Mancha

DEPARTAMENT DE QUIMICA ORGNICA
CATLISIS CON METALES DE TRANSICIN:

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO CRUZADO DE
HALUROS -FUNCIONALIZADOS Y DE ADICIN A
ALQUINOS DE HETERONUCLEFILOS.
GISELA MANCHA SEGU
UNIVERSITAT DE VALNCIA
Servei de Publicacions
2010
Aquesta Tesi Doctoral va ser presentada a Valncia el dia 29 de
juliol de 2010 davant un tribunal format per:
- Dr. Vctor Sotero Martn Garca

- Dr. Max Malacria
- Dr. Miguel Angel Esteruelas
- Dra. Julia Prez Prieto
- Dra. M Teresa Varea Muoz
Va ser dirigida per:

Dr. Gregorio Asensio Aguilar
Dra. Mercedes Medio Simn
Copyright: Servei de Publicacions

Gisela Mancha Segu
Dipsit legal: V-3439-2011

I.S.B.N.: 978-84-370-7986-8
Edita: Universitat de Valncia
Servei de Publicacions
C/ Arts Grfiques, 13 baix
46010 Valncia
Spain
Telfon:(0034)963864115
i
FACULTAD DE QUMICAS
Departamento de Qumica Orgnica
Catlisis con metales de transicin: Reacciones de

acoplamiento cruzado de haluros -funcionalizados y de
adicin a alquinos de heteronuclefilos.
Tesis doctoral
Gisela Mancha Segu
Valencia, 2010.
ii
D. Gregorio Asensio Aguilar, Catedrtico de Universidad adscrito al

departamento de Qumica Orgnica de la Universidad de Valencia y Da.
Mercedes Medio Simn, Profesora titular de Universidad adscrita al
Departamento de Qumica Orgnica de la Universidad de Valencia,
CERTIFICAN:
Que Da. Gisela Mancha Segu ha realizado bajo nuestra

direccin la presente Tesis Doctoral, titulada:
Catlisis con metales de transicin: Reacciones de acoplamiento

cruzado de haluros -funcionalizados y de adicin a alquinos de
heteronuclefilos.
y autorizamos la presentacin de la correspondiente memoria en

el departamento de Qumica Orgnica para que se cumplan los
trmites reglamentarios.
A efectos oportunos, expiden y firman la presente autorizacin:
Fdo: Gregorio Asensio Aguilar Fdo: Mercedes Medio Simn

iii
LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRNIMOS
ac Acetilo
acac Acetilacetonato
alk Alquil
anh. Anhidro
Ar Aril
BHT 2,6-Di-t-butil-p-cresol
BINAP 2,2-Bis(difenilfosfino)1,1-binaftilo
bmim Butilmetilimidazolio
BMTz -Butil-4-metiltiazolium
Bn Bencilo
Boc t-Butoxycarbonilo
Bu Butilo
Bz Benzoilo
cat Cataltico
Cnv Conversin
Cy Ciclohexilo
DABCO 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
dba Dibencilidenacetona
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1,2-Dicloroetano
disolv. Disolvente
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfxido
DPEphos Bis(2-difenilfosfinofenil)ter
iv
DPPBz 1,2-bis(difenilfosfino)benceno
dppe 1,2-Bis(difenilfosfino)etano
dpph 1,6-bis(difenilfosfino)hexano
ee Exceso enantiomrico
eq Equivalente
Et Etilo
Het Heteroaromtico
HMTA Hexametilentetramina
IPr Isopropilo
LDA Diisopropilamiduro de litio
m-CPBA cido m-cloroperbenzoico
Me Metilo
Ms Mesitilo
Nf Nonaflato
NHC Carbenos N-heterociclcos
NIS N-Iodo succinimida
NMP N-Metil-2-pirrolidinona
Nu Nuclefilo
C Grados centgrados
Oct Octilo
P(cy)3 Triciclohexilfosfina
PEG: Polietilenglicol
Ph Fenilo
PMB p-Metoxibencil
RMN Resonancia Magntica Nuclear
rt Temperatura ambiente
v
Rto Rendimiento
salen Bis(salicideno)etilendiamina
TBAB Bromuro de tetrabutilamonio
TBS t-Butildimetilsililo
t-Bu t-Butilo
Tf Triflato
TFA cido trifluoractico
THF Tetrahidrofurano
TMEDA: N, N, N,N-Tetrametiletilendiamina
TMS Trimetilsilil
Treac Temperatura reaccin
treacc Tiempo de reaccin
Ts Tosilo
xantPhos 4,5-Bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno
vi
NDICE GENERAL
- INTRODUCCIN 1
- CAPTULO 1
Reacciones de acoplamiento cruzado
Antecedentes bibliogrficos 13
Resultados y discusin 65
Conclusiones 113
Parte experimental 116
- CAPTULO 2
Reacciones de adicin de sulfxido a enlaces triples
Conclusiones 226
- CAPTULO 3
Reacciones de acoplamiento cruzado e hidratacin
Conclusiones 309

vii
- CHAPTER 4
Synthesis of ethers
Background 340
Results and discussion 377
Conclussions 402
Experimental section 404

Introduccin general y objetivos 1
INTRODUCCIN GENERAL Y OBJETIVOS

2 Introduccin general y objetivos
1. Introduccin.
La catlisis con metales es un campo de investigacin importante tanto en la

qumica industrial como en el mbito acadmico, debido a la necesidad de
desarrollo de reacciones eficientes en trminos de consumo de energa y
produccin de residuos. Generalmente, el proceso cataltico tiene lugar por
incorporacin del sustrato orgnico como ligando del metal. La formacin del
producto conlleva en la mayor parte de los casos la regeneracin de la especie
cataltica activa.
Dentro de este campo la presente memoria est dirigida al estudio de las reacciones
de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicin (paladio y hierro),
as como el estudio de las reacciones de adicin de nuclefilos de oxgeno a
enlaces triples catalizadas por oro. A modo de introduccin se ha considerado
interesante describir brevemente las lneas fundamentales de la evolucin histrica
de estas reacciones.
1.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado.
Las reacciones de acoplamiento cruzado de reactivos organometlicos con

electrfilos catalizadas por metales de transicin, principalmente, por nquel y
paladio y recientemente el hierro, constituyen una importante va de acceso a la
formacin de enlaces carbono-carbono y carbono-heterotomo.1
Actualmente, estas reacciones pueden llevarse a cabo con una amplia variedad de
reactivos organometlicos y electrfilos, los cuales pueden agruparse en funcin
del metal del compuesto organometlico y del catalizador empleado. As pues, se
1
a) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Diederich,F.; Stang, P.J.; Wiley-VCH,
New York, 1998.
b) Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis. Tsuji, J.; Wiley-
VCH, New York, 1995.
c) Iron Catalysis in Organic Chemistry Plietker, B.; Wiley-VCH, Weinhem, 2008.
distinguen los siguientes tipos de reacciones de acoplamiento cruzado (esquema

1):
Esquema 1
En contraste con el desarrollo actual, hasta comienzos de 1960, los nicos metales
para los que se conocan reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono eran
el Li y el Mg.2 La elevada reactividad que caracteriza a estos compuestos
organometlicos, limitaba su utilidad sinttica a reacciones de acoplamiento
cruzado con slo determinados haluros de alquilo no impedidos (como pueden ser
los haluros de alquilo primarios, los de alilo y los de bencilo entre otros). Por otro
lado, los organometlicos de litio y magnesio se caracterizan por su
incompatibilidad con muchos grupos funcionales y por las reacciones competitivas
de intercambio halgeno-metal dando lugar a productos de homoacoplamiento.
Por su parte, la reaccin en carbonos de hibridacin sp2 o sp estuvo limitada hasta

el descubrimiento de las reacciones de acoplamiento cruzado con reactivos de
Grignard. En 1971, Kochi describi la eficiencia del FeCl3 como catalizador en las
reacciones de acoplamiento cruzado entre 1-bromo alquenilo y reactivos de
2
a) Posner, G.H. Org. React. 1975, 22, 253.
b) Organometallics in Organic Synthesis Lipshtz, B.H.; Sclosser, M. (eds), Wiley, New
York,1994, p 283-382.
Grignard3, as como LiCuCl4 para las reacciones de acoplamiento cruzado con

iodoalcanos4. Como curiosidad, destacar que la catlisis con hierro qued en el
olvido hasta la dcada pasada.
Posteriormente, en 1972, la reaccin catalizada por nquel de reactivos de Grignard

con bromuros o cloruros de 1-alquenilo o arilo fue desarrollada de modo
independiente por Kumada y Tamao5 as como por Corriu y Masse6. La simple
extensin de la reaccin de Kharasch utilizando haluros metlicos sin fosfina dio
lugar a un homoacoplamiento arilo-arilo; pero la formacin del enlace Csp2-C se
logr finalmente utilizando un complejo de Ni-fosfina. Yamamoto contribuira a
ello con un estudio mecanstico de la secuencia de etapas del ciclo cataltico:
adicin oxidante, transmetalacin y eliminacin reductora. La comprensin
mecanstica del proceso propici la aplicacin de esta nueva estrategia de
formacin de enlaces carbono-carbono a la qumica orgnica sinttica.7
Tras estos avances, otros metales de transicin y reactivos organometlicos han

demostrado ser catalizadores o nuclefilos adecuados para estas reacciones. De
entre los resultados que se obtuvieron, el descubrimiento de las reacciones de
acoplamiento cruzado por paladio result aun ms atractivo que el desarrollo de la
catlisis con nquel. En esta lnea, tras la primera evidencia desarrollada por
Murashi de una reaccin de acoplamiento cruzada catalizada por paladio entre
haluros de vinilo y aril litio8, Negishi9 desarrollara las reacciones de
3
a) Tamura, M.; Kochi, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1487.
b) Kochi, J.K. Acc. Chem. Res. 1974, 7, 351.
4
a) Tamura, M.; Kochi, J.K. Synthesis 1971, 1971, 303.
5
a) Tamao,K.; Sumitami, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374.
b) Kumada, M.; Pure Appl. Chem. 1980, 52, 669.
c) Tamao, K. Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M.; Fleming, I.; Pattenden
G.(eds), Pergamon, New York, Vol. 3, p 435.
6
Corriu, R.J.P.; Masse, J.P. J. Chem. Soc. Commun. 1972, 144.
7
a) Uchino, M.; Yamamoto, A.; Ikeda, S. J. Organomet. Chem. 1970, 24, C63.
b) Uchino, M.; Yamamoto, A.; Ikeda, S. J. Organomet. Chem. 1976, 84, 93.
c) Yamamoto, A. J. Organomet. Chem. 2000, 600, 159.
8
Yamamura, M.; Moritani, I.; Murasahashi, S.I. J. Organomet. Chem. 1975, 91, C39.
organometlicos de 1-alquenil aluminio10, zinc11 y circonio12 con haluros de vinilo

y arilo. Seguidamente, Normant desarroll la reaccin entre haluros de 1-alquenilo
y organometlicos de 1-alquenil cobre(I)13. Migita y Kosugi14, utilizaron los
organoestannanos, cuya utilidad en sntesis orgnica sera desarrollada
15
posteriormente por Stille . Suzuki y Miyaura ampliaron la gama de los
organometlicos tiles en reacciones de acoplamiento cruzado al incorporar los
compuestos de boro.16 El uso de los organopentafluorosilicatos en las reacciones de
acoplamiento cruzado se producira ms tarde, primeramente desarrollado por
Tamao y Kumada,17 y mejorado posteriormente por Hiyama y Hatanaka en lo que
respecta a la utilizacin de los reactivos organometlicos de silicio en la formacin
de enlaces C-C.18 En resumen, toda una generacin de metodologas cuyo rasgo
comn es el empleo de reactivos organometlicos con enlaces C-metal altamente
covalentes y cuya utilidad se refleja en un amplio nmero de aplicaciones en la
sntesis de productos naturales y en lo que a la qumica fina respecta. Este
desarrollo se debe en parte a la simplicidad de sntesis de los reactivos
organometlicos, a su fcil aislamiento y manipulacin, as como a su
compatibilidad con un amplio nmero de grupos funcionales.
Una aproximacin complementaria consiste en la reaccin de acoplamiento directo

catalizada por paladio de haluros orgnicos con compuestos que pueden generar
aniones o heteroaniones, en presencia de una base. La principal ventaja de esta
9
Negishi, E. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340.
10
a) Negishi, E.; Baba, S. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976, 596.
b) Baba, S.; Negishi, E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6729.
11
Negishi, E.; King, A.O.; Okukado, N. J. Org. Soc. 1977, 42, 1821.
12
Negishi, E.; Van Horn, D.E. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3161.
13
Alexis, N.J.A.; Normant, J.F. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 959.
14
a) Kosugi, M.; Simizu, Y.; Migita, T. Chem. Lett. 1977, 1423.
b) Kosugi, M.; Hawigara, I.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 839.
15
Milstein, D.; Stille, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1979, 20, 3437.
16
Miyaura, N.; Yamada, K.; Suzuki, A. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 3437.
17
Yoshida, J.; Tamao, K.; Yamamoto, H.; Kakui, T.; Uchida, T.; Kumada, M.
Organometallics 1982, 1, 542.
18
Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Org. Lett. 1988, 53, 918.
alternativa es que no es necesaria una preparacin previa del reactivo

organometlico. En esta lnea, en 1975, Cassar19 y Heck20 describieron la reaccin
de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre un haluro de arilo y un
acetiluro, generado in situ a partir de un alquino terminal y NaOMe o trietilamina.
El proceso, conocido como la reaccin de Sonogashira o Sonogashira-Hagihara,
representa en la actualidad un mtodo prctico de alquinilacin de haluros de arilo
y alquenilo. No obstante, a pesar de que los primeros estudios se centraron en
reacciones con alquinos terminales, se han desarrollado otras reacciones de enlaces
C-H cidos como la alilacin y alquinacin de enolatos de cetona (reaccin de
Tsuji-Trost y Bchwald-Hartiwig, respectivamente)21 y reaccin de acoplamiento
directa con enlaces C-H aromticos22.
1.2.- Reaccin de adicin de nuclefilos a enlaces triples.
A diferencia de otros metales, el desarrollo de la qumica del oro ha sido ms bien

tardo. De hecho, hasta la dcada de los 70, el uso del oro estaba ms extendido en
la vida cotidiana que en el campo de la investigacin. Una de las primeras
aportaciones realizadas en este campo fue llevada a cabo en 1986. Ito y Hayashi
observaron que el oro era capaz de catalizar la reaccin entre un aldehdo y un
isocianato para dar oxazolinas (reaccin aldlica asimtrica).23
La mayora de las reacciones catalizadas por oro estn relacionadas con la

capacidad de ste para activar enlaces mltiples. El oro ha demostrado ser un
excelente cido de Lewis carboflico capaz de coordinar a alquenos, alquinos y
alenos aumentando la electrofilia de estos compuestos. Asimismo, es capaz de
activar los enlaces C-O en los grupos carbonilo.
19
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
20
Dieck, H.A.; Heck, F.R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
21
Trost, B. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385.
22
Satoh, T.; Kawamura, Y.; Miura, M.; Nombra, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1740.
23
a) Ito, Y.; Sawamura, M.; Hayashi, T. J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6405.
b) Hayashi, T.; Sawamura, M.; Ito, Y. Tetrahedron 1992, 48, 1999.
Sin embargo, los sustratos ms frecuentes son los alquinos, Thomas24 describi la
sntesis de cetonas mediante la reaccin de hidratacin de un alquino terminal
catalizada por cido tetracloroaurico. En 1985 Hutchings estudi la reaccin de
hidroclorinacin del etino catalizada por oro soportado25, siendo ste un mtodo
alternativo al empleo de sales de mercurio. Estos estudios propiciaron el desarrollo
de la qumica del oro. Entre los primeros nuclefilos empleados en las reacciones
de adicin a alquinos se encuentran las aminas26 y los alcoholes27, en estas
reacciones los catalizadores de oro demostraron tener una eficacia superior al
paladio, si bien, no ha sido hasta 1998 y 2003 cuando se han llevado a cabo las
primeras reacciones de hidroalcoxilacin28 e hidroaminacin29 intermolecular,
respectivamente. Asimismo, en los ltimos aos se han empleado alquenos30,
cidos carboxlicos31, cetonas32, iminas33 e incluso sulfxidos34 como nuclefilos
tanto en reacciones de adicin intramoleculares como intermoleculares.
Por otro lado, el primer ejemplo de formacin de enlace C-C fue descrito en 1993
por Gasparrini.35 Este autor describi la sntesis de oxazoles mediante reaccin
entre dos alquinos y xido de nitrilo. Ya en el 2000 Hashmi describi las
24
Norman, R.O.; Parr, W.J.E.; Thomas, C.B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1976, 1983.
25
Hutchings, G.J. J. Catal. 1985, 96, 292.
26
a) Fukuda, Y.; Utimoto, K.; Nozaki, H. Heterocycles 1987, 25, 297.
b) Fukuda, Y.; Utimoto, K. Synthesis 1991, 975.
27
a) Fukuda, Y.; Utimoto, K. J. Org. Chem. 1991, 56, 3729.
b) Fukuda, Y.; Utimoto, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 2013.
28
a) Teles, J.H.; Schulz, M. BASF AG, WO-A1 9721648, 1997.
b) Teles, J.H.; Brode, S.; Chabanas, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1415.
29
Mizusima, E.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Org. Lett. 2003, 5, 3349.
30
a) Jimnez-Nuez, E.; Echavarren, A.M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326.
31
a) Roembke, P.; Schmidbaur, H.; Cronje, S.; Raubenheimer, H. J. Mol. Catal. A. 2004,
212, 35.
b) Genin, E.; Tullec, P.Y.; Antoniotti, S.; Brancour, C.; Gent, J.P.; Michlelet, V. J. Am.
Chem. Soc. 2006, 128, 3112.
32
Hashmi, A.S.K.; Schwarz, L.; Choi, J.H.; Frost, T.M. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39,
2285.
33
Seregin, I.V.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12050.
34
Shapiro, N.D.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4160.
35
Gasparrini, F.; Giovannoli, M.; Misti, D.; Natalie, G.; Palmieri, G.; Maresca, L. J. Am.
Chem. Soc. 1993, 115, 4401.
reacciones de isomerizacin de furanos a fenoles con sales de oro(III)36. La

importancia de esta reaccin reside en la formacin de hasta cinco enlaces nuevos
y de la elevada selectividad observada, en comparacin con otros metales. Adems,
en los ltimos aos se ha extrapolado esta metodologa a las reacciones de
isomerizacin de eninos37 y reacciones en cascada38.
2.- Objetivos generales.
Como ya se ha comentado anteriormente, los objetivos generales de la presente

memoria estn dirigidos al estudio de las reacciones de acoplamiento cruzado
catalizadas por metales de transicin, as como al estudio de las reacciones de
adicin intermolecular de nuclefilos de oxgeno a enlaces triples. En los objetivos
se incluyen tanto reacciones de acoplamiento cruzado (formacin de enlaces C-C),
reacciones de adicin de nuclefilos a alquinos (formacin de enlaces C-O) como
sntesis de teres.
Por tanto, los objetivos planteados se concretan en los siguientes puntos:
Reacciones de acoplamiento cruzado:
- Reacciones de Suzuki-Miyaura dirigidas a la arilacin en a un grupo

sulfinilo, sulfuro y sulfona.
- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro dirigidas a la
arilacin en a un grupo sulfinilo, sulfuro y sulfona.
- Reacciones de Sonogashira dirigidas a la alquinilacin en a un grupo
ter de oxima
36
a) Hashmi, A.S.K.; Frost, T.M.; Bats, J.W. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11553.
b) Hashmi, A.S.K.; Frost, T.M.; Bats, J.W. Catal. Today 2002, 72, 19.
37
Nieto-Oberhuber, C.; Lpez, S.; Muoz, M.P.; Jimnez-Nez, E.; Buuel, E.; Crdenas,
D.J.; Echavarren, A.M. Chem. Eur. J. 2006, 11, 1694.
38
Marion, N.; Carlqvist, G.; Correa, A.; Costabile, C.; Ramn, R.S.; Moreau, X.; de
Frmont, P.; Dahmane, R.; Hours, A.; Lesage, D.; Tabet, J.C.; Goddard, J.P.; Gandon, V.;
Cavallo, L.; Fensterbank, K.; Malacria, M.; Nolan, S.P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3243.
Reacciones de adicin de nuclefilos a alquinos:
- Reacciones de hidratacin de teres de oxima proparglicos catalizadas

por oro(III) y cido p-toluensulfnico.
- Reacciones de adicin de sulfxidos a enlaces triples terminales
catalizadas por oro(I).
Sntesis de teres catalizada por oro(III)
2.1.- Contexto de los objetivos planteados.
La aplicacin de los metales de transicin en Sntesis Orgnica ha experimentado

un gran desarrollo en las ltimas dcadas, dado que estos metales proveen mtodos
simples para la formacin de enlaces C-C y C-heterotomo. Su desarrollo abarca,
desde la sntesis de productos naturales complejos a la preparacin de compuestos
biolgicamente activos, incluyendo frmacos y macromolculas.
Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, o nquel entre un

haluro orgnico o pseudohaluro (electrfilo) y un reactivo organometlico
(nuclefilo) se emplean frecuentemente en las reacciones de formacin de enlace
C-C. Una caracterstica importante de estas reacciones es la diversidad de
combinaciones posible en la hibridacin de los tomos de carbono implicados. No
obstante, la mayora de las contribuciones en esta lnea estn centradas en la
sntesis de biarilos, es decir, acoplamientos Csp2-Csp2. Por otro lado, en el grupo de
investigacin los objetivos se han dirigido a las reacciones de acoplamiento con
electrfilos funcionalizados, tanto de alquilo como de alquenilo. As, previamente
se ha estudiado la reaccin de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura entre un
-haloalquil sulfxido y un cido bornico. En consecuencia, se consider
interesante extrapolar esta metodologa a la reaccin catalizada por paladio de -
arilacin de vinil sulfxidos por reaccin de un -halo vinil sulfxido con un cido
bornico como uno de los objetivos del primer captulo.
Asimismo, en los ltimos aos la qumica del hierro ha experimentado un gran

avance en el campo de las reacciones de acoplamiento cruzado. Por este motivo se
plante como segundo objetivo del primer captulo la reaccin de -arilacin de
alquil sulfonas mediante reacciones de acoplamiento cruzado entre una a-halo
alquil sulfona y un reactivo de Grignard. Destacar que, uno de los aspectos ms
interesantes es el estudio comparativo de distintos tipos de catalizadores en
sulfuros, sulfxidos y sulfonas. Ambos mtodos presentan sus ventajas e
inconvenientes, por ejemplo, los organometlicos de boro empleados en las
reacciones de Suzuki-Miyaura son comerciales y se manipulan fcilmente, pero los
catalizadores de paladio empleados en estas reacciones son ms caros que los de
hierro. Por otro lado, los reactivos de hierro se engloban en el rea de qumica
verde por su baja toxicidad, aunque su compatibilidad qumica queda restringida a
determinados compuestos organometlicos, como magnesianos y cincatos.
Las reacciones de adicin de nuclefilos a enlaces mltiples catalizadas por oro son
tambin un mtodo til para la formacin de enlaces C-C y C-heterotomo, debido
a su simplicidad experimental. Dentro de este campo, son muy frecuentes las
reacciones de adicin intramolecular a alquinos de alquenos y carbonilos, por el
contrario las reacciones intermoleculares son todava un campo en desarrollo. Por
ello, se consider interesante estudiar las reacciones de adicin intermolecular de
sulfxidos a alquinos como objetivo del segundo captulo.
Por otro lado, se plante como objetivo del tercer captulo una combinacin de las
reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y de las reacciones
de adicin de nuclefilos a un enlace mltiple en molculas con un grupo ter de
oxima. Sealar que esta ruta sinttica presenta una serie de ventajas; en primer
lugar, el ter de oxima proparglico obtenido a travs de una reaccin acoplamiento
cruzado de Sonogashira da entrada a la obtencin de aminas homoproparglicas. En
segundo lugar, las cetonas obtenidas en las reacciones de hidratacin de los teres
de oxima proparglicos (alquino interno) presentan una regioqumica bien definida,
a diferencia de las mezclas de regioismeros obtenidas habitualmente.
Por ltimo, en el cuarto captulo siguiendo con las reacciones de adicin de

nuclefilos a alquinos se plante el estudio de las reacciones de adicin a
alcoholes. No obstante, estas reacciones dieron un giro inesperado dando lugar a la
sntesis de teres asimtricos.
12 Captulo 1
CAPTULO 1:
Reacciones de acoplamiento cruzado
ANTECEDENTES BIBLIOGRFICOS
14 Captulo 1
NDICE
1.- Introduccin.
2.- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.
2.1- Consideraciones generales.
2.2- Aplicaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas

por paladio.
2.2.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfxidos.
2.2.1.1.- Reacciones con electrfilos de hibridacin sp3.
2.2.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfonas.
2.2.2.1.- Reacciones de -arilacin de sulfonas.
2.2.2.2.- Reacciones con sulfinatos.
2.2.3.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfuros.
3.- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro.
3.2- Aplicaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas

por hierro.
3.2.1.- Haluros de arilo y alquenilo.
3.2.1.1.- Arilos.
3.2.1.1.1.- Reacciones con alquilmagnesianos.
3.2.1.1.2.- Reacciones con arilmagnesianos.

3.2.1.2.- Alquenilos.
3.2.2.- Haluros de alquilo.
3.2.2.1.- Reacciones con arilmagnesianos.
3.2.2.1.1.- Reacciones en ausencia de aditivos.
3.2.2.1.2.- Reacciones con ligandos de tipo amina.
3.2.2.1.3.- Reacciones con ligandos de fosfro y arsenio.
3.2.2.1.4.- Reacciones con complejos de hierro.
3.2.2.1.5.- Reacciones en lquidos inicos.
3.2.2.1.6.- Reacciones con nanopartculas.
3.2.2.2- Reacciones con vinilmagnesianos.
3.2.2.3- Reacciones con alquilmagnesianos.

16 Captulo 1
1.- Introduccin.
Las reacciones de acoplamiento cruzado representan en la actualidad un mtodo

til para la formacin de enlaces C-C.1 En las ltimas dcadas se han hecho
grandes avances en las metodologas para las reacciones de acoplamiento entre
nuclefilos de carbono, con hibridacin sp, sp2 y sp3, y haluros de alquenilo o arilo
como electrfilos. Metales como el paladio han jugado un papel relevante en el
desarrollo de este tipo de reacciones, demostrando as su aplicabilidad en la
industria qumica y farmacutica. De hecho, avances importantes basados en el
diseo de los ligandos y la generalidad de la metodologa ha permitido su
aplicacin tanto a cloruros de arilo (sustratos poco reactivos) como a molculas con
grupos funcionales sensibles.2
No obstante, las necesidades actuales por la utilizacin de procesos limpios,

rpidos, eficientes y selectivos han aumentado la demanda por la utilizacin de
aquellos metales que pueden ser usados en cantidades catalticas y que adems sean
reciclables. En este contexto, la qumica del hierro ha experimentado en los ltimos
aos un gran desarrollo; puesto que se trata de uno de los catalizadores ms baratos
e inocuos. Asimismo, esta metodologa se ha extendido incluso a la formacin de
enlaces Csp2-Csp, mediante lo que formalmente sera una reaccin de
Sonogashira3; as como tambin a reacciones de acoplamiento cruzado con
nuclefilos de oxgeno4, nitrgeno5 y azufre6.
1
Ver como ejemplo: a) Meijere, A.; Diederich, F., Metal-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2004.
b) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
2
Grushin, V.V.; Alper, H. Activation of Unreactive Bonds and Organic Synthesis;
Springer, Berlin, 1999, pp.203.
3
a) Carril, M.; Correa, A.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4862.
b) Huang, H.; Jiang, H.; Chen, K.; Liu, H. J. Org. Chem. 2008, 73, 9061.
4
a) Bonnamour, J.; Bolm, C. Org. Lett. 2008, 10, 2665.
b) Bistri, O.; Correa, A.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 586.
5
a) Correa, A.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8862.
b) Guo, D.; Huang, H.; Xu, J.; Jiang, H.; Liu, H. Org. Lett. 2008, 10, 4513.
2.- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.
Las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura catalizadas

por paladio entre electrfilos orgnicos y reactivos organometlicos son un mtodo
til para la formacin de enlaces C-C. Las reacciones tienen lugar siempre entre un
haluro o pseudohaluro (electrfilo) y un compuesto de boro (nuclefilo). Mediante
este procedimiento pueden generarse enlaces entre tomos de carbono de
hibridaciones distintas, si bien existen limitaciones relacionadas con el tipo enlace.
En este sentido el tipo de enlace cuya formacin resulta ms favorable es el Csp2-
Csp2, mientras que el menos favorable es el Csp3-Csp3.
El ciclo cataltico postulado para explicar la reaccin de acoplamiento cruzado
catalizada por paladio entre compuestos de boro y haluros orgnicos supone una
primera etapa de adicin oxidante de un complejo de Pd(0) a un haluro orgnico,
seguida por la transmetalacin del haluro por el compuesto de boro y la
eliminacin reductora a partir del complejo de paladio(II) que conduce al
compuesto arilado. En esta ltima etapa se regenera adems el complejo de Pd(0) y
puede reiniciarse un nuevo ciclo cataltico (esquema 1.1).
c) Teo, Y.C. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 720.

6
Correa, A.; Carril, M.; Bolm, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2880.
18 Captulo 1
Esquema 1.1
La eficacia en el acoplamiento de arilos y/o alquilos con haluros orgnicos
mediante este procedimiento depende de una serie de factores:
Un factor importante es la presencia de hidrgenos en en los haluros de

alquilo. Estos sustratos se caracterizan porque la etapa de eliminacin
reductora es muy lenta, y por tanto la reaccin competitiva de -
eliminacin a partir de las especies R-Pd-X adquiere especial importancia.
La reactividad relativa de los compuestos halogenados frente a la adicin

oxidante del metal decrece en el orden de I> OTf> Br>>Cl. Cabe sealar
que este comportamiento no es igual para todos los metales de transicin,
pudiendo llegar a invertirse el orden en el caso de metales como el hierro.7
Mientras que los complejos de paladio que contienen menos de cuatro

ligandos o fosfinas bsicas e impedidas presentan una mayor actividad
7
Una informacin ms detallada se encuentra descrita en el apartado 3 de este captulo.
cataltica en la etapa de adicin oxidante, en la etapa de eliminacin

reductora el efecto es inverso.
Dada la baja nucleoflia del grupo orgnico unido al tomo de boro la
transmetalacin no ocurre con facilidad. Sin embargo, la adicin de base
(NaOH, CsF, K2CO3, etc) aumenta la nucleoflia de dicho grupo orgnico
provocando una aceleracin de la etapa de transmetalacin.
2.2- Aplicaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por

paladio.
Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio han sido

extensamente estudiadas y por tanto su bibliografa es muy amplia. Sin embargo,
este captulo est centrado en las reacciones donde estn implicados los grupos
funcionales sulfxido, sulfona y sulfuro, objeto de estudio en este trabajo.
Por otro lado, la hibridacin de los tomos de carbono implicados en la reaccin es

importante para el curso de la misma. Por estas dos razones, se ha elegido tanto el
tipo de sustrato como el tipo de hibridacin de los tomos de carbono que
intervienen en la formacin del nuevo enlace como criterios para la elaboracin de
los distintos apartados.
2.2.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfxidos.
Como ya se ha comentado anteriormente, los sulfxidos son grupos funcionales

importantes debido entre otras razones a su aplicacin como auxiliares quirales en
la sntesis asimtrica. La versatilidad de la qumica del sulfxido conjugada con el
potencial sinttico de las reacciones de acoplamiento cruzado hace que la
aplicacin de este tipo de reacciones a sulfxidos represente un tema de inters en
catlisis con metales de transicin, sobre todo con el paladio, dado que a diferencia
de otros metales no produce la reduccin del sulfxido a sulfuro.
20 Captulo 1
En 2003 en el grupo de investigacin se describi la primera reaccin de C-

arilacin de un sulfxido mediante una reaccin entre un -bromo sulfxido y un
cido aril bornico catalizada por paladio, para dar el correspondiente producto de
acoplamiento cruzado (esquema 1.2).8 Sin embargo, adems del producto buscado,
se obtuvieron diferentes productos secundarios minoritarios como el de
homoacoplamiento del cido bornico, deshalogenacin del -bromo sulfxido de
partida y -eliminacin, este ltimo se forma nicamente cuando el
bromosulfxido posee hidrgenos en posicin .
Esquema 1.2
En las condiciones de reaccin se toleraron gran variedad de grupos funcionales,

obtenindose los mejores resultados cuando los arilos tenan sustituyentes dadores
de electrones. Por otra parte, se observ que el xito de la reaccin dependa de la
presencia o ausencia de oxgeno en el medio de reaccin. En presencia de oxgeno
exista una mayor presencia de reaccin de homoacoplamiento debido a que la
destruccin del catalizador y la degradacin de los ligandos estabilizadores de la
especie cataltica (fosfinas) afectan en mayor medida a la formacin del producto
de acoplamiento cruzado.
8
a) Rodrguez, N.; Cuenca, A.; Ramirez de Arellano, C.; Medio-Simn, M.; Asensio, G.
Org. Lett. 2003, 5, 1705.
b) Rodrguez, N.; Cuenca, A.; Ramirez de Arellano, C.; Medio-Simn, M.; Peine, D.;
Asensio, G. J.Org. Chem. 2004, 59, 8071.
En 2005, esta reaccin se extendi a la sntesis de -cetosulfxidos9, cuya

obtencin por mtodos tradicionales presentaba una serie de limitaciones, como
son la incompatibilidad de los reactivos organolticos con numerosos grupos
funcionales y la baja conversin de la reaccin. Los -cetosulfxidos se obtienen a
travs de una reaccin de tres componentes entre un -bromo sulfxido primario,
un cido aril bornico en atmsfera de CO (esquema 1.3). Sin embargo, tambin
se forman otros productos secundarios en menor proporcin.
Esquema 1.3
Aunque la reaccin tiene lugar con variedad de cidos bornicos, los mejores
resultados se obtienen cuando stos poseen sustituyentes dadores de electrones en
el anillo aromtico. De hecho, sustituyentes con tomos de oxgeno o flor en
posicin orto, es decir, con una elevada capacidad de coordinacin en la esfera del
metal ralentizan la etapa de eliminacin reductora. Por otro lado, la selectividad
observada en la reaccin de carbonilacin frente al acoplamiento cruzado directo
no poda explicarse admitiendo que la reaccin transcurra a travs de un ciclo
cataltico convencional. Por el contrario si era coherente si se admite que la
insercin del monxido de carbono tiene lugar tras la etapa de transmetalacin.
Los haluros de vinil sulfxido pueden considerarse sustratos de partida adecuados

para la sntesis de alquenil sulfxidos mediante reacciones de acoplamiento
cruzado. Sin embargo, los ejemplos que se recogen en la literatura de reacciones de
9
Medio-Simn, M.; Mollar, C.; Rodriguez, N.; Asensio, G. Org.Lett. 2005, 7, 4669.
22 Captulo 1
acoplamiento cruzado con este grupo de sustratos son escasos. A continuacin se

describe la sntesis de alquenil sulfxidos a partir de 1-halo y 2-halo vinil
sulfxidos mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio
con diferentes reactivos organometlicos.
Sntesis de 2-alquenil sulfxidos.
Los estannanos olefnicos son intermedios sintticos importantes dada la

versatilidad de su qumica, la cual incluye las reacciones catalizadas por paladio.
Una aplicacin de estos sintones la proporcion Farina10 con la reaccin de
acoplamiento cruzado de un estannano de vinil sulfxido y un triflato de vinilo
catalizada por paladio para dar un dieno funcionalizado con un buen rendimiento
(esquema 1.4).
Esquema 1.4
Por otro lado, Farina ha aplicado las reacciones de acoplamiento cruzado de Stille
entre un alquenil estannano y un alquenil triflato a la sntesis de inhibidores de -
lactamasa (esquema 1.5).11 Estas estructuras, de acuerdo con el concepto
introducido por Firestone y Walsh12, deban de generar un sulfxido allico en el
10
a)Farina, V. Hauck, S. I. J. Org. Chem. 1991, 56, 4317.
b)Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585.
11
a) Farina, V.; Baker, S. R.; Benigni, D. A..; Hauck, S. I.; Sapino, C. J. Org. Chem. 1990,
55, 5833.
b)Farina, V.; Hauck, S. I.; Firestone, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1613.
12
Johnston, M.; Raines, R.; Walsh, C.; Firestone, R. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4241.
centro activo de la enzima que tras una reaccin sigmatrpica dara el

correspondiente sulfenato allico, siendo ste quien inactivara el centro activo de la
enzima.
Esquema 1.5
Aunque los rendimientos fueron elevados, el ZnCl2 era necesario para acelerar las
reacciones. En lo que se refiere a la estereoqumica de la reaccin, nicamente en
el caso de que R sea un grupo p-tolil se obtuvo un nico diasteroismero, con el
resto de los sustratos se produjo la racemizacin del producto de reaccin en todos
los casos.
En 1995 Paley13 utiliz los 2-halo vinil sulfxidos para la sntesis de eninos, a
travs de reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira. Siendo sta una
metodologa bastante general para alquinos funcionalizados (esquema 1.6). La
presencia de una base, como la DBU, era necesaria para suprimir la reaccin
secundaria de adicin-eliminacin al doble enlace.
13
Paley, R. S.; Lafontaine, J. A.; Ventura, M. P. Tetrahedron Lett. 1995, 34, 3663.
24 Captulo 1
Esquema 1.6
Sin embargo, al aplicar esta metodologa al (Z)-yodovinil sulfxido nicamente se

obtuvieron productos de descomposicin, encontrndose como solucin la
utilizacin de condiciones de Stille en ausencia de ligando (esquema 1.7).
Esquema 1.7
Aos ms tarde, Paley y Fernndez de la Pradilla14 desarrollaron un mtodo para la

preparacin de 1-sulfinil dienos en condiciones suaves, basado en las reacciones de
acoplamiento cruzado de halo vinil sulfxidos con vinil estannanos catalizadas por
paladio. La eleccin por estos autores de los derivados de estao como reactivos
organometlicos frente a los de boro, alumnio o circonio se basaba en que la
elevada oxofilia de estos ltimos, los haca, en principio incompatibles con el
grupo sulfxido. No obstante, como se ver ms adelante los estudios desarrollados
por otros autores y los llevados a cabo en nuestro grupo de investigacin
demuestran que el grupo sulfxido es compatible con los reactivos organobricos,
14
a) Paley, R. S.; Alfonso de Dios, L. A.; Lafontaine, J. A.; Montero, C.; McCulley, D. J.;
Rubio, M. B.; Ventura, P.; Weers, H. L.; Fernndez de la Pradilla, R.; Castro, S.; Dorado,
R.; Morente, M. J. Org. Chem. 1997, 62, 6326.
b) Paley, R. S.; Weers, H. L.; Frnandez, P.; Fernndez de la Pradilla, R.; Castro, S.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2429.
pudiendo llevar a cabo reacciones de acoplamiento cruzado con rendimientos

elevados.
Los primeros ensayos realizados fueron con el ismero trans del sulfxido. Esta
reaccin demostr tener un carcter general, debido a los buenos rendimientos
obtenidos (mezclas racmicas Z/E: 80/20) con distintos vinil estannanos y vinil
sulfxidos utilizados (esquema 1.8).
Esquema 1.8
Sin embargo, esta metodologa no era til con el ismero cis del sulfxido, debido
a una isomerizacin del doble enlace. Esta isomerizacin era resultado de la
adicin conjugada de PPh3 proveniente del sistema catalizador al vinil sulfxido,
seguida de una rotacin de este intermedio y salida de PPh3. Posiblemente, el
paladio coordinaba al oxgeno del sulfxido facilitando el ataque nucleoflico. Para
evitar este inconveniente la reaccin deba llevarse a cabo en ausencia de ligando
(esquema 1.9).
26 Captulo 1
Esquema 1.9
Por otra parte y dada la toxicidad de los reactivos de estao, otros autores han
utilizado otros reactivos organometlicos como cidos bornicos, derivados de cinc
y alquinos terminales para la sntesis de dienil sulfxidos mediante reacciones de
acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.
En 2003, Ma y col.15 Describieron la sntesis de 2-alquenil sulfxidos mediante

reacciones de acoplamiento cruzado entre un 2-iodovinil sulfxido y un cido
bornico (esquema 1.10).
Esquema 1.10
La reaccin transcurra con rendimientos moderados (70%). No obstante, no eran

tiles sintticamente debido a la isomerizacin parcial del doble enlace producida
durante la reaccin. Para solucionar este problema es necesaria la adicin de
TBAB, aumentando de este modo el rendimiento de la reaccin y la ratio E/Z.
15
Ma, S.; Ren, H.; Wei, Q. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4817.
En sus estudios Ma demostr que los 2-alquenil sulfxidos tambin podan sufrir
reacciones de acoplamiento cruzado de tipo Negishi o Sonogashira para la
obtencin de eninos.15 En el primer caso, se haca reaccionar el sulfxido con
PhZnBr en presencia de DMF (ecuacin 1, esquema 1.11). Mientras que en el
segundo caso, las reacciones tenan lugar con alquinos terminales catalizadas por
Pd(PPh3)2Cl2 y CuI en presencia de Et3N y DMSO como co-disolvente (ecuacin
2, esquema 1.11).
Esquema 1.11
Sntesis de 1-alquenil sulfxidos.
Los grupos de investigacin de Paley y de Fernndez de la Pradilla16 en

colaboracin ya haban desarrollado una metodologa que permita la sntesis de
alquenil sulfxidos sustituidos en posicin 2, mediante reacciones de acoplamiento
cruzado de Stille.17 Dado el xito obtenido, extrapolaron esta metodologa a la
sntesis de 1-dienil sulfxidos. Sin embargo, para que la reaccin tuviese lugar fue
necesario partir del 1-iodo vinil sulfxido, puesto que el correspondiente derivado
16
a) Paley, R. S.; Alfonso de Dios, L. A.; Lafontaine, J. A.; Montero, C.; McCulley, D. J.;
Rubio, M. B.; Ventura, P.; Weers, H. L.; Fernndez de la Pradilla, R.; Castro, S.; Dorado,
b) Paley, R. S.; Weers, H. L.; Frnandez, P.; Fernndez de la Pradilla, R.; Castro, S.
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3605.
17
Vase apartado anterior del presente captulo.
28 Captulo 1
bromado no fue reactivo en las condiciones ensayadas. Adems, se observ que

dependiendo de los sustituyentes del sulfxido de partida y del estannano, las
condiciones de reaccin diferan (esquema 1.12). Sin embargo, ambos
procedimientos requeran BHT como inhibidor de radicales, pues en ausencia de
se el rendimiento de la reaccin disminua hasta el 25%.
Esquema 1.12
En el 2000, Huang y col.18 desarrollaron una metodologa alternativa para la

sntesis de 1-alquenil sufxidos con rendimientos elevados y en condiciones suaves
a partir de (Z)--estannil sulfxidos ,-insaturados y cloruro de difeniliodonio en
presencia de Pd(PPh3)4 y CuI (esquema 1.13).
Esquema 1.13
2.2.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfonas.
Como ya se ha comentado las sulfonas son importantes sintones ampliamente

utilizados en qumica orgnica. Por ello, no es de extraar su sntesis mediante
18
Huang, X.; Zhong, P.; Guo, M-P. J. Organomet. Chem. 2000, 603, 249.
reacciones de acoplamiento cruzado partiendo de distintas aproximaciones. En

funcin de la aproximacin utilizada, podemos hacer la siguiente clasificacin: -
arilacin de sulfonas y acoplamiento de sales de sulfinato.
2.2.2.1.- Reacciones de -arilacin/alquilacin de sulfonas.
En 1997 Hartwig19, Buchwald20 y Miura21 describieron de forma independiente las

reacciones de -arilacin de cetonas catalizadas por paladio. La arilacin directa de
enolatos de cetona es un mtodo poco habitual para la preparacin de este tipo de
compuestos con excepcin de la introduccin de grupos arilo con grupos
fuertemente aceptores de electrones y por tanto el procedimiento supera una
limitacin sinttica.
En 1988 Soai y col.22 describieron la arilacin intramolecular catalizada por

paladio de enolatos poco bsicos. Estos autores estudiaron un nmero
representativo de sistemas (-cetosteres, -dicetonas, malonatos, malononitrilos,
etc.), entre los que cabe destacar los -sulfonil steres que dieron lugar a sulfonas
del tipo Cava-Nicolaou (esquema 1.14).23
Esquema 1.14
19
Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382.
20
Palucki, M.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1977, 11108.
21
Satoh, T.; Kawamura, Y.; Miura, M.; Nomura, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1740.
22
Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T.; Ebihara, K. J. Am. Soc. 1988, 43, 4149.
23
Nicolaou, K.C.; Barnette, W.E.; Ma, P. J. Org. Chem. 1980, 45, 1463.
30 Captulo 1
En 1990 Yamanaka24 extendi esta metodologa a la reaccin intermolecular de

condensacin de haluros de arilo y compuestos con grupos metileno activados
catalizadas por paladio (esquema 1.15). Este proceso inclua el estudio del efecto
de los sustituyentes en el haluro de arilo, aunque no se observ gran cambio en el
rendimiento de la reaccin.
Esquema 1.15
Por otro lado, el clsico haluro de arilo fue sustituido por halo-piridinas
obtenindose el correspondiente producto de condensacin con rendimientos
elevados. Ello sugera una elevada generalidad de mtodo.
Desde el punto de vista puramente sinttico es de destacar la importancia de la

contribucin de Beletskaya y col. en el desarrollo de las reacciones de -arilacin
de sulfonas catalizadas por paladio.
Sus primeras aportaciones fueron la introduccin de diferentes grupos aceptores de

electrones (steres, sulfonas, carbonilos y nitrilos) en posicin al grupo sulfonilo
y la utilizacin de cloruros de arilo y vinilo como electrfilos (esquema 1.16).25
Cabe destacar que la eleccin de estas sulfonas no era al azar, pues los grupos
atractores de electrones aumentaban la acidez del enlace C-H facilitando de este
modo la desprotonacin. Mientras los rendimientos obtenidos al emplear ioduros y
bromuros eran elevados (70-90%), los cloruros de arilo daban una conversin
incompleta, obtenindose rendimiento del 25%.
24
Sakamoto, T.; Katoh, E.; Kondo, Y.; Yamanaka, H. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 1513.
25
Kashin, A.N.; Mitin, A.V.; Beletskaya, I.P.; Wife, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2539.
Esquema 1.16
Sin embargo, su aportacin ms relevante est ligada al estudio del mecanismo de

la reaccin.26 En sus primeros ensayos observ que la reaccin slo tena lugar
cuando se empleaba una base fuerte como el hidruro sdico y que como mnimo
eran necesarios dos equivalentes de base. Todo esto indicaba que la base no slo
desprotonaba la sulfona para convertirla en su base conjugada que se incorpora al
ciclo cataltico en la etapa de transmetalacin, sino que estaba tambin implicada
en alguna de las etapas posteriores del ciclo cataltico. Tras numerosos estudios
determin que tras la etapa de transmetalacin, el complejo de paladio resultante
sufra una desprotonacin, la cual se vea ms favorecida cuando la sulfona tena
sustituyentes electrn aceptores (esquema 1.17). Adems, estos resultados
permitieron explicar por qu se produca exclusivamente la monoarilacin de la
sulfona de partida, es decir, la necesidad de una segunda desprotonacin.27
26
pKa<13 en DMSO
a) Mitin, A.V.; Kashin, A.N.; Beletskaya, I.P. J. Organom. Chem. 2004, 689, 1085.
b) Mitin, A.V.; Kashin, A.N.; Beletskaya, I.P. Russian J. Org. Chem. 2004, 40, 802.
27
Resultados similares se han obtenido cuando se han empleado sulfoximinas y
sulfonamidas, con grupos aceptores de electrones en su estructura.
a) Cho, G.Y.; Bolm, C. Org. Lett. 2005, 7, 1351.
b) Zeevaart, J.G.; Parkinson, C.J.; Koning, C.B. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1597.
c) Grimm, J.B.; Katcher, D.W.; Northup, A.B. J. Org. Chem. 2007, 72, 8135.
32 Captulo 1
Esquema 1.17
Recientemente, Niwa y col. han superado una de las limitaciones ms importantes

al conseguir la -arilacin de la bencil sulfona (pKa de 23.428) en presencia de t-
butxido de potasio y catalizada por paladio (esquema 1.18).29 Aunque no
aportaban ninguna hiptesis sobre el mecanismo de reaccin, si que observaron la
necesidad de dos hidrgenos cidos en la sulfona y la ausencia de producto de
diarilacin.
Esquema 1.18
28
pKa=23.4 en DMSO. Bordwell, F.G. Acc. Chem. Res. 1988, 1, 456.
29
Niwa, T.; Yorimitsu, H.; Oshima, K. Tetrahedron 2009, 65, 1971.
2.2.2.2.- Reacciones con sulfinatos.
Aunque las reacciones con sales de sulfinatos no son una metodologa muy
extendida s que se han aplicado puntualmente para la sntesis de sustratos como
las bencil sulfonas y vinil sulfonas.
Sntesis de bencil sulfonas
En 2005 Kuwano describi la sustitucin nucleoflica de carbonatos benclicos con

arenosulfinatos de sodio catalizada por paladio (esquema 1.19).30 Se observ que
el ngulo de mordisco de las fosfinas bidentadas empleadas como ligandos
afectaba el rendimiento de los productos de bencilacin. Por otro lado, la reaccin
se ensay modificando tanto el grado de sustitucin en el anillo aromtico del
carbonato (un grupo o-metilo, dos grupos o-metilo), as como el carcter
aceptor/donor de los sustituyentes (Cl, CO2Me, MeO, NH2) obtenindose en todos
los casos las correspondientes sulfonas con rendimientos superiores al 70%.
Esquema 1.19
Por lo que se refiere al mecanismo de reaccin, Kuwano postul que la rotura del
enlace C-O tena lugar a travs de la formacin de un intermedio de paladio
benclico (I, esquema 1.20). Un equilibrio entre los intermedios I y II permitira
explicar la diferente grado de reactividad de los sustratos con impedimento
estrico, es decir, para los sustratos con un sustituyente en orto el intermedio
catinico I (esquema 1.20) estara ms favorecido mientras que para los sustratos
30
Kuwano, R.; Kondo, Y.; Shirahama, T. Org. Lett. 2005, 7, 2973.
34 Captulo 1
con dos sustituyentes en posicin orto la reaccin transcurrira a travs del

intermedio neutro II (esquema 1.20).
Esquema 1.20
Sntesis de vinil sulfonas
En 1950 Baker describi la sntesis de vinil sulfonas a partir de reacciones de

desplazamiento de -bromoestireno con una sal de sodio de aril sulfinato
(Esquema 1.21).
Esquema 1.21
La preparacin de estos compuestos mediante reacciones de acoplamiento cruzado

entre un haluro de vinilo y un sulfinato de sodio catalizadas por cobre31 o paladio32
se ha descrito recientemente (esquema 1.22).
31
Bian, M.; Ma, C. Synthesis 2007, 2951.
32
a) Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Goggiamani, A.; Parisi, L.; Bernini, R. J. Org. Chem. 2004, 69,
5608.
b) Reeves, D.C.;Rodriguez, S.; Lee, H.; Haddad, N.; Krishnamurthy, D.; Senanayake,
H.C. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2870.
Esquema 1.22
2.2.3.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfuros.
En la literatura son pocos los casos en los que se ha estudiado la reactividad de

sulfuros bromados en reacciones de acoplamiento cruzado. Sin embargo, tal como
demostr Naso33 en 1982, los 1-bromo-2-feniltioetenos eran sustratos adecuados
para la sntesis de dobles enlaces con una estereoqumica bien definida. Estos
productos se obtuvieron a partir de reacciones de acoplamiento cruzado
secuenciales con reactivos de Grignard catalizados por paladio y nquel. Estas
reacciones se caracterizaban por la retencin de la configuracin observada tanto al
partir del ismero E como del ismero Z (esquema 1.23).
33
a) Fiandanese, E.; Marchese, G.; Naso, F.; Ronzini, L. J. Chem. Soc., Chem, Commun.
1982, 647.
b) Fiandanese, E.; Marchese, G.; Naso, F.; Ronzini, L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,
1985, 1115.
36 Captulo 1
Esquema 1.23
Una de las ventajas de estos sustratos es su equivalencia sinttica a grupos

carbonilos.34 Por este motivo y basndose en los resultados obtenidos por Naso,
ocho aos ms tarde Hoshino35 describi la reaccin entre bromo vinil sulfuros y
boranos mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio para
dar los correspondientes alquenil sulfuros (esquema 1.24).
34
a) Corey, E.J.; Erickson, B.W.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1973, 93, 1724.
b) Takahashi. K.; Oshima, H.; Yamanoto, H.; Nokazi, H. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95,
5803.
c) Trost, B.M.; Hiroi, K.; Kurozumi, S. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 438
35
Hoshino, Y. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3983.
Esquema 1.24
A pesar de que ste mtodo presentaba una serie de ventajas como son la
regioselectividad de la reaccin (no se obtuvieron productos de acoplamiento
cruzado en el azufre) y la retencin de la configuracin, el procedimiento estaba
limitado a alquilboranos primarios.
3.- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro.
Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro entre un haluro o

pseudohaluro y un organomagnesiano (con menor frecuencia derivados de cobre o
cinc) son un mtodo til para la formacin de enlaces C-C. Sin embargo, a
diferencia de las reacciones catalizadas por paladio su desarrollo ha sido ms
tardo, por eso no es de extraar que la qumica desarrollada hasta el momento no
sea tan amplia como la del paladio.
Aunque los primeros estudios fueron llevados a cabo por Kochi36 en 1971, ha sido
en el siglo XXI cuando se ha profundizado en el estudio del mecanismo de las
reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro. A partir de estos
estudios se ha podido establecer ciertas diferencias respecto a un ciclo cataltico
convencional propuesto para el paladio:
36
Tamura, M.; Kochi, J.K.; J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1487.
38 Captulo 1
La reaccin de la especie [Fe(MgX)2]n con el haluro orgnico constituye

una mettesis en un enlace ms que una adicin oxidante convencional.
Se postula que la estructura de las especies [Fe(MgX)2]n consiste en
pequeos clusters que incorporan los tomos de magnesio y de hierro, los
cuales estn interconectados a travs de enlaces intermetlicos
37
covalentes.
Puesto que no se generan haluros orgnicos de hierro la siguiente etapa
debe de ocurrir por alquilacin del intermedio generado en vez de por
transmetalacin ([Fe(MgX)(R1)] [Fe(MgX2)2(R1)(R2)].
Adems, los resultados obtenidos en las reacciones de acoplamiento cruzado entre

un reactivo de Grignard y diferentes electrfilos sugieren que la reaccin puede
transcurrir a travs de ms de un mecanismo, siendo las parejas redox implicadas
FeI/FeIII, Fe0/FeII, Fe-II/Fe0. Se cree que las diferentes posibilidades estn
interconectadas, lo cual hace ms difcil determinar el ciclo redox dominante para
una reaccin determinada. Sin embargo, cualquiera de estas tres posibilidades debe
comenzar con la reduccin de las sales de FeII o FeIII a especies de Fe0 por reaccin
con el reactivo de Grignard. La especie de Fe0 generada puede entrar en un ciclo
Fe0/FeII (ciclo A, esquema 1.25) o puede ser reducida a especies con estado de
oxidacin ms bajo (Fe-II), por accin de dos equivalentes ms de reactivo de
Grignard, para reaccionar a travs del par redox Fe-II/Fe0(ciclo B, esquema 1.25).38
Una tercera posibilidad es una transferencia electrnica de la especie de FeII,
37
a) Bogdanovic, B.; Schwickardi, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4610.
b) Aleandri, L.E.; Bogdanovic, B.; Bons, P.; Drr, C.; Gaidies, A.; Hartwig, T.; Huckett,
S.C.; Lagarden, M.; Wilczok, U.; Brand, R.A. Chem. Mater. 1995,7, 1153.
38
Los complejos de Fe(-II) son capaces de dar las reacciones de acoplamiento cruzado de
reactivos de Grignard y electrfilos orgnicos.
a) Frstner, A.; Leitner, A.; Mndez, M.; Krause, H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
12856.
b) Frstner, A.; Martin, R.; Krause, H.; Seidel, G.; Goddard, R.; Lehman, C.W. J. Am.
Chem. Soc. 2008, 130, 8773.
generada en el ciclo cataltico A, para dar la especie FeI, inicindose as un proceso

redox entre las especies FeI y FeIII (Ciclo C, esquema 1.25). 36b,39
39
Entre los ejemplos que confirman este ciclo cabe destacar la prdida de la quiralidad,
reacciones de apertura de ciclo radicalarias y el hecho de que dos diasteroismeros den el
mismo ismero tras reaccionar con un reactivo de Grignard.
a) Nakamura, M.; Matsuo, K.; Ito, S.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3686.
b) Jonas, K.; Schieferstein, L.; Krger, C.; Tsay, Y.H. Angew. Chem. Int. Ed. 1979, 91,
590.
c) Bedford,, R.B.; Betham, M.; Bruce, D.W.; Danopoulos, A.A.; Frost, R.M.; Hird, M. J.
Org. Chem. 2006, 71, 1104.
d) Nakamura, M.; Ito, S.; Matsuo, K.; Nakamura, E. Synlett 2005, 1794.
40 Captulo 1
Esquema 1.25
Por otro lado, la eficacia en el acoplamiento de arilos y/o alquilos con haluros
orgnicos mediante este procedimiento depende de una serie de factores:
La eleccin del catalizador y de las condiciones de reaccin (por ejemplo

la adicin lenta de uno de los reactivos) pueden aumentar la selectividad de
la reaccin de acoplamiento cruzado gracias a la eliminacin de otras vas
de reaccin (por ejemplo, el homoacoplamiento).
Entre los aditivos ms frecuentes en las reacciones de acoplamiento
cruzado catalizadas por hierro se encuentran las aminas (TMEDA, NMP,
DABCO, NEt3) Estos ligandos se emplean para disminuir los productos de
-eliminacin de hidruro.
En algunos casos la inhibicin de la formacin del producto de
homoacoplamiento del reactivo organometlico se consigue tanto mediante
la utilizacin de reactivos de cobre40 como mediante el uso del sistema
cataltico FeF3/NHC41.
Aunque es posible la utilizacin de organometlicos de zinc y cobre en las
reacciones de acoplamiento cruzado es necesaria su preparacin a partir de
reactivos de Grignard porque la presencia de la sal de magnesio generada
es necesaria para que tenga lugar la conversin.39d
3.2- Aplicaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por

hierro.
Como ya se ha comentado, el estudio de las reacciones de acoplamiento cruzado

catalizadas por hierro ha sufrido un gran incremento en los ltimos aos. Sin
40
Sapountzis, I.; Lin, W.; Kofink, C.C.; Despotopoulou, C.; Knochel, P. Angew, Chem. Int.
Ed. 2005, 44, 1654.
41
Hatakeyama, T.; Nakamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9844.
42 Captulo 1
embargo, esta qumica no se ha extendido todava a reacciones de acoplamiento

cruzado en las que intervengan grupos sulfona o sulfxido como electrfilos.42
Se ha elegido como criterio para la elaboracin de los distintos apartados el tipo de

hibridacin de los tomos de carbono que intervienen en la formacin del nuevo
enlace.
3.2.1.- Haluros de arilo y alquenilo.
Como se ha analizado en apartados anteriores, la aplicacin de los metales de

transicin ha supuesto un avance e innovacin importante en los mtodos se
sntesis de los compuestos aromticos y de los alquenos. Prueba de ello son las
reacciones de acoplamiento cruzado de haluros de arilo con reactivos
organometlicos de diferente hibridacin que se describen a continuacin.
3.2.1.1.- Arilos.
Desde el punto de vista sinttico es de destacar la importancia de la reciente

contribucin de Frstner43 en el desarrollo de las reacciones de acoplamiento
cruzado entre un haluro de arilo o heteroarilo y un reactivo de alquil magnesio.
Su primera aportacin data de 2002, cuando encontr que entre los electrfilos
empleados en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro, los
correspondientes cloruros, tosilatos y triflatos dan mejores resultados que ioduros y
bromuros, stos ltimos presentaban una conversin parcial con competencia de
los productos de deshalogenacin. Sealar que estos resultados contrastaban con la
42
Destacar que son varios los ejemplos en la literatura en la que el grupo sulfona acta
como grupo saliente en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro.
43
a) Frstner, A.; Leitner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 609.
b) Frstner, A.; Leitner, A.; Mndez, M.; Krause, H. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
13856.
c) Frstner, A.; Krause, H.; Lehmann, C.W. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 440.
d) Frstner, A.; Martin, R.; Krause, H.; Seidel, G.; Goddard, R.; Lehmann, C.W. J. Am.
Chem. Soc. 2008, 130, 8773.
qumica habitual del paladio y del nquel, en la que tosilatos y triflatos son peores
grupos salientes que yoduros y bromuros.
Adems del efecto de los haluros, se ha estudiado la influencia del reactivo

organometlico: magnesianos, derivados de cinc, manganeso, litio y aluminio.
Entre los distintos nuclefilos ensayados los nicos que no reaccionaron fueron los
derivados de litio y aluminio, debido posiblemente a la necesidad de la formacin
de enlaces hierro-metal de carcter mayormente covalente en las especies
catalticas activas.
Asimismo, la especie cataltica de hierro presente en el medio de reaccin afecta al

rendimiento. Mientras la especie Fe(acac)3 es la ms apropiada desde el punto de
vista econmico y prctico (es barato y no higroscpico) slo es adecuado para
reactivos de Grignard primarios, mientras que el complejo Fe(salen)Cl lo es para
los secundarios.
Anteriormente se ha comentado que el mecanismo de las reacciones de

