Funes hepticas

Prof. Dawidson Assis Gomes

Departamento de Bioqumica e Imunologia
 Introduo
O fgado possui um papel central no
metabolismo, tanto por sua localizao
anatmica como por suas vrias funes
Ele recebe sangue venoso do intestino, e
assim, todos os produtos da digesto, passam
pelo fgado antes de entrarem na corrente
sistmica
 Introduo
O fgado a maior rgo do corpo e, nos
adultos pesa 1500 g
suprido com sangue por duas fontes: a
artria heptica e a veia porta
Aproximadamente 75% do fluxo sanguneo
suprido pela veia porta
O sangue deixa o fgado vai para o sistema
venoso atravs da veia heptica>veia cava
inferior
Estrutura do fgado
Estrutura do fgado

Anatomia segmentada de Couinaud

 Estrutura do fgado

http://www.nlm.nih.gov/research/visible/visible_human.html
http://anatline.nlm.nih.gov/AnatQuest/ViewerApplet/aqrendered.html
 Estrutura do fgado

http://anatline.nlm.nih.gov/AnatQuest/ViewerApplet/aqrendered.html
 Estrutura do fgado
O fgado composto por um grande nmero
de lbulos, cada qual com uma formao
polidrica
 Estrutura do fgado
Os sinusides so revestidos por:
1) Clulas endoteliais vasculares que so
conectadas frouxamente uma com as outras
2) Clulas de kupffer, so fagcitos
mononucleares, encontrados nas lacunas
entre as clulas endoteliais
 Estrutura do fgado
3) Clulas estelares hepticas
- Acumulam vitamina A
- Produo e manuteno de matrix
extracelular
- Controle do tnus microvascular
- Funo importante na regenerao heptica
- Quando ativadas contribuem para liberao
excessiva de colgeno contribuindo para a
fibrose heptica (cirrose)
 Estrutura do fgado
4) Clulas Pit
- Importantes na defesa contra infeces virais
e metstase de tumores
- Atividade de linfcito matador (natural killer)
 Estrutura do fgado
Hepatcitos
- Mais de 60% das clulas do fgado so
hepatcitos
- Um hepatcito:
- Contm mais de 1000 mitocndrias
- Aproximadamente 300 lisossomos
 Estrutura do fgado
Colangicitos: O volume e a composio da
bile alterada por estas importantes clulas.

Hepatcitos Colangicitos

Cl-

cidos Biliares HCO3-

 FUNES DO FGADO
O fgado possui a capacidade de se regenerar
Apenas 10 a 20% do fgado funcionante so necessrios para
manter a vida
Responsvel por inmeras funes metablicas do corpo
Principais funes:
Metabolismo de carboidratos, protenas e lipdios
Armazenamento e ativao das vitaminas e minerais
Formao e excreo de bile
Converso da amnia em uria
Metabolismo esteride
Ao como filtro e cmara de irrigao
Funo Marcadores plasmticos da
disfuno
Catabolismo do heme bilirrubina
Metabolismo de carboidratos Glicose
Sntese de protenas albumina
tempo de protrombina
Catabolismo de protenas amnia
uria
Metabolismo de lipdeos Colesterol
triglicerdeos
Metabolismo de drogas meia-vida biolgica da droga
Metabolismo dos cidos biliares cidos biliares
 METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Galactose e frutose , produtos da digesto dos carboidratos,
so convertidos em glicose no hepatcito
Armazena glicose, como glicognio, e o envia ao sangue
quando os nveis se encontram diminudos.
- No fgado temos a glicose 6 fosfatase que desfosforila a
glicose 6 fosfato produzindo a glicose para manter a
concentrao de glicose perifrica
- Um fgado de um adulto armazena 80 g de glicognio, e no
estado de jejum libera cerca de 9 g de glicose por hora
Produz glicose (gliconeognese) a partir de precursores como
cido ltico, aminocidos glicognicos
 METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
Problemas:

Agudas e graves diminuio da glicogenlise e

gliconeognese (hipoglicemia)

Crnicas e cirrose Diminuio da degradao da insulina ,

resistncia insulina e hiperinsulinemia (intolerncia
glicose e hiperglicemia)
 METABOLISMO DE PROTINAS
A sntese heptica de protenas importante, pois a maioria da
protenas plasmticas so sintetizada no fgado.
A albumina a protena do sangue mais abundante e sintetizada
exclusivamente pelo fgado.
Concentraes baixas de albumina no plasma ocorrem comumente na
doena heptica, mas o melhor ndice da funo da sntese dos
hepatcitos a produo dos fatores de coagulao II, VII, IX e X, que
sofrem uma g-carboxilao ps-traduo em resduos glutamil
especficos, permitindo que eles se liguem ao clcio.
Como um grupo, sua concentrao funcional pode ser facilmente
avaliada em laboratrio pela medida do tempo de protrombina.
O fgado sintetiza tambm a maioria das a e b-globulinas. A
concentrao plasmtica destas globulinas modifica-se nas
hepatopatias e doenas sistmicas; neste ultimo caso, as alteraes
formam uma parte importante da resposta de fase aguda doena.
 METABOLISMO DE PROTINAS
Problemas:

