveis. A tabela 2
apresenta uma classificao consensual.
A grande maioria dos nociceptores C designam-se por polimodais
por serem sensveis a estmulos trmicos, mecnicos e qumicos. No
entanto, alguns nociceptores C so sensveis apenas a estmulos trmi-
cos ou mecnicos, ou a estes dois tipos de estmulos8. Quanto aos
nociceptores A, existem dois grupos principais. Os de tipo I so
activados predominantemente por estmulos mecnicos em condies
fisiolgicas, mas podem responder a estmulos trmicos ou qumicos
de longa durao, ou aps sensibilizao143. Os nociceptores A tipo II
respondem predominantemente a estmulos trmicos e so insensveis
a estmulos mecnicos145.

4
 Tabela 2. Classificao dos nociceptores cutneos

Tipo de Estmulo Designao

fibra

C Mecnicos, trmicos e qumicos Nociceptores polimodais

C Trmicos e qumicos
C Trmicos
C Qumicos
A Mecnicos (trmicos e qumicos)
A Trmicos (qumicos)
C Nenhum (qumicos e mecnicos)
Nociceptores mecano-insensveis
Termonociceptores
Quimionociceptores
Nociceptores A tipo I
Nociceptores A tipo II
Nociceptores silenciosos

Vrios estudos concluram que cerca de 10-20% das fibras C da pele,

articulaes e vsceras, no respondem a qualquer tipo de estmulo em
condies fisiolgicas25,100. So os chamados nociceptores silenciosos. No
entanto, quando estes nociceptores so sensibilizados por mediadores
qumicos presentes nos tecidos inflamados, passam a responder a diversos
estmulos, podendo mesmo tornar-se espontaneamente activos121,126. Estes
nociceptores foram particularmente bem estudados nas articulaes artr-
ticas124,125, pensando-se que sejam responsveis por uma grande parte da
sintomatologia dolorosa que acompanha a patologia articular inflamatria.
Os nociceptores no s podem codificar o tipo de estmulo, como
tambm a sua intensidade e localizao. A localizao depende da
distribuio somatotpica dos terminais dos nociceptores no corno
dorsal da medula espinhal (ver 3.2), e a intensidade do estmulo faz
variar o nmero e a frequncia dos potenciais de aco produzidos nos
nociceptores63,144, isto , quanto maior a intensidade do estmulo maior
o nmero e/ou a frequncia dos potenciais. Saliente-se a este prop-
sito que estudos microneurogrficos realizados no homem demonstra-
ram que um nico potencial de aco num nociceptor habitualmente
no provoca dor75, sendo necessrio ocorrerem vrios potenciais de
aco sucessivos, e/ou a activao de vrios nociceptores em simult-
neo, um fenmeno conhecido por sumao espacial e temporal147.
Os mecanismos pelos quais um determinado estmulo d origem a
potenciais de aco nas terminaes perifricas dos nociceptores,
levando consequente transmisso de impulsos nervosos at medula
espinhal, ainda no esto totalmente elucidados. No caso dos estmu-
los mecnicos trs hipteses so possveis: 1) aco sobre canais
inicos sensveis distenso; 2) aco sobre protenas membranares
sensveis a estmulos mecnicos, que activam sistemas de segundos
mensageiros intracelulares, que vo por sua vez influenciar a activida-
de de canais inicos, nomeadamente baixando o limiar da sua activa-
o, e/ou aumentando o seu tempo de abertura, e/ou diminuindo o
tempo de inactivao; 3) activao pelo estmulo mecnico de clulas
no neuronais, que por sua vez libertaro substncias pr-inflamatrias
que iro actuar sobre os nociceptores.
No caso dos estmulos trmicos nociceptivos, a intensidade do
limiar de activao dos nociceptores varia de estudo para estudo26.

5
 Sabe-se que o aumento da temperatura acima dos 43 C provoca a
abertura de canais inicos permeveis a caties incluindo o receptor
vanilide VR1, e a corrente inica resultante provoca a despolarizao
do nociceptor e o aparecimento de potenciais de aco26. Alm disso,
a estimulao trmica pode igualmente activar os nociceptores indi-
rectamente atravs da libertao de mediadores da reaco inflamat-
ria (ver adiante).
As substncias qumicas com propriedades algognicas podem
dividir-se em dois grupos: as exgenas ou irritantes, como a capsaicina
ou o formol, muito utilizados em experimentao animal, e as endge-
nas, muitas das quais esto envolvidas na reaco inflamatria.
As substncias exgenas ou irritantes podem actuar sobre recepto-
res especficos, como no caso da capsaicina, que actua sobre os
receptores vanilides137, ou mais frequentemente alterar de forma
inespecfica as propriedades da membrana e/ou do metabolismo celu-
lar, provocando despolarizao da membrana e o aparecimento de
potenciais de aco. Refira-se que os receptores vanilides tambm
so activados por estmulos trmicos, permitindo a entrada de Ca2+ no
terminal sensitivo, e a sua dessensibilizao provoca analgesia local137.
Sempre que h uma leso tecidular provocada por um estmulo
nxico, so libertadas para o meio extracelular substncias algogni-
cas de provenincia diversa que podem activar os nociceptores157
(Tabela 3). Esta aco pode resultar da activao de receptores
especficos dos nociceptores, ou da modulao da aco de outras
substncias que so igualmente libertadas no decurso da reaco
inflamatria. Note-se que uma substncia algognica pode ter origem
em vrias clulas e activar vrios receptores, e uma mesma clula
pode produzir e libertar vrias substncias algognicas diferentes
(Tabela 3).
Algumas destas substncias podem activar os nociceptores atravs
de receptores ionotrpicos que promovem directamente a abertura de
canais inicos e a consequente despolarizao da membrana dos
nociceptores. o caso do glutamato15,35, ATP13 ou protes10. Outras,
como as prostaglandinas ou a bradicinina, actuam sobre receptores
metabotrpicos que vo activar sistemas de transduo intracelulares,
levando a modificaes na concentrao de molculas como o AMP
cclico, o diacilglicerol, o trifosfato de inositol ou o Ca2+. Estas
substncias vo, por sua vez, modular o funcionamento de canais
inicos ou receptores, nomeadamente atravs da sua fosforilao por
intermdio da activao de enzimas intracelulares157. Outras ainda,
como o xido ntrico, atravessam facilmente as membranas celulares
e vo exercer o seu efeito directamente sobre o metabolismo do
terminal perifrico dos nociceptores. Saliente-se que os prprios noci-
ceptores, quando activados, podem libertar para o meio extracelular,
atravs de colaterais activados antidromicamente (reflexo axonal),
peptdeos, como a SP ou o CGRP, e aminocidos excitatrios, como o
glutamato ou o aspartato, que contribuem directa ou indirectamente
para a activao dos nociceptores vizinhos157.

6
 Tabela 3. Substncias algognicas endgenas, sua provenincia, e alguns
dos seus receptores especficos j identificados em nociceptores

Substncias Origem Receptores

Prostaglandinas Fibroblastos; clulas de Schwann; EP2; EP3; EP4

SN simptico
ATP Clulas necrticas; endotlio; P2x2; P2x3
SN simptico
Protes Macrfagos; clulas necrticas ASIC; VR1
xido ntrico Macrfagos; endotlio
NGF Fibroblastos; clulas de Schwann TRK-A
Serotonina Mastcitos; plaquetas 5HT2A; 3; 4; 7
Histamina Mastcitos H 1 ; H2
Citoquinas Macrfagos; fibroblastos
Bradicinina Sangue B2; (B1)
Noradrenalina SN simptico 2
Substncia P Nociceptores NK1
CGRP Nociceptores CGRP1; CGRP2
Glutamato Nociceptores AMPA; NMDA

2.3. Hiperalgesia primria

Para alm de activarem os nociceptores originando uma dor aguda,
muitas das substncias acima descritas tm uma aco relevante para
o desencadear da chamada hiperalgesia primria associada leso
tecidular. Este fenmeno, que ocorre na zona da leso, manifesta-se
por dor espontnea e aumento da sensibilidade aos estmulos de
qualquer tipo, e deve ser distinguido da hiperalgesia secundria, a qual
ocorre periferia da leso. Tanto a hiperalgesia primria como a
secundria esto invariavelmente associadas a alodnia, a qual se
manifesta essencialmente em resposta a estmulos mecnicos no caso
da hiperalgesia secundria. A este propsito, convm distinguir estes
dois termos que so frequentemente confundidos. Enquanto a hiperal-
gesia , por definio, o aumento da percepo da dor provocada por
um estmulo nxico, a alodnia a percepo de dor provocada por
um estmulo que habitualmente incuo104.
Vrios estudos demonstraram que a hiperalgesia secundria depen-
de fundamentalmente de mecanismos de sensibilizao que ocorrem
no corno dorsal da medula espinhal, descritos adiante (ver 4). Pelo
contrrio, na gnese da hiperalgesia primria esto mecanismos peri-
fricos, que conduzem sensibilizao dos nociceptores e activao
dos nociceptores silenciosos. As substncias algognicas podem, pois,
ter uma aco excitatria directa, responsvel pela sensao de dor
aguda, e uma aco menos imediata e mais prolongada sobre a
excitabilidade da membrana dos nociceptores, que resulta na sua
sensibilizao. Esta corresponde a um estado de hiperexcitabilidade
celular que leva ao aumento da resposta dos nociceptores a substn-
cias qumicas ou estmulos nxicos, e que se traduz no aparecimento
de hiperalgesia e/ou alodnia.