acoplamiento cruzado catalizadas por hierro no se conoce todava bien. No
obstante sealar que, la mayor parte de los estudios de elucidacin del mecanismo
han sido llevados a cabo por Frstner y col. Tras aislar el complejo
[(Me4Fe)(MeLi)][Li(OEt2]2 y utilizarlo como catalizador en reacciones con
arilmagnesianos y etilmagnesianos, concluy que las reacciones de acoplamiento
cruzado con magnesianos con H en posicin , reducan el Fe(II o III) a Fe(-II),
produciendo un ciclo cataltico redox Fe-II/Fe0 (esquema 1.26).44 Sin embargo, los
reactivos de arilmagnesio o de metil magnesio incapaces de dar reacciones de -
eliminacin para reducir el hierro transcurran a travs de complejos de tipo ato
(esquema 1.26).
44
Ciclo cataltico ms aceptado en la actualidad. Aspectos relativos al ciclo cataltico se
encuentran descritos en el apartado Consideraciones generales del hierro del presente
captulo.
44 Captulo 1
Esquema 1.26
Por otro lado, las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro se han
extendido tambin a la sntesis de productos biolgicos. Entre los ejemplos de
sntesis de productos naturales, se puede citar la preparacin de la (R)-(+)-
Muscopiridina45 (esquema 1.27), el agente inmunosupresivo FTY72046 (esquema
1.28), la Latrunculina B47 (esquema 1.29) y la montipiridina45a. Adems, se ha
aplicado tambin esta metodologa a la sntesis de bases 6-metil purinas sustituidas
en posicin 2, utilizadas como antitumorales.48
45
Frstner, A.; Leitner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 308.
46
Seidel, G.; Laurich, D.; Frstner, A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3950.
47
Frstner,A.; De Souza, D.; Parra-Rapado. L.; Jensen, J.T. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,
42, 5358.
48
Hocek, M.; Dvrkov, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 5773.
Esquema 1.27
Esquema 1.28
46 Captulo 1
Esquema 1.29
A diferencia de los haluros de alquil magnesio, las reacciones de acoplamiento

cruzado entre haluros de arilo y haluros de aril magnesio, y de acuerdo con lo
descrito por Frstner43a, tienen lugar con bajos rendimientos. La explicacin de
estos resultados se bas en los estudios de Kharasch49, segn los cuales los haluros
de aril magnesio en presencia de sales de metales de transicin descomponan
formando biarilos homoacoplados a travs de un ciclo cataltico competitivo.
No obstante, el desarrollo de una serie de condiciones especiales ha permitido

emplear como electrfilos a haluros de arilo. As pues, entre los escasos ejemplos
que se recogen en la bibliografa de formacin de enlaces Csp2-Csp2, se encuentra
la reaccin de acoplamiento cruzado de haluros de arilo con diversos
organocupratos, descrita por Knochel y col (esquema 1.30).40 Estos autores
49
a) Kharasch, M.S.; Fields, E.K. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2316.
b) Kharasch, M.S.; Nudenberg, W.; Archer, S. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 495.
establecieron que la clave del xito para esta reaccin era la presencia de
organometlicos de cobre, los cuales inhiban la formacin de biarilos
(homoacoplamiento).
10mol% Fe(acac)3
Cu(CN)MgCl DME/THF
25-80C R1
R I
R
R1
R= CO2Et, OMe, OTf
R1= CO2Et, COPh, COMe, CN, CONR2
Esquema 1.30
En las condiciones de reaccin se observ que la naturaleza del grupo saliente del
electrfilo presentaba una gran influencia sobre el producto de acoplamiento
cruzado. As pues, la reactividad de estos compuestos frente a los organocupratos
(I>Br>Cl>OTf>OTs) presentaba un orden inverso a la reactividad observada frente
a haluros de alquil magnesio.
Las condiciones de reaccin relativamente suaves, resultaban compatibles con

diferentes grupos funcionales como steres, cetonas y nitrilos. Adems, la
quimioselectividad observada era elevada y la presencia de grupos atractores de
electrones en el electrfilo aceleraba la reaccin de acoplamiento cruzado.
Por tanto, dado el xito de la reaccin no es de extraar que esta metodologa se

extendiera a arilos con funciones amida o quinolinonas no protegidas, para dar los
correspondientes bifenilos polifuncionales (I, II esquema 1.31) o quinolinonas
funcionalizadas (III, esquema 1.31) con una funcin amida secundaria.50
50
Kofink, C.C.; Blank, B.; Pagano, S.; Gtz, N.; Knochel, P. Chem Commun. 2007, 1954.
48 Captulo 1
Esquema 1.31
Recientemente, Hatekayama y col.51 han descrito la sntesis de biarilos mediante

reacciones de acoplamiento cruzado catalizada por FeCl3 o FeF3 y un ligando de
tipo carbeno entre un haluro de arilo y un aril magnesiano. Estudios tericos han
demostrado que el ion fluoruro influye en la selectividad de la reaccin hacia la
formacin del producto de acoplamiento cruzado.
3.2.1.2.- Alquenilos.
Son numerosos los ejemplos descritos en la literatura en los que describen

reacciones de acoplamiento cruzado entre un haluro de alquenilo y un
organometlico alqulico. No obstante, todos ellos presentaban algunas
caractersticas comunes, las cuales se describen a continuacin:
-Las reacciones de los alquenos con derivados de alquil magnesio52, litio53,

manganeso54, bien sea primarios, secundarios o terciarios (se observaron
importantes cantidades de producto de -eliminacin), conservaban la
51
Hatekayama, T.; Hashimoto, S.; Ishizuka, K.; Nakamura, M. J. Am. Chem. Soc. 2009,
131, 11949.
52
a) Tamura, M.; Kochi, J.K. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 1487.
b) Tamura, M.; Kochi, J.K. Synthesis 1971, 303.
c) Neumann, S.M.; Kochi, J.K. J. Org. Chem. 1975, 40, 599.
53
Walborsky, H.M.; Banks, R.B. J. Org. Chem. Soc. 1981, 46, 5074.
54
Cahiez, G.; Marquais, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1773.
estereoqumica del producto de partida. Por otro lado, los estudios cinticos
llevados a cabo por Kochi determinaron que los ismeros trans reaccionaban
ocho veces ms rpido que los correspondientes ismeros cis. A diferencia de
Kochi el resto de autores observaron que no era necesaria la utilizacin de un
exceso de alqueno para la obtencin del correspondiente producto de
acoplamiento cruzado.
-En el estudio de la reaccin se concluy que la conversin en el producto de
acoplamiento cruzado estaba altamente influenciada por la estructura del
catalizador de hierro(III). As pues, complejos de hierro (III) con ligandos del
tipo -dicetonas eran los ms efectivos, encontrndose entre los ms habituales
53,55
el Fe(acac)3 , el Fe(DBM)352c. Por otro lado, algunos autores emplean el
FeCl356a como catalizador en las reacciones de acoplamiento cruzado.
-En algunos casos se observaba la desactivacin del catalizador debido a la

formacin de agregados de hierro. Este proceso poda retardarse mediante la
adicin de ligandos (NMP53,56, fosfinas52c) que modificaran la esfera de
coordinacin del hierro impidiendo la formacin de dichos agregados.
Asimismo, esta metodologa se ha extendido a la sntesis de productos naturales

como el dieno aislado de la Diparopsis castanea (Esquema 1.32)55b o como
precursores (Esquema 1.33)55c.
1mol%Fe(acac)3
THF, 20C, 20min OH
7
OPO(OEt)2 + BrMg OMgCl 8
Ac2O
OAc
8
Diparopsis castanea
Esquema 1.32
55
a) Hlzer, B.; Hoffmann, R.W. Chem. Commun, 2003, 732.
b) Cahiez, G.; Habiak, Gager, O. Org. Lett. 2008, 10, 2389.
c)Le Marquand, P.; Tsui, G.C.; Whitney, J.C.C. Tam, W. J. Org. Chem. 2008, 73, 7829.
56
Cahiez, G.; Avedissian, H. Synthesis 1998, 1199.
50 Captulo 1
Esquema 1.33
Aunque, se han llevado a cabo diferentes estudios para determinar el mecanismo de

reaccin57 cabe destacar la propuesta realizada por Hlzer y col.56a en la que se
emple un reactivo de Grignard quiral secundario. Al llevar a cabo la reaccin con
bromuro de vinilo se observ un exceso enantiomrico del 53% lo cual sugera un
mecanismo de reaccin radicalario. Una de las posibilidades de reaccin sera una
transmetalacin del organometlico en que se vera implicado un proceso de
transferencia electrnica (Va A, esquema 1.34) que producira una recombinacin
de los fragmentos para dar una mezcla racmica. Otra posibilidad sera una
transmetalacin con retencin de la configuracin (Va B, esquema 1.34). Sin
embargo, la debilidad del enlace Fe-alquilo formado provocara la rotura
homoltica del enlace que dara lugar a la racemizacin observada (Va C,
esquema 1.34).
Esquema 1.34
57
Sealar que los mecanismos de reaccin propuestos coinciden con los diferentes ciclos
descritos en el apartado Consideraciones generales del hierro. Vase referencias 53c y 54.
En 1975 Kochi describi por primera vez la reaccin de acoplamiento cruzado

entre 1-bromo estireno y un bromuro de fenil magnesio catalizada por Fe(DBM)3
en THF para dar el correspondiente producto de acoplamiento cruzado en un
32%(va A, esquema 1.35).52c
Esquema 1.35
Sin embargo, una dcada ms tarde Molander y col. tras ensayar distintos
disolventes (ter, THF, DME y dioxano), as como distintas cantidades de alqueno,
obtuvieron el correspondiente estireno con rendimientos del 68% (va B, esquema
1.35).58 A diferencia de Kochi, observ que el producto de acoplamiento cruzado
se obtena a partir de mezclas equimolares del alqueno y del magnesiano. Por otro
lado, mientras alquenos con geometra E daban el correspondiente producto de
acoplamiento cruzado con retencin de la configuracin, los ismeros Z daban
mezclas. Aunque no se postul ninguna hiptesis, s que se observ que cuanto
mayor era el impedimento estrico del aril magnesiano empleado en las reacciones
de acoplamiento cruzado con el ismero Z, mayor era la proporcin de ismeros
del producto de acoplamiento cruzado.
En 2001 Knochel ampli esta metodologa a reactivos de aril magnesio sustituidos

con grupos funcionales sensibles, como son steres, ciano, trialquilsiloxi o
58
Molander, G.A.; Rahn, B.J.; Shubert, D.C.; Bonde, S.E. Tetrahedron Lett. 1983, 24,
5449.
52 Captulo 1
nonaflato (ONf), y utilizando como catalizador la especie Fe(acac)3.59 En este caso

tambin se observ retencin de la configuracin en los ismeros E. Sin embargo,
su aportacin ms relevante fue la reaccin de acoplamiento cruzado en fase slida,
sobre la cual se generaban los reactivos de Grignard (esquema 1.36).
Esquema 1.36
Por otra parte, Frstner aplic las reacciones de acoplamiento cruzado entre
alquenil triflatos derivados de cetonas, -steres o 1,3-dicetonas cclicas y aril
magnesianos funcionalizados en el anillo aromtico (ster, acetal, alquino,
trimetilsililo, cloros).60
3.2.2.- Haluros de alquilo.
Aunque la mayora de las reacciones de acoplamiento cruzado de electrfilos con

hibridacin sp3catalizadas por hierro tienen lugar con haluros de aril magnesio,
recientemente se ha descrito las primeras reacciones con haluros de alquil y vinil
magnesio. Por este motivo, este apartado se encuentra dividido teniendo en cuenta
la hibridacin y caractersticas del nuclefilo empleado.
3.2.2.1.- Reacciones con arilmagnesianos.
3.2.2.1.1.- Reacciones en ausencia de aditivos.

En 2004 Hayashi describi la primera reaccin de acoplamiento cruzado entre un
bromuro de aril magnesio y un haluro de alquilo primario o secundario catalizada
por hierro, en la cual, junto con el producto de acoplamiento cruzado se obtuvo un
59
Dohle, W.; Kopp, F.; Cahiez, G.; Knochel, P. Synlett 2001, 12, 1901.
60
Scheiper, B.; Bonnekessel, M.; Krause, H.; Frstner, A. J. Org. Chem. 2004, 69, 3943.
20% de -eliminacin (esquema 1.37).61 A diferencia de lo que ocurra

habitualmente, el empleo de la N-metil pirrolidina como ligando y THF como
disolvente produca un aumento de los productos secundarios de
homoacoplamiento del magnesiano y de deshalogenacin del alquilo de partida.
Esquema 1.37
Esta reaccin presentaba una serie de limitaciones en cuanto a generalidad de los
alquilos de partida, la reactividad de los correspondientes cloruros, ioduros o
tosilatos de alquilo era inferior a la del correspondiente derivado bromado. Por otra
parte, el sistema cataltico era sensible al impedimento estrico tanto del
magnesiano (los sustituyentes en posicin orto disminuan el rendimiento) como
del alquilo (los haluros de alquilo terciario no reaccionaban).
Esquema 1.38
Cabe sealar que, al intentar demostrar la selectividad del haluro de alquilo con
hibridacin sp3 frente al de hibridacin sp2 con este sistema cataltico, se observ
61
Nagano, T.; Hayashi, T. Org. Lett. 2004, 6, 1297.
54 Captulo 1
que para que la reaccin tuviera lugar en el carbono sp2 era necesario el empleo de
las condiciones de reaccin establecidas por Frstner (THF, NMP)43 si no la
reaccin no tena lugar (esquema 1.38).
3.2.2.1.2.- Reacciones con ligandos de tipo amina.
Nakamura y col. obtuvieron resultados similares con el empleo de FeCl3 y un

aditivo como catalizador (esquema 1.39).62 Entre los ensayos realizados se observ
que la TMEDA inhiba la formacin del producto de -eliminacin, mientras que
otras aminas como la DABCO, NMP o Et3N favorecan el producto de -
eliminacin frente al de acoplamiento cruzado. Adems, a diferencia de los
resultados obtenidos por Hayashi, el empleo de derivados iodados o clorados no
afectaba al rendimiento de la reaccin.
Esquema 1.39
Tambin observaron que los haluros primarios eran menos reactivos que los
secundarios y que los haluros terciarios daban mezclas de productos de eliminacin
y reduccin. La prdida de quiralidad observada al emplear un bromuro de alquilo
quiral aportaba indicios sobre el mecanismo de reaccin indicando la formacin de
un intermedio radicalario.
Sin embargo, habra que esperar un ao ms para que Nakamura utilizase los
reactivos de cinc como nuclefilos en las reacciones de acoplamiento cruzado de
haluros de alquilo catalizadas por hierro (esquema 1.40).63 El objetivo era superar
la limitacin impuesta por los reactivos de Grignard, es decir, su incompatibilidad
62
Nakamura, M.; Matsuo, K.; Ito, S.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3686.
63
Nakamura, M.; Ito, S.; Matsuo, K.; Nakamura, E. Synlett 2005, 11, 1794.
con numerosos grupos funcionales, aunque como se ha comentado anteriormente,

Frstner ya haba demostrado que los magnesianos eran compatibles con
determinados grupos funcionales en este tipo de reacciones.
Esquema 1.40
En un comienzo se emplearon diaril cincatos como nuclefilos, sin embargo sto

supona una limitacin, dado que nicamente uno de los dos arilos poda utilizarse
en la reaccin de acoplamiento cruzado. Por ello, decidieron sustituir un arilo por
un ligando no transferible como el Me3SiCH2. Otro problema que surgi era la
necesidad de preparar los reactivos de cinc, en este caso, por transmetalacin de
reactivos de Grignard, ya que en ausencia de la sal de magnesio la reaccin de
acoplamiento cruzado no funcionaba.
Una vez superados los problemas iniciales encontraron que la reaccin funcionaba
con derivados bromados y iodados (los clorados reaccionaban peor), el sistema era
compatible con numerosos grupos funcionales (alquenil, TMS, alquinil, steres y
nitrilos). No obstante, al igual que ocurra con los magnesianos en los alquilos
quirales se observ la prdida de la quiralidad.
En 2007 Cahiez y col. intentaron mejorar los resultados descritos hasta el momento
en la literatura utilizando Fe(acac)3 como catalizador y una mezcla
TMEDA/HMTA como ligando (esquema 1.41). 64
64
Cahiez, G.; Habiak, V.; Duplais, C.; Moyeux, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4364.
56 Captulo 1
Esquema 1.41
Mientras que la reaccin con bromuros y ioduros de alquilo secundarios tena lugar
con rendimientos elevados, el correspondiente derivado clorado no reaccionaba.
Por otro lado, este sistema cataltico permiti que la reaccin de haluros de alquilo
primarios tuviese lugar con rendimientos elevados (70%).65
3.2.2.1.3.- Reacciones con ligandos de fosfro y arsenio.
Bedford utiliz tanto ligandos fosfina, fosfito, arsina como carbenos para la especie
de hierro(III) en reacciones de acoplamiento cruzado con haluros de alquilo
primarios y secundarios con hidrgenos en posicin .66 Aunque se abra la puerta
a un nuevo tipo de ligandos, los resultados obtenidos no diferan mucho de los
obtenidos con TMEDA o con complejos de hierro en bajo estado de oxidacin,
llegando a ser en algunos casos inferiores (el magnesiano con dos sustituyentes
orto en el anillo aromtico no reaccionaban).
La aplicacin de los avances en las reacciones de acoplamiento cruzado

desarrollados en los ltimos aos no se puede extrapolar a reactivos
organometlicos perfluorados debido a su elevada labilidad y baja reactividad. Con
el fin de superar esta limitacin, Hatekeyama y col. han descrito las reacciones de
65
Tal como se puede ver en otros epgrafes, parece que la reactividad de los haluros
primarios es inferior a la de los haluros secundarios.
66
Bedford, R.B.; Betham, M.; Bruce, D.W.; Danapoulos, A.A.; Frost, R.M.; Hird, M. J.
Org. Chem. 2006, 71, 1104.
acoplamiento cruzado entre un haluro de alquilo y un organometlico de cinc

perfluorado catalizado por hierro y un ligando fosfina (DPPBz) (esquema 1.42).67
Esquema 1.42
Cabe sealar que, en los primeros ensayos se utiliz TMEDA como ligando, pero
su carcter donor de electrones aumentaba la capacidad reductora del hierro lo cual
facilitaba la rotura del enlace C-F. Sin embargo, los ligandos fosfinas aumentaron
la selectividad y reactividad de estos compuestos hacia el producto de
acoplamiento cruzado.
A diferencia de los derivados bromados y iodados que reaccionaban fcilmente con

una gran variedad de producto mono, di y trifluorados, los correspondientes
cloroalcanos primarios eran inertes en estas condiciones de reaccin. Por otro lado,
la prdida de quiralidad observada en ensayos con haluros de alquilo quirales y la
apertura de los anillos de ciclopropanos presentes en algunos sustratos sugieren la
existencia de un intermedio radicalario.
67
Hatakeyama, T.; Kondo, Y.; Fujiwara, Y.; Takaya, H.; Ito, S.; Nakamura, E.; Nakamura,
M. Chem. Commun, 2009, 1216.
58 Captulo 1
3.2.2.1.4.- Reacciones con complejos de hierro.
Frstner68 hizo extensiva a haluros de alquilo la utilizacin de los catalizadores con

estado de oxidacin bajo previamente desarrollados para los haluros de arilo
(esquema 1.43). Sin embargo, su aportacin ms importante fue la demostracin
de la compatibilidad de los reactivos de Grignard con numerosos grupos
funcionales (cetonas, esteres, cloruros, nitrilos, isocianatos, teres, acetales y
grupos trimetilsililo) en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por
complejos de hierro.
Esquema 1.43
Bedford y col. basndose en los resultados obtenidos por Frstner en las reacciones
de acoplamiento cruzado de haluros de arilo con bromuros de alquil magnesio,
catalizadas por complejos de Fe(III) con ligandos de tipo salen43, emplearon dichos
complejos (esquema 1.44) para reacciones con haluros de alquilo con hidrgenos
en .69 Demostraron que era un mtodo apropiado para las reacciones con
bromuros de alquilo primarios y secundarios con H en . Pero, estos complejos
manifestaron tener un bajo control estereoqumico, puesto que en mezclas iniciales
no racmicas la proporcin de cada ismero no se mantena.
68
Martn, R.; Frstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3955.
69
Bedford, R.B.; Bruce, D.W.; Frost, R.M.; Goodby, J.W.; Hird, M. Chem. Commun. 2004,
2822.
Esquema 1.44
Cahiez observ que utilizar el complejo [(FeCl3)2(TMEDA)3]65 permita reducir la

cantidad de amina necesaria, as como trabajar a temperatura ambiente y no a
temperaturas inferiores a 0C. Adems demostr ser un mtodo adecuado para las
reacciones de acoplamiento cruzado de bromuros de alquilo primarios y
secundarios (esquema 1.45).
Esquema 1.45
Por otro lado, Kovak ha sintetizado una serie de complejos de hierro con ligandos
fenol que han demostrado ser catalizadores adecuados para las reacciones de
acoplamiento cruzado de haluros de alquilo primarios con aril magnesianos
(esquema 1.46).70 Aunque se han obtenido varios productos secundarios (-
eliminacin, deshalogenacin, y homoacoplamiento), stos slo se han detectado
en trazas. Mientras ioduros y bromuros de alquilo daban el correspondiente
producto de acoplamiento cruzado con buenos rendimientos, la utilizacin de los
correspondientes derivados clorados produca una disminucin del producto de
acoplamiento cruzado y un aumento de la proporcin de biarilos.
70
Chowdhury, R. R.; Crane, A. K.; Fowler, C.; Kwong, P.; Kozak, C. M. Chem. Commun.
2008, 94.
60 Captulo 1
Esquema 1.46
3.2.2.1.5.- Reacciones en lquidos inicos.
Gaertner y col. desarrollaron un lquido inico que contena hierro

(tetracloroferrato de butilmetilimidazolio, bmim-FeCl4) como catalizador para las
reacciones de acoplamiento cruzado entre un reactivo de Grignard y un haluro de
alquilo. Junto con el producto de acoplamiento cruzado deseado se obtenan trazas
de los productos de -eliminacin y de eliminacin reductora del alquilo.
(esquema 1.47).71
Esquema 1.47
La ventaja de este sistema era que los productos se podan separar por decantacin
y que el catalizador, el cual estaba inmovilizado, se poda reutilizar. Con todo, los
mejores resultados se obtuvieron con magnesianos pobres en electrones.
71
Bica, K.; Gaertner, P. Org. Lett. 2006, 8, 734.
3.2.2.1.6.- Reacciones con nanopartculas.
En 2006 Bedford72 describi la primera reaccin de acoplamiento cruzado entre un

haluro de alquilo y un derivado de aril magnesio catalizada por nanopartculas de
hierro, bien formadas in situ bien preformadas.
Esquema 1.48
En los primeros ensayos con el precatalizador FeCl3-dpph se observ la formacin

de un precipitado negro, lo cual sugiri la formacin de nanopartculas de hierro73
(esquema 1.48). Un anlisis de TEM confirm la existencia de nanopartculas de
hierro (5-12nm) asociadas a partculas de MgX2. Puesto que estas nanopartculas
estaban estabilizadas por ligandos fosfina, se decidi la utilizacin de un
estabilizante ms simple, el polietilenglicol (esquema 1.49). En este caso, las
nanopartculas eran generadas in situ. Esta metodologa permita la utilizacin de
derivados clorados, bromados y iodados en alquilos secundarios y de derivados
bromados en alquilos primarios.
Esquema 1.49
72
Bedford, R.B.; Betham, M.; Bruce, D.W.; Davis, S.A.; Frost, R.M.; Hird, M. Chem.
Commun. 2006, 1398.
73
Las suspensiones de nanopartculas de hierro son generalmente negras. Por ejemplo ver:
Koltypin, Y.; Perkas, N.; Gedanken, A. J. Mat. Chem. 2004, 14, 2975.
62 Captulo 1
3.2.2.2- Reacciones con vinilmagnesianos.
A pesar que las reacciones de acoplamiento cruzado entre un bromuro de vinilo y

un bromuro de alquil magnesio catalizadas por hierro se describieron en 199752, no
ha sido hasta 2007 cuando se ha descrito la aproximacin inversa.
Cossy y col.74 han demostrado que el FeCl3 en presencia de TMEDA cataliza de

modo eficiente las reacciones de acoplamiento cruzado entre haluros de alquilo y
varios bromuros de vinil magnesio. Adems, demostraron que las condiciones de
reaccin eran compatibles con distintas funciones polares como son bromoacetales
y bromosteres.
Con el fin de determinar si la reaccin transcurra a travs de un intermedio

radicalario se ensay la reaccin de acoplamiento cruzado entre un haluro orgnico
y diferentes magnesianos. Sorprendentemente, se observ que dependiendo de la
estructura del magnesiano empleado se produca la reaccin de acoplamiento
cruzado (esquema 1.50) o bien se obtena un producto cuya formacin sugera la
existencia de un intermedio radicalario (esquema 1.51).
Esquema 1.50
74
Gurinot, A.; Reymond, S.; Cossy, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 6521.
Esquema 1.51
3.2.2.3- Reacciones con alquilmagnesianos.
Como ya se ha comentado anteriormente, son escasas las reacciones de

acoplamiento cruzado descritas en la literatura en las que se forman enlaces Csp3-
Csp3. Los primeros estudios fueron llevados a cabo por Kochi en 1971, no obstante
la formacin de enlaces Csp3-Csp3 a travs de reacciones de acoplamiento cruzado
entre alquilos no activados y alquilmagnesianos no tuvo lugar, obtenindose los
productos de deshalogenacin y reduccin (esquema 1.52).36,75
Esquema 1.52
En 2007 se describi la reaccin de acoplamiento cruzado con haluros de alquilo
no activados. Chai i col. observaron tras numerosos ensayos, en los que se
probaron distintas fosfinas (PPh3, triciclohexilfosfina, etc.) y varios disolventes
(THF, diclorometano y 1, 4 dioxano), que el sistema Fe(OAc)2/xantPhos en dietil
ter catalizaba con rendimientos moderados las reacciones de acoplamiento
cruzado entre un bromuro de alquilo primario y un reactivo de Grignard primario
75
Tamura, M.; Kochi, J. J. Organomet. Chem. 1971, 31, 289.
64 Captulo 1
(esquema 1.53).76 Sin embargo, los bromuros de alquilo secundarios reaccionaban

mal en estas condiciones de reaccin.
Esquema 1.53
Aunque no establecieron un mecanismo de reaccin claro, s que determinaron la

posibilidad de intermedios de reaccin radicalarios, mediante reacciones de
acoplamiento cruzado en las que se observ la formacin (ec.1, esquema 1.54) y la
apertura de ciclos (ec.2, esquema 1.54).
Esquema 1.54
76
Dongol, K.G.; Koh, H.; Sau, M.; Chai, C.L.L. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1015.
65 Resultados y discusin
RESULTADOS Y DISCUSIN
NDICE
1.- -Halo vinil sulfxidos.
1.1.- Empleo del 1-bromo vinil sulfxido racmico.
1.1.1.- Empleo de las condiciones de Suzuki- Miyaura.
1.1.2.- Empleo de distintos sistemas catalticos en la reaccin de
Suzuki-Miyaura.
1.2.- Reaccin de acoplamiento cruzado del 1-bromo-2-(1-

(fenilsulfinil)vinil)benceno con un cido bornico catalizada por
paladio.
1.3.- Empleo del bromo vinil sulfxido quiral. Iodacin y arilacin de

sulfxidos quirales.
1.3.1.-Yodacin de sulfxidos quirales.
1.3.2.-Arilacin de -yodo vinil sulfxidos quirales.
2.- -Halo sulfonas primarias.
2.1.- Ensayos iniciales.
2.2.-Optimizacin de las condiciones de reaccin.
2.3.-Determinacin del alcance de la metodologa.
2.4.-Mecanismo de reaccin.
Ensayos para la determinacin del ciclo cataltico.
Ciclo cataltico propuesto.
3.-Estudio comparativo de la reactividad de sulfxidos, sulfonas y sulfuros en

reacciones de acoplamiento cruzadas catalizadas por paladio y hierro.
3.1.-Reacciones de acoplamiento cruzado con electrfilos de hibridacin

sp3.

sp2.
Este captulo se centra en el estudio de la formacin de enlaces C-C por medio de

una reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio o hierro entre un
haluro de alquilo o vinilo y un compuesto organometlico de arilo, bien sea de boro
o de magnesio (esquema 1.55).
1 Y X R1 R2
a SO Br C6H5 CH2
b SO I 4-CH3C6H5 CH2
c SO2 Br C6H5 H,H
d SO2 Cl C6H5 H,H
e SO2 Br C6H5 CH3
f SO Br C6H5 H,H
g SO Cl C6H5 H,H
h SO Br C6H5 CH3
i S Cl 4-ClC6H5 H,H
j SO2 Br C6H5 CH2
k S Br C6H5 CH2
Esquema 1.55
Las reacciones de acoplamiento cruzado ms frecuentes tienen lugar entre un

haluro de arilo o pseudohaluro (reactivo electrfilo) y un compuesto
organometlico (reactivo nuclefilo). Sin embargo, son pocos los ejemplos en la
literatura en los que se describen el uso de sulfxidos8-18, sulfuros33-35 o sulfonas19-32
en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transicin.
Puesto que los sulfxidos y las sulfonas son compuestos que se emplean
frecuentemente en sntesis orgnica, el estudio de su reactividad en reacciones con
metales de transicin ofrece un campo de trabajo interesante
A pesar de que en la actualidad, la reaccin de Suzuki-Miyaura es un campo de

investigacin muy activo, hasta la fecha las reacciones de acoplamiento cruzado de
1-halo vinil sulfxidos catalizadas por paladio descritas emplean bsicamente
organometlicos de estao, los cuales se caracterizan por su toxicidad. Puesto que,
los alquenil sulfxidos resultantes de las reacciones de acoplamiento cruzado son
sustratos adecuados para reacciones de adicin conjugadas a -sulfinil enonas
77
, reacciones Diels-Alder78, aceptores de Michael79, reacciones de Pummerer80 y
reducciones de -cetosulfxidos81. Se consider interesante estudiar la
aplicabilidad de los cidos bornicos dirigidos a la sntesis de alquenilsulfxidos
(esquema 1.56).
77
Posner, G. H. Acc.Chem. Res. 1987, 20, 72.
78
a) Ronan, B.; Kagan, H. B. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 115.
b) Carreo, M. C.; Garca-Ruano, J. L.; Urbano, A. Tetrahedon Lett. 1989, 30, 4003.
79
a) Fernndez de la Pradilla, R.; Manzano, P.; Montero, C.; Priego, J.; Martnez-Ripoll,
M.; Martnez Cruz, L.A. J. Org. Chem. 2006, 71, 6536.
b) Loughlin, W. A.; McCleary, M. A. Organic & Biomolecular Chemistry 2003, 1, 1347.
80
a) Marino, J. P.; Fernndez de la Pradilla, R. Tetrahedron Lett. 1985, 25, 5381.
b) Marino, L. ; Laborde, E.; Paley, R. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 966.
81
Hegedus, L. S. Transition Metals in the Sntesis of Complex Organic Molecules;
University Science Books: Mill Valley, CA, 1994.
1 R X 2 Ar 3 R Ar 4 R Ar
a H Br a C6H5 a H C6H5 a H C6H5
b CH3 I b 4-MeOC6H4 b H 4-MeOC6H4 b H 4-MeOC6H4
c 4-MeC6H4 c H 4-MeC6H4 c H 4-MeC6H4
d 4-CF3C6H4 d H 4-CF3C6H4 d H 4-CF3C6H4
e 3-NO2C6H4 e H 3-NO2C6H4 e H 3-NO2C6H4
f 2-MeOC6H4 f H 2-MeOC6H4 f H 2-MeOC6H4
g 2-MeC6H4 g H 2-MeC6H4 g H 2-MeC6H4
h 2-(t-BuCONH)C6H4 h H 2-(t-BuCONH)C6H4 h H 2-(t-BuCONH)C6H4
i 2-CF3C6H4 i H 2-CF3C6H4 i H 2-CF3C6H4
j 2-BrC6H4 j H 2-BrC6H4 j H 2-BrC6H4
k trans- 1-hexen-1-yl k H trans- 1-hexen-1-yl k H trans- 1-hexen-1-yl
l CH3 C6H5 l CH3 C6H5
m CH3 4-MeOC6H4 m CH3 4-MeOC6H4
n CH3 4-CF3C6H4 n CH3 4-CF3C6H4
Esquema 1.56
1.1.1.- Empleo de las condiciones de Suzuki- Miyaura.
En un primer experimento se llev a cabo la reaccin de 1-bromovinil sulfxido

con cido fenilbronico utilizando como catalizador Pd(PPh3)4 (10mol%) y CsF en
THF a 66C (esquema 1.57). Las condiciones aplicadas eran anlogas a las
determinadas previamente en nuestro grupo de investigacin con el sustrato
anlogo, -bromometil sulfxido8. En estas condiciones se obtuvo el
correspondiente producto de acoplamiento cruzado con un rendimiento del 84%.
La quimioselectividad por el producto de acoplamiento cruzado fue elevada y el
porcentaje de la reaccin competitiva de homoacoplamiento del cido bornico fue
minoritaria.
Esquema 1.57
Aunque el CsF no es una de las bases empleadas con ms frecuencia para

promover la transmetalacin del cido bornico, su eleccin no fue al azar, puesto
que, bases ms fuertes como NaOH, NaHCO3, K3PO4 en medios acuosos son
incompatibles con el vinil sulfxido 1a debido a sus caractersticas como aceptor
de Michael y a la posibilidad de eliminacin de HBr para dar alquinil sulfxidos.
Por otro lado, el CsCO3 promueve la descomposicin de 1a con formacin de
cidos sulfnicos.
En ensayos posteriores y con objeto de establecer la generalidad de la reaccin de

acoplamiento cruzado Csp2-Csp2, se utilizaron condiciones similares a las
empleadas para la reaccin entre 1a y 2a con otros cidos aril bornicos sustituidos
2b-2k (esquema 1.58).
1 R X 2 Ar 3 R Ar 4 R Ar
a H Br a C6H5 a H C6H5 a H C6H5
b b H 4-MeOC6H4 b H 4-MeOC6H4
4-MeOC6H4
c c H 4-MeC6H4 c H 4-MeC6H4
4-MeC6H4
d d H 4-CF3C6H4 d H 4-CF3C6H4
4-CF3C6H4
e e H 3-NO2C6H4 e H 3-NO2C6H4
3-NO2C6H4
f f H 2-MeOC6H4 f H 2-MeOC6H4
2-MeOC6H4
g g H 2-MeC6H4 g H 2-MeC6H4
2-MeC6H4
h h H 2-(tBuCONH)C6H4 h H 2-(tBuCONH)C6H4
2-(tBuCONH)C6H4
i i H 2-CF3C6H4 i H 2-CF3C6H4
2-CF3C6H4
j j H 2-BrC6H4 j H 2-BrC6H4
2-BrC6H4
k k H trans- 1-hexen-1-yl k H trans- 1-hexen-1-yl
trans- 1-hexen-1-yl
Esquema 1.58
La reaccin de 1a con cidos aril bornicos ricos en electrones, 2b y 2c, condujo a

la formacin de los productos de acoplamiento cruzado, 3b y 3c respectivamente
(entradas 2 y 3, tabla 1.1), con rendimientos muy similares al ensayo inicial con
2a.
Por lo que respecta al efecto de sustituyentes electrn-atractores en el arilo del
cido bornico, la conversin del -bromovinil sulfxido en el producto de
acoplamiento cruzado fue ms baja. El cido p-trifluorometilfenil bornico 2d
reaccion con 1a, pero el rendimiento de la reaccin de acoplamiento cruzado 3d
fue slo del 75% (entrada 4, tabla 1.12). Esta disminucin es debido a que la
etapa de transmetalacin no se ve favorecida. Sin embargo, el efecto es ms
acusado cuando el sustituyente es un grupo nitro en meta, 2e, debido a que se trata
de un potente grupo electrn-aceptor. Pero, an as el rendimiento es del 53%
(entrada 5, tabla 1.1).
Para determinar el efecto del impedimento estrico en la etapa de eliminacin
reductora se emplearon cidos aril bornicos con sustituyentes en posicin orto,
esperando observar una disminucin del rendimiento de producto de acoplamiento
cruzado, aspecto muy comn en las reacciones de Suzuki-Miyaura. No obstante, en
el o-metoxifenil bornico 2f no se observ tal disminucin (entrada 6, tabla 1.1).

Pero, variaciones pequeas en el tamao del sustituyente como es la diferencia
entre un grupo metoxi (2f) y un grupo metilo (2g) conduce a una ligera
disminucin del rendimiento (entrada 7, tabla 1.1). El o-trifluorometil fenil
bornico, 2h, pese a su mayor tamao da resultados moderados en la reaccin de
acoplamiento cruzado (entrada 8, tabla 1.1). Esta disminucin es debido a su
carcter aceptor de electrones, tal como ya se ha comentado. Por el contrario,
cuando el cido aril bornico presenta un grupo bromo en posicin orto, 2i se
observa un aumento del producto de acoplamiento cruzado debido a que el enlace
C-Br es ms largo (entrada 9, tabla 1.1). Ahora bien, el resultado fue distinto
cuando el sustituyente en orto es una amida impedida, 2j, en este caso se produce
una disminucin en la formacin del producto de reaccin 3j (entrada 10, tabla
1.1).
Tambin se ha empleado un cido alquenil bornico, cuyo correspondiente

producto de acoplamiento cruzado (3k) se ha obtenido en un 85% (entrada 11,
tabla 1.1), abriendo las puertas a las sntesis de dienos aplicables a reacciones
Diels-Alder.
En un intento de obtener los acoplamientos con rendimientos del orden del 80%
tambin con los bornicos electrn-atractores, se ensay la reaccin de
acoplamiento cruzado del cido trifluorometil fenil bornico, 2d, con ligandos de
fosfina bidentados, como la XanthPhos. Destacar que la XanthPhos es una fosfina
que presenta unas caractersticas especiales:
a) Es la nica fosfina bidentada que puede formar complejos trans, lo que
facilita la isomerizacin del complejo de Pd cis (procedente de la etapa de
adicin oxidante y requerido para que tenga lugar la eliminacin reductora) a
trans (ms estable).
b) Al ser una fosfina bidentada no se puede disociar, por tanto, la etapa de

transmetalacin es ms lenta pero la isomerizacin al complejo cis previa a la
eliminacin reductora es ms rpida.
Al ensayar la reaccin del sulfxido 1a con el cido bornico 2d el rendimiento del

producto de acoplamiento cruzado 3d fue moderado (entrada 5, tabla 1.2), aunque
ligeramente inferior que al emplear Pd(PPh3)4.
En los ensayos realizados, adems del producto de acoplamiento cruzado tambin

se observa la formacin en cantidades no significativas del correspondiente bifenilo
resultado de la reaccin de homoacoplamiento entre dos molculas de cido
bornico.
Entrada 1 2 R Mtodo 4(%)
1 a a C6H5 A a(84)
2 a b p-MeOC6H4 A b(89)
3 a c p-MeC6H4 A c(85)
4 a d p-CF3C6H4 A d(75)
5 a e 3-NO2C6H4 A e(53)
6 a f o-MeOC6H4 A f(90)
7 a g o-MeC6H4 A g(87)
8 a h o-CF3C6H4 A h(68)
9 a i o-BrC6H4 A i(80)
10 a j 2-(t-BuCONH)C6H4 A j(68)
11 a k trans- 1-hexen-1-ilo A k(85)
12 a d p-CF3C6H4 B d(68)
Mtodo A: 1a (1eq), 2 (2eq), Pd(PPh3)4 (10mol%), CsF (4eq), THF, 66C.
Mtodo B: 1a (1eq), 2 (2eq), Pd(OAc)2 (10mmol%), xantPhos
(10mmol%), 80C, 48h.
Tabla 1.1
En definitiva, la reaccin de acoplamiento cruzado de tipo Suzuki-Miyaura

catalizada por paladio entre el 1-bromo vinil sulfxido con cidos bornicos,
condure a los correspondientes productos -arilados con rendimientos de

moderados a altos sin necesidad de aplicar condiciones especiales, contrariamente
a lo descrito previamente en la literatura. Adems las reacciones tienen lugar en
condiciones suaves y utilizando el catalizador de paladio ms simple y econmico
(Pd(PPh3)4, Mtodo A, tabla 1.1).
1.1.2.- Empleo de distintos sistemas catalticos en la reaccin de Suzuki-

Miyaura.
Los ligandos de fosfina son los ms eficaces para estabilizar las especies de
paladio(0), siendo muy comn el Pd(PPh3)4. Sin embargo, estos sistemas presentan
una serie de problemas asociados a la incompatibilidad de las fosfinas con el aire y
el medio acuoso as como problemas asociados a los ligandos82, es decir, las
reacciones secundarias de intercambio arilo-arilo y la formacin de sales de
fosfonio. Como alternativa, se plante el uso de otros sistemas catalticos con el fin
de determinar la reactividad de este sulfxido con otros catalizadores.
Entre otras posibilidades, los ligandos nitrogenados representan una alternativa

83
debido a su economa y disponibilidad. No obstante, son menos efectivos tanto
en la estabilizacin de las especies de Pd(0), favoreciendo as la formacin de
especies inactivas de paladio negro, como en la activacin del Pd(0) en los
procesos de adicin oxidante y eliminacin reductora. Pero, an as son ligandos
84
adecuados para aquellos sustratos que reaccionan en condiciones suaves.
82
Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 5034.
83
(a) Grasa, G. A.; Hillier, A. C.; Nolan, S. P. Org. Lett. 2001, 3, 1077.
(b) Grasa, G. A.; Singh, R.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. J. Organomet. Chem. 2003, 687,
269.
84
(a) Li, J.-H.; Liang, Y.; Wang, D.-P.; Liu, W.-J.; Xie, Y.-X.; Yin, D.-L. J. Org. Chem.
2005, 70, 2832.
(b) Li, J.-H.; Zhu, Q.-M.; Xie, Y.-X. Tetrahedron 2006, 62, 10888. (c) Li, J.-H.; Zhang,
X.-D.; Xie, Y.-X. Synthesis 2005, 804.
Por otro lado, las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por un metal en
ausencia de ligando y la catlisis en fase heterognea estn adquiriendo cada vez
ms importancia, debido a la eliminacin de las reacciones secundarias originadas
por los ligandos fosfina y la posibilidad de reutilizar el catalizador,
respectivamente.
La primera diferencia que encontramos en todos los casos con respecto al uso de la
fosfina es la necesidad de tiempos de reaccin ms largos y de temperaturas
mayores (tabla 1.2). Los resultados que se obtuvieron en la reaccin entre el 1-
bromovinil sulfxido y los cidos bornicos 2a, 2b y 2c fueron satisfactorios
(entradas 1, 2 y 3, tabla 1.2). No obstante, al emplear el cido bornico 2d el
rendimiento de la reaccin disminuye hasta el 23% (entrada 4, tabla 1.2).
Por otro lado, se emplearon fuentes de paladio cuyos ligandos fuesen capaces de
estabilizar el metal como Pd2(dba)3 y Pd(OAc)2 (entradas 5, 6 y 7, tabla 1.2). Sin
embargo, la reaccin principal fue el producto de homoacoplamiento, obtenindose
slo un 35% del vinil sulfxido -arilado o bien el producto de partida junto con
productos de descomposicin.
En la bsqueda de un sistema cataltico capaz de reaccionar para dar los

correspondientes productos de acoplamiento cruzado, se pens en el PdEnCat;
puesto que por su empaquetado inhibe la deposicin de paladio por formacin de
agregados.85,86 Cuando se emple etanol como co-solvente se observ la formacin
del producto de adicin del etanol al doble enlace del sulfxido 1a (entrada 8,
tabla 1.2), mientras que al llevar a cabo la reaccin en una mezcla tolueno:agua se
recuper el producto de partida 1a inalterado (entrada 9, tabla 1.2).
85
El PdEnCat se encuentra formado por microcpsulas de Pd(OAc)2 encapsuladas en
poliureas.
86
Chandrashekar, R,;. Ley, S. V.; Smith, S. C.; Shirley, I.M.; DeAlmeida, N. Chem.
Comun. 2002, 1132
Por otro lado, se pens en la posibilidad de extrapolar las condiciones descritas por
Felpin para -arilacin de yodoarenos al estudio de la reactividad87 del bromo vinil
sulfxido 1a. No obstante, la reaccin de acoplamiento cruzado no tuvo lugar
cuando una mezcla de sulfxido 1a, cido p-metil fenil bornico, Pd/C, Na2CO3 en
una mezcla DMF:H2O se calent a 25C durante 24h; el producto de partida 1a se
recupera inalterado (entrada 10, tabla 1.2).
Entrada 1 2 R Mtodo 4(%)

1 a a C6H5 C a(43)
2 a b p-MeOC6H4 C b(78)
3 a c p-MeC6H4 C c(70)
4 a d p-CF3C6H4 C d(23)
5 a b p-MeOC6H4 D b(35)
6 a b p-MeOC6H4 E b(0)
7 a b p-MeOC6H4 F b(0)
8 a f o-MeOC6H4 G f(0)
9 a c p-MeC6H4 H c(0)
10 a b p-MeC6H4 I c(0)
Mtodo C: Pd(OAc)2 (10mmol%), DABCO (20mmol%), 80C, 48h.
Mtodo D: Pd2(dba)3 (10mmol%), THF, 66C, 24h. Mtodo E:
Pd(OAc)2 (10mmol%), THF, 66C, 24h. Mtodo F: Pd(OAc)2
(10mmol%), DMF, 66C, 24h. Mtodo G: K2CO3, tolueno:etanol:
agua. 80C, 16h. Mtodo H: CsF, tolueno:agua, 80C, 16h. Mtodo
I: Pd/C, Na2CO3, DMF:H2O, 25C, 24h.
Tabla 1.2.-
87
Felpin, F.-X. J.Org. Chem. 2005 70, 857.

(fenilsulfinil)vinil)benceno con un cido bornico catalizada por paladio.
En el apartado anterior se expuso el estudio dirigido a la formacin de enlaces

Csp2-Csp2 mediante la reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio
entre un -bromo vinil sulfxido y un cido bornico, para dar lugar a los
correspondientes alquenil sulfxidos.
Sealar que los alquenil sulfxidos obtenidos son compuestos muy interesantes,
puesto que al escoger el cido aril bornico sustituido adecuado nos permite la
posibilidad de llevar a cabo reacciones de Suzuki-Miyaura secuenciales y acceder
por este procedimiento a alquenil sulfxidos complejos, 8 en los que es posible
transferir la quiralidad del sulfxido a la formacin de un eje quiral en el biarilo.
Esta ltima etapa entre 4i y un cido aril bornico 2 sera formalmente la

formacin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre un bromuro de
arilo y un cido aril bronico; reaccin ampliamente descrita en la literatura.88 Por
este motivo se han escogido cidos aril bornicos estratgicos para esta segunda
reaccin de acoplamiento cruzado, es decir, cidos aril bornicos con sustituyentes
en posicin orto. De acuerdo con ello, en un primer ensayo se escogieron las
condiciones desarrollas en el apartado anterior para la sntesis de alquenil
sulfxidos, puesto que en ninguno de los casos descritos en la literatura el haluro
de arilo presenta un grupo sulfxido como sustituyente. De acuerdo con ello, se
calent a reflujo de THF una mezcla de 1-bromo-2-(1-(fenilsulfinil)vinil)benceno
4i (1eq), cido p-metoxi fenil bornico 2f (2eq), Pd(PPh3)4 (10mol%) y CsF (4eq),
durante 16h (mtodo A, esquema 1.59). En estas condiciones se obtuvo el
correspondiente producto de acoplamiento cruzado con un rendimiento del 60%.
88
a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
b) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147.
c) Littke, A.; Fu, G.C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4177.
Esquema 1.59

acoplamiento cruzado Csp2-Csp2, se utilizaron condiciones similares a las
empleadas para la reaccin entre 4i y 2f con otros cidos aril bornicos sustituidos
en posicin orto (tabla 1.3)
Entrada 4 2 Ar Mtodoa, 89 8(%)

1 i f o-MeOC6H4 A a(60)
2 i g o-MeC6H5 A b(0)
3 i l o-Naftil A c(82)
a
Mtodo A: Pd (PPh3)4 (5mmol%), THF, 66C,3h
Tabla 1.3.-
El resultado fue bien distinto cuando se hizo reaccionar 4i con otro cido aril
bornico rico en electrones, 2g (entrada 2, tabla 1.3). La reaccin no funcion,
89
Las condiciones de reaccin son las mismas que las empleadas para el sulfxido 1a,
aunque en este caso con diferente sustrato. Por este motivo, se ha decidido utilizar la
misma nomenclatura en este sustrato.
recuperndose el producto de partida. No es de extraar el resultado obtenido

puesto que el complejo de adicin oxidante que contiene el sulfoxido 4i est
bastante impedido, por lo tanto la presencia un cido aril bornico con un
sustituyente metilo, ligeramente ms voluminoso que el grupo metoxi, dificultara
ms que en el caso anterior la etapa de transmetalacin.
Por el contrario, el resultado fue ms satisfactorio con el cido o-naftil bornico 2l

(entrada 3, tabla 1.3) en el que la planaridad, caracterstica del grupo naftilo
debido a la existencia de dos anillos aromticos conjugados favoreceran la
reaccin para dar el correspondiente producto de acoplamiento cruzado con un
82% de rendimiento. Ahora bien, tanto en el caso de los productos de acoplamiento
cruzado 8af como 8c se obtuvieron una mezcla de atropoismeros; como se deduce
de los espectros de resonancia magntica nuclear. En este caso se obtuvo una
mezcla 66:33. Se estn llevando a cabos diferentes ensayos de cristalizacin, pero
hasta fecha de hoy no ha cristalizado ningn producto; no pudindose determinar la
estructura de ninguno de los dos atropoismeros del producto 8c.
Destacar que, aunque se haya obtenido una mezcla de atropoismeros estos

productos presentan un gran inters debido a la existencia de un eje quiral cuya
importancia ya se ha descrito en la literatura.90
1.3.- Empleo del bromo vinil sulfxido quiral. Iodacin y arilacin de

sulfxidos quirales.
Una vez optimizadas las condiciones de la reaccin de acoplamiento cruzado entre

-bromo vinil sulfxidos y cidos aril bornicos, se plante la posibilidad de
realizar la versin quiral que condujera a alquenil sulfxidos pticamente activos
(esquema 1.60).
90
Mori, K.; Ohmori, K.; Suzuki, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48,5633.
1 R 2 Ar 4 R Ar 7 Ar
b CH3 a C6H5 l CH3 C6H5 a C6H5
b 4-MeOC6H4 m CH3 4-MeOC6H4 b 4-MeOC6H4
d 4-CF3C6H4 n CH3 4-CF3C6H4 d 4-CF3C6H4
Esquema 1. 60
1.3.1.- Yodacin de sulfxidos quirales.
Por lo que respecta a la posibilidad de aplicar la metodologa del acoplamiento

cruzado a la preparacin de alquenil sulfxidos quirales, el primer paso es la
obtencin del -halo sulfxido quiral.
La bromacin de los vinil sulfxidos racmicos se puede realizar de manera eficaz,

utilizando Br2 en CCl4, seguido de DBU de acuerdo con el procedimiento descrito
en la bibliografa.14a Sin embargo, cuando el sulfxido utilizado es quiral, la
aplicacin de este procedimiento conduce a la racemizacin del producto de partida
(esquema 1.61).
Esquema 1.61
Ante los resultados obtenidos, se opt por cambiar de halgeno e intentar la

reaccin de yodacin del sulfxido quiral descrita en la literatura. 14a As pues, el
vinil sulfxido quiral se hizo reaccionar con NIS en DMSO y agua para dar la
correspondiente yodohidrina, seguido de un tratamiento con MsCl en trietilamina
para dar el derivado mesilado y finalmente tratamiento con DBU para dar el
correspondiente -yodo vinil sulfxido buscado (S)-1b con completa inversin de
la configuracin (esquema 1.61) y en un 85% de rendimiento.
En la parte experimental se detallan las condiciones ptimas para obtener el

sulfxido quiral yodado.
1.3.2.- Arilacin de -yodo vinil sulfxidos quirales.
Determinada la pureza ptica de (S)-1b, se inici el estudio de la versin asimtrica

de nuestro sistema de reaccin (esquema 1.62).
Esquema 1.62
Los resultados que se obtuvieron en la reaccin entre el -yodo vinil sulfxido

quiral (S)-1b y los cidos aril bornicos 2a, 2c y 2d, fueron totalmente
satisfactorios. De hecho, los correspondientes alquenil sulfxidos quirales, 4l, 4m y
4n respectivamente, se obtuvieron con rendimientos elevados tanto con
sustituyentes electrn-aceptores como electrn-donadores (tabla 1.4) y lo ms
importante, la quiralidad del tomo de azufre se preserv en las condiciones de
reaccin utilizadas.
Entrada 1 2 Ar Mtodoa,7 4(%)

1 b a C6H5 A l(79)
2 b c p-MeC6H4 A m(73)
3 b d p-CF3C6H4 A n(67)
a
Mtodo A: Pd(PPh3)4(10mmol%), 66C, 3h
Tabla 1.4

Las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura catalizadas por
paladio transcurren con buenos rendimientos tanto con -bromometil sulfxidos
como con 1-bromo alquenil sulfxidos. Sin embargo, el paladio no es eficaz en el
caso de las -bromo metil sulfonas. Por tanto el eventual acoplamiento supona un
cambio de catalizador.
Actualmente, las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro entre

un haluro de arilo/alquilo (electrfilo) y un reactivo organometlico, bien sea de
magnesio o zinc (nuclefilo) es un campo de investigacin muy activo, pero
todava en ciernes. Los precedentes relacionados con nuestro objetivo, hacen
referencia a derivados halogenados alqulicos (clorados, bromados e incluso
triflatos y tosilatos) con grupos cetona, ster o amida en su estructura.91 Como
consecuencia, se consider interesante estudiar la aplicabilidad de estos sustratos
(esquema 1.63).
91
Vase apartado Antecedentes bibliogrficos, apartado 3 del presente captulo.
1 X 3 Ar 5 Ar 7 Ar
c Br a 4-MeOC6H4 a 4-MeOC6H4 a 4-MeOC6H4
d Cl b C6H5 b C6H5 b C6H5
c 4-MeC6H4 c 4-MeC6H4 c 4-MeC6H4
d 4-ClC6H4 d 4-ClC6H4 d 4-ClC6H4
e 1,3,5-MeC6H2 e 1,3,5-MeC6H2 e 1,3,5-MeC6H2
f 2-tienil f 2-tienil f 2-tienil
Esquema 1.63
Los mtodos ms habituales para la preparacin de sulfonas consisten en

reacciones de oxidacin a partir de los correspondientes sulfuros y sulfxidos. Se
han empleado gran variedad de agentes oxidantes como cido ntrico92, KMnO493,
MnO294, NaClO495, metaperiodato de sodio96, bromo, tetraxido de dinitrgeno97
entre otros. Sin embargo, la mayora de estos procesos no son aplicables a gran
escala debido a la formacin de productos contaminantes y/o a su elevado coste.
Por ello, una alternativa ha sido el desarrollo de metodologas basadas
catalizadores derivados del tungsteno98 o en el perxido de hidrgeno como agente
oxidante (debido a su bajo coste, fcil manejo y a la produccin de agua como
producto secundario) y a metales como Ti99, Mo100, Fe101, V102, W103, Re104, Cu105,
92
Durst, T. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1034.
93
Gokel, G.W.; Gerdes, H.M.; Dishong, D.M. J.Org. Chem. 1980, 45, 3634.
94
Edwards, D.; Stenlake, J.B. J. Chem. Soc. 1954, 3272.
95
Khuruna, J.M.; Panda, A.K.; Ray, A.; Gogia, A. Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28,234.
96
Leonard, N.J.; Johnson, C.R. J. Org. Chem. 1962, 27, 282.
97
Addison, C.C.; Sheldon, J. J. Chem. Soc. 1956, 2705.
98
a) Ishi, Y.; Tanaka, H.; Nisiyama, Y. Chem. Lett. 1994, 1.
b) Yamazaki, S. Bull. Chem. Jpn. 1996, 69, 2955.
99
Mba, M.; Prins, L.J.; Licini, G. Org. Lett. 2007, 9, 21.
100
Jeyakumar, K.; Chand, K. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4573.
Mn106 y Au107 como catalizadores. Adems, estos mtodos basados en la oxidacin

de sulfuros y sulfxidos, son en muchas ocasiones incompatibles con otros grupos
funcionales como alcoholes u olefinas, que pueden reaccionar para dar productos
no deseados.
Una alternativa es la reaccin de -arilacin de sulfonas desarrollada por

25-26
Belestkaya , en la que el carcter electrn-aceptor de la sulfona sirve para
promover la desprotonacin del tomo de carbono contiguo; generndose un anin
que reacciona con un haluro de arilo en presencia de paladio. Se requiere la
presencia de un grupo carbonilo adicional para que se produzca el acoplamiento.
Sin embargo, no existe ningn precedente referido a la sntesis de sulfonas

mediante reacciones de acoplamiento cruzado entre una -halo sulfona y un
reactivo organometlico catalizadas por metales de transicin.
2.1.- Ensayos iniciales
Por lo que respecta a los objetivos propios de este trabajo, al no existir ningn
precedente, en un primer ensayo se escogieron las condiciones tpicas de una
reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por hierro.
Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro en su mayora

requieren de un aditivo, bien sea amina (las ms utilizadas son el TMEDA y la
NMP) o ligandos fosfina para aumentar la selectividad de la reaccin de
acoplamiento cruzado frente a reacciones secundarias. Por ello la eleccin del
aditivo de la reaccin est basada en los estudios del efecto del ligando descritos en
la literatura
101
Egami, H.; Katsuki, T. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8940.
102
Blakemore, P.R.; Burge, M.S. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3068.
103
Sato, K.; Hyodo, M.; Aoki, M.; Zheng, X.Q.; Noyori, R. Tetrahedron 2001, 57, 2469.
104
Yamazaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 2955.
105
Kelly, P.; Lawrence, S.E.; Maguire, A. Synlett 2007, 1501.
106
Hosseinpoor, F.; Golchoubian, H. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5195.
107
Yuan, Y.; Bian, Y. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8518.
Noda y col.108 en sus estudios del efecto del TMEDA en las reacciones de
acoplamiento cruzado determinaron que el TMEDA jugaba dos papeles:
a) En el ciclo cataltico propuesto, postulan que el TMEDA coordina al hierro

siendo por tanto responsable de la estabilidad de los complejos de hierro.
b) En reacciones con haluros de alquilo secundarios inhibe la formacin de olefinas

por reacciones de -eliminacin de hidrgenos.
As pues teniendo en cuenta el primer factor, se escogi la TMEDA. En un primer

ensayo se comprob si se produca reaccin entre la -bromo metil fenil sulfona 1c
y el bromuro de p-metoxi fenil magnesio 3a en presencia de TMEDA y ausencia
del catalizador metlico. En estas condiciones no se obtuvo el producto de
acoplamiento cruzado perseguido sino el producto de deshalogonacin 9 derivado
exclusivamente de la sulfona; un 72%, producto de homoacoplamiento procedente
del reactivo de Grignard y se recuper un 21% del producto de partida (Mtodo J,
esquema 1.64).
O O
S Br MgBr
+ TMEDA
-78C 0C
MeO
THF, 3h
1c 3a O O
S
MeO OMe +
7a 9a
72%
Esquema 1.64
De acuerdo con estos resultados, el siguiente experimento se realiz en presencia

de una cantidad cataltica de Fe(acac)3 (Mtodo K, esquema 1.65).De acuerdo con
108
Noda,D.; Sunada, Y.; Hatakeyama, T.; Nakamura, M.; Nagashima, H. J. Am. Chem. Soc.
2009, 131, 6078.
ello, a una mezcla de la -bromo sulfona 1c (1eq), Fe(acac)3 (5mol%) y TMEDA