Aguda e crnica diminuio da sntese de protenas plasmticas

(hipoprotrombinemia, hipoalbuminemia)

Crnico- diminuio do ciclo da uria (aumento da concentrao

plasmtica de aas amoniognicos, aumento na sntese de falsos
neurotransmissores, aumento da hiperamonemia, aumento da fibrose
heptica)
 METABOLISMO DE LIPDIOS
Os cidos graxos da dieta e do tecido adiposo so
convertidos em acetil coenzima A (CoA) pelo
processo de beta-oxidao para produzir energia
(alternativa de energia quando a glicose no est
disponvel )
Os corpos cetnicos so produzidos
O fgado sintetiza e hidrolisa triglicerdeos ,
fosfolipdeos, colesterol e lipoprotenas
 METABOLISMO DE VITAMINAS e
MINERAIS
Est envolvido no armazenamento , ativao e transporte de
vitaminas e minerais
Armazena todas as vitaminas lipossolveis , alm de zinco,
ferro, cobre, magnsio e vitamina B12
As vitaminas sintetizadas hepaticamente transportam
vitamina A, ferro, zinco e cobre
O caroteno convertido em vitamina A,
A vitamina D convertida em sua forma ativa pelo
fgado
 OUTRAS FUNES
O fgado forma e excreta a bile: envolvida na digesto e
absoro de gorduras e vitaminas lipossolveis e conjugao
e excreo de bilirrubina
Os esterides so metabolizados no fgado: inativa e excreta
aldosterona, glicocorticides, estrgeno , progesterona e
testosterona
Responsvel pela desintoxicao de substncias como lcool
e drogas
Atua como um filtro e cmara de irrigao e pelo
armazenamento de sangue que retorna da veia cava, como
na Insuf. Cardaca direita.
Quase totalidade das protenas plasmticas, exceto as
imunoglobulinas, so produzidas no fgado: fatores
plasmticos de coagulao sangunea V, VII, IX, X e XIII
Funo Marcadores plasmticos da
disfuno
Catabolismo do heme bilirrubina
Metabolismo de carboidratos Glicose
Sntese de protenas albumina
tempo de protrombina
Catabolismo de protenas amnia
uria
Metabolismo de lipdeos Colesterol
triglicerdeos
Metabolismo de drogas meia-vida biolgica da droga
Metabolismo dos cidos biliares cidos biliares
Algumas caractersticas clnicas de
dados severos ao fgado

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2005 Elsevier
 Metabolismo da Bilirrubina
A bilirrubina um
produto metablico do
heme
Cerca de 75% da
bilirrubina derivada
da hemoglobina dos
eritrcitos senescentes,
que so fogocitados
pelas clulas
mononucleares do
bao, medula ssea e
fgado Downloaded from: StudentConsult (on 6 May 2010 04:05 AM)
2005 Elsevier
Metabolismo normal da bilirrubina

