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Metabolismo de nucletidos
Introduccin. Dentro de las clulas, las bases, purinas y pirimidinas, se
encuentran casi siempre como constituyentes de nucletidos y de sus derivados (una gran
variedad de vitaminas o polinucletidos). En varias reacciones enzimticas estos
compuestos actan como coenzimas, ya sea cmo cosubstratos o cmo grupos prostticos
firmemente unidos a la enzima.
Adems, los nucletidos participan en la clula de todas las rutas centrales de
biosntesis de polmeros. Su funcin es el de transportar los monmeros de cada uno de los
polmeros. Por ejemplo los oligosacridos y los polisacridos (como el glucgeno o el
almidn), son sintetizados a partir de derivados de nucletidos de azcar (UDP-Glucosa,
ADP-Glucosa u otros). Adems en la sntesis de lpidos intervienen derivados del CDP; en
la sntesis de polinucletidos, obviamente intervienen todos los NTPs o los dNTPs; y en la
sntesis de protenas es el tRNA (un oligonucletido) el que transporta el aminocido que
ser incorporado en la protena naciente. Adems, los nucletidos son los transportadores
ms importantes de energa qumica entre rutas anablicas y catablicas, y los derivados
de nucletidos son transportadores de poder reductor (NAD + o FAD) o de grupos acilo
(Coenzima A). Por ltimo algunos nucletidos poseen funciones diferentes dentro de
determinados tipos de clula, por ejemplo derivados del AMP funcionan en la ruta de
fijacin del azufre inorgnico (APS o PAPS), como compuestos de regulacin (AMP cclico)
o en la conversin de algunas vitaminas B a sus formas de coenzima. De hecho, la mayor
parte de los organismos posee la capacidad para sintetizar nucletidos de purina y de
pirimidina, lo que refleja la importancia central de estas molculas para todas las clulas.
Un aspecto metablico que refleja la importancia de estos compuestos dentro de la
clula es el hecho de que es posible observar al menos dos mecanismos diferentes para su
sntesis. Uno de estos mecanismos corresponde a lo que tradicionalmente consideramos
biosntesis. As, tal cual lo vimos en otras rutas metablicas, es posible obtener estructuras
complejas (en este caso nucletidos) a partir de compuestos sencillos. De hecho, utilizando
las reacciones que ya hemos analizado, como por ejemplo en el metabolismo de hidratos
de carbono (fotosntesis incluida) podemos realizar estas sntesis partiendo nicamente de
compuestos inorgnicos.
Por otro lado, para la sntesis de estos compuestos existe una ruta cuya estrategia
es totalmente diferente a las otras rutas biosintticas conocidas. Estas son rutas sencillas
por las cuales las purinas o pirimidinas preformadas, obtenidas de la degradacin de los
cidos nucleicos dentro de las clulas o del ambiente externo (por ejemplo del producto
intestinal durante la digestin de los alimentos), pueden ser incorporadas directamente en
los nucletidos. Estas reacciones son denominadas rutas de recuperacin. Como veremos
ms adelante, el proceso de recuperacin se aplica a las bases incluso hasta en la etapa
previa a la de su degradacin total.
En los organismos pluricelulares, la capacidad para catalizar la formacin de los
nucletidos, mediante las vas de novo garantiza, en cierta medida, la independencia de la
dieta, y la va de recuperacin significa una economa al reciclar los productos de la
degradacin de los cidos nucleicos.
Ms adelante veremos que la ruta metablica para la biosntesis de novo de los
nucletidos de pirimidina, posee una secuencia de reacciones muy sencilla y fcil de
deducir a diferencia de la ruta de biosntesis de las purinas. Adems, las rutas de sntesis
de los dos tipos de bases difiere en sus estrategias qumicas ya que los nucletidos de
pirimidina son sintetizados primero como bases y luego son incorporados a un nucletido
(utilizando una reaccin anloga a una ruta de recuperacin) mientras que los nucletidos
de purina se sintetizan paso a paso modificando en primer lugar a la ribosa, de manera que
se sintetizan directamente como nucletidos. Adems, las estrategias qumicas para la
degradacin de los compuestos de purina y de pirimidina tambin difieren. La degradacin
de las purinas lleva a la formacin de compuestos potencialmente txicos, mientras que la
degradacin de las pirimidinas forma productos fcilmente metabolizables.
NH2 NH2 O O O O
N N N N N HN N
N N HN HN HN
N N N N N O N N H2 N N N H2 N N N
N
CH2 OH O CH2OH O CH2 OH O CH2 OH H O CH2 OH O CH2 OH O
Productos de
degradacin Urea Acido alantoico Alantona cido rico
OH OH
HO OH HO OH
HO P O HO P O
ATP AMP O O
O CH2 O OH O CH2 O O P O P OH
PRPP sintetasa OH OH
HO OH HO OH
Ribosa-5-fosfato PRPP
OH OH
HO P O O O HO P O
O CH2 O BASE fosforibosil transferasa O O
O P O P OH O CH2 O BASE
OH OH + H + HO P O P OH
OH OH
HO OH HO OH
Las pirimidinas tambin son recuperadas. Sin embargo, este tipo de reacciones no
son tan importantes para la mayora de las clulas como en el caso de las reacciones de
recuperacin de purinas. Esto se debe fundamentalmente a la baja toxicidad de los
productos intermedios en la degradacin de las pirimidinas. Como anteriormente, el
reciclado de estas bases ahorra energa celular.