(1.2eq) en THF (6mL) a -78C se adicion una disolucin bromuro de p-metoxi
fenil magnesio 3c (1eq, 1M en THF) se agit durante 3h a 0C. En estas
condiciones, se obtuvo el correspondiente producto arilado 5a con un rendimiento
del 39%. La quimioselectividad por el producto de acoplamiento cruzado no fue
elevada, puesto que se recuper un 39% del producto de partida 1c as como los
productos resultantes de las reacciones competitivas de deshalogenacin de la -
bromo sulfona 9 en un 21% y producto de homoacoplamiento oxidativo del
reactivo de Grignard 7a.
Esquema 1.65
Este resultado es debido a que uno de los reactivos no es el adecuado o no se

encuentra en la proporcin adecuada. Por tanto, el siguiente paso fue reconsiderar
las condiciones de reaccin utilizadas ya que la conversin fue del 60%.
2.2.- Optimizacin de las condiciones de reaccin
En una primera alternativa para mejorar el rendimiento y conversin de la reaccin,

se cambi el THF por el dietil ter a reflujo (Mtodo L, esquema 1.66). En este
caso la conversin de la reaccin fue del 26%, obtenindose el correspondiente
producto de acoplamiento cruzado 5a un 10% de rendimiento y el de
deshalogenacin del producto de partida 9 en un 16%.
Esquema 1.66
Una vez establecido el disolvente de la reaccin (THF), el siguiente paso fue

reconsiderar el ligando utilizado. Con ello, el siguiente experimento se realiz en
presencia de NMP como aditivo (Mtodo M, esquema 1.67). No obstante, la
reaccin deseada tuvo lugar en un 17%, siendo el producto de deshalogenacin 9 el
producto mayoritario.
Esquema 1.67
Ya se ha comentado anteriormente que Kharasch53 observ que los haluros de aril

magnesio en presencia de metales de transicin descomponan formando biarilos
homoacoplados. En consecuencia, se consider la posibilidad de aumentar la
proporcin de reactivo de Grignard. As pues, a una mezcla de la -bromo sulfona
1c (1eq), Fe(acac)3 (5mol%) y TMEDA (1.2eq) en THF (6mL) a -78C se adicion

una disolucin bromuro de p-metoxi fenil magnesio 3c (2eq, 1M en THF) se agit
durante 3h a 0C (Mtodo N, esquema 1.68). As pues, se formaron dos productos:
el producto de -arilacin buscado 5a en un 80% y el producto de deshalogenacin
9 con un 18% de rendimiento.
O O
S Br MgBr
+ Fe(acac)3/TMEDA
MeO -78C 0C
THF, 3h
1c 3a
(2eq)
OCH3 O O
O O
S OMe + S
+ MeO
5a 7a 9a
80%
Esquema 1.68
Por tanto, la reaccin de acoplamiento cruzado entre una -bromo metil sulfona
primaria y un reactivo de Grignard se ve favorecida utilizando THF como
disolvente, TMEDA como aditivo y dos equivalentes del reactivo de Grignard.
2.3.- Determinacin del alcance de la metodologa.
Con objeto de determinar el alcance de esta metodologa, estas condiciones de

reaccin se emplearon en la reaccin de acoplamiento cruzado entre la -halo metil
fenil sulfona 1c-d y otros aril magnesianos 3 que presentaban distintas propiedades
estricas y electrnicas (esquema 1.69).
O O O O
O O
S X S Ar S
+ Ar MgBr Fe(acac)3/TMEDA + Ar-Ar +
ter, 40C.
2h.
1c-d 3 5 7 9a
1 X 3 Ar 5 Ar 7 Ar
Esquema 1.69
Los precedentes relacionados con nuestro objetivo, hacen referencia en su mayora

a reacciones de acoplamiento cruzado entre haluros de alquilo y aril
magnesianos.63-77 La reaccin de cloruros de alquilo con aril magnesianos
catalizadas por Fe(acac)3 en condiciones estndar de una reaccin de acoplamiento
cruzado, en la mayora de casos conduce a la obtencin del correspondiente
producto arilado con rendimientos inferiores a los derivados bromados y iodados.
Slo en el caso de reacciones de cloruros de arilo con alquil magnesianos42a se ha
observado la formacin del correspondiente producto alquilado con rendimientos
cuantitativos y sin competencia de la reaccin de deshalogenacin.
A pesar de esta diferencia de comportamiento observada en los derivados clorados,

se ensay la reaccin de acoplamiento cruzado con la -cloro metil sulfona 1d con
el fin de extrapolar esta metodologa. As pues, a una mezcla de la -cloro sulfona
1d (1eq), Fe(acac)3 (5mol%) y TMEDA (1.2eq) en THF (6mL) a -78C se adicion
una disolucin bromuro de p-metoxi fenil magnesio 3c (2eq, 1M en THF) se agit
durante 3h a 0C (Mtodo N, esquema 1.70). En estas condiciones se obtuvo el
correspondiente derivado arilado 5a con un rendimiento del 72%. Adems, no se
observ la formacin del producto de deshalogenacin de la sulfona de partida.
Esquema 1.70
Esta diferencia de comportamiento respecto a las reacciones de formacin de

enlaces Csp3-Csp2 a partir de un derivado clorado citadas anteriormente podra
deberse a la presencia del grupo sulfona en la molcula. Es decir, debido al carcter
electrn-aceptor de la sulfona la etapa de adicin oxidante est ms favorecida que
en el caso de otros haluros de alquilo no activados.
La reaccin de 1c con el bromuro de p-metoxi fenil magnesio 3a, condujo a la

formacin del producto de acoplamiento cruzado 5a y del producto de
deshalogenacin 9 con unos rendimientos del 80% y 20% respectivamente, as
como producto de homoacoplamiento (entrada 1, tabla 1.5). Sin embargo, la
misma reaccin con el derivado clorado 1d condujo a la formacin del producto de
acoplamiento cruzado 5a con un 72% de rendimiento y producto de
homoacoplamiento del reactivo de Grignard (entrada 2, tabla 1.5). Aunque en
ambos casos se obtiene el producto de acoplamiento cruzado con rendimientos
similares, la diferencia ms importante es la ausencia de producto de
deshalogenacin 9 en el ltimo caso. Este comportamiento indicara que en el caso
de los derivados clorados la reaccin secundaria de deshalogenacin est menos
favorecida.
Asimismo, la reaccin de 1c y 1d con aril magnesianos ricos en electrones 3c,

condujo a la formacin del producto de acoplamiento cruzado 5c, respectivamente,
con un rendimiento similar al ensayo inicial con 3a (entradas 5 y 6, tabla 1.5).
Ahora bien, el resultado fue distinto al hacer reaccionar una -halo sulfona con el
magnesiano 3b (entradas 3 y 4, tabla 1.5). De hecho, se observa una ligera
disminucin en el rendimiento del producto de acoplamiento cruzado frente a un
aumento del producto de deshalogenacin 9 en el caso del derivado bromado 1c.
En este caso, a diferencia del ensayo inicial de 1d con 3a, se forma el producto de
deshalogenacin 9. Estos resultados podran deberse a que en el caso de los grupos
electrn-aceptores favorecen que la etapa de transmetalacin debe ser ms lenta y
por tanto la reaccin de deshalogenacin adquiere importancia.
Los resultados obtenidos al reaccionar 1c y 1d con un aril magnesiano deficiente

en electrones, 3d conducen al correspondiente producto de acoplamiento cruzado
5d con rendimientos inferiores (entradas 7 y 8, tabla 1.5), corroborando la
hiptesis formulada anteriormente. Es ms, en el caso de la -bromo sulfona 1c se
recupera el producto de partida con un 24% de rendimiento.
Por otra parte, el rendimiento de la reaccin de 1d se vio slo ligeramente

disminuido por la presencia de sustituyentes electrn-dadores en posicin orto, 3e
(entrada 10, tabla 1.5); un aspecto comn en las reacciones de acoplamiento
cruzado catalizadas por hierro. No obstante, el resultado fue bien distinto al
reaccionar 1c y 3e, en el que el producto de deshalogenacin 9 se obtuvo con un
56% de rendimiento, mientras que el correspondiente producto -arilado 5e se
obtuvo en un 43% (entrada 9, tabla 1.5).
Los resultados fueron satisfactorios al emplear el heteroarilmagnesiano 3f

(entradas 11 y 12, tabla 1.5), logrndose aislar en el caso de la -halo sulfona 1d
el producto de acoplamiento cruzado exclusivamente con un 82% de rendimiento.
Entrada 1 3 Ar Mtodoa 5(%) 9a(%)

1 c a 4-MeOC6H4 N a(80) 20
2 d a 4-MeOC6H4 N a(72) 0
3 c b C6H5 N b(56) 32
4 d b C6H5 N b(64) 27
5 c c 4-MeC6H4 N c(70) 28
6 d c 4-MeC6H4 N c(80) 0
7 c d 4-ClC6H4b N d(13) 35
8 d d 4-ClC6H4 N d(58) 42
9 c e 1,3,5-MeC6H2 N e(43) 56
10 d e 1,3,5-MeC6H2 N e(70) 10
11 c f 2-tienil N f(58) 26
12 d f 2-tienil N f(82) 0
a
Mtodo N: Las reacciones se llevaron a cabo en THF desgasificado entre -
78C y 0C. Los equivalentes molares de los reactivos y catalizadores se
detallan a continuacin: Fe(acac)3 (5mol%), 1c-d (1eq), 3(2eq), TMEDA
(1.2eq).b Se recupera un 24% de la sulfona 1c.
Tabla 1.5
El xito en la reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por hierro con la -

bromo y -cloro metil sulfona, parece ser funcin del carcter donador o aceptor
de electrones de los grupos presentes en el anillo aromtico del reactivo de
Grignard, ms que funcin del impedimento estrico en el mismo magnesiano.
Mientras que la quimioselectividad de la reaccin depende del tipo de halgeno
presente en la sulfona.
2.1.4.- Mecanismo de reaccin.
Al no haberse descrito con anterioridad la reaccin de -halo sulfonas primarias

con reactivos de Grignard catalizada por Fe(III), se consider de inters aportar
alguna evidencia sobre el mecanismo de reaccin.
Como ya se ha comentado anteriormente, existe ms de un ciclo cataltico

propuesto para explicar el mecanismo de reaccin (el mecanismo no se ha podido
precisar con detalle debido al paramagnetismo e inestabilidad de los intermedios
del tipo alquil-hierro), aunque todos parten de la reduccin previa del catalizador
de hierro por accin del reactivo organometlico para dar complejos de estructura
[Fe(MgX)2]n. Sin embargo, el ciclo cataltico ms generalizado para las reacciones
de acoplamiento consiste en:
i) Adicin oxidante del haluro orgnico a la especie [Fe(MgX)2]n.
ii) Alquilacin de los complejos de Fe(0) debido al exceso de reactivo de

Grignard.
iii) Eliminacin reductora para dar el correspondiente producto de

acoplamiento cruzado y regenerar la especie cataltica Fe(-II).
Destacar que en muchas ocasiones es la estructura del propio reactivo quien

determina el ciclo cataltico a seguir80.
- Ensayos para la determinacin del ciclo cataltico.
En el apartado anterior se haba observado que en las reacciones de acoplamiento

cruzado con -bromo sulfonas el porcentaje de producto de deshalogenacin 9 era
mayor que en el caso de la -cloro sulfona. As pues, se hizo reaccionar una
mezcla de la bromosulfona 1c y del organometlico 3c, as como una mezcla de la
clorosulfona 1d y el organomagnesiano 3d en ausencia de catalizador.
Transcurridas 3h se hidrolizaron las muestras con una disolucin HCl 0.1M con el
fin de comprobar de modo comparativo la velocidad de deshalogenacin de ambos
sustratos. En la muestra correspondiente a 1c, se observa la formacin del producto
de deshalogenacin 9 (esquema 1.71), con una conversin del 100%. Ahora bien,
el resultado fue bien distinto en la muestra correspondiente a 1d, en el que se
recupera el correspondiente de producto de partida 1d inalterado (esquema 1.71).
1. 3c 1. 3c
TMEDA O O TMEDA
-78C 0C -78C 0C
S X
THF, 3h THF, 3h 1d
9
2. HCl 0.1M
2. HCl 0.1M
1c X= Br
X =Br 1d X=Cl X =Cl
Esquema 1.71
En definitiva, podemos decir que la velocidad de deshalogenacin es mucho ms

rpida en el caso de la -bromo sulfona, de modo que se convierte en un va
importante para la formacin de productos secundarios, de acuerdo con los
resultados obtenidos anteriormente.109
Por otro lado, al comprobar si se produca reaccin entre la -bromo metil fenil
sulfona 1c y el bromuro de p-metoxi fenil magnesio 3a en ausencia del catalizador
se obtuvo el producto de deshalogenacin 9 en un 72%, as como el
correspondiente producto de homoacoplamiento del reactivo de Grignard 7a. Este
resultado nos sugiri la posibilidad de que un primer paso de la reaccin fuese un
intercambio metal-halgeno entre el magnesiano (I, esquema 1.72) y la -halo
sulfona en lugar de la adicin oxidante de la -halo sulfona al complejo de hierro
en bajo estado de oxidacin (II, esquema 1.72).
109
Vase tabla 1.8
MgBr
O O
S MgBr X
3c + 5c
Fe(acac)3/TMEDA
O O
I.-Reaccin va intercambio metal-halgeno
S X
1c X= Br
1d X=Cl O O
Fe(acac)3/TMEDA S Fe(MgBr) 5c
MgBr
II.- Reaccin va adicin oxidante

3c
Esquema 1.72
Con el fin de obtener evidencia experimental sobre si la formacin del producto de
deshalogenacin tena lugar mediante un intercambio metal-halgeno, se hizo
reaccionar una mezcla de la -cloro sulfona 1d con el magnesiano 3c y TMEDA a
-78C tanto en ausencia como en presencia de catalizador y se mantuvo en un bao
de hielo durante 1h. 15min. Transcurrido ese tiempo las mezclas de reaccin se
hidrolizaron con agua deuterada y se analizaron por 1H-RMN. En presencia de
catalizador, se obtuvo el producto de acoplamiento cruzado 5c deuterado, y se
recuper parte del producto de partida deuterado (I, esquema 1.73). Por el
contrario, en ausencia de catalizador se recuper el producto de partida 1d
deuterado, pero no deshalogenado.
Esquema 1.73
Destacar que se obtienen tanto el producto de acoplamiento cruzado 5c, como el de

deshalogenacin 9 obtenidos estn deuterados, lo cual no nos indica si hay
intercambio metal-halgeno. Puesto que la comprobacin requerira que la
deuteracin transcurriera tras una metalacin previa y nicamente se obtendra el
producto de deshalogenacin 9. El hecho de que ambos productos se deuteren
indica que los hidrgenos cidos reaccionan con el magnesiano y la base conjugada
de la sulfona se deutera al reaccionar con el agua pesada.
Puesto que estos resultados no son concluyentes, se pens en la posibilidad de

estudiar los productos obtenidos en una reaccin de acoplamiento cruzado
competitiva entre una -halo sulfona, un haluro de arilo y un reactivo de Grignard.
Como ya se ha comentado anteriormente en la literatura se encuentra descrito que

las reacciones de acoplamiento cruzado entre un haluro de arilo y un aril
magnesiano dan el correspondiente producto de acoplamiento cruzado con bajos
rendimientos, debido a la descomposicin de los productos provocada por la
presencia de sales de magnesio51. No obstante, puesto que la reaccin competitiva
propuesta es un ensayo cualitativo, el rendimiento obtenido en esta reaccin en
caso de producirse no sera importante.
Con todo ello se llev a cabo el siguiente ensayo; a una mezcla de -cloro metil
fenil sulfona 1d (0.5eq), 4-bromotolueno (0.5eq), TMEDA (1.2eq), Fe(acac)3
(5mol%) a -78C en THF (6mL) se aadi una disolucin de bromuro de fenil
magnesio 3b (2eq, 1M en THF) y se agit a 0C durante 3h. Transcurrido ese
tiempo la mezcla se hidroliza con HCl 0.1M. Sealar que el estudio de los
productos de reaccin se lleva a cabo por resonancia magntica nuclear de protn y
por gases-masas.
En caso de tratarse de un ciclo cataltico habitual, es decir sin intercambio metal-

halgeno previo, cabra esperar la formacin de los productos de acoplamiento
cruzado 5b y 7b (Va A, esquema 1.74). Por el contrario, si la reaccin de
intercambio halgeno-metal tiene lugar, cabra esperar la formacin de los

productos de acoplamiento cruzado 5b y 5c, respectivamente (Va B, esquema
1.74).
Esquema 1.74
El estudio de los crudos de reaccin mediante tcnicas espectroscpicas determin

la formacin de los productos de acoplamiento cruzado 5b y 7b, as como sulfona
deshalogenada (Va A, esquema 1.74). Los experimentos llevados a cabo ni
demuestran ni desmienten que haya intercambio metal-halgeno, porque el
magnesiano de la sulfona podra no dar reaccin de acoplamiento cruzado; pero
que exista un intercambio metal-halgeno es una va plausible para explicar la
deshalogenacin, y que sta sea ms fcil con un derivado bromado.
Paralelamente, como alternativa a las reacciones competitivas se opt tambin por

la utilizacin del magnesiano de la sulfona como reactivo. As pues, una mezcla de
4-bromotolueno (1eq), TMEDA (1.2eq) y Fe(acac)3 (5mol%) a -78C en THF

(6mL) se aadi el magnesio de la sulfona generado in situ (2eq, 1M en THF) y se
agit a 0C durante 3h. Transcurrido ese tiempo la mezcla se hidroliz con HCl
0.1M. La reaccin de acoplamiento cruzado no tuvo lugar, recuperndose la
sulfona 9 y el 4-bromotolueno (esquema 1.75). Estos resultados podran ser
consecuencia de la menor basicidad del magnesiano de la sulfona generado, que
sera incapaz de reaccionar con el haluro de arilo para dar el correspondiente
producto de acoplamiento cruzado, recuperndose en la etapa de hidrlisis del
crudo de reaccin la sulfona 9 o bien de generar la especie cataltica de hierro a
partir del precatalizador de hierro(III).
Esquema 1.75
En conclusin, a partir de todos los resultados obtenidos con estos ltimos
experimentos podemos decir que la reaccin de acoplamiento cruzado no
transcurre a travs de un intercambio metal-halgeno previo entre la -halo sulfona
y el aril magnesiano. No obstante, este intercambio metal-halgeno s que tiene
lugar, siendo la entrada para la formacin del producto secundario de
deshalogenacin 9.
- Ciclo cataltico propuesto.

Los estudios de la reaccin llevados a cabo nos permitieron plantear el siguiente
mecanismo de la reaccin en base a los resultados experimentales obtenidos
(esquema 1.76).
Esquema 1.76
As, el primer paso es la reduccin del Fe(acac)3 a especies de [Fe(MgBr)2] por

accin del reactivo de Grignard.110 La especie cataltica generada reaccionara con
110
Se ha tomado el ciclo cataltico propuesto por Frstner como referencia, debido que es
uno de los mecanismos de reaccin ms aceptados, en concreto, se ha escogido el ciclo
la -halo sulfona 1c-d mediante una adicin oxidante (A, esquema 1.76). A
continuacin, el complejo de hierro(0) formado como intermedio puede
transmetalar al reactivo de Grignard 3 (B, esquema 1.76), seguido de una
eliminacin reductora que dara la correspondiente sulfona -arilada 5 y
regenerara el complejo de hierro en bajo estado de oxidacin (C, esquema 1.76).
Sin embargo, los productos de reaccin secundarios provendran de una va

alternativa. La -halo sulfona podra sufrir una reaccin de intercambio metal-
halgeno con el aril magnesiano, generando de este modo el magnesiano de la
sulfona 10 y el bromuro de arilo 11 (D, esquema 1.76). As pues, cada uno de los
reactivos evolucionara de modo diferente para dar los correspondientes productos
secundarios de homoacoplamiento 7 y deshalogenacin 9.
Por un lado, la especie 10 tras hidrlisis de la reaccin en medio cido generara el

producto de deshalogenacin 9a (E, esquema 1.76). Mientras que el bromuro de
arilo 11 sufrira una adicin oxidante al complejo [Fe(MgBr)2] (F, esquema 1.76),
seguido de una transmetalacin con un aril magnesiano 3 (G, esquema 1.76) y de
una eliminacin reductora para dar el producto de homoacoplamiento 7 (H,

esquema 1.76). Por otro lado, el producto de homoacoplamiento 7 tambin podra
formarse por reaccin de los reactivos de Grignard con las sales de hierro tal como
postul Karasch. 53
cataltico propuesto para reacciones en las que emplea Fe(acac)3 como catalizador y no
complejos de hierro del tipo [(Me4Fe)(MeLi)][Li(OEt2] 2.
3.- Estudio comparativo de la reactividad de sulfxidos, sulfonas y sulfuros en

En los apartados anteriores se expuso el estudio dirigido a la formacin de un

enlace Csp2-Csp2 y Csp3-Csp2 mediante reacciones de acoplamiento cruzado
catalizadas por paladio y hierro, respectivamente.
Por otro lado, en el apartado de antecedentes bibliogrficos correspondiente a este

captulo, ya se expuso que son pocas las metodologas descritas para las reacciones
de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio en las que el electrfilo es un
sulfuro o sulfxido y en el caso de la sulfona no existe ningn precedente.
Asimismo, la aplicabilidad de la qumica del hierro a las reacciones de
acoplamiento cruzado, es un campo todava con un desarrollo incipiente.
Como ya se ha mencionado, los sulfxidos, sulfuros y sulfonas son sintones

importantes debido a su comportamiento como auxiliares quirales en la sntesis
asimtrica (en el caso de sulfxidos) y a su versatilidad como activadores
temporales o conversin en otros grupos funcionales.
Como consecuencia, los resultados obtenidos en las reacciones de acoplamiento

cruzado entre -halo sulfonas y reactivos de Grignard; as como las reacciones de
acoplamiento cruzado entre1-halo vinil sulfxidos y cidos bornicos catalizadas
por paladio se caracterizan por su relevancia.
Dado el xito del paladio y del hierro con los 1-halo vinil sulfxidos y -halo metil
sulfonas, respectivamente, se consider llevar a cabo un estudio comparativo de la
aplicabilidad del paladio y del hierro en distintos sustratos (esquema 1.77).
1 Y X R1 R2
a SO Br C6H5 CH2
c SO2 Br C6H5 H,H
d SO2 Cl C6H5 H,H
e SO2 Br C6H5 CH3
f SO Br C6H5 H,H
g SO Br C6H5 CH3
h SO Br C6H5 CH3
i S Cl 4-ClC6H5 H,H
j SO2 Br C6H5 CH2
k S Br C6H5 CH2
Esquema 1.77
Los diferentes sustratos se encuentran agrupados teniendo en cuenta la hibridacin

del tomo de carbono implicado en la reaccin de acoplamiento. Asimismo, a
continuacin se adjunta un resumen que muestre la reactividad de los diferentes
sustratos ensayados (esquema 1.78).
Sustrato Metal Acoplamiento Reacciones competitivas

I.- -halo sulfxido
Alquil sulfxido primario
Pd
Fe X
Alquil sulfxido secundario
Pd
Fe X
Vinil sulfxido
Pd
Producto de ataque directo
Fe X
del magnesiano al sulfxido
II.-
-halo Sulfona
Alquil sulfona primaria
Pd X
Fe Reaccin deshalogenacin
Alquil sulfona secundaria
Pd X
Fe Reacciones descomposicin
Vinil sulfona
Pd X
Productos adicin doble
Fe X
enlace
III.-
-halo Sulfuro
Alquil sulfuro primario
Pd
Fe
Vinil sulfuro
Pd
Productos adicin doble
Fe X
enlace
Esquema 1.78
3.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado con electrfilos de hibridacin sp3.

Inicialmente, el estudio se centr en las reacciones de acoplamiento cruzado sobre
electrfilos con hibridacin sp3, 1c y 1f-i, en THF como disolvente y reactivos de
Grignard o cidos aril bornicos como nuclefilos, los aditivos requeridos en cada
caso (TMEDA o CsF) y Fe(acac)3 o Pd(PPh3)4 como catalizadores (esquema 1.79).
1 Y X R1 R2
c SO2 Br C6H5 H,H
e SO2 Br C6H5 CH3
f SO Br C6H5 H,H
g SO Cl C6H5 H,H
h SO Br C6H5 CH3
i S Cl 4-ClC6H5 H,H
Esquema 1.79
En las condiciones ensayadas previamente para el sulfxido 1a, la reaccin de 1c

con el cido 4-metoxifenil bornico 2b, no condujo a la formacin del producto de
acoplamiento cruzado deseado, sino que se recuper la sulfona 1c de partida junto
con producto de homoacoplamiento del cido bornico (entrada 1, tabla 1.6).
Ahora bien, el resultado fue distinto cuando se hace reaccionar la sulfona 1c con el
reactivo de Grignard 3a en presencia de hierro (entrada 2, tabla 1.6), en este caso
se obtiene la correspondiente sulfona -arilada con un 82% de rendimiento. Esta
diferencia de comportamiento podra deberse a que el paladio no permite al adicin
oxidante a la sulfona.
Al extrapolar esta metodologa a la sulfona secundaria 1e se obtuvo el

correspondiente producto de -arilacin 5g con un 14% de rendimiento, junto con
los productos procedentes de las reacciones secundarias de deshalogenacin 9b en
un 30% y homoacoplamiento 7c. Adems, se recuper un 11% de la sulfona de
partida (entrada 3, tabla 1.6).
Entrada 1 2 3 Ar Mtodoa cc(%) 9(%)

1 c b - 4-MeOC6H4 A 5a(0) a(0)b
2 c - a 4-MeOC6H4 N 5a(80) a(0)
3 e - c 4-MeC6H4 N 5g(14) b(30)c
4 f c - 4-MeC6H4 N 4o(81) c(9)
5 f - c 4-MeC6H4 N 4o(31) c(41)d
6 g - c 4-MeC6H4 N 4o(56) c(0)e
7 h c - 4-MeC6H4 A 4p(75) d(0)
8 h - c 4-MeC6H4 N 4p(trazas) d(trazas)f
9 i c - 4-MeC6H4 6a(75) e(0)
10 i - c 4-MeC6H4 N 6a(0) e(0)g
11 i - c 4-MeC6H4 O 6a(50) e(0)h
a
Mtodo A: Pd(PPh3)4 (10mol%), 1 (1eq), 2 (2eq), CsF (4eq), THF, 66C, 16h. Mtodo
N. Fe(acac)3 (5mol%), 1 (1eq), 3(2eq), TMEDA (1.2eq), THF, -78C y 0C, 3h. Mtodo
: Pd(OAc)2 (10mol%), XantPhos (10mol%), 1 (1eq), 2 (2eq), CsF (4eq), THF, 66C,
16h. Mtodo O: orden adicin inverso al Mtodo . b Se recupera el producto de
partida. c se recupera un 11% de la sulfona 1e d 26% del producto de ataque directo al
sulfxido 12. e 25% del producto de ataque directo al sulfxido. f Se recupera el
producto de partida. g Se recupera el producto de partida. h Se recupera el 50% del
producto de partida.
Tabla 1.6111
111
Sealar que las entradas 3 y 4 de la Tabla 1.9 pertenecen a una tesis desarrollada en
nuestro grupo de investigacin titulada: Reacciones de acoplamiento cruzado sobre Csp3
en a un grupo sulfinilo. Metodologa y aplicaciones sintticas.
Por otro lado, cuando se emplean -halo sulfxidos las reacciones de acoplamiento
cruzado catalizadas por paladio dan el correspondiente producto de acoplamiento
cruzado con mayor rendimiento que las reacciones a catalizadas por hierro
(entradas 4-8, tabla 1.6). Mientras que en la reaccin del -bromo metil fenil
sulfxido y 2c se obtiene el correspondiente producto de acoplamiento cruzado en
un 81% (entrada 4, tabla 1.6); cuando la reaccin est catalizada por hierro la
quimioselectividad empeora. Puesto que, se obtienen tres productos: el producto de
acoplamiento cruzado 4o en un 31% de rendimiento, 26% del producto de ataque
directo del magnesiano al sulfxido 12 y un 41% del producto de deshalogenacin
9c (entrada 5, tabla 1.6). En este caso, el producto 12 tiene lugar a travs de una
reaccin no catalizada, es decir, ataque directo del magnesiano al azufre del
sulfxido, seguido de desplazamiento de bromometilo. Aqu, la catlisis nos
permite conducir la reaccin por una va alternativa.
Asimismo, al reaccionar el -cloro sulfxido 1g y el aril magnesiano 3c en

presencia de hierro se consigue inhibir la reaccin secundaria de deshalogenacin
consiguiendo un rendimiento del 56% del producto de acoplamiento cruzado 4o
(entrada 6, tabla 1.6). Este comportamiento es similar al observado en reacciones
de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro con la -cloro sulfona 1d. No
obstante, se sigue obteniendo un 25% del producto de ataque directo al sulfxido
12 en un 25%.
Cuando el sulfxido utilizado presentaba hidrgenos en posicin , 1h, se observ

una gran diferencia en cuanto a reactividad en funcin del catalizador empleado
(entradas 7 y 8, tabla 1.6). Por un lado, en la reaccin de 1h y 2a catalizada por
Pd(PPh3)4 se obtena el producto de acoplamiento cruzado 4p con un 75% de
rendimiento, junto con un 25% de producto de deshalogenacin 9d (entrada 7,
tabla 1.6). Por el contrario, en la correspondiente reaccin catalizada por Fe(acac)3
la reaccin no tiene lugar, obtenindose trazas del producto de acoplamiento
cruzado 4p y del producto de deshalogenacin 9d; as como se recuper el

producto de partida prcticamente inalterado (entrada 8, tabla 1.6).
Por ltimo, se decidi extrapolar esta metodologa al sulfuro 1i (entradas 9 y 10,

tabla 1.6). Cuando la reaccin se llev a cabo con el cido bornico 2c y paladio
como catalizador, el producto de acoplamiento cruzado 6a se obtuvo con un 75%
de rendimiento, observndose tambin la formacin de producto de
homoacoplamiento del cido bornico (entrada 9, tabla 1.6). En cambio, a una
mezcla del -cloro sulfuro 1i (1eq), Fe(acac)3 (5mol%) y TMEDA (1.2eq) en THF
(6mL) a -78C se adicion una disolucin bromuro de p-metil fenil magnesio 3c
(2eq, 1M en THF) se agit durante 3h a 0C. En estas condiciones, recuper el
sulfuro de partida 1i inalterado (entrada 10, tabla 1.6). Si se tiene en cuenta que el
sulfuro presenta dos pares de electrones libres, los cuales pueden coordinar al
hierro se podra explicar el resultado obtenido. Puesto que, como el catalizador de
hierro y el sulfuro estn desde un inicio en la mezcla de reaccin, cuando el
magnesiano se adiciona gota a gota, las especies agregadas sulfuro-hierro ya se
encuentran formadas (esta interaccin sera bastante rpida). Como consecuencia
se inhibe cualquier tipo de reaccin.
Para confirmar esta hiptesis se pens un procedimiento alternativo, la adicin del

magnesiano a una mezcla de TMEDA, y del catalizador de hierro a -78C en THF,
dejndose agitar la mezcla diez minutos. A continuacin se adiciona gota a gota el
sulfuro 1i. En estas condiciones, s que se observ la formacin del correspondiente
producto de acoplamiento cruzado 6a en un 50%; no obstante se recuper todava
un 50% del sulfuro de partida (entrada 11, tabla 1.6). Parece ser que la hiptesis
postulada anteriormente es correcta, pero, a pesar de la adicin lenta del sulfuro la
interaccin hierro-sulfuro debe ser lo suficientemente rpida y estable como para
inhibir la reaccin.
3.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado con electrfilos de hibridacin sp2.
Una vez vista la generalidad de la metodologa con electrfilos de hibridacin sp3,

el estudio se centr en las reacciones de acoplamiento cruzado sobre electrfilos
con hibridacin sp2, 1c-f y 1g-j, en THF como disolvente y reactivos de Grignard o
cidos aril bornicos, los aditivos requeridos en cada caso (TMEDA o CsF) y
Fe(acac)3 o Pd(PPh3)4 como catalizadores (esquema 1.80).
1 Y X R1 R2
a SO Br C6H5 CH2
j SO2 Br C6H5 CH2
k S Br C6H5 CH2
Esquema 1.80
Anteriormente, se ha descrito la reaccin del vinil sulfxido 1a con el cido aril

bornico 2c catalizada por paladio para dar el producto de acoplamiento cruzado 4c
con un 85% de rendimiento. Ahora bien, el resultado fue bien distinto cuando se
ensaya la reaccin con el aril magnesiano 3c; ya que se obtiene el producto de
ataque directo al sulfxido 12 (entrada 1, tabla 1.7). Este comportamiento, como
ya se ha comentado previamente podra deberse a que la adicin oxidante del
sulfxido tiene lugar por el azufre en lugar de por el carbono.
Por otro lado, se obtuvieron resultados satisfactorios en la reaccin de

acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre 1k y 2c (entrada 4, tabla 1.7).
Aunque en el apartado anterior ya se haba observado una gran diferencia de

comportamiento en las reacciones de acoplamiento cruzado en funcin del
catalizador empleado (paladio o hierro), cuando se emplean la sulfona 1j y el
sulfuro 1k en presencia de hierro, se observa la formacin de productos de adicin
radicalaria al doble enlace (entradas 3 y 5, tabla 1.7). En el caso de la sulfona 1j,
el estudio de gases masas indica la formacin de derivados del estireno, tanto con
grupo sulfona, como sin grupos sulfona, y trazas del producto de acoplamiento
cruzado. Lo que indica la posibilidad de mltiples mecanismo de reaccin
(entrada 3, tabla 1.7). Un resultado similar se obtiene al reaccionar 1k y 3c
Entrada 1 2 3 Ar Mtodoa cc(%)

1 a c - 4-MeC6H4 A 4c(85)
2 a - c 4-MeC6H4 N 4c(0)b
3 j - c 4-MeC6H4 N 4q(0)c
4 k c - 4-MeC6H4 6b(84)
5 k - c 4-MeC6H4 N 6b(0)c
a
Mtodo A: Pd(PPh3)4 (10mol%), 1 (1eq), 2 (2eq), CsF (4eq), THF, 66C,
3h. Mtodo N: Fe(acac)3 (5mol%), 1 (1eq), 3 (2eq), TMEDA (1.2eq),
THF, -78C y 0C, 3h. Mtodo : Pd(OAc)2 (10mol%), XantPhos
(10mol%), 1 (1eq), 2 (2eq), CsF (4eq), THF, 66C, 16h. b Se obtiene 12 en
un 100%. c Se obtienen productos de adicin al doble enlace radicalarios.
Tabla 1.7
Por un lado, Knochel ha descrito recientemente la reaccin de acoplamiento

cruzado entre alquenil sulfonatos con grupos electrn-aceptores y aril cupratos
funcionalizados, en las que la sulfona acta como grupo saliente (esquema
1.81).112
112
Dunet, G.; Knochel, P. Synlett 2006, 3, 407.
Esquema 1.81
Esto junto con los resultados obtenidos antes, nos confirmara que la reaccin ha
tenido lugar. Ahora bien, los productos de acoplamiento cruzado formados, podran
seguir reaccionando por el doble enlace, para generar diversos productos de
reaccin.
Por otro lado, son numerosos los estudios de sntesis de productos naturales en los
que se emplean derivados de estao como catalizador y iniciadores radicalarios
para promover adiciones radicalarias al doble enlace de la vinil sulfona.113 Aunque
nuestro sistema cataltico es hierro y no estao, ya se ha comentado en repetidas
ocasiones que, el hierro puede formar radicales. Por tanto, no sera extrao que
tuviesen lugar reacciones de adicin radicalarias de arilos al doble enlace del
producto de partida y/o del producto de acoplamiento cruzado.
Por otro lado, Vogel demostr que dependiendo de las condiciones de reaccin
pueden tener lugar reacciones de acoplamiento cruzado desulfonilativas catalizadas
por hierro entre cloruro de sulfonilo y reactivos de Grignard (esquema 1.82).114
Esquema 1.82
113
a) Nicolaou, K.; Pfefferkorn, J.A.; Kim, S.; Wei, H.X. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121,
4724.
b) Crich, D.; Jiao, X.Y.; Bruncko, M. Tetrahedron 1997, 53, 7127.
c) Sundberg, R.J.; Cherney, R.J. J. Org. Chem. 1990, 55, 6028.
d) Hodgson, D.M.; Hachisu, S.; Andrews, M.D. Org. Lett. 2005, 7, 815.
114
Rao Volla,C.M.; Vogel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1305.
Para explicar estos resultados proponen un ciclo cataltico en el cual el complejo de

adicin oxidante I, est en equilibrio con la especie cataltica II. Siendo en este
equilibrio cuando se pierde el grupo sulfona (esquema 1.83). Pudiendo ocurrir un
mecanismo de reaccin semejante en nuestro caso.
Esquema 1.83
En conclusin, se ha observado una reactividad completamente diferente en las

reacciones de acoplamiento cruzado en funcin del catalizador empleado, hierro o
paladio, respectivamente. Adems, se puede establecer que los halosulfxidos dan
mejores resultados en condiciones de Suzuki-Miyaura, mientras que para las
halosulfonas se necesita el hierro como catalizador.
113 Conclusiones
CONCLUSIONES
114 Conclusiones
El estudio de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y

hierro con -halo sulfxidos, sulfonas y sulfuros ha permitido extraer las siguientes
conclusiones.
Se ha descrito por primera vez la sntesis de alquenil sulfxidos mediante

reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio a partir de 1-
bromovinil sulfxidos y cidos bornicos. Con esta metodologa, la
reaccin tiene lugar con todo tipo de cidos bornicos independientemente
de las caractersticas electrnicas de sus sustituyentes y el tipo de ismero
utilizado.
Los alquenil sulfxidos se han preparado utilizando distintos catalizadores

y ligandos de paladio, as como en ausencia de ligando. Los rendimientos
obtenidos son variables en funcin del sistema cataltico empleado. Los
mejores resultados se obtienen con sistemas catalticos con ligandos
fosfina.
Cuando la reaccin de acoplamiento cruzado se lleva a cabo utilizando -

bromo vinil sulfxidos quirales, se obtienen los correspondientes alquenil
sulfxidos pticamente puros con rendimientos elevados.
Los alquenil sulfxidos obtenidos procedentes de la reaccin de un cido

bromoarilbornico, puede experimentar una segunda reaccin de
acoplamiento cruzado con otro cido bornico, con rendimientos
115 Conclusiones
moderados. Por tanto, pueden llevarse a cabo reacciones de acoplamiento

cruzado consecutivas cuando se emplean los cidos bornicos de
funcionalizacin adecuada.
Se ha descrito por primera vez la reaccin -arilacin de sulfonas mediante

reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por hierro entre -halo
sulfonas y reactivos de Grignard. Con esta metodologa los derivados a-
arilados se obtienen con rendimientos de moderados a altos, en
condiciones de reaccin suaves. La disminucin del producto de
deshalogenacin se consigue mediante la sustitucin del halgeno. Siendo
as los derivados clorados ms efectivos frente a la reaccin de
acoplamiento cruzado que los bromados.
Los datos mecansticos son compatibles con la hiptesis de un intercambio

metal-halgeno para la reaccin de deshalogenacin de halosulfonas con
reactivos de Grignard.
Se observado una reactividad completamente diferente en las reacciones de

acoplamiento cruzado en funcin del catalizador empleado, hierro o
paladio, respectivamente. pudindose establecer que los halosulfxidos dan
mejores resultados en condiciones de Suzuki-Miyaura, mientras que las
halosulfonas nicamente reaccionan en presencia de hierro como
catalizador.
116 Parte experimental
PARTE EXPERIMENTAL
Generalidades.1
Todas las reacciones, salvo que se indique lo contrario, se llevaron a cabo en

atmsfera inerte de nitrgeno o argn.
Los espectros de RMN de 1H y 13

C se obtuvieron con los espectrofotmetros
Brucker 300 y Brucker 400, utilizando deuterocloroformo (CDCl3) como
disolvente. Los valores de los desplazamientos qumicos de los ncleos se expresan
en valores de (ppm), tomando como referencia interna el tetrametilsilano (TMS)
(0 ppm) para los espectros de protn y la seal central del triplete del cloroformo
deuterado (77.0 ppm) para los espectros de carbono. Las constantes de
acoplamiento se dan en hertzios (Hz).
Para la obtencin de los espectros de masas de utiliz un equipo VG AUTOESPEC

(micromass). Los espectros de impacto electrnico (EI) o de ionizacin qumica
(CI) fueron realizados a 70 eV; mientras que la velocidad de aceleracin del haz de
iones Cs+ en los espectros realizados por FAB fue de 30 000 V. Los valores
listados para cada uno de los compuestos se expresan en unidades de m/z.
Los anlisis por cromatografa de gases-espectrometra de masas (Cg-EM) se

realizaron en un espetrmetro de masas Agilent 5973N con un cromatrgrafo de
gases (Agilent 6890N). La columna utilizada fue una columna apolar HP-5MS de
composicin 95% dimetilpolisiloxano y tamao 30m x 0.25nm.
La cromatografa lquida de alta resolucin se ha realizado con una columna

Chiracel IC de 25cm x 0.46cm. El tipo de columna utilizada, el eluyente, el flujo
(mL/min), la longitud de onda de deteccin (nm) y el tiempo de retencin (min)
empleados se indican en cada caso.
1
Estos dos primeros apartados de Generalidades y Disolventes y reactivos, son comunes
para todas las partes experimentales que se adjuntan en la memoria.
Los puntos de fusin se determinaron en un aparato de Cambridge Instruments,

no han sido corregidos y solo son indicativos.
Las rotaciones pticas se determinaron en un polarmetro Perkin-Elmer 241 a

temperatura ambiente.
Los anlisis por cromatografa en capa fina (CCF) se llevaron a cabo en slica gel
activa al UV (Kieselgel 60 F254 sobre plstico) y se visualizaron utilizando una luz
de UV de 254nm de longitud de onda.
Las cromatografas de columna flash se llevaron a cabo utilizando slica gel 60

(0.040-0.063nm).
Disolventes y reactivos
Todos los disolventes utilizados en reacciones que requeran condiciones anhidras

fueron secados siguiendo procedimientos descritos.2
Los reactivos utilizados en todas las reacciones proceden de casas comerciales

(Aldrich o Fluka), son del mayor grado de pureza disponible y no se sometieron a
purificacin previa. Los catalizadores de paladio utilizados proceden de Johnson
Matthey.
2
Purification of Laboratory Chemicals 2 edicin; Perrin, D.D.; Ed. Pergamon Press;
England, 1988.
NDICE
1.1.1.- Preparacin de los productos de partida.
Sntesis del 1-bromovinil fenil sulfxido 1a.
1.1.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por

paladio entre el 1-bromovinil fenil sulfxido y distintos cidos
bornicos.

(fenilsulfinil)vinil)benceno con un cido bornico catalizada por
paladio.
1.3.- Empleo del bromo vinil sulfxido quiral.
Sntesis del (R)-(+)-p-tolil vinil sulfxido.

Sntesis del (+)-iodo-1-[(S)-p-tolilsulfinil]eteno 1b.
1.3.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre el (+)-1-

Iodo-1-[(S)-p-tolilsulfinil]eteno y distintos cidos bornicos
2.1.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre la -

halometilfenil asulfona y un reactivo de Grignard catalizada por hierro.
Blanco de la reaccin.
Optimizacin de las condiciones de reaccin. (Mtodos L-)
Ensayo de la reaccin con distintos reactivos de Grignard.
3.- Estudio del mecanismo de reaccin.
3.1.- Reaccin entre la -halometil fenil sulfona y el bromuro de 4-metil

fenil magnesio seguida de tratamiento en medio cido.
3.2.- Reaccin entre la -clorometil fenil sulfona y el bromuro de 4-metil

fenil magnesio seguida de tratamiento con agua deuterada.
3.3.- Reaccin de acoplamiento cruzado competitiva entre la -

clorometil fenil sulfona, 1-bromo 4-metilbenceno y el bromuro de 4-
metoxifenil magnesio catalizado por hierro.
3.4.- Reaccin de acoplamiento cruzado entre el magnesiano de la metil

fenil sulfona y 4-bromo tolueno catalizado por hierro.

reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y hierro.

sp3.
4.1.1.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre la -

bromometilfenilsulfona y el cido 4-metoxifenil bornico catalizada
por paladio.
4.1.2.-Reacciones de acoplamiento cruzado del -halometilfenil

sulfxido catalizado por hierro.
4.1.2.1.- Preparacin de los productos de partida.
4.1.2.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado.
4.1.3.-Reacciones de acoplamiento cruzado del -bromoetil fenil

sulfxido catalizado por hierro.
4.1.3.1.- Preparacin de los productos de partida

4.1.4- Reacciones de acoplamiento cruzado del (clorometil)(4-

clorofenil)sulfuro catalizado por metales de transicin.
4.1.4.1.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre el

(clorometil)(4-clorofenil)sulfuro y el cido 4-metilfenil bornico
catalizada por paladio.

(clorometil)(4-clorofenil)sulfuro y el bromuro de 4-metilfenil
magnesio catalizada por hierro.

sp2.
4.2.1.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre el 1-

bromovinilfenil sulfxido y el bromuro de 4-metilfenilmagnesio.
4.2.2- Reacciones de acoplamiento cruzado de la 1-bromovinilfenil

sulfona catalizada por hierro.
4.2.2.2.-Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado.
4.2.3.- Reacciones de acoplamiento cruzado del 1-bromovinilfenil

sulfuro catalizado por metales de transicin.
4.2.3.1.- Sntesis de los productos de partida.
4.2.3.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre el 1-

bromovinilfenil sulfuro y el cido 4-metilfenil bornico catalizada
por paladio.

bromovinilfenil sulfuro y el bromuro de 4-metilfenil magnesio
catalizada por hierro.
Sntesis del 1-bromovinil fenil sulfxido 1a.
Procedimiento general
En condiciones anhidras y bajo atmsfera de nitrgeno, se aadi lentamente una

disolucin de fenil vinil sulfxido (1eq, 50mmol) en tetracloruro de carbono
(50mL) con ayuda de una bomba de adicin (velocidad adicin 2.89ml/h) a una
disolucin de Br2 (2eq, 100mmol) en tetracloruro de carbono (85mL) a -20C.
Posteriormente, se adicion lentamente una disolucin de DBU (2eq, 100mmol) en
tetracloruro de carbono (30mL) a temperatura ambiente durante 30min.
A la mezcla de reaccin, se adicion una disolucin saturada de Na2S2O3 (50mL).

La fase acuosa se extrajo con diclorometano y el extracto orgnico se sec sobre
Na2SO4 anh.; se filtr y concentr hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific
por columna cromatogrfica de slice con una mezcla de hexano:acetato (50:1)
como eluyente.
(1- bromovinilsulfinil)benceno
Frmula molecular C8H7-BrOS

Peso molecular (g/mol) : 231
Estado fsico: Slido blanco
1a
Punto de fusin (C): 25C
Rendimiento (%): 65
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 6.15 (d, J=3.2Hz, 1H),6.83 (d, J=3.2Hz, 1H),
ppm 7.44-7.47 (m,3H), 7.62-7.65 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 122.2, 125.8, 129.2, 132.0, 136.0, 141.4.
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C8H7-BrOS: 229.9400: encontrada: 229.93.
1.1.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio

entre el 1-bromovinil fenil sulfxido y distintos cidos bornicos.
1 R 2 Ar 3 R Ar 4 Ar
a H a C6H5 a H C6H5 a C6H5
b 4-MeOC6H4 b H 4-MeOC6H4 b 4-MeOC6H4
c 4-MeC6H4 c H 4-MeC6H4 c 4-MeC6H4
d 4-CF3C6H4 d H 4-CF3C6H4 d 4-CF3C6H4
e 3-NO2C6H4 e H 3-NO2C6H4 e 3-NO2C6H4
f 2-MeOC6H4 f H 2-MeOC6H4 f 2-MeOC6H4
g 2-MeC6H4 g H 2-MeC6H4 g 2-MeC6H4
h 2-( BuCONH)C6H4
t h H 2-( BuCONH)C6H4
t h 2-(tBuCONH)C6H4
i 2-CF3C6H4 i H 2-CF3C6H4 i 2-CF3C6H4
j 2-BrC6H4 j H 2-BrC6H4 j 2-BrC6H4
k trans- 1-hexen-1-yl k H trans- 1-hexen-1-yl k trans- 1-hexen-1-yl
Una mezcla del bromovinil sulfxido 1a (1eq, 0.4mmol), cido bornico 2 (2eq,
0.8mmol), el catalizador de paladio deseado, y el ligando adecuado, base y el
disolvente desgasificado, se calent a la temperatura deseada durante 3-48h.
Tras ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase la temperatura

ambiente. La reaccin se hidroliz con acetato de etilo (6mL) y se filtr sobre
Celite . A continuacin se concentr con presin reducida hasta sequedad.
Mtodo A: Pd(PPh3)4 (10mmol%), CsF (4eq) y THF (6mL) a 66C durante 3h.
Mtodo B: Pd(OAc)2 (10mol%), XantPhos (10mol%), CsF (4eq) y THF (6mL), a

80C durante 48h.
Mtodo C: Pd(OAc)2 (10mol%), DABCO (20mol%)%), CsF (4eq) y THF (6mL), a

80C durante 48h.
Mtodo D: Pd2(dba)3 (10mol%), CsF (4eq) y THF (6mL) a 66C durante 24h.
Mtodo E: Pd(OAc)2 (10mol%), CsF (4eq) y THF (6mL) a 66C durante 24h.
Mtodo F: Pd(OAc)2 (10mol%), CsF (4eq) y DMF (6mL) a 66C durante 24h.
Mtodo G: PdEnCat (5mol%), K2CO3 (3eq), tolueno: EtOH:H2O (2:1:1.25) a 80C

durante 16h.
Mtodo H: PdEnCat (5mol%), CsF (3eq, 1.2mmol), tolueno:H2O (2:1) a 80C
durante 16h.
Mtodo I: Pd/C (10mol%), CsF (3eq, 1.2mmol), DMF:H2O (1:1) a 25C durante
24h.
Anlisis del crudo de reaccin.
El aislamiento del producto de acoplamiento cruzado formado en cada caso se

realiz mediante cromatografa flash [hexano- AcOEt (5:1)] en slica gel, del crudo
de reaccin. Vase Resultados y discusin, tablas 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 y ecuacin
1.59.
(1-(fenilsulfinil)vinil)benceno
Frmula molecular C14H12BrOS

Peso molecular (g/mol) : 228.3
Estado fsico: Aceite incoloro
4a
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 5.84 (1H,s), 6.17 (1H,s), 7.12-7.36 (10H, m).
ppm
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 116.2, 125.1, 127.5, 128.5, 128.8, 129.0,
ppm 131.0, 133.5, 142.6, 154.2.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C14H12BrOS: 228.0608 encontrada: 228.06.
1-metoxi-4-(1-fenilsulfinil)vinil)benceno
Frmula molecular C15H14O2S

4b
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.70 (s, 3H), 5.77 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.07
ppm (d, J=8.7Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.7Hz, 2H),
7.22-7.38 (m, 5H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.2, 113.9, 115.2, 125.1, 125.8, 128.8,
ppm 128.9, 131.0, 142.8, 153.7, 160.1.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H14O2S: 258.0714 encontrada: 258.07.
1-metil-4-(1-fenilsulfinil)vinil)benceno
Frmula molecular C15H14OS

4c
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.25 (s, 3H), 5.82 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.00-
ppm 7.04 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.37-7.40
(m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.2, 115.6, 125.1, 127.3, 128.8, 129.2,
ppm 131.0, 139.0, 142.8, 154.1.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C8H7-BrOS: 242.0765 encontrada: 242.07.
1-(1-fenilsulfinil)vinil)-4(trifluorometi)benceno
Frmula molecular C15H11F3OS

4d Punto de fusin (C): 55-57

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 5.91 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.19-7.37 (m, 7H),
ppm 7.44-1.47 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 115.5, 120.1 (c, J=223.2Hz), 125.1, 125.4 (c,
ppm J=3.8Hz), 127.9, 129.0, 130.9 (c, J=32.7Hz),
131.4, 137.0, 141.9, 153.3
19
F RMN (CDCl3; 75.5MHz): -73.2
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H11F3OS: 296.0482 encontrada: 296.04.
1-nitro-3-(1-(fenilsulfinil)benceno)
Frmula molecular C14H11NO3S

4e
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 5.92 (d, J= 0.7Hz, 1H), 6.27 (d, J=0.7Hz,
ppm 1H), 7.22-7.44 (m, 7H), 7.85 (t, J=1.92Hz,
1H), 8.01 (ddd, J=8.1, 2.2, 1.3Hz, 1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 119.6, 112.5, 123.7, 125.1, 129.2, 129.5,
ppm 131.7, 133.5, 141.7, 148.0, 152.7.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C14H11NO3S: 273.0459 encontrada: 273.04.
1-metoxi-2-(1-fenilsulfinil)vinil)benceno

4f
1
ppm 6.78 (m, 3H), 7.16-7.30 (m, 6H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.3, 110.7, 117.5, 120.3, 122.4, 125.1,
ppm 128.4, 130.4, 130.6, 130.8, 143.0, 152.3,
157.7.
1-metil-2-(1-fenilsulfinil)vinil)benceno

4g
1
ppm (dd, J=7.39, 1.13Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.0, 116.9, 124.8, 125.4, 128.6, 128.9,
ppm 129.9, 130.1, 131.0, 132.2, 137.0, 141.9,
154.0.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H14OS: 242.0765 encontrada: 242.07.
N-(2-(1-(fenilsulfinil)vinil)fenil)pivalamida
Frmula molecular C19H21NO2S

Estado fsico: Aceite marrn
4h
1
ppm (dd, J=7.7, 1H), 6.81 (td, J=7.6Hz, 1H),
7.19-7.31 (m, 6H), 7.88 (dd, J=8.27, 0.83Hz,
1H), 8.42 (s, brs).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 27.5, 39.6, 122.8, 123.4, 123.7, 124.1, 124.6,
ppm 128.9, 129.8, 130.3, 131.3, 136.7, 141.0,
153.4, 177.1
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C19H21NO2S: 327.1293 encontrada: 327.12.
1-(1-(fenilsulfinil)vinil)2-(trifluorometil)benceno

76-80
4i Punto de fusin (C):
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 5.78 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.72 (d, J=7.5Hz,
ppm 1H), 7.23-7.35 (m, 7H), 7.55 (d, J=7.61Hz,
1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 119.2, 123.4 (c, J=274.2Hz), 126.5(c,
ppm J=5.3Hz), 127.8 (c, J=5.3Hz), 128.7, 129.0,
129.7 (c, J=30.4Hz), 131.1, 131.4, 131.8,
134.6, 131.5, 152.1.
19
F RMN (CDCl3; 75.5MHz):
-68.1
ppm
1-bromo-2-(1-fenilsulfinil)vinil)benceno

Estado fsico: Aceite amarillo
4j
1
ppm 6.98-7.05 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.35-
7.40 (m, 1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 119.0, 123.5, 125.0, 126.9, 128.76, 130.2,
ppm 131.3, 131.4, 132.9, 133.9, 141.7, 153.7.
(E)-(octa-1,3-dien-2-ilsulfinil)benceno

4k
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.68 (t, J=7.15Hz, 3H), 0.95-1.158 (m, 4H),
ppm 1.84-1.91 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 5.79-5.85
(m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H),
7.49-7.53 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 13.8, 22.0, 30.7, 32.7, 115.2, 122.1, 125.5,
ppm 129.0, 131.1, 136.9, 143.4, 151.1.
1.2- Reaccin de acoplamiento cruzado del 1-bromo-2-(1-

(fenilsulfinil)vinil)benceno con un cido bornico catalizada por paladio.
2 Ar
a 4-MeOC6H4
b o-naftil
d 4-CH3C6H4
Procedimiento general.
Condiciones similares a las descritas previamente para la reaccin de

acoplamiento cruzado de vinilsulfxidos: Mtodo A.
Anlisis del crudo de reaccin
El aislamiento de los productos obtenidos en cada caso se realiz mediante

cromatografa flash [hexano- AcOEt (5:1)] en slica gel, del crudo de reaccin.
Vase Resultados y discusin, tabla 1.5.
2-metoxi-2'-(1-(fenilsulfinil)vinil)bifenil
2-metoxi-2'-(1-(fenilsulfinil)vinil)bifenil

8a
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.68 (s, 3H), 5.59 (s, 1H), 6.03 (brs, 1H),
ppm 6.72-6.85 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15-
7.30 (m, 9H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.1, 110.6, 116.3, 120.2, 124.9, 130.8,
ppm 127.1, 128.4, 128.6, 129.0, 129.2, 129.9,
130.7, 130.8, 130.9, 130.9, 131.0, 138.2,
142.9, 156.6
2-metil-2'-(1-(fenilsulfinil)vinil)bifenil 8b.
El anlisis del crudo de reaccin con espectroscopa de RMN 1H indic que la

reaccin no ha tenido lugar, recuperndose el producto de partida.
1-(2-(1-(fenilsulfinil)vinil)fenil)naftaleno
1-(2-(1-(fenilsulfinil)vinil)fenil)naftaleno

8c
1
ppm (s, 1H), 6.28 (dd, J=7.0, 1.2Hz, 2H), 6.76
(dd,J=7.5, 1.1Hz, 2H), 7.12-7.44 (m, 20H),
7.53 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.71-7.83 (m, 6H).*
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 116.9, 118.5, 124.8, 125.0, 125.2, 125.6,
ppm 125.7, 125.8, 125.9, 126.1, 126.2, 127.1,
127.4, 127.5, 127.8, 127.9, 128.1, 128.3,
128.5, 128.7, 128.8, 130.1, 130.2, 131.1,
131.2, 131.7, 131.9, 132.7, 133.1, 133.3,
133.4, 133.5, 137.1, 139.6, 130.1, 142.5,
142.7, 153.8, 154.1.*
*
Este producto se obtuvo como mezcla de dos posibles atropoismeros en una ratio 33:66.
1.3.-Empleo del bromo vinil sulfxido quiral.
1b R 2 Ar 4 R Ar 4 Ar
b CH3 a C6H5 a CH3 C6H5 l C6H5
b 4-MeOC6H4 b CH3 4-MeOC6H4 m 4-MeOC6H4
d 4-CF3C6H4 d CH3 4-CF3C6H4 n 4-CF3C6H4
1.3.1.- Preparacin de los productos de partida
Sntesis del (R)-(+)-p-tolil vinil sulfxido 10.
A una disolucin de (-)-(S)-tolueno-4-sulfinato de (1R)-mentilo (1eq, 6mmol) en

tolueno (20mL) enfriada a -58C se aadi lentamente en condiciones anhidras y
bajo una atmsfera de argn, una disolucin de bromuro de vinilmagnesio (1M en
THF, 2.5eq, 15mmol).
La mezcla de reaccin se agit durante 10 minutos, y a continuacin se dej que

alcanzase temperatura ambiente. El crudo de reaccin se hidroliz con una
disolucin saturada de NH4Cl (20mL). La fase acuosa se extrajo con la mezcla de
disolventes ter/AcOEt/CH2Cl2 (2:2:1). El extracto orgnico se lav con una
disolucin saturada de salmuera (1x20mL), se sec sobre Na2S2O4 anh., se filtr y
concentr a presin reducida hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific por

cromatografa flash [hexano-AcOEt (2:1)] en slica gel.
(R)-(+)-p-tolil vinil sulfxido

(R)-10
Rendimiento (%): 40
Rotacin especca [
] D : []D3 = 413 (C= 0.442, EtOH)
[]DExptal. = 410 (C=0.442, EtOH)
1 2.32 (s, 3H), 5.80 (dd, J=4.5, 9.6Hz, 1H),
H RMN (CDCl3; 300MHz):
6.11 (dd, J=4.4, 6.5Hz, 1H), 6.46-6.56 (m,
ppm 1H), 7.24 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.44 (dd, J=3.7,
8.0Hz, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.1, 119.9, 124.5, 129.8, 136.7, 141.5,
ppm 142.7.
Sntesis de (+)-1-Iodo-1-[(S)-p-tolilsulfinil]eteno (S)-1b.
Una mezcla de (R)-(+)-p-tolil vinil sulfxido (1eq, 2.08mmol), NIS (1.5eq,

3.12mmol) en DMSO/H2O (1:1, 8mL) se agit durante la noche a 40C.
Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reaccin se llev a temperatura ambiente y
se adicion AcOEt (50mL) y se separaron las fases: la fase acuosa se extrajo con
3
J. Org. Chem. 1987, 52, 1082.
AcOEt (2x20mL) y el extracto orgnico se lav con una disolucin saturada de

Na2S2O3 (50mL). Esta fase acuosa se lav de nuevo con AcOEt (50mL), y los
extractos orgnicos se secaron sobre MgSO4 anh., se filtr y concentr a presin
reducida hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa flash
[hexano-AcOEt (2:1)] en slica gel para dar la correspondiente yodohidrina como
una mezcla inseparable de diasteroismeros (96%).
A una disolucin de las yodohidrinas obtenidas previamente (1 eq, 1.68mmol) en

CH2Cl2 (17mL) en atmsfera de argn y a 0C se adicion cloruro de mesilo (1eq,
1.68mmol) y trietilamina (1eq, 1.68mmol). La mezcla de reaccin se mantuvo a
0C durante 1h, y a continuacin se hidroliz con una disolucin saturada de
NH4Cl (10mL) y H2O (3mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10mL) y los
extractos orgnicos se secaron sobre MgSO4 anh., se filtr concentr a presin
reducida hasta sequedad para dar el correspondiente iodo mesilato (100%), el cual
no requiri purificacin.
El mesilato (1eq, 1.68mmol) se disolvi en CH2Cl2 (17mL) y se adicion

lentamente a la disolucin DBU (1.3eq, 2.16mmol). La mezcla de reaccin se agit
durante 20 minutos, y a continuacin el crudo de reaccin se hidroliz con una
disolucin saturada de NH4Cl (20mL) y H2O (3mL). La fase acuosa se extrajo con
CH2Cl2 (2x10mL). El extracto orgnico se lav con una disolucin saturada de
salmuera (1x20mL), se sec sobre Na2S2O4 anh., se filtr y concentr a presin
reducida hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa flash
[hexano-AcOEt (3:1)] en slica gel.
(+)-1-Iodo-1-[(S)-p-tolilsulfinil]eteno
O Frmula molecular C9H9IOS

S I Peso molecular (g/mol) : 292.14
Me Estado fsico: Slido blanco
(S)-1b Punto de fusin (C): 82-83
Rendimiento (%): 85
] D :
Rotacin especca [ []D4 = 68.2 (C= 1.35, CHCl3)
[]DExptal. = 68.0 (C= 1.35, CHCl3)
1 2.34 (s, 3H), 6.52 (d, J=2.9Hz, 1H), 7.30 (d,
J=7.9Hz, 2H), 7.39 (d, J=2.9Hz, 2H), 7.54
ppm (d, J=8.2, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.5, 116.8, 125.8, 129.9, 130.4, 138.8,
ppm 142.6.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C9H10IOS: 291.9418 encontrada: 291.94.
1.3.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado entre el (+)-1-Iodo-1-

[(S)-p-tolilsulfinil]eteno y distintos cidos bornicos.

acoplamiento cruzado de vinilsulfxidos: Mtodo A.
4
Paley, R.S.; de Dios, A.; Estroff, L.A.; Lafontaine, J.A.; Montero, C.; McCulley, D.J.;
Rubio, M.B.; Ventura, M.P.; Weers, H.L.; Fernndez de la Pradilla, R:; Castro, S.; Dorado,
El anlisis del crudo de reaccin con espectroscopa de RMN 1H permiti evaluar

la conversin del -iodovinil fenil sulfxido de partida 1 en los distinto productos
de reaccin: producto de partida sin reaccionar 1, producto de acoplamiento
cruzado buscado 3 y producto secundario de homoacoplamiento 4. Vase
Resultados y discusin, tabla 1.7
El valor del exceso enantiomrico medido por HPLC (Chiracel IC, hexano/2-
propanol, 50:50 para el producto 4l y 60: 40 para los productos 4m y 4n, flujo 1),
de cada uno de los productos de acoplamiento cruzado que se obtuvieron, es de un
99%.
(R)-1-metil-4-(1-fenilvinilsulfinil)benceno

4l Punto de fusin (C): 105-109
Rotacin especfica [
] D : []DExptal. = 117 (C= 1.27, CHCl3)
1 2.24 (s, 3H), 5.84 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 7.04
(d, J=8.0Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.18-
ppm 7.20 (m, 3H), 7.25 (d, J=8.2Hz, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.3, 116.1, 125.4, 127.4, 128.5, 128.9,
ppm 129.6, 133.7, 139.4, 141.6, 154.3.
(R)-1-metil-4-(1-(p-tolilsulfinil)vinil)benceno

4m Punto de fusin (C): 99-103
] D :
Rotacin especfica [ []DExptal. = 77.6 (C= 1.39, CHCl3)
1 2.30 (s, 6H), 5.88 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.05-
7.13 (m, 6H), 7.32 (d, J= 8.2Hz, 2H).
ppm
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.2, 21.4, 115.5, 125.4, 127.3, 129.2, 129.6,
ppm 130.9, 138.9, 139.6, 141.6, 154.1.
(R)-1-metil-4-(1-(4-(trifluorometil)fenil)vinilsulfinil)benceno

Estado fsico: Aceite naranja
4n
Rotacin especfica [
] D : []DExptal. = 71.7 (C= 1.4, CHCl3)
1 2.31 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.14
(d, J=7.9Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.52 (d,
ppm J= 8.09Hz, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.4, 118.3, 123.1 (J=272Hz). 125.5
ppm (J=3.8Hz), 127.8, 130.3, 130.9 (JC-F=
32.6Hz), 137.3, 138.8, 142.1, 153.4.
19
F RMN (CDCl3; 75.5MHz):
-92.9
ppm

halometilfenil asulfona y un reactivo de Grignard catalizada por hierro.
1 X 3 Ar 5 Ar 7 Ar
Blanco de la reaccin.
O O
S Br MgBr
+ TMEDA
-78C 0C
MeO
THF, 3h
1c 3a O O
S
MeO OMe +
7a 9
72%
Procedimiento experimental.
A una mezcla de -halo sulfona 1c (1eq, 1mmol) y TMEDA (1.2eq, 1.2mmol) en

THF desgasificado (6mL) y bajo atmsfera de argn a -78C, se adicion gota a
gota el reactivo organometlico 3a (2eq, 2mmol). Una vez finalizada la adicin, se
dej que la mezcla de reaccin alcanzase los 0C y se mantuvo durante 3h. Una vez
transcurrido ese tiempo, la mezcla se hidroliz con una disolucin de HCl 0.1M
(3mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 5mL). El extracto orgnico se
sec sobre Na2SO4 anh., se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.

la conversin de la -halometil fenil sulfona de partida en los distintos productos
de reaccin: producto de partida sin reaccionar 1c, producto de deshalogenacin 9a
y producto secundario de homoacoplamiento 7b.
Optimizacin de las condiciones de reaccin. (Mtodos J-M).
A una mezcla de -halo sulfona 1c (1eq, 1mmol), Fe(acac)3 (5mol%eq,

0.05mmol), el ligando L (1.2eq, 1.2mmol) en disolvente desgasificado (6mL) y
bajo atmsfera de argn a la temperatura deseada, se adicion gota a gota el
reactivo de Grignard 3a (2eq, 2mmol). Una vez finalizada la adicin, se dej la
reaccin el tiempo necesario a la temperatura requerida. Una vez transcurrido ese
tiempo, la mezcla se hidroliz con una disolucin de HCl 0.1M (3mL). La fase
acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x5mL). El extracto orgnico se sec sobre Na2SO4
anh., se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.
Mtodo J: TMEDA (1.2eq), bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (1eq), THF.

