5-fluorouracilo tpico es una terapia dirigida Novel para el tumor odontognico

Keratocystic

Nicholas J. Ledderhof , DDS * ,Marco F. Caminiti , DDS, MEd ,Grace Bradley , DDS, MSc
,David K. Lam , MD, DDS, PhD ,,
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http://dx.doi.org.pbidi.unam.mx:8080/10.1016/j.joms.2016.09.039
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Propsito

El frmaco antimetabolito, 5-fluorouracilo (5-FU), se utiliza en el tratamiento de diversos cnceres,

incluyendo carcinomas de clulas basales (BCC). Los autores plantearon la hiptesis de que los
tumores odontognicos keratocystic (kots) responderan a 5-FU tratamiento debido a sus
similitudes con los CCB en etiopatogenia molecular.

Materiales y mtodos

Se realiz un estudio de cohorte ambispectivo de la eficacia del tratamiento de tpica 5-FU en

kots. Las variables independientes incluyeron la aplicacin tpica de 5% 5-FU o modificados
solucin de Carnoy (MC) despus de la enucleacin y osteotoma perifrica de la Universidad de
Toronto desde 2006 hasta 2014. Las variables de resultado incluyeron el tiempo hasta la
recurrencia y la lesin del nervio perifrico. Especmenes KOT en estos pacientes se
inmunotieron con p53, Ki-67, timidilato sintetasa (TS), fosforilasa timidilato (TP), y
dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) anticuerpos. Puntuaciones de tincin semicuantitativos se
calcularon para todas las secciones de inmunohistoqumica examinados. La estadstica
descriptiva se calcularon utilizando la prueba exacta de Fisher y el anlisis de Kaplan-Meier segn
sea apropiado con el P valor establecido en 0,05.

resultados

Se revisaron los treinta y dos pacientes con KOTS 32 (41% en mujeres y 59% en los hombres).
No hubo recurrencias KOT en el grupo de 5-FU (n = 11), mientras que haba 4 recidivas en el
grupo MC (n = 21; P = 0,190). Hubo una incidencia significativamente menor de inferior
parestesia del nervio alveolar con 5-FU tratamiento ( P = 0,039). La tincin inmunohistoqumica
mostr la regulacin positiva de TP ( P <0,0001) y DPD ( P <0,0001) y ningn cambio en TS ( P >
0,05) en inflamado kots.

conclusiones

5-FU trata con eficacia kots con menos morbilidad postoperatoria que el tratamiento convencional
con MC. TS bajos y expresiones TP regulados en KOTS inflamadas sugieren una mayor eficacia
de 5-FU en KOTS inflamadas. Topical 5-FU es una nueva terapia para kots y proporciona un
enfoque molecular dirigida al tratamiento.

Tumores odontognicos Keratocystic (kots) son lesiones benignas que ocurren en el maxilar o la
mandbula con potencial para la morbilidad grave. Informes de la erosin sea, 1 invasin orbital,
2 extensin de la base del crneo, 3 y violacin fosa temporal 4 muestran la naturaleza agresiva
de esta lesin. Anteriormente conocido como queratoquiste (QQOs), KOTS fueron reclasificados
posteriormente como un tumor por la Organizacin Mundial de la Salud para representar mejor la
naturaleza de esta lesin neoplsica. 5

Histricamente, el tratamiento de la KOT involucrado enucleacin sencilla; sin embargo, esto no

fue ptima debido a una alta tasa de recurrencia. Otras opciones de tratamiento incluyen
marsupializacin, legrado, osteotoma perifrica, aplicacin de la solucin adyuvante, la
eliminacin de la mucosa suprayacente, o reseccin, solo o en combinacin. 6 ; 7 ; 8 La
enucleacin sola result en tasas de recurrencia tan altas como 56%, mientras que la reseccin
result en tasas de recurrencia ms cerca de 0%. 8 ; 9 aplicacin complementario de un fijador
qumico llamado solucin de Carnoy (CS; alcohol absoluto, cido actico glacial, cloroformo, y
cloruro frrico) fue mostrado para disminuir la tasa de recurrencia despus de la enucleacin. Sin
embargo, el cloroformo se elimin de CS debido a su carcinogenicidad, dando lugar a CS
modificado (MC). 10 ; 11 Un estudio reciente asociado el uso de CM con tasas de recurrencia
significativamente ms altas que con el CS originales. 12 Las tasas de lesin de nervios
perifricos despus de la aplicacin de CS se estimaron en 18,2% 13 despus de la aplicacin
directa de la solucin sobre el nervio con el protocolo 3 minutos definido por Frerich et al. 14 El
nitrgeno lquido despus de la enucleacin de la lesin result en tasas de recurrencia de 11,5%,
15 que es similar a la recurrencia tarifas con CS. 8 ; 13

