> Wolters Kluwer | Lippincott Williams & WilkinsIMPORTANCIA CLINICA De una simple célula 2 um bebé de 9 meses (fig. 1-14. y B): un proceso de desarrollo que representa una extraordinaria integracién de fendmenos cada vez mis complejos. Fl estudio de estos fendmenos reci- be cl nombre de embriologia y en este campo se incluye la investigacion de los factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen a la forma- cién de un organismo, Estos estudios son importan- tes porque proporcionan conocimicntos esenciales para la creacién de estrategias de asistencia sanitaria destinadas a mejorar los resultados obstétricos. De esta manera, nuestra comprension cada ver mayor de la embriologia se ha traducido en nuevas técnicas para el diagnéstico y los tratamientos prenatales, en procedimientas terapéuticos para evitar los proble- mas de esterilidad y en mecanismos para prevenit las anomalias congénitas, que son la primera causa de mortalidad infantil. Estas mejoras en la asistencia sanitaria obstétrica y prenatal son importantes, no s6lo porque contribuyen a mejorar el éxito de Los nacimientas, sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales afectan tanto a nuestra capacidad cognitiva como a las caracteristicas de nuestro comportamicnto; asi- mismo, Factores maternos como el habito tabaquico, a nuitricién, el estrés, la diabetes, etc., son un ele- mento importante en nuestra salud posnatal. Estas experiencias, combinadas con fictores moleculares y celulares, también determinan nuestro potencial para desarrollar ciertas enfermedades propias del adulto, como cincer o enfermedades cardiovas- culares. Por Jo tanto, el desarrollo prenatal reviste consecuencias diversis que afectan a nuestra salud tanto a corto como a largo plazo, Jo que convier- Figura 1-1, A. Ovocito fertilizado inmediatamente antes de la fusion de los pronucleos masculino y femenino. B.Feto de7 meses.4 Parte | Embriologia general te el estudio de la embriologia y el desarrollo fetal en un tema importante para todos los profesionales sanitarios. Ademis, con excepcién de algunos especialistas, Ja mayoria de médicos y profesionales sanitarios al- guna vez tendrin que interactuar con mujeres en edad de procrear y, entonces, estarin mejor capacita- dos para influir positivamente sobre cl &xito de estos procesos embrionatios y sobre sus secuelas, BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGIA EL proceso de evolucién de una simple célula hacia el periodo de establecimiento de los primordios de Jos drganos (las 8 primeras semanas del desarrollo humano) se denomina periodo de embriogénesis (a veces llamado perfodo de organogénesis): la fase que sigue hasta el nacimiento secibe el nombre de periodo fetal, momento durante el cual continia fa diferenciacin mientras el feto crece y gana peso. Los enfoques cientificos para el estudio de la em- briologia han evolucionado a lo largo de centenares de aos. No ex sorprendente que los planteamientos anatémicos dominaran las primeras investigaciones. Las observaciones realizadas ganarou complejidad con los avances de los equipos Opticos y las técricas de disecciéin. Los estudios comparativs y evolutivos entraron a formar parte de esta ecuacién enando los cientificos compararon distintas especies , de esta manera, empezaron a entender la progresidn de los fendmenos del desarrollo. También se investigaron las proles con anomalias congénitas, que se com- pararon con organismos con patrones de desarralla normales. Fl esmdio de las causas y los origenes em- brionarios de estas anomalias congénitas se denomi~ né teratologia. En el siglo xx, la embriologia experimental al- canzé su plenivud. Se disefiaron numerosos expe- rimentos para hacer un seguimiento de las células durante el desarrollo y poder determinar sus linajes celulares, Fstos enfoques incluian observaciones de embriones teansparentes procedentes de tunicados que contenian células pigmentadas que podian ob- servarse con un microscopio, Mas tarde, se usiron colorantes vitales para teftir las eéhulas vivas y rastrear su destino. Aim mis adelante, en Ja década de 1960, se emplearon marcadores radioactivos y técnicas de autorradiografia. Uno de los primeros marcadores genéticos también aparecié durante esta época con Ia creacién de las quimeras pollo-codorniz. En estos estudios, c6lulas de codorniz, qne poseen un patron inico de distribucién de la hetezocromatina alre- dedor del nuckéclo, se snjertaban en embriones de pollo en fases de desazzollo iniciales. Al cabo de un tiempo, se tealizaba ua estudio histolégico de los embriones hospedadores y se determinaba el des- tino de las células de codorniz. Algunas variantes de esta técnica incluian el desarrollo de anticuerpos especificos de los antigenos de las eélulas de codor- niz que facilitaron en gran manera la identificacion de estas céhulas. El control del destino de las eélulas con estas y otras téenicas proporciona informacion muy valiosa sobre el origen de los distintos érganos y tejidos. Los experimentos con injertos también mos~ traron. los primetos indicios de seftalizacién entre tejidos. Un ejemplo de dichos experimentas es el injerto det nédulo primitive, normalmente si- tuado en el eje corporal. en otza posicién, lo que demostrd que esta estructura era capaz de inducir un segundo ¢je corporal. En oto ejemplo, usando yeinas de las extremidades en desarrollo, se obser V6 que si una porcion de tejido de la zona axial posterior de una extremidad se injertaba en Ta zona anterior