Adicin del reactivo de Grignard a -78C.
Temperatura de reaccin 0C.
Tiempo de reaccin: 3h.

de reaccin: producto de acoplamiento cruzado 5a con 39% de rendimiento,
producto de partida sin reaccionar 1c en un 39%, producto de deshalogenacin 9 en
un 21% y producto secundario de homoacoplamiento 7b.
1-metoxi-4-(fenisulfonilmetil)benceno.

5a Punto de fusin (C): 130-134

1
ppm 2H), 6.99 (d, J= 8.7Hz, 2H), 7.46 (t,
J=7.5Hz, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.79-7.95
(m, 1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.2, 62.17, 113.9, 119.9, 128.6, 128.8,
ppm 129.2, 131.9, 131.9, 133.6, 137.8, 159.9.
Mtodo K: TMEDA (1.2eq), bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (1eq), dietil ter.

Adicin del reactivo de Grignard a temperatura ambiente.
Temperatura de reaccin: 40C.

producto de partida sin reaccionar 1c en un 74%, producto de deshalogenacin 9 en
un 16% y producto secundario de homoacoplamiento 7b.
(Vase Parte experimental, apartado 2.1.2, producto 5a)
Mtodo L: NMP (1.2eq), bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (1eq), THF.

Adicin del reactivo de Grignard a -78C

producto de deshalogenacin 9 en un 80% y producto secundario de
homoacoplamiento 7b.
Mtodo M: TMEDA (1.2eq), bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (2eq), THF.

Adicin del reactivo de Grignard a -78C

de reaccin: producto de acoplamiento cruzado 5a con un 80% de rendimiento,
producto de deshalogenacin 9a y producto secundario de homoacoplamiento 4.
Ensayo de la reaccin con distintos reactivos de Grignard. (Mtodo N)

acoplamiento cruzado entre la sulfona 1c y el magnesiano 3c: Mtodo .

realiz mediante cromatografa flash [hexano- AcOEt (5:1)] en slica gel, del crudo
de reaccin. Vase Resultados y discusin, tabla 1.8.
bencilsulfonilbenceno

5b Punto de fusin (C): 146-147

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.23 (s, 2H), 7.00 (d, J= 6.7Hz, 2H), 7.14-
ppm 7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.50-7.56
(m, 3H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 62.8, 128.1, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8,
ppm 130.8, 133.6, 137.8.
1-metil-4-(fenilsulfonilmetil)benceno

5c Punto de fusin (C): 125-128

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.32 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.95 (d, J= 8.1Hz,
ppm 2H), 7.06 (d J= 8Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.45Hz,
2H), 7.58-7.65. (m, 3H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.1, 62.4, 125.7, 128.5, 128.7, 129.1, 130.5,
ppm 133.5, 137.8, 138.6.
1-cloro-4-(fenilsulfonilmetil)benceno
Cl Frmula molecular C13H11ClO2S

O O
S Peso molecular (g/mol) : 266.74
5d Punto de fusin (C): 146-149

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.27 (s, 2H), 7.02 (d, J=8,3Hz, 2H), 7.22-
ppm 7.26 (m, 2H), 7.45- 7.50 (m, 2H), 7.60-7.66
(m, 3H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 62.1, 126.6, 128.6, 128.8, 129.0, 132.0,
ppm 133.9, 135.0, 137.6.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C13H11ClO2S: 266.0168 encontrada:
266.01.
1,3,5-trimetil-2-(fenilsulfonilmetil)benceno

5e Punto de fusin (C): 131-136

1
ppm 7.53 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.75-7.76
(m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 20.2, 20.9, 57.2, 122.1, 128.4, 129.4, 133.7,
ppm 138.4, 138.9, 139.5.
2-(fenilsulfonilmetil)tiofeno
Frmula molecular C11H10O2S2

5f Punto de fusin (C): 65-69
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.44 (s, 2H), 6.76 (dd, J= 0.6, 3.5Hz, 1H),
ppm 6.84 (dd, J= 3.6, 5.1Hz, 1H), 7.19 (dd, J=
1.2, 5.1Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.51-
7.57 (m, 1H), 7.60- 7.63 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 57.1, 127.1, 127.5, 128.4, 128.5, 128.9,
ppm 130.1, 133.8, 137.2.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C11H10O2S2: 238.0122 encontrada: 238.01.
3.- Estudio del mecanismo de reaccin.
3.1.- Reaccin entre la -halometil fenil sulfona y el bromuro de 4-metil fenil

magnesio seguida de tratamiento en medio cido.
Condiciones similares a las descritas previamente para el blanco de la reaccin de

acoplamiento cruzado halometil sulfonas (Mtodo N). Vase apartado 2.1.1.
Caso 1: -bromo metil fenil sulfona 1c.


realiz mediante cromatografa flash [hexano- AcOEt (5:1)] en slica gel permite
obtener el producto de deshalogenacin 9b en un 28% y el producto de
acoplamiento cruzado 5c con un rendimiento del 70%.
1-metil-4-(fenilsulfonilmetil)benceno
(Vase Parte Experimental, apartado 2.1.2, producto 5c)
Caso 2: -cloro metil fenil sulfona 1d.
En el anlisis del crudo de reaccin por RMN 1H y gases-masas se observ la

recuperacin de la sulfona 1d.
3.2.- Reaccin entre la -clorometil fenil sulfona y el bromuro de 4-metil fenil

magnesio seguida de tratamiento con agua deuterada.

acoplamiento cruzado halometil sulfonas catalizado por hierro. (Mtodo M)
Caso 1: En ausencia de catalizador.


recuperacin de la sulfona 1d deuterada.
Caso 2: En presencia de catalizador [5mol% Fe(acac)3].

formacin del producto de acoplamiento cruzado 5c deuterado, as como sulfona
1d de partida deuterada.
3.3.- Reaccin de acoplamiento cruzado competitiva entre la -clorometil fenil

sulfona, 1-bromo 4-metilbenceno y el bromuro de 4-metoxifenil magnesio
catalizado por hierro.
A una mezcla de -halo sulfona 1 (0.5eq, 0.5mmol), 4-bromo tolueno (0.5eq,

0.5mmol), Fe(acac)3 (5mol% eq, 0.05mmol), TMEDA (1.2eq, 1.2mmol) en
disolvente desgasificado (6mL) y bajo atmsfera de argn a la temperatura
deseada, se adicion gota a gota el bromuro de fenil magnesio 3c (2 , 2mmol). Una
vez finalizada la adicin, se dej la reaccin el tiempo necesario a la temperatura
requerida. Una vez transcurrido ese tiempo, la mezcla se hidroliz con una
disolucin de HCl 0.1M (3mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x5mL). El
extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh., se filtr y concentr a presin
reducida hasta sequedad.

formacin de los productos de acoplamiento cruzado 5b y 7b, as como la
formacin de producto de deshalogenacin 9 y homoacoplamiento 7c.
3.4.- Reaccin de acoplamiento cruzado entre el magnesiano de la metil fenil

sulfona y 4-bromo tolueno catalizado por hierro.
A una disolucin de metil fenil sulfona 9a (2eq, 2mmol) en THF desgasificado y

bajo atmsfera de argn, se le aadi gota a gota una disolucin bromuro de etil
magnesio (2eq, 2mmol, 3M en THF), y se dej en agitacin durante 2h.
Transcurrido ese tiempo se obtuvo el magnesiano de la sulfona.
A una mezcla de 4-bromuro de fenil magnesio (1eq, 1mmol), 4-bromo tolueno

(0.5eq, 0.5mmol), Fe(acac)3 (5mol%eq, 0.05mmol), TMEDA (1.2eq, 1.2mmol) en
disolvente desgasificado (6mL) y bajo atmsfera de argn a la temperatura
deseada, se adicion gota a gota el magnesiano de la sulfona (2eq, 2mmol). Una
vez finalizada la adicin, se dej la reaccin el tiempo necesario a la temperatura
requerida. Una vez transcurrido ese tiempo, la mezcla se hidroliz con una
disolucin de HCl 0.1M (3mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x5mL). El
extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh., se filtr y concentr a presin

recuperacin de los productos de partida.

4.1.-Reacciones de acoplamiento cruzado con electrfilos de hibridacin sp3.

bromometilfenilsulfona y el cido 4-metoxifenil bornico catalizada por
paladio.
Una mezcla la sulfona 1c (1eq, 0.4mmol), cido bornico 2a (2eq, 0.8mmol),
Pd(PPh3)4 (10mmol%, 0.04mmol), CsF (4eq, 1.6mmol) y THF desgasificado
(6mL) como disolvente, se calent a reflujo del disolvente durante 16h.

El anlisis del crudo de reaccin con espectroscopa de RMN 1H indica que la

reaccin no ha tenido lugar, recuperndose el producto de partida y producto de
homoacoplamiento del cido bornico.
4.1.2.-Reacciones de acoplamiento cruzado del -halometilfenil sulfxido

catalizado por hierro.
Sntesis del 1-bromometil fenil sulfxido 1f.
A una disolucin de fenil metil sulfxido 5a (1eq, 10mmol), y piridina anhidra

(2.2eq, 22mmol) en acetonitrilo anh. (40mL) enfriada a -40C se aadi lentamente
en condiciones anhidras y bajo atmsfera de argn, una disolucin de Br2 (2eq,
20mmol) en acetonitrilo anh. (20mL) a -20C.
La mezcla de reaccin se mantuvo a -40C durante 1h, y a continuacin se dej a

temperatura ambiente durante 20h. Transcurrido ese tiempo, el crudo de reaccin
se llev a sequedad, se redisolvi con diclorometano y se adicion una disolucin
de Na2S2O3 0.02N (30mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x
15mL). El extracto orgnico se lav con una disolucin acuosa al 5% de H2SO4 (1
x 20mL) y con salmuera (1 x 20mL), se sec sobre Na2S2O4 anh.; se filtr y
cromatografa flash [hexano-AcOEt (7:1)] en slica gel.
-Bromometil fenil sulfxido

1f Punto de fusin (C): 39-40
Rendimiento (%): 80
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.23-4.36 (AB, 2H, J=12.3Hz) 7.47-7.69
ppm (5H, m).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 49.5, 125.5, 129.7, 132.5, 141.9.
ppm
4.1.2.2.- Ensayo de la reaccin de acoplamiento.
Procedimiento experimental:
Se procede de forma similar que en la reaccin de acoplamiento cruzado del 1-

halo metil sulfona y el bromuro de 4-metilfenil magnesio: Mtodo N. (Vase Parte
Experimental, seccin 2.1.2)


la conversin del -bromometil fenil sulfxido de partida en los distintos productos
de reaccin: producto de acoplamiento cruzado deseado 4o, producto de ataque
directo del magnesiano al azufre 4c, producto de deshalogenacin 9c y producto
secundario de homoacoplamiento 7c. Vase Resultados y discusin, tabla 1.9.
Fenil p-metilbencil sulfxido

4o Punto de fusin (C): 60-63

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.77 (s, 3H), 3.92-4.05 (AB, J=12.7Hz,2H),
ppm 6.76 (s, J= 7.9Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.0Hz,
2H), 7.29-7.38 (m, 5H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.1, 63.3, 124.4, 126.0. 128-8, 129.1, 130.2,
ppm 131.0, 138.0, 142.9.
Fenil-p-metilfenil sulfxido
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.3, producto 4c)
4.1.3.-Reacciones de acoplamiento cruzado del -bromoetil fenil sulfxido

catalizado por hierro
Sntesis del etil fenil sulfxido 14.
Sobre una disolucin de etil fenil sulfuro (1eq, 13mmol) en diclorometano (2mL)
enfriada a 0C, se adicion lentamente una disolucin de cido m-cloroperbenzico
(1.2eq, 15.6mmol) en diclorometano (15mL). Finalizada la adicin, se dej que la
mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente y se mantuvo en agitacin
durante 8h.
Tras ese tiempo, la reaccin se hidroliz con una disolucin de Na2S2O3 0.02N
(20mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10mL) y el extracto
orgnico se sec sobre Na2S2O4 anh.; se filtr y concentr a presin reducida hasta
sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa flash [hexano-AcOEt
(4:1)] en slica gel.
til fenil sulfxido

11 Peso molecular (g/mol) : 154

Rendimiento (%): 80
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.18 (t, J= 7.5Hz, 3H), 2.75-2.90 (m, 2H),
ppm 7.45-7.64 (m, 5H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 6.3, 50.6, 124.5, 129.5, 131.3, 143.6.
ppm
Sntesi del -bromoetil fenil sulfxido 1h.
Se procede de forma similar que en la sntesis del bromometil fenil sulfxido 1a.
(Vase Parte Experimental, seccin 1.3.1)
Bromoetil
fenil sulfxido

1h Peso molecular (g/mol) : 233

Rendimiento (%): 70
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.79 (d, J= 6.8Hz, 3H), 4.73v(c, J=6,8Hz,
ppm 1H), 7.47 (m, 3H), 7.65-7.67 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 18.0, 62.1, 125.5, 128.5, 131.6, 139.0.
ppm

bromovinil fenil sulfxido y el bromuro de 4-metilfenil magnesio: Mtodo N.
El anlisis del crudo de reaccin con espectroscopa de RMN 1H demostr que la

reaccin no haba tenido lugar, recuperndose el producto de partida 1h. No
obstante se observ la formacin de trazas del producto de acoplamiento cruzado y
deshalogenado. Vase Resultados y discusin, tabla 1.9
4.1.4- Reacciones de acoplamiento cruzado del (clorometil)(4-

clorofenil)sulfuro catalizado por metales de transicin.

(clorometil)(4-clorofenil)sulfuro y el cido 4-metilfenil bornico catalizada por
paladio (Mtodo ).
S Cl B(OH)2 Pd(OAc) /XantPhos

2
+
CsF, 66C
Cl THF, 16h
1i 2c
S
+
Cl
6a 7c
Una mezcla del sulfuro 1i (1eq, 0.4mmol), cido bornico 2c (2eq, 0.8mmol),
Pd(OAc)2 (10mmol%, 0.04mmol), XantPhos (10mol%, 0.04mmol), CsF (4eq,
1.6mmol) y THF desgasificado (6mL) como disolvente, se calent a reflujo del
disolvente durante 16h.



realiz mediante cromatografa flash [hexano] en slica gel, del crudo de reaccin.
(4-clorofenyl)(4-metilbencil)sulfuro
Frmula molecular C14H13ClS

S Peso molecular (g/mol) : 248.77
Cl
6a Punto de fusin (C): 72-76

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.37 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.12-7.30 (m, 8H).
ppm
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.5, 39.3, 129.1, 129.3, 129.7, 131.6, 132.7,
ppm 134.4, 135.3, 137.4.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C14H13ClS: 248.0426 encontrada: 248.04.

(clorometil)(4-clorofenil)sulfuro y el bromuro de 4-metilfenil magnesio
catalizada por hierro.
Reaccin sin pregeneracin del catalizador.
S Cl MgBr Fe(acac) /TMEDA

3 S
+
0 78C
Cl THF,3h Cl
1i 3c 6a

acoplamiento cruzado de -halometil sulfonas catalizado por hierro. (Mtodo N)

El anlisis del crudo de reaccin por RMN 1H indic que la reaccin de

acoplamiento cruzado deseada no ha tenido lugar, recuperndose el producto de
partida y producto de homoacoplamiento del reactivo organometlico. Vase
Resultados y discusin, tabla 1.9
Reaccin con pregeneracin del catalizador (Mtodo O).
A una disolucin de Fe(acac)3 (5mol% eq, 0.05mmol) y TMEDA (1.2eq, 1.2mmol)

en THF desgasificado (6mL) y bajo atmsfera de argn a -78C, se adicion gota a
gota el reactivo organometlico 2 (2eq, 2mmol). Una vez finalizada la adicin, se
dej que la mezcla de reaccin alcanzase los 0C y se adicion la -halo sulfona 1
(1eq, 1mmol). La mezcla de reaccin se mantuvo durante 3h a esa temperatura.
Una vez transcurrido ese tiempo, la mezcla se hidroliz con una disolucin de HCl
0.1M (3mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3x5mL). El extracto orgnico
se sec sobre Na2SO4 anh., se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.
El aislamiento del producto de acoplamiento cruzado formado se realiz mediante

cromatografa flash [hexano] en slica gel, del crudo de reaccin. Vase Resultados
y discusin, tabla 1.9.
(4-clorofenyl)(4-metilbencil)sulfuro.
(Ver Parte experimental, apartado 3.1.1, producto 6a)
4.2.-Reacciones de acoplamiento cruzado con electrfilos de hibridacin sp2.

bromovinilfenil sulfxido y el bromuro de 4-metilfenilmagnesio (Mtodo N).
Procedimiento experimental:

bromovinil fenil sulfxido y el bromuro de 4-metilfenil magnesio: Mtodo N.

la conversin de la bromometilfenil sulfona de partida en los distintos productos de
reaccin: producto de ataque directo del magnesiano al azufre 4c y producto
secundario de homoacoplamiento 7c. Vase Resultados y discusin, tabla 1.10
Fenil-p-metilfenil sulfxido

1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.28 (s, 3H), 7.18(d, J= 7.9Hz, 2H), 7.35-
ppm 7.38 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.54-
7.57 (m).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.1, 124.3, 124.6, 128.9, 129.7, 130.5,
ppm 141.3, 142.1, 145.4.
4.2.2- Reacciones de acoplamiento cruzado de la 1-bromovinilfenil sulfona

catalizadas por hierro.
Sntesis de la 1-bromovinilfenil sulfona 1j.
Sobre una disolucin de bromovinil sulfuro (1eq, 13mmol) en diclorometano

(20mL) enfriada a 0C, se adicion una disolucin de cido m-cloroperbenzoico
(2q, 26mmol) en diclorometano (15mL). Finalizada la adicin, se dej que la
mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente y se mantuvo en agitacin
durante 5h.
orgnico se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin reducida hasta
sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa flash [hexano- AcOEt
(1-bromovinilsulfonil)benceno
Frmula molecular C8H7BrO2S

1j
Punto de fusin (C): 40-44
Rendimiento (%): 77
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 6.20 (d, J=3.1Hz 1H), 7.02 (d, J=3.1Hz 1H),
ppm 7.45-7.51 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.84-
7.88 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 129.0, 129.1, 129.2, 129.6, 134.3, 136.2.
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C8H7BrO2S: 246.9422: encontrada: 246.94.
4.2.2.2.-Ensayo de la reaccin de acoplamiento cruzado.

acoplamiento cruzado de -halometil sulfonas catalizado por hierro. (Mtodo N).
Vase apartado 2.1.2.
El anlisis del crudo de reaccin por RMN 1H y gases masas permiti determinar la
formacin de productos derivados del estireno, formados por reacciones de adicin
al doble enlace radicalarias. Por tanto, no se han podido caracterizar los productos
presentes en el crudo de reaccin.
4.2.3.- Reacciones de acoplamiento cruzado del 1-bromovinilfenil sulfuro

catalizado por metales de transicin.
4.2.3.1.- Sntesis de los productos de partida.
Sntesis del 1-bromovinilfenil sulfuro.
Sobre una disolucin de fenil vinil sulfuro (1eq, 10mmol) en diclorometano (8mL)
enfriada a -78C, se adicion bromo (1q, 10mmol) gota a gota durante 30 minutos.
Finalizada la adicin, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura
ambiente y se adicionaron 4mL de etanol gota a gota. Se mantuvo en agitacin
durante 30 minutos, seguido de la adicin gota a gota de una solucin de KOH (1.4
eq, 14mmol) en etanol absoluto (8mL) y se mantuvo en agitacin durante 2h.
Tras ese tiempo, el precipitado se elimin por filtracin y el filtrado se concentr a

presin reducida hasta sequedad. El residuo se trat con agua (20mL) y ter
(20mL).
El extracto orgnico se lav la fase orgnica con salmuera (5mL); se sec sobre
MgSO4; se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad. El crudo de
reaccin se purific por cromatografa flash [hexano 100%] en slica gel.
(1-bromovinil)(fenil)sulfuro
S Br Frmula molecular C8H7BrS

Peso molecular (g/mol): 215.11
1k Estado fsico: Aceite incoloro
Rendimiento (%): 70
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 5.84 (d, J= 2.15Hz, 1H), 5.94 (d, J= 2.1Hz,
ppm 1H), 7.37- 7.41 (m, 3H), 7.46-7.49 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 123.0, 123.8, 128.6, 129.3, 132.3.
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C8H7BrS: 213.9451 encontrada: 213.94.

bromovinilfenil sulfuro y el cido 4-metilfenil bornico catalizada por paladio.

acoplamiento cruzado de 1-bromovinil catalizado por paladio. (Mtodo A)

realiz mediante cromatografa flash [hexano] en slica gel, del crudo de reaccin.
fenil(1-p-tolilvinil)sulfuro
Frmula molecular C15H14S

6b
1
ppm (d, J= 7.9Hz, 2H), 7.107.18 (m, 3H), 7.27-
7.30 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.1, 115.3, 126.9, 127.1, 128.9, 131.7,
ppm 133.9, 135.8. 138.4, 144.1.
EMAR (EI+): Calculada (M+) para C15H14S: 226.0760 encontrada: 226.07.

bromovinilfenil sulfuro y el bromuro de 4-metilfenil magnesio catalizada por
hierro.

acoplamiento cruzado halometil sulfonas catalizada por hierro. (Mtodo N)
El anlisis del crudo de reaccin por RMN 1H y gases masas permiti determinar la
formacin de productos derivados del estireno, formados por reacciones de adicin
al doble enlace radicalarias. Por tanto, no se han podido caracterizar los productos
presentes en el crudo de reaccin.
167 Antecedentes bibliogrficos
CAPTULO 2:
Reaccciones de adicin de sulfxidos a enlaces triples
NDICE
1.- Introduccin.
2.- Mecanismo de reaccin.
3.- Reacciones de adicin de nuclefilos no prticos.
3.1.- Nuclefilos con un grupo saliente en su estructura.
3.1.1.- Adicin de sulfxidos.
3. 1.2.- Adicin de N-xidos.
3. 1.3.- Adicin de nitronas.
3.2.- Nuclefilos sin grupo saliente en su estructura.
3.2.1.- Adicin de carbonilos.
3.2.1.1.- Adicin de cetonas.
3.2.1.2.- Adicin de acetatos.
3.2.1.3.- Adicin de amidas.
3.2.2.- Adicin de sistemas a triples enlaces.
3.2.2.1.- Adicin de alquenos.
3.2.2.2.- Adicin de dobles enlaces de furanos.
3.2.2.3.- Adicin de alenos.
3.2.3.- Adicin de alquenos a alenos.

Este captulo se centra en el estudio de las reacciones de adicin de nuclefilos no

prticos con un grupo saliente en su estructura catalizadas por oro. As pues, en la
estructura del captulo se da prioridad y profundidad a la descripcin de este tipo
de reacciones. No obstante, se ha considerado interesante incluir tambin las
reacciones de adicin de otros nuclefilos para ofrecer una visin general de las
reacciones que han sentado las bases de este campo de la qumica.
El orden y grado de profundidad en la descripcin de los antecedentes es funcin

de la similitud de las reacciones descritas en la literatura con la reaccin objeto de
nuestro estudio.
1.- Introduccin.
La catlisis con oro se ha visto postergada durante largo tiempo, probablemente

debido a un prejuicio derivado de su inercia qumica en estado elemental, en el que
slo da reaccin con el agua regia. Una segunda razn por la que se ha rechazado
el oro como catalizador potencial podra ser el elevado precio que lleva asociado, y
que induce a pensar que los reactivos de oro sern carsimos.
Sin embargo, el oro es mucho ms barato que otros metales, como el rodio, paladio
o platino, utilizados en los procesos de catlisis a gran escala. En contraste con
estos ltimos, destacar que se reciclan miles de toneladas de oro procedentes de
aplicaciones tcnicas estequiomtricas, as como miles de toneladas son producidas
cada ao en las minas de oro.
Si nos centramos en las caractersticas de las especies de oro empleadas en la

qumica, cabe destacar que slo son posibles tres estados de oxidacin para el oro:
Au(0), Au(I) y Au(III). En disolucin acuosa, en ausencia de ligandos el Au(I)
desproporciona espontneamente para dar las especies de Au (III) y Au (0).
Por otro lado, de la investigacin de los procesos de intercambio de ligando,

esenciales en la catlisis, hay algunos datos sobre las especies de Au(I) y Au(III)
que demuestran una cierta preferencia por un mecanismo asociativo. Las
velocidades de reaccin son mayores que en el caso de complejos de paladio o
platino, pero inferiores a los correspondientes complejos de nquel.1
Adems, algunos estudios demuestran que el estado de oxidacin del oro tiene una
gran influencia en la regioselectividad de la reaccin.2 Echavarren observ que la
regioselectividad de la reaccin de hidroarilacin de alquinos es opuesta en funcin
de la presencia de Au(I) o de Au(III). Georvayan observ en la sntesis de
halofuranos, a partir de reacciones de ciclacin de alenonas, la obtencin de
productos de reaccin diferentes dependiendo del estado de oxidacin del oro.3
Sin duda su caracterstica ms aprovechada hasta el momento es su capacidad para

activar electroflicamente a enlaces mltiples C-C de alquinos, alenos y olefinas,
siendo los alquinos los sustratos ms frecuentes. El oro coordinara al alquino
dando el complejo 1, que evolucionara para dar alquenil complejos 2 como
intermedios de reaccin (esquema 2.1).
Esquema 2.1
Como consecuencia la qumica de adicin de nuclefilos a enlaces mltiples ha

tenido un gran desarrollo. Entre los nuclefilos ms habituales se encuentran el
1
a) Andr, A.J.; Hashmi, C.M.H.; Kienle, P.; Stanek, F.W.Z. Naturforsch. 1963, 18a, 687.
b) Parish, R.V. Moessbauer Spectrosc. Appl. Inorg. Chem. 1984, 1, 577.
2
Nevado, C.; Echavarren, A.M. Synthesis 2005, 167.
3
Stromek, A.W.; Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2005, 128, 10500.
agua4, alcoholes, compuestos nitrogenados, fluoruros, tioles e incluso nuclefilos

de carbono.
La catlisis con oro no se limita slo a reacciones de activacin de enlaces

mltiples, sino que es tambin un metal apropiado para reacciones de oxidacin de
alcoholes5 y alcanos6, epoxidaciones7, reacciones de hidrogenacin8, reacciones de
acoplamiento cruzado9, etc.
2.- Mecanismo de reaccin.
El inters en las reacciones catalizadas por oro, sobre todo complejos de oro(I), ha
crecido en los ltimos aos. La propiedad ms destacada de los complejos de oro(I)
reside en la activacin de alquinos (alquinofilia). Esta propiedad ha sido explotada
tanto desde el punto de vista sinttico como de su comprensin desde el punto de
vista mecanstico.10
Por ello, la propuesta de los posibles mecanismos de reaccin requiere comprender

previamente las causas de esa preferencia del oro hacia los alquinos frente a otros
4
En el Captulo 3 se va encontrar ms detallada la reactividad de este tipo de nuclefilos.
5
a) Biella, S.; Rossi, M. Chem. Commun. 2003, 378.
b) Dimitratos, N.; Porta, F.; Prati, L.; Villa, A. Catal. Lett. 2005, 99, 181.
6
a) Zhao, R.; Ji, D.; Lu, G.; Qian, G.; Yan, L.; Wang, X.; Suo, J. Chem. Commun. 2004, 904.
b) Lue, G.; Zhao, R.; Qian, G.; Qi, Y.; Wang, X.; Suo, J. Catal. Lett. 2004, 97, 115.
7
a) Haruta, M. Nature 2005, 437, 1098.
b) Hayashi, T.; Tanaka, K.; Haruta, M. J. Molec. Catal. 1998, 178, 566.
c) Hughes, M.D.; Xu, Y.J.; Jenkins, P.; McMorn, P.; Landon, P.; Enache, D.I.; Carley, A.F.;
Attard, G.A.; Hutching, G.J.; King, F.; Stitt, E.H.; HigbstibmP.; Griffin, K.; Kiely, C.J. Nature
2005, 437, 1132.
8
a) Bond, G.C.; Sermon, P.A. Gold Bull. 1973, 6, 102.
b) Claus, P. Appl. Catal. A. 2005, 291, 222.
9
a) Corma, A.; Gonzalez-Arellano, C.; Iglesias, M.; Perez-Ferreras, S.; Sanchez, F. Synlett
2007, 1771.
b) Gonzalez-Arellano, C.; Abad, A.; Corma, A.; Garcia, H.; Iglesias, M.; Sanchez, F, Angew.
Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1536.
10
a) McKelvey, D.R. J. Chem. Ed. 1983, 60, 112.
b) Pyykk, P.; Desclaux, J.P. Acc. Chem. Res. 1979, 12, 276.
c) Pyykk, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4412.
d) Pyykk, P. Inorg. Chim. Acta 2005, 358, 4113.
e) Gorin, D.J.; Toste, D. Nature 2007, 446, 395.
sistemas insaturados. Para explicar el incremento de reactividad hacia las

reacciones de adicin nucleoflicas observadas en el complejo oro-alquino, se han
realizado estudios de los enlaces Au+-etileno y Au+-acetileno indicando una mayor
estabilizacin del complejo de etileno.11 Esto contradice la selectividad observada,
puesto que aparentemente el oro(I) no se compleja selectivamente a los alquinos
sobre otros sistemas . Sin embargo, la reactividad observada podra deberse a la
discriminacin hecha por el nuclefilo en los electrfilos activados con oro, es
decir, si se consideran las energas relativas de los orbitales LUMO del etileno y
del acetileno se deduce que los complejos Au-alquino son menos nucleoflicos y
ms electroflicos (tienen un LUMO ms bajo) que el correspondiente complejo
Au-alqueno.
Por otro lado, en la literatura se encuentran descritos dos posibles mecanismos de

reaccin en funcin del nuclefilo empleado; para nuclefilos prticos como el
agua, alcoholes, aminas y compuestos relacionados y tioles se propone un
mecanismo de adicin del nuclefilo seguido de la protodemetalacin del complejo
de alquinil-oro, mientras que cuando el nuclefilo es un sistema , los intermedios
de reaccin ms frecuentes seran carbenoides o carbocationes estabilizados por
oro.
Mecanismo de reaccin para adicin de nuclefilos prticos.
Las reacciones de hidroelementacin12 son el ejemplo ms simple y extendido de

adicin nucleoflica de sustratos orgnicos a un enlace C-C mltiple, I, (esquema
2.2). En primer lugar, el catalizador de oro interacciona con el sistema del
sustrato I para formar el intermedio II (esquema 2.2), el cual puede sufrir el ataque
11
a) Hertwig, R.H. J. Phys. Chem. 1996, 100, 12253.
b) Nechaev, M.S.; Rayon, V.M.; Frenking, G. J. Phys. Chem. A 2004, 108, 3134.
12
Ver referencias citadas en:
a) Hashmi, A.S.K. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7896.
b) Arcadi, A.; Chem. Rev. 2008, 108, 3266.
de un nuclefilo III (esquema 2.2), seguido de una reaccin de protodemetalacin

que libera el producto de adicin IV (esquema 2.2).
Esquema 2.2
En la mayora de reacciones el nuclefilo se adiciona anti al oro, para dar los

intermedios de reaccin III (esquema 2.2). Los estudios de marcaje isotpico
llevados a cabo por Toste y Hashmi de modo independiente en reacciones de
carbociclacin y cicloisomerizacin de propargil amidas, respectivamente, apoyan
la adicin anti del oro (esquema 2.3).
Esquema 2.3
Por otro lado, existen casos especficos en los que tiene lugar la adicin syn. En
1998 Teles describi las reaccin de adicin de alcoholes catalizada por oro. En los
clculos ab initio llevados a cabo se encontr que el ismero syn era 10 Kcal/mol
ms estable que el correspondiente ismero anti. Este resultado se explicaba por la
interaccin existente entre el oro y el hidrgeno (VII, esquema 2.4).13 Asimismo,

Cinellu aisl el primer intermedio de reaccin de tipo oro-oxaciclobutano VIII,
cuya formacin tena lugar a travs de una adicin syn (esquema 2.4) al
norborneno.14
Esquema 2.4
Mecanismo de reaccin para adicin nuclefilos no prticos.
El Au(I) es un catalizador adecuado para las reacciones de adicin nucleoflicas a

triples enlaces. Numerosos estudios han determinado que el enlace Au-C podra
tener carcter de enlace mltiple causado por una retrodonacin del oro al carbono
a travs del enlace 15 o bien carcter de carbocatin.
A continuacin se recogen los intermedios de reaccin ms habituales en las

reacciones de adicin de nuclefilos no prticos (esquema 2.5).
13
Teles, J.H.; Brode, S.; Chabanas, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1415.
14
Cinellu, M.A:; Minghetti, G.; Cocco,F.; Stoccoro, S.; Zucca, A.; Manassero, M. Angew.
Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6892.
15
a) Ikura, K.K.; Goddard, W.A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8733.
b)Heinemann, C.; Hertwig, R.H.; Wesendrup, R.; Koch, W.; Scharwz, H. J. Am. Chem. Soc.
1995, 117, 495.
c) Xu, Q.; Imamura, Y.; Fujieara, M.; Souma. Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 1594.
d) Barysz, M.; Pyykk, P. Chem. Phys. Lett. 1998, 285, 398.
e) Xu, Q.; Imamura, Y.; Fujieara, M.; Souma. Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 1594.
Esquema 2.5
En la adicin de nuclefilos de tipo Y+-O- se han postulado intermedios de tipo -

oxocarbenoide de oro XI. Estos intermedios se formaran va un proceso de
adicin-eliminacin, con adicin del tomo de oxgeno en el triple enlace. Este
sera el caso de sulfxidos, N-xidos y nitronas.16
Con respecto a las reacciones de adicin de carbonilos son muy frecuentes las
adiciones de acetatos. Estas reacciones implican habitualmente una migracin1,2
en el enlace triple activado por el oro para dar el correspondiente intermedio
16
Los mecanismos se encuentran descritos en detalle en el apartado 3.1.
carbenoide XIII. Sin embargo, en ocasiones los grupos carbonilo pueden

evolucionar a travs de intermedios de tipo aleno XIV.17
A pesar de estas propuestas, hasta el momento no se ha conseguido aislar

complejos de oro con carcter carbenoide, no obstante, s que hay algunas
evidencias experimentales que demuestran el carcter de enlace mltiple del enlace
Au-C.18
Por otro lado, para la reaccin de adicin de alquenos a triples enlaces se ha

propuesto el ataque nucleoflico del alqueno al complejo oro-alquino II, generando
el intermedio XV (esquema 2.5). En este caso, la naturaleza de los intermedios es
todava un tema controvertido. Mientras autores como Frstner postulan o
defienden que el intermedio tendra una estructura de tipo carbocatinico (A o B)19,
otros autores como Toste han presentado argumentos a favor de un intermedio de
tipo carbenoide (C o D) 20.
3. - Adicin de nuclefilos no prticos.
Como ya se ha comentado antes, este captulo se centra en el estudio de las

reacciones de adicin de nuclefilos no prticos con un grupo saliente en su
estructura. Por ello, en primer lugar se encuentran descritas las reacciones de
adicin de nuclefilos de estas caractersticas y a continuacin las reacciones de
adicin de sistemas .
17
Los mecanismos se encuentran descritos en detalle en el apartado 3.1.
18
Raubenheimer, H.G. Esterhuysen, M.W.; Timoshkin, A.; Chen, Y.; Frenking, G.
Organometallics 2002, 21, 3173.
19
a) Frstner, L.; Morency, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5030.
b) Hashmi, A.S.K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6754.
20
Witham, C.A.; Maulen, P.; Shapiro, N.D.; Sherry, B.D.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc.
2009, 129, 5838.
3.1.- Nuclefilos con un grupo saliente en su estructura.
Las reacciones de adicin de nuclefilos que poseen en su estructura un grupo

saliente es un rea reciente, por tanto no es de extraar que sean escasos los
ejemplos descritos en la literatura. Estos sustratos se caracterizan por promover la
oxidacin del enlace triple en los primeros pasos del mecanismo de reaccin.
Dentro de este grupo agrupan sulfxidos, N-xidos y nitronas.
3.1.1.- Adicin de sulfxidos.
Los sulfxidos son compuestos fciles de sintetizar y manejar, no obstante, se

conocen pocos ejemplos de reacciones de adicin de sulfxidos a enlaces triples en
las que el sulfxido acta como oxidante, aunque la reaccin transcurre
suavemente en presencia de un catalizador de oro.
Casi simultneamente Toste21 y Zhang22 han descrito las reacciones de adicin de

sulfxidos a enlaces triples para dar benzotiopinonas, a travs de un mecanismo de
reaccin en el que se postula la formacin de -oxo carbenoides de oro.
Por un lado, Toste observ que un sulfxido homoproparglico en presencia de un

5mol% de AuClPPh3 en diclorometano sufra un reagrupamiento intramolecular
dando entrada a benzotiopinonas sustituidas 3, (esquema 2.6), mientras que si el
sulfxido presentaba un diino como sustituyente se obtena un furano disustituido 4
(esquema 2.6). No obstante, una modificacin adecuada del catalizador,
AuClSMe2, y el uso de sulfxidos proparglicos daba entrada a la sntesis de -
tioenonas (5, esquema 2.6) y de alquenos tri- y tetrasustituidos (6, esquema 2.6).
21
Shapiro, N.D.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4160.
22
Li, G.; Zhang, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5156.
Esquema 2.6
Por otro lado, Zhang obtuvo benzotiopinonas sustituidas de tipo 3 (esquema 2.6)
en presencia de un 5mol% de dicloro(piridina-2-carboxilato) de oro(III) en
diclorometano, con rendimientos superiores al 90%.
Ambos autores postulan que el mecanismo de reaccin tiene lugar a travs de un

intermedio -oxocarbenoide de oro. La activacin del alquino por el oro promueve
un ciclacin 5-exo-dig por parte del sulfxido (XVI, esquema 2.7). La especie de
alquenil oro XVI resultante es capaz de producir la eliminacin del sulfuro
formando el complejo -oxocarbenoide de oro XVII (esquema 2.7); y finalmente
la ciclacin intramolecular de este complejo con el anillo aromtico lleva a la
formacin de la benzotiopinona.
Esquema 2.7
Una contribucin relacionada pero ms original consiste en un reagrupamiento de

tipo pinacol asociado con la formacin de un intermedio -oxocarbenoide de oro.
La transformacin supone la insercin formal, en dos pasos, de un grupo
vinilcarbonilmetileno a un enlace R-CO (esquema 2.8).22
Esquema 2.8
3.1.2.- Adicin de N-xidos.
En la literatura son pocos los ejemplos en los que se emplean N-xidos como
nuclefilos en reacciones de adicin a triples enlaces.
En 2009 Zhang describi la sntesis de tetrahidrobenzacepinonas a partir de N-

xidos de anilinas terciarias, generadas in situ por oxidacin de las
correspondientes anilinas, que eran capaces de oxidar alquinos terminales en
presencia de un catalizador de oro (esquema 2.9).23 Sorprendentemente, los

sustratos con sustituyentes electrn-aceptores en el anillo aromtico reaccionaban
sin necesidad de catalizador de oro.
Esquema 2.9
Ese mismo ao extrapol esta metodologa a aminas secundarias alifticas24,

generando en este caso piperidinonas. En cuanto al estudio de la regioselectividad,
observ que la selectividad dependa en gran medida del grado de sustitucin y de
los efectos electrnicos. As pues, cuanto menor era la sustitucin de los
sustituyentes de la amina o ms estabilizaban los sustituyentes al catin iminio
intermedio, mayor era la selectividad obtenida (7, esquema 2.10). Del mismo
modo, observ que la reaccin permita la preparacin de anillos de piridinona
fusionados de 5, 6 y 7 miembros (8, 9, 10, esquema 2.10).
Esquema 2.10
23
Cui, L.; Zhang, G.; Peng, Y.; Zhang, L. Org. Lett. 2009, 11, 1225.
24
Cui, L.; Peng, Y.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8394.
3.1.3.- Adicin de nitronas.
En 2008, Shin describi la primera reaccin en cascada redox/dipolar e

intramolecular en nitronas, a travs de intermedios -carbonil carbenoides
(esquema 2.11).25 En las condiciones de reaccin se toleran algunos grupos
funcionales (como enoatos y olefinas sustituidas, diinos, grupos metilo o bencilo
como sustituyentes del nitrgeno) a excepcin de los teres de propargilo.
Esquema 2.11
Por otro lado, Shin extendi esta metodologa a reacciones intermoleculares de

cicloadicin dipolar con una nitrona como grupo oxidante (esquema 2.12).
Esquema 2.12
El mecanismo de reaccin propuesto por Shin transcurre a travs de un -oxo

carbenoide de oro generado por dos vas distintas. Por una lado, el intermedio de
reaccin XVIII presenta la forma de resonancia XVIII, la cual a travs de un
proceso de retrodonacin generara el intermedio -oxo carbenoide XIX (esquema
25
Yeom, H.S.; Lee, J.E.; Shin, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7040.
2.13, va A). No obstante, la especie XVIII podra generar el intermedio XIX sin
necesidad de prdida de aromaticidad (esquema 2.13, va B).
Esquema 2.13
Por otro lado, al extrapolar esta metodologa a la sntesis de isoindoles, se observ

que en presencia de AuCl3 se recuperaba el producto de partida; en cambio, la
reaccin s que tena lugar en presencia de una sal de oro(I) (esquema 2.14).26
Esquema 2.14
Las condiciones de reaccin empleadas eran compatibles con una variedad de

sustituyentes tanto en el anillo aromtico como en el triple enlace. No obstante, en
ningn caso se obtuvieron rendimientos mayores del 60%. Al llevar a cabo la
reaccin de ciclacin en ausencia de catalizador se observ la descomposicin del
producto de partida, mientras que la sntesis de isoindoles con oro ocurra incluso a
temperatura ambiente. Estos resultados le llevaron a postular como posible
mecanismo de reaccin una reaccin redox catalizada por oro cuya primera etapa
26
Yeom, H.S.; Lee, Y.; Lee, J.E.; Shin, S. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4744.
consista en un ataque del oxgeno de la nitrona al alquino generando el intermedio

XX. Seguida de una ruptura del enlace N-O que generara un -oxo carbenoide de
oro XXI. La adicin de la imina a este intermedio de reaccin conducira a la
formacin del isoindol y regeneracin del catalizador (esquema 2.15).
Esquema 2.15
Recientemente, este autor ha descrito una reaccin pinacol-Mannich-Michael en

cascada a partir de alquinil nitronas mediante una reaccin redox catalizada por
oro(III) (esquema 2.16).
Esquema 2.16
La principal aportacin sinttica de esta reaccin es la diasteroselectividad

observada en el centro cuaternario, siendo posible la introduccin de distinto
sustituyentes (alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo). No obstante, cuando se
emplearon nitronas con un centro enolizable en la diasteroselectividad disminuyo

considerablemente.
Por otro lado, los espirociclos obtenidos pueden evolucionar para dar lactonas 11
(esquema 2.17) y 5,6-azaciclos fusionados 12 (esquema 2.17).
Esquema 2.17
3.2.- Nuclefilos sin grupo saliente en su estructura.
A diferencia del apartado anterior, los nuclefilos que no presentan grupos

salientes en su estructura han sido ampliamente estudiados. Por otro lado, estos
ejemplos han sentado las bases de las reacciones de adicin de nuclefilos a
enlaces mltiples. Por esta razn, se ha considerado interesante describir la
reactividad ms habitual de estos sustratos.
3.2.1.- Adicin de carbonilos.
3.2.1.1.- Adicin de cetonas.
Entre los primeros trabajos descritos en la literatura de reacciones de adicin

intermolecular se encuentran las de adicin de alquinos a o-alquinilbenzaldehidos
catalizadas por oro, obtenindose naftil cetonas con rendimientos elevados
(esquema 2.18).27
27
a) Asao, N.; Takahashi, K.; Lee, S.; Kasahara, T.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc.
2002, 124, 12650.
b) Asao, N.; Nogami, T.; Lee, S.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10921.
Esquema 2.18
Cuando esta metodologa se extrapol a o-alquinilbencilcetonas, a diferencia de los

aldehdos la reaccin era regioselectiva. Sin embargo, el rendimiento de la reaccin
disminuy hasta el 40-60%. Por otro lado, el estudio terico llevado a cabo por
Straub28 confirm que tras el ataque del oxgeno del carbonilo al complejo activado
Au-alquino, tiene lugar la reaccin de cicloadicin [4+2] con el alquino.
En 2005, Gevorgyan y col. iniciaron el estudio de la reactividad de bromoalenil

cetonas en presencia de oro. As pues, describieron la reaccin de ciclacin de
bromoallenil cetonas catalizada para dar bromofuranos.29 No obstante, observaron
que la reaccin era regiodivergente, obtenindose dos bromofuranos isomricos 13
y 14 en funcin del estado de oxidacin del oro (esquema 2.19). En estas
condiciones de reaccin se pueden emplear variedad de cetonas y aldehdos con
sustituyentes alquilo y arilo. Adems, este procedimiento permita la sntesis de
halofuranos con grupos hidroximetilo y alquenos, grupos funcionales
incompatibles con algunas metodologas en las que se emplean reactivos
electrfilos.
Esquema 2.19
28
Straub, B.F. Chem. Commun. 2004, 1726.
29
a) Sromek, A.W.; Rubina, M.; Gevorgyan, V. J. Am.Chem. Soc. 2005, 127, 10500.
b) Dudnik, A.S.; Sromek, A.W.; Rubina, M.; Kim, J.T.; Kelin, A.V.; Gevorgyan, V. J.
Am. Chem. Soc. 2008, 130, 1440.
Sin embargo, su aportacin ms interesante ha sido la descripcin detallada del

mecanismo de reaccin, apoyndose tanto en resultados experimentales como en
clculos DFT.30 Tanto las especies de Au(I) como de Au(III) son capaces de activar
el doble enlace del aleno, generando intermedios que favorecen la 1,2-migracin de
bromo. Pero, cuando los ligandos del oro son OTf y Cl, se favorece el proceso de
1,2-migracin de hidrgeno. As pues, los resultados obtenidos demuestran que el
mecanismo de reaccin es altamente dependiente de los ligando del oro.
Por otro lado, se pueden obtener los derivados 21, 22 y 23 mediante una reaccin
intermolecular entre un 1,6- enino y un compuesto carbonlico (esquema 2.20).31
MeO2C H 2,4-Me2C6H3
MeO2C H
MeO2C
O O
MeO2C O
H Ph C6H4(o-NO2) PhO2S H
29 30 31
Esquema 2.20
3.2.1.2.- Adicin de acetatos.
Numerosos grupos de investigacin han estudiado la reactividad de estos

compuestos en el contexto de la catlisis de oro. Su importancia reside en la
capacidad de la funcin ster para migrar, frecuentemente migraciones 1,2 o 1,3
interna del acetato. Debido a que son numerosos los ejemplos descritos en la
literatura, se encuentran agrupados en funcin del reagrupamiento observado.
Migracin 1,2.
Tras la coordinacin del oro al alquino, el intermedio XXII sufrira una migracin
1,2 del ster para generar el intermedio oro-carbeno XXIII, el cual puede seguir
30
Xia, Y.; Dudnik, A.S.; Gevorgyan, V.; Li, Y. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6940.
31
a) Schelwies, M.; Dempwolff, A.L.; Rominger, F.; Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed.
2007, 46, 5598.
b) Escribano-Cuesta, A.; Lpez-Carrillo, V.; Janssen, D.; Echavarren, A.M. Chem. Eur.
J. 2009, 15, 5646.
reaccionando permitiendo la obtencin de productos de gran variedad estructural

(esquema 2.21).
Esquema 2.21
Entre los ejemplos de productos obtenidos a travs de estos intermedios se

encuentran los biciclos[(n+2).1.0] 24 y 2532, ciclopentenonas 2633, sntesis de
anillos de 8 miembros 2734 (esquema 2.22).
Esquema 2.22
Migracin 1,3.
A diferencia del caso anterior, el intermedio XXII sufrira una migracin 1,3 del
ster para generar el intermedio oro-carbeno XXIV, el cual puede seguir
32
a) Mamane, V.; Gress, T.; Krause, H.; Frstner, A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8654.
b) Frstner, A.; Hannen, P. Chem. Commun. 2004, 2546.
c)Frstner, A.; Hannen, P. Chem. Eur. J. 2006, 12, 3006.
d) Fehr, C.; Galindo, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2901.
e) Marion, N.; de Frmont, P.; Lemire, G.; Stevens, E.D.; Malacria, M.; Nolan, S.P.
Chem. Commun. 2006, 2048.
f) Moreau, X.; Goddard, J.P.; Bernard, M.; Lemire, G.; Lpez-Romero, J.M.; Mainetti,
E.; Marion, N.; Mouris, V.; Thorimbert, S.; Fensterbank, L.; Malacria, M. Adv. Synth.
Catal. 2008, 350, 43.
33
a) Shi, X.; Gorin, D.J.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5802.
b) Nieto, O.; Silva, C.; lvarez, R.; de Lera, A.R. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 2434.
34
Watson, I.D.G.; Ritter, S.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 2056.
reaccionando permitiendo la obtencin de productos de gran variedad estructural

(Esquema 2.23).
Esquema 2.23
Entre los ejemplos de compuestos obtenidos a travs de estos intermedios se

encuentran las 2,3-indolinas 2835 (esquema 2. 24), indenos 2936 (esquema 2.24),
biciclo[3.1.0]hexeno 3037 (esquema 2.24), dienos conjugados 3138 (esquema 2.
24), dihidrofuranos 3239 (esquema 2. 24), dicetonas 3340 (esquema 2. 24).
Esquema 2.24
35
Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16804.
36
Marion, N.; Dez- Gonzlez, P.; de Frmont, P.; Noble, A.R.; Nolan, S.P. Angew. Chem.
Int. Ed. 2006, 45, 3647.
37
a) Mamane, V.; Gress, T.; Krause, H.; Frstner, A. Chem Commun. 2004,2546.
b) Fehr, C.; Galindo, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2901.
c) Buzas, A.; Gagosz, F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12614.
d) Marion, N.; de Frmont, P.; Lemire, G.; Stevens, E.D.; Malacria, M.; Nolan, S.P.
Chem. Commun. 2006, 2048.
38
Wang, S.; Zhang, L. Org. Lett. 2006, 8, 4585.
39
a) Hoffmann-Rder, A.; Krause, N. Org. Lett. 2001, 3, 2537.
b)Buzas, A.; Istrate, F.; Gagosz, F. Org. Lett. 2006, 8, 1957.
40
Wang, S.; Zhang, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 14274.
Otros mecanismos menos frecuentes.
En 2005 Shin describi la sntesis de -lactonas mediante reacciones de ciclacin

de t-butil alenoatos catalizadas por metales de transicin (esquema 2.25).41 Entre
los diferentes metales empleados observ que la conversin aumentaba
drsticamente con el AuCl3, es ms, incluso a temperatura ambiente presentaba
actividad cataltica. Por otro lado, propusieron que la especie cataltica de oro(III)
jugaba un papel doble: facilitando tanto la hidrlisis del ster como la ciclacin del
cido alenoico generado.
Esquema 2.25
Tres aos ms tarde Hammond estudi tambin la sntesis de -lactonas a partir de

alenoatos mediante reacciones de ciclacin, pero catalizadas por oro(I) (esquema
2.26).42
Esquema 2.26
Sorprendentemente, el aislamiento del correspondiente complejo de oro--lactona

contribuy a la elucidacin del mecanismo de reaccin. Los clculos DFT
indicaban que el alenoato era activado por coordinacin con el oro catinico,
generando el intermedio XXV (esquema 2.26) que poda sufrir una ciclacin
intramolecular del ster para dar la correspondiente lactona.
41
Kang, J.E.; Lee, .S.; Park, S.I.; Shin, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7431.
42
Liu, L.P.; Xu, B.; Mashuta, M.S.; Hammond, G.B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 17642.
En 2007 Nolan describi la sntesis de compuestos carbonlicos ,-insaturados a

partir de reacciones de cicloisomerizacin de acetatos proparglicos catalizadas por
oro y en presencia de agua como co-solvente (esquema 2.27).43 Destacar que, la
primera etapa del mecanismo de reaccin era la coordinacin de una molcula de
agua, la cual interaccionaba posteriormente con el alquino.
Esquema 2.27
Recientemente, los grupos de Malacria y Nolan en colaboracin han observado una

migracin 1,3 seguida de una retromigracin 1,2 del grupo acetato para dar un
biciclo[3.1.0]hexeno 28 (esquema 2.28).44
Esquema 2.28
3.2.1.3.- Adicin de amidas.
La aplicacin de amidas en las reacciones de adicin intramolecular de nuclefilos

insaturados a enlaces triples catalizadas por oro, conduce eficazmente a la sntesis
de oxazoles (esquema 2.29).45 Aunque, en las condiciones de reaccin se toleran
una gran variedad de grupos funcionales; es necesario que el alquino sea terminal.
Por otro lado, la conversin est aparentemente afectada por la coordinacin de los
43
Marion, N.; Carlqvist, P.; Gealageas, R.; de Frmont, P.; Maseras, F.; Nolan, S.P. Chem.
Eur. J. 2007, 13, 6437.
44
Marion, N.; Lemire, G.; Correa, A.; Costabile, C.; Ramn, R.S.; Moreau, X.; de
Frmont, P.; Dahmane, R.; Hours, A.; Lesage, D.; Tabet, J.C.; Goddard, J.P.; Gandon, V.;
Cavallo, L.; Fensterbank, L.; Malacria, M.; Nolan, S.P. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3243.
45
Hashmi, A.S.K.; Weyrauch, J.P.; Frey, W.; Bats, J.W. Org. Lett. 2004, 6, 4391.
grupos funcionales y por los factores electrnicos, tal como demostraron las
reacciones en presencia de un ster o un furano.
Esquema 2.29
Asimismo, una de las contribuciones ms importantes es la deteccin del

intermedio oxazolina XXVI (esquema 2.29), el cual indica que la reaccin es
esteroespecfica y estereoselectiva.
3.2.2. Adicin de sistemas a triples enlaces.
Son numerosos los ejemplos en la literatura en los que se describen reacciones de

adicin de nuclefilos a enlaces mltiples con diversos metales de transicin. No
obstante, este apartado va a estar centrado en las reacciones catalizadas por oro.
3.2.2.1.- Adicin de alquenos.
Entre los sustratos ms frecuentes en las reacciones de cicloisomerizacin se

encuentran los 1,6-eninos, los cuales pueden experimentar diversos
reagrupamientos. Los ms frecuentes son la obtencin de dienos/alquenos 34, 35,
36 (esquema 2.30), anillos carbocclicos de 6 miembros 37, 38 (esquema 2.30),
biciclos[3.2.0]alquenos 39 (esquema 2.30), y los aductos 40 (esquema 2.30).
R1 R3 R4
R1 R3 R1
R1 Z R3
Z R2 Z Z Z
R4 R4
R2 R2 R1
R3 R2
R3 R2
R4
34 35 36 37
H R1
R1 R1
Z R3 Z
Z R43
R
R2 R4 R3 R2
R2 Nu
38 39 40
Esquema 2.30
Aunque formalmente el producto 3446 (esquema 2. 30) pueda considerarse el

resultado de una cicloisomerizacin Aldereno, en la catlisis con oro su formacin
se debe a otros mecanismos de reaccin. En ausencia de nuclefilos externos los
eninos normalmente reaccionan va ciclopropilcarbenos a travs de
reagrupamientos de rotura simple para dar los dienos 35 (esquema 2. 30) o
rotura doble para los dienos 36 (esquema 2. 30). Los productos tipo 37
(esquema 2. 30) provienen de un reagrupamiento endocclico, mientras que los
carbociclos 38 y 39 (esquema 2.30) se obtienen a travs de una ciclopropanacin
intramolecular del carbeno de oro intermedio. Por otro lado, aductos 4047
46
a) Zhang, L.; Sun, J.; Kozmin, S.A. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271.
a) Jimnez-Nuez, E.; Echavarren, A.M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326.
c) Michelet, V.; Toullec, p.Y.; Gent, J.P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4268.
47
a) Leseurre, L.; Chao, C.M.; Seki, T.; Genin, E.; Toullec, P.; Gent, J.P.; Michelet, V.
Tetrahedron 2009, 65, 1911.
b) Jimnez, N.; Raducan, M.; Lauterbach, T.; Molawi, K.; Solorio, C.R.; Echavarren,
A.M. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6152.
c) Escribano-Cuesta, A.; Lpez, Carrillo, V.; Janssen, D.; Echavarren, A.M. Chem. Eur.
J. 2009, 15, 5646.
d) Chao, C.M.; Vitale, M.R.; Toullec, P.Y.; Gent, J.P.; Michelet, V. Chem. Eur. J. 2009,
15, 1319.
(esquema 2. 30) se obtienen en procesos estereoespecficos y en presencia de

nuclefilos externos.
En general, las reacciones de adicin intermolecular de nuclefilos a sistemas

catalizadas por oro es un campo menos desarrollado que el de las reacciones
intramoleculares. No obstante, en la ltima dcada ha experimentado un gran
crecimiento. A continuacin se recogen los ejemplos descritos en la literatura de
reacciones de adicin de sistemas a enlaces mltiples.
En 2006 Echavarren describi la reaccin intermolecular de adicin de alquenos a

1,6-eninos, demostrando as que la reaccin tena lugar a travs de ciclopropil
carbenos de oro(I) (esquema 2.31).48
Esquema 2.31
Asimismo, los productos de reagrupamiento del esqueleto de los 1,5 eninos,

pueden dar tambin variedad de productos sintticamente tiles. Algunos de estos
productos (41, esquema 2.32), se parecen a los obtenidos en las isomerizaciones de
los eninos 1,6 (38, esquema 2.30). Sin embargo, la mayora de estos procesos
tienen lugar a travs de mecanismos de reaccin diferentes, obtenindose variedad
de carbociclos de 5 y 6 miembros, 4149, 4250, 4319 y 4451, respectivamente
48
Lpez, S.; Herrero-Gmez, E.; Prez.Galn, P.; Nieto-Oberhuber, C.; Echavarren, A.M.
Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6029.
49
Luzung, M.R.; Markham, J.P.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10858.
50
Zhang, L.; Kozmin, S.A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11806.
51
Zhang, L.; Kozmin, S.A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6962.
(esquema 2.32), as como productos de una sigmatrpica [3,3] formal conduce a

los alenos 4552 (esquema 2.32).
Esquema 2.32
Por otro lado y aunque hasta la fecha, los 1,7 eninos han sido menos explorados en
este campo, tambin pueden sufrir reacciones de reagrupamiento con la
consiguiente obtencin de biciclos y formacin de ciclobutenos.53
3.2.2.2.- Adicin de dobles enlaces de furanos.
La sntesis de fenoles a partir de -alquinilfuranos puede considerarse como una

extensin de las reacciones de isomerizacin de eninos, en las que interviene un
complejo oro-alquino y un doble enlace que forma parte del anillo de furano.
Se ha demostrado que la reaccin de ciclacin de -alquinil furanos para dar

fenoles transcurre tanto en presencia de catalizadores de oro (III) (AuCl3,
complejos de AuIII-piridina)54 como en presencia de complejos binucleares de
52
a) Sherry, B.D.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15978.
b) Sherry, B.D.; Maus, L.; Laforteza, B.N.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
8132.
53
Jimnez-Nuez, E.; Echavarren, A.M. Chem. Rev. 2008, 108, 3326.
54
a) Hashmi, A.S.K.; Frost, T.M.; Bats, J.W. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122.11553.
b) Hashmi, A.S.K.; Frost, T.M.; Bats, J.W. Org. Lett. 2001, 2, 3769.
c) Hashmi, A.S.K.; Frost, T.M.; Bats, J.W. Catal. Today 2002, 72, 19.
d) Hashmi, A.S.K.; Fing, L.; Fisher, P.; Bats, J.W.; Frey, W. Chem. Eur. J. 2003, 9,4339.
e) Hashmi, A.S.K.; Weyrauch, J.P.; Rudolph, M.; Kurpejovic, E. Angew. Chem. Int. Ed.
2004, 43, 6545.
f) Hashmi, A.S.K.; Grundl, L. Tetrahedron 2005, 61, 6231.
oro(I) ([(AuPPh3)2ClBF4], [(AuPMes3)2Cl]BF4) (esquema 2.33).55 Estos resultados

ponan de manifiesto que las barreras de activacin con ambos catalizadores eran
similares, o bien que exista una conversin de un estado de oxidacin en otro.
Esquema 2.33
Aunque se han propuesto distintos mecanismos de reaccin, han sido los estudios
tericos llevados a cabo por Echavarren56 y los estudios experimentales
(aislamiento y RX de intermedios, estudios del mecanismo de la reaccin con
sistemas deuterados) realizados por Hashmi57 los que han aportado informacin
relevante para postular el mecanismo de reaccin ms plausible (esquema 2.34).
As pues, la sntesis de fenoles transcurrira a travs del cicloisopropil carbenoide
que tras un proceso de aperturas y ciclaciones generara de modo regioselectivo el
correspondiente fenol.
55
Hashmi, A.S.K.; Blanco, M.C.; Kurpejovic, E.; Frey, W.; Bats, J.W. Adv. Synth. Catal.
2006, 348, 709.
56
Estudios llevados a cabo con PtII.
a) Martn-Matute,B.; Crdenas, C.D.J.; Echavarren, A.M. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,
40, 4754.
b) Martn-Matute, B.; Nevado, C.; Crdenas, D.J.; Echavarren, A.M. J. Am. Chem. Soc.
2003, 125, 5757.
57
a) Hashmi, A.SK., Rudolph, M.; Weyrauch, J.P.; Wlfe, M.; Frey, W.; Bats, J.W.
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2798.
b) Hashmi, A.S.K.; Rudolph, M.; Siehl, H,U.; Tanaka, M.; Bats, J.W.; Frey, W. Chem.
Eur. J. 2008, 14, 3703.
c) Hashmi, A.S.K.; Kurpejovic, E.; Wlfle, M.; Frey, W.; Bats, J.W. Adv. Synth. Catal.
2006, 349, 1743.
Esquema 2.34
Asimismo, esta metodologa se ha extendido a -alquinil furanos, los cuales en

presencia de AuCl3 se cicloisomerizan (esquema 2.35) a travs de un mecanismo
similar al descrito anteriormente dando lugar a isocromanos.58 Estas condiciones de
reaccin eran compatibles con algunos grupos funcionales como teres de alilo, de
hecho, con estos ltimos se obtenan rendimientos ente el 70-90%.
Esquema 2.35
3.2.2.3- Adicin de alenos.
Aunque los aleninos puedan considerarse sustratos interesantes para las reacciones
de cicloisomerizacin, dado su elevado grado de insaturacin, son pocos los
ejemplos que se recogen en la literatura. Todava ms escasos son los ejemplos en
los que se emplea un catalizador de oro.
En 2006, Malacria describi la primera reaccin de cicloisomerizacin de 1,5-

aleninos catalizada por oro. De hecho, observ que en funcin del grado de
58
Hashmi, A.S.K.; Wlfle, M.; Ata, F.; Hamzic, M.; Salath, R.; Frey, W. Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 2501.
sustitucin del alquino se obtenan dos productos diferentes, es decir, los alquinos
terminales daban el producto 46 y los alquinos internos daban vinil alenos 47
(esquema 2.36).59
Esquema 2.36
Para explicar la formacin de estos productos, llevaron a cabo distintas pruebas con
disolventes y sustratos deuterados, as como en clculos DFT. En consecuencia,
postularon dos mecanismo de reaccin: por un lado la formacin del producto 46
(esquema 2.36) transcurra a travs de una migracin 1,5 de protn mientras que la
formacin de 47 (esquema 2.36) tena lugar a travs de una migracin 1,5 de
hidruro.
Dos aos ms tarde, Yang y col. extrapolaron esta metodologa a la sntesis

quimioselectiva de cetonas cclicas mediante procesos de carbociclacin-
hidratacin de 1,5 y 1,7-aleninos (esquema 2.37).60
59
Lemire, G.; Gandon, V.; Agenet, N.; Goddard, J.P.; de Kozak, A.; Aubert, C.;
Fensterbank, L.; Malacria, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7596.
60
Yang, C.Y.; Lin, G.Y.; Liao, H.Y.; Datta, S.; Liu, R.S. J. Org. Chem. 2008, 73, 4907.
Esquema 2.37
Asimismo, al emplear 1,7-aleninos quirales se obtuvieron las correspondientes

cetonas quirales, observndose en algunos casos una pequea prdida de pureza
ptica debido a procesos de epimerizacin en el disolvente. Estos resultados junto
con los clculos DFT realizados, les sugirieron que la reaccin tena lugar a travs
de un proceso de hidratacin regioselectivo del triple enlace, acompaado del
ataque al carbono terminal del aleno.
3.2.3.- Adicin de alquenos a alenos.
En los ltimos aos, se ha estudiado la reactividad de diversidad de sustratos en

reacciones de cicloisomerizacin de alquinos catalizadas por oro. No obstante, el
estudio de los alenos en este campo es todava incipiente. A continuacin se
describen los nuclefilos ms frecuentes empleados en estas reacciones.
Recientemente, los grupos de Marcareas y Lleds en colaboracin han

desarrollado la reaccin de ciclacin de alenodienos catalizadas por un complejo de
Au(I) generado in situ (esquema 2.38).61 Adems, la suavidad de las condiciones

de reaccin permite la cicloadicin [4+3] intramolecular de alenos con diferentes
dienos, e incluso con furanos; obtenindose mejores resultados que en las
62
reacciones catalizadas por platino.
Esquema 2.38
Con base en los clculos DFT, establecieron que el proceso de cicloadicin debera
implicar la formacin de un intermedio catin allico-metal (XXVII, esquema
2.39) seguido de una reaccin de cicloadicin concertada con un 1,3 dieno
(XXVIII, esquema 2.39).
Esquema 2.39
61
Trillo, B.; Lpez, F.; Montserrat, S.; Ujarque, G.; Castedo, L.; LLeds, A.; Mascareas,
J.L. Chem. Eur. J. 2009, 15, 3336.
62
Trillo, B.; Lpez, F.; Gulas, M.; Castedo, L.; Masccareas, J.L. Angew. Chem. Int. Ed.
2008, 120, 965.
NDICE
1.- Reacciones de adicin nucleoflica intermolecular de sulfxidos a enlaces

mltiples catalizadas por oro.
1.1- Optimizacin de las condiciones de reaccin.
1.1.1.- Determinacin del sistema cataltico.
1.1.2.- Efecto de la ratio sulfxido:alquino.
1.2- Efecto del alquino.
1.3- Efecto del sulfxido.
2.- Estudio del mecanismo de la reaccin.