Se ha propuesto un enfoque dirigido al tratamiento KOT basado en la comprensin actual de la

gentica molecular de kots. 16 ; 17 Los estudios moleculares que se centran en la ruta de gen
supresor de tumor protena patched de homlogos (PTCH) han dado un enfoque de tratamiento
especfica para los carcinomas de clulas basales (BCC). Se sabe que KOTS desarrollan a travs
de mutaciones genticas PTCH similares a los CCB. 18 Las mutaciones en PTCH1 causa
smoothened (SMO) de activacin y sonic hedgehog (SHH) de sealizacin, lo que resulta en el
crecimiento neoplsico. 19 Ms recientemente, Rui et al 20 informaron que SMO alteraciones
genticas probablemente juegan un papel importante en el desarrollo KOT. Este hallazgo sugiere
que SHH va de sealizacin antagonismo podra ser una manera eficaz de kots objetivo
molecularmente a travs de la inhibicin SMO y la supresin de SHH factores de transcripcin. 21
Un estudio reciente ha demostrado que vismodegib administrado por va oral, un inhibidor de
SHH, podra ayudar a reducir el nmero y la morbilidad de mltiples CCB y kots en pacientes con
sndrome de carcinoma de clulas basales nevoide. 22

El frmaco antimetabolito, 5-fluorouracilo (5-FU), fue mostrado para inducir la apoptosis mediante
la inhibicin de SHH en clulas de carcinoma hepatocelular. 23 5-FU tiene diferentes aplicaciones
en el tratamiento de la enfermedad maligna, incluyendo la aplicacin tpica para el tratamiento de
los CCB superficiales. 24 Salonga et al 25 mostr que la timidilato sintetasa (TS), dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD) y la timidina fosforilasa (TP) son mediciones predictivos independientes de
la capacidad de respuesta del tumor al tratamiento 5-FU. Los aumentos en TS mRNA se han
utilizado como un marcador de la resistencia a 5-FU. 26 ; 27 ; 28 ; 29 ; 30 regulacin a la baja de
los resultados de TS en una mayor eficacia de 5-FU en lneas celulares de cncer colorrectal. 31
DPD es una enzima implicada en uracilo y timidina catabolismo y es responsable de la
descomposicin de 5-FU en sus metabolitos excretores. 32 una baja expresin de DPD sugiere
una mejor respuesta a tratamiento con 5-FU porque DPD se utiliza para descomponer 5-FU. 25
Por el contrario, el aumento de expresin de TP sugiere la mejora de la capacidad de respuesta a
5-FU debido al aumento de monofosfato fluorodesoxiuridina (FdUMP), un metabolito activo de 5-
FU. 33

El propsito de este estudio fue determinar la eficacia de tpica 5% de 5-FU en el tratamiento de

kots. Los autores plantearon la hiptesis de que el 5-FU sera un tratamiento eficaz para kots con
tasas de recidiva similares o inferiores y una menor morbilidad que el tratamiento con la aplicacin
convencional de la MC. Los objetivos especficos del estudio fueron 1) para determinar la
incidencia de KOT recurrencia y la lesin del nervio alveolar inferior cuando se tratan con tpica
5% de 5-FU en comparacin con MC y 2) para evaluar la expresin de marcadores moleculares
(TS, TP, y DPD ) que podra predecir la respuesta a 5-FU.

Materiales y mtodos
Poblacin de estudio y Diseo

Para abordar el propsito de la investigacin, los autores disean e implementan un estudio

ambispectivo de los pacientes tratados con la aplicacin tpica de 5-FU vs MC despus de la
enucleacin y osteotoma perifrica de kots. La poblacin de estudio se compone de todos los
pacientes que se presentan para la evaluacin y gestin de KOTS desde 2006 hasta 2014 en la
Universidad de Toronto y el Monte Sinai Hospital (Toronto, ON, Canad).
Para ser incluido en la muestra del estudio, los pacientes tenan 1) un KOT comprobado por
biopsia (OKC), 2) una historia completa y un examen clnico antes de la intervencin quirrgica
definitiva, y 3) completado la intervencin quirrgica para KOT. Los pacientes fueron excluidos
como sujetos de estudio si tenan 1) una afeccin psiquitrica diagnosticada, 2) mltiples kots o
diagnosticado sndrome de Gorlin-Goltz, 3) un KOT recurrente, 4) una lesin antes del trigmino
nervio o parestesia existente, o 5) un diagnstico de orthokeratinizing quiste odontognico o
queratoquiste odontognico de la variante ortoqueratinizado.

Variables del estudio

Las variables independientes para este estudio fueron el tratamiento KOT con tpica 5% de 5-FU
vs MC. Variables de resultado primarias incluyeron 1) tiempo de recurrencia KOT (meses) y 2) la
incidencia de lesin del nervio dentario inferior. Las variables independientes para evaluar la
expresin de marcadores moleculares con inmunohistoqumica incluido 1) TS, 2) TP, y 3) DPD. La
variable de resultado primaria para inmunohistoqumica fue la presencia de tincin. Otras variables
de estudio fueron: edad (aos), sexo, localizacin del tumor (mandbula o el maxilar), y el tamao
del tumor (milmetros).