7
 Enquanto a aco excitatria se produz habitualmente atravs da
abertura de canais inicos, que levam rpida despolarizao da mem-
brana dos terminais perifricos dos nociceptores, a sensibilizao resulta
da activao de mecanismos intracelulares que provocam a reduo do
limiar de activao dos nociceptores, facilitando assim a ocorrncia
de potenciais de aco em resposta a estmulos subsequentes de
menor intensidade. Alguns nociceptores podem mesmo apresentar
actividade espontnea, independente de qualquer estimulao, a qual
provocar a dor espontnea caracterstica dos estados inflamatrios.
Estes dois fenmenos, excitao e sensibilizao, esto frequente-
mente associados, podendo mesmo ser desencadeados em simultneo
pela mesma substncia algognica. o caso da serotonina107, que
atravs da activao dos receptores 5-HT3 provoca a despolarizao da
membrana dos nociceptores, devido abertura imediata de canais de
sdio, e por outro lado activa a fosfolipase C, a qual provoca um
aumento da concentrao intracelular de diacilglicerol, trifosfato de
inositol, e Ca2+. Estes metabolitos vo provocar um aumento prolonga-
do da excitabilidade dos nociceptores, atravs da activao de cinases
proteicas (PKs) e subsequente fosforilao de canais inicos e/ou
receptores (ver 4), que conduzem sua sensibilizao. Saliente-se que
outras substncias algognicas, como a bradicinina46 ou a SP88, tam-
bm sensibilizam os nociceptores atravs da activao da fosfolipase C.
Tm sido descritos vrios outros mecanismos de sensibilizao dos
nociceptores. A activao da adenilciclase pelos estmulos trmicos77
ou por substncias algognicas, como a serotonina111, leva ao aumento
da concentrao intracelular de AMP cclico e activao de PKs que
fosforilam canais de potssio50. Outro mecanismo envolve a activao
da sintase do xido ntrico (NOS), e consequente aumento da concen-
trao intracelular de xido ntrico (NO), que leva produo de GMP
cclico e activao da PKG2.
Os nociceptores podem tambm apresentar alteraes fenotpicas
que facilitam a transmisso dos impulsos nociceptivos. A inflamao
tecidular leva ao aumento da concentrao de SP, CGRP, NO e glutama-
to nos nociceptores42,44. Um aumento dos receptores B1 da bradicinina
foi igualmente descrito117. Muitas destas alteraes fenotpicas estaro
dependentes do NGF99, que tambm pode sensibilizar os nociceptores
por outros mecanismos83. Refira-se ainda que as alteraes fenotpicas
no se restringem aos nociceptores. Aferentes primrios A, que nor-
malmente no contm SP, passam a sintetizar e libertar aquela substn-
cia em modelos de dor inflamatria112 ou neuroptica113.
Algumas substncias algognicas sensibilizam os nociceptores de
forma indirecta. o caso das citoquinas, nomeadamente a interleuqui-
na-1B ou o factor de necrose tumoral (TNF), libertados pelos
macrfagos e outras clulas durante a reaco inflamatria, que pro-
movem a sntese e libertao de substncias algognicas, como as
prostaglandinas, o NO e o NGF122,152,159. Por outro lado, substncias
como a bradicinina ou a SP podem actuar quer directamente sobre os
nociceptores, quer sobre outras clulas como os mastcitos, provo-

8
cando a sua desgranulao e consequente libertao de substncias
algognicas89. As prostaglandinas e a serotonina tambm activam de
forma indirecta um subtipo de canais de sdio sensveis voltagem,
designados SNS/PN3, que existem exclusivamente em nociceptores56.
A activao dos nociceptores silenciosos outro dos fenmenos
que contribuem para a hiperalgesia primria. Embora os mecanismos
envolvidos no estejam totalmente esclarecidos, pensa-se que estejam
relacionados com a aco de substncias algognicas como as prosta-
glandinas ou a bradicinina64,106.
Algumas substncias presentes nos tecidos inflamados tm aco
antilgica. o caso dos opiides produzidos e libertados por clulas
do sistema imunitrio, que vo actuar sobre receptores especficos (,
e ) presentes nos nociceptores134. Estes receptores so respons-
veis pelo efeito analgsico da administrao local de opiides. Por
outro lado, a interleucina-10 tem uma aco antilgica indirecta, pois
ao inibir a cicloxigenase tipo 2 vai provocar uma diminuio da sntese
de prostaglandinas no tecido inflamado105. Curiosamente, a adenosina
induz hiperalgesia atravs da activao dos seus receptores A2138, mas
tambm pode provocar hipoalgesia atravs da activao dos recepto-
res A1 e consequente diminuio da actividade da adenilciclase.

2.4. Dor neuroptica perifrica

A dor neuroptica , por definio, uma dor que resulta de leso ou
disfuno do sistema nervoso central (ver 7) ou perifrico104.
So vrios os mecanismos que podem contribuir para o apareci-
mento de sintomatologia dolorosa associada a neuropatias perifricas
(Tabela 4). Um dos mais estudados relaciona-se com o aparecimento de
focos ectpicos geradores de impulsos nervosos. Em condies fisio-
lgicas, os potenciais de aco que percorrem os neurnios aferentes
primrios tm origem apenas nos terminais perifricos desses neurnios.
Para o efeito, dispem localmente dos receptores e canais inicos
qualitativamente e quantitativamente apropriados (ver 2.1), sendo de
salientar, pela sua importncia funcional na gnese dos potenciais de
aco, os canais de sdio dependentes da voltagem (VDNC). Estes
canais inicos, como a esmagadora maioria das protenas neuronais,
so sintetizados no pericrio do neurnio e transportados para os
terminais perifricos. Quando ocorre uma leso da fibra nervosa, por
exemplo uma seco traumtica de um nervo perifrico, seja ela de causa
acidental ou no decurso de uma interveno cirrgica, o segmento distal
das fibras nervosas degenera, enquanto a parte proximal, aquela que se
mantm em contacto com o corpo celular, vai proliferar distalmente e
formar uma massa de fibras nervosas pouco organizada designada por
neuroma. Assim, os receptores e canais inicos sintetizados no pericrio,
nomeadamente os VDNC, vo comear a acumular-se no neuroma40,49,
tornando-o particularmente sensvel a estmulos externos, bem como
estimulao pelo sistema nervoso simptico (ver adiante). O neuroma
pode mesmo tornar-se fonte de potenciais de aco espontneos96, tal
como o pericrio70, onde se verifica tambm um aumento dos VDNC34,150.

9
 Tabela 4. Principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na dor
associada a neuropatias perifricas

Perifricos Centrais Genticos

Impulsos ectpicos Sensibilizao central Factores

Interaces efticas Reduo da modulao desconhecidos
e no-efticas inibitria
Sensibilizao dos Reorganizao anatmica
nociceptores
Alteraes do sistema
nervoso simptico
Modificaes do
fentipo neuroqumico
Inflamao dos
troncos nervosos

Estas alteraes nos pericrios podero contribuir para que nalguns

casos a anestesia local do neuroma no bloqueie totalmente a sintoma-
tologia dolorosa associada a estas leses.
Mas no necessrio haver interrupo total da fibra nervosa para
aparecerem focos ectpicos. As fibras nervosas mielnicas possuem
uma concentrao muito diminuta de VDNC nas zonas recobertas pela
mielina, devido a uma aco inibidora local dependente da prpria
mielina154. Aqueles canais localizam-se preferencialmente nos ns de
Ranvier, locais, indispensveis para a conduo saltatria do impulso
nervoso, onde a fibra no est recoberta pela mielina. Porm, quando
uma leso neuroptica provoca uma desmielinizao dos neurnios
sensitivos, vai haver uma acumulao dos VDNC nas zonas desmieli-
nizadas, que podem tornar-se fonte de impulsos ectpicos120.
Em condies fisiolgicas, a transmisso de um potencial de aco
ao longo de uma fibra nervosa no tem efeitos significativos sobre as
fibras vizinhas pertencentes ao mesmo nervo, dado que as fibras esto
isoladas electricamente umas das outras. Esta propriedade fica a dever-
se fundamentalmente existncia da bainha de mielina e disposio
aleatria dos ns de Ranvier, bem como ao facto de as prprias fibras
amielnicas estarem alojadas em reentrncias das clulas de Schwann.
Porm, as leses neuropticas provocam frequentemente alteraes
desta organizao histolgica, que podem condicionar o surgimento de
interaces efticas entre as fibras, isto , as alteraes da concentra-
o de sdio e potssio, que se verificam no meio extracelular aquando
da passagem do potencial de aco numa fibra, podem provocar a
despolarizao das fibras vizinhas e o consequente desencadear de
potenciais de aco nessas fibras3,127. Deste modo, a activao de fibras
no nociceptivas por estmulos incuos pode conduzir activao das
fibras nociceptivas atravs de interaces efticas, e consequentemente
o estmulo incuo poder ser percepcionado como doloroso (alodnia).
Podem tambm ocorrer interaces no-efticas entre as fibras
nervosas na sequncia de uma leso neuroptica. Neste caso, a

