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ACTUALIZACIN

Melanoma
B. Martnez-Amores Martneza, F.J. Vicente Martnb, M. Durn Povedac y R. Molina Villaverded ,*
Servicios de aOncologa Mdica, bDermatologa y cCiruga General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Rey Juan Carlos. Mstoles. Madrid. Espaa.
d
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Melanoma Introduccin. El melanoma es un tumor maligno procedente de los melanocitos que se localiza a nivel
- Mutacin BRAF cutneo en el 95% de los casos. A pesar de su elevada incidencia, la mortalidad se ha estabilizado en los
ltimos aos gracias a las campaas de deteccin temprana, precocidad quirrgica y a la mejora de la
- Inmunoterapia supervivencia con los nuevos tratamientos en fase metastsica.
- Biopsia selectiva ganglio
Epidemiologa. El riesgo de aparicin del melanoma est relacionado de forma directa con la exposicin
centinela
solar, pero tambin influyen factores personales como el tipo de piel, epidemiolgicos, lesiones
precursoras y aspectos genticos.
Diagnstico. Aunque se han reconocido mltiples factores pronsticos de melanoma hasta la fecha, el
nico predictivo de respuesta al tratamiento es la presencia de la mutacin BRAF V600E en el ADN de
las clulas tumorales, determinacin mandatoria en todos los casos de melanoma metastsico.
Tratamiento. El tratamiento de un melanoma localizado debe ser siempre su extirpacin quirrgica con
mrgenes amplios y la linfadenectoma regional reglada en casos de afectacin ganglionar clnica o
biopsia selectiva de ganglio centinela con presencia de clulas tumorales en pacientes sin sospecha de
afectacin ganglionar previa. El tratamiento del melanoma metastsico debe ser sistmico, basado en
tres pilares fundamentales: inmunoterapia, inhibidores BRAF y quimioterapia.

Keywords: Abstract
Melanoma
- Melanoma
Introduction. Melanoma is a malignant tumour starting in the melanocytes that is located at skin level in
- BRAF mutation 95% of cases. Despite its high incidence, mortality has stabilised in recent years thanks to early
- Immunotherapy detection campaigns, prompt surgery and improved survival with new treatments in the metastatic stage.

- Selective biopsy of the sentinel Epidemiology. The risk of developing a melanoma is directly associated with exposure to the sun.
gland However, personal factors also have an impact, such as skin type, epidemiological factors, precursor
lesions, and genetic aspects.
Diagnosis. Although to date, many prognostic factors for melanoma have been identified, the only
predictor for treatment response is the presence of BRAF V600E mutation in the DNA of the tumour cells,
which it is compulsory to determine in all cases of metastatic melanoma.
Treatment. Local melanoma should always be surgically removed with wide margins, and formal regional
lymphadenectomy in cases of clinical lymph node involvement, or selective biopsy of the sentinel gland
in the presence of tumour cells in patients with no previous suspicion of lymph node involvement.
Metastatic melanoma should be treated systemically, based on the three essential pillars:
immunotherapy, BRAF inhibitors and chemotherapy.