Mtodos de recoleccin de datos

La aprobacin tica se obtuvo del Mount Sinai Hospital (protocolo 15-0011-E) y la Universidad de
Toronto (protocolo) 31638 tica de la investigacin juntas para llevar a cabo la revisin de las
historias de casos ambispectivo KOT tratados con 5-FU o MC. Los registros de pacientes fueron
localizados por la bsqueda retrgrado de las listas de casos de quirfano y por la bsqueda de
cdigos enucleacin del quiste de procedimientos realizados en la clnica segn lo establecido por
la gua cuota de la Asociacin Dental de Ontario 2014 para todos los cirujanos orales y
maxilofaciales que asisten en el Hospital Monte Sina desde 2006 hasta 2014. Trminos clave
para identificar y localizar los grficos incluidos quiste, la enucleacin, solucin de Carnoy, 5-
fluorouracilo, KOT, Oklahoma, queratoquiste, tumor odontognico keratocystic, y queratoquiste. Se
revisaron las notas de operacin, los informes de patologa, y los registros clnicos asociados.

Exmenes de biopsia clnicos y orales

Una historia completa y un examen se realiz en todos los pacientes para descartar un historial de
enfermedades o trastornos que podran alterar su percepcin sensorial del trigmino. biopsias
orales de todos los pacientes que cumplan los criterios de inclusin fueron evaluados por el
Hospital Mount Sinai o la Universidad de Toronto Oral Patologa Biopsia de servicio para confirmar
el diagnstico de KOT. La informacin demogrfica se recogi para cada paciente, incluyendo
edad, sexo, localizacin de la lesin, la apariencia radiogrfica, y el tamao del tumor. El
procedimiento, riesgos, alternativas y beneficios del tratamiento con 5-FU o MC se revisaron con
el paciente y se obtuvo el consentimiento informado.

La aplicacin tpica de 5-FU

Despus de la enucleacin y osteotoma perifrica de la lesin KOT, cinta de gasa estril de de

pulgada se revisti con 5% de 5-FU (Efudex, Valeant Inc, Laval, QC, Canad) y se envasa en la
herida quirrgica. Entonces, se cerr la herida de la manera habitual, dejando una pequea
extremo distal (aproximadamente 1 cm) de gasa expuesta para permitir la retirada de la gasa a las
24 horas despus de la operacin ( Fig 1 ).

tcnica de aplicacin 5-fluorouracilo para el tumor odontognico keratocystic. UN, ...

tcnica de aplicacin 5-fluorouracilo para el tumor odontognico keratocystic. UN, ...
Figura 1.
Tcnica de aplicacin 5-fluorouracilo para el tumor odontognico keratocystic. Una , Panorex y B ,
se utilizan como necesaria imgenes por tomografa computarizada en el tratamiento y la
evaluacin preoperatoria, que incluye el examen biopsia incisional. El paciente con un tumor
odontognico keratocystic confirmada por biopsia se lleva a la sala de operaciones y se somete a
la enucleacin y osteotoma perifrica de la manera estndar. Topical 5% en crema 5-fluorouracilo
(Efudex) es C , aplica generosamente a una cinta de gasa de de pulgada y D , embalado en
toda la herida cubriendo todas las superficies. La herida se cierra de una manera estndar
dejando aproximadamente 1 cm de cinta de gasa de la herida. Toda la cinta de gasa se retira 24
horas despus de la operacin. Ninguna otra lavado o aclarado del sitio quirrgico se lleva a cabo
durante la fase postoperatoria.
opciones figura

La aplicacin tpica de MC

Despus de la enucleacin intraoperatoria y osteotoma perifrica de la lesin KOT, los tejidos

blandos circundantes estaban protegidos con mltiples empanadas neuro estriles recubiertos con
gelatina de petrleo. Empanadas neuro Entonces, saturados-MC se colocaron cuidadosamente en
la herida quirrgica para que cada superficie discernible de la cavidad lesional se expuso a MC
durante 3 minutos 14 seguido de irrigacin de solucin salina normal a fondo. Entonces, todos los
instrumentos expuestos a CM se retiraron del campo operatorio, y el equipo quirrgico re-vestida y
enguantada para evitar posibles lesiones a los tejidos sanos por el custico MC durante el cierre
de la herida.