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2005 Elsevier
Ictercia pr-heptica (hemoltica). H um aumento da concentrao plasmtica
de bilirrubina total decorrente do excesso da frao no conjugada
 Ictercia intra-heptica. A bilirrubina no plasma est aumentada
devido ao aumento da frao conjugada. Atividades de enzimas sricas
Aumentadas significam dano heptico
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2005 Elsevier
 Ictercia ps-heptica. A bilirrubina no plasma est aumentada
devido ao aumento da frao conjugada. A obstruo dos ductos biliares no
permite a passagem da bile para o intestino. As fezes possuem uma cor
caracteristca plida
 HEPATOPATIAS
Podem ser agudas ou crnicas, herdadas ou
adquiridas
Classificao:
Hepatite viral fulminante
Hepatite fulminante
Hepatite crnica
Hepatite alcolica
Cirrose
Hepatopatias colestticas
Distrbios hereditrios
 HEPATITE VIRAL AGUDA
uma inflamao disseminada do fgado
causada pelos vrus das hepatites A, B, C, D e
E
 HEPATITE VIRAL AGUDA
Agentes menores: vrus Epstein-Barr,
citomegalovrus, herpes simples, febre
amarela e rubola podem provocar
HEPATITE A:
Transmisso: via fecal-oral
Via: gua potvel , alimentos e guas de esgoto
contaminados
 HEPATITE VIRAL AGUDA
HEPATITE A:
Sintoma: anorexia
Outros: nuseas, vmitos, dor abdominal no
quadrante superior direito, urina escura e ictercia
Normalmente se recuperam rapidamente, mas
no esto livres de complicaes srias
 HEPATITE VIRAL AGUDA
HEPATITE B e C:
Transmisso: sangue, derivados do sangue,
smem, saliva
Via: Agulhas contaminadas, transfuses
sanguneas, feridas ou cortes abertos, respingos
na boca ou olhos ou contato sexual
A hepatite crnica ativa pode tambm progredir
para cirrose e insuficincia heptica
 HEPATITE VIRAL AGUDA
HEPATITE D:
dependente do vrus da hepatite B para
sobreviver e propagar em humanos
Pode ser coinfeco (que ocorre ao mesmo
tempo que a HBV) ou uma superinfeco
HEPATITE E:
raro nos EUA, mas frequente em muitos pases
da sia meridional, leste e central ; norte , leste e
oeste da frica e Mxico
Transmisso: via oral-fecal
Via: gua contaminada
 HEPATITE VIRAL AGUDA
Sintomas so divididos em quatro fases:
FASE PRODRMICA:
Inicial
Afeta cerca de 25% dos pacientes causando febre, artralgia,
erupo e angiodema (inchao similar urticria, porm o inchao
encontra-se por baixo da pele ao invs de estar sobre a superfcie)
FASE PR-ICTRICA:
Mal-estar, fadiga, mialgia (dor muscular), anorexia, nuses, vmito
, disgeusia (alterao do paladar) e disosmia (perda parcial da fala)
Dor epigstrica
FASE ICTRICA:
Ictercia
FASE CONVALESCENTE:
Ictercia e outros sintomas comeam a ceder
Recuperao completa: 95% HAV, 90% HBV, apenas 15 a 30% de
HCV aguda
Testes de funo heptica se normalizam dentro de 6 semanas
 HEPATITE FULMINANTE
uma sndrome na qual a disfuno heptica grave
acompanhada por encefalopatia heptica.
Definida pela ausncia de hepatopatia preexistente e
pelo desenvolvimento de encefalopatia heptica
dentro de 8 semanas aps o incio da doena.
Causas: Hepatite viral (75%), toxicidade qumica
(acetaminofeno, reaes a drogas, cogumelos
venenosos, venenos industriais) e doena de Wilson,
fgado gordurosos da gravidez, sndrome de Rey,
isquemia heptica, obstruo da veia heptica e
malignidades disseminadas
Complicaes: edema cerebral, coagulopatia,
sangramento, anormalidades cardiovasculares,
insuficincia renal , complicaes pulmonares, distrbios
cido-base, desequilbrios de eletrlitos , sepse e
pancreatite
 HEPATITE CRNICA
O paciente deve ter pelo menos um curso de 6 meses
de hepatite ou evidncia bioqumica e clnica de
hepatopatia com achados de bipsia confirmatrios de
inflamao heptica sem resoluo
Etiologia: auto-imune, virais (HCV), metablicas
(doena de Wilson, hemocromatose (depsito de ferro
nos tecidos em virtude de seu excesso no organismo) e
deficincia de alfa- antitripsina ou txicas (drogas alfa-
metildopa, nitrofurantona, papaverina, dantrolene,
clometacina e ticrinafeno )
Auto-imune: quando outras causas como vrus,
agentes hepatotxicos e doenas metablicas so
excludas- presena de anticorpos antinucleares e de
musculatura lisa, hipergamaglobulinemia
Tratamento: corticides
 HEPATITE LCOLICA E
CIRROSE
Doena heptica mais comum - 4 causa de
morte entre os americanos na maturidade
Acetaldedo causa dano estrutura e funo da
membrana mitocondrial
Muitas variveis podem predispor alguns
indivduos hepatopatia alcolica:
polimorfismos genticos das enzimas que
metabolizam o lcool , sexo , coexposio a
outras drogas, infeces por vrus
hepatotrpicos, fatores imunolgicos, estado
nutricional deficiente
 HEPATITE LCOLICA E
CIRROSE
A patognese da hepatopatia alcolica progride
em 3 estgios:
Esteatose heptica
Hepatite alcolica
Cirrose
ESTEATOSE HEPTICA
- Causada por culminao de distrbios metablicos:
- 1) Aumento na mobilizao de cidos graxos de um tecido adiposo
- 2) Aumento na sntese heptica de cidos graxos
- 3) Diminuio na oxidao de cido graxo
- 4) Aumento na produo de triglicerdeos
- 5) Aprisionamento de triglicerdeos no fgado
- reversvel com abstinncia do lcool, mas se continuar
pode evoluir a cirrose
 HEPATITE LCOLICA E
CIRROSE
HEPATITE ALCOLICA
- Caracterizada :
1) Hepatomegalia
2) Elevao modesta dos nveis de transaminase
3) Concentraes de bilirrubina srica elevadas
4) Concentraes de albumina srica normais ou diminudas
5) Anemia
6) Trombocitopenia
7) Dor abdominal
8) Anorexia
9) Nuseas e vmitos
10) Fraqueza
11) Diarria
12) Perda de peso ou febre
- reversvel com abstinncia do lcool, mas a condio de muitos
indivduos progredir para o terceiro estgio
 HEPATITE LCOLICA E
CIRROSE
CIRROSE ALCOLICA
- Ou os pacientes podem imitar sintomas da hepatite
alcolica ou desenvolver:
- Ascite
- Sangramento gastrointestinal
- Hipertenso portal
- Encefalopatia heptica
- Outros sintomas de hepatopatia
- O prognstico depender da abstinncia do lcool
e do grau de complicaes j desenvolvidas
HEPATOPATIAS COLESTTICAS