*Correspondencia
Correo electrnico: mvraq@hotmail.com

1980 Medicine. 2017;12(33):1980-9

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Concepto
El melanoma es un tumor maligno procedente de los mela-
nocitos. La mayora de los melanomas se localiza en la piel
(95%) y menos frecuentemente (5%) en mucosas (oral o ge-
nital), retina y meninges. Un 3% de los pacientes pueden
desarrollar melanomas ocultos (lesiones metastsicas sin evi-
dencia de tumor primario).
A continuacin nos referiremos exclusivamente al mane-
jo del melanoma cutneo.
Introduccin
El melanoma es un tumor poco frecuente pero en situacin
emergente que representa el 4% de todos los cnceres de piel.
La incidencia en Espaa ajustada por 100.000 habitantes es
de 5,2 para el total de poblacin con 5.199 casos diagnostica-
dos en 2015 y datos previstos de crecimiento en los prximos
aos1. Los datos de mortalidad se han cifrado en 1.015 muer-
tes en el ao 2015, aunque se prev una estabilizacin para los
prximos aos, relacionada con la mejora diagnstica y la
precocidad quirrgica, y la mejora de la supervivencia con los
nuevos tratamientos en fase metastsica.
Clasificacin
Existen 4 tipos principales de melanoma cutneo que expo-
nemos a continuacin.
Melanoma lntigo maligno
Se presenta como una mcula pigmentada irregularmente de
coloracin variable y aparece en regiones fotoexpuestas; por
tanto, se observar en cara y cuello, predominando en mejilla
y regin temporal (fig. 1A). En la fase de metastatizacin se
manifiesta clnicamente por la aparicin de una o varias le-
siones papulosas de color pardo-rojizo en el seno de la placa
previa (fig. 1B). Representa el 4-10% de los melanomas cu-
tneos.
Fig. 1. Melanoma lntigo maligno. A. Facial en rea malar derecha. B. Facial en ala nasal.
MELANOMA
Melanoma lentiginoso acral
Subtipo de melanoma localizado en palmas, plantas y debajo
o alrededor de la lmina ungueal. Es el menos frecuente en
la raza caucsica, representando entre el 2 y 9% de todos los
melanomas cutneos (fig. 2A y B). Este tipo de melanomas se
desarrolla en muchas ocasiones sobre lesiones premalignas.
Melanoma de extensin superficial
Es la forma clnica ms frecuente, representando el 70% de
todos los melanomas cutneos. Puede encontrarse en cual-
quier zona del cuerpo, aunque en varones suele estar locali-
zado en la espalda y en mujeres en las extremidades inferio-
res (fig. 3A).
Melanoma nodular
Es la segunda forma clnica en frecuencia; representa el
15-30% de todos los melanomas. Suelen presentarse como
lesiones redondeadas (nodulares) de color oscuro (azul, gris,
negro). En un 5% son rojizas, revelando un melanoma ame-
lanoctico (fig. 3B). Puede aparecer en cualquier localizacin,
aunque lo hacen con ms frecuencia en la espalda. Tambin
pueden observarse en extremidades, cabeza y cuello. Su cre-
cimiento es rpido en profundidad en la dermis, lo que im-
plica que sea la forma clnica con mayor tendencia a la me-
tastatizacin y, por tanto, la ms agresiva.
Etiopatogenia
El riesgo de aparicin del melanoma est relacionado de for-
ma directa con la exposicin solar, reconocido factor externo
de riesgo, pero tambin influyen factores personales como el
tipo de piel, epidemiolgicos, lesiones precursoras y aspectos
genticos.
Los factores de riesgo asociados al melanoma y que se
describen a continuacin se resumen en la figura 4.
Externos
Radiacin ultravioleta
La mayora de la radiacin ultravioleta
(RUV) que recibimos es de tipo A, ya
que las radiaciones B (ms potentes)
estn ms detenidas por la capa de ozo-
no al tener menor longitud de onda.
Ambos tipos de radiacin inducen
dao en el ADN celular que da lugar a
la aparicin de mutaciones adquiridas2.
Tipo de exposicin solar
Aunque existen mecanismos intrnse-
cos de reparacin del ADN, en las ex-
Medicine. 2017;12(33):1980-9 1981
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

Epidemiolgicos

Fenotipo cutneo
Las personas de raza blanca tienen ma-
yor riesgo, con una incidencia 10 veces
aumentada respecto a la raza negra.
Especialmente en personas rubias, pe-
lirrojas, de ojos claros con dificultad
para broncearse (piel tipo I)4.

Edad
Suelen aparecer en la edad media de la
vida, aunque hasta un 40% se diagnos-
tican antes de los 55 aos. Existe una
Figs. 2A y B. Melanoma lentiginoso acral en rea plantar. correlacin entre la edad, el tipo de
melanoma y su grosor de forma que, a
medida que envejecemos, son ms fre-
cuentes los nodulares y lentiginosos
con mayor grosor diagnstico5.

Sexo
Es ms frecuente en mujeres en una
proporcin 1.5:1 respecto a los hom-
bres, generalmente en las extremidades
inferiores, y cursan con mejor prons-
tico que en los varones6.

Lesiones precursoras
Presencia de nevus
Hasta un 25% de los casos se desarro-
Fig. 3. A. Melanoma de extensin superficial dorsal. B. Melanoma nodular amelanoctico en cuero cabelludo. llan sobre un nevus (lunar) preexisten-
te congnito o adquirido. Las personas
que presentan ms de 50 lunares co-
posiciones crnicas la tasa de reparacin aumenta sustancial- munes tienen un factor de riesgo 3 veces superior de padecer
mente, mientras que en aquellas breves, intermitentes e melanoma al de la poblacin general, y las personas que tie-
intensas es mucho ms baja, originando mayor nmero de nen ms de 100 nevus tienen 7,6 veces ms riesgo6.
mutaciones. Adems, las quemaduras solares estn directa-
mente relacionadas con el melanoma, duplicando el riesgo Nevus displsicos
de padecerlo, especialmente antes de los 30 aos3. La existencia de nevus atpicos (displsicos) multiplica el
riesgo por 10-30. Otras lesiones precursoras son el lntigo
Situaciones previas de inmunosupresin maligno, algunas variedades especiales de nevus y la displasia
Leucemias, linfomas, trasplantes de rganos. melanoctica7.

Factores de riesgo en el melanoma

Externos Epidemiolgicos Lesiones precursoras Genticos

Radiacin untravioleta Fenotipo cutneo Presencia de nevus Melanoma familiar
Tipos de exposicin solar Edad Nevus displsicos Xeroderma pigmentoso
Sexo AP de melanoma Otros sndromes familiares

Fig. 4. Factores de riesgo en melanoma cutneo.