1.- Reacciones de adicin nucleoflica de sulfxido a enlaces mltiples

catalizadas por oro.
Este captulo se centra en el estudio de la reaccin intermolecular de adicin de

nuclefilos a enlaces mltiples catalizada por Au(I), en particular la adicin de
sulfxidos a alquinos (esquema 2.40). Los productos de la reaccin son cetonas
que se obtienen como un nico regioismero.
Esquema 2.40
En el apartado de antecedentes bibliogrficos correspondiente a este captulo, ya se

expuso que son escasos los ejemplos descritos que hacen referencia a las
reacciones intermoleculares descritas de adicin nuclefilos no prticos a sistemas
activados por oro. En este caso, la mayora de estas reacciones emplean alquenos
o grupos carbonilo como nuclefilos.
Los precedentes ms directos relacionados con nuestro objetivo hacen referencia a

reacciones intramoleculares de adicin de sulfxidos a enlaces triples,21,22 en las
que se emplean sulfxidos homoproparglicos o proparglicos, respectivamente,
como productos de partida para la sntesis de benzotiopinonas, -tioenonas y
alquenos tri- y tetrasustituidos. Otros sustratos habituales son los N-xidos y

nitronas que dan lugar a dihidrobenzacepinonas y otros sistemas bicclicos.
1.1- Optimizacin de las condiciones de reaccin.
Las reacciones de adicin de sulfxidos a enlaces triples se caracterizan por unas

condiciones de reaccin suaves.
En un primer ensayo, se calent a 80C una mezcla de fenil acetileno 1a (2eq),

y sulfxido 2a (1eq), AuCl3 (5mol%), durante 16h (Mtodo A, esquema 2.41). En
estas condiciones de reaccin, se obtuvo la correspondiente cetona 3a con una
conversin del sulfxido del 73% (ratio 3a/4a: 1/1.2). La regioselectividad por lo
que respecta a la cetona -arilada 3a fue elevada, pero el rendimiento de la
reaccin fue bajo debido a la elevada cantidad de sulfuro 4a formada.
O O O
AuCl3 O
Ph +
CH2Cl2 +
Ph
16h, 700C
S S S
O
1a 2a 3a 4a
Esquema 2.41
La formacin del producto 3a podra explicarse a travs de una primera etapa de

transferencia de oxgeno al triple enlace, seguida de la reaccin entre el intermedio
electroflico resultante de la etapa anterior y el sulfuro 4a proveniente de la
reduccin del sulfxido de partida. El ensayo realizado anteriormente indic que la
proporcin de producto procedente de la transferencia de oxgeno del sulfxido al
alquino es mayor que el porcentaje de cetona -arilada. Este resultado podra
deberse a que el sulfuro 4a generado en la reaccin no es capaz de interaccionar
con el intermedio de oro.
Con el fin de disminuir el porcentaje de sulfuro aislado se ensayaron otros sistemas

catalticos. En una primera aproximacin se opt por la mezcla AuCl(PPh3)/AgBF4
en diclorometano (Mtodo B, entrada 2, tabla 2.1). En estas condiciones de
reaccin aument la conversin hasta el 94%, as como la ratio cetona:sulfuro hasta
una proporcin 5:1. No obstante, cuando se cambi el CH2Cl2 por acetonitrilo
(Mtodo C, entrada 3, tabla 2.1), se observ una disminucin de la conversin y
de la ratio, probablemente debido a una baja solubilidad del sulfxido 2a en dicho
disolvente o a una mayor coordinacin del disolvente con el catalizador.
Aunque la conversin y la ratio obtenidos con el sistema cataltico

AuCl(PPh3)/AgBF4 en CH2Cl2 podran considerarse elevados, se decidi ensayar
otros sistemas catalticos con el fin de aumentar todava ms estos valores. Por ello,
se pens en modificar la sal de plata empleada de modo que la especie activa de
oro generada en el medio de reaccin fuera ms electroflica.
En consecuencia, el siguiente experimento se realiz en presencia de una cantidad

cataltica de AuCl(PPh3)/AgSbF6 (Mtodo D, entrada 4, tabla 2.1). En este caso la
reaccin deseada tuvo lugar con una conversin del 99%, minimizndose tambin
el porcentaje de sulfuro 4a. El siguiente paso, consisti en comprobar que tanto el
AuCl(PPh3) como el AgSbF6 por separado no catalizaban la reaccin de adicin del
sulfxido 3a al fenil acetileno (Mtodos E y F, entradas 5 y 6, tabla 2.1).
Entrada Catalizador Aditivo Disolvente Mtodo Cnv(%) Ratio

(5mol%) (7.5 mol%) 3a/4a
1 AuCl3 - CH2Cl2 A 73 1/1.2
2 AuCl(PPh3) AgBF4 CH2Cl2 B 94 5/1
3 AuCl(PPh3) AgBF4 CH3CN C 74 3.5/1
4 AuCl(PPh3) AgSbF6 CH2Cl2 D 99 9/1
5 AuCl(PPh3) - CH2Cl2 E - -
6 - AgSbF6 CH2Cl2 F - -
Mtodo A: AuCl3 en CH2Cl2. Mtodo B: AuCl(PPh3)/AgBF4 en CH2Cl2. Mtodo C:
AuCl(PPh3)/AgBF4 en CH3CN. Mtodo D: AuCl(PPh3)/AgSbF6 en CH2Cl2. Mtodo E:
AuCl(PPh3) en CH2Cl2. Mtodo F: AgSbF6 en CH2Cl2.
Tabla 2.1

adicin de sulfxidos a enlaces triples, se utiliz como sistema cataltico las
especies AuCl(PPh3)/AgSbF6.
Con objeto de determinar la cantidad de alquino necesaria para la conversin

completa de sulfxido 2a en la cetona -arilada 3a, se realizaron diversos ensayos
con distintas proporciones alquino:sulfxido. En estos ensayos se utilizaron el
sulfxido 2a y distintos alquinos aromticos sustituidos 1a-d (tabla 2.2).
O O O
AuCl(PPh3) (5mol%)/
AgSbF6 (7.5mol%)
O
R1 + +
CH2Cl2 1
16h, 700C R
S S S
O
1 2a 3 4
Entrada 1 R1 Ratio 1:2a 3(%) 4(%) 2(%)

1 a C6H5 2:1 a(87) a(11) a(0)
2 a C6H5 1.5:1 a(75) a(12) a(14)
3 d p-MeOC6H5 2:1 d(47) a(11) a(39)
4 d p-MeOC6H5 1:1 d(38) a(13) a(40)
5 b p-Cl C6H5 2:1 b(71) a(10) a(0)
6 b p-Cl C6H5 4:1 b(38) a(10) a(41)
7 c p-CF3 C6H5 2:1 c(62) a(9) a(11)
8 c p-CF3 C6H5 4:1 c(43) a(10) a(37)
Tabla 2.2
El xito de la reaccin de adicin del sulfxido 2a al alquino 1 va a depender de la

capacidad de coordinacin de ambos sustratos a la especie cataltica de oro
presente en el medio de reaccin. En un principio se escogi como patrn para
determinar el efecto de la ratio alquino:sulfxido la proporcin 2:1 (entradas 1, 3,

5 y 7, tabla 2.2) a partir de esta ratio inicial se aument y disminuy la cantidad de
alquino empleado.
As pues, cuando se redujo la cantidad de alquino a 1.5eq (entrada 2, tabla 2.2) se

observ una disminucin del rendimiento de la cetona 3a, adems, se recuper
parte del sulfxido de partida 2a. Esta disminucin en la concentracin del alquino
provocara una mayor coordinacin del sulfxido a la especie cataltica de oro,
dificultando la formacin del complejo activado alquino-oro. As mismo, se obtuvo
un efecto similar cuando se redujo hasta una ratio 1:1 la cantidad de alquino
Por otro lado, al duplicar la cantidad de alquino respecto al sistema patrn

(entradas 5 y 7, tabla 2.2) se obtuvo la -arilcetona 3 con menor rendimiento
(entradas 6 y 8, tabla 2.2). As mismo, se recuper una cantidad apreciable del
sulfxido de partida prcticamente inalterado. Al contrario que antes, aqu este
exceso de alquino impedira el ataque nucleoflico del sulfxido al complejo
activado oro-alquino. Sin embargo, no es posible extraer conclusiones respecto a
cul es la cantidad de alquino consumida en la reaccin con el sulfxido puesto que
en el crudo de reaccin aparecen productos de polimerizacin.
De acuerdo con estos resultados, en ensayos posteriores se utilizaron el alquino 1 y

el sulfxido 2 en una ratio 2:1.
1.2- Efecto del alquino.
Con el fin de determinar la generalidad de la reaccin de adicin intermolecular de

sulfxidos a alquinos, se utilizaron condiciones similares a las empleadas para la
reaccin de 1a y 2a (alquino 1 (2eq), sulfxido 2 (1eq), AuCl(PPh3) (5mol%) y
AgSbF6 (7.5mol%) con otros alquinos sustituidos 1b-i (esquema 2.42).
1 R R1 2 R2 R3 3 R R1 R2 R3
a H C6H5 a OCH3 CH3 a H C6H5 OCH3 CH3
b H 4-ClC6H4 b H 4-ClC6H4 OCH3 CH3
c H 4-CF3C6H4 c H 4-CF3C6H4 OCH3 CH3
d H 4-MeOC6H4 d H 4-MeOC6H4 OCH3 CH3
e H 4-MeC6H4 e H 4-MeC6H4 OCH3 CH3
f H CH2C6H5 f H CH2C6H5 OCH3 CH3
g H n-C4H9 g H n-C4H9 OCH3 CH3
h H C(CH3)3 h H C(CH3)3 OCH3 CH3
i H OC2H5 i H OC2H5 OCH3 CH3
j CH3 C6H5 j OCH3 C6H5 OCH3 CH3
k CH3 CH(CH3)2 k OCH3 CH(CH3)2 OCH3 CH3
Esquema 2.42
La reaccin de 2a con aril alquinos deficientes en electrones, 1b y 1c, condujo a la

formacin de las cetonas -ariladas, 3b y 3c respectivamente, con una conversin
y regioselectividad similar al ensayo inicial con 1a (entradas 1-3, tabla 2.3). Por
el contrario cuando el sustituyente en el arilo del alquino es electrn-dador
(entradas 4 y 5, tabla 2.3), se observa una disminucin del rendimiento de la
reaccin. Esta tendencia puede relacionarse con una adicin del nuclefilo menos
favorecida.63
63
En el apartado Estudio del mecanismo de reaccin se explican con detalle todos los
aspectos del mecanismo de reaccin.
El resultado fue bien distinto al emplear un alquino benclico 1f como electrfilo

(entrada 6, tabla 2.3). La cetona -arilada 3f se obtuvo con un rendimiento del
63%.
Por lo que respecta al efecto de los sustituyentes alifticos en el alquino, el sustrato

1g reaccion con el sulfxido 2a para dar la cetona -arilada 3g con un
rendimiento del 84% (entrada 7, tabla 2.3). El grupo n-butilo pese a ser electrn-
dador, slo tendra efecto inductivo, mucho ms dbil que el efecto resonante de
los alquinos aromticos 1d y 1e. En consecuencia, la primera etapa de la reaccin
se vera favorecida. El rendimiento de la reaccin se vio slo disminuido por la
presencia de un grupo t-butilo (entrada 8, tabla 2.3), aspecto que se atribuye a un
factor estrico.
Por otro lado, en la reaccin entre el sulfxido 2a y el alquino 1i sustituido con un

grupo OEt se obtuvo la cetona -arilada 3a con un 50% de rendimiento (entrada
9, tabla 2.3). Se observa una tendencia similar a la de los grupos aromticos
electrn-dadores.
En la literatura las reacciones de adicin de nuclefilos a alquinos tienen lugar

habitualmente con alquinos terminales. Por ello, no es de extraar el resultado
obtenido al extender esta metodologa a alquinos internos, 1j y 1k. En este caso se
recuperaron los productos de partida (entradas 10 y 11, tabla 2.3). La adicin del
oro a un alquino terminal tiene lugar en el carbono menos impedido (carbono
terminal) por lo que una vez formado el complejo activado oro-alquino hay una
polarizacin del enlace; favoreciendo de este modo el ataque nucleoflico en un
solo de los carbono. Por el contrario, en un alquino interno el oro coordinara al
carbono con el sustituyente menos voluminoso, pero en este caso no se producir
una polarizacin adecuada para que tenga lugar el ataque del nuclefilo. Esta
hiptesis explicara los resultados obtenidos en nuestro caso.
Entrada 1 R R1 2 Mtodoa 3(%)

1 a H C6H5 a D a(87)
2 b H p-ClC6H4 a D b(71)
3 c H p-CF3C6H4 a D c(62)
4 d H p-MeOC6H4 a D d(47)
5 e H p-MeC6H4 a D e(46)
6 f H CH2C6H5 a D f(63)
7 g H n-C4H9 a D g(84)
8 h H C(CH3)3 a D h(20)b
9 i H OC2H5 a D i(50)
10 j CH3 C6H5 a D j(0)
11 k CH3 CH(CH3)2 a D k(0)
a
Mtodo D: alquino 1(2eq), sulfxido 2 (1eq), AuCl(PPh3) (5mol%) y AgSbF6
(7.5mol%) en CH2Cl2, 70C, 16h. b Rendimiento determinado por RMN.
Tabla 2.3
En definitiva, los rendimientos obtenidos en estos ensayos indicaban que la

metodologa desarrollada era adecuada para las reacciones de adicin del sulfxido
2a a alquinos terminales sustituidos, tanto con grupos arilo como con grupos
alquilo. No obstante, el mtodo desarrollado no es eficaz para alquinos internos.
1.3- Efecto del sulfxido.
Una vez determinada la influencia de los sustituyentes del alquino en la formacin

de -aril cetonas 3, se decidi determinar el efecto de los sustituyentes del
sulfxido 2. As pues, se utilizaron condiciones similares a las empleadas para la
reaccin de 1a y 2a (alquino 1 (2eq), sulfxido 2 (1eq), AuCl(PPh3) (5 mol%) y
AgSbF6 (7.5 mol%) con otros sulfxidos 2b-f (esquema 2.43).
2 R2 R3
b H CH3
c H CH2C6H5
d Me CH3
e MeO CH2CH(CH3)2
f Br CH3
Esquema 2.43
La reaccin de 1a con el sulfxido 2b, condujo a la formacin de la cetona -

arilada 3l con un rendimiento del 34%, asimismo se observ la formacin de
correspondiente sulfuro 4b (entrada 1, tabla 2.4). Este bajo rendimiento es debido
al elevado carcter higroscpico del sulfxido 2b, siendo mayoritario el producto
de hidratacin del alquino (acetofenona). El resultado fue bien distinto al emplear
el sulfxido 2c, puesto que la conversin y quimioselectividad de la cetona 3m
fueron elevadas (entrada 2, tabla 2.4).
La reaccin de 1a con sulfxidos ricos en electrones, 2d y 2e, condujo a la

formacin de los productos de adicin, 3n y 3o respectivamente, con una
conversin inferior a los ensayos iniciales (entrada 4 y 5, tabla 2.4). Aunque, en
ambos casos estara favorecido el ataque nucleoflico del sulfxido al complejo
activado oro-alquino.
Por lo que respecta al efecto de sustituyentes electrn-aceptores en el arilo del

sulfxido, la conversin del sulfxido 2f en la aril cetona 3f fue notablemente baja
(entrada 5, tabla 2.4). Estos resultados se podran explicar debido al carcter
nucleoflico del oxidante, es decir, cuanto menor sea la nucleoflia de ste menor
sera el rendimiento de la cetona 3.
Entrada 1 2 R2 R3 1(%)a 3(%)a 4(%)a

1 a b H CH3 a(0) l(34) b(26)
2 a c H CH2C6H5 a(10) m(75) c(9)
3 a d Me CH3 a(30) n(42) d(20)
4 a e MeO CH2CH(CH3)2 a(10) o(55) e(15)
5 a f Br CH3 a(38) p(30) f(19)
Mtodo D: alquino 1(2eq), sulfxido 2 (1eq), AuCl(PPh3) (5mol%) y AgSbF6
(7.5mol%) en CH2Cl2, 70C, 16h. a Rendimiento aislado.
Tabla 2.4
En resumen, la reaccin de adicin intermolecular de sulfxidos a alquinos

catalizada por oro, conduce a los correspondientes productos -arilados con
rendimiento de moderados a altos.
Al no haberse descrito con anterioridad la reaccin de adicin intermolecular de

sulfxidos a alquinos catalizada por oro y obtenerse los productos de reaccin con
una regioselectividad muy alta e inexplicable segn los mecanismos descritos
anteriormente por Toste y Zhang21,22 para los reagrupamientos oxidativos de
enlaces triples, se puso en cuestin que la reaccin intermolecular siguiera un
camino equivalente.
En estas propuestas mecansticas se postula que las reacciones intramoleculares de

adicin de sulfxidos a alquinos tienen lugar en cuatro etapas:
i) Generacin de un complejo activado alquino-oro.
ii) Ataque nucleoflico del sulfxido al complejo alquino-oro.

iii) Eliminacin del sulfuro formando el complejo -carbonil carbenoide de

oro.
iv) Reaccin Friedel-Crafts del grupo arilo con el complejo -oxo carbenoide
de oro para dar el producto deseado mediante una ciclacin intramolecular.
La hiptesis de una reaccin Friedel-Crafts con un intermedio de tipo carbenoide se

apoya en los ensayos llevados a cabo por los grupos de Michelet64 y de
Echavarren65 y los datos de efectos isotpico determinados por Toste.
Si la reaccin intermolecular funcionara de acuerdo con el esquema anterior basado

en los precedentes mencionados el producto resultante de la adicin nucleoflica
del sulfxido 2 al alquino 1 evolucionara para dar lugar al intermedio de oro
vinlico II (esquema 2.41) de modo regioselectivo. Este intermedio evolucionara
al sulfuro 4 y al complejo -oxo carbenoide de oro 5, y finalmente una Friedel-
Crafts entre dichas especies que generara la cetona 3 (esquema 2.44).
64
Toullec, P.Y.; Genin, E.; Leseurre, L.; Gnet, J.P.; Michelet, V. Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 7427.
65
Nieto-Oberhuber, C.; Prez-Galn, P.; Herrero-Gmez, E.; Lauterbach, T.; Rodrguez,
C.; Lpez, S.; Bour, C.; Roselln, A.; Crdenas, D.J.; Echavarren, A.M. J. Am. Chem. Soc.
2008, 130, 269.
Esquema 2.44
La contradiccin entre nuestros resultados y las hiptesis mecansticas basadas en

los antecedentes bibliogrficos nos llevaron a plantear una serie de experimentos.
Se plante en primer lugar comprobar si la reaccin podra ser catalizada por

cidos de Brnsted. En caso positivo se cuestionara el carbenoide de oro como
intermedio ya que las reacciones catalizadas por cidos de Brnsted tienen lugar a
travs de intermedios carbocatinicos.
En segundo lugar, y puesto que la principal inconsistencia con el mecanismo

propuesto provena de la regioselectividad de la reaccin se plante confirmarla
con ejemplos estratgicos que nos permitirn establecer si la reaccin tiene lugar a
travs de un mecanismo de Friedel-Crafts o a travs de otro tipo de transformacin.
- Reacciones de adicin intermolecular de sulfxidos a alquinos catalizadas

por cidos de Brnsted.
El oro es un catalizador eficaz en reacciones de hidroaminacin de enlaces

dobles.66 No obstante, en 2006 los grupos de He67 y Hartwig68, de forma paralela,
demostraron que las reacciones de adicin de heteronuclefilos (alcoholes y
aminas) a enlaces dobles poda tambin catalizarse con cido trflico (esquema
2.45) no siendo imprescindible el empleo de catalizadores de oro.
Esquema 2.45
Por el contrario, Hashmi observ que la sntesis de fenoles a partir de furanos

nicamente transcurra en presencia de catalizadores de oro.69 Kraus determin que
en las reacciones de ciclacin de -hidroxialenos a hidrofuranos los catalizadores
de oro eran superiores a los cidos de Brnsted, debido a problemas de
compatibilidad con grupos funcionales sensibles a los cidos (esquema 2.46).70
Esquema 2.46
66
Wiedenhoefer, R.A.; Han, X. Eur. J. Org. Chem. 2006, 4555.
67
Li, Z.; Zhang, J.; Brouwer, C.; Yang, C.G.; Reich, N.W.; He, C. Org. Lett. 2006, 8, 4175.
68
Rosenfeld, D.C.; Shekhar, S.; Takamiya, M.; Utsunomiya, M.; Hartwig, J.F. Org. Lett.
2006, 8, 4179.
69
Vase Introduccin, pg 11 Esquema 2.6.
70
Hoffmann-Rder, A.; Krause, N. Org. Lett. 2001, 3, 2537.
Asimismo, algunos autores han demostrado que los cidos de Brnsted pueden
actuar como co-catalizadores junto con el oro en determinadas reacciones. As
pues, las reacciones de hidratacin de alquinos71, de hidroaminacin72 e incluso de
cicloisomerizacin73 se benefician de esta influencia.
Entrada 1 R1 2 R2 R3 Cata 3(%)b

1 a C6H5 a OCH3 CH3 AuCl(PPh3)/AgSbF6 a(87%)
2 a C6H5 a OCH3 CH3 H3PO4.12WO3.H2O a(32%)
3 a C6H5 a OCH3 CH3 CF3SO3H a(7%)
a
5mol%. b Rendimiento aislado.
Tabla 2.5
En los ensayos realizados se observ que el sistema cataltico ms eficaz era el

AuCl(PPh3)/AgSbF6 (entrada 1, tabla 2.5), obtenindose la cetona 3a con un
rendimiento del 87%. Al calentar una mezcla de fenil acetileno 1a y el sulfxido 2a
en presencia de un 5% de cido tungstico, la cetona -arilada 3a se obtuvo con un
32% de rendimiento (entrada 2, tabla 2.5). Paralelamente, se llev a cabo el
mismo ensayo utilizando cido trflico como catalizador, en este caso se obtuvo la
cetona 3a con un 7% de rendimiento (entrada 3, tabla 2.5).
Estos resultados demostraron que las reacciones de oxiarilacin de alquinos no

requieren oro como sistema cataltico. Si bien, al reemplazar el oro por un cido de
71
72
Mizushima, E.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Org. Lett. 2003, 3, 3349.
73
Hashmi, A.S.K.; Schwarz, L.; Choi, J.H.; Frost, T.M. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39,
2285.
Brnsted se observ que la misma transformacin transcurra con rendimientos

inferiores. Los experimentos con cido demuestran que existe una va que conduce
a los productos en la que no intervienen intermedios de tipo carbeno, pero no se
puede descartar que estos intermedios se formen en el caso del oro y puesto que el
rendimiento es mayor que esta sea el camino principal de la reaccin. No obstante,
la regioqumica del producto final fue la misma y por tanto queda sin justificar en
el caso de proponerse una reaccin de tipo Friedel-Crafts.
- Estudio de la regioisomera de la reaccin.
El efecto director de los sustituyentes del anillo aromtico en las reacciones de

Friedel-Crafts se encuentra establecido en la literatura.74 Por tanto, si la reaccin
transcurriese a travs de un mecanismo de tipo Friedel-Crafts las cetonas 3
obtenidas deberan ser una mezcla de regioismeros, resultado de la sustitucin en
las diferentes posiciones activadas del anillo aromtico del sulfuro 4.
Para tratar de determinar si este comportamiento podra extenderse a otros

sulfxidos se estudi la reaccin de adicin intermolecular de los sulfxidos
aromticos, 2g y 2h, a los alquino 1a y 1h, respectivamente.
En un primer ensayo se hizo reaccionar el 2-(fenilsulfinil)tiofeno 2g con fenil

acetileno 1a catalizado por AuClPPh3/AgSbF6 en CH2Cl2 a 70C durante 16h
(esquema 2.47). Teniendo en cuenta las diferencias electrnicas entre los anillos
del fenilo y del tiofeno, cabra esperar una alquilacin selectiva en el sistema del
anillo de tiofeno. Es ms, esa alquilacin debera producirse en la posicin ms
activada, el carbono 5 del anillo de tiofeno. Sin embargo tambin en este caso, se
obtuvo un nico regioismero, la cetona 3q, resultado de la alquilacin en la
posicin menos activada el anillo de tiofeno con un rendimiento del 71%.
74
Milles, J.A.; Beeny, M.T.; Rats, K.W. J. Org. Chem. 1975, 40, 343.
Esquema 2.47
Estos resultados, consistentes con la tendencia observada anteriormente75, nos

llevaron a considerar la existencia de factores adicionales capaces de modificar el
patrn de reactividad de las reacciones de sustitucin nucleoflica aromtica.
Por otro lado, se obtuvieron resultados similares al reaccionar el diaril sulfxido

2h, el cual presenta un grupo metoxi en los anillos aromticos, con el alquino 1h
(esquema 2.48). En estas condiciones se obtuvo una mezcla 2:1 de lo ismeros 3r
y 3r con un rendimiento total del 77%. Al igual que ocurra antes, ambos ismeros
corresponden al producto de alquilacin en posicin orto respecto al azufre. Una
vez ms, se pone de manifiesto la existencia de efectos adicionales que se
superponen al efecto director del grupo metoxi hacia la posicin para.
75
Vase apartado 1.2 y 1.3 del presente captulo.
Esquema 2.48
- Clculos DFT.
Con el fin de explicar la regioqumica observada en la sntesis de las cetonas 3, se

ha llevado a cabo un estudio terico del mecanismo de la reaccin mediante
clculos basados en la Teora de Densidad Funcional (DFT).76 Pero, para
determinar el modelo a emplear en los clculos era necesario establecer la
complejacin de los reactivos en la especie cataltica. Con este fin se han llevado a
cabo diferentes estudios de RMN.
En un primer ensayo, se adicion el alquino 1a (1eq) a una mezcla del sulfxido 2a

(1eq), AuCl(PPh3) (1eq), AgSbF6 (1.5eq) en diclorometano como disolvente a
temperatura ambiente y se agit durante 15 minutos. En estas condiciones, se
realiz un estudio de RMN de fsforo (31P) de la mezcla de reaccin. El espectro
de RMN demostraba la existencia de un equilibrio entre las especies [Au(PPh3)n]
(singulete a 44.5 ppm)77 y el complejo de oro coordinado tanto al sulfxido como
76
En la Parte experimental se encuentran los detalles de la metodologa empleada en los
clculos.
77
Harrison, T.J.; Kozakm J.A.; Corbella-Pan, M.; Dake, G.R. J. Org. Chem. 2006, 71,
4525.
al alquino (singulete ancho a 35.9 ppm). Adems, en el espectro de protn las

seales correspondientes a las especies libres 1a y 2a no se observaron.
Posteriormente, a una mezcla de AuCl(PPh3) (1eq), AgSbF6 (1.5eq) en

diclorometano como disolvente a temperatura ambiente se adicion el sulfxido 2a
(1eq, 0.4mmol), y se agit durante 15 minutos. En estas condiciones, se observ en
el espectro de 1H RMN que la seal 2.6 ppm correspondiente al grupo S-Me de
2a se desplaza hasta 3 ppm, lo que indicaba la coordinacin entre el sulfxido y
la especie cataltica de oro. Asimismo, se observ que el desplazamiento de S-Me
se mantena inalterado cuando se adicion 1 equivalente del alquino 1a,
confirmando que el sulfxido 2a contina complejado al oro en presencia del
alquino 1a.
As pues, una vez establecida la complejacin de la especie cataltica se escogi

como modelo de estudio la reaccin de adicin del sulfxido 2a a propino 1l
catalizada por [AuPPh3]+, con el fin de simplificar los clculos (esquema 2.49).
Esquema 2.49
Para el clculo se consideraron tanto la adicin anti del sulfxido al alquino (va
ms usual) como la adicin syn, ya que los experimentos de RMN mostraban la
coordinacin del sulfxido al oro incluso en presencia del alquino. As pues, las
geometras optimizadas de las especies implicadas en el ciclo cataltico y en el
perfil de energa de la reaccin se encuentran agrupadas de acuerdo a la va de
reaccin anti (esquema 2.50) y la va syn (esquema 2.51).
B-anti ts1-anti (E)-C ts2-anti
D-anti ts3-anti E-anti 3q
Esquema 2.50
B-syn ts1-syn (Z)-C ts2-syn
D-syn ts3-syn E-syn 3q
Esquema 2.51
A partir de los datos obtenidos, el perfil energtico de la reaccin se encuentra

resumido en el esquema 2.52. Los resultados indicaban
indica que la reaccin proceda a
travs de un intermedio vinlico de oro C. Sealar que, a pesar todos los intentos
os
orientados a identificar la formacin del sulfuro 4 y del -oxo
oxo carbenoide de oro 5
no han conducido a ningn resultado coherente (esquema 2.52). En todos los casos
se observ una evolucin hacia el intermedio C o la formacin de estructuras poco
razonables. Por otro lado, el anlisis de la superficie de energa potencial sugiere

un camino de reaccin alternativo en el cual el intermedio de oro C evoluciona en
dos etapas a la cetona 3q.
La reaccin comienza con la interaccin de la especie cataltica [AuPPh3]+ con el

sulfxido 2a y el alquino 1l, dando complejos de tipo B (B-anti, B-syn).78 A
continuacin, la reaccin de adicin nucleoflica del sulfxido 2a al alquino 1l
promovida por la especie cataltica de oro puede tener lugar a travs de dos vas:
anti o syn. La energa de las barreras asociadas con esta etapa, que da lugar a los
intermedios vinlicos de oro (E)-C y (Z)-C, son 4.3 y 10.8 Kcal/mol,
respectivamente. Es ms, esas 6.5 Kcal/mol de diferencia favorecen la va anti
frente a la syn. Posteriormente, la especie C evolucionara dando el intermedio D
va un reagrupamiento [3,3] sigmatrpico que implicara un estado de transicin,
ts2, de 6 miembros en el cual el enlace S-O se rompera a la par que se formara
el enlace C3-C3. En este paso se obtuvieron barreras de energa similares de 3.8
y 4.6 kcal a partir de las estructuras (E)-C y (Z)-C, respectivamente.
Por otro lado, las longitudes de los enlaces C-Au calculadas en el intermedio C y el
ts2 son 2.048 y 2.017 , respectivamente, para el ismero (E)- frente a 2.041 y
2.020 para el estereoismero (Z); en ambos casos coincide con la longitud media
de un enlace C-Au simple.79
En las etapas finales, se producira una migracin 1,2 de hidrgeno seguida de la

protodemetalacin y rearomatizacin del sistema dando el intermedio E, en el
cual la informacin estereoqumica se ha perdido. Esta ltima etapa, irrelevante
desde el punto de vista de seleccin del mecanismo, presenta unas barreras de
energa de 24.6 (ts3-anti) y 25.5 (ts3-syn) Kcal/mol. La recuperacin del metal y
formacin de la cetona 3q a partir del intermedio E cierra el ciclo cataltico.
78
Valores tomados como energa de referencia.
79
Frstner, A.; Morency, L. Angew. Chem.Int. Ed. 2008, 47, 5030.
Esquema 2.52
De acuerdo con estos resultados y la regioisomera observada, podemos concluir

que tras el ataque nucleoflico del sulfxido no tiene lugar una alquilacin de
Friedel-Crafts tal como se haba propuesto inicialmente, sino un reagrupamiento
[3,3]-sigmatrpico. Es ms, los clculos tericos indican que la reaccin
transcurre a travs de un mecanismo concertado, a diferencia del ciclo postulado
por Toste.
- Captura del intermedio -oxocarbenoide con un nuclefilo externo.
De acuerdo con los datos tericos la reaccin transcurre a travs de un mecanismo

concertado, por ello, con el fin de apoyar esta hiptesis experimentalmente de
manera indirecta se han llevado a cabo diferentes ensayos encaminados a la captura
del hipottico -oxocarbenoide intermedio, es decir la ruta alternativa postulada
para las reacciones intramoleculares de adicin externa de nuclefilos.
Como primera alternativa, se pens en la posibilidad de utilizar 1,3-

dimetoxibenceno como nuclefilo y cosolvente. As pues, una mezcla de fenil
acetileno 1a, sulfxido 2a, AuCl(PPh3), AgSbF6 en diclorometano se calent a
70C durante 16h (esquema 2.53). En estas condiciones se obtuvo la cetona 3a
procedente de la reaccin entre el alquino 1a y el sulfxido 2a. Pese a encontrarse
el 1,3-dimetoxibenceno en exceso no se observ traza alguna del producto de
adicin de ste al alquino 1a.
Esquema 2.53
Paralelamente, se calent a 70C una mezcla de fenil acetileno 1a, sulfxido 2b, 4-
metoxifenil metil sulfuro, AuCl(PPh3), AgSbF6 en diclorometano durante 16h
(esquema 2.49). En estas condiciones, no se obtuvo tampoco la cetona resultado de
la reaccin del hipottico -oxo carbenoide intermedio con el sulfuro.
O
S
O O
O Au(I)/Ag(I) + O
+ S +
CH2Cl2, 70C, 16h S O
1a 2b 3l o observado
34%
Esquema 2.54
En definitiva, a partir de los resultados obtenidos mediante los clculos tericos y

los datos experimentales el ciclo cataltico postulado consta de 5 etapas (esquema
2.55). El mecanismo propuesto supone una primera etapa de coordinacin del oro a
un alquino generando el intermedio de reaccin B, seguida del ataque nuclefilo
del sulfxido (C) y reagrupamiento [3,3]-sigmatrpico que conduce a la
formacin de la cetona D. Tras migracin 1,2 de hidrgeno y protodemetalacin se
obtiene la cetona 3. As mismo, en la etapa de protodemetalacin se regenera el
complejo de Au(I) y puede reiniciarse un nuevo ciclo cataltico.
Esquema 2.55
226 Conclusiones
CONCLUSIONES
227 Conclusiones
El estudio de las reacciones de adicin intermolecular de sulfxidos a triples

enlaces catalizadas por oro ha permitido extraer las siguientes conclusiones:
Se ha descrito por primera vez la reaccin intermolecular entre un

sulfxido y un alquino terminal, mediante reacciones catalizadas por oro.
Con esta metodologa las cetonas -ariladas se obtienen con rendimientos
de moderados a altos, en condiciones suaves. El transcurso de la reaccin
va a depender en gran medida de la capacidad coordinante del sulfxido y
del alquino al catalizador de oro; presentando su carcter electrnico una
gran influencia en la reaccin.
Se ha demostrado que la reaccin es regioselectiva, obtenindose un

regioismero nico, resultado de la funcionalizacin de la posicin orto del
aril sulfuro. Estos resultados sugieren la posibilidad de un mecanismo
diferente al propuesto para las reacciones de adicin intramolecular de
sulfxidos a alquinos.
Los clculos tericos llevados a cabo demuestran que esta transformacin

representa una nueva reaccin catalizada por oro, la cual transcurre a travs
de un proceso concertado. Dicho proceso consta de dos etapas esenciales:
el ataque nucleoflico del sulfxido al alquino que genera un intermedio de
alqueniloro, seguido de un reagrupamiento [3,3]-sigmatrpico.
PARTE EXPERIMENTAL
NDICE

1.1- Optimizacin de las condiciones de reaccin
Sntesis del producto de partida: 1-metoxi-4-

(metilsulfinil)benceno 1a.
Reacciones de optimizacin.
1.2- Reaccin de adicin nucleoflica del metil p-metoxifenil sulfxido a

alquinos catalizada por oro.
1.3- Reaccin de adicin nucleoflica sulfxidos al fenil acetileno.
1.3.1.- Sntesis de los productos de partida.
1.3.2.- Reacciones de adicin nucleoflica.
2.1.- Reaccin de adicin intermolecular del sulfxidos a alquinos

catalizada por cidos de Brnsted.
2.2.- Estudio de la regioisomera de la reaccin.
2.2.1- Sntesis de los productos de partida
2.2.1.1.- Sntesis del 1-metoxi-4-(fenilsulfinil)benceno
2.2.1.2.- Sntesis del 2-(fenylsulfinil)tiofeno.

2.2.2.- Reacciones de adicin nuclefila.
2.3.- Estudios de RMN.
2.4.- Atrape del intermedio -oxocarbenoide con un nuclefilo externo.
2.5.- Clculos tericos.


1.1- Optimizacin de las condiciones de reaccin
Sntesis del producto de partida: 1-metoxi-4-(metilsulfinil)benceno 2a.
Sobre una disolucin de (4-metoxifenil)(metil)sulfuro (1eq, 15mmol) en

diclorometano (5mL) enfriada a 0C, se adicion lentamente una disolucin de
cido m-cloroperbenzico (1.2eq, 18mmol) en diclorometano (40mL). Finalizada
la adicin, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente y se
mantuvo en agitacin durante 5-6h.
orgnico se sec sobre Na2S2O4 anh.; se filtra y concentra a presin reducida hasta
sequedad. El crudo de reaccin se purific por cromatografa flash [hexano-AcOEt
1-metoxi-4-(metilsulfinil)benceno.

2a Estado fsico: Slido blanco

Rendimiento (%): 85
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.70 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 7.04(d, J = 8.8
ppm Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 44.2, 55.8, 115.5, 126.1, 136.8, 162.2.
ppm
Reacciones de optimizacin
Catalizador Aditivo Disolvente Mtodo

(5mol%) (7.5 mol%)
AuCl3 - CH2Cl2 A
AuCl(PPh3) AgBF4 CH2Cl2 B
AuCl(PPh3) AgBF4 CH3CN C
AuCl(PPh3) AgSbF6 CH2Cl2 D
AuCl(PPh3) - CH2Cl2 E
- AgSbF6 CH2Cl2 F
Una mezcla del alquino 1a (2eq, 0.8mmol), sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol), el

catalizador (5mol%) en diclorometano (0.4mL) como disolvente se calent a 70C
durante 16h.

ambiente. La reaccin se diluy con diclorometano (2-3mL) y se filtr sobre
almina bsica activada. A continuacin se concentr con presin reducida hasta
sequedad.
Mtodo A: AuCl3 (5mol%), CH2Cl2.
Mtodo B: AuCl(PPh3) (5mol%), AgBF4(7.5%), CH2Cl2.
Mtodo C: AuCl(PPh3) (5mol%), AgBF4(7.5mol%), CH3CN.
Mtodo D: AuCl(PPh3) (5mol%), AgSbF6(7.5%), CH2Cl2
Mtodo E: AuCl(PPh3) (5mol%), CH2Cl2.
Mtodo F: AgSbF6 (7.5mol%), CH2Cl2.
El aislamiento del producto adicin al triple enlace se realiz mediante

2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-feniletanona (3aa).

3a
1
ppm 6.85 (m, 2H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.44-
7.59 (m, 3H), 8.30 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.2, 44.2, 55.5, 113.9, 116.6, 128.3, 128.6,
ppm 128.8, 132.8, 133.3, 137.0, 137.8, 158.9,
197.5.
Una mezcla del alquino 1 (n eq), sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol), el catalizador

(5mol%) en diclorometano (0.4mL) como disolvente se calent a 70Cdurante 16h.


sequedad.

Los nuevos productos obtenidos se describen a continuacin.
Mtodo D: Alquino (2eq), Sulfxido (1eq)
2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-feniletanona.
1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona (3ba).
Frmula molecular C16H15ClO2S

3b
1
ppm (d, J = 2.7Hz, 1H), 6.83 (dd, J =2.7, 8.4 Hz,
1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J =8.7
Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.3, 44.3, 55.6, 114.0, 116.6, 128.2, 129.2,
ppm 130.1, 132.9, 135.3, 137.4, 139.8, 159.0,
196.4
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C16H15ClO2S: 306.0481 encontrada: 306.04.
1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona
Frmula molecular C17H15F3O2S

3c
1
ppm (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz
, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.3, 44.6, 55.6, 114.1, 116.7, 126.0 (q, J2CF3
ppm = 3.6 Hz), 127.9 (q, J1CF3 = 290 Hz), 128.3,
129.0, 133.0, 137.2, 139.7, 159.1, 196.8.
19
F RMN (CDCl3; 282MHz): -93.18
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C17H15F3O2S: 340.3602 encontrada: 340.07.
2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-(4-metoxifenil)etanona

3d
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.16 (s, 15% x 3H), 2.33 (s, 85% x 3H), 3.76
ppm (s, 85% x 3H), 3.77 (s, 15% x 3H), 3.85 (s,
15% x 3H), 3.86 (s, 85% x 3H), 4.16 (s, 15%
x 2H), 4.43 (s, 85% x 2H), 6.77-6.95 (m,
3H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 15% x 2H), 7.38 (d,
J = 8.4 Hz, 85% x 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz,
15% x 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 85% x 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 18.0, 42.6, 43.37, 54.2, 54.3, 54.4, 108.5,
ppm 112.6, 112.7, 113.1, 113.2, 115.1, 125.9,
127.0, 128.6, 128.8, 129.3, 129.7, 129.8,
131.4, 136.8, 157.4, 157.6, 162.5, 194.9,
195.4.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C17H18O3S: 302.0976: encontrada: 302.09.
Mtodo G: Alquino (1.5eq), Sulfxido (1eq)
Mtodo H: Alquino (1eq), Sulfxido (1eq)
2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-(4-metoxifenil)etanona
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3d)
Mtodo I: Alquino (4eq), Sulfxido (1eq)
1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3b)
1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3c)
1.2- Reaccin de adicin nucleoflica del metil p-metoxifenil sulfxido a

alquino catalizada por oro.
O O
AuCl(PPh3) (5mol%)/ O
AgSbF6 (7.5mol%)
O
R1 +
CH2Cl2 +
Ph
16h, 700C
S S
O S
1a 2a 3a 4a
1 R R1 1 R R1
a H C6H5 g H CH2C6H5
b H 4-ClC6H4 h H C(CH3)3
c H 4-CF3C6H4 i H OC2H5
d H 4-CH3OC6H4 j OCH3 C6H5
e H 4-CH3C6H4 k OCH3 CH(CH3)2
f H C4H9
Una mezcla del alquino 1 (2eq, 0.8mmol), sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol),

AuCl(PPh3) (5 mol %) and AgSbF6 (7.5 mol %) en diclorometano (0.4mL) como
disolvente se calent a 70Cdurante 16h.

sequedad.
El aislamiento del producto de la cetona formada en cada caso se realiz mediante

Sealar que en el caso de los alquinos 1j y 1k se recuperaron los productos de
partida. Vase Resultados y discusin, tabla 2.3.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.1, producto 3a).
1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3b).
1-(4-(trifluorometil)fenil)-2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)etanona.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3c).
2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-(4-metoxifenil)etanona.
(Ver Parte experimental, apartado 1.1.2, producto 3d).
2-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-1-p-toliletanona

3e
1
ppm (s, 2H), 6.69 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.73 (dd,
1H, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.18 (d, 2H, = 7.5 Hz),
7.30 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.4
Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.3, 21.9, 44.2, 55.5, 113.9, 116.5, 128.3,
ppm 128.8, 129.6, 132.8, 134.6, 138.0, 144.2,
158.9, 197.2.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C17H18O2S 286.39: encontrada: 286.10.
1-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-3-fenilpropan-2-ona

3f Punto de fusin (C):

1
ppm (s, 2H), 6.55 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (dd,
1H, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.26-7.11 (m, 6H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 19.0, 47.9, 49.8, 55.5, 114.1, 116.6, 127.2,
ppm 128.4, 128.8, 129.8, 132.5, 134.3, 137.1,
158.8, 205.6.
1-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)hexan-2-ona

3g
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.88 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.36-1.24 (m, 2H),
ppm 1.62-1.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.49 (t, 2H,
J= 7.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.71
(d, 1H, J= 2.7 Hz), 6.81 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7
Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 14.1, 19.0, 22.6, 26.2, 42.4, 48.7, 55.6,
ppm 113.9, 116.6, 128.5, 132.3, 137.3, 158.8,
208.5.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C14H20O2S 252.1184 encontrada: 252.11.
1-(5-metoxi-2-(metiltio)fenil)-3,3-dimetilbutan-2-ona (3h).
El producto de reaccin se determin por RMN 1H debido al bajo rendimiento de la
reaccin.
Ethyl-2-(5-methoxy-2-(methylthio)phenyl)acetate

3i
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.36 (s, 3H), 3.78
ppm (s,3H), 3.82 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.2 Hz),
6.82-6.79 (m, 2H), 7.36(d, 1H, J= 9.0 Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 14.5, 19.3, 40.2, 55.6, 61.2, 114.1, 116.5,
ppm 128.8, 132.9, 137.1, 159.0, 171.6.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C12H16O3S: 240.0820: encontrada: 240.08.
1.3- Reaccin de adicin intermolecular nucleoflica sulfxidos al fenil

acetileno.
1.3.1.- Sntesis de los productos de partida.
2 R2 R3
b H CH381
c H CH2C6H5
d Me CH381
e MeO CH2CH(CH3)2
f Br CH3
81
Producto comercial.
Procedimiento similar a la sntesis de los sulfxidos 2a

(Vase Captulo 2, apartado 1.1.1).
Sntesis del Bencil fenil sulfxido
Bencil fenil sulfxido

Rendimiento (%): 80
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.90-4.01 (AB, J = 12.5 Hz, 2 H), 6.906.98
ppm (m, 2 H), 7.217.28 (m, 3 H), 7.387.48 (m,
5 H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 63.4, 124.4, 128.2, 128.4, 128.8, 129.0,
ppm 130.3, 131.2, 142.5.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C13H12OS: 216.0644 encontrada: 216.06

Sntesis del 1-(isobutilsulfinil)-4-metoxibenceno
1-(isobutilsulfinil)-4-metoxibenceno.

2e
Rendimiento (%): 85
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.04 (d, J=6.7Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.6Hz,
ppm 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 8.9,
12.8Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 5.2, 12.8Hz, 1Hz),
3.83 (s, 3H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.54-7.57
(m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.7, 22.7, 24.1, 55.5, 67.5, 114.7, 125.8,
ppm 135.4, 161.8
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C11H16OS 212.0871: encontrada: 212.08.
Sntesis del 1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno.
1-bromo-4-(metilsulfinil)benceno

2f Punto de fusin (C): 82-83C
Rendimiento (%): 70
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.74 (s, 3 H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.68
ppm (d, J = 8.7 Hz, 2 H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 43.8, 125.2, 132.5, 144.6.
ppm

1.3.2.- Reacciones de adicin nucleoflica.
2 R2 R3 2 R2 R3
a H OCH3 d 4-BrC6H4 CH3
b H CH2C6H5 e 4-CH3OC6H4 CH3
c 4-CH3C6H4 CH3
Condiciones similares a las descritas previamente para la reaccin de adicin

nucleoflica del sulfxido 2a a alquinos: Mtodo D.


2-(2-(metiltio)fenil)-1-feniletanona

Estado fsico: Aceite denso
3l
1
ppm 7.16-7.25 (m, 2H), 7.36-7.51 (m, 3H), 7.95
(d, 2H, J= 1.5, 8.7 Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.9, 43.8, 125.9, 127.6, 128.1, 128.6, 128.9,
ppm 130.8, 133.4, 134.2, 137.0, 138.0, 197.5.
2-(2-(benciltio)phenil)-1-feniletanona (3ab).

3m
1
ppm 7.34-7.52 (m, 4H), 7.91 (dd, 2H, J= 1.5, 8.7
Hz)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 40.5, 44.0, 127.4, 127.7, 128.0, 128.6, 128.7,
ppm 128.8, 129.2, 131.0, 132.9, 133.3, 135.6,
137.0, 137.2, 137.7, 197.7.
2-(5-metil-2-(metitio)fenil)-1-feniletanona

3n
1
ppm (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H,
J= 8.1 Hz), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.98 (d, 2H,
J= 1.8, 8.7 Hzz). 13C-NMR (75 MHz,
CDCl3)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.8, 21.2, 43.8, 128.6, 128.9, 129.0, 129.1,
ppm 131.6, 133.3, 134.3, 134.9, 136.2, 137.1,
197.7.
+ +
EMAR (EI ): Calculada para (M ) C16H16OS: 256.36 encontrada: 256.09.
2-(2-(isobutiltio)-5-metoxifenil)-1-feniletanona

3o
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.94 (d, 6H, JHH = 6.6 Hz), 1.72 (sept, 1H, J=
ppm 6.6 Hz), 2.60 (d, 2H, J= 6.9 Hz), 3.78 (s,
3H), 4.54 (s, 2H), 6.79 (m, 2H), 7.42-7.59
(m, 4H), 8.05 (dd, 2H, J= 1.5, 8.4 Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.3, 28.6, 44.6, 46.0, 55.6, 113.9, 116.5,
ppm 127.2, 128.7, 128.9, 133.4, 135.2, 137.1,
139.1, 159.3, 197.8.
2-(5-bromo-2-(metiltio)fenil)-1-feniletanona (3ac).

3p Punto de fusin (C):
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.31 (s, 3H), 4.30(s, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 8.4
ppm Hz), 7.22 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.30 (dd, 1H,
J= 2.1, 8.4 Hz), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.94 (dd,
2H, J= 1.5, 8.7 Hz).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.1, 43.5, 119.6, 128.6, 129.0, 129.1, 131.1,
ppm 133.7, 133.8, 136.3, 136.8, 137.5, 196.7.
2.1.- Reaccin de adicin intermolecular de sulfxidos catalizada por cidos de

Bronsted.
Cat Mtodo
AuCl(PPh3)/AgSbF6 D
H3PO4.12WO3.H2O G
CF3SO3H H
Una mezcla del alquino 1a (2eq, 0.8mmol), sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol), el

catalizador deseado (5 mol %) en diclorometano (0.4mL) como disolvente se
calent a 70Cdurante 16h.

sequedad.
Mtodo D: AuCl(PPh3) (5mol%), AgSbF6(7.5%).
Mtodo G: H3PO4.12WO3.H2O (5mol%).
Mtodo H: CF3SO3H (7.5mol%).

(Ver Parte experimental, apartado 1.1.1, producto 3a).
2.2.- Estudio de la regioisomera de la reaccin.
2.2.1- Sntesis de los productos de partida.
2.2.1.1.- Sntesis del 2-(fenylsulfinil)tiofeno.
Procedimiento similar a la sntesis de los sulfxidos 2a.

(Vase Captulo 2, apartado 1.1.1).
2-(fenylsulfinil)tiofeno
O Frmula molecular C10H8OS2

S S
2g Punto de fusin (C): 69-70
Rendimiento (%): 67
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 7.06 (dd, J=3. 5.0Hz, 1H), 7.51 (m, 4H),
ppm 7.56-7.59 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 124.3, 127.2, 129.2, 131.1, 131.4, 132.3,
ppm 145.2, 148.21.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C10H8OS2 : 208.0016 encontrada: 208.00.
2.2.1.2.- Sntesis del 1-metoxi-4-(fenilsulfinil)benceno.
Sntesis del(4-metoxifenil)(fenil)sulfuro
Procedimiento experimental
Una mezcla de CuI (8.4%mmol), yodobenceno (1.84eq, 5.52mmol), TMEDA

(3.87eq, 11,6mmol) y tiofenol (1eq, 3 mmol) en agua (25 mL) como disolvente se
calent a reflujo durante 12h

ambiente. La reaccin se diluy con diclorometano (2-3mL) y se filtr Celita. A
continuacin se concentr con presin reducida hasta sequedad.

cromatografa flash [hexano] en slica gel, del crudo de reaccin.
(4-metoxifenil)(fenil)sulfuro

6
Rendimiento (%): 60
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.74 (s, 3H), 6.81-7.01 (m, 2H), 7.03-7.19
ppm (m, 5H), 7.32-7.35 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.4, 114.8, 124.6, 127.2, 129.3, 130.7,
ppm 145.8, 161.9.
Sntesis del 1-metoxi-4-(fenilsulfinil)benceno
Procedimiento similar a la sntesis de los sulfxidos 2a.

(Vase apartado 1.1.1).
1-metoxi-4-(fenilsulfinil)benceno.

2h
Rendimiento (%): 67
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.81 (s, 3H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.43-7.45
ppm (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 4H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 55.4, 114.8, 124.6, 127.2, 129.3, 130.7,
ppm 145.8, 161.9.
2.2.2.- Reacciones de adicin nuclefila.

Condiciones similares a las descritas previamente para la reaccin de adicin

nucleoflica del sulfxido 2a a alquinos: Mtodo D.

1-fenil-2-(2-feniltio)tiofeno-3-il)etanona
Frmula molecular C18 H14OS2

3q
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.29 (s, 2H, H-2), 6.98-7.04 (m, 4H), 7.10-
ppm 7.16 (m, 2H) 7.27-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, J =
5.7Hz), 7.40-7.46 (dt, 1H, J = 7.2 and 1.5
Hz), 7.85 (dd, J = 1.5, 8.4).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 39.3, 126.4, 127.0 127.4, 129.0 129.2 129.6.
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C18 H14OS: 310.0486 encontrada: 310.04.
1-(5-metoxi-2-(fenyltio)fenil)octan-2-ona (3r)
1-(2-(4-metoxifeniltio)fenil) octan-2-ona (3r)
Frmula molecular: C19 H22O2S Estado fsico: Aceite denso

1
H RMN (CDCl3; 300MHz) ppm: 0.72-0.80 (m, 75% x 3 H, CH3 + 25%x
3H, CH3), 1.09-1.47 (m, 75%x 4H, 2 x CH2 + 25% x 4H 2 x CH2), 2.26 (t,
75%x 2H CH2, J = 7.3 Hz), 2.36 (t, 25%x 2H (CH2) J = 7.5 Hz), 3.70 (s, 75%x
3H, OCH3), 3.72 (s, 25%x 3H, OCH3), 3.74 (s, 75%x 2H, H-1 and H-1), 3.78
(s, 25%x 2H, H-1 and H-1), 6.73-6.78 (m, 75%x 2H, H-3 + 25% x 2H, H-3,
H-5), 6.90 (d , 75% x 2H , J = 7. 5 Hz, H-5 + dd, 25/% x 2H , H-8 and H-11),
6.93-7.20 (m + d, 75%x 6H , H-6 (J = 9.0 Hz) H-8, H-9, H-10, H-11 and H-12
+ m, 25%x 2H, H-9 and H-10), 7.39 (d, 25% x 2H, J = 9.2 Hz, H-2 and H-6).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz) ppm: 13.8, 22.1, 22.2, 25.7, 25.8, 42.2, 47.9,
48.2, 55.3, 113.9, 114.9, 116.9, 122.8, 125.0, 125.3, 126.8, 127.8, 128.9,
131.0, 131.1, 133.7, 134.7, 138.0, 138.5, 140.5, 153.1, 160.4, 207.7, 208.0
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C19 H22O2S: 314.1340 encontrada: 314.13.
2.3.- Estudios de RMN.