CIRROSE BILIAR PRIMRIA

- uma doena colesttica crnica causada por destruio
progressiva de ductos biliares intra-hepticos pequenos
- A rvore biliar extra-heptica e ductos intra-hepticos
maiores so normais
- 90% so mulheres
- Progride lentamente e eventualmente resulta em cirrose,
hipertenso portal, transplante de fgado ou morte
- uma doena imunomediada (anticorpos sricos, nveis de
imunoglobulina elevados, complexos imunolgicos
circulantes e resposta imunolgica mediada por clulas
deprimidas esto presentes)
- Complicaes graves: osteopenia, hipercolesterolemia,
deficincia de vitaminas lipossolveis
HEPATOPATIAS COLESTTICAS

COLANGITE ESCLEROSANTE
- uma outra forma de hepatopatia colesttica crnica
- Ocorre uma inflamao fibrosante dos segmentos de
ductos biliares extra-hepticos
- Complicaes: hipertenso portal, insuficincia heptica,
colangiocarcinoma, deficincias de vitaminas lipossolveis,
osteodistrofia heptica (devido esteatorria)
- Possveis causas: auto-imune, 75% possuem doenas
intestinal inflamatria (colite ulcerativa)
- 60-70% dos indivduos so homens
 DISTRBIOS HEREDITRIOS

- Incluem: hemocromatose, doena de Wilson, deficincia

de alfa1-antitripsina
- Hemocromatose
- Doena hereditria de sobrecarga de ferro ( 20 a 40 mg
comparado com 0,3 a 0,8 g nos indivduos normais )
- Sintomas: hepatomegalia, varizes esofgicas, ascite,
funo sinttica heptica prejudicada, pigmentao
anormal da pele, intolerncia glicose, envolvimento
cardiaco, hipogonadismo, artropatia, carcinoma
hepatocelular (podem se desenvolver)
 DISTRBIOS HEREDITRIOS
- Doena de WIlson
- Distrbio autossmico recessivo associado excreo biliar de
cobre prejudicada
- Acmulo de cobre em vrios tecidos: fgado, crebro, crnea e rins
- Diagnstico: baixos nveis sricos de ceruloplasmina
- Sintomas: hepatite crnica , fulminante ou aguda secundria
doena , sinais neurolgicos
- Tratamento: agentes quelantes, suplementao com zinco, dieta
com baixo teor de cobre

- Deficincia de alfa1-antitripsina
- Pode causar doenas de fgado e pulmo
- uma glicoprotena encontrada no soro e fluidos corpreos, inibe
vrias enzimas proteolticas
- A colestase ou cirrose causada por esta deficincia
- Sem tratamento, exceto o transplante
AVALIAO LABORATORIAL DA
FUNO HEPTICA

- Os marcadores laboratoriais bioqumicos: avaliar e

monitorar os pacientes que tem ou esto sob
suspeita de ter hepatopatia
- Ensaios de enzima: medem a liberao de
enzimas hepticas
- Outros testes: medem a funo heptica
 AVALIAO LABORATORIAL DA
FUNO HEPTICA
Excreo heptica
BILIRRUBINA - produo excessiva de bilirrubina, defeito na
SRICA TOTAL captura ou conjugao heptica