1982 Medicine. 2017;12(33):1980-9

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Melanoma previo en el mismo individuo
El riesgo relativo de desarrollar un segundo melanoma es 70
veces superior al de desarrollar un primer melanoma.
Genticos
Melanoma familiar
Supone el 10% de los casos de melanoma. Se hereda con un
patrn autosmico dominante y se caracteriza por la presen-
cia de varios miembros afectos en ms de una generacin. La
mayora aparece antes de los 40 aos, sobre nevus displsicos
y pueden ser mltiples. Adems se asocian con otros tumores
como el cncer de pncreas y el astrocitoma. La mutacin
gentica asociada con ms frecuencia (hasta en un 20% de
los casos) a este sndrome es la del gen CDKN2A localizado
en el cromosoma 9 y con menos frecuencia se ha encontrado
mutacin en el gen CDK4 localizado en el cromosoma 128.
Xeroderma pigmentoso
Estos pacientes sufren melanomas con un aumento de fre-
cuencia 1.000 veces por encima de lo normal debido a un
defecto gentico de los sistemas de reparacin del ADN
frente a la RUV9.
Otros sndromes familiares
Son el retinoblastoma, Li-Fraumeni y Lynch tipo II.
Manifestaciones clnicas iniciales
Las caractersticas que hacen sospechar una lesin melanoc-
tica maligna se interpretan bajo el acrnimo ABCDE: Asi-
metra; Bordes irregulares; Color (variacin del color dentro
de la lesin); Dimetro mayor o igual a 6 mm y Elevacin o
agrandamiento o ulceracin.
La evaluacin clnica inicial de todo paciente diagnosti-
cado de melanoma debe incluir una historia clnica en la que
se especifiquen, entre otras caractersticas clnicas, las si-
guientes:
1. Antecedentes familiares y personales de melanoma o
sndrome del nevus displsico.
2. Historia oncolgica personal y familiar.
3. Fototipo cutneo.
4. Hbito de exposicin solar (patrn de exposicin solar
intermitente, crnico, etc.), tiempo de trabajo y/o de activi-
dades de ocio al aire libre, nmero de quemaduras solares
graves, uso de lmparas de rayos UVA, etc.).
5. Sntomas que motivan la consulta (prurito, dolor, san-
grado, cambio de color o de tamao, etc.).
6. Localizacin y dimetro de la lesin.
7. Presencia de zonas sugestivas de regresin.
8. Presencia de nevus clnicamente atpicos.
9. Presencia de lesin precursora previa.
Historia natural
Al inicio, las clulas tumorales crecen en la epidermis expan-
dindose de forma radial (fase de extensin radial), sin riesgo
MELANOMA
de metastatizacin. Sin embargo, a medida que el melanoma
crece, presenta una mayor inestabilidad gentica que permi-
te a sus clulas adquirir mayor movilidad e invasividad, cre-
ciendo en profundidad (fase de crecimiento vertical) con
potencial de diseminacin metastsica.
Los melanomas pueden diseminarse a travs de la piel
formando lesiones satlites que se inician cerca del tumor
primario (satelitosis) o que se extienden en trnsito (mets-
tasis en trnsito) por la epidermis y el tejido celular subcut-
neo a travs de vasos linfticos dando lugar a metstasis gan-
glionares o migrando a travs de vasos sanguneos originando
metstasis a distancia (las ms frecuentes son las de pulmn,
hgado, cerebro y huesos).
No se conoce el tiempo exacto en el que un melanoma
permanece en fase de extensin radial, aunque podra variar
entre los 10 y 20 aos segn el tipo de melanoma. En algu-
nos casos, como el melanoma nodular, la fase de crecimiento
vertical es precoz10.
Estadificacin del melanoma
Est basada en la clasificacin TNM del American Joint Com-
mittee on Cancer/Union for International Cancer Control
(AJCC/UICC) en su sptima edicin.
En la tabla 1 se recoge la estadificacin de melanoma
cutneo11.
Factores pronsticos en el melanoma
Existen factores pronsticos histolgicos, clnicos, bioqumi-
cos y moleculares que deben considerarse segn el estadio de
la enfermedad de acuerdo a los siguientes apartados12.
RTK
RAS
BRAF
MEK
ERK
Crecimiento Proliferacin Supervivencia
Fig. 5. Va de transduccin de seales MAPK. Adaptada de Eggermont MA,
et al32.
Medicine. 2017;12(33):1980-9 1983
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)
Factores pronsticos en estadios I y II
localizados)
Los estadios I y II son de excelente pronstico, con una su-
pervivencia a los 10 aos del 95%, aunque ciertos factores
pronsticos pueden aumentar el riesgo de recada.
Espesor de Breslow
Se mide en milmetros a partir de la capa granulosa y hay una
estrecha relacin entre el espesor y la supervivencia.
Ulceracin
Es el segundo factor en importancia y su presencia entraa
peor pronstico.
Niveles de invasin de Clark
Se distinguen 5 niveles con peor perfil pronstico correlati-
vo, aunque su interpretacin es ms subjetiva que el espesor
de Breslow.
Nivel I: tumor confinado a la epidermis.
Nivel II: el tumor infiltra parcialmente la dermis papilar.
Nivel III: el tumor ocupa toda la dermis papilar.
Nivel IV: el tumor infiltra toda la dermis reticular.
Fase de crecimiento
La primera fase es radial y la segunda vertical o en profundi-
dad comprometiendo el pronstico. En la fase radial, la po-
sibilidad de curacin es del 100%, mientras que a mayor
grado de invasin menor supervivencia.
Invasin perineural
Es ms frecuente en el melanoma desmoplsico e indica un
mayor riesgo de recurrencia local.
Infiltracin linfocitaria
Un infiltrado linfocitario denso en el seno del melanoma se
correlaciona con un mejor pronstico.
Regresin
Aparece en el 20% de los casos y tiene peor pronstico.
Satelitosis microscpicas
Son nidos de clulas tumorales de un dimetro mayor de
0,05 mm separados del tumor primario. Se correlacionan
con una recada ms corta y peor supervivencia.
ndice mittico
Se define como la cantidad de mitosis por mm2 medido en la
zona del tumor con mayor cantidad de mitosis y, a mayor
nmero, ensombrece el pronstico.
Factores clnicos
El sexo femenino tiene mejor pronstico que el masculino,
sobre todo en tumores menores de 1,5 mm. La edad avanza-
da tambin acorta la supervivencia, especialmente a partir de
los 60 aos. Los melanomas situados en las extremidades tie-
nen mejor pronstico que aquellos localizados en cabeza,
cuello o tronco.
1984 Medicine. 2017;12(33):1980-9
Factores pronsticos en estadio III (localmente
avanzado)
Adenopatas locorregionales afectadas
Son el factor pronstico ms importante. La presencia de
afectacin ganglionar se asocia con un mayor riesgo de reca-
da cercano al 45% a los 5 aos y reduce la supervivencia en
orden inverso al nmero de ganglios afectados. En casos de
afectacin macroscpica y extracapsular el pronstico es an
peor.
Ulceracin
Su presencia implica peor pronstico y menor supervivencia.
Presencia de metstasis en trnsito y satelitosis
Asociadas tambin a un peor pronstico.
Factores pronsticos en estadio IV
(metastsico)
Localizacin metastsica
La afectacin heptica, gastrointestinal y las metstasis cere-
brales tienen peor supervivencia que las pulmonares, cut-
neas y ganglionares.
Nmero de localizaciones metastsicas
A mayor nmero de reas afectas, peor pronstico.
Tiempo libre de progresin
Si es superior a un ao, es de mejor pronstico.
Estado general
Los pacientes con deterioro sintomtico presentan peores
supervivencias que aquellos en situacin clnica ptima.
Niveles de LDH
La elevacin analtica de LDH implica peor pronstico.
Ciruga de metstasis
La reseccin de metstasis mejora la supervivencia, sobre
todo en casos de metstasis pulmonares, alcanzando hasta un
10% de largos supervivientes.
Factores predictivos en el melanoma
La mutacin del oncogn BRAF provoca una activacin
constitutiva de una protena (BRAF) clave en la ruta de sea-
lizacin intracelular MAPK que favorece los procesos de
proliferacin y diseminacin del melanoma. Aproximada-
mente, el 90% de las mutaciones descritas en BRAF son mu-
taciones puntuales, siendo en el 80% de los casos la sustitu-
cin aminoacdica V600E, aunque en un porcentaje menor
tambin se han detectado las sustituciones V600K y V600D.
La activacin de BRAF produce una seal en cascada de pro-
tenas intracelulares hasta el ncleo. Inicialmente fosforila a
MEK, que se encuentra inmediatamente por debajo, activn-
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MELANOMA