de una segunda extremidad, los dedos de Ja extremidad hospedadora se duplicaban como en una imagen especular de los mismos. Esta region sefalizadora posterior se denominé zona de acti vidad polarizante (ZAP) y, actualmente, se sabe que la molécula sefalizadora se llama sonic hedgehog (SHH). Por esta misma época (1961), la teratologia se hizo famosa a causa de un firmaco Hamado talido- mida, que se administraba a las mujeres embarazadas como sedante y para mitigar las niuseas. Desgracia~ Gamente, este farmaco provocé defectos congenivos, incluidas anomalias caracteristicas de las extremida- Figura 1-2. Nifio con focomelia (ausencia de huesos argos en las extremidades) causada por el férmaco tali- domida.Capitulo 1 | Embriclogia: antiguos y nuevos horizontes des en las que una mais de ellas estaban ausentes (amelia) o bien carecfan de los huesos largos, de ma- nera que slo una mano o un pic estaban pegados al tronco (focomelia; fig. 1-2). La relacion entee el firmaco y las anomalias con- génitas la identificaron independientemente dos mé- dicos clinicos, W. Lenz y W. McBride, y demosté que el embrién y el feto eran vulnerables a factores maternales que atravesaban la placenta. Pronto, nu- mierosos modelos animales que demostraban la rela~ eign entre los factores ambientales, los firmacos ¥ los genes proporcionaron nuevas corselaciones entre los acontecimientos que tienen lugar durante el desarro- Ilo y el origen de las anomalias congénitas. Actualmente, los estudios moleculares se han afadido a la lista de paradigmas experimentales usa- dos para el estudio del desarrollo normal y anormal. Numerosos mecanismos de identificacion de célu- las mediante genes indicadores, sondas fluorescentes y otras téenicas de marcaje han mejorado nuestra capacidad para dibujar el mapa de los destinos ce- lulares. EI uso de otros procedimientos que modi- fican la expresion génica, como la desactivacion © In activacién de genes y las técnicas de antisentido, ha concebido nuevas maneras de provocar un de- sartollo anormal y ha permitido estudiar la fancién de un solo gen en tejidos especificos. Por lo tanto, el advenimiento de la biologia molecular ha hecho saltar la embriologia al nivel siguiente, y mientras desciframos los papeles de cada uno de los genes y su interaccién con los factores ambientales, nuestra comprension de los procesos de desarrollo norinales y anormales sigue avanzando, INTRODUCCION A LA SENALIZACION Y LA REGULACION MOLECULARES La Biologia molecular ha abierto las puertas a nuevas maneras de estudiar la embriologia y mejorar nucs= ita comprensién del desarrollo normal y anormal. La secuenciacién del genoma humano, junto con la ceacién de técnicas para Ja investigacion de la re~ gulacién de los genes a distintos niveles de comple~ ‘jad, ha Hlevado a la embriologia al siguiente nivel. ‘Asi la historia de la embriologia ha progresado desde el nivel anarSmico al bioquimico y al molecular, y cada capitelo ha mejorado nuestros conacimientos En el genoma humano existen aproximadamen- te 35.000 genes, que representan sélo wna tercera parte del nimero de genes que se predijo antes de completar el Proyecto Genoma Humano. La exis- tencia de distintos niveles de regulaciOn, sin embar- go, explica que el nimero de proteinas derivadas de estos genes se acerque mis al nfimero de genes predichos originariamente, Lo que sc ha refttado es la hipétesis «un gen, una protefna». Efectivamente, a través de distintos mecanismos, ua tinico gen puede originar varias protefnas, La expresi6n de los genes se puede regular a distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferentes genes; 2) el Acido desoxirribomucleica (ADN) nu- clear que se ha transcrito a partir de un gen puede set procesado de modo selectivo para regular qué fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se convierten en ARN mensajeros (ARNm); 3) puede hacerse una traduccién selectiva de los ARNm, y 4) Jas proveinas fabricadas a partit de los ARNm pueden modificarse de maneras distintas Transcripcién de los genes Los genes se encuentran en un complejo de ADN y ptoteinas (principalmente histonas) Iamado ¢ro- matina, cuya unidad estructural bisica es el nu cleosoma (fig. 1-3). Cada nucleosoma esti for- mado por un octimero de proteinas histonas y de aproximadamente 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas forman grupos unidos mediante el ADN que hay entre cllos (ADN de enlace) y otras proteinas histonas (histonas H1; fig. 1-3). Los nucleosomas mantienen el ADN fuuertemente en- rollado, de manera que no se puede transcribir, En este estado inactivo, la cromatina tiene el aspecto de ‘Complejo de histonas ADN Proteinas Hi Figura 13, Nucleosoma ‘ADN de enlace Dibujo que representa los nucleosomas que forman la unidad basica de la cromatina. Cada nucleosoma consiste en un octémero de proteinas histonas y en unos 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se mantienen agrupados gracias al ADN de enlace y otras proteinas histonas.Parte || Embriologia general Region promotora Exén1 — Intend Exon 2 L L Ll 1 eal r T T T T T Caja Codon de Secuencia TATA inicio de la potenciadora traduccion Intron 2 Ex6n 3 Intron 3 Ex6n 4 L L T Resin 3 no weducdal (en Coden de pareda de la parada de la ‘traduccion {ranseripcion Lugar de inseroién de la poll) Punto de Figura 1-4. Dibujo de un gen etipico» que muestra la regién promotora que contiene la caja TATA: ls exones. que contie~ nen secuencias de ADN que se transcriben en proteinas: los