La inmunohistoqumica

La tincin inmunohistoqumica se realiz para evaluar la expresin de marcadores que podran

predecir la respuesta a 5-FU. La actividad proliferativa y DNA respuesta al dao se evaluaron
mediante la tincin de (anticuerpo monoclonal de ratn contra MIB-1; M7240, Dako North America
Inc, Carpinteria, CA)-67 Ki y p53 (anticuerpo DO-1 monoclonal de ratn; M7001, Dako North
American Inc ), respectivamente. Capacidad de respuesta a 5-FU se evalu por tincin para TS
(anticuerpo monoclonal de ratn; M3614, Dako Norte America Inc), TP (anticuerpo monoclonal de
ratn; ab3151, Abcam, Toronto, ON, Canad), y DPD (anticuerpo monoclonal de conejo;
ab134922, Abcam). En 14 de los 32 casos, los bloques de parafina con suficiente tejido estaban
disponibles para anlisis inmunohistoqumico utilizando una metodologa similar que los autores
34 y otros 35 utilizado anteriormente. De cuatro micrmetros de espesor secciones de tejidos
embebidos en parafina fijados con formalina se colocaron en portaobjetos cargados (VWR
Superfrost Plus, nmero de catlogo 48311-703; VWR, Radnor, PA), se sec a 60 C durante 1
hora, se elimin la parafina, y rehidratada a travs de alcoholes graduados. La tincin
inmunohistoqumica se realiz de acuerdo a las instrucciones del fabricante utilizando el XT
automatizado de tincin de portaobjetos BenchMark (Ventana Medical System, Tucson, AZ) con
recuperacin de antgeno estndar (CC1, Tris, borato, cido etilendiaminotetraactico; pH 8,0;
nmero de catlogo 950-124). El tiempo de la dilucin y la incubacin para cada anticuerpo
primario se presentan en la Tabla 1 . Los controles positivos fueron seleccionados de acuerdo a la
informacin publicada en el Human Protein Atlas ( http://www.proteinatlas.org ) y se incluyen las
amgdalas (TS, TP, y p53), bazo (DPD), y colon (Ki-67 / MIB 1). Un Kit de Ventana Ultraview
universal DAB Deteccin (nmero de catlogo 760 a 500), que contiene un cctel de anticuerpos
secundarios marcados con enzimas que localizan el anticuerpo primario unido, se utiliz. El
complejo se visualiz con sustrato de perxido de hidrgeno y 3,3'-diaminobencidina cromgeno
tetraclorhidrato, que produjo un producto de reaccin de color marrn oscuro. Los portaobjetos se
contratieron con hematoxilina Gill modificado, se deshidrataron en alcohol graduado, se
aclararon en xileno, y se colocaron en cubreobjetos recubiertos con Permount.

Tabla 1.
La dilucin e incubacin Times por Anticuerpos primarios
Anticuerpo Fuente Anfitrin Nmero de producto Dilucin Tiempo de incubacin
(minutos)
Ki-67 Dako ratn M7240 1: 100 60
p53 Dako ratn M7001 1: 250 32
TS Dako ratn M3614 1:50 60
TP Abcam ratn ab3151 1: 1000 60
DPD Abcam Conejo ab134922 1: 2000 60
Abreviaturas: DPD, dihidropirimidina deshidrogenasa; TP, timidina fosforilasa; TS, la timidilato
sintetasa.

opciones de la tabla
Ki-67, p53, TS, TP, y los ndices de etiquetado DPD (LIS) se calcularon como porcentajes de
clulas positivas entre al menos 500 clulas epiteliales en 5 campos seleccionados al azar, que se
compararon con sus respectivos controles positivos. 35 Un microscopio Leica DM2500 equipado
con una cmara y aplicacin de bao DFC320 4.4.0 (build: 454) de software se utiliz para
obtener microfotografas en 200. Un sistema de puntuacin semicuantitativo se utiliz
inicialmente: 0 a 10% de tincin se consider negativo (-), 11 a 50% se consider positivo (+), y 51
a 100% se consider fuertemente positivo (++). 36 Para la comparacin de campos no inflamadas
e inflamadas de kots, se us un sistema de puntuacin simplificado en el que positiva y
fuertemente tincin positiva se anot como 1 y tincin negativa se anot como 0. Todos los LIs se
analizaron independientemente por 2 revisores cegados (NL y DL ) y se compararon los
resultados. Las diferencias se resolvieron mediante la comparacin directa juntos en el
microscopio. Los porcentajes de clulas positivas inmunorreactivas desde LIS se resumieron
como porcentaje de la media.

Anlisis de los datos

Los datos se presentan como media error estndar; Fishers pruebas exactas y anlisis de
Kaplan-Meier se utilizaron como apropiado ( P <0,05 se considera reflejan la significacin
estadstica) utilizando SPSS 22.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL) para el anlisis.

resultados
Datos demogrficos del paciente

Se revisaron los treinta y dos pacientes con KOTS 32 (41% en mujeres y 59% en hombres; P >
0,05). La edad media al diagnstico fue de 42 aos 2 meses 2,9 aos ( P > 0,05). Lesiones
mandibulares representaron el 27 de 32 kots, con los 5 restantes encontrado en el maxilar ( P >
0,05). Veintin kots fueron tratados con la enucleacin, osteotoma perifrica, y la aplicacin tpica
de MC, y 11 kots fueron tratados por enucleacin, osteotoma perifrica, y la aplicacin tpica de
5% en crema 5-FU ( Tabla 2 ). No hubo diferencias significativas en los datos demogrficos de los
pacientes entre los 2 grupos de tratamiento ( P > 0,05).