dola. MEK activa a su vez a ERK dirigiendo una seal de
oncognesis a nivel del ADN nuclear como se ilustra en la
figura 5.
La existencia de la mutacin hace que esta cascada de
proliferacin est sealizando de forma permanente, como si
de un interruptor encendido se tratase, pero tambin de for-
ma independiente a las seales externas de crecimiento reci-
bidas a travs de la activacin de receptores extracelulares13.
La determinacin de la presencia de mutacin BRAF es
mandatoria en el melanoma metastsico, ya que constituye el
factor predictivo de respuesta ms importante a tratamientos
biolgicos dirigidos contra esta mutacin (inhibidores
BRAF), por lo que resulta clave para decidir el mejor trata-
miento.
Adems, de forma independiente al tratamiento recibido,
los pacientes mutados presentan peor pronstico que aque-
llos sin mutacin.
se confirme. As, la incisin deber planificarse siguiendo las
lneas de Langer del tronco y paralelo al eje longitudinal de
las extremidades en el brazo y la pierna. Tales incisiones fa-
cilitarn la subsecuente exresis local amplia y minimizar la
necesidad de injertos o colgajos locales.
Se recomienda evitar manipular la lesin sospechosa con
punciones, curetajes, legrados y afeitados as como su trata-
miento con electrocoagulacin, lser, crioterapia u otros m-
todos que dificulten el correcto estudio histopatolgico de la
pieza.
Ocasionalmente (en casos de sospecha clnica baja, loca-
lizacin de la lesin en la cara o en un rea donde la exresis
resulte mutilante) se puede optar por realizar una biopsia
incisional (biopsia en sacabocados) profunda que se har de
la zona que se sospeche ms gruesa (zona palpable o segn
criterios dermatoscpicos).