intrones; el punto de inicio de latranscripci6n; el punto de inicio dela traduccién que designa el c6digo del primer aminoécido de una proteina,y la tegién 3'no traducida que incluye la seal de insercién de la poli) que participa en a estabiliza cuentas de nucleosomas en una cadena de ADN yse conoce como heterocromatina. Para que se pro- duzca Ia transcripcida, el ADIN debe desenrollarse de Las cuentas. En este estado desplegado 0 desenro- lado, la cromatina se conoce como eucromatina. Los genes residen en Ja cadena de ADN y con tienen unas regiones lamadas exones, que se tra ducen en proteinas, y otras denominadas intrones que estén dispersas entre los exones y no se trans- criben en proteinas (fig. 1-4). Ademis de exones ¢ intrones, un gen tipico incluye las siguientes regio- nes: una region promotora donde se une li ARN polimerasa para que se inicie la transcripcién; un punto de inicio de la transcripcién; un punto de inicio de Ia traduccién que designa el primer amino‘cido de la proteins; un codén de parada de la traduccién, y una regién 3° no tuaducida y que incluye una secuencia (el lugar de insercién de la poli[A]) que ayuda a estabilizar el ARNm y le permite salir del niicleo y traducirse en proteinas (lig. 1-4). Por convenio, las regiones Jy 5’ de un gen se especifican en relaci6n con el AUN eranscrito a partir de este gen. AS, e1 ADN se transcribe desde el extremo 5° al 3° y la repién pro- motora se encuentra mis arriba del punto de inicio de la transcripcién (Bg. 1-4). Dicha regién, donde se une li ARN polimerasa, suele contener la secuencia del ARNm y le permite salir del nticleo y traducirse en proteinas. ‘TATA, y este lugar recibe el nombre de caja TATA (fg. 1-4), Sin embargo, para poderse unira esta zona, la polimerasa requiiere unas proteinas adicionales la madas factores de transcripeién (fig. 1-5). Estos también poseen un dominio especifico de unién al ADN, adzmis de un dominio de transactiva- cién que activa o inhibe la transcripcin del gen a cuyo promotor @ potenciador se han unico. Junto con otras proteinas, los factores de transcripetin ac tivan la expresién génica al hacer que el nucleesoma se desenzolle liberando la polimerasa, que entonces puede transcribir el ADN molde, y evitando la for- muaciéa de nuevos nucleosomas Los potenciadores son clementos reguladores de ADN que activan la utilizacién de los promo- tores para controlar su eficiencia y la velocidad de transcripcién a partir del promotor, Los potenciado- res residen en cualquier parte de la cadena de ADN y no tienen que encontrarse cerca de un promotor. ‘Come los promotores, los potenciadores se unen 4 factores de transcripcién (por medio del dominio de transactivacién del factor de transcripcién} y se usan pata regular el ritmo de expresién de un gen y su localizacién en una célula especifica. Por ejemplo, diferentes potenciadores de un mismo gen pueden servir para dirigir la expresién de dicho gen en te- Jides distintos. El factor de transcripcién PAX6, que Punto de inicio de la transcripoién Complejo proteico del factor de transcripeién “Transorite de ARN Figura 1-5. Dibujo que muestra la unién de la ARN polimerasa la lacaja TATA del tea promotora deun gen. Esta unién requlere un complejo de proteinas y una proteina adicional llamada factor de transcripcién. Los factores de transcripcién, poseen su propio dominio especifico de unién al ADN y su funcién es regular la expresién génica.Capitulo 1 | Embriologia: antiques y nuevos horizontes 7 interviene en el desarrollo del pincreas, el ojo y el tubo neural, contiene tres potenciadores distintos, cada uno de los cuales regula la expresion génica en eltejido apropindo. Los potenciadores alteran la ero matina para que el promotor quede expuesto 0 faci- lian fa unién de la ARN polimerssa. En ocasiones, los potenciadores pueden inhibit la transcripeién, en cuyo caso se denominan silenciadores. Bste fenomeno permite que, uniéndose a distin- tos potenciadores, un factor de transcripeién active un gen mientras silencia otro. Asf, los mismos facto- res de transcripcién poseen un dominio especifico de unin al ADN para una regién del ADN y un dominio de transactivacién que se une a un pro- motor 0 a un potenciador y activa o inhibe el gen regulado por estos elementos. Otros reguladores de la expresién génica El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de ARN nuclear (ARNn) o también, a veces, ARN premensajera. FE] ARLNn es més largo que el ARNm porque contiene intrones que seri eliminados (desempalme) durante el traslado del ARNn des- de del micleo hasta el citoplasma, De hecho, este proceso de eliminacién proporciona a las células un mecanismo para fabricar distintas protefnas a partir de un mismo gen. Por cjemplo, climinando distintos intrones, los exones se pueden empalmar segiin di- ferentes patrones, proceso que recibe el nombre de empalme alternative (fig. 1-6). Este proceso lo Tevan a cabo los empalmosomas, que son com- plejos formados por ARN nucleares pequefios (ARNn) y protefnas que reconocen Ingares de cor- te especificos en los extremos 3” 0 5 del ARINn. Las proteinas que derivan de un mismo gen se llaman isoformas de empalme (0 también variantes de empalme o formas de empalme alternativas), y éstas permiten que distintas células utilicen el mis- mo gen para fabricar proteinas expecificas para su Regién 5° no traducida Exones Eames Gen hipotética Proteina | Proteina Il (hueso) Proteina It) propio tipo celular. Por gjemplo, la funcién que las isoformas