10
activao sncrona e rtmica de um grande nmero de fibras, por
exemplo devido presena de um foco ectpico, que leva a que as
fibras vizinhas sejam simultaneamente activadas, por mecanismos
ainda pouco esclarecidos, aumentando assim o nmero de impulsos
nervosos que chegam medula espinhal87. Esta activao pode ocorrer
tambm nos GRD, dado que o isolamento dos pericrios est alterado
em algumas neuropatias129.
A sensibilizao dos nociceptores outro dos fenmenos que pode
contribuir para a fisiopatologia da dor neuroptica. O NGF, produzido e
libertado em quantidades muito diminutas pelas clulas no neuronais,
nomeadamente fibroblastos e clulas de Schwann, fundamental para a
sobrevida de uma grande populao de nociceptores (ver 2.1). Porm, o
mesmo NGF pode sensibilizar os nociceptores quando existe em excesso,
tal como se verifica em leses inflamatrias, e assim contribuir para a dor
nociceptiva83. No caso de algumas leses neuropticas, mesmo que no
haja um componente inflamatrio, pode ocorrer sensibilizao dos noci-
ceptores no lesados devido a um excesso relativo de NGF, que no
captado pelas fibras sensitivas degeneradas. Por outro lado, o apareci-
mento de focos ectpicos em fibras sensitivas que mantm terminais
perifricos, leva libertao de SP e CGRP daqueles terminais, devido
conduo antidrmica (do local onde surge para a periferia) do impulso
ectpico. Tanto a SP como o CGRP podem activar e sensibilizar os
nociceptores presentes na vizinhana daqueles terminais (ver 2.2).
O sistema nervoso simptico tem um papel importante na fisiopa-
tologia de determinadas neuropatias dolorosas76. Em condies nor-
mais, o sistema nervoso simptico no exerce qualquer efeito directo
sobre os terminais perifricos dos nociceptores. Porm, verificou-se
que os neuromas so particularmente ricos em receptores -2-adrenr-
gicos, e recebem uma abundante enervao por fibras simpticas ps-
ganglionares116. Os pericrios dos neurnios sensitivos tornam-se tam-
bm ricos naquele tipo de receptores nalgumas neuropatias29,
observado-se igualmente uma proliferao de fibras simpticas ps-
ganglionares nos GRD, que rodeiam os pericrios dos neurnios sen-
sitivos30,98. Assim, estes neurnios ficam particularmente sensveis no
s actividade do sistema nervoso simptico, como tambm s prpri-
as aminas circulantes76. Em concordncia com estas observaes, a
simpaticectomia alivia a sintomatologia dolorosa observada em mode-
los experimentais de dor neuroptica73.
Observaram-se diversas alteraes fenotpicas dos nociceptores nas
neuropatias perifricas. Para alm da referida alterao da expresso
dos VDNC34, verificou-se uma diminuio da concentrao de SP e
CGRP67,110, e o aumento da galanina, colecistocinina e polipeptdeo
intestinal vasoactivo (VIP). Pensa-se que estas alteraes estejam relaci-
onadas com a diminuio ou interrupo do transporte de NGF dos
terminais perifricos para os pericrios99. Os neurnios A, transmissores
de informao incua, tambm apresentam alteraes fenotpicas, como
a sntese de substncia SP e CGRP113, que em condies fisiolgicas no
possuem, e o aumento da concentrao intracelular de VIP e NO67.

11
 A seco de nervos perifricos leva atrofia dos terminais centrais
de nociceptores que terminam na lmina II da medula espinhal19.
Paralelamente, as fibras incuas A, que normalmente terminam nas
lminas III e IV (ver 3.2), proliferam e invadem as lminas mais
superficiais indo estabelecer sinapses com neurnios nociceptivos
localizados na lmina II160. Assim, aps seco traumtica dos nervos
perifricos, a activao das fibras A por estmulos incuos pode
provocar a activao de neurnios nociceptivos, tanto mais quanto
aquelas fibras passam a exprimir SP e CGRP, contribuindo assim para
a alodnia.
A reaco inflamatria que ocorre nos troncos nervosos em algu-
mas neuropatias pode tambm contribuir para a fisiopatologia da dor
neuroptica141. O processo inflamatrio local, que habitualmente en-
volve o perinervo e o endonervo, leva produo e libertao de
substncias algognicas pelos polimorfonucleares, macrfagos e clu-
las de Schwann141,149. Estas substncias podem activar os nervi nervo-
rum (nervos que enervam os troncos nervosos), provocando uma dor
referida ao tronco nervoso, ou condicionar o aparecimento de impul-
sos nervosos ectpicos, causando neste caso uma dor referida ao
territrio enervado. Observaram-se infiltrados inflamatrios em nervos
e GRD de doentes com nevralgias ps-herpticas153.
As neuropatias perifricas acompanham-se tambm de alteraes
de sensibilizao do sistema nervoso central que contribuem significa-
tivamente para a fisiopatologia da sintomatologia dolorosa, as quais
sero descritas no captulo 4.
Finalmente, existem provavelmente factores genticos a condicio-
nar o aparecimento de dor associada a neuropatias. Embora esses
factores sejam ainda pouco conhecidos, de referir um conjunto
muito interessante de estudos que demonstraram que o aparecimento
de comportamentos indicativos da presena de sintomatologia doloro-
sa, numa determinada estirpe de animais de experincia que eram
submetidos a um modelo experimental de neuropatia perifrica, esta-
va associado a um gene autossmico recessivo39.

12
3. rea sensitiva primria

3.1. Estrutura geral

O corno dorsal da medula espinhal, e o seu homlogo bulbar representa-
do pelo ncleo espinhal do nervo trigmio, constituem a rea sensitiva
primria. Nela terminam os prolongamentos centrais dos neurnios afe-
rentes primrios, que transmitem a informao sensitiva proveniente da
periferia, estabelecendo sinapses com interneurnios locais, que modu-
lam aquela informao, e com os neurnios espinhais de projeco, que
a transmitem para os nveis superiores do sistema nervoso central155.
tambm nesta rea que terminam muitas fibras descendentes, provenien-
tes de neurnios localizados em vrias zonas do sistema somatossensiti-
vo, que, semelhana dos interneurnios espinhais, modulam a transmis-
so espinofugal da informao sensitiva108. O reconhecimento da
importncia da rea sensitiva primria no processamento e transmisso
da informao nociceptiva foi assinalado de forma notvel pela famosa
teoria do gate control, proposta por Ronald Melzack e Patrick Wall103 (Fig.
4). Desde ento, assistiu-se a enormes progressos no conhecimento da
organizao anatmica e funcional desta rea, que tm vindo a comprovar
o seu papel fundamental na fisiopatologia da dor.
A substncia cinzenta da medula espinhal divide-se em dez lminas
(Fig. 3), de acordo com as suas caractersticas citoarquitectnicas155. As
lminas I-VI constituem o corno dorsal (a lmina VI existe bem diferen-
ciada apenas nos alargamentos cervical e lombar da medula espinhal), as
lminas VII a IX a zona intermdia e o corno ventral, e a lmina X a zona
que rodeia o canal central. A lmina I tambm conhecida por zona
marginal, a lmina II por substncia gelatinosa, e as lminas III e IV
correspondem ao ncleo prprio da medula espinhal. Verificou-se poste-
riormente que os vrios tipos de aferentes primrios no se distribuem de
forma uniforme pelas lminas do corno dorsal, havendo uma certa
segregao funcional, a qual tambm se observa em relao aos tipos de
neurnios presentes nas diferentes lminas (Figs. 3; ver 3.2 e 3.3).

3.2. Terminais centrais dos nociceptores

Os prolongamentos centrais dos neurnios aferentes primrios cor-
rem nas razes dorsais da medula espinhal, existindo uma segregao
das fibras sensitivas finas, incluindo as nociceptivas, que se associam
num fascculo lateral, das fibras grossas posicionadas medialmente155.
Ao entrar na face dorsal da medula espinhal, as fibras dividem-se em
ramos ascendentes e descendentes. Enquanto maioria das fibras gros-
sas, responsveis pela informao incua, ascendem pelo cordo dorsal
at aos ncleos gracilis ou cuneatus situados no bolbo raquidiano, as

13
 A A C


 
   



I I





II II
III


III
IV IV
V   V
VI    VI
X
  
VII  VII


IX IX
VIII VIII

Figura 3. Representao esquemtica da diviso citoarquitectnica da substncia cinzenta da medula

espinhal em 10 lminas. esquerda observa-se a distribuio laminar dos 3 tipos funcionais de
neurnios espinhais (
incuos;  nociceptivos especficos; ) como descrito em 3.3. direita,
a distribuio laminar dos terminais centrais dos aferentes primrios tipo A, A e C (ver 3.2).

fibras finas cursam no funculo dorsolateral (tracto de Lissauer) e

terminam apenas alguns segmentos acima ou abaixo daquele em que
penetraram na medula espinhal155. Ramos colaterais das fibras sensiti-
vas grossas penetram na substncia cinzenta, particularmente na sua
zona medial, indo terminar predominantemente nas lminas III e IV e
em menor grau nas lminas V e VI. As fibras finas penetram directamen-
te na lmina I onde terminam, bem como nas lminas II, V e X (Fig. 3).
A maioria das fibras C nociceptivas provenientes da pele terminam na
lmina I e II, havendo algumas que terminam nas lminas V e X155 (Fig.
3). Verificou-se que os terminais centrais dos nociceptores C peptidrgi-
cos terminam predominantemente nas lminas I e parte externa da
lmina II (IIo), e os no-peptidrgicos na parte interna da lmina II131. As
fibras cutneas A nociceptivas terminam maioritariamente na lmina I,
havendo tambm terminais destas fibras nas lminas II, V e X (Fig. 3). Por
outro lado, as fibras nociceptivas provenientes das articulaes, msculos
e vsceras terminam tanto na lmina I como nas lminas V e VI, e tambm
na lmina X no caso dos aferentes viscerais155. De notar que esta segre-
gao no absoluta, e existe um elevado grau de convergncia de
terminais de fibras provenientes de vrios rgos, como a pele, os
msculos e as vsceras, que contribuir para a chamada dor referida.
Para alm da segregao dorsoventral, os terminais das fibras
nociceptivas tm tambm uma distribuio somatotpica rostrocaudal
e mediolateral, bem demonstrada nas lminas mais superficiais do
corno dorsal, nas quais as fibras provenientes da regio dorsal do
corpo terminam lateralmente, enquanto as provenientes das regies
ventrais terminam medialmente155. Deste modo, semelhana do que
acontece no crtex sensitivo ou motor, existe na medula espinhal uma
representao somatotpica do corpo, a qual se estende paralelamente
superfcie dorsal da medula espinhal.