Estrategias diagnsticas Diagnstico anatomopatolgico

Diagnstico clnico y toma de la biopsia
cutnea
Toda lesin clnicamente sospechosa de melanoma ser
biopsiada y remitida al servicio de Anatoma Patolgica para
la confirmacin histolgica del diagnstico. La biopsia ser
escisional (incluyendo toda la lesin), siempre que sea posi-
ble, con un margen quirrgico entre 2 y 3 mm, para no alte-
rar el drenaje linftico de la zona en el caso de que el pacien-
te deba ser sometido con posterioridad a procedimientos
tales como la linfogammagrafa o la biopsia del ganglio cen-
tinela (BGC) selectiva.
La biopsia escisional se deber realizar valorando la ciru-
ga definitiva, en el caso de que el diagnstico de melanoma
En el informe de anatoma patolgica es necesario que se re-
cojan los siguientes parmetros: lateralidad, tamao del tumor,
ndulos satlites macroscpicos, pigmentacin macroscpica,
tipo histolgico, grosor mximo (ndice de Breslow), nivel
anatmico de Clark, ulceracin, mrgenes quirrgicos latera-
les y profundos, mitosis, microsatelitosis, invasin linfovascu-
lar, invasin perineural, linfocitos infiltrando el tumor, regre-
sin tumoral y fase de crecimiento (radial o vertical)14.
Estudio de extensin
La indicacin de realizar un estudio de extensin es variable
en funcin del estadio de la enfermedad15 segn las siguien-
tes exploraciones:

TABLA 1
Estadificacin del melanoma cutneo TNM 7 edicin

Tumor primario Afectacin ganglionar

Definicin Definicin Estadios Grupos
(T) regional (N)
Tx El tumor primario no puede ser documentado Nx La afectacin ganglionar no puede ser 0 TISN0M0
documentada
T0 No hay evidencia de tumor primario IA T1aN0M0
N0 No hay afectacin ganglionar
Tis Melanoma in situ IB T1b-2aN0M0
N1 1 ganglio metastsico
T1 Melanoma 1mm de espesor IIA T2b-3aN0M0
a. Micrometstasis
a. Sin ulceracin y < 1 miositis/mm2 IIB T3b-T4aN0M0
b. Macrometstasis
b. Con ulceracin y < 1 miositis/mm2 IIC T5bN0M0
N2 2-3 ganglios metastsicos
T2 Melanomas de 1,01-2 mm de espesor IIIA T(1-4)aN1a-2aM0
a. Micrometstasis
a. Sin ulceracin IIIB T(1-4)a1b-2cM0
b. Macrometstasis
b. Con ulceracin T(1-4)bN1a-2aM0
N3 4 o ms ganglios metastsicos o metstasis en
T3 Melanomas de 2,01-4 mm de espesor trnsito (satelitosis) IIIC T(14)bN2b-3M0
a. Sin ulceracin Metstasis a distancia (M) Definicin IV Cualquier M1
b. Con ulceracin
Mx La afectacin metastsica no puede ser
T4 Melanomas de ms de 4 mm de espesor documentada
M0 No hay metstasis a distancia
M1a Metstasis en la piel, tejido celular subcutneo
o ganglios linfticos no regionales
M1b Metstasis pulmonares
M1c Resto de localizacin metastsica o M1a o b
combinado con niveles elevados de LDH