del gen WT desempefian en el desarro~ lo de las gémadas es distinta que la que realizan en el rittén Incluso una vez acabada una proteina (traducida) pueden tener lugar modificaciones postraduc- cionales gue alteran su fimcién. Por ejemplo, algu- nas proteinas deben ser fragmentadas para activarse o deberin ser fosforiladas. Otras deben combinarse con otras protefnas 0 bien ser liberadas de sus luga~ res de secnestro 0 transportadas a regiones celulares especificas. Esto demuestra que existen diversos ni- veles de regulacién de la sintesis y la activacién de las proteinas, y aunque sélo existen 35.000 genes, el iatimero de proteinas que cs posible sintetizar proba- blemente triplique el nimero de genes existentes. Inducci6n y formacién de los Srganos Los Srganos se forman por medio de interaccio- nes entre Jas células y Jos tejidos. Lo més habitual es que un grupo de céhalas 6 tejidos induzea a otro conjunto de células o tejidos 2 cambiar su desti- no, proceso que recibe el nombre de induccién. En cada una de estas interacciones, un tipo celu- lar © tgjido Hamado inductor produce una sefal y otro, denominado tejido inducido, responde a ella, La capacidad para responder a la sefal se co- noce como competencia, y ésta requiere que un factor de competencia active el tejido induci- do. Entre las células epiteliales y las células mesen- quimatosas se dan muchas interacciones inductivas que se conocen como interacciones epiteliome- senquimatosas (fig. 1-7). Las células epiteliales se mantienen unidas unas con otras dentro de tubos 6 vainas, mientras que las células mesenquimaiosas rienen un aspecto fibroblistico y se encuentran dis- ppersas en matrices extracehulares (fig. 1-7). Algunos ejemplos de interacciones epiteliomesenquimatosas son: la interacciéu entre el endodermo intestinal y Tajido especition Regién Exén (hueso) Intrones no traducia, pe | — a aa Figura 1-6. Representacién de un gen hipotético que ilustra el proceso de empaime alternativo para formar distintas proteinas 2 partir del mismo gen. Los empalmosomas reconocen lugares especificos en el primer transcrito de ARN nuclear de un gen. En base a estos lugares, se cortan (desempaime] diferentes intrones para crear mas de una proteinaa partir de un Gnico gen. Las proteinas que derivan del mismo gen reciben el nombre de isoformas de empalme.8 Parte || Embriologia general Figura 1-7. Dibujo que ilustra una interaccién epitelio- mesenquimatosa, En respuesta a una sefia inicial de un tejido, oto telido se diferencia en una estructura espe- fica. El primer tejido es et Inductor y el sequndo el in- ducido. Una vez iniclado el proceso de induccién, para ue éste se completa, se transmiten sefales fechas) en ambas direcciones. el mesénguima que lo rodea para producir los 6r- ganos derivados del intestino, incluides el higado y el pancreas; la interaccién entre el mesénquima de las extremidades y el cetodermo que lo recubre (cpitelio) para desarrollar el crecimiento y la di- fereaciacién de las extremidades, y la interaccion eatie un endodermo de la yema uretral y el me- sénquima del blastema metinéfrico para producit Jas nefronas del riién. También pueden darse in~ teracciones inductivas entre dos rejidos epiteliales, como la induceién del cristalino por el epitelio de la capula éptica. Aunque Is que desencadena el proceso de in- duccién cs una sefial inicial que el tejido inductor manda al tejido inducido, para que la diferenciacién Membrana celular- contintic es fundamental que exista un didlogo en- tre Los dos tejidos o tipos celulares (fg. 1-7, flechas) Sefializacién celular La sefalizacién entre células es esencial para la in daccin, para que pueda haber una respuesta y para que pueda establecerse un didlogo entre la célula in ductora y la inducida, Fstas lineas de comunicacién se establecen bien mediante interaeciones para crinas, en la cuales proteinas sintetizadas por una célula se difunden a cortas distancias ¢ interaccionan con otras células, o bien mediante interacciones yuxtacrinas, en las que no intervienen proteinas difusibles. Las proteimas diftsibles responsables de |i sefializacién paracrina reciben el nombre de factores paracrinos 0 factores de crecimiento y diferenciacién (GDP). Vias de transduccién de senales Sefalizacién paracrina Los factores paracrinos actéan a través de vias de transduccién de sefiales, ya sea activando direc- famente una via, yu sea bloqueando la actividad de un inhibidor de nna via (inhibiendo un inhibidor, come sucede con Ia seitalizacién hedgeliog). Una via de transduccién de sefial esti formada por una molécula sefializadora (un ligando) y un recep- tor (fig. 1-8). Fl receptor se extiende por la mem- brana celular y posee un dominio extracelular (la region de unién al ligando), un dominio trans membranario y un dominio citoplasmatico. Ligando Complejo del receptor Region activada (cinasa) Proteina activada ~ Complejo proteico activado Ei complejo proteico activado actua como factor de transoripoida, Figura 1-8. Representacién de una via de transduccién de sefaltipica en la que participan un ligando y su receptor. El receptor se activa al unirse al ligando. Normalmente, Ia activacién implica la accién enzimitica de la trosina cinasa, aunque pueden estar implicadas otras enzimas. Al fina, la actividad de la cinasa se traduce en una cascada de fosforla- Espermatidas Figura 2-5. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera y la segunda divisién de maduraci6n. A. La célula germinal femenina primitiva (ovocito primario} solo produce un gameto madiuro, el ovocito madurc. La célula ger ‘minal masculina primitiva (espermatacito primario) produce cuatro espermatidas, cada una de las cuales se desarroliaré en unespermatazoide + al entrecrazamiento, que redistribuye el ma- terial genético, y + ala distribucidn aleatoria de los cromosomas homalogos entre las céhalas hijas, + Cada célula germinal contiene un nine haploi-~ de de eromosomas, de manera que en la fecunda- cin se restablece el niimero diploide de 46. Corptisculos polares Asimismo, durante le meiosis, un ovocito primaria origina cuatro células hijas, cada uma con 22 cromo~ somias mas 1 cromosoma X (fig. 2-54). Sin embargo, sélo una de ellas se desarrollari en un gameto ma- duro, el ovocito; las otras eres, llamadas corpisculos polares, reciben mny poco citoplasma y degeneran darante Las subsiguientes etapas de desarrollo, De manera parecida, un espermatocito primario origi- tna cuatro oélulas hijas, dos con 22 cromosomias mis tun cromosoma X ¥ dos con 22 cromosomas més un cromosoma¥ (fig, 2-5B).No obstante, a diferencia de lo que ocurre en la formacién de ovocitos, las cuatto células se desarrollarin en gametos maduros. el cto de n'(p. ¢}, diplolel jabra aneuploide denomina cualCapitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células getminales en gametos femeninas y masculinos ‘Consideraciones cincas fcontinuacion) Ovocito 0 espermatocito primarios después de la duplicacién del ADN ‘Segunda division 23 cromosomas simples ‘cromasomas A B Figura 2-6 A, Divsiones de maduracin normales. 8. No dsyuncion en ta pamers dlvsion meta. € No ~ disyunci6n en la sequnda division meidtica. " hijas recibe un miembro de cada par (fig. 2-64). Sin embargo, a veces, la separacion no tiene lugar (no - disyuncién) y los dos miembros de un par se trasla- dana la misma célula (fig. 2-68,0), El resultado de una ~ no disyuncign cromosmica es que una célula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en “lugar de los 23 que corresponderfan normalmente. Cuando, en la fecundacién, un gameto con 23 cro- “ mosomas se fusiona con un gameto que posee 240 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo ‘con 47 cromosomas (trisomia) o bien un individue con ~ 45 cromosomas (monosomial. La no disyuncion, que _ puede darse durante la primera ola segunda division ~ meiética de las células germinales, puede afectar a Jos autosomas 0 a los cromosomas sexuales. En las mujeres, a incidencia de anomalias cromosémicas, Incluida fa no disyuncién, se inerementa con la edad, ‘especialmente a partirde los 35 afios. Ocasionalmentte, la no disyuncion tiene lugar en la initosis (no disyuncion mitética), durante las pri- ‘meras divisiones celulares de una célula embriona- “ria. Esto produce mosaicismo, con unas células que _poseen tin ntimero anémalo de cromosomas y otras Células normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas 0 varias de las caracteristicas de un sindrome particulat, dependiendo del némero de células afectadas y de como se distribuyen. ‘A veces, los cromosomas se rompen y los trozos de uno de ellos se adhieren a otro cromosoma. E5- ‘as translocaciones pueden ser equilibradas, en “euyo caso fa rotura y la adhesion tienen lugar entre ¥ No disyuncién Primera division meidtica Segunda division ~ tyisomia del cromosoma 21 debida a une ne: »disyun: 7 No disyunoion Segunda division meistica ‘cromosomas e dos cromosomas sin que se pierda material genético fundamental, por Io que los individuos estén sanos,. ‘odesequilibradas, en este caso se pierde parte de "un cromosoma y esto genera un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desequilibradas entre los braz0s largos de los cremosomas 14 y 21 durante la meiosis [© Il produce gametos con una copia extra del cromosoma 21, una de la causas de! sindrome de Down (fig. 2-7). Las translocaciones son. especialmente comunes entre las cromosomas 13, 14 15,2122. yaque estos cromoromasse agrvpan durante la meiosis. Tnsonin oo coominans 21 (auonome ae Dom) #1 sine drome de Down sucle deberse a una copia extra del cromosoma 21 (trisomia del cromosoma 21) (fig. 2-8). Las caracteristicas que presentan los nifios - con sindrome de Down son las siguientes: retraso del crecimiento; varios grados de retraso mental; anomalias craneofaciales, entre ellas ojos achinados, epicanto (repliegues cutaneos extras en los dnguios mediales de los ojos), cara plana y orejas pequeiias; efectos cardiovasculares, € hipotonia (fig. 10s individuos también presentan una incidencia te lativamente alta de leucemia, infecciones, disfuncio nes tiroideas y envejecimiento prematuro. Ademas, asi todos desarrollan sintomas de la enfermedad de Alzheimer cuando sobrepasan los 35 afios. En el 95' de los casos, este sindrome esté causado por unaParte || Embriologia general 14321)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 9 Consideraciomes elinicas (continuacién) iL =] a i AEP io fm of ho OBE me FR FF eee } & oss BS BF Re aa z 7 a 9 10 m7 2 5 : ; Bs » yi df Bho ote oon oie * " i 16 id 18 HF OAR ph as AN Figura 2-8. Cariotipo de uns trisomia de! cromosoma 21; sindrome de Down, Figura 2-9. A. Bebé con sindrome de Down. Nétese la cara ancha y aplanada, las fsuras palpebrales oblicuas y la lengua protuberante. Los ‘ifios con sindrome de Down generalente presentan clerto grado de fetraso mental y muchos tienen defectos cardiacos, B. Otra caracteris- tica de estos ninos es una mano ancha con una sola linea transversal (pliegue