En el esquema de abajo se muestra un resumen de las reacciones de
interconversin entre los nucletidos de pirimidinas. De forma similar que en el esquema de
las purinas, las reacciones involucradas en la sntesis de novo de estos nucletidos estn
marcadas en azul, las que involucran (sntesis o degradacin) a los deoxinucletidos, en
naranja, las de las rutas degradativas finales, en rojo y las reacciones de recuperacin en
violeta.
O
O O O NH2 NH2
HN
CH3
HN HN HN N N
O N COOH
O N O N O N CH2 OH O O N O N
CH2 OH O CH2OH O CH2 OH O CH2OH O CH2 OH O
Descarboxilacin
Metilacin reduccin HO OH reduccin
HO H HO H HO OH Transaminacin HO OH HO H
Nucletidos
UMP OMP CMP
monofosfato dTMP dUMP dCMP
Sntesis de novo
Productos de
degradacin -amino-isobutirato -alanina
HO O Aspartato-transcarbamilasa HO O Dihidroorotasa O
HO
C O C H
NH2 O C O C
C N C H N H2C NH
H2 N C H OH C C
CH2
+ C H2 N
H
CH2
H H C C
O O P OH HN CH2 O C N O
C OH C H2O C H
O
O OH
O P OH
HO O
O
Dihidro Orotato OH
Aspartato Carbamil-fosfato OH Carbamil-aspartato
Dihidroorotato
Q
Deshidrogenasa
QH2
O O
C C O
HC NH HC NH C
OMP descarboxilasa HO Orotato-fosforibosil transferasa
HC C C C HC NH
OH OH C
N O O N O
C C
HO P O CH2 O HO P O CH2 O O C N O
H
O O OH
CO2 Orotato
OH
O O
HO OH HO OH
HO P O O O
HO P O P OH
UMP OMP O CH2 O
OH OH O P O P OH
OH OH
HO OH
PRPP
HO OH 2 ADP HO OH Glutamina HO OH
2 ATP + ATP Glutamato
UMP UTP + ADP + Pi CTP
H
H 2N N N
CH2
HO H
HN C H
5
N CH2 X dTMP
10
O C N R
H Timidilato
H Sintetasa
N5,N10-metilen-Tetrahidrofolato
Glicina
H
H 2N N N
CH2
6
Serina-hidroximetil HN 5 C
N CH2
Transferasa
10
O N R
H
7,8-dihidrofolato
Serina
H
H 2N N N
CH2
HN C H5
Dihidrofolato
N CH2
H 10 Reductasa
O N R NADPH + H +
H
Tetrahidrofolato
X
H
H 2N N N
O OH CH2
O C NADP+
O
N 5
R= C NH CH CH2 CH2 C N CH2
10
OH NH2 N R
H3C
Metotrexato
La conversin de dUMP en dTMP es la nica reaccin conocida en la cual la
transferencia de una unidad de un carbono del tetrahidrofolato da como resultado la
oxidacin en N-5 y C-6 de la coenzima para producir dihidrofolato. Debido a que dTMP sirve
como un precursor indispensable del DNA, cualquier agente que haga disminuir los niveles
de dTMP afecta drsticamente la divisin celular. Debido a que las clulas en divisin
rpida son particularmente dependientes de las actividades de la timidalato sintasa y de la
dihidrofolato reductasa, estas enzimas han sido los marcadores principales para los
frmacos anticncer. La inhibicin de cualquiera de estas enzimas, o de ambas, bloquea la
sntesis de dTMP y por consiguiente la sntesis de DNA.
El 5-fluorouracilo y el metotrexato han probado ser efectivos para combatir algunos
tipos de cncer. Los dos actan en la ruta que se utiliza para sintetizar el dTMP. El 5-
fluorouracilo es convertido a su desoxirribonucletido, 5-fluorodesoxiuridilato, mediante una
va de recuperacin de nucletidos. El 5-fluorodesoxiuridilato se fija firmemente a la
timidalato sintasa, inhibiendo a la enzima. El metotrexato, el frmaco anticncer utilizado
ms comnmente, es un anlogo del folato con un grupo amino en lugar del tomo de
oxgeno en C-4 y un sustituyente metilo en N-10. El metotrexato es un inhibidor potente y
relativamente especfico de la hidrofolato reductasa. El anlogo del folato se fija a la
reductasa de modo extremadamente firme solamente por interacciones no covalentes. La
disminucin resultante en los niveles de tetrahidrofolato disminuye marcadamente la
formacin de dTMP, debido a que la sntesis de dTMP es dependiente de concentraciones
adecuadas de metilentetrahidrofolato. La mayor parte de las clulas normales experimentan
la divisin celular con mayor lentitud que las clulas cancerosas, y en consecuencia son
menos sensibles al metotrexato. No obstante, debido a que el metotrexato es txico para
todas las clulas, debe ser usado con precaucin. Con frecuencia, el 5-
formiltetrahidrofolato, el cual puede ser convertido en metilentetrahidrofolato, se da a los
pacientes durante un periodo breve despus de que se les ha administrado una dosis de
metotrexato que de otra forma podra ser letal. Este mtodo de rescate de dosis altas
refuerza el uso teraputico del frmaco.