Medicine. 2017;12(33):1980-9 1985

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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)
1. Analtica con hemograma, perfil renal, heptico y ni-
veles de LDH en todos los estadios.
2. Radiografa de trax: en estadios localizados I-IIB.
3. Tomografa computadorizada (TC) toracoabdomino-
plvica con contraste: en estadios IIC-III.
4. Resonancia magntica (RM) heptica: ayuda a discer-
nir lesiones hepticas dudosas en la TC.
5. Tomografa por emisin de positrones (PET)-TC: in-
dicada en la estadificacin de estadios metastsicos.
6. RM cerebral: en estadios IV con o sin sntomas neuro-
lgicos para deteccin metastsica.
Tratamiento
Tratamiento quirrgico del melanoma primario
El tratamiento definitivo del melanoma cutneo primario es
su extirpacin quirrgica local amplia, una vez confirmado
histolgicamente el diagnstico. El periodo de tiempo entre
la biopsia diagnstica y el tratamiento quirrgico definitivo
ser siempre el mnimo posible.
El grosor del melanoma (ndice de Breslow) es clave en
la estadificacin de la lesin y en la determinacin de los
mrgenes de piel sana recomendados en la extirpacin am-
plia16. La amplitud lateral de dichos mrgenes se medir des-
de la cicatriz de la exresis simple, descontando los milme-
tros (de 2-3 mm) que se extirparon con la inicial reseccin
del tumor. La extirpacin se extender en profundidad hasta
la fascia muscular (sin incluirla).
Los mrgenes clnicos recomendados alrededor de la le-
sin residual o de la cicatriz de la biopsia escisional son de
0,5-1 cm para el melanoma in situ, de 1 cm para el melanoma
menor de 1 mm de profundidad de Breslow, de 1-2 cm para
el melanoma de 1-2 mm de Breslow segn sea posible desde
el punto de vista anatmico y de 2 cm para el melanoma
mayor de 2 mm de espesor17. En todos los casos debe existir
confirmacin histolgica de mrgenes perifricos libres de
infiltracin neoplsica. No se han demostrado diferencias en
la tasa de supervivencia ni de recidiva local entre mrgenes
ms estrechos (1-2 cm) respecto a los mrgenes amplios
(3-5 cm)17.
En aquellos casos en que la BCG est indicada, la amplia-
cin deber efectuarse idealmente de forma simultnea o, si
no es posible, posteriormente a la BGC.
En ocasiones, el tratamiento quirrgico del tumor pri-
mario se debe adaptar a las peculiaridades anatmicas de al-
gunas localizaciones, de algunos tumores de gran tamao o a
la situacin mdica del paciente. As, en el caso de los tumo-
res de la unidad ungueal invasores, se recomienda la ampu-
tacin por debajo de la articulacin interfalngica distal. No
obstante, en los tumores subungueales en estadio 0 (in situ)
se debera plantear una ciruga conservadora (exresis en
bloque del aparato ungueal y reconstruccin con injerto de
piel o plastia).
Por otro lado, la ciruga microgrfica de Mohs en diferi-
do ha demostrado ser una opcin vlida en tumores de difcil
delimitacin, como ocurre en algunos lntigos malignos y
1986 Medicine. 2017;12(33):1980-9
melanomas lentiginosos acrales y en localizaciones anatmi-
cas en las que la obtencin de un margen adecuado pueda
resultar difcil y/o mutilante.
La radioterapia u otros tratamientos (imiquimod, criote-
rapia, etc.) del tumor primario quedan reservados a aquellas
indicaciones en que la ciruga no se puede realizar (pacientes
inoperables), o en aquellos en los que la extirpacin comple-
ta de la lesin sea altamente desfigurante (grandes lntigos
malignos de la regin facial).
Biopsia del ganglio centinela
La BGC se basa en la identificacin y el estudio histolgico
de aquel ganglio que recibe el drenaje linftico directo de un
tumor (ganglio centinela). Es una tcnica ampliamente ex-
tendida en la estadificacin y pronstico del melanoma. Per-
mite la deteccin de micrometstasis en los ganglios linfti-
cos regionales en un subgrupo de pacientes con melanoma
sin evidencia clnica o radiolgica de enfermedad.
Actualmente, la solucin radiocoloide marcada con tec-
necio-99 permite detectar el ganglio centinela en ms del
95% de los pacientes. El procedimiento se debe practicar
en el mismo acto quirrgico que la extirpacin local amplia
del melanoma primario para lograr la mxima eficacia. La
BGC puede no ser exacta cuando se realiza despus de una
extirpacin local amplia en zonas de drenaje ambiguas o
despus de la creacin de un colgajo cutneo local, debido
a que la inyeccin del radiocoloide se realiza lejos de la lo-
calizacin primaria verdadera. Se ha demostrado que alre-
dedor de un tercio de los melanomas (sobre todo los loca-
lizados en cabeza y cuello o tronco) drenan en territorios
no esperados o muestran un drenaje en ganglios en trnsito
o aberrantes que sin la linfogammagrafa no sera posible
localizar18.
La probabilidad de detectar depsitos de metstasis en el
GC se incrementa con el grosor del tumor primario. As para
tumores con un ndice de Breslow menor de 1 mm, de 1,01
a 2 mm, 2,01 a 4 mm y mayor de 4 mm, el riesgo de presen-
tar metstasis en los ganglios linfticos es aproximadamente
del 5, 12, 28 y 44%, respectivamente. Actualmente la BGC
est indicada en aquellos pacientes con un ndice de Breslow
igual o superior a 1 mm, en ausencia de adenopatas clnica-
mente palpables. En pacientes con un ndice entre 0,75 y
1 mm se valorar su realizacin ante la presencia de otros
marcadores histolgicos como la ulceracin o la mitosis.
A diferencia del examen de otras muestras ganglionares,
el estudio histopatolgico de los GC debe ser exhaustivo,
incluyendo la valoracin a mltiples niveles de cada bloque
de la muestra y el uso combinado de tinciones con hematoxi-
lina-eosina e inmunohistoqumica. El estudio intraoperato-
rio de los ganglios centinela est contraindicado. En el infor-
me anatomopatolgico debern quedar reflejados el nmero
de ganglios centinela examinados, el nmero de ganglios
metastatizados, el tamao del foco metastsico mayor y la
localizacin de las metstasis (subcapsular, intramedular o