simiescol, feontinda)20 Parte | Embriologia general Consideraciones clfnicas (comtinuaci6n) | Figura2-10, Bebé con trisoriedelcromosoma 18. Né- ‘tense las orejas de implantacién baja, a boca pequena, la mandibula deficiente {micrognatia}, la flexion de las manos ya ausencia y/o hipaplasie del radio y el ciblto, ‘na de gestacién y el término de la misma, mientras ‘que fos nacides vivos suelen morir hacia los 2 me- sesdeedad. ‘Tusomta ve cromosotis' 13 Las principales anoma- Jias de la trisomia del cromosoma 13 son retraso mental, holoprosencefalia, defectos cardiacos con- génitos, sordera, labia leporino y fisura palatina, y efectos oculares, como microftalmia, anoftalmia y ‘coloboma (fig. 2-11), La incidencia de esta anomalia es de aproximadamente un caso por cada 20.000 nacidos vivos, y més del 90% de los bebés mueren durante el primer mes de vida, Shuonome ox Kunersiten Las caracteristicas clinicas del sindrome de Klinefelter, que sélo se presenta en vvarones y suele detectarse en la pubertad, son este- rilidad, atrofia testicular, hialinizacién de los tabulos seminiferos y, generalmente, ginecomastia, Las célu- lasposeen 47 ctomosomas con un complementocro- Bebé con trisomia del cromosoma 13. Figura 2-1 'Notese el labio leporino bilateral. [a frente inclinada ha- cla atrds ya anoftaimia, mosémico sexual de tipo XXY y en el 80% de los ca ‘05 se observa una masa de cromatina sexual (cor- pusculo de Barr) (fig 2-12). (Corpasculo de Barr: se forma por condensacion de un cromesoma x inac- tivado; en las mujeres sanas también se observa un corpiisculo de Barr, ya que una de los cromosomas X estd.normalmente inactivado) La incidencia de este sindrome es de aproximadamente un caso por ada 500 varones. La no disyuncion de los cromoso- mas XX homdlogos es la causa mas habitual de este sindrome. En ocasiones, vs pacientes con sindrome de Klinefelter poseen 48 cromosomas: 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (XXXY). Aunque el retraso mental no suele caracterizar este sindrome, cuantos mas cromosomas X hay, més probable es que se dé alguin grado de deteriora mental, Sinoyome oe Tuawen El sindrome de Turner, con un catiotipo 452%, es la unica monosomia compatible con la vida, incluso asl, e! 98% de los fetos con este sindrome se abortan de manera esponténea. Por su aspecto, los pocos que sobreviven son, sin nin guna duda, mujeres (fig, 2-13) y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y son de baja estatura, Otres anomalias habituaimente asociadas a este sindrome son las siguientes: cuello corto, linfedema de las extremidades, malformacio- ries dseas y pecho ancho con los pezones muy se- parados. Aproximadamente el 55% de las mujeres continda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos a Figura 2-12, Paciente consindrome de Kiinefelter que presenta un desarrollo normal del alo peroginecomas- tie (pechos agrendades). _ afectadas son monosémicas para el cromosoma Xy_ ‘no presentan corpusculos de Barr debidio 4 una no disyuncion. En ef 80% de estas mujeres, la causa del sindrome es ja no disyuncion en el gameto mascu- fino. En el resto de ellas, las causas son anomalias estructurales del cromosoma X 0 una no disyuncién mitética que provoca mosaicismo. Sinoaome o¢ reieix X Las pacientes con sindrome de triple X son infantiles, con oligomenorrea y cierto grado de retraso mental, Presentan dos scorpescutes de Barr en sus células. | Anomalies estructurales Las anomalias cromosémicas estructurales, que ‘afectan a uno o més cromosomas, suelen debers¢ a tuna rotura de los mismos. La rotura puede producir- 9 factores ambientales, como virus, radiaciones ‘yfarmacos, y sus consecuencias dependen deo que les suceda a los trozos resultantes. En algunos casos, ‘el trozo roto de un cromosoma se pierde y el niio con la delecién parcial de dicho cromosomaes anor- _mal. Un sindrome bien conocido causado por la de- lecién parcial del brazo corta del cromosoma 5 es e!. BS 8 6 Ss 8 8 gS ccaracteristicas principales de este sindrome son cuello corto, baja estatuta, forex ancho y ausencia de eae racion sexual. < sindrome del maullide de gato.| : afectados presentan un llanto parecido al mautlide de un gato, ademas de microcefalia, retraso mental y enfermedades cardiacas congénitas, Se sabe que otros sindromes elativamente rar se deben a una tmicrodeleci6n o el sindromede genes son Los ares tenido lugar estas scm te mosoma 15 (15q11-15q)3 (Nota: seguin la posicion del. ‘centrémero, los cromosomas poseen un braz0 lar ‘se designa con la letra spa) Los nifios que heredan ‘esta microdelecién en el cromosoma materno sufren, el sindrome de Angelman y presentan retraso men tal, no pueden hablar, su desarrollo psicomotor. ‘pobre y son propensos a la risa piolongada e inapr piada (hg. 2-14), Si los afectados heredan el defect en el cromosoma paterno, desarrollan el sindrom. de Prader-Willi, que se caracteriza por hipotonia, tcominiia)2 Parte || Embriologia general Consideraciones cliieas (continuactn) Figura 214, Paciente con sindrome de Angelman debido 3 una microdelecion ch el cromosoma materno 15, Siel defecto se hereda en el cromosoma patemo, se desarrolla sindrome de Prader-Willi fig. 2-15) obesidad, tetraso mental, hipagonadismo y criptor- quidia (fig. 2-15). Las caracteristicas que se expresan de manera distinta dependiendo de si e) material Figura 215. Paciente con sindrome de Prader-Willi debido a una microdelecién en el cromosoma pateno 48. Sicldefecto se hereda en el cromosoma matemo, se