14
 Embora a esmagadora maioria dos terminais centrais dos nocicepto-
res se localizem no corno dorsal ipsilateral ao respectivo corpo celular,
uma pequena proporo termina no lado contralateral155, dando assim
suporte anatmico a algumas alteraes medulares que so observadas
bilateralmente aps uma estimulao unilateral. Os neurnios proprio-
espinhais com axnios que atravessam a linha mdia (ver 3.3), bem
como circuitos recorrentes envolvendo estruturas supraespinhais (ver
6), podem igualmente contribuir para as alteraes bilaterais.

3.3. Neurnios espinhais

Os neurnios do corno dorsal da medula espinhal podem classifi-
car-se, de acordo com o destino do respectivo axnio, em interneur-
nios, neurnios proprioespinhais ou neurnios de projeco.
Os interneurnios so a maioria e possuem axnios que se ramifi-
cam na vizinhana do corpo celular, estabelecendo sinapses com
outros interneurnios ou com neurnios proprioespinhais ou de pro-
jeco. Estes interneurnios podem ter uma aco excitatria ou
inibitria, e desempenham um papel fundamental na modulao local
da transmisso da informao nociceptiva155.
Os neurnios proprioespinhais fazem a ligao entre segmentos
espinhais, pelo que os seus axnios se dispem predominantemente
no sentido rostrocaudal. A persistncia de alguma percepo sensitiva,
aps interrupo total das fibras ascendentes por cordotomia, tem
sido atribuda a conexes estabelecidas por estes neurnios proprio-
espinhais. Alguns outros neurnios proprioespinhais estabelecem liga-
es com o corno dorsal contralateral155.
Por ltimo, os neurnios de projeco possuem axnios longos que
ascendem nos feixes de substncia branca da medula espinhal e transmi-
tem a informao sensitiva do corno dorsal da medula espinhal para
nveis superiores do neuroeixo, nomeadamente para o tronco cerebral e
tlamo (ver 5). Para alm de activarem estruturas responsveis pelos
vrios componentes da dor, activam tambm centros moduladores que,
por seu lado, enviam axnios de volta para a medula espinhal, onde vo
exercer uma aco inibidora ou facilitadora da transmisso da informa-
o nociceptiva (ver 6). Os neurnios de projeco so uma minoria e
localizam-se predominantemente nas lminas I, V e X, enquanto os outros
tipos de neurnios ocorrem em qualquer das lminas do corno dorsal155.
Uma classificao funcional dos neurnios espinhais tem sido igual-
mente muito utilizada155. Nela, os neurnios so divididos em trs grupos:
no-nociceptivos, nociceptivos especficos e de largo espectro dinmico
(WDR: wide-dynamic range), por vezes tambm designados por multir-
receptivos. Este ltimo termo deve ser evitado, por poder confundir-se
com os neurnios convergentes que recebem estmulos nociceptivos de
diversos rgos, como a pele e as vsceras (ver 3.2).
Os neurnios no-nociceptivos so aqueles que respondem maxima-
mente a estmulos incuos. Podem ser activados tambm por estmulos

15
 nxicos da mesma modalidade, mas a sua resposta no diferente da
observada aps estmulos incuos. Localizam-se preferencialmente
nas lminas II-IV, mas tambm existem alguns na lmina I155 (Fig. 3). Os
neurnios nociceptivos especficos so activados por estmulos nxicos
e no por estmulos incuos. Encontram-se em maior nmero nas
lminas I e IIo, e menos frequentemente nas lminas V e VI155 (Fig. 3).
Por fim, os neurnios WDR respondem a estmulos incuos, mas
tambm a estmulos nxicos, e ao contrrio do que sucede com os
neurnios no-nociceptivos, a resposta tanto maior quanto maior for
a intensidade do estmulo. So, pois, neurnios com caractersticas
funcionais adequadas codificao da intensidade do estmulo. Ocor-
rem em maior nmero na lmina V, mas tambm podem ser encontra-
dos nas lminas I, IIo, IV, VI e X155 (Fig. 3).
Admite-se que tanto os interneurnios como os neurnios pro-
prioespinhais ou de projeco possam ter qualquer das caracters-
ticas funcionais acima descritas.
No que respeita ao seu contedo em neurotransmissores e/ou
neuromoduladores, os interneurnios excitatrios possuem fundamen-
talmente aminocidos excitatrios, nomeadamente glutamato e aspar-
tato140,155, que actuam sobre receptores ionotrpicos e metabotrpicos
(ver 4). Podem ainda conter peptdeos com aco pr-nociceptiva,
como a SP, neurotensina, colecistocinina ou VIP, e libertar outras
substncias excitatrias como o ATP, o NO ou as prostaglandinas.
Os interneurnios inibitrios podem classificar-se, de acordo com
o neurotransmissor que possuem, em GABArgicos, opioidrgicos,
colinrgicos ou glicinrgicos140,155. Saliente-se, no entanto, que o GABA
(cido -aminobutrico) est frequentemente presente em qualquer dos
tipos de interneurnios inibitrios. A sua aco exerce-se sobre recep-
tores de dois tipos, GABAA e GABAB, que ocorrem quer nos neurnios
espinhais, onde o GABA exerce uma aco dita ps-sinptica, quer nos
terminais centrais dos aferentes primrios, onde promovem a chamada
inibio pr-sinptica, por reduo da libertao do neurotransmissor
contido naqueles terminais62. Os interneurnios opioidrgicos contm
encefalinas e dinorfina, que vo actuar sobre receptores , e , que
podem igualmente ter uma localizao pr- ou ps-sinptica. O mesmo
sucede com os receptores muscarnicos, onde actua a acetilcolina
libertada pelos interneurnios inibitrios colinrgicos, enquanto os
receptores tipo A da glicina tm localizao predominantemente ps-
sinptica32,140,155. Curiosamente, os interneurnios espinhais que possu-
em a enzima produtora do NO contm igualmente GABA132. Dado que
o NO tem uma aco pr-nociceptiva101, e o GABA antinociceptiva62, o
mesmo interneurnio poder exercer uma aco facilitatria, prova-
velmente pr-sinptica101, e uma aco inibitria sobre a transmisso
da informao nociceptiva.
Tanto os interneurnios excitatrios como os inibitrios so acti-
vados directamente pelos aferentes primrios tipo C, A e A, ou seja,
por estmulos nxicos ou incuos. No caso dos interneurnios excita-
trios, a sua activao poder levar activao indirecta (polissinp-

16
tica) nos neurnios de projeco, proprioespinhais ou de outros interneu-
rnios, ou mesmo conduzir a alteraes excitatrias dos prprios termi-
nais centrais dos aferentes primrios (activao pr-sinptica). A activa-
o dos interneurnios inibitrios, seja pelos aferentes primrios, por
interneurnios excitatrios ou por fibras descendentes provenientes de
nveis superiores do neuroeixo, vai inibir a transmisso da informao
nociceptiva, actuando igualmente directamente sobre os neurnios de
projeco ou sobre os terminais centrais dos nociceptores155. A teoria do
gate control acima mencionada,103 suportada por esta organizao
anatomofuncional, na qual os nociceptores activam neurnios espinhais
de projeco e inibem interneurnios inibitrios que so activados por
fibras incuas. Estes interneurnios, por sua vez, vo inibir os terminais
centrais dos nociceptores e os neurnios de projeco, (Fig. 4). O
conjunto estaria sob a influncia de estruturas supraespinhais. Presume-
se, igualmente, que a activao de interneurnios inibitrios por aferentes
primrios no-nociceptivos seja um dos mecanismos de aco da estimu-
lao elctrica transcutnea (TENS). Por outro lado, quando h uma
perda destes interneurnios, devido, por exemplo, a uma leso isqumica
medular, aparecem fenmenos de alodnia e hiperalgesia que indiciam a
existncia de um tnus inibitrio em condies fisiolgicas (ver 4).

Controlo
central

Sistema
SG T de aco

Mecanismo do gate control

Figura 4. Mecanismo do gate control proposto por Melzack e Wall103. G fibras grossas
transmissoras de informao incua; F fibras finas transmissoras de informao nociceptiva; SG
interneurnio inibitrio da substncia gelatinosa; T neurnio de projeco.

O contedo neuroqumico dos neurnios proprioespinhais e dos

neurnios de projeco est menos estudado, mas como a sua aco
fundamentalmente excitatria e pode ser bloqueada por substncias
antagonistas dos receptores do glutamato, geralmente aceite que este
aminocido excitatrio constitui o seu principal neurotransmissor.