ambas).
En aquellos pacientes con una BGC positiva deber rea-
lizarse un vaciamiento ganglionar completo.
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Tratamiento quirrgico de la enfermedad
ganglionar
El tratamiento de la enfermedad ganglionar regional es la
linfadenectoma. Se realizar de forma selectiva en aquellos
casos sin evidencia clnica de enfermedad regional en los que
la BGC haya demostrado la presencia de micrometstasis
ganglionares, como se ha comentado previamente. En aque-
llos pacientes con afectacin ganglionar evidente, por sospe-
cha clnica (palpacin) o por tcnicas de imagen y confirma-
do histolgicamente, se practicar una linfadenectoma
teraputica.
El tipo de linfadenectoma recomendada variar en fun-
cin de la localizacin de las metstasis ganglionares:
1. Ganglios axilares: diseccin axilar en bloque.
2. Ganglios inguinocrurales: diseccin inguinal. La in-
clusin de los ganglios ilacos (superficiales o profundos) se
realizar en funcin de los estudios de imagen.
3. Ganglios intraparotdeos: parotidectoma superficial y
diseccin cervical modificada.
4. Ganglios cervicales: diseccin cervical homolateral.
Se consideran contraindicaciones relativas a la linfade-
nectoma la presencia de metstasis a distancia y la supervi-
vencia a largo plazo poco probable por otras causas. De for-
ma individual se valorar el estado general del paciente y la
patologa de base concomitante.
En el examen histopatolgico se recoger el nmero to-
tal de ganglios examinados, el nmero de ganglios metastati-
zados y si existe extensin neoplsica extranodal.
Tratamiento adyuvante
A pesar de una ciruga ptima, la tasa de recadas en melano-
mas de alto riesgo se sita entre el 50-80%, con superviven-
cias bajas a los 5 aos. Este hecho marca la necesidad de un
tratamiento complementario a la ciruga para disminuir di-
cho riesgo y mejorar la supervivencia.
Para considerar el tratamiento adyuvante se distinguen
melanomas de alto y bajo riesgo tras la ciruga con intencin
curativa. Se consideran melanomas de alto riesgo aquellos
que se estadifican como IIB-C (T4 o T3 con ulceracin) y III
(con afectacin ganglionar).
En estos casos, la inmunoterapia con interfern _-2b en
dosis altas (esquema de Kirkwood) ha demostrado mejorar la
supervivencia libre de enfermedad y est indicada con un
grado de recomendacin A19, aunque no ha demostrado im-
pacto actual en la supervivencia global a largo plazo18, por lo
que su riesgo/beneficio debe discutirse con el paciente de
forma individual en base al alto nivel de toxicidad esperable:
sntomas pseudogripales, alteraciones neuropsiquitricas,
toxicidad medular, de la funcin tiroidea y heptica.
La indicacin ideal en adyuvancia sera la inclusin de un
paciente en ensayo clnico que explore el beneficio de nuevas
terapias como tratamientos biolgicos dirigidos y nuevos
frmacos inmunoterpicos, actualmente usados en fase me-
tastsica.
La radioterapia adyuvante no tiene un papel claro en la
adyuvancia, pero podra considerarse en casos seleccionados
MELANOMA
para mejorar el control local en tumores intervenidos con
margen subptimo de melanomas con alto riesgo de recada
local como el lntigo maligno o los desmoplsicos con alto
ndice de neurotrofismo (grado de recomendacin B). Ade-
ms podra indicarse en algunos estadios III con ms de tres
ganglios afectos, rotura capsular o ganglios mayores de 3 cm
(grado de recomendacin C)20.
Tratamiento de la enfermedad metastsica
El tratamiento sistmico del melanoma metastsico est ba-
sado en tres pilares fundamentales: inmunoterapia, terapias
dirigidas contra la mutacin BRAF y quimioterapia.
La indicacin de la mejor terapia para cada paciente vie-
ne determinada por su estado general, la carga de enferme-
dad metastsica (nmero y localizaciones) y la existencia o no
de mutacin BRAF.
Inmunoterapia
El sistema inmune podra reaccionar frente a clulas tumo-
rales, desencadenando una respuesta activa que es capaz de
controlar diferentes tipos de cncer, entre ellos el melanoma.
Sin embargo, las clulas tumorales en progresin adquieren
la capacidad de bloquear el sistema inmune desactivando
puntos de control inmunolgicos clave para iniciar la res-
puesta inmune.
La inmunoterapia comprende un conjunto de frmacos
dirigidos contra estos puntos de control, capaces de reactivar
la respuesta inmune fisiolgica mediada por linfocitos T ci-
totxicos con fin antitumoral.
Entre los frmacos aprobados para su uso en melanoma
se encuentran los enunciados a continuacin.
Ipilimumab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra
el receptor del antgeno 4 de los linfocitos T citotxicos
(CTLA-4), considerado un punto de control inmunolgico
clave en la progresin del melanoma. Ha demostrado un
aumento de la supervivencia global frente a quimioterapia,
con un 20% de largos supervivientes (grado de recomenda-
cin A) y est indicado en primera y segunda lnea de trata-
miento21.
Nivolumab y pembrolizumab. Son anticuerpos monoclo-
nales de tipo inmunoglobulina G4 que se unen al receptor de
muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interaccin con
sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). La unin receptor-ligando
constituye un punto de control regulador negativo de la ac-
tividad de los linfocitos T, que est implicado en el control
de la respuesta inmunitaria antitumoral. Cada uno de estos
frmacos por separado22,23 y el doblete nivolumab ms ipili-
mumab24 han demostrado mejorar la supervivencia frente a
ipilimumab y aumentar la tasa de respuestas, por lo que estn
indicados para tratamiento en primera lnea con grado de
recomendacin A.
La indicacin y eficacia del tratamiento inmunoterpico
es independiente de la mutacin BRAF. Est indicado en pri-
mera y segunda lnea en pacientes nativos pero tambin pue-
de emplearse en mutados en las mismas indicaciones si el
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ENFERMEDADES ONCOLGICAS (III)