desairolla sindrome de Angelman (ig. 214). genético se hereda de la madre o del padre consti- ‘tuyen ejemplos de sellado genémico. Fristen otros sindromes de genes contiguos que se pueden here- dar de cualquiera de los dos progenitores como, por ejemplo, el sindrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso en el desarrollo, convulsiones y anomalias car: diaces y faciales debidas a una delecion en 17p13) yla mayoria de casos de sindrome velocardiofacial (0 de Shprintzen) (defectos palatinos, malformaciones cardiacas conotruncales,retraso ene! lenguaje, pro- blemas de aprendizaje y una enfermedad parecida a laesquizoftenia debido a una delecién en 22q)1) Los lugares fragiles son regiones de los cromo- somas propensos e separarse o romperse bajo de- terminadas manipulaciones celulares. Estos se pue~ den detectar, por ejemplo, cultivando linfocits del paclente en un medio deficiente en folato. Aunque sehan definido numeroso lugares fragiles que estan formados por repeticlones CGG, sdlo los que se en- ‘cuentran en el gen FMRI del brazo largo del cromo- soma X (Xq27) se han podide telacionar con un fe- notipo alterado que recibe el nombre de sindrome del cromosoma X fragil. En {a region promotora de! gen de los individuos afectados puede haber mas de 200 repeticiones, mientras que en individuos sanos se encuentran de 6 a $4. Fl sindrome del cromoso- ‘ma X fragil se caracteriza por retraso mental, arejas grandes, mandibula prominente e iris de color azul pilido. Este sindrome se da en uno de cada 5.000 in- dividuos y afecta mas a menudo alos varones quea as mujeres, lo que explicarla el predominio de varo- ines entre los retrasados mentales, Después del sin- drome de Down, al sindrome del cromosoma X frégil sla segunda causa més frecuente de retraso mental debido @ enomalias cromosémicas. (conuinda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos Consideraciones cliicas (continuacién} ‘Mutaciones génicas ‘Muchas de las malformaciones congénitas de los seres humanos se heredan y algunas muestran un patron de herencia claramente mendeliano. Diver: a5 anomialias congénitas se pueden atribuir direc: tamente a un cambio en la estructurs o la funcion de un solo gen, de ahi que se hable de mutaciones monogénicas, Se estima que este tipo de defecto representa aproximadamente el 8% de las malfor- maciones en los seres humanos, Excepto en los cromasomas X © ¥ del varén, los genes se encuentran en parejas 0 alelos, de manera ue existen dos dosis de cada determinante genéti- co: una procedente de la madre y la otra procedente del padre. Si un gen mutado produce una anomalia al encomtrarse en una sola dosis, es decir, a pesar de la presencia de un alelo normal, la mutacién es do- minante. Si para producir la anomalia los dos alelos deben ser anormales (dosis doble) o si la mutacién std ligada al cromosoma X (tiene lugar en el cromo- soma X] del varon, la mutacin es recesiva, La gra- dacion en los efectos de los genes mutados puede deberse a factores modlificantes. La aplicacién de técnicas de biologia molecular ha ampliado nuestros conocimientos sobre los ae nes responsables del desarrollo normal. Por su par- te, el analisis genético de los sindromes humanos ha demostrado que las mutaciones de varios de estos genes son responsables de determinadas anomalias y enfermedades infantile. Asi, la relacion entre los genes que desempefian un papel clave en el desa~ rrollo y la funeion de los mismos en fos sindromes dlinicos es cada vez més clara. ‘Ademas de causar malformaciones congénitas, las mutaciones pueden provocar errores innatos del metabolismo (metabolopatias congénitas). Es- 23 ‘tas enfermedades, las mds conocidas de las cuales son la fenilcetonuria, la homocistinuria y fa ga- factosemia, con frecuencia causan 9 van unidas a distintos grados de retraso mental. ‘Técnicas de diagnéstico para la identificacién de anomalias genéticas Fl andlisis citogenético se usa para analizar el nv meroy|a integridad de los cromosomas. Esta técnica requiere células en division, por lo que hay que fa- bricar cultivos ¢elulares y detenetlos en ia metafase mediante tratamientos quimicos. Los cromosomas se tifien con la tincién Giemsa para visualizarlos pa- trones de bandas oscurasy claras (bandas Gifig. 2-7), especificos de cada cromosorna, Cada banda tepre- senta entre 5 x 108 y 10 x 10% pares de bases de ADN, que pueden incluir desde unos cuantos genes a di- versos centenares, Recientemente, se han desarro- liado técnicas de bandeo metafasico de alta re- solucién que permiten visualizer un mayor numero de bandas que se corresponden con fragmentos de ADN incluso més pequerios, 'o que facilita el diag: néstico de deleciones de pequerio tamaho. Las nuevas técnicas moleculares, como la hk bridacién in situ con fluorescencia (FISH), usan sondas de ADN especificas para identificar ploidias de algunas cromosomas seleccionados, Las sondas fluorescentes se hibridan con cromosomas © loci gensticos utilizando células depositadas sobre un portaobjetos y el resultado se observa mediante un microscopio de fluorescencia (fig. 2-16). La tincion de cromosomas requiere e! uso de sondas fiuores- centes que reconocen regiones a lo largo de todo e! ‘cromosoma (fig. 2-168). Esta técnica permite identif- ‘ar translocaciones y feorganizaciones entre cromo- somas. El carlotipado espectral (SKY) es una tec nica en la que cada cromosoma se hibrida con una sonda fluorescente especifica de diferente color: Los resultados se analizan mediante