Tabla 2.
Demografa de Keratocystic odontognicos tumorales casos tratados Usando MC o 5-FU
MC 5-FU Total
Casos, n 21 11 32
La edad, la media (SE) 42 yr 3 mo (3.7 aos) 42 yr 1 mo (4.8 aos) 42 yr 2 mo (2.9 aos)
Gnero
Mujer 9 4 13
Hombres 12 7 19
Ubicacin
cuerpo mandibular 3 6 9
rama mandibular 1 1 2
cndilo mandibular 0 0 0
mandbula anterior + cuerpo 1 0 1
cuerpo mandibular + rama 12 2 14
cuerpo mandibular + rama + coronoides 1 0 1
maxilar anterior 1 1 2
premolar superior + molar 2 0 2
maxilar anterior + premolar superior + molar 0 1 1
aspecto radiogrfico
unilocular 12 9 21
multilocular 7 4 11
tamao de la lesin (mm, la altura x anchura), la media (SE) 34,8 44,5 (3,9 4,8)
28,4 30,1 (4,1 6,1) 31,6 37,3 (2,9 3,9)
Abreviaturas: 5-FU, 5-fluorouracilo; MC, modificado solucin de Carnoy; SE, error estndar.

opciones de la tabla
Las recurrencias KOT

La media de las mediciones KOT eran de 34,8 44,5 mm (3,9 4,8 mm) en el grupo de MC y
28,4 30,1 mm (4,1 6,1 mm) en el grupo de 5-FU ( P > 0,05). En el grupo de MC (n = 21), haba
4 recurrencias (19,0%) con un tiempo de recurrencia media de 26,3 1,8 meses y un tiempo
medio de seguimiento de 41,3 3,8 meses. En contraste, no hubo recidivas en el grupo 5-FU (n =
11) con un tiempo medio de seguimiento de 35,0 8,5 meses ( P = 0,19; Tabla 3 ). Todos los
casos tratados con 5-FU exhiban curacin sea normal ( Fig 2 ). Un anlisis de Kaplan-Meier
( figura 3 se llev a cabo) para ilustrar las diferencias en el tiempo hasta la recurrencia entre los 2
grupos de tratamiento ( P > 0,05).

Tabla 3.
Las recurrencias en Keratocystic odontognico tumor tratado con MC o 5-FU
MC (n = 21) 5-FU (n = 11)
Las recurrencias 4 0
El tiempo de recurrencia (MO), media (SE) 26,25 (1,8) N/A
El tiempo de seguimiento (MO), media (SE) 41,3 (3,8) 35,0 (8,5)
Abreviaturas: 5-FU, 5-fluorouracilo; MC, modificado solucin de Carnoy; N / A, no aplicable; SE,
error estndar.

opciones de la tabla
Ejemplo representativo de tumor odontognico keratocystic trat con ...
Figura 2.
Ejemplo representativo de tumor odontognico keratocystic tratados con 5-fluorouracilo. A ,
Radiografa preoperatoria Panorex que muestra un tumor odontognico keratocystic confirmada
por biopsia que implica el cuerpo derecho mandibular, la rama, y el proceso coronoides. B , de dos
aos postoperatorio radiografa Panorex que muestra un bien curado, mandbula derecha libre de
tumor tratados con la enucleacin, osteotoma perifrica, y la aplicacin tpica de crema% 5 5-
fluorouracilo (Efudex).
opciones figura
El anlisis de supervivencia de Kaplan-Meier se comparan los datos de 5 aos para los pacientes
tratados con ...
Figura 3.
El anlisis de supervivencia de Kaplan-Meier comparando los datos a los 5 aos para los
pacientes tratados con 5-FU o modificados solucin de Carnoy. El y eje y representa el porcentaje
de pacientes libres de tumor y el x eje x denota el tiempo en meses ( P > 0,05). 5-FU, 5-
fluorouracilo.
opciones figura

La morbilidad del paciente

No hubo eventos locales o sistmicas adversas en respuesta a la aplicacin MC 5-FU o. En 14 de

18 casos mandibular (77,8%) tratados con MC, postoperatorio parestesia del nervio alveolar
inferior se observ con un tiempo medio de recuperacin de 29,0 10,6 semanas. Cuatro de
estos casos (22,2%) result en parestesia permanente. En contraste, slo 3 casos (33,3%) de los
pacientes tratados en 5-FU tuvieron parestesia transitoria que se resolvi en un tiempo medio de
42,0 10,0 semanas ( P = 0,039; Tabla 4 ).
Tabla 4.
Nervio alveolar inferior de datos sobre lesiones para los casos mandibulares tratados con MC o 5-
FU
MC 5-FU
Total de casos 18 9
casos de lesiones del nervio postoperatorias 14 3*
recuperacin neurosensorial (sem), media (SE) 29,0 (10,6) 42,0 (10,0)
casos de lesiones nerviosas permanentes 4 0
Abreviaturas: 5-FU, 5-fluorouracilo; MC, modificado solucin de Carnoy; SE, error estndar.