17
4. Sensibilizao central

Algumas das alteraes funcionais que se observam na prtica clnica

aps uma estimulao nxica podem ser explicadas por mecanismos
que envolvem apenas os neurnios aferentes primrios. o caso da
dor espontnea e da hiperalgesia primria induzidas pela sensibiliza-
o dos nociceptores (ver 2.3). H, no entanto, outros fenmenos,
como a hiperalgesia secundria, que dependem de mecanismos cen-
trais que aumentam a excitabilidade do sistema nociceptivo158. Estes
mecanismos centrais, que tambm contribuem para a hiperalgesia
primria e para a dor espontnea, esto particularmente bem estuda-
dos na rea sensitiva primria, e so os responsveis pela sensibiliza-
o dos neurnios daquela zona, a que se chama habitualmente sensi-
bilizao central, por oposio sensibilizao perifrica que ocorre
nos neurnios aferentes primrios. necessrio distinguir os fenme-
nos de sensibilizao central que ocorrem imediatamente aps uma
estimulao nxica aguda, mas que dela dependem exclusivamente e
terminam pouco depois do fim da estimulao, no induzindo qualquer
tipo de alterao duradoura ou permanente na capacidade funcional
dos neurnios142, dos fenmenos de sensibilizao central, desencade-
ados por uma estimulao nxica mais prolongada, ou de alta frequn-
cia, que conduzem a alteraes neuronais que perduram para alm do
perodo de estimulao e se tornam praticamente independentes da
prpria estimulao. Enquanto os primeiros tm uma funo adaptativa,
ao facilitar o aparecimento de respostas reflexas e comportamentos
protectores, que promovem o afastamento do estmulo nxico e assim
impedem o agravamento das leses, os segundos esto relacionados com
o aparecimento de dor crnica e podem conduzir a alteraes permanen-
tes do sistema nociceptivo sem aparente finalidade fisiolgica. Tm, pois,
sido objecto de intenso estudo, na perspectiva de que se forem conheci-
dos em detalhe os mecanismos de plasticidade neuronal que lhes do
origem, mais facilmente se poder intervir sobre eles e assim evitar as
alteraes que conduzem ao aparecimento da dor crnica.
Devido sobretudo a razes de ndole tcnica, a sensibilizao dos
neurnios do corno dorsal da medula espinhal tem sido estudada com
especial profundidade nos neurnios WDR da lmina V que projectam
para ncleos supraespinhais. No entanto, provavelmente muitos dos
fenmenos e mecanismos descritos nestes neurnios tambm se apli-
cam aos neurnios de projeco nociceptivos especficos, ou aos
neurnios proprioespinhais e aos interneurnios.
A activao repetida dos nociceptores tipo C, seja por leso teci-
dular, inflamao, estimulao qumica ou elctrica, conduz a um

18
estado de hiperexcitabilidade dos neurnios WDR, que se caracteriza
pelo aumento da resposta aos estmulos, aumento dos campos recep-
tivos, reduo do limiar de activao e aumento da sua actividade
espontnea6. Estas alteraes tm uma correlao bvia com aquilo
que se observa frequentemente na prtica clnica, nomeadamente a
hiperalgesia primria (aumento da resposta aos estmulos), secundria
(aumento dos campos receptivos), alodnia (reduo do limiar de acti-
vao) e dor espontnea (aumento da actividade espontnea) (Fig. 5).

Alteraes neuronais Sintomas clnicos

aumento da resposta aos estmulos hiperalgesia primria

aumento dos campos receptivos hiperalgesia secundria

reduo do limiar de activao alodnia

aumento da actividade espontnea dor espontnea

Figura 5. Relao entre as alteraes funcionais dos neurnios WDR espinhais e a sintomatologia
dolorosa.

Uma das caractersticas deste estado de hiperexcitabilidade o seu

prolongamento no tempo para alm da estimulao que lhe deu origem.
Neste aspecto, a sensibilizao central assemelha-se a um fenmeno de
facilitao da transmisso sinptica descrita em diversas regies do
sistema nervoso central, incluindo o corno dorsal da medula espinhal135,
e que se designa por potenciao a longo prazo (long term potentiation
LTP). A LTP consiste no aumento da eficcia de uma sinapse excita-
tria aps uma estimulao de curta durao e alta frequncia dessa
sinapse, e ser muito provavelmente um dos mecanismos envolvidos na
sensibilizao central, com os quais partilha muitas das alteraes
neuroqumicas adiante descritas6. Saliente-se que possvel induzir LTP
com estmulos cutneos trmicos, mecnicos ou qumicos123. O windup
outro fenmeno de sensibilizao central, que consiste no aumento da
resposta dos neurnios WDR da medula espinhal, quando se aplica um
estmulo repetitivamente, mas a baixa frequncia e com intensidade
constante e suficiente para activar as fibras C6.
A sensibilizao central, e a LTP ou o windup dependem da activao
dos receptores do glutamato de tipo NMDA (assim designados pelo facto
de o seu agonista preferencial ser o N-metil-D-aspartato), e do consequente
aumento da concentrao intracelular de Ca2+ e activao de PKs que vo
fosforilar determinados receptores e/ou canais inicos6. necessrio refe-
rir que os receptores do glutamato se dividem em dois grandes grupos115:
os receptores ionotrpicos, que possuem na sua estrutura canais inicos
permeveis a caties como o Na+ ou o Ca2+, e os receptores metabotrpi-
cos, que esto associados a sistemas de segundos mensageiros intracelula-

19
 res, afectando directamente o metabolismo celular e, indirectamente, a
excitabilidade neuronal. Cada um destes tipos de receptores constitudo
por vrios subtipos. No caso dos receptores ionotrpicos assumem particu-
lar importncia funcional os receptores tipo AMPA (cujo agonista preferen-
cial o cido -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazolopropinico) e NMDA. A
activao dos receptores AMPA pelo glutamato permite a entrada rpida no
neurnio de Na+, e de Ca2+ em muito menor quantidade, ao passo que os
receptores NMDA so particularmente permeveis ao Ca2+ 115. No entanto,
os receptores NMDA possuem uma caracterstica muito particular, que
consiste no bloqueio do seu canal inico pelo io magnsio (Mg+), sempre
que o neurnio est em repouso, isto , quando a sua membrana no est
despolarizada, impedindo deste modo a passagem de Ca2+.
Quando uma fibra C activada por um estmulo nxico, liberta-se
glutamato na sinapse entre o seu terminal central e o neurnio espinhal
(Fig. 6). O glutamato liga-se aos receptores AMPA e NMDA presentes no
neurnio espinhal, mas enquanto a ligao aos receptores NMDA no
provoca qualquer efeito, devido ao bloqueio pelo Mg+, a ligao aos
receptores AMPA provoca a rpida entrada de Na+ e consequente
despolarizao da membrana do neurnio espinhal, com o eventual
aparecimento de um potencial de aco (Fig. 6). Esta transmisso
sinptica rpida (na ordem dos milissegundos), termina com a inactiva-
o dos receptores AMPA e a abertura de canais de potssio sensveis
voltagem (VGKC), com a consequente repolarizao da membrana, e
ocorre em virtualmente todas as sinapses glutamatrgicas115.
Porm, a despolarizao transitria da membrana provoca a abertu-
ra de canais de Ca2+ controlados pelo potencial elctrico da membrana,
os chamados canais de clcio dependentes da voltagem (VGCC), e se
houver uma despolarizao repetitiva da membrana, em consequncia

Glu

Glu SP Terminal de
Glu SP aferente primrio
Glu
nociceptivo
SP
SP Glu Glu
....
..... .......
.........
........
...
.. ......
..... AMPA
NK1 Mg

Dendrite de
mGluR NMDA neurnio
Na+ espinhal

VGKC
K+ VGCC
2+
Ca
31
Ca2+

Figura 6. Esquema da transmisso sinptica rpida. Glu glutamato. Restantes abreviaturas e

descrio no texto.

20
de uma estimulao repetitiva das fibras C, tal como acontece na LTP
ou no windup, a membrana neuronal tende a ficar despolarizada devido
ao aumento da concentrao intracelular de Na+ e Ca2+ (Fig. 7). Deste
modo, os canais inicos dos receptores NMDA deixam de estar bloque-
ados pelo Mg+, e a sua activao pelo glutamato libertado pelos termi-
nais centrais das fibras C permite a entrada de grandes quantidades de
Ca2+, que vai activar diversas enzimas fundamentais para as alteraes
da excitabilidade neuronal, conforme descrito adiante (Fig. 7).
A substncia P, que libertada em simultneo com o glutamato dos
terminais centrais de uma grande proporo dos nociceptores (ver 2),
tem tambm um papel fundamental na activao dos receptores
NMDA. De facto, os receptores preferenciais da substncia P, designa-
dos NK1, so receptores metabotrpicos118. A sua activao conduz
activao da fosfolipase C e consequente produo de diacilglicerol
(DAG) e trifosfato de inositol (IP3). O IP3 promove o aumento da
concentrao intracelular de Ca2+, atravs da sua sada do retculo
endoplasmtico, e o DAG activa a PKC118, que vai provocar a fosfori-
lao dos receptores NMDA (Fig. 7), tornando-os deste modo resisten-
tes ao bloqueio pelo Mg+ 28. De notar que os receptores metabotrpicos
do glutamato do tipo I (mGluR1), que tal como os receptores NK1 esto
presentes em elevado nmero na zona superficial do corno dorsal da
medula espinhal32, possuem exactamente o mesmo mecanismo de
aco intracelular dependente da activao da fosfolipase C115, pelo
que tambm contribuem para a activao dos receptores NMDA.
Assim, se compreende que, tanto os antagonistas dos receptores
NMDA como os antagonistas dos receptores NK1 ou os antagonistas dos
receptores mGluR1, inibam o aparecimento de hiperalgesia e outros
fenmenos associados sensibilizao central, e no tenham efeito muito
relevante sobre a transmisso dos impulsos nociceptivos simples42.
O aumento da concentrao intracelular de Ca2+ um passo crucial
no estabelecimento da hiperexcitabilidade neuronal associada sensi-
bilizao central. Este aumento depende, como atrs descrito, da
activao dos receptores NMDA, mas tambm da abertura dos VGCC
e da mobilizao do Ca2+ armazenado no retculo endoplasmtico115. A
principal consequncia do aumento do Ca2+ intracelular a activao
de vrias enzimas, entre as quais algumas PKs (Fig. 7).
As PKs constituem um grupo de enzimas intracelulares, cuja fun-
o a fosforilao de protenas especficas, modificando desta forma
o seu estado funcional. Estas protenas podem ser canais inicos,
receptores membranares, outras enzimas, factores de transcrio de
genes, etc. A contribuio de algumas cinases para a hiperexcitabilida-
de neuronal associada sensibilizao central est claramente de-
monstrada. Uma delas a PKC, que, tal como acima referido, pode ser
activada pelos receptores NK1 e mGluR1, e/ou pela elevao da con-
centrao intracelular de Ca2+. So inmeros os efeitos da activao
da PKC, mas, no contexto da sensibilizao central, os mais relevantes
so: 1) fosforilao dos receptores NMDA inibindo o bloqueio pelo
Mg+ 28 (Fig. 7); 2) fosforilao de canais de potssio sensveis