BILIRRUBINA Bilirrubina no conjugada, aumentada com

SRICA INDIRETA produo excessiva de bilirrubina (hemlise),
defeitos hereditrios e efeitos de drogas
BILIRRUBINA Bilirrubina conjugada; aumentada com excreo
SRICA DIRETA diminuda de bilirrubina, doena hepatobiliar,
colestase intra e extra-heptica, sepse
BILIRRUBINA NA Mais sensvel que a bilirrubina srica total;
URINA confirma se a hepatopatia a causa da ictercia

CIDOS BILIARES Reflete a eficcia da reabsoro ileal e extrao

SRICOS heptica de cidos biliares da circulao portal;
aumentam com a hepatopatia , pouca util. clnica
 AVALIAO LABORATORIAL DA
FUNO HEPTICA
TESTES COLESTTICOS

FOSFATASE Enzima amplamente encontrada no fgado,

ALCALINA SRICA placenta, intestino, rins e leuccitos. Nveis
aumentados: colestase, distrbios sseos,
gravidez
LEUCINA Peptidase celular; aumentada na colestase e
AMINOPEPTIDASE sugere origem hepatobiliar de elevao da
fosfatase alcalina, pode aumentar c/ a gravidez
GAMA-GLUTAMIL Enzima associada com membranas dos
TRANSPEPTIDASE hepatcitos ; presente nos rins, corao,
pncreas e crebro; aumentada com a
GGT hepatopatia, doena neuromuscular, d
pancretica, d pulmonar, diabetes e ingesto de
lcool
 AVALIAO LABORATORIAL DA
FUNO HEPTICA
ENZIMAS HEPTICAS

Alanina Aumenta com dano da clula heptica

aminotransferase
Aspartato Aumentada com dano da clula heptica
aminotransferase
 AVALIAO LABORATORIAL DA FUNO
HEPTICA
PROTENAS SRICAS

TEMPO DE A maioria dos fatores de coagulao do sang.

PROTROMBINA so sintetizados no fgado; a defic.vit.K e sntese
dimin. Dos fatores de coagulao aumentam o
tempo de protrombina e risco de sangramento
ALBUMINA SRICA A principal exportao de ptn sintetizada no
fgado e fator mais impte na manuteno da P.
onctica plasm., na disf. Heptica sua sntese
est diminuda
GLOBULINA SRICA Globulinas afa 1 e 2 so sintetizadas no fgado ,
aumentada com a hepatopatia crnica, uso
diagnstico limitado em d hepatobiliar
 AVALIAO LABORATORIAL DA FUNO
HEPTICA
MARCADORES DE HEPATOPATIAS
ESPECFICAS
FERRITINA SRICA Principal protena de armazenamento de ferro; o
nvel aumentado um indicador sensvel de
hemocromatose gentica

CERULOPLASMINA Principal protena ligante de cobre sintetizada

pelo fgado; diminuda na doena de Wilson

ALFA- Principal protena plasmtica circulante ;

FETOPROTENA aumentada com carcinoma hepatocelular

ALFA-1- A principal funo inibir a atividade da tripsina

ANTITRIPSINA srica; diminuda em deficincia de alfa-1
antitripsina, a qual pode causar dano heptico e
pulmonar
 AVALIAO LABORATORIAL DA FUNO
HEPTICA
TESTES ESPECFICOS PARA HEPATITE
VIRAL

IgM anti-HAV Marcador da hepatite A: infeco atual ou recente

IgG anti - HAV Marcador da hepatite A: infeco atual ou anterior

HBsAg Marcador para hepatite B: positivo na maioria

dos casos de infeco aguda e crnica
IgM ou IgG Anti-HBc
Marcador para hepatiteB: positivo na maioria dos
casos de infeco aguda e crnica; positivo em
portadores
 Testes de funo heptica anormal

AST > 3x URL AST < 3x URL

ALP < 2x URL ALP > 2x URL

Doena hepatocelular Doena colesttica

Albumina Albumina Albumina

Albumina
Normal diminuda diminuda
Normal

Hepatite Hepatite Colestase Colestase

aguda crnica aguda crnica
Ultra-som ou colangiografia
percutnea

ASP = aspartato aminotransferase e URL = Limite de referncia superior

 Referncias Bibliogrficas
Bioqumica Mdica, John W. Baynes & Marek
H. Dominiczak, Ed. 2, Captulo 28
Textbook of Medical Physiology, Ed. 11,
Guyton & Hall, Chapter 70
The Liver Biology and Pathobiology, Irwin M.
Arias, James L. Boyer, et. al., Fourth Edition
Fundamentos de Qumica Clnica, Carl A.
Burtis et. al., Ed. 6.