*
P <0,05.

opciones de la tabla
La inmunohistoqumica

Se observ Ki-67 y p53 inmunopositividad en los ncleos basales y suprabasales de KOT epitelio
(LI, 18,64 y 16,56%, respectivamente; Figura 4 ).

tincin inmunohistoqumica representativa de zonas inflamadas y no inflamadas ...

Figura 4.
tincin inmunohistoqumica representativas de reas no inflamadas e inflamadas de los tumores
odontognicos keratocystic para p53, Ki-67, TS, TP, y DPD (ampliacin, 200). P53 y Ki-67 se
observ tincin en los ncleos de las clulas epiteliales basales y suprabasales. Mnima a ninguna
tincin para TS fue visto en reas no inflamado o inflamadas, TP mostr nuclear positiva y tincin
citoplsmica en el revestimiento epitelial de las zonas inflamadas, y DPD mostr tincin
citoplsmica positiva en el revestimiento epitelial de las reas inflamadas. DPD, dihidropirimidina
deshidrogenasa; TP, timidina fosforilasa; TS, la timidilato sintetasa.
opciones figura
TS y tincin DPD se observ en el citoplasma, mientras que TP dio tincin nuclear y citoplsmica (
Fig 4 ). Suma las puntuaciones calculadas para TS, TP, y DPD mostraron inmunotincin
principalmente negativo TS, mientras que TP y DPD tincin positiva se observ en 8 de 14 casos (
Tabla 5 ).

Tabla 5.
Inmunohistoqumicos puntuaciones de tincin para los predictores de 5-fluorouracilo respuesta en
tumores odontognicos Keratocystic
Caso TS TP DPD
1 - + +
2 - + +
3 - - -
4 + + +
5 - - -
6 - - N/A
7 - - -
8 - + +
9 - ++ ++
10 - - -
11 - ++ +
12 - + +
13 - + +
14 - - -
Nota: suma las puntuaciones se calcularon mediante recuento de las clulas positivas totales
entre 500 clulas en 5 campos seleccionados al azar (ampliacin, 200) para TS, TP, y DPD.
Abreviaturas: -, negativa (0 a 10%); +, Positivo (11 a 50%); ++, altamente positiva (51 a 100%);
DPD, dihidropirimidina deshidrogenasa; N / A: no disponible; TP, timidina fosforilasa; TS, la
timidilato sintetasa.

opciones de la tabla
De los 14 casos evaluados, 10 (71,4%) mostraron inflamacin en el revestimiento del quiste en al
menos 1 rea de todas las secciones examinadas. Zonas inflamadas del KOT mostraron
significativamente mayor expresin de TP ( P <0,0001) y DPD ( P <0,0001) en el revestimiento
epitelial en comparacin con las reas no inflamado ( figura 4 ). TS expresin fue baja en las
zonas no inflamadas e inflamadas ( Figura 4 ). No hubo diferencias en el LI para Ki-67 o p53 entre
campos no inflamadas e inflamadas ( P > 0,05).

Todos los campos inflamadas teidas con TP (27 de 27) y DPD (24 de 24) fueron positivos,
mientras que TS (16 de 26) teidas mnimamente en los campos inflamadas. Esto est en
contraste con los campos no inflamadas donde se observ tincin positiva mnima para todos los
3 marcadores (TS, 18 de 44; TP, 7 de 43; DPD, 6 de 41; Tabla 6 , Fig 4 ).

Tabla 6.
Tincin inmunohistoqumica Las puntuaciones para los predictores de 5-fluorouracilo respuesta en
funcin de la presencia de inflamacin en los tumores odontognicos Keratocystic
Caso TS
TP
DPD
no inflamado Enconado no inflamado Enconado no inflamado Enconado
1 0/2 3/3 0/2 3/3 0/2 3/3
2 0/2 3/3 0/2 3/3 0/2 3/3
3 1/5 - 1/5 - 0/5 -
4 2/3 2/2 0/2 3/3 1/2 3/3
5 4/5 - 2/5 - 0/5 -
6 0/3 0/2 0/3 2/2 N/A N/A
7 0/5 - 1/5 - 0/5 -
8 2/2 1/3 0/2 3/3 0/2 3/3
9 1/2 2/3 1/2 3/3 3/3 2/2
10 3/4 1/1 1/4 1/1 0/4 1/1
11 1/2 2/3 1/2 3/3 1/2 3/3
12 0/2 2/3 0/2 3/3 0/2 3/3
13 1/2 0/3 0/2 3/3 1/2 3/3
14 3/5 - 0/5 - 0/5 -
Total 18/44 16/26 7/43 27/27 * 6/41 24/24 *
Nota: TS, los valores de tincin TP, y DPD se evaluaron en 5 campos (ampliacin, 200) para
cada caso (100 clulas por campo). Los campos no inflamadas e inflamadas se separaron para
cada caso. Valores de tincin positiva y altamente positivos se anot como 1 y tincin negativa se
puntu como 0. La proporcin de campos teidas positivamente se indic para campos no
inflamadas e inflamadas.