21
 Glu

Glu SP Terminal de
Glu SP aferente primario
Glu nociceptivo
SP SP Glu Glu
.....
......
..........
...... ................
.........
........ .......
........
....
... .....
....
... ......
..... ......
..... AMPA
NK1 Mg

mGluR Dendrite de
PKC NMDA neurtio
Na+ espinhal
IP3 PKC CaMKII
VGKC
K+
VGCC
2+
Ca
Ca2+

Figura 7. Esquema representando alguns dos mecanismos intracelulares que conduzem hipere-
xcitabilidade ps-sinptica responsvel pela potenciao da sinapse quando h uma estimulao
repetitiva ou de alta frequncia.

voltagem, responsveis pela repolarizao da membrana, prolongando

assim a despolarizao da membrana e permitindo a activao dos
receptores NMDA (Fig. 7); 3) translocao para a membrana de recep-
tores AMPA armazenados intracelularmente, aumentando o nmero de
receptores presentes nas sinapses128. Refira-se, a este propsito, que se
observou um aumento do nmero de receptores AMPA na medula
espinhal em modelos experimentais de dor crnica66. Uma outra PKs
activada pelo aumento do Ca2+ intracelular a cinase dependente do
complexo clcio-calmodulina de tipo II (CaMKII) (Fig. 7). Esta enzima
fosforila os receptores AMPA, aumentando a sua condutncia7. Em
resumo, estas modificaes funcionais dos receptores, bem como o
aumento do nmero de receptores AMPA, fazem com que qualquer
activao subsequente das fibras C tenha um maior efeito sobre os
neurnios espinhais, pela potenciao da aco ps-sinptica do glu-
tamato.
A activao da sintase do NO (NOS), e o consequente aumento da
produo e libertao de NO, outra consequncia do aumento da
concentrao intracelular de Ca2+. Foi descrito um aumento da NOS
na medula espinhal, tanto em modelos de dor inflamatria com de dor
neuroptica, e os inibidores daquela enzima possuem propriedades
analgsicas78,101,133. O NO uma substncia muito lipossolvel, pelo
que atravessa facilmente as membranas citoplasmticas, o que lhe confe-
re a propriedade de poder actuar sobre os neurnios vizinhos, indepen-
dentemente da transmisso sinptica. Uma das principais aces do NO
o aumento da concentrao intracelular de cGMP, tal como se
observa em modelos de dor inflamatria53, e a subsequente activao
da PKG152. A PKG contribui para a sensibilizao central atravs da

22
fosforilao e consequente inibio dos receptores inibitrios GA-
BAA81,84. A activao da PKA pelos receptores do CGRP156 provoca
igualmente desinibio pela fosforilao dos receptores GABAA.
A importncia das PKs na sensibilizao central est bem patente
nos estudos que demonstram que a sua inibio atenua a hiperalgesia
e a alodnia que se observa em modelos experimentais de dor31,130.
Curiosamente, murganhos (ratinhos) transgnicos que no possuam o
gene da PKCg, uma isoforma da PKC presente em neurnios da lmina
IIo da medula espinhal e que est aumentada em modelos de dor
inflamatria94, no apresentavam qualquer alterao da reaco a
estmulos nxicos agudos, mas tinham uma reduo marcada da
alodnia induzida por um modelo experimental de dor neuroptica92.
Pelo contrrio, murganhos com deleco do gene de uma subunidade
reguladora da PKA mantinham as alteraes caractersticas da dor
neuroptica93, tambm no apresentavam alteraes da resposta a
estmulos nxicos agudos, mas tinham uma diminuio da resposta a
estmulos nociceptivos inflamatrios91.
O aumento da concentrao intracelular de Ca2+ pode ainda levar
activao de alguns genes, atravs de vrias vias de sinalizao
intracelular. o caso dos genes designados por immediate-early
genes, como o c-fos, o qual tem sido muito utilizado como marcador
da activao dos neurnios da medula espinhal pelos estmulos nxi-
cos27. Note-se, a este propsito, que substncias analgsicas, entre as
quais os opiides e os analgsicos antiinflamatrios no esterides,
inibem a induo do c-fos pelos estmulos nxicos27. Embora a funo
do c-fos nos neurnios nociceptivos no esteja completamente escla-
recida, existem estudos que o implicam na activao de outros genes,
nomeadamente do gene da dinorfina27.
A reduo da actividade nos interneurnios inibitrios tambm
pode contribuir para a sensibilizao central, nomeadamente no caso
de leses neuropticas. A seco de nervos perifricos provoca uma
diminuio do nmero de clulas imunorreactivas ao GABA e dos
nveis de GABA no corno dorsal da medula espinhal21, e uma reduo
dos receptores GABAB20. Do mesmo modo, leses isqumicas da
medula espinhal causam uma diminuio do nmero de interneurnios
GABArgicos e sensibilizao dos neurnios WDR, a qual revertida
pelo baclofeno, um agonista dos receptores GABAB65. Esta observao
indicia a existncia de uma actividade tnica inibitria exercida pelos
interneurnios GABArgicos da medula espinhal em condies fisiol-
gicas. Curiosamente, no caso da dor crnica de origem inflamatria
observou-se um aumento dos nveis de GABA22,23, bem como da
enzima responsvel pela sntese deste neurotransmissor24, pelo que
neste caso a aco do GABA tender a contrariar o aparecimento da
sensibilizao central.
Existem vrios trabalhos que demonstram fenmenos de sensibili-
zao em estruturas supraespinhais, nomeadamente no tlamo e no
crtex57. Verificou-se, por exemplo, que os neurnios do complexo
ventrobasal do tlamo, que desempenham um papel fundamental no

23
 processamento do componente discriminativossensorial da dor (6.2),
exibem alteraes da sua actividade espontnea e das respostas
estimulao perifrica, tanto em modelos de dor inflamatria crni-
ca58,79 como em modelos de dor neuroptica59. Tambm aqui, os
receptores NMDA desempenham um papel fundamental na sensibiliza-
o dos neurnios talmicos em situaes experimentais de dor cr-
nica74. Alteraes das respostas neuronais e reorganizao somatot-
pica dos campos receptivos foram igualmente encontradas no crtex
somatossensitivo primrio utilizando os mesmos modelos experimen-
tais60,79. Alm disso, a estimulao trmica nociceptiva repetida da
pele provoca um aumento da resposta de neurnios WDR no crtex
somatossensitivo primrio (SI), um fenmeno semelhante ao windup
observado na medula espinhal71. A sensibilizao de neurnios que
participam no componente afectivocognitivo da dor tem sido menos
estudada. No entanto, foi igualmente encontrado um aumento da
actividade espontnea e das respostas dos neurnios do ncleo para-
braquial (PBN; ver 6.1) em animais monoartrticos95.
Tal como na periferia a sensibilizao conduz activao de nocicep-
tores silenciosos, a sensibilizao central poder envolver a activao de
sinapses silenciosas, isto , sinapses que habitualmente no transmitem os
impulsos nervosos mas que, por mecanismos vrios, tornam-se activas em
situaes de hiperexcitabilidade neuronal90. Este tipo de sinapses foi j
descrito na medula espinhal85.

24
5. Transmisso supraespinhal

5.1. Principais vias ascendentes

Os neurnios espinhais de projeco transmitem a informao noci-
ceptiva para diversos ncleos supraespinhais atravs de vrias vias,
que classicamente se englobam em dois grupos9 (Fig. 8): 1) a via
ascendente lateral, relacionada com o componente sensorial e discri-
minativo da dor, isto , com a deteco e percepo da localizao,
intensidade, durao e modalidade do estmulo nociceptivo; 2) a via
ascendente medial, envolvida nos aspectos cognitivos e afectivos da
dor, ou seja, a relao entre a dor e a memria, os estados emocionais,
a capacidade de tolerncia dor, a racionalizao e interpretao
afectiva da dor. Contudo, aceita-se actualmente que as duas vias no
so activadas isoladamente, e esto interligadas a diversos nveis de
modo a interactuarem recproca e interactivamente9 (Fig. 8). Do mes-
mo modo, a viso cartesiana de um centro da dor foi substituda pelo
conceito matricial, segundo o qual a experincia dolorosa resulta da
activao sinergstica de um conjunto de estruturas corticais e subcor-
ticais dispostas em rede16,102.