paciente presenta buen estado general, baja carga de tumor y Quimioterapia

niveles normales de LDH, es decir, melanoma de lenta evo-
lucin y asintomtico, ya que la respuesta inmunoterpica se
puede retrasar hasta 12 semanas desde el inicio del trata-
miento en comparacin con la rpida respuesta de los trata-
mientos biolgicos dirigidos contra BRAF. La toxicidad de
estos frmacos es de tipo inmunolgico a nivel cutneo, gas-
trointestinal, heptico y del sistema endocrino principalmen-
te y requiere del manejo basado en tratamiento esteroideo
por un mdico experto.
Terapia biolgica contra la mutacin BRAF
La combinacin de un inhibidor de BRAF (dabrafenib y ve-
murafenib) y un inhibidor de MEK (trametinib y cobimeti-
nib) constituyen el tratamiento de eleccin en pacientes con
mutacin BRAF, aumentando su supervivencia libre de pro-
gresin con datos de supervivencia global de hasta 25 meses
(grado de recomendacin A)25-27.
El empleo de un inhibidor de BRAF en monoterapia
debe indicarse cuando el doblete de tratamiento no sea posi-
ble en base al alto grado de toxicidad derivado (grado de
recomendacin A)28,29.
La alta tasa de respuestas y la rapidez de las mismas de-
terminan que el doblete biolgico sea idneo para aquellos
pacientes de mal pronstico inicial, con alta carga tumoral y
sntomas derivados de la enfermedad.
La eficacia del doblete en segunda lnea tras inmunotera-
pia no ha sido estudiada de forma prospectiva en los ensayos
clnicos, pero se asume similar a su uso en primera lnea.
La terapia biolgica anti-BRAF no debe emplearse en
ausencia de mutacin de su biomarcador (BRAF nativo).
La toxicidad ms frecuente asociada con la doble terapia
biolgica incluye complicaciones dermatolgicas (rash cut-
neo, fotosensibilidad, hiperqueratosis, carcinomas epider-
moides), artralgias, astenia, alopecia y nuseas, principalmen-
te, que han sido comunicadas hasta en el 15% de pacientes
en tratamiento.
A da de hoy, la quimioterapia solo debe considerarse como
tratamiento puente a las nuevas terapias, en pacientes que
han progresado a las mismas o en aquellos en los que estn
contraindicadas o no disponibles.
En la tabla 2 se muestran los distintos frmacos activos
en melanoma, posologa e indicaciones.
Situaciones especiales
Recada local resecable, satelitosis o enfermedad en trnsito
La ciruga es el tratamiento ms efectivo de metstasis cut-
neas o subcutneas aisladas. Los pacientes deben ser tratados
en el marco de un ensayo clnico siempre que sea posible. La
ciruga de metstasis en trnsito debe llevarse a cabo siempre
que puedan obtenerse mrgenes microscpicos libres en la
reseccin y en ausencia de metstasis a distancia (grado de
recomendacin B). En los casos de enfermedad irresecable lo-
corregional cutnea en una nica extremidad, la tcnica de
eleccin es la perfusin de miembro aislado con melfaln, con-
siguiendo as altas concentraciones de frmaco con escasa
toxicidad sistmica (grado de recomendacin B)30. Esta tcnica
solo debe realizarse en centros acreditados con experiencia.
Otras tcnicas locales con menor grado de evidencia y en
lesiones pequeas menores de 1 cm son inyeccin intralesio-
nal de interleuquina 2, radioterapia paliativa, electroquimio-
terapia, criociruga o tratamientos lser.
Ciruga de metstasis
Se valorar la opcin quirrgica de las metstasis en caso de
lesiones nicas localizadas en partes blandas, ganglios linf-
ticos no regionales, pulmn y en casos seleccionados de afec-
tacin del sistema nervioso central o del tracto digestivo
(sobre todo en metstasis sangrantes). Solo se realizar en
pacientes con buen estado general y un probable intervalo
libre de enfermedad largo31.

TABLA 2
Frmacos aprobados en el tratamiento del melanoma metastsico

Esquema Mecanismo de accin Posologa Duracin Genotipo BRAF Indicacin

Ipilimumab Anti-CTLA-4 3 mg/kg/21 das iv 4 dosis Indiferente 2 lnea
Nivolumab Anti-PD1 3 mg/kg/14 das iv Indefinido Indiferente 1 lnea
Mutados sin sntomas de
rpida progresin tumoral
Pembrolizumab Anti-PD1 2 mg/kg/21 das iv Indefinido Indiferente 1 lnea
Mutados sin sntomas de
rpida progresin tumoral
Dabrafenib + trametinib Inhibidor BRAF + inhibidor MEK 150 mg/12 h vo + 2 mg/24 h vo Indefinido Mutado 1 lnea mutado altamente
sintomticos
Vemurafenib + cobimetinib Inhibidor BRAF + inhibidor MEK 960 mg/12 h vo + 60 mg/24 d1-21/28 das vo Indefinido Mutado 1 lnea mutado altamente
sintomticos
Dacarbacina Quimioterapia 200-250 mg/m2/d1-5/21 das iv Indefinido Indiferente Terapia puente hasta nuevas
terapias o 2 lnea
Paclitaxel + carboplatino Doblete de quimioterapia 175 mg/m2/21 das iv + AUC6/21 das iv Indefinido Indiferente Terapia puente hasta nuevas
terapias o 2 lnea
iv: intraenoso; vo: va oral.

1988 Medicine. 2017;12(33):1980-9

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Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
r Importante rr Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
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