Ensayo 1:
A una mezcla del sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol), AuCl(PPh3) (1eq), AgSbF6(1.5eq)

en diclorometano como disolvente a temperatura ambiente se adicion el alquino 1
(1eq). Transcurrido 15 minutos se someti el crudo de reaccin a un estudio de
RMN.
Anlisis del crudo.
Los estudios de RMN de 31P (CD2Cl2, 120MHz, rt) llevados a cabo en una muestra
de AuCl(PPh3)/AgSbF6 (1:1.5:1:1), 1a y 2a demuestran la existencia un equilibrio
entre las especies [AuP(Ph3)n] (singulete a 44.5ppm)82 y el complejo de oro
coordinado tanto al sulfxido como al alquino (singulete ancho a 35.9ppm).
Adems, las seales de 1H RMN correspondientes a las especies libres 1a y 2a no
se observan.
Ensayo 2:
A una mezcla de AuCl(PPh3) (1eq), AgSbF6(1.5eq) en diclorometano como

disolvente a temperatura ambiente se adicion el sulfxido 2a (1eq, 0.4mmol).
Transcurrido 15 minutos se someti el crudo de reaccin a un estudio de RMN.
Tras el anlisis de 1H RMN, se adiciona a la mezcla de reaccin el alquino 1a (1q)
y se somete la mezcla de reaccin a otro estudio de RMN.
Anlisis del crudo.
La seal 2.6ppm en el 1H RMN (CD2Cl2, 300MHz, rt) correspondiente al grupo

S-Me de 2a se desplaza hasta 3ppm El desplazamiento de S-Me se mantiene
82
Harrison, T.J.; Kozakm J.A.; Corbella-Pan, M.; Dake, G.R. J. Org. Chem. 2006, 71,
4525.
inalterado cuando se adicionan 1 equivalente de 1a ,confirmando que el sulfxido

2a continua complejado al oro en presencia del alquino 1a.
2.4.- Atrapamiento del intermedio -oxocarbenoide con un nuclefilo externo.
Entrada 2 R2 R3 Nuclefilo Conc.
1 a OCH3 CH3 disolvente
2 a OCH3 CH3 3eq
Una mezcla del alquino 1 (2eq, 0.8mmol), sulfxido 2 (1eq, 0.4mmol), AuCl(PPh3)
(5mol%), AgSbF6 (7.5%), el nuclefilo externo (concentracin deseada) en
diclorometano (0.4mL) como disolvente se calent a 70Cdurante 16h.

sequedad.
El estudio cualitativo de la reaccin por RMN de 1H nos permite determinar que en

ningn caso se obtiene el producto de adicin del nuclefilo externo al alquino.
2.5.- Clculos tericos.

Los clculos DFT llevados a cabo por el grupo de Agust Lleds en la Universidad
Autnoma de Barcelona son extensos, por este motivo, en este apartado se recogen
nicamente las caractersticas generales del programa y las aproximaciones
realizadas. No obstante, el resumen detallado de todos los clculos llevados a cabo
se encuentran descritos en la parte experimental en el siguiente artculo:
Gold(I)-Catalyzed Intermolecular Oxyarylation of Alkynes: Unexpected

Regiochemistry in the Alkylation of Arenes. Org. Lett. 2009, 11, 4906-4909.
Los clculos han sido llevados a cabos con el programa Gaussian0383 y la teora
densidad de funcional (DFT), en concreto con funcionales hbridos B3LYP84.
Los estudios mecansticos se han realizado con el alquino 1f y el sulfxido 2a

como reactivos y [AuPH3]+ como catalizador modelo. Las estructuras optimizadas
se han calculado en fase gas utilizando la base 6-31G(d) para el grupo principal de
83
Gaussian 03, Revision C.02, Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G.
E. Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery Jr., J. A.; Vreven, T.; Kudin, K. N.;
Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone,V.; Mennucci, B.; Cossi,
M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota,
K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.;
Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.; Adamo, C.; Jaramillo, J.;
Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.;
Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.;
Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.;
Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.;
Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.;
Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.;
Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.;
Gonzalez, C.; Pople, J. A. Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
84
a) Lee, C.; Parr, R. G.; Yang, W. Phys. Rev. 1988, 37, B785
b) Becke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648
c) Stephens, P. J.; Devlin, F. J.; Chabalowski, C. F.; Frisch, M. J. J. Phys. Chem. 1994,
98, 11623.
elementos (C, O, P, S, H). La especie metlica de oro se encuentra descrita en

trminos SDD. 85
El clculo de puntos aislados se ha llevado a cabo en las estructuras optimizadas,

utilizando la base 6-311++G
311++G (d,p) para grupo principal de elementos. Todos los
valores de las energas incluyen el efecto del disolvente CH2Cl2, =8.93),, mediante
Gaussian 86
el empleo del mtodo CPCM en el programa Gaussian.
Las estructuras de reactivos, intermedios, estados de transicin
transici y productos
tos han
sido totalmente optimizadas sin ninguna restriccin en la simetra. Los clculos de
las frecuencias se han llevado a cabo al mismo nivel que las geometras
optimizadas, con el fin de optimizar los puntos estacionarios como mnimos
(frecuencias no imaginarias)
maginarias) o estados de transicin (una frecuencia imaginaria).
La aproximacin IRC se ha utilizado para corroborar el mnimo asociado a todo
estado de transicin.
Estructuras optimizadas
B-anti ts1-anti
85
a) Andrae, D.; Haussermann, U.; Dolg,M.; Stoll, H.; Preuss, H. Theor. Chim Acta. 1990,
1990
77, 123
b) Haeusermann, U.; Dolg, M.; Stoll, H.; Preuss, H. Mol. Phys. 1993, 78, 1211
c) Kuechle, W; Dolg, M; Stoll, H.; Preuss, H. J. Chem. Phys. 1994, 100, 7535
d) Leininger, T.; Nicklass, A.; Stoll, H.; Dolg, M.; Schwerdtfeger, P. J. Chem. Phys.
1996, 105, 1052.
86
a) Barone, V.; Cossi, M. J. Phys. Chem. A 1998, 102, 1995
b) Cossi, M.; Rega, N.; Scalmani, G.; Barone, V. J. Comput. Chem. 2003, 24, 669.
(E)-C ts2
ts2-anti
D-anti ts3
ts3-anti
E-anti B--syn
ts1-syn (Z)-C
ts2-syn D-syn
ts3-syn E-syn
CAPTULO 3:
Reaccciones de acoplamiento cruzado e hidratacin
262 Captulo 3
NDICE
I.- Reacciones de acoplamiento cruzado.
I.1.- Reacciones catalizadas por paladio.
I.1.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira.
I.1.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado de Stille.
I.2.- Reacciones catalizadas por nquel.
I.3.- Reacciones catalizadas por cobre.
II.- Reacciones de hidratacin de alquinos.
II.1.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(III).
II.1.1.- cidos y sales de oro(III).
II.1.2.- Sales de oro en lquidos inicos.
II.1.3.- Complejos de oro(III).
II.2.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(I).
II.2.2.- Complejos de oro(I) combinados con cidos fuertes.
II.2.1.- Complejos de oro(I) combinados con sales de plata.
II.2.3.- Sin co-catalizador.

264 Captulo 3
En los captulos anteriores se encuentran descritas con detalle las propiedades

generales de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio
(Captulo 1) y de las reacciones de adicin de nuclefilos a enlaces triples
(Captulo 2).
En consecuencia, en este captulo se encuentra recogida exclusivamente la

reactividad relacionada con el tema objeto de estudio del presente captulo:
Reacciones de acoplamiento cruzado Csp3-Csp y reacciones de hidratacin de
alquinos.
Como ya se expuso en el captulo 1 las reacciones de acoplamiento cruzado ms

frecuentes tienen lugar entre un haluro o pseudohaluro (reactivo electrfilo) y un
compuesto organometlico (reactivo nuclefilo).
La aplicacin de los metales de transicin ha supuesto un avance e innovacin

importante en la qumica de los compuestos aromticos y alquenos.1 Sin embargo,
no se ha producido un desarrollo similar en las reacciones de acoplamiento cruzado
para el caso en que el electrfilo es un haluro de alquilo, Csp3-X (no allico ni
benclico). Teniendo en cuenta estos factores, este captulo va a estar centrado en
las reacciones de acoplamiento cruzado Csp3-Csp.
Esta diferencia en el desarrollo de la reaccin se debe a una serie de limitaciones

que conlleva el uso de haluros de alquilo como componentes electroflicos en las
reacciones de acoplamiento cruzado.2 En primer lugar, en los haluros de alquilo la
etapa de adicin oxidante del metal de transicin sobre el enlace Csp3-X es lenta.
Adems, los complejos metal-alquilo formados pueden experimentar una serie de
1
a) Lug, T.Y.; Leung, M.; Wong, K.T. Chem. Rev. 2000, 100, 3187.
b) Negishi, E.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979.
c) Doucet, H.; Hierso, J.C. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 834.
2
a) Crdenas, D.J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3018.
b)Netherton, M.R.; Dai, C.; Neuschtz, K.; Fu, G.F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099.
reacciones secundarias no deseadas, siendo la ms frecuente la eliminacin del

hidruro en (esquema 3.1).
Esquema 3.1
El hecho de que la eliminacin reductora sea tambin lenta hace que la reaccin
competitiva de -eliminacin sea cuantitativamente importante. No obstante, esas
limitaciones pueden ser paliadas o superadas por modificaciones adecuadas del
sistema cataltico.
Aunque la bibliografa referida a este tema no es muy extensa, en la organizacin

de los diferentes apartados se ha tenido en cuenta el metal empleado como
catalizador en las reacciones de acoplamiento cruzado entre un haluro de alquilo y
un alquino.
I.1.- Reacciones catalizadas por paladio.
I.1.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado de Sonogashira.
Las reacciones de acoplamiento cruzado entre un haluro de arilo, alquilo o

alquenilo y un alquino terminal estn habitualmente catalizadas por paladio y
transcurren en presencia de cobre(I) como co-catalizador.3 La etapa ms
3
Chinchilla, R.; Njera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.
266 Captulo 3
caracterstica del ciclo cataltico es la transmetalacin, la cual tiene lugar va

alquinil cupratos generados in situ por desprotonacin del alquino con una base.
No obstante, la adicin de sales de cobre presenta como principal inconveniente la
formacin del producto de homoacoplamiento del alquino terminal como va
secundaria de reaccin. Este producto se forma a partir del acetiluro de cobre
generado en el medio de reaccin.
La reaccin de Sonogashira resulta interesante debido a su simplicidad

experimental y a su economa atmica. Sin embargo, a pesar de todas estas
ventajas son escasos los ejemplos en los que se emplean haloalcanos como
electrfilos.
En 2003 Fu describi por primera vez la reaccin de acoplamiento cruzado entre

un bromuro de alquilo primario con hidrgenos en posicin y un alquino terminal
catalizada por el sistema paladio-NHC (esquema 3.2).4
R
N
Cl-
N
[ -alil)PdCl2] R AcO
AcO n-Hex
Br + CuI, Cs2CO3 n-Hex
DMF/Et2O, 40-45C
R: adamantil 71%
Esquema 3.2
Sintticamente su principal aportacin fue el empleo de catalizadores que

inhibieran la reaccin secundaria de eliminacin de hidrgeno. En las
condiciones de reaccin empleadas se toleraron gran variedad de grupos
funcionales (steres, nitrilos, olefinas, acetales y alcoholes sin proteger). No
obstante, Fu observ que la eficacia de la reaccin dependa de la naturaleza del
alquino, siendo necesario en algunos casos modificar ligeramente las condiciones
de reaccin (aumento de la temperatura o concentracin del catalizador) para
4
Eckhart, M.; Fu, G.C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13642.
obtener los correspondientes productos de acoplamiento cruzado con rendimientos

moderados.
Asimismo, extendi esta metodologa a ioduros de alquilo primarios. Estas

reacciones, transcurran con rendimientos elevados tanto con sustratos
funcionalizados como no funcionalizados.
Tres aos ms tarde, Glorius extrapol esta metodologa a reacciones de

acoplamiento cruzado entre un bromuro de alquilo secundario y un alquino
terminal catalizada por complejos de paladio-Ibox, obtenindose los
correspondientes productos de alquinilacin con rendimientos entre moderados y
elevados (esquema 3.3).5
Esquema 3.3
Al contrario de lo esperado, los iodoalcanos presentaron una reactividad inferior a
los correspondientes derivados bromados. En las condiciones de reaccin
empleadas se toleraron variedad de grupos funcionales en la cadena alqulica del
electrfilo. Sin embargo, el fenilacetileno o alcoholes proparglicos no dieron los
correspondientes productos de acoplamiento cruzado.
Por otro lado, una caracterstica importante de estos sustratos secundarios es la

posibilidad de llevar a cabo reacciones estereoespecficas, no obstante, al aplicar
esta metodologa en bromoalcanos quirales se observ la prdida de la informacin
estereoqumica y formacin de mezclas racmicas.
5
Altenhoff, G.; Wrtz, S.; Glorius, F. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2925.
268 Captulo 3
I.1.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado de Stille.
Las reacciones de acoplamiento cruzado de Stille son, junto con las reacciones de
acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, uno de los mtodos ms generales y
extendidos para la formacin de enlaces C-C. La reaccin de Stille utiliza
organometlicos de estao y haluros de arilo/alquilo y en contraste con las
reacciones de Suzuki no requiere condiciones bsicas pudindose llevar a cabo la
reaccin en medio neutro. Asimismo, es un mtodo verstil debido a su tolerancia
con una amplia variedad de grupos funcionales.
No obstante, la reaccin de Stille presenta una desventaja considerable consistente

en la elevada toxicidad de los reactivos; siendo una metodologa inviable para
trabajar a escala preparativa.
Los primeros trabajos de acoplamiento cruzado catalizados por paladio entre un

haluros de alquilo primarios y secundarios y un alquinilestannano fueron descritas
por Fuchikami y col., en ellos los haluros de alquilo presentaban como
sustituyentes en posicin grupos perfluoroalquilos (esquema 3.4).6
Esquema 3.4
6
Shimizu, R.; Fuchikami, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8405.
La introduccin de tomos de flor en posicin y en los ioduros de alquilo

conduca a un aumento en la selectividad de la reaccin de acoplamiento cruzado
frente a reacciones secundarias de -eliminacin.7
Asimismo, observ que la reaccin de acoplamiento cruzado carbonilativa tena

lugar con rendimientos moderados (esquema 3.4). Los resultados obtenidos se
explicaron a partir de la formacin de especies alquil-metal estabilizadas por los
tomos de flor, de modo que la insercin del monxido de carbono est ms
favorecida que la etapa de -eliminacin de hidrgeno.
En ambos casos los resultados empricos obtenidos y de los clculos llevados a

cabo confirmaron la existencia de un efecto estabilizante por parte de los tomos de
flor.
En contribuciones posteriores, Lei extrapol esta metodologa a la sntesis de 3-

alquinoatos y 3-alquinoamidas mediante reacciones de acoplamiento cruzado
catalizadas por paladio entre -bromo steres/amidas y alquinil estannanos
(esquema 3.5).8
Esquema 3.5
Aunque, las fosfinas electrn-dadoras y voluminosas eran ligandos adecuados para

las reacciones de -arilacin de estos sustratos, su eficacia disminuy al emplear
alquinil estannanos. De hecho, las fosfinas bidentadas presentaban en muchos
casos una selectividad superior al 90% hacia el producto de alquinilacin. Esta
selectividad se vea justificada por una baja tendencia de los reactivos de estao a
7
Shimizu, R.; Fuchikami, T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6891.
8
Shi, W.; Liu, C.; Yu, Z.; Lei, A. Chem. Commun. 2007, 2342.
270 Captulo 3
dar productos de homoacoplamiento, debido bien a una aceleracin de la

eliminacin reductora del enlace C-enolato de Pd II (va B, esquema 3.6), bien a
una inhibicin de una segunda transmetalacin de un alquinil estannano en el
intermedio II (va A, esquema 3.6).
OEt Pd(0) OEt OEt

Br Pd
O Br O O
PdBr
IA I IB
R SnBu3
OEt OEt
Pd va B OEt
O O R O
Pd R
IIA II IIB
R
va A R SnBu3
R Pd R R R
Esquema 3.6
Desde el punto de vista puramente sinttico es de destacar la importancia de la

reciente contribucin de Lei9 en el desarrollo de las reacciones de acoplamiento
oxidante con dos reactivos organometlicos (nuclefilos) (esquema 3.7). Estas
condiciones de reaccin permitieron el empleo de derivados alqulicos de cinc
secundarios con hidrgenos en posicin .
Esquema 3.7
9
Jin, L.; Zhao, Y.; Wang, H.; Lei, A. Synthesis 2008, 649.
En estas reacciones el compuesto -carbonlico actuaba como oxidante, siendo

adems responsable de la formacin de los productos de homoacoplamiento. De
acuerdo con esta hiptesis Lei postul que, tras la adicin oxidante de la cetona al
paladio, el enlace C-Pd del enolato (IIIA, esquema 3.8) puede tautomerizarse a O-
Pd (IIIB, esquema 3.8), en consecuencia, el paladio posea dos grupos salientes
que podan transmetalar secuencialmente con dos reactivos organometlicos
adecuados, uno de cinc y otro de estao.
X PdX
R1 R1
Pd R1 R
R R
O O
O Pd
IIIA IIIB X
Esquema 3.8
I.2.- Reacciones catalizadas por nquel.
Recientemente, Hu ha desarrollado la primera reaccin de acoplamiento cruzado de

tipo Sonogashira de haluros de alquilo primarios inactivados con hidrgenos en
posicin con alquinos terminales catalizada por nquel (esquema 3.9).10 Sin
embargo, esta metodologa no era aplicable a reacciones con ioduros de alquilo
secundarios.
10
Vechorkin, O.; Barmaz, D.; Proust, V.; Hu, X. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12078.
272 Captulo 3
Esquema 3.9
Una de las principales contribuciones de esta metodologa es el empleo de cloruros

de alquilo como electrfilos. La nica condicin especial es la necesidad de
presencia de sales de iodo como aditivos en el caso de cloro y bromo alcanos. Las
condiciones de reaccin aplicadas eran compatibles con grupos funcionales
sensibles (como steres, amidas, enonas aromticas, nitrilos y acetales).
Por otro lado, Hu observ que las reacciones de acoplamiento cruzado de los
haluros de alquilo eran selectivas. En consecuencia, llev a cabo reacciones
secuenciales en sustratos conteniendo ms de un tipo de enlace C-X (esquema
3.10).
Esquema 3.10
I.3.- Reacciones catalizadas por cobre.
Son pocas las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por cobre en las que
se emplean haluros de alquilo como electrfilos orgnicos. Pero, todava se reduce
ms este campo si nos centramos en reacciones de acoplamiento cruzado entre
haluros de alquilo y alquinos. De hecho, nicamente existe una breve referencia en
un trabajo de Knochel orientado a la sntesis estereoselectiva de derivados de
dialquilzinc.11
En el 2000 Knochel describi la reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por

cobre entre un bromo alquino y un derivado alqulico de cinc secundario (esquema
3.11). La importancia de esta reaccin resida en el empleo de organometlicos de
cinc quirales y la retencin de la configuracin en las reacciones de acoplamiento.
Esquema 3.11
II.- Reacciones de hidratacin de alquinos.
La hidratacin de alquinos desactivados es una alternativa para la formacin de

enlaces C-O. Esta reaccin puede llevarse a cabo con cidos, aunque stos se
requieren generalmente en exceso. Adems, son los acetilenos ricos en electrones
los nicos que reaccionan con rendimientos elevados.12
11
Boudier, A.; Darcel, C.; Flachsmann, F.; Micouin, L.; Oestreich, M.; Knochel, P. Chem.
Eur. J. 2000, 6, 2748.
12
a) Schrole, A. Chem. Ber. 1875, 8, 367.
b) Kozhevnilow, I.V. Chem. Rev. 1998, 98, 171.
c) Tsuchimoto, T.; Joya, T.; Shirakawa, E.; Kawakami, Y. Synlett 2000, 12, 1777.
274 Captulo 3
Con el fin de disminuir la cantidad de cido y de generalizar esta metodologa se

han empleado los metales de transicin como catalizadores para estos procesos, as
como en reacciones de adicin de alcoholes a triples enlaces13. Sealar que, se
conocen pocos ejemplos de reacciones de hidratacin de alquinos catalizadas por
oro, aunque la reaccin transcurre tambin en presencia de sales de mercurio en
medio cido14, rutenio12, rodio12, paladio12, platino12, cobre12 y plata12 entre otros.
Dada la extensa bibliografa referida a reacciones de hidratacin catalizadas por

metales de transicin, este apartado est centrado nicamente en reacciones
catalizadas por oro y los apartados se basan en el estado de oxidacin del mismo.
II.1.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(III).
II.1.1.- cidos y sales de oro(III).
En 1976 Thomas describi la sntesis de cetonas mediante reacciones de

hidratacin de alquinos en metanol a reflujo catalizadas por 6 mmol % de cido
tetraclorourico (esquema 3.12).15
Esquema 3.12
En los estudios llevados a cabo observ que la reaccin era regioespecfica en

alquinos terminales, obtenindose en todos los casos la cetona Markovnikov. Sin
embargo, en los alquinos internos se obtuvo una mezcla de regioismeros en el que
predomina la cetona aromtica y que se debera a la formacin de un intermedio
carbocatinico que estara ms estabilizado por los sustituyentes aromticos. De
13
Utimoto, K. Pure Appl. Chem. 1983, 55, 1845.
14
Hintermann, L.; Labonne, A. Synthesis 2007, 1121.
15
Norman, R.O.C.; Parr, W.J.E.; Thomas, C.B. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1976, 1983.
hecho, la introduccin de un grupo electrn-donador en el anillo aromtico

favorece la formacin exclusivamente de un regioismero.
Para explicar la formacin de las cetonas propusieron que el aducto I procedente de

la reaccin con el catalizador y metanol, bien evolucionaba a travs de un hidrlisis
cida previa al desplazamiento del metal (Va A, esquema 3.13), o bien a travs del
ter vinlico II (Va B, esquema 3.13). Sin embargo, no consiguieron explicar los
motivos por los cuales la hidratacin de alquinos internos funcionaba peor.
Esquema 3.13
Ms tarde, Utimoto sustituy el cido tetraclorourico por NaAuCl4 en las

reacciones de hidratacin de alquinos.16 De igual modo que anteriormente, a partir
de alquinos terminales se obtuvieron las correspondientes cetonas Markovnikov,
mientras que en el caso de alquinos internos se obtuvo una mezcla de
regioismeros (esquema 3.14). En estas condiciones de reaccin se toleraron una
gran variedad de grupos funcionales como steres, acetales y alcoholes. Asimismo,
esta metodologa ofreca una acertada eleccin para la sntesis de cetonas en
condiciones suaves.
16
a) Fukuda, Y.; Utimoto, K. J. Org. Chem. 1991, 56, 3729.
b) Fukuda, Y.; Utimoto, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 2013.
276 Captulo 3
Esquema 3.14
Por otro lado, Utimoto extrapol esta metodologa a la sntesis regioselectiva de

cetonas ,-insaturadas y -hidroxi cetonas a partir de teres y alcoholes
proparglicos (esquema 3.15).
Esquema 3.15
Sorprendentemente, la regioqumica observada en el caso de alquinos internos

dependa en gran medida del grupo funcional unido al oxgeno del ter, llegando a
tenerse regioqumicas inversas en el caso de los grupos metoxi y acetoxi. Estos
resultados se podan explicar en funcin del tipo de interaccin con el catalizador
de oro, en el caso del grupo metoxi existira una interaccin del oxigeno del metoxi
con el oro(III) (ec. 1, esquema 3.16), mientras que en el caso del grupo acetoxi la
regioselectividad estara controlada por una asistencia anquimrica del oxgeno del
carbonilo en el intermedio de oro(III) (ec. 2, esquema 3.16).
Esquema 3.16
II.1.2.- Sales de oro en lquidos inicos.
Ya se ha comentado en captulos anteriores que los lquidos inicos se consideran

disolventes apropiados dentro del campo de la qumica verde, debido a su
posibilidad de reciclaje. Hasta la fecha, en la literatura hay descrito un nico
ejemplo en el que el complejo de oro puede calificarse como lquido inico.17
Raubenheimer observ que el tratamiento de las sales de tiazolio de oro(III) con

una base generaban un carbeno de oro(III) (esquema 3.17) capaz de catalizar la
sntesis de acetofenona mediante una reaccin de hidratacin del fenil acetileno.
Bu N S
AuCl3
Esquema 3.17
Estos sistemas se caracterizan por ser altamente dependientes de la temperatura, el

tiempo de reaccin y del disolvente. As pues, los mejores resultados se obtuvieron
a 30C en la mezcla bifsica lquido inico-tolueno durante 24 horas. Destacar que,
el empleo del tolueno como co-disolvente eliminaba el proceso de extraccin del
producto de reaccin.
II.1.3.- Complejos de oro(III).
En 2003 Laguna estudi la actividad cataltica de complejos organometlicos de

oro(III) en la reaccin de hidratacin del fenilacetileno en medio neutro. Entre los
diferentes complejos neutros y aninicos empleados, slo se obtuvieron
17
Deetlefs, M.; Raubenheimer, H.G.; Esterhuysen, M.W. Catalysis Today 2002, 72, 29.
278 Captulo 3
rendimientos superiores al 70% cuando el oro(III) presentaba ligandos mesitilo o

pentafluorofenilo (esquema 3.18).18
Esquema 3.18
El empleo de distintos complejos de oro(III) como catalizadores en la hidratacin

del fenilacetileno determin que para que la reaccin tuviese lugar era necesario un
ligando cloro coordinado al complejo de oro(III). Los resultados obtenidos
indicaron que la incorporacin de ligandos orgnicos estabilizaba los intermedios,
ayudando as a la identificacin de las especies. Asimismo, observ que en algunos
casos la presencia de ligandos coordinantes inhiba la actividad cataltica del
complejo.
Por otro lado, en algunos casos se observ que la adicin de un cido ( cido
sulfrico, cido trflico,) o de una sal de plata (triflato de plata) como aditivo
favoreca la formacin de la cetona (esquema 3.19). No obstante, este efecto era
ms acusado en el caso de los complejos de oro(I).
Esquema 3.19
18
Casado, R.; Contel, M.; Laguna, M.; Romero, P.; Sanz, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125,
11925.
II.2.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(I).
Aunque los catalizadores de oro(III) han demostrado ser sistemas tiles para las
reacciones de hidratacin de alquinos desactivados, stos presentan como
inconveniente su rpida reduccin a oro metlico inactivo. Con el fin de superar
esta limitacin, algunos autores han empleado complejos de oro(I) como sistemas
catalticos para las reacciones de hidratacin.
Los aditivos y ligandos empleados en la reaccin son importantes para el curso de

la misma y por esta razn se han elegido estos factores como criterio para la
elaboracin de los distintos apartados.
II.2.1.- Complejos de oro(I) combinados con cidos fuertes.
En 1998 Teles emple AuMe(PPh3) y cido metanosulfnico, este ltimo en

cantidades estequiomtricas, como sistema cataltico para las reacciones de adicin
de alcoholes a alquinos en condiciones suaves.19 En estas reacciones, el cido
adems de generar in situ la especie cataltica actuaba como co-catalizador y
estabilizante de los complejos catinicos de oro(I) en las condiciones de reaccin.
En 2002 Tanaka20 extendi esta metodologa a la sntesis regioselectiva de cetonas

mediante reacciones de hidratacin de alquinos, tanto terminales como internos,
con un 50 mol% de cido (esquema 3.20). Sin embargo, la hidratacin de
alcoholes proparglicos condujo a mezclas de metil cetonas y aldehdos ,-
insaturados con rendimientos del 40 y 20%, respectivamente.
O
OH
n-C6H13
O
O
80% 45% 53%
Esquema 3.20
19
20
Mizushima, E.; Sato, K.; Hayashi, T.; Tanaka, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4563.
280 Captulo 3
En los ensayos llevados a cabo observ que la ausencia de cido promova la

descomposicin del catalizador a oro metlico. Por otro lado, en las condiciones de
reaccin empleadas se toleraron variedad de grupos funcionales, tales como grupos
alcoxi, olefinas, ciano y cloro.
El empleo de sustituyentes aromticos electrn-dadores favoreca la reaccin de

hidratacin, mientras que los arilos con sustituyentes electrn-aceptores disminua
el rendimiento de la reaccin en un 40%. Estos resultados sugeran la idea de un
mecanismo de reaccin de tipo electroflico.
Posteriormente, Schmidbaur describi la reaccin de hidratacin del 3-hexino en

metanol como disolvente catalizada por complejos de oro(I) con ligandos de tipo
carboxilato en su estructura y BF3.Et2O como co-catalizador (esquema 3.21).21
Esquema 3.21
Los estudios llevados a cabo determinaron que el BF3.Et2O era necesario para el
transcurso de la reaccin, puesto que ayudaba a formar la especie cataltica de
oro(I) y jugaba tambin un papel importante en el mecanismo de la reaccin
acelerando la hidrlisis del enlace Au-C en los intermedios de reaccin.
Desde el punto de vista medioambiental su aportacin ms relevante fue la

reutilizacin del catalizador sin prdida de actividad cataltica.
Tres aos ms tarde Laguna emple complejos de oro(I) solubles en agua como
catalizadores en reacciones de adicin de agua a alquinos terminales. Estos
21
Roembke, P.; Schmidbaur, H.; Cronje, S.; Raubenheimer, H. J. Molec. Catal. 2004, 212,
35.
complejos se caracterizaban por presentar como ligando un alquino con

sustituyentes aromticos, heteroaromticos o alifticos (esquema 3.22).22
Esquema 3.22
Las condiciones de reaccin empleadas en los diferentes ensayos implicaban la

presencia de cido sulfrico como co-catalizador (10mol%), metanol y agua en
exceso. Por otro lado, la eliminacin del metanol como co-disolvente y el empleo
de agua pura como reactivo permitiran el reciclaje del catalizador. No obstante, la
conversin obtenida en este caso es inferior al 50%.
Laguna observ que al extrapolar esta metodologa a alquinos internos se

recuperaban los productos de partida.
Aunque los resultados obtenidos con los complejos de oro(I) catinicos generados
con cidos fuertes son excelentes, la aplicacin en compuestos con grupos
funcionales sensibles a medios cidos est limitada. Por este motivo, el empleo de
otros sistemas catalticos es un campo de creciente inters.
22
Sanz, S.; Jones, L.A.; Mohr, F.; Laguna, M. Organometallics 2007, 26, 952.
282 Captulo 3
II.2.2.- Complejos de oro(I) combinados con sales de plata.
Como ya se ha comentado, el uso de cidos fuertes limita la variedad de grupos

funcionales presentes en el alquino, por ello una alternativa es el empleo de una sal
de plata capaz de generar el complejo catinico de oro(I) (esquema 3.23 ).23
Esquema 3.23
Por otro lado, los heterociclos nitrogenados (NHC) han demostrado ser ligandos
adecuados para la catlisis homognea de oro.24 Estos sistemas han permitido el
desarrollo de sistemas catalticos muy eficientes y la disminucin de cantidad de
catalizador necesaria.25
En 2009 Nolan combin ambas metodologas en la sntesis de cetonas mediante

reacciones de hidratacin de alquinos terminales e internos catalizadas por el
sistema cataltico oro(I)/plata en dioxano o metanol como disolventes y
condiciones suaves (esquema 3.24).26
Esquema 3.24
Con el fin de determinar el alcance de la metodologa se ensayaron distintos

alquinos, tolerndose en las condiciones de reaccin variedad de combinaciones en
los sustituyentes de los alquinos tales como alquilo/H, arilo/H, alquilo/arilo,
alquilo/alquilo y arilo/arilo. Por otro lado, Nolan propuso que el metanol
23
Kennedy-Smith, J.J.; Staben, S.T.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4526.
24
Marion, N.; Nolan, S.P. Chem. Rev. 2008, 37, 1776.
25
a) Albrecht, M.; Cabtree, R.H, Mata, J.; Peris, E. Chem. Commun. 2002, 32.
b) Diz-Gonzlez, S.; Nolan, S.P. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8881.
26
Marion, N.; Ramn, R.S.; Nolan, S.P. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 448.
presentaba un papel muy importante en el ciclo cataltico; puesto que el alquino en

metanol se convierte rpidamente en el ter vinlico, resultado de la adicin de
metanol al triple enlace.
Sintticamente su aportacin ms relevante ha sido la disminucin del catalizador

hasta el orden de partes por milln (ppm). Pero, a pesar de la disminucin de la
cantidad de catalizador las reacciones de hidratacin de alquinos internos
asimtricos presentaron una baja regioselectividad (esquema 3.25).
Esquema 3.25
II.2.3.- Sin co-catalizador.
Con el fin de simplificar el sistema cataltico y de evitar el uso de co-catalizadores

o aditivos se han empleado en las reacciones de hidratacin ligandos triflato. Este
tipo de ligandos son aniones no coordinantes capaces de generar un centro
cataltico de oro(I) suficientemente cido para catalizar la reaccin sin necesidad de
aditivos externos. Asimismo, esta acidez se puede modular en funcin de los
ligandos presentes en el complejo de oro.
El primer ejemplo descrito en la literatura en el que se evitaba el uso de aditivos

(cidos o sales) fue la sntesis de -aciloxi--silil cetonas descrita por Ohfune.27
Lo interesante de esta alternativa reside en el uso de dioxano como disolvente de la
reaccin y no metanol como es frecuente en las reacciones de hidratacin de
alquinos. Ante la ausencia de metanol, la nica condicin es el empleo de un
equivalente de agua como reactivo. En las condiciones de reaccin empleadas se
27
Sakaguchi, K.; Okada, T.; Shinada, T.; Ohfune, Y. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 35.
284 Captulo 3
toleraron gran variedad de grupos funcionales (metoxi, acetilo, nitro, grupos amino
protegidos).
Por otro lado, Ohfune observ que la regioselectividad obtenida en los productos
de hidratacin dependa de los sustituyentes (esquema 3.26). El estudio de la
reaccin con sustratos quirales, tanto enantimeros como diasteroismeros,
condujo a la formacin de productos pticamente inactivos.
Esquema 3.26
Recientemente, Corma ha extendido esta metodologa a la sntesis de cetonas a

partir de alquinos terminales.28 Un estudio comparativo de la reaccin de
hidratacin del 1-octino en THF a temperatura ambiente durante 20h catalizada por
el sistema oro(I)-plata o oro(I)-triflato reflej una mayor actividad cataltica al
emplear un triflato como ligando (esquema 3.27). Este resultado se deba a la
menor capacidad coordinante del triflato, facilitando as la interaccin de la especie
cataltica activa de oro(I) con el alquino. Sealar que otros ensayos demostraron
que la hidratacin del 1-octino en metanol daba la correspondiente cetona con una
conversin del 100%.
Esquema 3.27
28
Leyva, A.; Corma, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 2067.
Por otro lado, extendi esta metodologa a alquinos internos, eninos e incluso
alcoholes proparglicos quirales (esquema 3.28). Aunque, destacar que la
hidratacin de los alquinos internos condujo a mezclas de regioismeros.
Esquema 3.28
Por lo que respecta al mecanismo de la reaccin, los estudios cinticos realizados

han demostrado que el metanol se adiciona al triple enlace 2.5 veces ms
rpidamente que el agua. En consecuencia, Corma postula una doble adicin de
metanol al enlace triple, formando as un acetal que en presencia de agua
evolucionara para dar la correspondiente cetona (esquema 3.29).
Esquema 3.29
286 Captulo 3
NDICE
I.- Reacciones de acoplamiento cruzado de -halo teres de oxima.
I.1.- Determinacin del sistema cataltico.
I.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado entre -halo teres de oxima y

distintos organometlicos de estao catalizadas por paladio.

distintos organometlicos de indio generados in situ catalizadas por
paladio.
II.- Reacciones de hidratacin de teres de oxima proparglicos.
II.1.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(III) y cido p-

toluensulfnico.
II.2.- Estudio del mecanismo de reaccin.

288 Captulo 3
I.- Reacciones de acoplamiento cruzado de -halo teres de oxima.
Las oximas son derivados nitrogenados estables de compuestos carbonlicos y

comparativamente ms fciles de revertir al compuesto carbonlico que las
hidrazonas, los cuales requieren condiciones de reaccin fuertes no compatibles
con muchos grupos funcionales29. Al mismo tiempo las oximas son precursores de
aminas primarias. Dentro de este grupo las aminas proparglicas o
homoproparglicas tienen especial inters.
Las aminas proparglicas se obtienen habitualmente mediante reacciones de

propargilacin de iminas30 y alenizacin de aldiiminas31 que tienen lugar con una
regioselectividad limitada. Las aminas homoproparglicas se obtienen
frecuentemente mediante reacciones de adicin de compuestos organometlicos a
iminas32 y mediante reacciones de tipo hetero-Diels-Alder33, pero muchos de los
reactivos empleados en estas transformaciones son higroscpicos y caros.
En el captulo 1 se expuso el estudio dirigido a la formacin de un enlace Csp3-Csp2

mediante reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre un
halometil derivado de sulfuro/sulfxido/sulfona y un reactivo organometlico de
boro o magnesio.
En este captulo se pretende profundizar en el estudio de las reacciones de

acoplamiento cruzado Csp3-Csp. Por lo que respecta al objetivo de este trabajo, al no
existir ningn precedente, se consider interesante llevar a cabo el estudio de la
29
Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407.
30
a) Roy, B.; Prez-Luna, A.; Ferreira, F.; Botuha, C.; Chemla, F. Tetrahedron Lett. 2008,
49, 1534.
b) Jiang, B.; Tian, H. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7942.
31
Gonzlez, A.Z.; Soderquist, J.A. Org. Lett. 2007, 9, 1081.
32
a) Yamamoto, Y.; Nishii, S.; Maruyama, K.; Komatsu, T.; Ito, W. J. Am. Chem. Soc.
1986, 108, 7778.
b) Yamamoto, Y.; Komatsu, T.; Maruyama, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 3115.
33
Garigipati, R.S.; Tschaen, D.M.; Weinreb, S.M. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3475.
reaccin de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre un -halo metil ter
de oxima y un alquino (esquema 3.30).
1 X R R1 2 R2 3 R R1 R2
a Cl C6H5 Me a C6H5 a C6H5 Me C6H5
b Br C6H5 Me b H b C6H5 OMe H
c Br C6H5 Bn c 4-MeOC6H5 c C6H5 Bn C6H5
d Cl C6H5 Bn d Bn d C6H5 Me 4-MeOC6H5
e Cl t-Bu Bn e 4-CF3C6H5 e C6H5 Me Bn
f 4-Cl C6H5 f C6H5 Me 4-CF3C6H5
g n-Bu g C6H5 Me 4-Cl C6H5
h t-Bu h C6H5 Me n-Bu
i TMS i C6H5 Bn n-Bu
j C6H5 Me t-Bu
k C6H5 Me TMS
l t-Bu Bn C6H5
m t-Bu Bn 4-Cl C6H5
n t-Bu Bn n-Bu
Esquema 3.30
I.1.- Determinacin del sistema cataltico.
En un ensayo inicial se comprob si se produca reaccin entre el metil fenil ter de

oxima y el alquino 2a en presencia de BuLi y ausencia de catalizador metlico. En
estas condiciones se observ la formacin del producto de acoplamiento cruzado
290 Captulo 3
perseguido con un rendimiento muy bajo, as como la formacin de diferentes

productos secundarios (esquema 3.31).
Esquema 3.31
En consecuencia, el siguiente experimento se realiz en presencia de una cantidad
cataltica de paladio y cobre (esquema 3.32). As, una mezcla del ter de oxima 1a,
fenil acetileno 2a, Pd(OAc2)3, XantPhos y CuI en NEt3 se calent a reflujo durante
16h. Se obtuvo el diino procedente del homoacoplamiento del alquino y el
producto de partida.
Esquema 3.32
Este resultado coincide con los obtenidos por Buchwald en las reacciones de
alquinilacin de cloruros benclicos34. Este autor observ que la adicin de CuI en
cantidades catalticas inhiba la reaccin de alquinilacin deseada, vindose
favorecida la formacin de productos secundarios.
34
Larsen, C.H.; Anderson, K.W.; Tundel, R.E.; Buchwald, S.L. Synlett 2006, 2941.
Como siguiente alternativa, se plante la modificacin del sistema cataltico, se

cambi la fuente de paladio y se elimin el catalizador de cobre (esquema 3.33).
En estas condiciones se obtuvo el producto de acoplamiento cruzado 3a con un
rendimiento muy bajo junto a producto de homoacoplamiento.
Esquema 3.33
Sorprendentemente, al emplear el ter de oxima bromado 1b en lugar del clorado

1a en las mismas condiciones de reaccin, se recuperaron el producto de partida 1b
prcticamente inalterado junto con el diino 4a procedente del homoacoplamiento
del fenil acetileno (esquema 3.34).
292 Captulo 3
O cy
N P
Br PdCl2(CH3CN)2, cy
+
THF, 66C, 16h
1b 2a O
N
Br
+ Ph Ph
1b 4a
Esquema 3.34
A partir de estos resultados iniciales, se pens en modificar la naturaleza del

organometlico. As pues, se calent a reflujo de THF una mezcla del ter de
oxima 1a (1eq), el alquinil estannano 5a (1.1eq), PdCl2(CH3CN)2 (6mol%),
XantPhos (6mol%) durante 3h (esquema 3.35). En estas condiciones, se obtuvo el
correspondiente producto alquinilado 3a con un rendimiento del 76%. El
porcentaje del producto resultante de la reaccin competitiva de homoacoplamiento
oxidativo del alquino 4a fue minoritario.
Esquema 3.35
En ensayos posteriores se intent establecer la generalidad de la reaccin de

acoplamiento cruzado Csp3-Csp.

distintos organometlicos de estao catalizadas por paladio.
Aunque los organometlicos de estao sean txicos son un modo accesible de

obtener el producto de acoplamiento cruzado con un alquino terminal al ser el
organometlico correspondiente comercial. En caso contrario se requerira emplear
una corriente de acetileno para preparar el organometlico in situ. Por esta razn,
se ensay la reaccin de acoplamiento cruzado en condiciones similares a las
empleadas para la reaccin entre 1a y 5a con el alquinos 5b (esquema 3.36).
1 X R R1 5 R2 3 R R1 R2
a Cl C6H5 Me a C6H5 a C6H5 OMe C6H5
b Br C6H5 Me b H b C6H5 OMe H
c Br C6H5 Bn c C6H5 Bn C6H5
Esquema 3.36
La reaccin de 1a y 1b con el alquinil estannano 5a conduce al correspondiente

producto de acoplamiento cruzado 3a con rendimientos similares (entradas 1 y 2,
tabla 3.1). Destacar que, los derivados clorados habitualmente tienden a reaccionar
peor que los correspondientes derivados iodados y bromados debido a que la etapa
de adicin oxidante est menos favorecida.
Por otro lado, el rendimiento de la reaccin se vio slo ligeramente disminuido por
la presencia de un grupo bencilo en el xigeno del grupo ter de oxima, 1c; un
aspecto que se podra atribuir a un factor estrico (entrada 3, tabla 3.1).
294 Captulo 3
La reaccin del ter de oxima 1b con el alquinil estannano 5b, condujo a la

formacin del producto de acoplamiento cruzado 5c con un rendimiento moderado
Entrada 1 X R R1 5 R2 Mtodoa 3(%)

1 a Cl C6H5 Me a C6H5 C a(76)
2 b Br C6H5 Me a C6H5 C a(74)
3 b Br C6H5 Me b H C b(60)
4 c Br C6H5 Bn a C6H5 C c(60)
a
Mtodo C: 1 (1eq), 5 (1.1eq), PdCl2(CH3CN)2 (6mol%), XantPhos (6mol%), 66C, 16h.
Tabla 3.1
En definitiva, la reaccin entre un -halo ter de oxima 1a-c y un alquinil

estananno 5a-b conduce a los productos de acoplamiento cruzado con rendimientos
moderados.

distintos organometlicos de indio generados in situ catalizadas por paladio.
Como ya se ha comentado en el apartado de Antecedentes bibliogrficos, los

reactivos de estao son compatibles con variedad de grupos funcionales, pero son
muy txicos. En consecuencia, se pens en la posibilidad de sustituir los alquinil
estannanos por indatos generados in situ (esquema 3.37). En estas condiciones, se
obtuvo el correspondiente producto de acoplamiento cruzado 3a con un
rendimiento del 92%, junto con producto de homoacoplamiento 4a en baja
proporcin.
Esquema 3.37
Con objeto de establecer la generalidad de la reaccin de acoplamiento cruzado
Csp3-Csp, se utilizaron condiciones similares a las empleadas para la reaccin entre
1a y 2a con otros alquinos sustituidos 2a-i (esquema 3.38).
1 X R R1 2 R2 3 R R1 R2
b Br C6H5 Me c 4-MeOC6H5 d C6H5 Me 4-MeOC6H5
c Br C6H5 Bn d Bn e C6H5 Me Bn
d Cl C6H5 Bn e 4-CF3C6H5 f C6H5 Me 4-CF3C6H5
e Cl t-Bu Bn f 4-Cl C6H5 g C6H5 Me 4-Cl C6H5
g n-Bu h C6H5 Me n-Bu
h t-Bu i C6H5 Bn n-Bu
i TMS j C6H5 Me t-Bu
k C6H5 Me TMS
l t-Bu Bn C6H5
m t-Bu Bn 4-Cl C6H5
n t-Bu Bn n-Bu
Esquema 3.38
296 Captulo 3
Se llevaron a cabo acoplamientos con alquinos con distintos tipos de sustituyentes:

arilo no sustituidos (2a), arilo sustituido con grupo dador o aceptor (2c, 2d, 2e, 2f,
respectivamente), alquilo lineal (2g) y alquilo ramificado (2h, 2i). Los
rendimientos en todos los casos fueron moderados (tabla 3.2).
Los valores observados no permiten establecer una tendencia clara entre las
caractersticas estricas o electrnicas del sustituyente en el allquilo en el resultado
de la reaccin de acoplamiento cruzado.
En el caso de la oxima 3f debido a la acidez del hidrgeno en al ter de oxima se

form el correspondiente aleno. En las reacciones de Sonogashira descritas,
adems del producto de acoplamiento cruzado tambin se observa la formacin del
correspondiente diino resultado de la reaccin de homoacoplamiento entre dos
molculas de alquino, en cantidades no significativas.
Entrada 1 X R R1 2 R2 Mtodoa 3(%)

1 b Br C6H5 CH3 a C6H5 D a(92)
2 a Cl C6H5 CH3 c 4-MeOC6H5 D d(60)
3 b Br C6H5 CH3 d Bn D e(79)
4 b Br C6H5 CH3 e 4-CF3C6H5 D f(63)b
5 a Cl C6H5 CH3 f 4-ClC6H5 D g(72)
6 b Br C6H5 CH3 g n-Bu D h(80)
7 d Cl C6H5 Bn g n-Bu D i(78)
8 b Br C6H5 CH3 h t-Bu D j(60)c
9 b Br C6H5 CH3 i TMS D k(50)
10 e Cl t-Bu Bn a C6H5 D l(67)d
11 e Cl t-Bu Bn f 4-ClC6H5 D m(51)e
12 e Cl t-Bu Bn g n-Bu D n(62)
a
Mtodo D: 2 (1.1eq), n-BuLi (1.1eq), InCl3 (0.27eq) en THF 30min a -78C y 30min a
temperatura ambiente, seguido de adicin de 1 (1eq), PdCl2(CH3CN)2 (6mol%) y XantPhos
(6mol%) a reflujo de THF durante 3h. b 58% alquino, 6% aleno. c 55% alquino, 5% aleno. d
51% alquino, 16% aleno. e 48% alquino, 3% aleno.
Tabla 3.2
Con objeto de determinar si los organometlicos de indio podan dar reacciones de

Sonogashira con otros Csp3 se llev a cabo la reaccin con el derivado benclico 6a
(esquema 3.39).
Esquema 3.39
298 Captulo 3
Los resultados que se obtuvieron en la reaccin entre el metoxibenceno 6a y los

alquinos 2a y 2g, fueron satisfactorios (entradas 1 y 2, tabla 3.3). No obstante los
rendimientos fueron inferiores a los obtenidos con los -halo teres de oxima.
Entrada 6 2 R2 Mtodoa 7(%)

1 a a C6H5 D a(50)
6 a g n-Bu D b(75)
a
Mtodo D: 2 (1.1eq), n-BuLi (1.1eq), InCl3 (0.27eq) en THF
30min a -78C y 30min a temperatura ambiente, seguido de
adicin de 1 (1eq), PdCl2(CH3CN)2 (6mol%) y XantPhos
(6mol%) a reflujo de THF durante 3h..
Tabla 3.3
II.- Reacciones de hidratacin de teres de oxima proparglicos.
En el captulo anterior se expuso el estudio dirigido a la formacin de cetonas -

ariladas mediante reacciones de adicin intermolecular de sulfxidos a enlaces
triples catalizadas por oro.
Por otro lado, como ya se ha comentado anteriormente hay una amplia variedad de
nuclefilos (de oxgeno, nitrgeno, azufre) que pueden reaccionar con un triple
enlace. De todos ellos, la adicin de agua a enlaces triples es una reaccin
interesante desde el punto vista sinttico puesto que da entrada a la formacin de
cetonas.
Adems, tal como se recoge en el apartado de Antecedentes bibliogrficos del

presente captulo, las reacciones de hidratacin de alquinos terminales catalizadas
por oro es regioselectiva, dando lugar nicamente al producto Markovnikov. Por el
contrario, la hidratacin de triples enlaces disustituidos bien con catalizadores de
Au(III) o catalizadores de Au(I) da lugar a mezclas de regioismeros15,16,23,27,29.
Los nicos precedentes relacionados con nuestro objetivo, hacen referencia a

reacciones de oxidacin de O-alquil hidroxi-oximas para dar lugar a las
correspondientes -ceto O-alquil oximas mediante la utilizacin de reactivos de

cromo (esquema 3.40)35.
Esquema 3.40
Por estos motivos, este apartado va a estar centrado en las reacciones de
hidratacin de teres de oxima proparglicos, siendo el triple enlace en la mayor
parte de los casos interno (esquema 3.41).
3 R R1 R2
a C6H5 Me C6H5
b C6H5 Me H
d C6H5 Me 4-MeOC6H5
e C6H5 Me Bn
f C6H5 Me 4-CF3C6H5
j C6H5 Me t-Bu
l t-Bu Bn C6H5
Esquema 3.41
35
Shatzmiller, S.; Bahar, E.; Bercovici, S.; Cohen, A.; Verdoorn, G. Synthesis 1990, 502.
300 Captulo 3
II.1.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro(III) y cido p-

toluensulfnico.
Como se coment en los Antecedentes Bibliogrficos las reacciones de hidratacin

de alquinos internos tienen lugar con dificultad y no son regioselectivas. Sin
embargo, la presencia de determinados grupos funcionales puede dirigir la
regioqumica. Puesto que el grupo oxima no haba sido explorado anteriormente
nos propusimos analizar su influencia en las reacciones de hidratacin de los
sustratos 3 preparados anteriormente.
Inicialmente, el estudio se centr en la reaccin de hidratacin del ter de oxima

proparglico 3a, en MeOH como disolvente, H2O como nuclefilo y NaAuCl4
como catalizador (esquema 3.42). En estas condiciones de reaccin se obtuvo la
correspondiente cetona con un 49% de rendimiento, recuperndose parte del
producto de partida. Destacar que nicamente se obtuvo un regioismero del
producto de hidratacin.
Esquema 3.42
Por otro lado, en el apartado de antecedentes bibliogrficos del captulo 2 se

expuso que en determinadas ocasiones se poda sustituir el catalizador de oro por
un cido36. Con el fin de establecer si las reacciones de hidratacin de los teres de
oxima proparglicos pueden catalizarse por un cido, se procedi a la hidratacin
del ter de oxima 3a con H2O como nuclefilo, MeOH como disolvente y cido p-
toluensulfnico como catalizador (esquema 3.43). En estas condiciones de
reaccin se obtuvo la correspondiente cetona con un 76% de rendimiento y la
misma regioqumica que en el caso de la catlisis con metal.
36
Vase Captulo 2, Resultados y discusin, referencias
Esquema 3.43
En ensayos posteriores y con el objeto de determinar la generalidad de la reaccin

de hidratacin de los teres de oxima proparglicos, se utilizaron las mismas
condiciones que las empleadas para la hidratacin de 3a, en otros teres de oxima
(esquema 3.44) catalizadas tanto por oro como por cido p-toluensulfnico.
3 R R1 R2
a C6H5 Me C6H5
b C6H5 Me H
d C6H5 Me 4-MeOC6H5
e C6H5 Me Bn
f C6H5 Me 4-CF3C6H5
j C6H5 Me t-Bu
f C6H5 Me 4-CF3C6H5
l t-Bu Bn C6H5
Esquema 3.44
En la catlisis con oro la reaccin de hidratacin de 3b, alquino terminal, condujo a

la formacin de la correspondiente cetona con un resultado similar al del ter de
oxima no terminal 3a (entrada 3, tabla 3.4).
302 Captulo 3
Para poner de manifiesto la influencia de los efectos electrnicos del grupo R2 en la

reaccin de hidratacin se llev a cabo la reaccin con los derivados 3a, 3d y 3f
(entradas, 1, 5 y 9). La hidratacin de la oxima 1e con un grupo R2=bencilo
condujo a un resultado similar (39% de rendimiento) al de la oxima 3d (R2=p-
anisilo).
En el caso de sustituyentes alqulicos, 3h y 3j, los resultados obtenidos fueron

moderados (entradas 11 y 13, tabla 3.4). En ambos casos se obtuvieron
rendimientos similares, lo cual indica que el bajo rendimiento no es atribuible a
factores estricos.
En general no se observa un efecto del grupo R2 sobre el rendimiento de la

reaccin puesto que el grupo fenilo, alquilo y trifluorometilo ofrecen resultados
similares.
Por otro lado, la reaccin de hidratacin de la oxima 3l, sorprendentemente, no

tuvo lugar (entrada 15, tabla 3.4). En consecuencia, se recuper el producto de
partida prcticamente inalterado. Tal como se ver en la discusin del mecanismo
de reaccin propuesto, estos resultados se explican debido al impedimento estrico
del grupo t-butilo que inhibe la isomerizacin E/Z del grupo oxima y por tanto la
reaccin de hidratacin.
Con respecto a la hidratacin con cido p-toluensulfnico la diferencia ms

significativa que se encontr en las reacciones de hidratacin catalizadas con cido
p-toluensulfnico respecto a las reacciones catalizadas por la sal de oro, fue el
aumento del rendimiento de la cetona cuando se emplea el cido como catalizador
(entradas 1 y 2, tabla 3.4).
En estas condiciones, la reaccin de hidratacin con cido p-toluensulfnico de las

alquiniloximas 3b (terminal), 3d (arilo rico en electrones), 3d (benclico), 3f
(deficiente en electrones), 3h y 3j (alqulicos), condujo a la formacin de las
respectivas cetonas 8 (tabla 3.4). No obstante, en el caso de la oxima proparglica

3l, se recuper el producto de partida inalterado.
Entrada 3 R R1 R2 Mtodoa 8(%)

1 a C6H5 CH3 C6H5 E a(49)
2 a C6H5 CH3 C6H5 F a(76)
3 b C6H5 CH3 H E b(42)
4 b C6H5 CH3 H F b(98)
5 d C6H5 CH3 4-MeOC6H5 E c(36)
6 d C6H5 CH3 4-MeOC6H5 F c(49)
7 e C6H5 CH3 Bn E d(39)
8 e C6H5 CH3 Bn F d(65)
9 f C6H5 CH3 4-CF3C6H5 E e(63)
10 f C6H5 CH3 4-CF3C6H5 E e(77)
11 h C6H5 CH3 n-Bu E f(51)
12 h C6H5 CH3 n-Bu F f(83)
13 j C6H5 CH3 t-Bu E g(45)
14 j C6H5 CH3 t-Bu F g80)
15 l t-Bu Bn C6H5 E h(0)
16 l t-Bu Bn C6H5 F h(0)
a
Mtodo E: 3 (1eq), NaAuCl4.2H2O (5mol%) y agua (66L) en metanol
(0.64mL), 70C, 16h. Mtodo F: 3 (1eq), 4-MeC6H5SO3H (5mol%) y agua
(66L) en metanol (0.64mL), 70C, 16h.
Tabla 3.4
En definitiva, la reaccin de hidratacin catalizada por oro de los teres de oxima

proparglicos, conduce a la formacin de una nica cetona, siendo la cetona
304 Captulo 3
Markovnikov en el caso de alquinos terminales. En el caso de alquinos internos se

obtiene la misma regioqumica. Los rendimientos son en general moderados y no
parecen estar controlados por la naturaleza del grupo R2 sobre el triple enlace.
II.2.- Estudio del mecanismo de reaccin.
Al no haberse descrito con anterioridad la reaccin de hidratacin de teres de

oxima proparglicos catalizada por oro(III) o cido p-toluensulfnico, se consider
de inters aportar algn dato experimental que permitiera postular hiptesis
razonables sobre el mecanismo.
Como ya se ha mencion en el captulo 2, el ciclo cataltico habitualmente

propuesto para las reacciones de adicin de este tipo de nuclefilos catalizada por
oro consiste en 3 etapas:
a) Coordinacin del alquino al catalizador de oro, generando as un complejo

oro-alquino activado
b) Ataque del nuclefilo de oxgeno al complejo activado oro-alquino.
c) Protodemetalacin para regenerar la especie cataltica de oro(III).
Por otro lado, de acuerdo con los resultados obtenidos en las reacciones de
hidratacin de los teres de oxima catalizadas por oro y por cido, como primera
hiptesis proponemos que el grupo oxima es la responsable de la regioisomera
observada y la total selectividad con la que transcurre la reaccin. Para tratar de
evidenciar esta hiptesis se plane contrastar las oximas proparglicas con las
reacciones de hidratacin de 2-alquinil metoxibencenos, para observar si la
presencia del grupo metoxi tiene el mismo efecto que el grupo C=NOMe en la
orientacin de la adicin del agua.
- Reacciones de hidratacin de 2-alquinil metoxibencenos.
Los 2-alquinil metoxibencenos 6, sintetizados en el apartado I mediante reacciones

de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, se han empleado como sustratos
de partida en las reacciones de hidratacin catalizadas por oro(III) y cido p-
toluensulfnico (tabla 3.5).
Entrada 7 R2 Mtodoa 9(%)

1 a C6H5 E* a(38)
2 a C6H5 F a(0)
3 b H F b(0)
a
Mtodo E*: 3 (1eq), NaAuCl42H2O (10mol%) y
agua (66L) en metanol (0.64mL), 70C, 16h. Mtodo
F: 3 (1eq), 4-MeC6H5SO3H 5mol%) y agua (66L) en
metanol (0.64mL), 70C, 16h.
Tabla 3.5
La reaccin de hidratacin catalizada por oro del alquino 7a condujo a la

formacin de la correspondiente cetona con un rendimiento bajo (entrada 1, tabla
3.5). De hecho, para que la reaccin tenga lugar es necesario un aumento de la
cantidad de catalizador y del aumento de la temperatura de reaccin. Asimismo, se
observ que la cetona obtenida presenta una regioqumica opuesta al caso de las
correspondientes cetonas de los teres de oxima.
Ahora bien, el resultado fue bien distinto al emplear el cido p-toluensulfnico

como catalizador, se recuperaron los productos de partida (entradas 2y 3, tabla
3.5).
306 Captulo 3
Estos resultados muestran por un lado la dificultad de la hidratacin de triples

enlaces internos y que la oxima tiene un efecto en la reaccin de hidratacin, tanto
por lo que se refiere a la activacin como al control de la selectividad.
- Hiptesis: Isomerizacin del ter de oxima en medio cido.
Como ya se ha comentado anteriormente, en 1990 Shatztmiller describi la sntesis

de -ceto O-alquil oximas mediante reacciones de oxidacin de los
correspondientes alcoholes catalizadas por cromo36. Entre los distintos ensayos
llevados a cabo, observaron que las -hidroxi (Z)-O-alquil oximas en medio cido
se isomerizaban a -hidroxi (E)-O-alquil oximas (esquema 3.45).
Esquema 3.45
De acuerdo con estos datos una posible en una primera hiptesis proponemos que
el ter de propargil oxima 3 en presencia del catalizador (oro o cido p-
toluensulfnico) se isomeriza a 3 (esquema 3.46), siendo sta la especie que se
hidrata.
Esquema 3.46
Por otro lado, en las reacciones de hidratacin de los teres de oxima proparglicos
3l y 3m (grupo t-Bu en el ter de oxima) en los que la isomerizacin no puede
tener lugar por motivos estricos, se recuperan los productos de partida. Lo cual
apoyara la hiptesis de que la reaccin de hidratacin nicamente tiene lugar
cuando se asocia a la isomerizacin (Z)-(E).
En consecuencia, a partir de los resultados obtenidos se podran postular los

siguientes mecanismos de reaccin.
El ciclo cataltico propuesto para la reaccin de hidratacin catalizada por oro (III)
consta de 5 etapas (esquema 3.47). As pues, el mecanismo propuesto supone una
primera etapa de coordinacin del oro al nitrgeno del ter de la oxima generando
el intermedio de reaccin I, seguido de la isomerizacin del (Z)-ter de oxima a
(E)-ter de oxima y coordinacin del catalizador al enlace triple formando el
intermedio II. Tras el ataque del metanol al enlace triple y evolucin al intermedio
III, hay un segundo ataque nucleoflico, bien de otra molcula de metanol bien de
una molcula de agua (IV). Finalmente, tras la hidrlisis y protodemetalacin del
intermedio IV se obtiene la cetona 8 que isomeriza a 8. Asimismo, tras la etapa de
protodemetacin se regenera el catalizador y puede reiniciarse un nuevo ciclo
cataltico.
308 Captulo 3
Esquema 3.47
Por su parte, en las reacciones de hidratacin catalizadas por cido p-
toluensulfnico el mecanismo de reaccin constara de las etapas de coordinacin
del protn al nitrgeno, isomerizacin(E)-(Z) del ter de oxima, coordinacin del
catalizador al triple enlace y ataque del metanol o agua (esquema 3.48). A
diferencia de la catlisis con oro, aqu tras la formacin del intermedio VI se
liberara un protn que coordinara a otro ter de oxima.
Esquema 3.48
309 Conclusiones
CONCLUSIONES
310 Conclusiones
El estudio de la sntesis de teres de oxima proparglicos mediante reacciones de

acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y el estudio de las reacciones de
hidratacin de estos sustratos catalizada tanto por oro como por cido p-
toluensulfnico ha permitido extraer las siguientes conclusiones:
- Se ha llevado a cabo con xito una reaccin catalizada por paladio de

acoplamiento cruzado sobre un -halo ter de oxima primario en
condiciones relativamente suaves. Con esta metodologa los derivados
alquinilados correspondientes se obtienen con rendimientos de moderados
a altos independientemente del carcter electrnico de los sustituyentes del
alquino. Asismismo, esta metodologa se ha extrapolado a la sntesis de 2-
alquinilmetoxibencenos.
- Se ha demostrado que tanto los alquinil estannanos como los alquinil

indatos generados in situ son nuclefilos adecuados para llevar a cabo con
xito las reacciones de acoplamiento cruzado.
- La reaccin de hidratacin de los teres de oxima proparglicos catalizada

por oro o cido p-toluensulfnico conduce a la formacin un nico
regioismero de la correspondiente cetona. La formacin de un nico
regioismero en las reacciones de hidratacin de alquinos internos no tiene
precedentes en la bibliografa. Asimismo, las reacciones catalizadas por el
cido condujeron a la formacin de la cetona con mejores resultados que
las reacciones catalizadas por oro. No obstante, los rendimientos obtenidos
no reflejan una tendencia clara en la que predominan efectos estricos y
electrnicos.
311 Conclusiones
- Los 2-alquinil metoxibencenos nicamente dan el producto de hidratacin

(con una regioqumica opuesta a los teres de oxima) en reacciones
catalizadas con oro(III). Destacar que las cetonas se obtienen con
rendimientos bajos.
- El estudio del mecanismo de la reaccin de hidratacin nos ha permitido

establecer la implicacin del nitrgeno del ter de oxima en la catlisis y
parece ser el grupo director el responsable de la regioqumica observada.
PARTE EXPERIMENTAL
NDICE
I.1.- Sntesis de los productos de partida.
I.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado entre una -halo oxima y un

alquino.
I.2.1.- Blanco de la reaccin.
I.2.2.- Empleo de las condiciones estndar de reacciones de

Sonogashira.
I.2.3.- Empleo de organometlicos de estao.
I.2.4 .- Empleo de organometlicos de indio.
II.- Reacciones de hidratacin.
II.1.- Reacciones de hidratacin catalizadas por oro.
II.2.- Reacciones de hidratacin catalizadas por cido p-toluensulfnico.
III.- Estudio del mecanismo de reaccin

I.- Reacciones de acoplamiento cruzado
1.- Preparacin de los productos de partida.
Sntesis de teres de oxima clorados.
A una disolucin de la cetona adecuada (1eq, 10mmol), cloruro de metil/bencil

hidroxilamina (3eq, 30mmol) en etanol (60mL) se aadi lentamente 6 gotas de
cido sulfrico. La mezcla de reaccin se calent a 35C durante 6h.
Tras ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente,
y se hidroliz con agua (20mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x
20mL). El extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a
presin reducida hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific por
cromatografa flash [hexano] en slica gel.
(Z)-2-cloro-1-feniletanona O-metil oxima
Frmula molecular: C9H10ClNO

O
N Peso molecular (g/mol) : 183
Cl
1a Punto de fusin (C): 25
Rendimiento (%): 86
1
3.99 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.29-7.34 (m,
ppm 3H), 7.60-7.65 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 32.5, 62.7, 126.1, 128.6, 129.6, 133.4, 152.5
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C9H10ClNO: 183.0441: encontrada: 183.04
(Z)-2-cloro-1-feniletanona O-bencil oxima

OBn Frmula molecular: C15H14ClNO
N
Cl
1d Estado fsico: Aceite incoloro
Rendimiento (%): 65
1
4.34 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.12-7.26 (m,
ppm 8H), 7.50-7.53 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 32.6, 76.8, 126.0, 127.9, 128.0, 128.3,
ppm 128.5, 129.5, 133.3, 137.3, 152.7
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H14ClNO: 259.0763 encontrada: 259.07.
(Z)-1-cloro-3,3-dimetilbutan-2-ona O-bencil oxima

OBn Peso molecular (g/mol) : 239
N
Cl Estado fsico: Slido blanco
t-Bu 1e
Punto de fusin (C): 30
Rendimiento (%): 90
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.31 (s, 9H), 4.21 (s, 2H), 5.30 (s, 2H),
ppm 7.40-7.3 (m, 5H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz):
37.8, 31.4, 36.9, 76.0, 127.6, 127.9, 128.1,
ppm 137.8, 160.7
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C13H18ClNO: 239.1076 encontrada: 239.10
Sntesis de teres de oxima bromadas.