Sistema nociceptivo
medial lateral

Cr tex
Cr tex cingulado Cr tex
frontal anterior SSI e SSII

Tlamo
Cr tex Amgdala
insular Med Lat.

Tr o n c o
cerebral
PA G
RV M
etc.

Medula
espinhal
Nociceptor

Figura 8. Diviso clssica do sistema nociceptivo, seus principais componentes e conexes.

25
 As principais vias de projeco supraespinhal monossinptica so
os feixes espinotalmico, espinomesenceflico, espinoparabraquial,
espinorreticular e espinohipotalmico (Tabela 5).
O feixe espinotalmico subdivide-se em dois componentes: um
componente lateral que ascende no funculo ventrolateral e termina
nos ncleos do complexo ventrobasal do tlamo, e um componente
medial que corre no funculo dorsolateral contralateral e termina em
ncleos mediais do tlamo, como os ncleos ventromedial posterior
(VMPo), ventroposterior inferior (VPI) ou medial dorsal (MDvc). En-
quanto o componente lateral est relacionado com os aspectos discri-
minativossensoriais da dor, o componente medial est associado aos
aspecto afectivocognitivos. De salientar que este feixe d colaterais
que terminam na substncia cinzenta periaqueductal e outras estrutu-
ras reticulares do mesencfalo que esto envolvidas na modulao
descendente (ver 6).
O feixe espinomesenceflico dirige-se especificamente aos ncleos
mesenceflicos que participam na modulao descendente (ver 6) e na
integrao das respostas cardiovasculares, autonmicas e motivacio-

Tabela 5. Principais vias espinofugais nociceptivas

Feixe Via ascendente principal Alvo supraespinhal Funo

Espinotalmico VLF contralateral VPL/VPM Discriminativossensorial

DLF contralateral VMPo/VPI/MDvc Afectivocognitivo
Modulao descendente
Espinomesenceflico VLF Mesencfalo, PAG Afectivocognitivo
DLF SCL e PBN Modulao descendente
Predominantemente Integrao autonmica
contralateral
Espinoparabraquial DLF PBN -> amgdala Afectivocognitivo
Predominantemente ou Integrao autonmica
contralateral PBN -> hipotlamo Integrao endcrina
NRL, NRD, Modulao descendente Espinorreticular Principalmente VLF
Predominantemente tlamo medial Afectivocognitivo
contralateral
Espinohipotalmico VLF Hipotlamo Integrao endcrina e
Predominantemente bilateral, tlamo, autonmica, sono,
contralateral amgdala termorregulao
Espinocervical DLF VPL/VMPo Discriminativossensorial
Ipsilateral, contralateral a PAG, SCL Afectivocognitivo
partir do LCN Modulao descendente
Feixe ps-sinptico DF VPL/VMPo Discriminativossensorial
dos cordes dorsais Ipsilateral, contralateral a SCL Afectivocognitivo
partir dos DCN

DCN ncleos dos cordes dorsais (gracilis e cuneatus); DF funculo dorsal da medula espinhal; DLF funculo dorsolateral
da medula espinhal; LCN ncleo cervical lateral; MDvc poro ventral da zona mediodorsal do tlamo; NRD ncleo
reticular dorsal do bolbo; NRL ncleo reticular lateral do bolbo; PAG substncia cinzenta periaqueductal; PBN ncleo
parabraquial; SCL colculo superior; VLF funculo ventrolateral da medula espinhal; VMPo ncleo ventromedial posterior
do tlamo; VPI ncleo ventroposterior inferior do tlamo; VPL ncleo ventroposterolateral do tlamo; VPM ncleo
ventroposteromedial do tlamo

26
nais desencadeadas pela dor, como, por exemplo, a PAG, o colculo
superior ou o ncleo parabraquial (PBN). O PBN recebe um feixe
especfico, que se pode subdividir em dois componentes: o feixe
espinobraquioamigdalino e o feixe espinobraquiohipotalmico, confor-
me a informao nociceptiva seja transmitida, via PBN, amgdala ou
ao hipotlamo, respectivamente9.
O feixe espinorreticular termina em ncleos da substncia reticu-
lar bulbar envolvidos na modulao descendente (ver 6), como os
ncleos reticulares lateral e dorsal, mas tambm em ncleos mediais
do tlamo envolvidos no componente afectivocognitivo da dor9,33.
Apesar do feixe espinohipotalmico cursar predominantemente no
funculo ventrolateral contralateral, as fibras no s terminam no hipo-
tlamo contralateral como do colaterais que atravessam a linha mdia
e vo terminar no hipotlamo ipsilateral, tlamo e estruturas lmbicas
como a amgdala, pelo que esta uma via funcionalmente bilateral55.
Alguma informao nociceptiva ascende conjuntamente com a
informao incua em vias polissinpticas. o caso da via espinocer-
vical, que termina no ncleo espinhal cervical ao nvel de C1-C3, e
daqui projecta para diversos ncleos talmicos, atravs do feixe cervi-
cotalmico, ou mesenceflicos, como a PAG ou o colculo superior,
atravs do feixe cervicomesenceflico. Outra via polissinptica a que
passa pelos ncleos bulbares do cordo dorsal, gracilis e cuneatus,
cujos neurnios projectam, atravs do lemenisco medial, a informao
predominantemente incua mas alguma nociceptiva, principalmente
para ncleos talmicos9,33.
Convm notar que muitos neurnios espinhais enviam projeces para
mais do que um alvo, pois os respectivos axnios vo enviando colaterais
para diversos ncleos ao longo do seu trajecto ascendente. Por outro lado,
muitos dos alvos supraespinhais dos neurnios nociceptivos esto interliga-
dos entre si, muitas vezes reciprocamente, atravs de neurnios que
distribuem a informao nociceptiva por uma vasta rede neuronal que
envolve mltiplas estruturas com diversas funes9 (Figs. 8 e 9).

5.2. Tlamo
Embora a informao nociceptiva atinja muitos alvos supraespi-
nhais, o tlamo continua a ser considerado como uma estrutura
fundamental para a percepo da dor14. A combinao de estudos
anatmicos, electrofisiolgicos, psicofsicos e imagiolgicos indicia
que os diversos ncleos talmicos desempenham funes diversas e
complementares no processamento da informao nociceptiva.
O complexo ventrobasal do tlamo, constitudo pelos ncleos
ventroposteromedial e ventroposterolateral (VPM/VPL) est predomi-
nantemente envolvido no componente discriminativossensorial da dor.
De facto, esta regio recebe a maioria das aferncias provenientes do
componente lateral do feixe espinotalmico, que conduzem a informa-
o originada nos neurnios WDR da medula espinhal, os quais codi-

27
 ficam a localizao e intensidade do estmulo. semelhana dos
neurnios WDR, muitos neurnios do VPM/VPL tm campos recepti-
vos pequenos e a intensidade da sua resposta est correlacionada
positivamente com a intensidade do estmulo14. Alm disso, estes
neurnios tm como alvo principal o crtex somatossensitivo prim-
rio, como descrito adiante, o qual tambm est envolvido nos aspectos
discriminativossensoriais da dor.
Os ncleos mais mediais do tlamo, incluindo o ncleo ventromedial
posterior (VMpo) e a poro ventral da zona mediodorsal do tlamo
(MDvc), recebem predominantemente informao de neurnios noci-
ceptivos especficos localizados na lmina I da medula espinhal, atravs
do componente medial do feixe espinotalmico14. Os neurnios destes
ncleos, tal como os do ncleo ventroposterior inferior (VPI), tm
campos receptivos difusos, frequentemente bilaterais, e projectam para o
crtex somatossensitivo secundrio, crtex cingulado anterior e outras
reas do sistema lmbico5,14. Estes ncleos talmicos estaro, pois, parti-
cularmente envolvidos nos componentes emocional e cognitivo da dor.
Os neurotransmissores libertados pelos axnios dos neurnios
espinotalmicos, responsveis pela activao dos neurnios talmicos,
ainda no so totalmente conhecidos. No entanto, seguro que o
glutamato desempenha um papel fundamental na activao daqueles
neurnios, atravs da activao de receptores ionotrpicos (AMPA e
NMDA) e metabotrpicos48. Existe tambm no tlamo, em particular
no seu ncleo reticular, um importante nmero de interneurnios
GABArgicos inibitrios, que modulam a transmisso da informao
nociceptiva119. Quanto aos neurnios de projeco talmicos, pensa-se
que utilizem o glutamato para activar os seus neurnios-alvo14,48.