Abreviaturas: DPD, dihidropirimidina deshidrogenasa; N / A: no disponible; TP, timidina fosforilasa;

TS, la timidilato sintetasa.

*
P <.001.

opciones de la tabla
Discusin

El propsito de este estudio fue determinar la eficacia del uso tpico 5% de 5-FU para el
tratamiento de kots. Los autores plantearon la hiptesis de que el 5-FU sera un tratamiento eficaz
para kots con tasas de recidiva similares o inferiores y una menor incidencia de la lesin del nervio
que el tratamiento con la aplicacin convencional de la MC. Los autores encaminadas 1) para
determinar la incidencia de KOT recurrencia y la lesin del nervio alveolar inferior cuando se tratan
con tpica 5% de 5-FU en comparacin con MC y 2) para evaluar la expresin de TS marcadores
moleculares, TP, y DPD que podan predecir una respuesta a 5-FU. Los autores han encontrado
por primera vez que el 5-FU es un tratamiento eficaz y novedoso apuntado para kots. La
aplicacin tpica de 5-FU, despus de la enucleacin y osteotoma perifrica, trata con eficacia
kots, lo que resulta en la curacin sea normal sin efectos locales o sistmicos adversos.

5-FU podra ser ms ideal que MC debido a su fcil disponibilidad, facilidad tcnica, menor tiempo
de funcionamiento, una eficacia similar, y la disminucin de la morbilidad en comparacin con el
MC. 5-FU es simplemente reviste sobre cinta de gasa de de pulgada y se envasa en la cavidad
sea residual de una manera que permite la fcil recuperacin a las 24 horas despus de la
operacin. En contraste, no se incrementa sustancialmente el tiempo de funcionamiento cuando
se usa MC, a causa de la necesidad de mltiples precauciones como se describi anteriormente.
No hubo recurrencias KOT en los pacientes tratados con 5-FU. Por el contrario, la tasa de
recurrencia 19,0% observada con MC en este estudio es ligeramente menor en comparacin con
un informe reciente, 12 lo que podra ser explicado por la adicin de una osteotoma perifrica
como un complemento de procedimiento en la presente cohorte. El tiempo de recurrencia media
de 26,3 meses tambin est de acuerdo con estudios previos. 37 MC puede resultar en la
destruccin del tejido local importante, si no se maneja con cuidado. Cuando MC se utiliza para
cauterizar y fijar la cavidad perilesional, los componentes de la sangre y el hueso vuelta a negro,
que es probablemente debido a la precipitacin de protenas y la reaccin con cloruro frrico. 38
Contacto de MC con nervios perifricos causa dao a los tejidos perineurales cuando se sigue el
protocolo de aplicacin 3 minutos definido por Frerich et al. 14 De acuerdo con estudios previos,
13 ; 39 una gran mayora de los pacientes con kots mandibulares tratados con MC en el presente
estudio desarrollado parestesia postoperatoria y un nmero sustancial tenido dficit
neurosensoriales permanentes.

Los autores examinaron 14 casos representativos por tincin inmunohistoqumica para los
marcadores que podran predecir la capacidad de respuesta a tratamiento con 5-FU. Todos kots
en este estudio mostraron un ndice de proliferacin moderada, que est de acuerdo con estudios
previos 40 y sugiere que kots son susceptibles de tratamiento mediante la inhibicin de la sntesis
de ADN con un agente antimetabolito tal como 5-FU. La baja expresin general de TS en kots es
sugestiva de la susceptibilidad a tratamiento con 5-FU. Los estudios en lneas celulares de cncer
han mostrado una relacin inversa entre la expresin de TS y la eficacia de tratamiento con 5-FU.
30 ; 31

La expresin de TP y DPD fue marcadamente alterada por la presencia de inflamacin. reas de

la inflamacin en la pared del quiste se observaron en la mayora de los casos (10 de 14) en este
estudio y fueron probablemente inducidos por examen biopsia incisional anterior. No hubo
cambios en la baja expresin de TS en las guarniciones KOT inflamadas, pero hubo una mayor
expresin de TP y DPD. TP se puede upregulated de mltiples citocinas proinflamatorias,
incluyendo factor de necrosis tumoral-, el interfern-, y la interleucina-1. 41 expresin ms TP
en el revestimiento de kots inflamadas podra promover la conversin de 5-FU a metabolitos
activos, incluyendo FdUMP, y de ese modo mejorar la destruccin de cualquier KOT residual
inadvertidamente dejado atrs despus de la enucleacin. Las expresiones TP TS y alta-baja en
kots inflamadas sugieren que procedimientos tales como examen previo incisional biopsia,
marsupializacin, y enucleacin intraoperatoria y legrado, que inducen inflamacin, podra
aumentar la eficacia de tratamiento con 5-FU de kots. 5-FU se ha sugerido para inducir una
reaccin inflamatoria intensa cuando se aplica tpicamente a la piel en las primeras 24 horas. 42
Estudios previos han sugerido una mayor expresin DPD puede resultar en disminucin de la
eficacia del tratamiento sistmico 5-FU. 43 Esto est probablemente relacionado con la
inactivacin metablica de sistmica 5-FU por DPD heptica o DPD tumor. La aplicacin tpica de
5-FU en el presente estudio evita el problema de la inactivacin por metabolismo heptico DPD. El
efecto de aumento de la expresin de DPD en kots inflamadas sobre la eficacia del tratamiento
con 5-FU no est claro.