Una disolucin de cloruro de metil/bencil hidroxilamina (3eq, 30mmol) y NaOH

(3eq, 30mmol) en THF (6mL) a temperatura ambiente se aadi lentamente agua
(0.15mL) y se agit durante 12h. Tras ese tiempo, se adicion Na2SO4; se filtr a
vacio. A continuacin, a una disolucin de la cetona deseada (1eq, 10mmol) en
etanol (60mL) se aadi lentamente la disolucin de hidroxilamina en THF
anterior y 6 gotas de cido sulfrico. La mezcla de reaccin se calent a 35C
durante 6h.
Tras ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente,
y se hidroliz con agua (20mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x
20mL). El extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a
presin reducida hasta sequedad. El crudo de reaccin se purific por
cromatografa flash [hexano] en slica gel.
(Z)-2-bromo-1-feniletanona O-metil oxima
Frmula molecular: C9H10BrNO

O
Br
1b Punto de fusin (C): 25
Rendimiento (%): 60
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.01 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 7.30-7.32 (3H,
ppm m), 7.61-7.64(2H, m)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.9, 62.8, 126.0, 128.6,129.6, 133.4, 152.6
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C9H10NOBr: 226. 9945 encontrada: 226. 99.
(Z)-2-bromo-1-feniletanona O-bencil oxima
Frmula molecular: C15H14BrNO

OBn
N
Br

1c
Rendimiento (%): 71%
1
4.39 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.34
ppm (s,4H), 7.26-7.45 (m, 8H), 7.69-7.72 (m,
2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 14.1, 18.2, 31.6, 32.7, 126.1, 126.2, 127.9,
ppm 128.1, 128.1, 128.4, 129.7, 133.4, 152.9.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H14BrNO: 303.0258 encontrada: 303.02.
Sntesis de la 1-(bromometil)-2-metoxibenceno.
A una disolucin de 2-metoxibencil alcohol (2.7eq, 21.5mmol) en tolueno (25 mL)

a 40 C se le aadi lentamente tribromuro de fsforo (1eq, 7.52mmol). La
disolucin se calent a 100C durante 10 minutos, transcurrido ese tiempo se dej
que alcanzase temperatura ambiente; y se lav con agua (2 x 50mL) y con salmuera
(50mL). La fase acuosa se extrajo con dietil ter (75mL). El extracto orgnico se
cromatografa flash [hexano-AcOEt (100:1)].
1-(bromometil)-2-metoxibenceno
Frmula molecular: C8H9BrO

OMe Peso molecular (g/mol) : 201
Br
6a Estado fsico: Aceite denso
Rendimiento (%): 68
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.82 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.84 (dd, 2H,
ppm J=8.0Hz, J=16.1Hz), 7.17-7.27 (m, 3H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 29.1, 55.6, 110.9, 120.6, 130.2, 130.9,
ppm 157.4.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C8H9BrO: 202.1349 encontrada: 202.13.
I.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado entre una -halo oxima y un alquino

catalizadas por paladio.
I.2.1.-Blanco de la reaccin.
A una disolucin del alquino 2a (1.1eq, 0.4mmol) en THF (0.4mL) a -70C se

adicion gota a gota una disolucin de BuLi (1eq, 1.6M en hexano). La mezcla de
reaccin se agit a esta temperatura durante 10min. Transcurrido ese tiempo se
adicion gota a gota una disolucin de la -cloro oxima 1a (1eq, 0.4mmol) en THF
(0.4mL) y se agit durante 16h a temperatura ambiente.
Tras ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcance temperatura ambiente y
se hidroliz con agua (8mL). La fase acuosa se extrajo con dietil ter (3 x 5mL). El
extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin

realiz mediante cromatografa flash [hexano: AcOEt (4:1)] en slica gel, del crudo
de reaccin. El correspondiente producto alquinilado se obtuvo con un 41% de
rendimiento.
I.2.2. - Empleo de las condiciones estndar de reacciones de Sonogashira.
Sstema cataltico:Pd/Cu.
Una mezcla de -cloro oxima 1a (1eq, 0.4mmol), alquino 2a, Pd(OAc2)3 (5mol%,
0.02mmol), XantPhos (5mol%, 0.02mmol) y CuI (5mol%, 0.02mmol) en NEt3
(1.6mL) y bajo atmsfera de argn, se calent a reflujo durante 16h. Tras ese
tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente y se
hidroliz con agua (8mL). La fase acuosa se extrajo con dietil ter (3 x 5mL). El
extracto orgnico se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin
El anlisis del crudo de reaccin por espectroscopa de RMN 1H indic que la

reaccin no tuvo lugar, recuperndose el producto de partida prcticamente
inalterado, as como observndose la formacin del producto de homoacoplamiento
del alquino.
Sistema cataltico: Pd.
Una mezcla de -cloro oxima 1a-b (1eq, 0.4mmol), alquino 2a, PdCl2(CH3CN)2
(7mol%, 0.028mmol), 2-diciclohesilfosfina-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(21mol%, 0.084mmol) y CsCO3 (1.05eq, 0.42mmol) en THF (1mL) y bajo
atmsfera de argn, se calent a reflujo durante 16h. Tras ese tiempo, se dej que
la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente y se hidroliz con agua
(8mL). La fase acuosa se extrajo con dietil ter (3 x 5mL). El extracto orgnico se
sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.
X=Cl

de reaccin. El correspondiente producto de acoplamiento cruzado se obtuvo con

un 25% de rendimiento.
(E)-1,4-difenilbuta-2,3-dien-1-ona O-metil oxima
Frmula molecular: C17H15NO

3a'
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.39 (s, 3H), 6.31 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.05 (d,
ppm J=6.6Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 8H), 7.42-7.45
(m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 62.4, 88.2, 97.4, 127.1, 127.5, 128.06,
ppm 128.7, 129.2, 132.7, 213.2.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C17H15NO: 249.1153 encontrada: 249.11.
X=Br
El anlisis del crudo de reaccin por espectroscopa de RMN 1H indic que la

reaccin no tuvo lugar, recuperndose el producto de partida prcticamente
inalterado, as como observndose la formacin del producto de homoacoplamiento
del alquino.
I.2.1.2.- Empleo de organometlicos de estao.
1 X R R1 5 R2 3 R R1 R2
a Cl C6H5 Me a C6H5 a C6H5 OMe C6H5
b Br C6H5 Me b H b C6H5 OM H
c Br C6H5 Bn c C6H5 Bn C6H5
Una mezcla de oxima 1 (1eq, 0.4mmol), alquino 4 (1.1eq, 0.44mmol),

PdCl2(CH3CN)2 (6mol%, 0.024mmol), XantPhos (6mol%, 0.024mmol) en THF
(4mL) desgasificado y bajo atmsfera de argn, se calienta a reflujo durante 16h.
Tras ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente
y se hidroliz con una disolucin saturada de KF (8mL) dejndose agitar durante
media hora. La fase acuosa se extrae con dietil ter (3 x 5mL). El extracto orgnico
se sec sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.

(E)-1,4-difenibut-3-in-1-one O-metil oxima
3a
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.80(s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7-15-7.17 (m,
ppm 3H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.69-7.72 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.2, 62.3, 81.4, 84.3, 123.3, 126.5, 127.8,
ppm 128.0, 128.3, 129.3, 131.5,134.6,152.1
(E)-1-fenilbut-3-in-1-ona O-metil oxima
OMe
N
3b
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.91 (t, J=2.8Hz, 1H), 3.59 (d, J=2.8Hz,
ppm 2H), 3.96 (s, 3H), 7.30-7.33 (m, 3H), 7.63-
7.67 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.2, 62.3, 69.4, 78.7, 126.4, 128.4, 129.4,
ppm 134.4, 151.6
(E)-1,4-difenilbut-3-in-1-ona O-bencil oxima

OBn
3c
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.83 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.16-7.35 (m,
ppm 15H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.6, 81.5, 84.4, 99.9, 126.6, 127.1, 127.7,
ppm 127.8, 127.9, 129.9, 128.3, 128.4, 128.4,
128.6, 129.3, 129.8, 131.6, 134.7, 137.8,
149.0, 152.5.
I.2.1.3.- Empleo de organometlicos de indio.
Reacciones de acoplamiento cruzado con oximas
1 X R R1 2 R2 3 R R1 R2
b Br C6H5 Me c 4-MeOC6H5 c C6H5 Bn C6H5
c Br C6H5 Bn d Bn d C6H5 Me 4-MeOC6H5
d Cl C6H5 Bn e 4-CF3C6H5 e C6H5 Me Bn
e Cl t-Bu Bn f 4-Cl C6H5 f C6H5 Me 4-CF3C6H5
g n-Bu g C6H5 Me 4-Cl C6H5
h t-Bu h C6H5 Me n-Bu
i TMS i C6H5 Bn n-Bu
j C6H5 Me t-Bu
k C6H5 Me TMS
l t-Bu Bn C6H5
m t-Bu Bn 4-Cl C6H5
n t-Bu Bn n-Bu
A una disolucin de n-BuLi (1.1eq, 0.55mmol, 1.6M in THF) en THF (0.5mL) a -

78 C se le aadi gota a gota el alquino 2 (1.1eq, 0.55mmol). La mezcla se agit
durante 10 minutos. A continuacin, se adicion una disolucin de InCl3 (0.27eq,
0.138mmol) en THF (1ml); se agit durante 30 minutos; se retir el bao y se dej
que la mezcla de reaccin alcanzase temperatura ambiente (30min). El indato

generado se adicion a una mezcla de la oxima 1 (1eq, 0.5mmol), Pd(CH3CN)2Cl2
(6mol%) y XantPhos (6mol%) y bajo atmsfera de argn, se calent a reflujo
durante 2-4h. Transcurrido ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase
temperatura ambiente y se hidroliz con una disolucin satura de NH4Cl (8mL). La
fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5mL). El extracto orgnico se sec
sobre Na2SO4 anh.; se filtr y concentr a presin reducida hasta sequedad.

(E)-1,4-difenilbut-3-in-1-one O-metil oxima.

(Vase Parte experimental, apartado I.2.1.2, producto 3a)
(E)-4-(4-metoxyfenil)-1-fenilbut-3-in-1-ona O-metil oxima
OMe Frmula molecular: C18H17NO2

OMe
3d
1
ppm 6.67-6.70 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.29-
7.32 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.2, 55.2, 62.3, 81.2, 82.7, 113.7, 126.5,
ppm 128.3, 129.2, 132.9, 152.3, 159.2.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C18H17NO2: 279.1259 encontrada: 279.12.
(E)-1,5-difenilpent-3-in-1-ona O-metil oxima

O
N
3e
1
3.44 (t, J=2.4Hz, 2H), 3.63 (t, J=2.56Hz,
ppm 2H), 3.95 (s, 3H), 7.10-7.16 (m,5H), 7.28-
7.31 (m,3H), 7.65-7.69 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.6, 25.0, 62.2, 76.8, 78.9, 126.3, 126.5,
ppm 127.7, 128.2, 128.3, 129.2 134.7, 136.9,
152.6
(E)-1-fenil-4-(4-(trifluorometil)fenil)buta-2,3-dien-1-ona O-metil oxima
Frmula molecular: C18H14F3NO
3f
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 4.00 (s,3H), 6.33 (d, J=6.61Hz, 1H), 7.10
ppm (d, J=6.58Hz, 1H), 7.18-7.28 (m, 5H), 7.40-
7.49 (m, 4H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 62.4, 88.6, 96.4, 125.6 (q, J=3.8Hz), 127.1
ppm (J= 264Hz), 127.2, 127.9, 128.1, 129.3,
134.2, 136.2, 151.0, 213.2
19
F RMN (CDCl3; 75MHz) : -72.98
ppm
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C9H10NOBr: 317.1027 encontrada: 317.10.
(E)-4-(4-clorofenil)-1-fenilbut-3-in-1-ona O-metil oxima

3g
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.79 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.15-7.18 (m,
ppm 4H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.68-7.71 (m, 2H),
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 17.2, 62.3, 85.4, 121.8, 126.5, 128.3, 128.4,
ppm 129.4, 132.8, 133.8, 134.6, 151.8.
(E)-1-fenloyct-3-in-1-one O-metil oxima

O
N
3h
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.76 (t, J=7.18Hz), 1.15-1.36 (m, 4H), 1.98-
ppm 2.04 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.94 (s, 3H),
7.28-7.30 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 13.5, 16.5, 18.4, 21.7, 30.7, 62.1, 74.2, 81.6,
ppm 126.5, 128.2, 129.1, 134.8, 152.9
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C15H19NO 229.1466 encontrada: 229.14.
(E)-1-feniloct-3-in-1-ona O-bencil oxima
OBn Frmula molecular: C21H23NO

N
3i
1
ppm 1.97-2.03 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 5.18 (s,
2H), 7.19-7.34 (m. 8H), 7.62-7.65 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 13.5, 16.9, 18.4, 21.8, 30.4, 14.3, 76.3, 81.6,
ppm 126.5, 127.6, 127.9, 128.2, 128.3, 129.1,
134.8, 137.9, 153.3
(E)-5,5-dimetil-1-fenilhex-3-in-1-ona O-metil oxima

O
3j
1
ppm 7.27-7.30 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.7, 27.3, 30.9, 62.1, 73.0, 90.4, 126.7,
ppm 128.1, 129.0, 129.3, 134.9, 153.4
(E)-1-fenil-4-(trimetilsilil)but-3-in-1-ona O-metil oxima
Frmula molecular: C14H19NOSi

O
N TMS Peso molecular (g/mol) : 245
3k
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.00 (s, 9H), 3.61 (s, 2H), 3.93 (s,3H), -7.29
ppm (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): -0.1, 17.8, 62.1, 86.2, 100.8, 126.5, 128.1,
ppm 129.1, 134.6, 151.9
EMAR (EI+): Calculada para C14H19NOSi 245.1157: encontrada: 245.12.
(E)-2,2-dimetil-6-fenilhex-5-in-3-ona O-bencil oxima

3l Punto de fusin (C): 56-60
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.80 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.27-
ppm 1.38 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 3.08(s,
2H), 5.05 (s, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.0, 27.8, 37.4, 75.6, 80.0, 85.6, 123.8,
ppm 127.4, 127.6, 127.8, 128.1, 128.2, 131.5,
138.4, 160.6
(E)-6-(4-clorofenil)-2,2-dimetilhex-5-in-3-ona O-bencil oxima
Cl Frmula molecular: C21H22ClNO

N
t-Bu
3m
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.13 (s, 9H), 3.32(s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.18-
ppm 7.22 (m, 7H), 7.31-7.34 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 16.0, 27.8, 37.4, 75.6, 78.9, 86.6, 122.3,
ppm 127.4, 127.8, 128.2, 128.4, 132.8, 133.6,
138.4, 160.4
(E)-2,2-dimetildec-5-in-3-ona O-bencil oxima

N
t-Bu
3n
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.80 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.27-
ppm 1.38 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 3.08(s,
2H), 5.05 (s, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 15.6, 15.3, 18.4, 21.9, 27.8, 30.9, 37.4, 75.2,
ppm 75.4, 79.9, 127.3, 127.7, 128.0, 138.6, 161.5
Reacciones de acoplamiento cruzado con oximas
2 R2
a C6H5
g n-Bu

acoplamiento cruzado entre una a-halo oxima y un alquino. (Vase apartado
I.2.1.3)

realiz mediante cromatografa flash [hexano: AcOEt (100:1)] en slica gel, del
crudo de reaccin. Vase Resultados y discusin, tabla 3.3
1-metoxi-2-(3-fenilprop-2-inil)benceno
Frmula molecular: C16H14O

7a
1
ppm 1H), 6.90 (dt, J= 0.7, 7.7, 1H), 7.18-7.24
(m, 4H), 7.39 (q, J= 3.2, 6.5Hz, 2H), 7.52
(dd, J= 0.5, 7.4Hz, 1H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 20.1, 55.3, 82.7, 87.5, 109.9, 120.5, 127.7,
ppm 127.8, 128.2, 128.9, 131.6
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C16H14O: 222.104: encontrada: 222.10.
1-(hept-2-inil)-2-metoxibenceno
Frmula molecular: C14H18O

7b
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.84 (t, J= 7.2Hz, 3H), 1.32-1.47 (m, 4H),
ppm 2.13-2.19 (m, 2H), 3.46 (t, J= 2.3Hz, 3H),
3.73 (s, 3H), 6.74 (d, J= 8.3Hz, 1H), 6.87
(td, J= 0.8, 7.53Hz, 1H), 7.13 (td, J= 1.7,
8Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 0.5, 7.5Hz, 1H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 13.6, 18.6, 19.4, 22.0, 31,2, 55.2, 77.2, 82.7,
ppm 109.7, 120.4, 125.9, 127.5, 128.7, 128.8,
128.9
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C14H18O: 202.1357 encontrada: 202.13.
II.- Reacciones de hidratacin.
3 R R1 R2
a C6H5 Me C6H5
b C6H5 Me H
d C6H5 Me 4-MeOC6H5
e C6H5 Me Bn
j C6H5 Me t-Bu
l t-Bu Bn C6H5
Una disolucin de la oxima proparglica 3 (1eq, 0.4mmol), el catalizador deseado

(5mol%, 0.02mmol) y agua (66L) en metanol (0.64mL) se calent a 70C durante
16h. Transcurrido ese tiempo, se dej que la mezcla de reaccin alcanzase
temperatura ambiente; se diluy con AcOEt (8mL); se filtr sobre almina activada
bsica y concentr a presin reducida hasta sequedad.
Mtodo E: NaAuCl4 (5mol%).
Mtodo F: cido trflico (5mol%)

crudo de reaccin. Vase Resultados y discusin, tabla 3.4.
(E)-4-(metoxiimino)-1,4-difenilbutan-2-ona
Frmula molecular: C17H17NO2

O
N O
8a
1
ppm 7.08-7.10 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 6H), 7.41-
7.44 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 41.0, 49.4, 62.1, 126.1, 127.1, 128.5, 128.6,
ppm 129.3, 129.5, 133.7, 135.1, 152.0, 202.7
(E)-4-(metoxiimino)-4-fenilbutan-2-ona

O
N O
8b
1
ppm 7.27-7.29 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 29.5, 42.5, 62.2, 126.1, 128.6, 129.4, 135.2,
ppm 152.0, 203.3
(E)-4-(metoxiimino)-1-(4-metoxifenil)-4-fenilbutan-2-ona

O OMe
N O Peso molecular (g/mol) : 297
Estado fsico: Aceite marrn
:
8c
1
ppm (s, 3H), 6.77 (dd, J= 8.7, 4.5Hz, 2H), 7.03
(dd, J= 8.7, 4.8Hz, 2H), 7.25 (dd, J= 5.2Hz,
1.9Hz, 3H), 7.44-7.47 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 40.9, 48.6, 55.2, 62.1, 114.0, 125.7, 126.1,
ppm 128.4, 129.3, 130.5, 135.2, 152.1, 158.7,
203.1
(E)-1-(metoxiimino)-1,5-difenilpentan-3-ona

O
8d
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.76-2.82 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.88 (s,
ppm 3H), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.17-7.19 (m, 2H),
7.27-7.29 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 29.6, 42.0, 43.6, 62.2, 126.0, 126.1, 128.3,
ppm 128.4, 128.6, 129.4, 135.2, 140.8, 152.0,
204.4
(E)-4-(metoxiimino)-4-fenil-1-(4-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona
Frmula molecular: C18H164F3NO2

O CF3
Estado fsico: Slido amarillo
8e
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.82-3.83 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.24 (d, J=
ppm 8.03Hz, 2H), 7.32 (dd, J= 5.28Hz, 1.92Hz,
3H), 7.51-7.54 (m, 4H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 41.5, 48.7, 62.2, 125.5 (c, J= 3.8Hz), 126.1,
ppm 127.4 (c, J= 270Hz), 128.6, 129.6, 130.0,
134.9, 137.6, 151.8, 201.8.
19
F RMN (CDCl3; 75MHz) : -92.6
ppm
EMAR (EI+): Calculada para C18H164F3NO2 3335.1133, encontrada: 335.1126.
(E)-1-(metoxiimino)-1-feniloctan-3-ona

O
8f
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.78 (t, J=6.9Hz, 3H), 1-12-1.22 (m, 4H),
ppm 1.44-1.54 (m, 2H), 2.40 (t, J=7.3Hz, 2H),
3.72 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.26-7.39 (m,
3H), 7.51-7.54 (m, 2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 13.8, 22.3, 23.3, 31.2, 41.8, 42.1, 62.1,
ppm 126.1, 126.2, 128.5, 129.3, 135.3, 152.2,
205.5
EMAR (EI+): Calculada para C15H21NO2 247.1572: encontrada: 247.1562.
(E)-1-(metoxiimino)-4,4-dimetil-1-fenilpentan-3-ona

8g
1
ppm (s, 3H), 7.29-7.31 (m, 3H), 7.52-7.56 (m,
2H)
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 29.6, 30.9, 43.9, 54.3, 60.1, 126.2, 128.5,
ppm 129.3, 135.5, 152.5, 204.7.
III.- Estudio del mecanismo de reaccin.
Reacciones de hidratacin catalizadas por oro.
Condiciones similares a las descritas previamente para la reaccin de hidratacin

de oximas homoproparglicas. (Vase apartado II.1)
Mtodo E: 5mol% NaAuCl4, 70C.
El anlisis por espectroscopa de resonancia magntica nuclear de protn revel

que la reaccin de hidratacin no tuvo lugar. Los productos de partida se
recuperaron inalterados cuando el crudo de reaccin se purific por cromatografa
flash [hexano-AcOEt (a flash [hexano-AcOEt (200:1)] en slica gel.
Mtodo E*:10mol% NaAuCl4, 90C.

crudo de reaccin. Vase Resultados y discusin, tabla 3.5.
3-(2-metoxifenil)-1-fenilpropan-1-ona
Frmula molecular: C16H16O2

9a
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 2.97-3.02 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 3.72
ppm (s, 3H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.13-7.19 (m,
2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H),
7.91-7.94 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 25.7, 38.9, 55.2, 110.2, 120.2, 120.5, 127.5,
ppm 128.1, 128.5, 129.5, 130.1, 132.8, 136.9,
157.5, 199.9.
EMAR (EI+): Calculada para (M+) C16H16O2: 240.1150 encontrada: 240.11.
Reacciones de hidratacin catalizadas por cido p-toluensulfnico.
2 R2
a C6H5
g n-Bu
Condiciones similares a las descritas previamente para la reaccin de hidratacin

de oximas homoproparglicas. (Vase apartado II.2)
El anlisis por espectroscopa de resonancia magntica nuclear de protn revel

que la reaccin de hidratacin no haba tenido lugar. Los productos de partida se
recuperaron inalterados cuando el crudo de reaccin se purifica por cromatografa
flash [hexano-AcOEt (a flash [hexano-AcOEt (200:1)] en slica gel.
339 Background
CHAPTER 4:
Synthesis of ethers
340 Background
BACKGROUNG
341 Background
INDEX
Introduction.
I.- Etherification reaction in homogeneous phase.
I.1.- Williamson synthesis.
I.1.1.- Variations on the Williamson ether synthesis.
I.2.- Dehydration reactions.
I.2.1.- Sulfuric acid as dehydrating agent.
I.2.2.- Phosphorous as activating agent in etherification reactions.
I.2.3.- Etherification reaction catalyzed by metal transition.
1.2.3.1.- Rhenium(V) und (VII) catalyst system.
I.2.3.2.- Iron(III) catalyst system.
I.2.3.3.- Rare earth(III) catalyst system.
I.2.3.4.- Iridium(III) catalyst system.
I.2.3.5.- Zinc catalyst system.
I.2.3.6.- Platinum(II) catalyst system.
I.2.3.7.- Paladium(II) catalyst system.
I.2.3.8.- Ruthenium catalyst system.

342 Background
I.2.3.9.- Cobalt assisted system.
I.2.3.10.- Bismuth(III) catalyst system.
I.2.3.11.- Magnesium assisted system.
I.2.4.- Etherification reaction catalyzed by dimethyl sulfoxide.
II.- Etherification reaction in heterogeneous phase.
II.1.- Dehydration of alcohols to ethers over alumina.
II.2.- Dehydration of alcohols to ethers by zeolites.
II.3.- Ion-exchange resins as catalysts for dehydration of alcohols.
II.4.- Heteropoliacids as catalysts for etherification.
II.5.- Etherification in a electrochemical system.
II.6.- Etherification in supercritical fluids.

343 Background
Introduction.
Ethers are commercially attractive because of their extensive applications in the

fine chemicals industry, such as drugs, anti-inflamatory, analgesic, and antipyretic
drugs,1 plasticizer,2 and perfumery (see alkyl phenethyl ethers such as phenethyl
methyl ether (PEME) or phenethyl ethyl ether). Moreover, ethers such as methyl t-
butyl ether (MTBE), ethyl t-butyl ether (ETBE), t-amyl methyl ether (TAME) and
t-amylethyl ether appear to have presently the most favorable properties for
reformulating gasoline. For example, highly branched ethers are oxygenates that
play an important role in enhancing gasoline octane due to their significantly low
blending vapor pressure3 and longer straight chain primary ethers can enhance
cleaner burning of diesel fuels cetane numbers.4 Thus, their preparation is therefore
of substantial interest.
A wide variety of methods are available for the synthesis of ethers, and among
them points out the Williamson ether synthesis because for years has been
considered as the best general method for the preparation of symmetrical and
unsymmetrical ethers. Alternatively, ethers are also prepared from alcohols using
Brnsted acid catalysts.5 The reactions using Brnsted acid are often conducted
under harsh conditions that lead to the mixture of products. Moreover these are
predominantly focused on the synthesis of symmetrical alkyl ethers. On the other
hand, different catalytic systems based on transition metals, which can be
considered as promising methods, are reported for etherification of alcohols even
though only a reduced number of metals have been investigated to date. In general,
the Lewis acid reagents used for the preparation of ethers are in homogeneous
1
Yadav, G.D.; Krishnan, M.S.; Ind. Eng. Chem. Res. 1998, 37, 3358.
2
Joshi, S.R.; Sawant, S.B.; Joshi, J.B. Org. Process Res. Dev. 1999, 40, 51.
3
Chu, P.; Kuhk, G.H. Ing. End. Chem. Res. 1987, 26, 365.
4
Olah, G.A. US Patent 5, 520, 710(1996)
5
J. March, Advanced Organic chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4th ed.
Wiley, New York 1992, pp389-390.
344 Background
phase and some of them endure from reusability. However, some of the Lewis acid
catalysts are deactivated by water, which is produced during the reaction. Thus, in
order to overcome the difficulties associated with homogeneous catalysts, usage of
heterogeneous catalysts, such as resins6, zeolites and heteropoliacids7 has been
reported.
In addition, ethers can be obtained from the reaction of an alcohol and carbonyl
compounds,8 the reaction of a silyl ether and an aldehyde9 and even through a
isomerization of oxo-alkynes.10
However, in this chapter are only detailed the methods which use two alcohol
molecules to form an ether.
Thus despite the current methods, the development of new catalysts which are
readily available, active at low loadings and which offer a broad scope and
selectivity, is still an open objective in the synthesis of ethers from alcohols.
1.- Etherification reaction in homogeneous phase.
1.1.- Williamson ether synthesis.
In 1852, the first examples of the formation of carbon-oxygen single bonds

via the treatment of a halide with an alcoxide or aryloxide ion were reported by
Williamson (equation 4.1).11
Equation 4.1
6
Harmer, M.A.; Syn, Q. Appl. Catal. A 2001, 221, 45.
7
Zhu, Z. ; Wang, B. ; Ma, H. J. Chem. Technol. 2008, 83, 878.
8
a) Fujii, Y.; Furugaki, H.; Yano, S.; Kita, K. Chem. Lett. 2000, 926.
b) Karimi, B.; Mamani, L. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6051.
c) Kataki, D.; Phukan, P. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1958.
9
Bajwa, J.S.; Jiang, X.; Slade, J.; Prasad, K.; Repic, O.; Blacklock, T.J. Tetrahedron Lett.
2002, 43, 6709.
10
Wang, Z.; Lin, X.; Luck, R.L.; Gibbons, G.; Fang, S. Tetrahedron 2009, 65, 2643.
11
Williamson, A.W. J. Chem. Soc. 1852, 106, 229.
345 Background
Preparation of ethers by this methodology was most successful when the alkyl
halide was reactive toward SN2 substitution. Methyl halides and primary alkyl
halides were the best substrates. Secondary and tertiary halides were not suitable,
because they tended to react with alkoxide bases by E2 elimination rather than SN2
substitution. Unsymmetrical ethers should therefore be synthesized by reaction
between the more hindered alkoxide partner and the less hindered halide partner
rather than vice versa, being a clearly dependence on the nature of the alkyl halide.
However, this reaction most times is not applied industrially due the fact that the
starting halide compounds are not easily available or they are too expensive.
Furthermore, it should be also considered that the use of the starting halides in
addition to the stoichiometric amounts of waste salts, becomes this method in the
less environmentally desirable process to provide ethers.
1.1.1.- Variations on the Williamson ether synthesis.
Although, in the literature are described many variations on the Williamson

synthesis, here are shown some of the most relevant.
A useful variation involves silver oxide or silver carbonate, as base rather than
sodium hydride. Under these conditions, the alcohol reacted directly with the alkyl
halide, so there was no need to perform the metal alkoxide intermediate. For
example, glucose reacted with iodomethane in the presence of silver Ag2O to
generate a pentaether (equation 4.2).
Equation 4.2
346 Background
It was also possible to mix the halide and the alcohol, pyrrol, indol or phenol
directly with Cs2CO3 in acetonitrile12 or with solid KOH in Me2SO13. On the other
hand, in order to use less expensive reagents the reaction could take place in the
presence of sub-stoichiometric amounts of HgO/TBFA in CH2Cl2 in high yields.14
Treatment of tertiary alkyl halides with zinc acetate and ultrasound leaded to the
corresponding acetate in a related reaction.15 They could be also prepared from
alkyl halides by treatment with diethylenglico ditosylate (instead of phenol) in
presence of K2CO3 and a crown ether (equation 4.3).16
Equation 4.3
In addition, other alkoxide sources, such as acetates17 and mesylates18 have been
used in the presence of catalytic amounts of metals, to give the corresponding
ethers.
I.2.- Dehydration reactions.
I.2.1.- Sulfuric acid as dehydrating agent.
One of the first methods employed for the synthesis of ethers, and which is
traditionally described in organic chemistry books19 is the dehydration of alcohols
12
Lee, J.C; Yuk, J.Y.; Cho, S.H. Synth. Commun. 1995, 25, 1367.
13
a) Benedict, D.A.; Bianchi, T.A.; Cate, L.A. Synthesis 1979, 428.
b) Johnstone, R.A.W; Rose, M.E. Tetrahedron, 1979, 35, 2169.
14
Barluenga, J. Alonso-Cires, L.; Campos, P.J.; Asensio, G. Synthesis 1983, 53.
15
Jayasree, J.; Rao, J.M. Synth. Commun. 1996, 26, 1103.
16
Masadda, H.; Oishi, Y. Chem. Lett. 1978, 57.
17
a) Kim, H.; Lee, C. Org. Lett. 2002, 4, 4369.
b ) Evans, P.A.; Leahy, D.K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7882.
18
Nakano, M.; Matsuo, J.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 2000, 1352.
347 Background
in presence of sulfuric acid. However, nowadays this methodology is not employed

due the excess of acid required and the fact that substrates which posses an acid
sensitive function are not adequate for this procedure.
When a primary alcohol was heated with sulfuric acid, the symmetric alcohol was
produced in high yield. Although the detailed mechanism was unknown, the
reaction could take place by two possible pathways. One possibility was a reaction
between the alkyloxonium ion, formed by reaction with the sulfuric acid, and
another molecule of alcohol (via A, equation 4.4). Alternatively, the alkylsulfuric
acid formatted could react with another alcohol to give the corresponding ether (via
B, equation 4.4).
Equation 4.4
On the other hand, when this methodology was extrapolated to secondary or even
tertiary alcohols the elimination product was obtained as the majority one.
However, in 1932 Norris20 reported the synthesis of unsymmetric secondary and
tertiary alkyl ethers catalyzed by sulfuric acid. The better yield was obtained when
t-butanol (1mol) was added to a boiling mixture of ethanol (2mol) and sulfuric acid
(15% aqueous solution). In contrast to this, isobutylene was obtained in large
quantities due the minor reactivity of secondary alcohols. In order to improve these
results, higher quantities of the secondary alcohol were required, as well as sodium
19
Streitwiese, A.S.; Heathcock, C.H.; Kosower, E.M., Introduction to Organic Chemistry,
4th ed. Prentice Hall 1998, pp 227.
20
Norris, J.F.; Rigbi, G.W. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 2088.
348 Background
hydrogen sulfate as catalyst. Moreover, the results worsen when a combination of

primary and secondary alcohols was tested, a mixture of three possible ethers was
obtained.
A few years later, Smith21disclosed the etherification of carbinol with primary and
secondary alkyl alcohols (methanol, isopropanol, propanol) in high yields (86-
97%). But, more complex alcohols such as t-butyl and benzyl alcohols did not react
probably due the effect of the branched-chains of the alcohol and a higher stability
of the carbinol than the corresponding ether in the reaction mixture.
I.2.2.- Phosphorous as activating agent in etherification reactions.
Different methodologies have been described in the literature, where phosphorous

derivatives acted as activating agents of alcohols, and the resulting activated
alcohols reacted with a second alcohol to give unsymmetric ethers. The first studies
were carried out in 1972 by Kashman22, who found that the presence of catalytic
amounts of p-TsOH, in the presence of a steroidal alcohol in dialkyl phosphite,
caused the formation of the corresponding ether (equation 4.5). Moreover, in the
case of molecules containing more than one alcoholic group, selective
etherification occurred.
21
Smith, H.A.; Smith, R.J. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 2400.
22
Kashman, Y. J. Org. Chem. 1972, 37, 912.
349 Background
Equation 4.5
As for the O-arylation as for the O-alkylation a cationic intermediate was

suggested, However, for the O-arylation, the carbocation was firstly formed and for
the O-alkylation it appeared after the reaction with the dialkylphosphite (equation
4.5).
350 Background
On the other hand, Ito et al.23 reported the reaction between aliphatic alcohols and a
phosphonium salt (figure 4.1) to give the corresponding symmetric ether. Primary
alkyls gave ethers in moderated yields (11-60%), while secondary and tertiary
alcohols due their steric hindrance gave exclusively olefins, also in poor yields.
Figure 4.1
In spite of the fact that, Mukaiyama et al. disclosed some years earlier a oxidation-
reduction condensation methodology, this was not applied to the synthesis of ethers
until 2003.24 Its fundamental concept was to perform dehydration condensation by
removing H2O in elements of 2[H] and [O] with the use of a weak reductant-
oxidant combination.25 The purpose of the oxidant was to convert the phosphonium
salt to the pentavalent phosphorous intermediate (I, equation 4.6 and III, equation
4.7) by catching one hydrogen atom from alcohols or acids and evolve to give the
corresponding ether or carboxylate. In addition, there are two main differences
between this methodology and the one described above, the first one is that the
reaction was carried out under mild and neutral conditions in absence of any
assistance of acids or bases and the second one was that no racemization occured.
The first experiment demonstrated that a combination of fluoranil (1.2eq), 2-

phenylethanol (1.2eq) and benzyloxydiphenylphosphine (1eq), in situ formed from
n
BuLi-treated benzyl alcohol and chlorodiphenylphosphine, in dichloromethane at
23
Ito, S.; Sugiura, S. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 1714.
24
a) Shintou, T.; Kikuchi, W.; Mukaiyama, T. Chemistry Lett. 2003, 1, 22.
b) Shintou, T.; Mukaiyama, T. Chemistry Lett. 2003, 32, 984.
c) Shintou, T.; Mukaiyama, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7359.
25
For example: Mukaiyama, T.; Kuwajima, I.; Suzuki, Z. J. Org. Chem. 1963, 2024.
351 Background
room temperature reacted to give the ether in 92%. Next, various symmetrical and
unsymmetrical ethers (either alkyl-alkyl and aryl-alkyl) were obtained by
combination of alkyl, phenol and benzyl alcohols.
Unlike other methodologies, no racemization was produced when chiral alcohols

were tested. These results encouraged Mukaiyama to the synthesis of chiral
secondary and tertiary ethers. Two possible chiralities could be obtained, inverted
or retained. The key was the chirality of the alkoxydiphenylphosphine, in situ
formed; that was, treatment of chiral alkoxydiphenylphosphines with phenols or
achiral alcohols afforded the inverted ethers (II, equation 4.6) and the reaction of
achiral alkoxydiphenylphosphines with chiral alcohols afforded the retained ethers
(VI, equation 4.7).
Equation 4.6
352 Background
Equation 4.7
I.2.2.- Etherification reaction catalyzed by transition metal.
A catalyst based on transition metals appears as a promising procedure for the

etherification of alcohols, even though only a reduced number or metals have been
investigated to date. In general, these results show a prevalence of selectivity over
the broad scope.
In order to facilitate a visual summary, we have elaborated the following table. The
first column (R1-OH) are the alcohols cited in the title of the articles, and the other
ones are the combined alcohols (R2-OH).
353 Background
R1-OH R2-OH
RCH2OH RR CHOH RR1R2OH
1
allylic
I.- Benzylic
I.1. Primary

Re, RE( ), Ir, Re, RE( ), RE( )
Zn Ir
I.2.- Secondary

RE( ),, Pt, Pd RE( ), Pd RE( ), Pt
I.3.- Tertiary

RE( ), Pt RE( ) Pt
II.- Allylic
I.1.- Primary

Pd Pd Pd
I.2.- Secondary

Zn
III.- Propargylic
III.1.- Primary

Co, Bi Co
III.2.- Secondary
Re
Ru, Co, Bi Ru, Bi
III.3.- Tertiary

Ru Ru
IV.- Aliphatic
IV.1.- Primary

Zn, Bi Zn, Bi, Pd Bi Zn
IV.2.- Secondary

Zn, Bi Bi, Pd Bi
IV.3.- Tertiary

Bi Bi Bi
RE: Rare earth metals : Water compatible metals
354 Background
I.2.3.1.- Rhenium catalyst system.
As compared to the low oxidation state metal complexes26,27, traditionally used for
the formation of ethers, high oxidation state metal-oxo complexes are relatively
unexplored. However, it has been pointed out that low and high oxidation state of
rhenium-oxo complexes have been successfully used in etherification reactions.
In 1995, Espenson28 found that the dehydratation reaction between a primary

benzylic alcohol and a secondary aliphatic one catalyzed by methylrhenium
trioxide (MTO) gave ethers in high yields in low molecular weight alcohols as
solvent. Further essays demonstrated that this selectivity was correlated with the
stability of their carbocations, which explains why alcohols substituted with
electron-withdrawing groups such as NO2, Br and Cl gave no ether and starting
material was recovered unchanged.
Scheme 4.1
26
Formation of sp2-C-O bonds of aryl ethers from aryl halides and alcohols, see:
a) Muci, A.C.; Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131.
b) Hartwig, J.F. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 852.
c) Prim, D.; Campagne, J.M.; Joseph, D.; Andrioletti, B. Tetrahedron 2002, 58, 2041.
27
a) Evans, P.A.; Leahy, D.K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7882.
b) Evans, P.A.; Leahy, D.K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5012.
c) Kim, H.; Lee, C.B. Org. Lett. 2002, 4, 4369.
28
Zhu, Z.; Espenson, J.H. J. Org. Chem. 1996, 61, 324.
355 Background
The mechanism proposed (Scheme 4.1) was based on the MTO oxophility,
established in precedent studies related to MTO-catalyzed oxidation of alkynes29,
cobalt thiolates30, organic sulfides31, anilines32, alkynes33 and phosphines34.
In contrast with this results, Sun35 et al. have reported an efficient

rhenium(I)-catalyzed dehydration of primary benzylic alcohols with primary
aliphatic alcohols to provide the corresponding unsymmetrical benzyl ethers in
high yields (equation 4.8).
Equation 4.8
The lack of either elimination products or the symmetric ether obtention implied
the formation of a benzyl cation, which would be the crucial step in the formation
of the unsymmetrical ethers. Moreover, when the reaction was carried out under an
inert atmosphere, the corresponding ethers were obtained in low yields (<5%),
indicating a previous oxidation of the catalyst by oxygen to give a rhenium(III)
oxide.
On the other hand, Toste36 has disclosed the etherification of propargyl alcohols
using a rhenium(V) oxo-complex bearing a bidentate phosphine ligand as the
catalyst and acetonitrile as solvent. Substitution occurred with a wide variety of
29
Herrman, W.A.; Fischer, R:W.; Scherer, W.; Rauch, M.H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
1993, 32.1157.
30
Huston. P.; Espenson, J.H.; Bakak, A. Inorg. Chem. 1994, 32, 4517.
31
Vassell, K.A.; Espenson, J.H. Inorg. Chem. 1994, 33, 5491.
32
33
34
Abu-Omar, M:M; Espenson, J.H. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 272.
35
Liu, Y.; Hua, R.; Sun, H-B.; Qiu, X. Organometallics 2005, 24, 2819.
36
Sherry, B.D.; Radosevich, A.T.; Toste, F.D. J. Am. Chem. 2003, 125, 6076.
356 Background
propargyl alcohol substrates such as phenyl substituted, heteoratomic, sterically

hindered orto-disubstituted aryl groups and alkenyl groups. A broad range of
functional groups was tolerated, including -saturated esters and acetals.
However, tertiary benzylic propargylic instead of undergoing substitution
underwent exclusively rearrangement to the enone, illustrating a steric component
to the reaction. Moreover, this methodology applied to enantiomerically enriched
propargyl alcohol afforded racemic methyl ether.
I.2.3.2.- Iron(III) catalyst system.
In 1998, Salehi37 reported the effective synthesis of allylic, primary and

secondary benzyl ethers in presence of iron (III) at CH2Cl2 reflux in neutral
conditions. Two different iron sub-stoichiometric sources were employed in this
studies, FeCl3 and Fe(ClO4)3. In spite of their broad use as catalyst in organic
chemistry38 ferric perchlorate showed higher activity than ferric chloride.
On the other hand, Salehi postulated that the iron(III) catalyzed

etherification take place through a carbocation intermediacy with a plane of
symmetry which reacted with the nucleophile to form a racemic ether (equation
4.9).
Equation 4.9
37
Salehi, P.; Iranpoor, N.; Behbahani, F.K. Tetrahedron 1998, 54, 943.
38
a) Iranpoor, N. Salehi, P. Synthesis 1994, 1152.
b) See references cited in: Kumar, B.; Kumar, H.; Parmar, A. Indian. J. Chem. 1993,
32B, 292.
357 Background
However, a few years later Sharma39 demonstrated that FeCl3 (10mol%) in CH2Cl2
at room temperature is an efficient reagent for the conversion of primary and
secondary aliphatic alcohols, acid sensitive ethers and ketals into diphenylmethyl
ethers (DPM).
I.2.3.3.- Rare earth(III) catalyst system.
Rare earth(III) salts such as triflates40 have been advantageously utilized as
versatile Lewis acids in several organic reactions. They differ from conventional
Lewis acids, due their stability in water and their no decomposition under aqueous
work-up conditions. Moreover, it has been demonstrated that the catalyst can be
easily recovered and reused without decrease in its catalytic activity.41
In 1999, Sharma42 reported the protection reaction of an alcohol (1eq.) with p-
methoxybenzyl alcohol (2eq.), catalyzed by Yb(OTf)3 (5mol%) in CH2Cl2 at room
temperature, obtaining the corresponding ether in high yields, and 10-15% of the p-
methoxybenzyl symmetrical ether. This protocol disclosed the compatibility to
acid, and alkali-labile protecting groups and their tolerance of a wide variety of
functional groups (THP, TBS ethers and esters) and substrates, such as primary and
secondary aliphatic alcohols, acetonides and terpenes. Although, no reaction was
observed when tertiary alcohols were used (equation 4.10).
39
Sharma, G.V.M.; Prasad, R.T.; Mahalingam, A.K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 759.
40
a) Marshman, R. W. Aldrichimica Acta 1995, 28, 77.
b) Kobayashi, S. Synlett 1994, 689.
41
Kawada, A.; Yasuda, K.; Abe, H.; Hayarama, T. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 380.
42
Sharma, G.V.M.; Mahalingam, A.K. J. Org. Chem. 1999, 64, 8943.
358 Background
R2 R2
R3 R3
OH Yb(OTf )3
(5-10 mol%) OR
+ R-OH
R1 CH2Cl2
R1
rt, 5h
R1= p -OMe, Ph R= alkyl

R2= H, Ph
R3= H, Ph
Equation 4.10
A few years later, Sharma39extended the scope of the reaction to p-methoxy
diphenyl methanol (MDPM), p-phenyl diphenylmethanol (PDPM) and p-phenyl
diphenylmethanol (PPDPM) as protecting groups for alcohols by reducing the
quantity of the benzylic alcohol to 1 equivalent and raising the catalyst to 10
mol%.41 Furthermore, this secondary and tertiary benzylic alcohols reacted with
sugar alcohols, terpenes, 1-2 and 1-3 diols, in these last cases giving the mono an
di-protected ethers.
Parallel, several studies with other lanthanide(III) triflates as catalysts have been
carried out. In 2002, Kawada43 demonstrated that the etherification reaction
between hydroxybenzyl alcohols (1eq) and primary, secondary and even tertiary
alcohols (5eq) in toluene at 80C could be catalyzed by many rare earth metals (Sc,
Y, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu) in high yields. A deeper study
revealed that Sc(OTf)3 was a more active catalyst than Yb(OTf)3, decreasing the
first one its catalytic activity with the extension of the reaction time. However the
reaction did not proceed when o-substituted benzylic alcohols were used, because
of the stabilization of the reactant by bidentate chelation of Yb(OTf)3 (equation
4.11).
43
Kawada, A.; Yasuda, K.; Abe, H.; Hayarama, T. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 380.
359 Background
Equation 4.11
Opposed to the results obtained by Kawada, Handlon44 disclosed the etherification

reaction of primary benzyl alcohols with primary and secondary aliphatic alcohols
either allyl alcohols catalyzed by ytterbium, scandium, yttrium, gadolinium, and
cerium under thermal and microwave conditions. However, when the reaction was
carried out with t-butyl alcohol the only products obtained were the symmetrical
ether of the benzyl alcohol and hydrocarbon gas coming from the decomposition of
the tertiary alcohol. Moreover, he succeeded in the intramolecular version, carried
out under microwave radiation (equation 4.12).
Equation 4.12
I.2.2.3.- Iridium(III) catalyst system.
In 2008, Peris45 reported an efficient cross coupling reaction of benzyl

alcohol with primary and secondary alcohols to provide unsymmetrical ethers
catalyzed by [IrCl2Cp*(InBu)] (1mol%)/AgOTf (3mol%) in high yields. Different
44
Handlon, A.L.; Guo, Y. Synlett 2005, 111.
45
Prades, A.; Corbern, R.; Poyatos, M.; Peris, E. Chem, Eur. J. 2008, 14, 11474.
360 Background
sources of silver were tested, finding that AgPF6 afforded much lower activities,
probably due to the generation of dicationic iridium species which provide a lower
electron density than the AgOTf. Only for the homocoupling of benzyl alcohol was
obtained a low yield, due to the favorable formation of the benzaldehyde. It is
appropriate to underline that in all cases the corresponding symmetrical ethers were
obtained under 16% yield (equation 4.13).
Equation 4.13
On the other hand, the mechanistic pathway proposed occurs through a typical
organometallic catalytic cycle mixed with an acid-catalyzed process in which the
cationic H-IrV intermediate acts as a protic acid.
I.2.3.5.- Zinc catalyst system.
In the literature has been reported that benzylic, allylic and tertiary alcohols
can be activated with zinc to generate carbocationic species, which are trapped
with different nucleophiles.46,47,48,49 This prompted Kim50 to study the etherification
46
Guindon, Y.; Grenette, R.; Fortin, R.; Rokach, J. J. Org.Chem. 1983, 48.1357.
47
Gauthier, J.Y.; Bourdon, F.; Young, R.N. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 15.
48
Clarembeu, M.; Krief, A. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3625.
49
a) Miller, J.A. Tetrahedron Lett. 1975, 2959.
b) Gurudutt, K. N.; Ravindranath, B.; Sirinivas, P. Tetrahedron 1982, 38, 1843.
c)Kim, S.; Kim, Y.; Ahn, K.H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3369.
50
Kim, S.; Chung, K.N, Yand, S. J. Org. Chem. 1987, 52, 3919.
361 Background
reaction mediated by stoichiometric amounts of zinc chloride. The methodology

developed allowed the synthesis of symmetric, unsymmetrical and cyclic ethers. In
spite of the fact that many solvents (THF, diethylether and acetonitrile) were tested,
the reaction only took place when dichloromethane was employed. Furthermore,
the scope of this method was limited to the symmetrical and unsymmetrical ethers
from secondary benzyl alcohols combined with aliphatic and allylic alcohols. The
reaction with tertiary alcohols failed to give the corresponding ethers, and olefinic
products were obtained. Nevertheless, diols containing tertiary alkyl alcohols were
smoothly cyclized to the corresponding ethers in high yields without the formation
of olefinic products.
I.2.3.6.- Platinum(II) catalyst system.
In 2004, Shibata51 disclosed an efficient cationic platinum-catalyzed (2mol%) ether

synthesis from alcohols in dichloroethane at 60C, either intra- or intermolecular.
Although platinum(II) salts possessed a high Lewis acidity that was not enough to
carry out the etherification reaction. Thus, in order to increase Lewis acidity, silver
salts were added for the generation of cationic species. In the intramolecular
version, unsymmetrial diols bearing benzylic alcohols and primary or tertiary
alcohols gave the corresponding ether in high yields. The intermolecular
dehydration of secondary and tertiary benzylic alcohols or propargylic alcohols
with allyl and primary aliphatic alcohols proceed even at room temperature with
high yields. In addition, the reaction of chiral benzydrol and allyl alcohol gave the
racemic ether indicating that the etherification proceeded via SN1 pathway
(equation 4.14).
51
Shibata, T.; Fujiwara, R.; Ueno, Y. Synlett, 2005, 152.
362 Background
Equation 4.14
52
A year later, Mitchenko postulated that the dimerization reaction of methanol
catalyzed by Pt(II) salts proceeded through an oxidative addition of the methanol
leading to a platinum(IV) complex and to hydroxide, which in the presence of an
excess of methanol was capable of generating the methoxide ion which leaded to
the final ether and to the regeneration to the catalyst. It is interesting to notice that
this methodology was extended to the synthesis of dit-butyl ether.
I.2.3.7.- Paladium(II) catalyst system.