5.3. Crtex
Os estmulos nociceptivos activam neurnios em vrias zonas
corticais9 (Tabela 6).

Tabela 6. Principais reas corticais activadas pelos estmulos nociceptivos

Zona cortical Aferncias nociceptivas Funo

SI VPM/VPL
Discriminativossensorial
SII VPL, VPI, VMpo e ITN Afectivocognitivo
nsula SI, cngulo anterior Afectivocognitivo
Cngulo anterior VMpo, MDvc, VPI Afectivocognitivo
Pr-frontal medial Cngulo, SI Afectivocognitivo

ITN ncleos intralaminares do tlamo; MDvc poro ventral da zona mediodorsal do tlamo;
SI rea somatossensitiva primria do crtex; SII rea somatossensitiva secundria do crtex;
VMPo ncleo ventromedial posterior do tlamo; VPI ncleo ventroposterior inferior do tlamo;
VPL ncleo ventroposterolateral do tlamo; VPM ncleo ventroposteromedial do tlamo

28
 A rea somatossensitiva primria (SI) tem sido considerada como
o centro de percepo da dor. Recebe aferncias dos ncleos talmi-
cos envolvidos no componente discriminativossensorial da dor (VPM/
VPL), possui neurnios NS e WDR, os ltimos com capacidade de
codificar a intensidade dos estmulos, e campos receptivos pequenos
e localizados contralateralmente43. Contudo, a leso de SI no homem
reduz a capacidade de discriminar a intensidade e a localizao da dor,
mas no atenua de forma marcada a dor clnica38,72, o que est de
acordo com a moderna noo de que a dor resulta da activao de
uma vasta rede neuronal que envolve diversas estruturas corticais e
subcorticais16,102. Assim, apesar da importncia indiscutvel da rea SI
na percepo da dor, segundo alguns autores, a tpica via que liga a
rea sensitiva primria da medula espinhal a SI, atravs do feixe
espinotalmico e dos ncleos VPM/VPL, poder no ser a mais rele-
vante para a dor observada na prtica clnica5.
Estudos imagiolgicos mais recentes vieram demonstrar que os
estmulos nociceptivos activam diversas outras zonas corticais para
alm do crtex somatossensitivo primrio e secundrio (SII)4,18,36.
Uma dessas zonas constantemente activada pelos estmulos nocicepti-
vos a poro anterior do crtex cingulado36, que recebe aferncias
dos ncleos talmicos mediais68 (Fig. 8). Esta rea estar, pois, envol-
vida no componente afectivocognitivo da dor17,45. Os seus neurnios
possuem campos receptivos que frequentemente englobam todo o
corpo, ou metade dele148, e a leso desta rea cortical pode reduzir a
dor crnica, tanto em modelos experimentais146 como no homem61.
Outras duas reas envolvidas no componente cognitivoemocional so
o crtex insular e o crtex pr-frontal medial16,69, os quais provavel-
mente so activados indirectamente atravs de SI e do crtex cingula-
do anterior.
As diversas reas corticais activadas pelos estmulos nociceptivos
esto profusamente interligadas, quer directamente quer atravs de
circuitos recorrentes envolvendo o tlamo ou estruturas do sistema
lmbico (Fig. 8). Estas conexes estendem-se ao hemisfrio contrala-
teral, e do suporte anatmico ao facto de estmulos unilaterais
provocarem frequentemente uma activao bilateral na maioria das
zonas corticais16,37,97,136. Para alm destas conexes, e de projeces
bilaterais provenientes de estruturas infracorticais, os fenmenos de
plasticidade neuronal podero tambm contribuir para esta observa-
o, j que a estimulao intensa e prolongada mais frequentemente
acompanhada de activao bilateral41.

29
6. Modulao descendente

A rea sensitiva primria da medula espinhal recebe um grande nmero de

fibras provenientes de vrios ncleos do tronco cerebral e de outras
estruturas supraespinhais, as quais produzem efeitos inibitrios ou facilita-
trios sobre a transmisso da informao nociceptiva, globalmente designa-
dos por modulao descendente.
A modulao descendente pode manifestar-se atravs de uma aco
sobre os terminais dos nociceptores (mecanismo pr-sinptico), facilitando
ou inibindo a libertao de neurotransmissores, ou sobre os neurnios
espinhais (mecanismo ps-sinptico), sejam eles interneurnios ou neur-
nios de projeco108. A activao dos ncleos supraespinhais que originam
a modulao descendente pode efectuar-se atravs de mecanismos diver-
sos. Assim, os prprios neurnios espinhais nociceptivos estabelecem
sinapses com neurnios pertencentes ao ncleos supraespinhais modulat-
rios, formando-se, deste modo, um circuito recproco que possibilita o
estabelecimento de aces de retroalimentao (feedback), quer positivas
quer negativas86. Outros ncleos, onde se processa a integrao da
informao sensorial e vegetativa, podem ser activados por variaes
de parmetros autonmicos, nomeadamente por alteraes da presso
arterial. Estudos experimentais demonstraram que o aumento da presso
arterial activa os neurnios do bolbo raquidiano ventrolateral, o qual inibe
a transmisso espinhal da informao nociceptiva139. Admite-se que estes
dados estejam relacionados com resultados de estudos clnicos que de-
monstram que o limiar dor est geralmente elevado em indivduos
hipertensos54. As variaes do limiar dor, induzidas por diversos factores
emocionais ou cognitivos, envolvem a activao de ncleos supraespinhais
que participam na modulao descendente47.
Existem vrios ncleos supraespinhais que exercem uma modulao
descendente inibitria (Fig. 8). Os mais estudados so a substncia cinzenta
periaqueductal (PAG) e o grande ncleo do rafe (NRM) com a formao
reticular adjacente (colectivamente designados RVM, do ingls rostroven-
tromedial medulla)108. Observou-se um aumento da actividade descenden-
te inibitria, com ponto de partida no NRM, num modelo de dor crnica
inflamatria47. Estruturas localizadas em nveis mais altos do neuroeixo,
como a amgdala ou o crtex lmbico, tambm participam na modulao
descendente inibitria108 (Fig. 9).
Os ncleos envolvidos na modulao descendente facilitatria parecem
ter uma localizao mais restrita no bolbo raquidiano. O RVM tem uma
aco bifsica na modulao dolorosa. Com o aumento da intensidade de
estimulao local, assiste-se a uma passagem de efeitos hiperalgsicos para
aces analgsicas51. Por outro lado, o ncleo reticular gigantocelular inibe

30
 Telencfalo
Insular Frontal

Cingulado

Diencfalo
Hipotlamo

Amgdala

Mesencfalo

PAG

Bolbo raquidiano
DRT PBN

RVM

Medula espinhal
Corno
dorsal

Figura 9. Conexes dos principais ncleos supraespinhais envolvidos directa ou indirectamente na

modulao descendente.

os neurnios WDR da lmina V e excita os neurnios nociceptivos da

lmina I109. Um outro ncleo do bolbo raquidiano, o ncleo reticular dorsal,
tem efeitos pr-nociceptivos dado que induz hiperalgesia e activa os
neurnios nociceptivos espinhais86. Este mesmo ncleo est envolvido no
DNIC (ver abaixo).
Diversos estudos demonstraram a existncia de uma inibio descen-
dente difusa (diffuse noxious inhibitory control DNIC). O DNIC consiste
na inibio de neurnios WDR espinhais aps a aplicao de um estmulo
nociceptivo em reas do corpo localizadas fora dos campos receptivos dos
neurnios inibidos80. Admite-se que atravs do DNIC o estmulo nxico
iniba a percepo nociceptiva da rea circundante, aumentando o contras-
te entre a zona estimulada e a zona adjacente, reforando assim a
percepo do estmulo nxico86. Por outro lado, o DNIC poder estar na
base de tcnicas ancestrais como a acupunctura ou a contrairritao, que
consistia na aplicao dum estmulo doloroso numa rea do corpo para
diminuir a dor noutra zona corporal. A participao dos ncleos de
modulao descendente no DNIC no se encontra totalmente elucidada,
mas ficou demonstrada a participao do ncleo reticular dorsal12.
De entre os neurotransmissores envolvidos na modulao descendente
destacam-se a serotonina, a noradrenalina e a dopamina, que podem exercer
aces inibitrias ou excitatrias conforme o subtipo de receptores em que
actuam108. Convm salientar que a excitao de um neurnio espinhal atravs
destes mecanismos descendentes pode resultar na inibio da transmisso
nociceptiva se o neurnio excitado for um interneurnio inibitrio. Do
mesmo modo, a inibio descendente de um interneurnio inibitrio pode
conduzir desinibio (facilitao) da transmisso nociceptiva.

31
7. Dor neuroptica central

So exemplos de dor neuroptica de origem central a que ocorre aps leso

medular (degenerativa, traumtica ou isqumica), ou a que acompanha
doenas como a esclerose mltipla, a doena de Parkinson ou leses
isqumicas em consequncia de acidentes vasculares cerebrais11. Ao con-
trrio do que acontece na dor neuroptica perifrica, os mecanismos
fisiopatolgicos responsveis pela dor neuroptica central so ainda mal
conhecidos. Este facto estar seguramente relacionado com a inexistncia
de bons modelos experimentais de dor neuroptica central, contrariamente
ao que sucede com a dor neuroptica perifrica.
A maioria dos estudos sobre a fisiopatologia da dor neuroptica central
apontam para a ocorrncia de fenmenos de desinibio por reduo da
aco do GABA, o neurotransmissor inibitrio mais abundante no sistema
nervoso central. Conforme referido no captulo 4, leses isqumicas expe-
rimentais da medula espinhal levam ao aparecimento de alodnia e hipere-
xcitabilidade dos neurnios medulares, que acompanhada por uma
diminuio do nmero de interneurnios inibitrios GABArgicos e rever-
tida pela aplicao de baclofeno, um agonista dos receptores GABAB65. Por
outro lado, a administrao de antagonistas dos receptores GABAA no
complexo ventrobasal do tlamo114, ou no crtex somatossensitivo52, pro-
voca comportamentos indicativos de dor em animais de experincia. Em
doentes com dor central, foram observados padres de actividade neuronal
talmica epileptiforme, semelhante que se observa experimentalmente
aps bloqueio da aco do GABA82. A eficcia dos frmacos antiepilpticos
no tratamento da dor central aponta igualmente para a existncia de
alteraes da excitabilidade neuronal, sejam elas por reduo da aco
inibitria do GABA ou por aumento da aco excitatria de neurotransmis-
sores como o glutamato. Por fim, esto descritos casos de dor central em
resultado de leses do tracto espinotalmico11. Na origem desta dor podem
estar alteraes das fibras nervosas semelhantes s observadas nas leses
do sistema nervoso perifrico (ver 2.3).

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