Este es el primer estudio que muestra la eficacia y la versatilidad de aplicacin tpica 5-FU por el
embalaje de la zona quirrgica con una gasa cinta impregnado en 5-FU. Esta tcnica se puede
utilizar para zonas difciles de tratar de perforacin cortical, en contraste con las
contraindicaciones relativas para el uso MC en reas de perforacin cortical. De manera similar, 5-
FU puede ser ms susceptible de MC para lesiones en el maxilar posterior en estrecha proximidad
a los principales vasos de la cabeza y el cuello, los contenidos orbitales, y el seno maxilar, donde
hay preocupaciones de lesin vascular, lesin neurovascular, y sinusal necrosis. Tejidos
conectivos periorbitarias tambin parecen ser afectados por aplicacin dos veces al da de tpica
5-FU cuando se utiliza para tratar la neoplasia escamosas de la superficie ocular. 44 No hay
estudios hasta la fecha han demostrado el efecto de la aplicacin directa de tpica 5-FU a los
principales vasos sanguneos; Sin embargo, la aplicacin dos veces por semana de tpica 5% de
5-FU durante 4 semanas despus de maxilectoma medial y esfenoetmoidectoma para
adenocarcinoma etmoidal no mostr efectos adversos sobre el nervio infraorbital o la mucosa
sinusal restante. 45 ; 46

No hubo efectos adversos de la aplicacin tpica de 5-FU en el presente estudio. Sin embargo, la
administracin sistmica de 5-FU puede dar lugar a respuestas adversas, incluida la mucositis,
granulocitopenia, neuropata, toxicidades cardiacas, nuseas, vmitos, palidez, hipotensin,
malestar general, y de la muerte. 47 ; 48 aproximadamente de 3 a 5% de la poblacin es
parcialmente deficiente en DPD, que puede causar una intensa toxicidad sistmica cuando 5-FU
se utiliza en cualquier tratamiento. Esto es ms frecuente en las mujeres afroamericanas, con
hasta un 12% de este particular demogrfica notificado a ser deficientes en DPD; por lo tanto, se
debe tener precaucin cuando se tratan con 5-FU. El beneficio de la aplicacin tpica de 5-FU en
una manera controlada como se muestra en este estudio es la evitacin de efectos secundarios
adversos.

KOTS son razonablemente raros, lo que hace que tenga estudios prospectivos a gran escala difcil
de lograr. Como tal, este estudio estaba limitado por el nmero de casos y los tiempos de
seguimiento en el MC y los grupos 5-FU. Un clculo simple poder sugiere que 80 casos deben
incluirse para extrapolar mejor los resultados a la poblacin general. Este estudio ambispectivo
con un componente retrospectiva pesada tena desventajas, como un posible sesgo de seleccin
y el sesgo de informacin. A menudo es difcil evaluar las relaciones temporales entre las variables
de estudio.

Los informes de las recurrencias KOT se han observado hasta 25 aos despus del tratamiento
inicial. 49 Por lo tanto, es prudente que bien diseados, a largo plazo, prospectivo, aleatorizado,
doble ciego, controlado (multicntrico) ensayos clnicos que se han desarrollado para analizar
verdaderamente estos factores y determinar las secuencias ptimas para el tratamiento y
seguimiento basado en los resultados y los patrones de repeticin. Se deben considerar los
futuros estudios que comparan la eficacia del 5-FU con nuevas clases de medicamentos como los
inhibidores de SHH.

5-FU es una novela, eficaz, el tratamiento dirigido para kots con tasas de recurrencia ms bajas y
menor morbilidad en comparacin con MC. KOTS inflamados podran ser ms propensos a
responder al tratamiento con 5-FU basado en los presentes hallazgos inmunohistoqumicos. Las
ventajas de tpica 5-FU incluyen la disminucin de la morbilidad postoperatoria, menor riesgo de
reoperacin, menor coste, y la tcnica directa. Tambin es un frmaco conocido, accesible y bien
estudiado. La caracterizacin adicional molecular, ensayos clnicos prospectivos, y la
consideracin de medicamentos adicionales dirigidos tales como inhibidores de SMO o SHH se
sugieren para el tratamiento de kots.
Reconocimiento
Los autores agradecen al Dr. Jing Xu del Laboratorio de perfiles Molecular Aplicada en el Centro
de Cncer de la princesa Margarita por su asistencia tcnica.