In 2003, Abu-Omar53 reported the first etherification reaction between a secondary
benzylic alcohol and a primary or secondary alkyl or benzyl alcohol catalyzed by
[{(R,R)-diop}PdCl2] and AgOTf at room temperature in acetonitrile. Several
experiencies showed that the success of secondary benzylic alcohols was related to
the stability of their respective carbocations, obtaining the corresponding ethers
from moderate to high yields. Moreover, this hypothesis was corroborated by the
reaction of chiral sec-phenethyl alcohol catalyzed by a Pd(II) complex in the
presence of a chiral ligand and the further obtention of a diasteroisomeric mixture.
Nevertheless, when tertiary alcohols were tested a mixture of products was
detected (equation 4.15).
Equation 4.15
52
Mitchenko, S.A.; Vdvichenko, Bezbozhnaya, T.V.; Kapkan, L.M. Theorethical and
Experimental Chemistry, 2005, 41, 203.
53
Miller, J.; Abu-Omar, M. Eur .J. Org. Chem. 2003, 1294.
363 Background
A few years later, Pale54 obtained similar results when a PdCl2 source was used
either in solvent free conditions or in the presence of non-coordinating solvents.
Nevertheless, they found that acetronitrile allowed the reaction while being a polar
solvent, due its ability to coordinate and stabilize Pd species.
On the other hand, Ikariya55 disclosed the symmetric and non symmetric
etherification reaction of allylic alcohols and primary or secondary alkyl alcohols
catalyzed by Pd2(dba)3/P(OC6H5)3 at 80C in chloroform. In contrast to these
results, allylation of bulkier tertiary alcohols gave unsatisfactory results (equation
4.16).
Equation 4.16
I.2.3.8.- Ruthenium catalyst system.
Based on theoretical studies which indicate that while c and c carbon atoms of
allenylidene ligands are electrophilic centers, while the c carbon is nucleoplilic56,
Hidai57 found out the propargylic substitution reaction of secondary and tertiary
propargyl alcohols with primary and secondary alkyl alcohols catalyzed by a
thiolate-brideged diruthenium complex, to yield the corresponding ethers in high
yields (equation 4.17).
54
a) Bikard, Y.; Weibel, J.M.; Sirlin, C.; Dupuis, L.; Loeffler, J.P.; Pale, P. Tetrahedron
Lett. 2007, 48, 8895.
b) Bikard, Y.; Mezaache, R.; Weibel, J.M.; Benkouider, A.; Sirlin, C.; Pale, P.
Tetrahedron, 2008, 64, 10224.
55
Kayaki, Y.; Koda, T.; Ikariya, T. J. Org. Chem. 2004, 69, 2595.
56
a) Esteruelas, M.A.; Gmez, A.V.; Lpez, A.M.; Modrego, J.; Oate, E. Organometallics
1997, 16, 5826.
b) Berke, H.; Huttner, G.; Von Seyerl, J.Z. Naturforsh. 1981, 36b, 1277.
57
Nishibayashi, Y.; Wakiji, I.; Hidai, M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11019.
364 Background
Equation 4.17
Neither allenic byproduct nor other regioisomer of the ether was observed.
Nevertheless, when the reactions were carried out with chiral alcohols, a mixture of
two diasteroimeric isomers was obtained in high yields. Further studies confirmed
that the propargylic substitution reactions proceeded via allenylidene complexes
which had been characterized by X-Ray (figure 4.2).
Figure 4.2
I.2.3.9.- Cobalt assisted system.
Nicolas reaction58 is a well known reaction, where a Co2(CO)6-propargylic cation

suffers a nucleophilic attack (equation 4.18). Using this methodology Martin et al.
have used as nucleophile different alcohols to give the corresponding propargyl
ether.59
58
Omae, I. Materials, Appl. Organometal. Chem. 2007, 21, 318.
59
a) Palazn, J.M.; Martn, V.S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3549.
365 Background
Equation 4.18
In their first studies observed that a medium-sized cyclic ethers could be thought
the intramolecular attack of a hydroxyl group located in a saturated chain to a
carbocation generated by acid treatmen of propargyl-cobalt complexes (I, figure
4.3).59a A high degree of stereocontrol was reached when defined stereocenters
were present and was obtained only one of the possible diasteroisomers.
Figure 4.3
On the other hand, this reaction was extended to the intermolecular synthesis of
propargyl ethers59b (II, figure 4.3). In order to minimize the formation of the dimer
III (figure 4.3), resulting from the attack of the propargylic alcohol itself to the
generated cation, high dilution condition and an excess of the nucleophilic alcohol
must be used. This method proved also to be a general way to obtain mixed ethers
when primary alcohols were used. On the contrary, the use of secondary or tertiary
b) Daz, D.D.; Martn, V.S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9993.

c) Daz, D.; Martn, T.; Martn, V. Org. Lett. 2001, 3, 3289.
366 Background
nucleophilic alcohols a very low yield was obtained, probably due to competitive
elimination reactions. Moreover, Martin59c spread out the use of dicationic species
to the synthesis of linear and cyclic dipropargyl ethers (IV, V, figure 4.3).
I.2.3.10.- Bismuth(III) catalyst system.
In 2000, Boyer 60 disclosed that BiBr3 was efficient in promoting the benzylation of
aliphatic alcohols (primary, secondary and tertiary) by various benzylic alcohols
such as benzyl alcohol, 1-phenyl ethanol and 2-phenylpropan-2-ol in CCl4 at room
temperature.
On the other hand, further mechanistic investigations61 by using chiral alcohols

revealed that the etherification reaction was inconsistent neither with a
carbocationic intermediate or the water formed during the reaction. In contrast to
the mechanistic pathways described before for other metal-catalyzed reactions,
only the benzyl alcohol was the responsible for the observed racemization.
As seen in figure 4.4, the mechanism for benzylation would involve the activation
of its hydroxyl function, through a complex with BiBr3, followed by the hydroxylic
attack of the hydroxy group of the benzylic alcohol bonded to the same bismuth
atom. Furthermore, the racemization could be explained as consequence of two
possible attacks of the nucleophilic alcohol. Attack from side a involving inversion
on the aliphatic alcohol and attack from side b implying retention.
Figure 4.4
60
Boyer, B.; Keramane, E.M.; Roque, J.P.; Oavia, A.A. Tetrahedron Lett. 2000, 41 2891.
61
Keramane, E.m.; Boyer, B.; Roque, J.P. Tetrahedron 2001, 57, 1917.
367 Background
Nearly concurrent, Zhan62 developed a general and efficient BiCl3-catalyzed

(10mol%) substitution reaction of propargyl alcohols with a wide range of
nucleophiles, among there were the primary and secondary alkyl alcohols.
I.2.3.11.- Magnesium assisted system.
Piacatelli63 demonstrated that magnesium perchlorate acted as a mild Lewis acid

able to convert primary and secondary aliphatic or secondary benzylic alcohols into
the corresponding unsymmetrical ether, through a cross coupling reaction with an
allylic alcohol (equation 4.19).
R3OH R2
R2 R
Mg(ClO4)2 O R1
R O R1 Et2O OR3
OH 60-99%
R= H, Me
R1= H, Me, Ph, Et, n-Bu
R2= H, Ph
R3= allyl, crotyl
Equation 4.19
Piacatelli suggested that the role of magnesium perchlorate could be interpreted as

an electrostatic catalysis which favors the formation of an ion pair (R)+ ClO4-
(equation 4.19), thay gives the product by reaction with the nucleophile present in
the medium.
I.2.4.- Etherification reaction catalyzed by dimethyl sulfoxide.
In the 60s, dimethyl sulfoxide was often used for the obtention of olefins starting
from alcohols.64 In that moment Gillis et al.65, in an attempt to prepare 2,3-
62
Zhan, Z.; Yang, W.; Yang, R.; Y, J.; Li, J.; Liu, H. Chem. Commun. 2006, 3352.
63
De Mico, A.; Margarita, R.; Piacatelli, G. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2679.
64
a) Traynelis, V.J.;.; Hergenrother, W.L; Linvingston, J.R.; Valicenti, J.A. J. Org. Chem.
1962, 27, 2377.
b) Traynelis, V.J.;.; Hergenrother, W.L; Hanson, J.T.; Valicenti, J.A. J. Org. Chem.
1964, 29, 123.
65
Gillis, B.T.; Beck, P.E. J. Org. Chem. 1963, 28, 1388.
368 Background
dimethylene[2.2.1]bicycloheptane by dehydration of the corresponding diol in

DMSO, obtained the corresponding cyclic ether in 98% yield. In view of this
result, a study was undertaken in order to determine the scope of the reaction. The
main difference between both experimental procedures fell on the concentration of
DMSO. In fact, when a high ratio of alcohol to DMSO (16:1) was used the
formation of olefins and oxidized products was suppressed providing high yields of
the corresponding ether. This methodology was spread out to primary, secondary
and even tertiary diols.
Equation 4.20
To explain the reaction pathway, Gillis suggested a cyclic transition state, in which
DMSO aids in the removal of a proton from the attacking group while
simultaneously stabilized the leaving group (I, equation 4.20).
In 1977, Emert66 expanded the scope of the reaction to the synthesis of symmetrical
benzyl ethers in high yields. In contrast with the results obtained when ZnCl267 was
used as catalyst, dehydration of p-methoxybenzyl alcohol gave the corresponding
ether instead of the polymerization products observed before. Nevertheless, this
method possessed a limitation because no product was obtained upon heating p-
nitrobenzyl alcohol in DMSO. Thus, the radical decomposition of DMSO in strong
acids would quench the nitro group, inhibiting the reaction.
In addition, the dehydration of optically active -methylbenzyl alcohol catalyzed

by DMSO at 175C gave a mixture of diasteroisomers and the recovered starting
66
Emert, J.; Goldenberg, M.; Chiu, G.L.; Valeri, A. J. Org. Chem. 1977, 42, 2012.
67
See Background, section I.2.2.5
369 Background
material was racemized. These results ruled out the transition state (I) proposed by
Gillis.
Li68 disclosed the unsymmetric synthesis of benzyl alcohols with methanol or

ethanol using 2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine (TCT) and catalyzed by DMSO at room
temperature (equation 4.21). As this methodology was clearly inefficient either for
aliphatic alcohols either for phenols, it becomes a chemoselective etherification
process of benzylic hydroxys in the presence of aliphatic or phenolic alcohols.
Equation 4.21
As reported by Emert, when chiral alcohols are used a racemization was observed.
Here, the proposed mechanism consisted in the formation of an adduct between the
TCT and the DMSO (I, figure 4.5), which reacted with the benzyl alcohol to form
a dimethyl alkoxysulfonium salt (II, figure 4.5) which decomposed to form a
benzylic carbocation (III, figure 4.5) that would suffer the nucleophilic attack of
the methanol or ethanol.
Figure 4.5
68
Sun, L.; Guo, Y.; Peng, G.; Li, C. Synthesis 2008, 21, 3487.
370 Background
II.- Etherification reaction in heterogeneous phase
Solid supports have found wide applications in organic reactions, because of the
easier work-up of the reaction mixtures and usually high selectivity accompanied
with high yields of the desired products. They characterize by their low cost, high
surface area and stability, and their contribution to green chemistry. Alumina and
zeolites can be considered as the classical solid supports for heterogeneous
catalysis, however, nowadays other supports like heteropoliacids, which
characterize by their very strong Brnsted acidity or ion-exchange resins based
upon the polycondensation of alkylsulfonic acid are widely used in dehydration
reactions. Moreover, even electrochemical systems or supercritical fluids which
substitute liquid acid and halogen-based solids have been also applied.
II.1.- Dehydration of alcohols over alumina.
Already in 1912, Senderens69 demonstrated that etherification reaction took place

over alumina sources at 250C, obtaining his best yield from a catalyst prepared by
precipitation aluminum hydroxide from sodium aluminate with sulfuric acid. In
addition, ethylene was the main product when temperatures increased above 250C.
Nearly concurrent, other authors70 obtained similar results with other alumina
sources. Further mechanistic studies demonstrated that the relative amounts of
ethers and olefins depended on the reaction conditions, the reactant used, as well as
the catalyst, due different types of active sites (acid and basic) present in the
surface.71 However, the mechanism for the formation of ether was not clear. For
this reason, several authors have postulated different mechanisms for the
dehydration of aliphatic primary secondary and even tertiary alcohols.72 But, was
69
Senderens, Ann. Chim. Phys. 1912, 25, 505.
70
a) Mailhe, de Godon, Bull. Soc. Chim. 1916, 25, 565.
b)Pease, Yung, J. Am. Chem. Soc. 1924, 46, 390.
c) Clark, R.H.; Graham, W.E.; Winter, A.G. J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 2748.
71
Jain, J.R.; Pillai, C.N. J. Catalysis 1967, 9, 322.
72
a) Knzinger, H.; Khne, R. J. Catal. 1964, 3, 559.
371 Background
Davis73 in 1995 the first one who proposed a mechanism which agreed with the
most part of the previous proposals. This mechanism allowed a common
intermediate to produce either an ether or an alkene, an alcohol could absorb to act
as nucleophile or electrophile, explained the stereochemistry obtained and allowed
the obtention of mixed ethers (scheme 4.2).
Scheme 4.2
On the other hand, alumina has also been used as a support for transition metal
oxide catalysts such as molybdenum, chromium and vanadium being the main
metal-support interaction through the hydroxyl groups surface of the support.
However, when this methodology was applied to the synthesis of dibenzyl ether74 a
different catalytic activity was observed, depending on the supported metal, giving
molybdenum supported catalysts the highest yield (82%).
II.2.- Dehydration of alcohols by zeolites.
In 1967 Bryant et al.75 in their study of dehydration of ethanol and n-butanol to

olefins and ethers established that the pore geometry had an important influence on
reaction rate and selectivity in dehydration of alcohols. Moreover, they found out
b) Knzinger, H:; Khne, R. J. Catal. 1966, 5, 264.

c) Jain, J,R; Pillai, C.N. J. Catal. 1967, 9, 322.
d) Kannan, S.V. ; Pillai, C.N. Curr. Sci. 1968, 23, 665.
73
Shi, B.; Davis, B.H. J. Catal. 1995, 157, 359.
74
Mathew, S.; Kathyayini, H.; Nagy, J.B.; Nagaraju, N. Cat.Commun. 2009, 10, 1043.
75
Bryant, D.E.; Kranich, W.L. J. Catal. 1967, 8, 8.
372 Background
that selectivity directed to the synthesis of ethers was also strongly dependent on
the length of the alcohol chain and on temperature, those were favored at low
temperatures while alkenes were obtained at high temperatures.
A few years later Ballantine76 studied the liquid phase dehydration of alcohols over
montmorillonite catalysts at 180C, and concluded that primary alcohols underwent
preferential intermolecular dehydration to give the corresponding dialkyl ethers in
high yields while secondary alcohols favored the formation of the alkene via an
intramolecular dehydration pathway. However, benzylic alcohols produced poly
(phenylene methylene) in presence of ion-exchanged montmorillonites.
In contrast with these results, AM-11(microporous niobium silicate) seemed to be

less reactive than montmorillonite towards the obtaining of ethers from primary
alcohols (50% max. yield).77 On the other hand, Corma78 succeeded to the
etherification of primary benzylic alcohols with n-butanol using Sn-Beta or Sn-
MCM-41 catalysts. More hindered alcohols were more difficult to react with the
zeolite as the diffusion of the reactant alcohol and the ether within the channels
were tricky. Nevertheless, this methodology could be employed with less activated
substrates, such as diols, to give the corresponding substituted tetrahydrofuran in
98% yield (equation 4.22).
Equation 4.22
76
a) Ballantine, J.A.; Davies, M.; Patel, I.; Purnell, J.H.; Rayakorn, M.; Williams, K.J.;
Thomas, J.M. J. Mol. Catal. 1984, 26, 37.
b) Ballantine, J.A.; Davies, M.; Patel,. I.; Purnell, J.H.; Rayakorn, M.; Williams, K.J.; J.
Mol. Catal. 1985, 30, 373.
77
Brandao, P.; Philippou, A.; Rocha, J.; Anderson, M.W. Catal. Lett. 2002, 80, 99.
78
Corma, A.; Renz, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 298.
373 Background
On the other hand, modified zeolites have been widely used for the synthesis of
fuel additives such as ethyl t-butyl ether79, dimethyl ethyl ether80 or t-amyl
alcohol81 in high yield. However, undesirable side products such as coke are
formed due to the presence of strong acid sites and the high dehydration
temperature. Thus, research has been focused on finding better catalysts that give
higher selectivity towards the ether.
II.3.- Ion-exchange resins as catalysts for dehydration of alcohols.
In 1993 Klier disclosed the synthesis of methyl isobutyl ether from isobutanol and
methanol over Nafion-H, Amberlist H, H-mordenite, H-ZSM-582 and (HO)3Zr-
83
O3SCH2CH2OSO3-Zr(OH)3 at high pressure. Further kinetic studies related to
isotopic labeling and chiral inversion experiments indicated that the reaction was
dominated by the surface SN2 reaction pathways through the oxonium ion
intermediate. 84
A few years later, Olah85 reported the use of Nafion-H as a highly efficient solid
acid catalyst for the bimolecular conversion of alcohols to symmetric ethers.
Primary aliphatic alcohols gave the corresponding ethers in high yields, while
secondary cyclic and acyclic alcohols gave a mixture of structural isomers. The
mechanism for the reaction involved the in situ formation of an oxonium ion,
where the Nafion-H converted the hydroxyl group of the alcohol in a better
79
Assabumrungrat, S.; Kiatkittipong, W.; Sevitoon, N.; Praserthdam, P.; Goto, S. Int. J.
Chem. Kinet. 2002, 34,292.
80
Ganapati, D.Y.; Murkute, A.D. J. Phys. Chem, A. 2004, 108, 9557.
81
a) Fei, J.; Hou, Z.; Zhu, B.; Lou, H.; Zheng, X. Appl. Catal. A. 2006, 304, 49.
b) Khandan, N.; Kazemeini, M.; Aghazuarati, M. Catal. Lett. 2009, 129, 111.
c) Jin, D.; Zhu, B.; Fei, J.; Lou, H.; Zheng, X. Fuel 2007, 86, 2707.
82
a)Nunan, J.G.; Klier, K.; Herman, R. J. Catal. 1993, 139, 406.
83
Shen, J.g.C.; Kalantar, T:H.; Ma, Q.; Herman, R.G.; Klier, K. Chem. Commun. 2001,
653.
84
Kier, K.; Sun, Q.; Feeley, M.; Johanson, M.; Herman, R.G. Stud. Surf. Sci. Catal. 1996,
101, 601.
85
Olah, G.A.; Shamma, T.; Prakash, S.K. Catal. Lett. 1997, 46, 1.
374 Background
leaving group by protonation. The ether was then formed by a nucleophilic attack
of alcohol on the oxonium ion in a SN2 reaction (equation 4.23).
Equation 4.23
Moreover, further studies based on a kinetic model in terms of compounds

activities for the dehydration of 1-pentanol, showed that the rate-determining step
was the surface reaction between two adjacent adsorbed alcohol molecules.86
II.4.- Heteropoliacids as catalysts for etherification.
In 1996 Yadav87 disclosed the reaction of phenethyl alcohol with methanol over
dodecatungstophosphoric acid supported on clay to yield phenethyl methyl ether
(100%). The postulated mechanism took place through a firstly chemisorption of
phenethyl alcohol over a vacant acidic site (AOM), generating a carbenium ion
which would react with the liquid phase methanol, followed by a later desorption
of the ether from de site (scheme 4.3).
86
a) Bringu, R.; Tejero, J.; Iborra, M.; Izquierdo, J.F.; Fit, C.; Cunill, F. Chem. Eng. J.
2008, 145, 135.
b) Tejero, J.; Fit, C.; Iborra, M.; Izquierdo, J.F.; Bringu, R.; Cunill, F. Appl. Catal. A
2006, 308, 223.
87
Yadav, G.D.; Bokade, V.V. Appl. Catal. A 1996, 147, 299.
375 Background
Scheme 4.3
A few years later, Tarlani et al.88 disclosed the synthesis of primary and secondary
benzyl ethers catalyzed by H6P2W18O62 in dichloroethane at 80C (34-90% yield).
It must be enhanced that only secondary benzyl ethers which were not able to give
elimination products succeeded in the etherification.
On the other hand, associated with HPAs are some disadvantages like low thermal
stability, low surface area and solubility in polar solvents. Thus, in order to solve
this, the strength of the HPAs could be tuned by exchanging the protons by metal
cations. This concept was employed by Firouzabadi et al.89 and Lingaiah90 in the
etherification of benzylic alcohols (primary, secondary and even tertiary) with
aliphatic and benzylic alcohols by aluminumdodecatangstophosphate (AlPW12O40)
or cesium exchanged tungstophosphoric acid supported on zirconia, respectively.
II.5.- Etherification in a electrochemical system.
Wang91 employed SO42-/Fe2O3-MoO3 to promote the electrochemical reaction of

phenol with methanol at room temperature with a 80% selectivitiy. Nevertheless,
three main products were obtained, 2-methoxyphenol, 4-methoxyphenol and 2,4-
88
Tarlani, A.; Riahi, A.; Abedini, M.; Amini, M.M.; Muzart, J. J. Mol. Catal. A 2006, 260,
187.
89
Firouzabadi, H.; Iranpoor, N.; Jafari, A.A. J. Mol. Catal. A. 2005, 227, 97.
90
Rao, K.T,V.; Rao, P.S.N.; Prasad, P.S.S.; Lingaiah, N. Catal. Commun. 2009, 10, 1394.
91
Zhu, Z; Wang, B.; Ma, H. J. Chem. Technol. Biotechnol. 2008, 83, 878.
376 Background
methoxyphenol, as well as some phenolic byproducts, such as 2-phenoxyphenol, 4-

phenoxyphenol, 2,2-diphenols, 4,4-diphenols, 4-fluorophenol and hydroquinone,
due the fact that the reaction occurs via a phenoxy radical.
II.6.- Etherification in supercritical fluids.
In 1995 Antal92 reported an acid catalyzed formation of t-BuOEt in 76% yield,

from ethanol and t-butanol at 385C and 34.5 Mpa in supercritical water. The
kinetics studies carried out demonstrated that the ether formation was consistent
with an SN2 reaction involving ethanol and protonated ethanol and a
simultaneously AdE3 mechanism, which involved ethanol, ethane and acids (H3O+,
H2SO4-).
A few years later, Gray et al.93 described a continuous and selective general route
to cyclic ethers, such as THF, and alkyl or even aryl ethers, using scCO2 as solvent
over a wide range of temperatures or pressures.
92
a) Xu, X.; De Almeida, C.; Antal, M.J: Ind. Eng. Chem. Res. 1991, 30, 1478.
b)Habenicht, C.; Kam, L.C.; Wilschut, M.J.; Antal, M.J. Ind. Eng. Chem. Res. 1995, 34,
3784.
93
Gray, W.K.; Smail, F.R.; Hitzler, M.G.; Ross, S.K.; Poliakoff, M. J. Am. Chem. Soc.
1999, 121, 10711.
377 Results and discussion
RESULTS AND DISCUSSION

INDEX
1.- Initial studies.
2.- Etherification reaction.
2.1.- Etherification of benzyl alcohols.
2.1.1- Etherification reaction of primary benzyl alcohols.
2.1.2.- Etherification reaction of secondary benzyl alcohols.
2.1.2.1.- Etherification reaction of 1-indanol.
2.1.2.2.- Etherification reaction of other secondary benzyl alcohols.
2.2.- Etherification of aliphatic alcohols.
2.3.- Etherification of phenolic alcohols.
3.- Reaction mechanism.
4.- Further studies.

As seen before94, the hydroelementation of unactivated alkynes is an usual

transformation directed towards the funtionalization of the triple bond.
Consequently, many studies related to this field have been carried out during the
last decades.
1.- Initial studies.
Thus, attempting to this precedents and in order to extend the scope of the gold-
assisted addition of oxygenated nucleophiles to triple bonds, we decided to study
the addition of benzylic alcohols to terminal alkynes to obtain dihydrobenzofuranes
(equation 4.24).
Equation 4.24
Our aim consisted of taking advantage of the positive charge generated by the
addition of gold to the multiple bond. As it is described in the literature, a firstly
addition of the gold to the terminal carbon of the alkyne would generate a positive
charge, and as consequence this electrophilic carbon would suffer a nucleophilic
attack of the oxygen of the alcohol (I, scheme 4.4). Once here, what we expected
was a second coordination of the alcohol to the double bond (II, scheme 4.4),
followed by an intramolecular nucleophilic attack of the carbon, generating a
dihydrobenzofuran (III, scheme 4.4).
94
See: Background, Chapter 3.
Scheme 4.4
In our first essay we tested the addition of benzyl alcohol 2a (50 eq., 20 mmol.) to
phenyl acetylene (1eq, 0.4 mmol) catalyzed by NaAuCl4 (5 mol%) at 70C during
3h, but surprisingly the reaction did not undergo to the synthesis of
dihydrobenzofuranes. Moreover, the starting alkyne was recovered and the only
reaction product obtained was the symmetric ether of benzyl alcohol (equation
4.15).
Equation 4.25
Similar results were obtained when indanol was used. However, the use of benzyl
alcohols with electron withdrawing groups, such as, p-bromo did not give the
symmetric ether, starting materials were recovered unchanged.
Despite the fact that the obtained results are far away from the previously proposed
objective, the obtention of the symmetric ether encouraged us to consider the scope
of the synthesis of unsymmetric ethers, due their relevance in the perfumery
industry and the fact that today scientifics keep on the search for simple and
efficient ether synthesis
Thus, our present aim is the synthesis of unsymmetrical ethers by alcohol

dehydration catalyzed by a gold(III) salt.
2.- Etherification reaction.
The results obtained in the addition of alcohols to alkynes suggested us that the
reaction was based in a carbocationic intermediate.95 Hence, the preparation of
unsymmetrical ethers requires an appropriate catalytic system that is capable of
distinguishing between two identical functions and developing a different role for
each partner. This condition is an essential requisite to control the selectivity in the
reaction, otherwise a mixture of the three possible products (unsymmetrical ether,
symmetrical ethers R-O-R, R-O-R) is potentially expected. As consequence, the
stronger contrast in the components of the alcohols the greater possibility the
catalyst has of choosing one of them to play a differentiated role (equation 4.26).
Equation 4.26
So as to obtain the desired unsymmetrical ethers, we have split the starting alcohols
in two groups: the alcohols which are able to generate a stable carbocation, such as
benzyl alcohols or tertiary aliphatic alcohols, and the alcohols which would act as
nucleophiles, thats primary aliphatic alcohols.
95
See: Chapter 4, Background.
2.1- Etherification of benzyl alcohols.
In order to start the runs benzylic alcohols were chosen, due their importance in
chemistry like protector groups and the potential stability of their carbocations.
First of all primary benzylic alcohols were tested and later on, more complex
secondary alcohols, such as indanol and the precursors of protecting groups (9-
fluorenol, benzydrol, methyl DL-mandelate, sec-phenetyl alcohol.
2.1.1- Etherification reaction of primary benzyl alcohols.
Initially, we checked the reaction of the highly reactive primary p-methoxy benzyl
alcohol 2a with the less reactive aliphatic primary, secondary and tertiary alcohols,
which are used in a higher concentration than the benzyl alcohol to direct the
reaction toward the formation of the unsymmetrical ether.
Reaction conditions.
In order to determine the reaction conditions, the etherification of alcohol 2a with

4a was selected as model. Different Au(III) and Au(I) sources were tested (For
comparison with HCl as catalyst see table 4.11). The efficiency found for AuCl3
and NaAuCl4 was similar (table 4.1, entries 1 and 2), but AuCl(PPh)3 was only
effective when a silver salt was added as co-catalyst (table 4.1, entries 3 and 3).
Owing to the low cost of NaAuCl4, we selected this catalysts for further
experiments oriented to determine the scope of the reaction.
Entry [Au] 2a (%) 5aa (%)a

1 NaAuCl4 - 80
2 AuCl3 8 79
3 AuCl(PPh)3 100 -
4 AuCl(PPh)3/AgSbF6 33 67
The reactions were performed at 70C in solvent free conditions. Molar

equivalents of the reagents and catalysts were as follows: 2mol% [Au],
5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h.. a Yield determined by NMR.
For comparison with the results obtained with HCl see table 4.11
Table 4.1
Scope of the reaction
Once the optimal conditions were determined, we evaluated the substrate scope of
this new gold catalyzed-etherification reaction. All the reactions were run only for
1-3h in order to examine the difference between the different systems employed
(equation 4.27).
Equation 4.27
The reaction of 2a with primary unbranched alcohols (4c, 4d) gave the formation
of the ethers 5ac, 5ad, respectively, with moderate yields (Table 4.2, entries 3 and
4).
entry 4 5 Yield(%)
1 4a 5aa 80
2 4b 5ab 60
3 4c 5ac 61
4 4d 5ad 58
5 4e 5ae 39
The reactions were performed at 70C in solvent free conditions.

Molar equivalents of the reagents and catalysts were as follows:
2mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h.(Method A)
Table 4.2
On the other hand, more complex primary alcohols such as the -branched (4a)
and the -branched (4b) ones were tested too. It is interesting to notice that in these
cases the yield not only was kept (table 4.2, entries 3), moreover, it increased until
80% (table 4.2, entry 3). Although alcohols 4a and 4b can suffer transpositions,
and as consequence gave other reaction products, the only products obtained were
the unsymmetric ethers. Here, we found a marked difference with protic catalysts
used in etherification reactions, because gold shows a higher control in the side
reactions than protic acids that usually give transposition products. Though, this
methodology presents an elevated selectivity.
However, the result was different when secondary alcohols (4e) were used. The
reaction proceeded with a low yield due the steric hindrance from the alcohol,
recovering the starting benzylic alcohol.
It is worth mentioning that in our case, and in sharp contrast with the precedent
methods, the unsymmetrical ether was always the main product without any
contamination of the symmetrical ether of the benzyl alcohol. In addition, the
adequate excess of the aliphatic alcohol 4 used was sufficient to preclude the
reaction of alcohol 2a with the water that built up in the system, thus allowing the
reaction to take place without the need of dehydrating agents.
In order to improve those reactions which gave poorer yields a higher

concentration of catalyst (5 mol%) was used. Surprisingly, this increase affected to
the reaction of p-methoxybenzyl alcohol with primary branched alcohols.
Moreover, a reduction of the yields was observed (table 4.3, entries 1). As
comparison with ether 5aa, which possess a -branched substituent, the result
obtained is lower than it was expected (table 4.3, entries 3). A possible
explanation is that the increase of the amount of the catalyst produce a higher
concentration of carbocation, either of the benzyl alcohol or alcohols 4b, evolving
these last to side products such as alkenes, which due their volatility couldnt be
identified.
On the other hand, an improvement in the yields of the secondary alcohol 4e has
been observed (table 4.3, entry 2). And since, this alcohol cannot suffer any kind
of transposition a higher concentration of benzylic carbocation favors the reaction
with the aliphatic alcohol. Due the results obtained, we decided to try the
etherification reaction with more hindered alcohols, such as the tertiary alcohols t-
amyl alcohol and t-butanol. Owing to the steric hindrance the unsymmetrical ethers
were produced in moderate yields (table 4.3, entries 4 and 5).
entry 4 5 Yield(%)
1 4b 5ab 28
2 4e 5ae 71
3 4f 5af 58
4 4g 5ag 40
5 4h 5ah 47

equivalents of the reagents and catalysts were as follows: 5mol%
NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h.(Method B)
Table 4.3
The excess of tertiary aliphatic alcohol had to be increased (10eq.) to shift the
reaction towards the formation of the unsymmetrical ether and as consequence, to
improve the reaction rate (table 4.4, entries 1 and 2).
entry 4 5 Yield(%)
1 4g 5ag 76
2 4h 5ah 58
The reactions were performed at 70C in solvent free

conditions. Molar equivalents of the reagents and
catalysts were as follows: 5mol% NaAuCl4, 10 eq.
alcohol 2. Reaction run over 16h. (Method C).
Table 4.4
2.1.2.- Etherification reaction of secondary benzyl alcohols.
Next we undertook the study of the synthesis of unsymmetrical ethers of secondary

and even tertiary benzylic alcohols, in order to prove the effectiveness of our
methodology.
2.1.2.1- Etherification reaction of 1-indanol.
To our delight, the etherification of the secondary alcohol 2b with different

aliphatic alcohols was achieved under the gold (III) catalyst with high yields and
using a considerably low catalyst loading (2-5mol%) under mild conditions.
Entry 4 5 Yield (%)

1
4a 5ba 20
2
4e 5be 63

2mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h.(Method A)
Table 4.5
As happened before with the most hindered alcohols, the reaction with 2 mol% of
catalyst took place with moderate and low yields, respectively (table 4.5, entries 1
and 2). Here the steric hindrance either of the aliphatic alcohol either of the indanol
have to be considered in order to explain the obtained yields. Moreover, as
difference with the p-methoxybenzyl alcohol indene was obtained as a side
product.
Considering that conversion of indanol with a 2 mol% of catalyst is low, the

enhance of the catalyst load to 5 mol% increases de proportion of carbocation
(scheme 4.5).
Scheme 4.5
However, this side product disappears when the catalyst loading is increased until
5mol%. Moreover, the conversion of the alcohol into the ether compound was
really improved and the yields increased until more than 80% (table 4.6, entries 1
and 2). Similar results were obtained with the cyclic secondary alcohol 4i showing
that the increase of the amount of catalyst favors the etherification reaction instead
of the formation of the side product 6.
Entry 4 5 Yield (%)
1
4a 5ba 83
2
4e 5be 96
3
4i 5bi 86

5mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h.(Method B)
Table 6
In spite the fact that the amount of alcohol 4c was increased until 10 equivalents
the yield obtained didnt reach the 50% (table 4.7).
4 5 Yield(%)
4c 4bd 47
catalysts were as follows: 2mol% NaAuCl4, 10eq.
alcohol 2. Reaction run over 1-3h.(Method D)
Table 4.7
1.2.2.- Etherification reaction of other secondary benzyl alcohols.
The literature about on the preparation of protected secondary benzylic ethers is

controversial. While one report indicates that no reaction occurs with these
substrates in presence of iron96, a subsequent communication accounts for good
results with no change in the catalyst under milder conditions in presence of
97
ytterbium. In contrast to this, the reaction catalyzed by gold(III) could be
extended to other secondary benzyl alcohols, such as benzydrol, methyl DL-
mandelate, sec-phenethyl alcohol and 9-fluorenol giving the corresponding
protected alcohol in moderate yields.
96
Salehi, F.; Iranpoor, N.; Behbahani, F.K. Tetrahedron 1998, 54, 943.
97
Sharma, G.V.M.; Prasad, T.R.; Mahalingam, A.K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 759.
Substrate 5 Yield (%)
2c 5ce 34

catalysts were as follows: 5mol% NaAuCl4, 5 eq.
alcohol 2. Reaction run over 16h.(Method B)
Tabla 4.8
Although the first experience carried out was disappointing (table 4.8), the
obtaining of a 34% yield in the etherification of a more hindered benzylic alcohol
encouraged us to beat the reaction conditions. In this case, a simple increase of the
temperature contributed to enhance the yield until 56% (table 4.9, entry 1).
Anyway, once the optimal conditions were determined, we evaluated the substrate-
scope of this reaction. Secondary benzylic alcohols 2c-f reacted with isopropanol to
give the ethers 5ce-5fe.
Entry Substrate 5 Yield (%)
1
2c 5ce 56
2
2d 5de 95a
3
2e 5ee 53
4
2f 5fe 58

conditions. Molar equivalents of the reagents and catalysts
were as follows: 5mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction
run over 16h.(Method E). a NMR yield
Tabla 4.9
Thus, the substrates 2c-f and isopropanol posses bulky groups are not surprising
the moderate obtained yields (table 4.9, entries 1, 3 and 4). The steric hindrance of
the benzylic alcohol and of the isopropanol difficult the coordination of the oxygen
atom to the gold complex.
It is interesting to notice that in the purification are only obtained the unsymmetric
ethers and the starting materials which have not reacted. However, the ether from
the reaction of methyl DL-mandelate with isopropanol could not be isolated an
dully characterized, because it decomposes during the purification. Therefore, the
given yield belongs to the 1H NMR mixture crude (table 4.9, entries 2).
2.2.- Etherification of non benzylic alcohols.
We subsequently checked the catalytic system in a more challenging case, this

being the preparation of ethers arising from the reaction of an aliphatic tertiary
alcohol with a primary alcohol (table 4.10).
[ NaAuCl4] R
OH O
+ R-OH
85C, 16h
4j 4i, 4h, 4g
5hj, 5gj
Entry 4 Method 5 Yield(%)
1
4h F 5hj 23
2
4g F 5gj 40
3
4i G 5ij -

equivalents of the reagents and catalysts were as follows: Method F: 5mol%
NaAuCl4, 5eq. alcohol 2. Reaction run over 16h. Method G: 5mol%
NaAuCl4, 10eq. alcohol 2. Reaction run over 16h
Table 4.10
The corresponding ethers were obtained with modest yields (table 4.10, entries 1
and 2). These results were not surprising because the carbocations derived from
tertiary alcohols (2h and 2g, respectively) are less stable than the benzylic ones.
That means that the reactions are more difficult. Despite the yields obtained, these
results represent the first examples of reactions between two non benzylic alcohols
catalyzed by a transition metal.
On the other hand, in order to test the scope of the reaction further, we attempted
an etherification reaction arising from a mixture of an aliphatic secondary and a
primary alcohol. Unfortunately, the catalyst was ineffective and the starting
materials were recovered unchanged, even under forced conditions (table 4.10,
entry 3).
Therefore, the tertiary alcohol represents the borderline point regarding the
capacity to generate the electrophilic partner needed to accomplish etherification
reaction.
2.3.- Etherification of phenolic alcohols.
Vanillin is a natural product which has been extensively used in flavours and in the
fragance industry. We found it an interesting compound to test, due its importance
and the presence of another sensitive functional group in the molecule (equation
4.28).
Equation 4.28
Thus, we checked the reaction between vanillin (2g) with a secondary aliphatic
alcohol (4e) catalyzed by gold(III). In spite of the expectations put in this substrate,
the unsymmetric ether was not obtained. However, the appearance of side products
derived from the nucleophilic substitution in the benzene ring were observed.
3.- Reaction mechanism.
Since, the dehydration reaction between two alcohols catalyzed by gold(III) has not
been described before, we found it should be interesting to contribute some
evidence on the reaction mechanism.98
As said before, the majority of the dehydration reactions catalyzed by transition

metals occurred through a carbocationic intermediate, this fact encouraged us to
study the dehydration of a chiral alcohol and determine it our methodology could
be used for the obtaining of chiral ethers.
- Dehydration reaction of a chiral alcohol.
To determine the reaction mechanism we have tested the stereochemical outcome

of the reaction to correlate the obtained results with either the presence or absence
of a carbocation in the reaction course. For this purpose, we ran the reaction with
homochiral (S)-1-indanol and 2-propanol.
Equation 4.29
The formation of the corresponding racemic ether, as proved by chiral HPLC, is in

agreement with the carbocation intermediacy (equation 4.29). Therefore, the
formation of a benzyl or tertiary cation would be the crucial step in the formation
of ether by alcohol dehydration.
98
The hydration mechanims between a propargylic and an aliphatic alcohol catalyzed by
gold has been proposed as a nucleophilic substitution. See: Georgy, M.; Boucard, V.;
Campagne, J.M. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14180.
- Proposed mechanism.
The reaction starts with the coordination of the oxygen atom to the benzyl alcohol
(or tertiary alcohol) to the catalytic species, which can be either NaAuCl4 or AuCl3,
this last is obtained by the loss of a chloride atom from the salt (scheme 4.6, step
A). Next, a transfer of the hydroxyl group to the metal would generate the
intermediate carbocation (scheme 4.6, step B), followed by the trapping of the
carbocation by the aliphatic alcohol (scheme 4.6, step C).
Scheme 4.6
To summarize we have reported that primary and secondary benzylic alcohols

which possess electron donating groups are able to stabilize the carbocation, and as
consequence to give the corresponding symmetric or unsymmetric ether (for
instance, p-methoxybenzyl alcohol, 1-indanol and other secondary benzylic
alcohols). However, primary benzylic alcohols with electron withdrawing groups
do not give any reaction (for example the addition of p-bromobenzyl alcohol to
phenyl acetylene). Moreover, when two aliphatic alcohols are used in the
dehydration, only is obtained the unsymmetical ether in the case of tertiary

alcohols which can generate a carbocation. Secondary alcohols, such as
isopropanol do not generate a carbocation enough stable to allow the reaction to
continue. So, it is important to notice, that the stability of the generated carbocation
is the crucial step
- Dehydration reaction catalyzed by hydrogen chloride.
The HCl produced in the reaction media could be the responsible of the observed
etherification reaction, in would imply that gold is not the real catalyst. To verify
which the specie catalytic is, several control experiments have been performed.
Entry R-OH 4 3(%)a 5(%)a

1 2a 4e 3aa (14) 5ae (35)
2 2b 2e 5be (45)b
3 4j 2e -
catalysts were as follows: 5mol% HCl, 5eq. alcohol 2.
Reaction run over 1-3h.a NMR yields.b28% indene.
Table 4.11
In general, much less efficient transformations were achieved when reactions were
catalyzed by HCl (table 4.11). For instance, the reaction with 1a and 2e gave a
mixture of unsymmetrical and symmetrical ether (table 4.11, entry 1). This result
contrast with the reaction catalyzed by gold(III), due a higher conversion was
observed in the corresponding symmetric ether (72% yield). Moreover, no
symmetric ether was obtained. A similar yield was obtained when indanol was
employed (table 4.11, entry 2). However, in this the elimination of hydrogen
produced indene as a side produced instead of the symmetric ether of the indanol.
On the other hand, no reaction took place between tertiary alcohol 2g and
isopropanol, recovering the starting materials (table 4.11, entry 3).
This experiments demonstrate that gold(III) is the catalytic specie not the hydrogen
chloride generated in the reaction mixture.
4.- Further studies
In recent years, efforts in preparative chemistry have focused not only on the
development of new processes, but also on improving the sustainability of existing
transformations.99 In transition metal catalysis, this involves the decrease of the
catalyst loading, recycling of the catalyst, and use of environmentally friendly
reaction media.
A number of methods for the promotion of direct catalytic substitution of alcohols

in organic solvents have been reported. Among them, there are many articles
focused to the formation of C-C or C-N bonds by nucleophilic substitution
reactions of secondary benzylic alcohols and propargyl alcohols catalyzed by
transition metals in organic solvents.100 However, Zhan et al. have disclosed the
first etherification reaction of propargyl alcohols with primary and secondary
aliphatic alcohols in acetonitrile catalyzed by bismuth (equation 4.30).101 It is
99
R. A. Sheldon, I. Arends, U. Hanefeld, Green Chemistry and Catalysis, Wiley-VCH,
Weinheim, 2007.
100
a) Yasuda, M.; Somyo, T.; Baba, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 793.
b) Terrasson, V.; Marque, S.; Georgy, M.; Campagne, J.M.; Prim, D. Adv. Synth. Catal.
2006, 348, 2063.
c) Motokura, K.; Fujita, N.; Mori, K.; Mizugaki, T.; Ebitani, K.; Kaneda, K. Angew.
Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2605.
d) Sanz, R.; Miguel, D.; Martinez, A.; lvarez-Gutirrez, J.M.; Rodrguez, F. Org. Lett.
2007, 9, 2027.
e) Qin, H.; Yamagiwa, N.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,
409.
101
Zhan, Z.P.; Yang, W.Z.; Yang, Y.F.; Yu, J.L.; Li, J.P.; Liu, H.J. Chem. Commun. 2006,
3352.
noteworthy to mention that this methodology was adequate for alcohols bearing
either a terminal or internal alkyne group.
Equation 4.30
On the other hand, one of the most benign solvents is water due its physical and
chemical properties and its harmless and environmentally friendly character. But it
is rarely used in transition metal catalysis since many catalysts are highly sensitive
towards moisture.
Moreover, only two examples where the etherification reaction is carried out in
aqueous media have been reported. In 2002 Kobayashi described the first
dehydrative symmetrical ether formation from two alcohols in water catalyzed by
dodecylbenzenesulfonic acid (DBSA) (equation 4.31).102
Equation 4.31
The catalyst employed by Kobayashi is a surfactant, so alcohols in water would

form droplets whose interior is hydrophobic, so the reaction would take place
inside of these droplets. He extended this methodology to the synthesis of
102
a) Manabe, K.; Iimura, S.; Sun, X.M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124,
11971.
b) Kobayashi, S.; Iimura, S.; Manabe, K. Chem. Lett. 2002, 10.
unsymmetrical ethers. At this point, primary, secondary and even tertiary alcohols
were used as electrophiles (figure 4.4).
Figure 4.4
Five years later Kobayashi employed DBSA as catalyst for a dehydrative

nucleophilic substitution of alcohols with a variety of carbon- and heteroatom-
centered nucleophiles in water, preparing a variety of diarylmethanes and 3-
substituted indoles.103 It is noteworthy to mention that he was able to carry on the
C-glycosylations of 1-hydroxy sugars (equation 4.32).
OMe
BnO OMe
BnO MeO
O OH DBSA (10mol%)
+ O O OMe
BnO OBn H2O, 48h
MeO OMe
BnO OBn
62%
Equation 4.32
Later Cozzi described examples of the direct nucleophilic substitution of alcohol

on water, without the use of Lewis or Bronsted acids or surfactants.104 The different
secondary alcohols used as electrophiles (figure 4.5) reacted with pirroles, indoles
and 1,3-dicarbonilic compounds in good yields. Furthermore, Cozzi postulated that
the direct generation of carbocations in water from alcohols was probably driven
by the formation of hydrogen bonds between water and the hydrogen group of the
alcohol.
103
Shirakawa, S.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2007, 9, 311.
104
Cozzi, P.G.; Zoli, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4162.
OH OH
OH
Me
Fe Fe Fe
Me2N NMe2
Figure 4.5
So, this background and the results described before prompted us to study the
etherification reaction in water. Nowadays, we have a few preliminary results
which are encouraging.
In our first essay we tested the addition of benzyl alcohol 2a (1eq.) to

methylcyclopentyl alcohol (1q) in CH2Cl2/water (1:2) catalyzed by NaAuCl4
(5mol%) at 70C overnight (equation 4.33). In this case the reaction proceeded
smoothly with 82% yield and without formation of the symmetrical ether.
Equation 4.33
With this reaction conditions, we evaluated the substrate scope of the etherification
reaction in water. Either 2a or 2b gave the corresponding unsymmetric ether in
high yields (table 4.12, entries 2 and 4). Moreover, the secondary benzylic alcohol
2c gave the unsymmetric ether 5be in 51% yield (table 4.12, entry 6). The
comparison of the obtained yields in homo- and heterogeneous catalysis is also
interesting. At this point, we found that similar results were obtained in both cases
(table 4.12, entries 1-2, entries, 3-4 and entries 5-6).
Entry 2 4 Method 5(%)
1 2a 4a A aa(80)
2 2a 4a H aa(82)
3 2b 4a B ba(83)
4 2b 4a H ba(82)
5 2c 4e E be(56)
6 2c 4e H be(51)
Method A: 2mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2. Reaction run over 1-3h. Method B:
5mol% NaAuCl4, 5 eq. alcohol 2, 70C, 1-3h. Method E: 5mol% NaAuCl4, 5 eq.
alcohol 2, 100C, 16h. Method H: 5mol% NaAuCl4, 1 eq. alcohol 2, 70C, 16h.
Table 4.12
In summary, we have developed a new methodology which presents some

advantages such as the reduction of the proportion of alcohol from five equivalents
to one, and the use of water as solvent. In addition, these preliminary results have
encouraged us to deep in promising reaction.
402 Conclusions
CONCLUSIONS
403 Conclusions
In conclusion, our method constitutes a new and efficient procedure for the
synthesis of a wide range of ethes.
The reaction developed herein represents the first example in which an

alcohol acts as an electrophile in gold chemistry. Moreover, this is the first
effective gold (III) catalyzed method for the synthesis of unsymmetrical ethers
from alcohols.
In the methodology developed, the use of a moderate excess of aliphatic
alcohol allows the unsymmetrical ether to be prepared with a good yield and with
no formation of the symmetrical ether derived from either benzyl or tertiary
alcohols.
In addition, the water that builds up in the reaction does not compete as a
hydroxilic reagent with the aliphatic alcohol, thus allowing a good conversion
without the use of dehydrating agents.
The results show that primary and secondary benzylic alcohols can be
efficiently mixed with primary and secondary aliphatic alcohols to provide the
corresponding ethers with moderate to good yields under mild conditions.
The catalyst is also active, although less effective, in the most challenging
case, i.e, the etherification of an aliphatic tertiary alcohol. Indeed, no precedents of
this type are reported for other transition metals catalytical systems.
The intermediacy of a carbocation is consistent not only with the profile of
the reacting alcohols, but also with the stereochemical outcome of the reaction
when chiral alcohols are used.
404 Experimental section
EXPERIMENTAL SECTION
INDEX
1.- Addition of alcohols to alkynes.
2.- Etherification of benzyl alcohols.
2.1.- Reaction conditions.
2.2.- Etherification reaction of primary benzyl alcohols.
2.3.- Etherification reaction of secondary benzyl alcohols.
2.3.1.- Etherification reaction of 1-indanol.
Etherification of racemic indanol.
Etherification of (S)-1-indanol.
Benzhydrol
Methyl DL-mandelate
Sec-phenetyl alcohol
9-fluorenol
3.- Etherification of non benzylic alcohols.
3.2.- Etherification reaction of aliphatic tertiary alcohols.
3.1.- Etherification reaction of aliphatic secondary alcohols.
4.- Etherification of phenolic alcohols.

1.- Addition of alcohols to terminal alkynes.
Experimental procedure:
A mixture of phenyl acetylene (0.4mmol), alcohol 2 (20mmol) and NaAuCl4

(5mol%) was added to a flask fitted and was heated to 70C. After being refluxed
for 3h, the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl
acetate (5mL), and filtered over Aluminium oxide activated. Then the solution was
evaporated under reduced pressure.
Analysis of the crude:
The crude was purified by column chromatography on silica gel (hexane) to afford
the corresponding symmetric ether, in the case of alcohols 2a and 2b. However,
when alcohol 2c was tested the starting materials were recovered.
4,4'-oxybis(methylene)bis(methoxybenzene)
Molecular formula: C16H18O3

Molecular weight (g/mol) : 258.3
Physical state: White solid
3a Melting point (C): 140-142
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 3.84 (s, 6H), 4.53 (s, 4H), 6.95 (d, J= 8.7Hz,
ppm 4H), 7.32 (d, J= 8.7Hz, 4H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 54.5, 71.3, 113.7, 129.0, 129.4, 159.0.
ppm
EMAR (EI+): Calculated for (M+) C14H14O: 258.1255 found: 258.12.
1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy)-2,3-dihydro-1H-indene
Molecular formula: C18H18O

Molecular weight (g/mol) : 250,33
Physical state:
3b
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.99-2.10 (m, 2H), 2.31- 2.43 (m, 2H), 2.69-
ppm 2.19 (m, 2H), 2.95-3.07 (m, 2H), 5.07-5.11
(m, 2H), 7.12-7.16 (m, 8H), 7.28-7.35 (m,
2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 30.0, 30.1, 33.3, 33.9, 81.7, 82.3, 124.7,
ppm 124.8, 125.0, 126.3, 126.3, 128.0, 128.1,
143.4, 143.6.
EMAR (EI+): Calculated for (M+) C18H18O: 250.1357: found: 250.13.
2.- Etherification of benzyl alcohols
2.1.- Reaction conditions.
Experimental procedure.
A mixture of alcohol 2a (0.4mmol), alcohol 4a (2mmol) and [Au] (2mol%) was

added to a flask fitted and was heated to 70C. After being refluxed for 1h, the
reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (5mL),
and filtered over Aluminium oxide activated. Then the solution was evaporated
under reduced pressure.
Essay A: NaAuCl4 (2mol%)
Essay B: AuCl3 (2mol%)
Essay C: AuCl(PPh3) (2mol%)
Essay D: AuCl(PPh3) (2mol%)/ AgSbF6 (3mol%)
The crude material was purified by flash column chromatography (hexane).Only in

essays A, B and D the asymmetric 5aa, while in essay C the starting materials were
recovered.
To see the yields of the different essays, see Results and Discussion, Table 4.1.
1-((cyclopentylmethoxy)methyl)-4-methoxybenzene

Physical state: Colorless oil
5aa
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.12-1.21 (m, 2H), 1.41-1.42 (m, 2H), 1.61-
ppm 1.70 (m, 2H), 2.0 (sept, J=7.5Hz, 1H), 3.23
(d, J=7.1Hz, 2H) 3.73 (s, 3H), 4.37 (s, 2H),
6.77-6.80 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 25.5, 29.7, 39.5, 55.3, 72.6, 74.8, 113.8,
ppm 129.2.
EMAR (EI+): Calculated for (M+) C14H20O2: 220.1463 found: 220.14.
2.2.- Etherification reaction of primary benzyl alcohols.

R-OH 5
4a 5aa
4b 5ab
4c 5ac
4d 5ad
4e 5ae
4f 5af
OH
4g 5ag
4h 5ah
Below we include the files corresponding to the different ethers obtained

by the reaction of p-methoxy benzyl alcohol and different primary, secondary and
tertiary aliphatic alcohols.
A mixture of alcohol 1a, alcohol 2 and NaAuCl4 was added to a flask fitted and
was heated to 70C. After being refluxed for 1h, the reaction mixture was cooled to
room temperature, diluted with ethyl acetate (5mL), and filtered over Aluminium
oxide activated. Then the solution was evaporated under reduced pressure.
Method A: 2a (1eq, 0.4mmol)

4 (5eq, 2mmol)
Na AuCl4 (2mol%)
70C
Method B: 2a (1eq, 0.4mmol)

4 (5eq, 2mmol)
Na AuCl4 (5mol%)/
70C
Method C: 2a (1eq, 0.4mmol)

4 (10eq, 4mmol)
Na AuCl4 (2mol%)/
70C
The crude material was purified by flash column chromatography (hexane).In the
employed methods were obtained the corresponding symmetric ethers.
To see the yields of the different essays, see Results and Discussion, Table 4.2
(Method A), Table 4.3 (Method B), Table 4.4 (Method C).
1-((cyclopentylmethoxy)methyl)-4-methoxybenzene 5aa
(See Experimental Section, paragraph 2.1, product 5aa)
1-(isopentyloxymethyl)-4-methoxybenzene

5ab
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.82 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.42 (q, J=6.7Hz,
ppm 2H), 1.65 (sept, J=6.7Hz, 1H), 3.39 (t,
J=6.7Hz, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.36 (s, 2H),
6.79-6.82 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H),
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.6, 25.0, 38.5, 55.2, 68.5, 72.5, 113.7,
ppm 129.1, 130.7, 159.0.
1-(ethoxymethyl)-4-methoxybenzene

5ac
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.15 (t, J=7.0Hz, 1H), 1.15 (s, 6H), 1.52(q,
ppm J=7.8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 6.77-
6.80 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 8.3, 25.2, 32.7, 55.2, 63.2, 75.2, 113.6,
ppm 128.7, 132.0, 158.7.
1-methoxy-4-(pentyloxymethyl)benzene

O Molecular weight (g/mol) : 208.30
MeO Physical state: Colorless oil
5ad
1
ppm 1.55(m, 2H), 3.36 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.72 (s,
3H), 4.35 (s, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.17-
7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 14.0, 22.5, 28.3, 29.4, 55.2, 70.1, 72.4,
ppm 113.6, 129.1, 130.7, 159.0.
1-(isopropoxymethyl)-4-methoxybenzene

5ae
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.12 (t, J=6.1Hz, 36H), 3.58 (sept, J=6.1Hz,
ppm 1H), 3.71 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.78-6.80 (m,
2H), 7.18-7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.0, 55.2, 69.6, 70.5, 113.6, 129.0, 131.1,
ppm 158.9.
EMAR (EI+): Calculated for (M+)C11H16O2: 180.1150 found: 180.11.
1-methoxy-4-(neopentyloxymethyl)benzene

5af
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 084 (s, 9H), 3.01 (s, 2H), 3.73 (s, 3H),
ppm 4.38(s, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.16-7.21
(m, 2H).
13 26.7, 32.0, 55.2, 72.8, 80.5, 113.6, 128.8,
C RMN (CDCl3; 75.5MHz):
131.1, 158.8.
ppm
1-(tert-butoxymethyl)-4-methoxybenzene

5ag
1
ppm 6.80 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 27.7, 55.3, 63.7, 73.2, 113.7, 128.9, 131.9,
ppm 158.8.
1-methoxy-4-(tert-pentyloxymethyl)benzene

5ah
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.85 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.52 (q,
ppm J=7.8Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 6.77-
6.80 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 8.3, 25.2, 32.7, 55.2, 63.2, 75.2, 113.6,
ppm 128.7, 132.0, 158.7.
2.3.- Etherification reaction of secondary benzyl alcohols.
2.3.1. Etherification reaction of 1-indanol.
Etherification of racemic indanol.

R-OH 3
4a 5ba
4c 5bc
4e 3be
4i 3bi
Herein after we report the files corresponding to the ethers obtained

through a gold(III) catalyzed reaction between 1-indanol and the alcohols 4a, 4c,
4e, 4i.
The reaction conditions employed are similar to those previously described in

paragraph 2.2, either for Method A, B and C.
(Method A), Table 4.6(Method B), Table 4.7 (Method C).
1-(cyclopentylmethoxy)-2,3-dihydro-1H-indene

5ba
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.16-1.21 (m, 2H)1.44-1.51 (m, 4H),1.62-
ppm 1.72 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 1H), 2.05-2.15
(m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.62-2.76 (m,
1H), 2.29-3.03 (m, 1H), 3.26-3.37 (m, 2H),
4.18-4.85 (m, 1H), 7.11-7.32 (m, 4H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 25.3, 29.6, 29.6, 30.1, 32.3, 39.6, 73.2, 83.1,
ppm 124.7, 124.9, 126.2 128.0, 143.1, 143.6.
1-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indene

5bc
1
ppm 2.22-2.33 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.95-
3.06 (m, 1H), 3.53 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.48 (q,
J=6.6, 4.3Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.33
(m, 2H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 15.5, 30.1, 32.4, 63.9, 82.9, 124.8,
ppm 124.9,126.2, 128.1, 143.0, 143.8.
1-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-indene

5be
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.15 (dd, J=6.1, 1.0Hz, 6H), 1.86-1.97 (m,
ppm 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.71 (quint,
J=7.7Hz, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.78 (sept,
J=6.1Hz, 1H), 4.91 (t, J=6.2Hz, 1H), 7.10-
7.17 (m, 3), 7.27-7.30 (m, 1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.5, 23.1, 29.9, 33.6, 70.2, 80.9, 124.6,
ppm 124.7, 126.3, 127.9, 143.3, 143.8.
1-(cycloheptyloxy)-2,3-dihydro-1H-indene


5bi
1
ppm 1.68 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.24-2.35
(m, 1H), 2.64-2.74 (m,1H), 3.61 (sept,
J=6.0Hz, 1H) 4.90 (t, J=6.1Hz, 1H), 7.11-
7.16 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.8, 23.0, 28.2, 28.4, 29.9, 33.6, 34.2, 35.1,
ppm 78.9, 80.8, 124.6, 124.7, 126.3, 127.8, 143.2,
143.9.
Etherification of chiral indanol.
OH O
5 mol% NaAuCl4
+ HO
70C, 1-3h
(S)-2b 4e ( )-5be

paragraph 2.2, for Method B .
The crude material was purified by flash column chromatography (hexane). The
racemic ether of o indanol was obtained in 96% yield.
1-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-indene
(See Experimental Section, paragraph 2.3.1, product 5be)
Substrate 3
2c 5ce
2d 5de
2e 5ee
2f 5fe
A mixture of alcohol 2c-f, alcohol 4 and NaAuCl4 was added to a flask fitted and
was heated. After being refluxed for 16h, the reaction mixture was cooled to room
temperature, diluted with ethyl acetate (5mL), and filtered over Aluminium oxide
activated. Then the solution was evaporated under reduced pressure.
Method D: 2c-f (1eq, 0.4mmol)

4 (5eq, 2mmol)
Na AuCl4 (5mol%)
70C/ 16h
Method E: 2c-f (1eq, 0.4mmol)
4 (5eq, 2mmol)
Na AuCl4 (5mol%)
100C/ 16h
(Method D), Table 4.9 (Method E).
Benzhydrol
(isopropoxymethylene)dibenzene

5ce
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.16 (d, J=6Hz, 6H), 3.62 (sept, J=6Hz, 1H),
ppm 5.43 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 10H).

13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 22.2, 69.0, 80.4, 127.0, 127.2, 128.2, 142.2.
ppm
Methyl DL-mandelate
1
The analysis of H NMR indicated that the reaction proceeded
quantitatively. However, it was not possible to isolate the product, because it
decomposed in the purification.
Sec-phenethyl alcohol
(1-isopropoxyethyl)benzene

5ee
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.06 (d, J=6Hz, 3H), 1.11 (d, J=6Hz, 3H),
ppm 1.37 (d, J=6Hz, 3H), 3.44 (sept, J=6Hz, 1H),
4.50 (q, J=6Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 8H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 21.3, 23.3, 24.7, 68.4, 74.5, 126.0, 127.1,
ppm 128.2, 144.8.
EMAR (EI+): Calculated for C8H9O: 121.0653 found for [M-43]+: 121.0640.
9-Fluorenol
9-isopropoxy-9-H-fluorene

5fe
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.13 (d, J=6Hz, 6H), 3.74 (sept, J=6Hz, 1H),
ppm 5.50 (s, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.53-7.59
(m, 4H),.
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 23.7, 69.9, 79.7, 119.8, 125.4, 127.4, 128.7,
ppm 140.4, 144.3.
3.- Etherification of non benzylic alcohols.
3.1.- Etherification reaction of aliphatic tertiary alcohols.
R-OH 5
OH
4g 5gj
4h 5hj
Method F:
A mixture of alcohol 4j (2mmol), alcohol 4g-h (0.4mmol) and NaAuCl4 (5mol%)

was added to a flask fitted and was heated to 85C. After being refluxed for 16h,
the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate
(5mL), and filtered over Aluminium oxide activated. Then the solution was
evaporated under reduced pressure.
(Method D).
(3-(tert-pentyloxy)propyl)benzene

5hj
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 0.80 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.05 (s, 6H), 1.42 (q,
ppm J=7.5Hz, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 2.61 (t,
J=7.8Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.07-
7.22 (m, 5H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 8.2, 25.0, 32.1, 32.5, 32.7, 60.2, 74.4, 125.5,
ppm 128.2, 128.4, 142.3.
(3-tert-butoxypropyl)benzene


5gj
Yield (%): 40
1
H RMN (CDCl3; 300MHz): 1.13 (s, 9H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.63 (t,
ppm J=8.1Hz, 2H), 3.3 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.09-
7.24 (m, 4H).
13
C RMN (CDCl3; 75.5MHz): 27.6, 32.1, 32.4, 60.7, 72.5, 125.6, 128.2,
ppm 128.4, 142.2.
3.2.- Etherification reaction of aliphatic secondary alcohols.
Method G:
A mixture of alcohol 4j (2mmol), alcohol 4i (0.4mmol) and NaAuCl4 (5mol%) was

added to a flask fitted and was heated to 85C. After being refluxed for 16h, the
reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (5mL),
and filtered over Aluminium oxide activated. Then the solution was evaporated
under reduced pressure.

The analysis by 1H NMR indicates that the synthesis of the asymmetric ether has
not taken place. The starting materials were recovered unchanged after purification
by flash column chromatography (hexane).
4.- Etherification of phenolic alcohols.

paragraph 2.2, for Method B.
The analysis by 1H NMR indicates that the synthesis of the asymmetric ether has
not taken place. However, a mixture of condensation products in the aromatic ring
was observed.

Mancha

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Mancha

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

DEPARTAMENT DE QUIMICA ORGNICA

CATLISIS CON METALES DE TRANSICIN:

GISELA MANCHA SEGU

- Dr. Vctor Sotero Martn Garca

Va ser dirigida per:

Copyright: Servei de Publicacions

Dipsit legal: V-3439-2011

Departamento de Qumica Orgnica

Catlisis con metales de transicin: Reacciones de

D. Gregorio Asensio Aguilar, Catedrtico de Universidad adscrito al

Que Da. Gisela Mancha Segu ha realizado bajo nuestra

Catlisis con metales de transicin: Reacciones de acoplamiento

y autorizamos la presentacin de la correspondiente memoria en

A efectos oportunos, expiden y firman la presente autorizacin:

Fdo: Gregorio Asensio Aguilar Fdo: Mercedes Medio Simn

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRNIMOS

Reacciones de acoplamiento cruzado

Parte experimental 116

Reacciones de adicin de sulfxido a enlaces triples

Antecedentes bibliogrficos 168

Resultados y discusin 201

Parte experimental 228

Reacciones de acoplamiento cruzado e hidratacin

Antecedentes bibliogrficos 262

Resultados y discusin 286

Parte experimental 312

Results and discussion 377

Experimental section 404

INTRODUCCIN GENERAL Y OBJETIVOS

La catlisis con metales es un campo de investigacin importante tanto en la

1.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado.

Las reacciones de acoplamiento cruzado de reactivos organometlicos con

distinguen los siguientes tipos de reacciones de acoplamiento cruzado (esquema

Por su parte, la reaccin en carbonos de hibridacin sp2 o sp estuvo limitada hasta

Grignard3, as como LiCuCl4 para las reacciones de acoplamiento cruzado con

Posteriormente, en 1972, la reaccin catalizada por nquel de reactivos de Grignard

Tras estos avances, otros metales de transicin y reactivos organometlicos han

organometlicos de 1-alquenil aluminio10, zinc11 y circonio12 con haluros de vinilo

Una aproximacin complementaria consiste en la reaccin de acoplamiento directo

alternativa es que no es necesaria una preparacin previa del reactivo

1.2.- Reaccin de adicin de nuclefilos a enlaces triples.

A diferencia de otros metales, el desarrollo de la qumica del oro ha sido ms bien

La mayora de las reacciones catalizadas por oro estn relacionadas con la

reacciones de isomerizacin de furanos a fenoles con sales de oro(III)36. La

2.- Objetivos generales.

Como ya se ha comentado anteriormente, los objetivos generales de la presente

Por tanto, los objetivos planteados se concretan en los siguientes puntos:

Reacciones de acoplamiento cruzado:

- Reacciones de Suzuki-Miyaura dirigidas a la arilacin en a un grupo

Reacciones de adicin de nuclefilos a alquinos:

- Reacciones de hidratacin de teres de oxima proparglicos catalizadas

Sntesis de teres catalizada por oro(III)

2.1.- Contexto de los objetivos planteados.

La aplicacin de los metales de transicin en Sntesis Orgnica ha experimentado

Las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, o nquel entre un

Asimismo, en los ltimos aos la qumica del hierro ha experimentado un gran

Por ltimo, en el cuarto captulo siguiendo con las reacciones de adicin de

2.- Reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.

2.1- Consideraciones generales.

2.2- Aplicaciones de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas

2.2.1.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfxidos.

2.2.1.1.- Reacciones con electrfilos de hibridacin sp3.

2.2.1.2.- Reacciones con electrfilos de hibridacin sp2.

2.2.2.- Reacciones de acoplamiento cruzado con sulfonas.