un ordenador. Figura 2-16, A, Hibridacl6n in situ con fluorescencia en la que se ha empleado una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos), Nétese que hay tres puntos rojos en cada célula, lo que indica una trisomia del cromosoma 21 (sindro- me de Down). Los puntos verdes representan una sonda de control para el cromosoma 13, Enel angulo inferior dere- ‘cho hay dos células superpuestas, lo que da la impresion de que existen multiples sondas. B. Tinci6n de cromasomas ‘que muestra una reorganizacién de los cromosomas 4 y 14.24 —_Partel| Embriologia general t Division mitéiica A Célula germinal primigenia Figura 2-17. © Ovocito primario en la profase Las células germinales primigentas empiezan a diferenciarse en ovogonios poco después de llegar al ova- rio, Hacia el tercer mes del desarrollo, algunos ovogonios dan lugar a ovocitos primarios que entran en la profase de la primera divi CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE LA MADURACION DE LOS GAMETOS Ovogénesis La ovogénesis es el proceso mediante el cual los ovogonios se diferencian en ovocitos maduros. La maduracién de los ovocitos se inicia antes del nacimiento Una vez que las eélnlas germinales primige- nias (CGP) han alcanzado la gonada de una mujer Epitelio superficial del ovario Ovocitos primarios en’ la protase de la primera division melética Figura 2-18, Ovocito primario en la profase n meidtica. Esta profase puede durar 40 afios o mésy sélo termina cuando la célula inicia la maduracién final. Durante este periodo contiene 46 cromosomas dobles. (desde el punto de vista genético), se diferencian en ovogonios (fig. 2-17.4,B).Fstas células experimen- tan diversas divisiones mitdticas y, hacia el final del tercer mes, se disponen en grupos rodeados por una capa de células epiteliales planas (figs. 2-18 y 2-19) Mientras que es probable que todos los ovogonios de un grupo procedan de una misma eélula, las ¢€- lulas epiteliales planas, conocidas como células fo~ Ticulares, se originan a partir del epitelio superficial que recubre cl ovario. La mayoria de ovogonios continétan dividiéndo- se por mitosis, pero algunos de ellos detienen sus divisiones celulares en la profase de la meiosis | y Ovocito primario en reposo (fase de diploteno) Célula folicular Rocién nacido. Secciones del ovatio en distintas fases del desarrollo, Los ovogonios se agrupan en la parte cortical del varia, Algunos estén en mitosis; otras se han diferenciado en ovacitos primarias y han entrado en la profase dela prime- ra divisién meidtica. B. Casi todos los ovogonios se transforman en avacitos primarios durante la profase de la primera division meidtica. C. Ya no hay ovogonios. Cada ovocito primario estd rodeado por una sola capa de células foliculares, lo.que forma el foliculo primordial. Los ovocitos han entrado en la fase de diploteno de la profase, en el que permanece- ran hasta justo antes de la ovulacion, Solo entonces entrarén en la metafase de la primera divisién meidtica,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de as células germinales en gametos femeninos y masculinos 25 Célula folicular ccuibica Célula epitelial plana (folicular), Nicleo del ‘ovocito primario A Foliculo primordial B Foliculo en crecimiento Inicio de una u Zona peluciéa zona peliicica re Telide conjuntivo del ovario Foliculo primario Figura 2-19. A. Foliculo primordial formado por un ovocito primario rodeado de una capa de células epiteliales pla nas, B.Foliculo primario, en una fase nicial o prenatal, dela reserva ce foliculos primordiales. A me la que el foliculo cre- ce las células foliculares van adoptando forma cabica y empiezan a segregar la zona peluicida, que se hace visible en forma cde manchas irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Foliculo primario maduro (prenatal) cuyas células foliculares han formado una capa estratificada de células granulosas alrededor del ovocito y ya posee una zona pelticida bien definida forman ovocitos primarios (figs. 2-17C y 2-184) Durante los meses siguientes, el nimero de ovogo- nios aumenta ripidamente y hacia el quinto mes del desarrollo prenacal el ndimero total de células germi- nales en el ovario alcanza su ciffa méxima, estimada ep 7 millones. En este momento, las eélulas empie- zan a morir y muchos ovogonios y ovocitos pri- marios degeneran y se vuelven atrésicos. Facia el séptimo mes, la mayoria de ovogonios han degene- rado, excepto tnos curantos que se encuentran cerca de ta superficie. Todos los ovocitos primarios super vivientes han eatrado en Ja profase de la meiosis T y la mayoria esti rodeados por una capa individual de células foliculares epiteliales planas (fig. 2-188) El conjunto formado por un ovacito primario y las clulas epiteliales planas que le rodean se conoce com foliculo primordial (fig. 2-194). La maduracién de los ovocitos contintia en la pubertad Cuando se acerca el momento del nacimiento, to- dos los ovocitos han iniciado la profase de la meiosis I, pero en lugar de continuar en la metafase, entran en fase de diploteno, una etapa de reposo du- rante In profase que se caracteriza por una red laxa de cromatina (fig, 2-18C). Los avacitos primarias se detienen en ta profase y no completarin su primena divin sidn meiStion hasta la pubertad. Esta fase de reposo es inducido por el inhibidor de la maduracién del ovocito (IMO), un pequefio péptido que segreygin las células foliculares. Se estima que en el momento del nacimiento el néimero total de ovocitos varia centre 600,000 y 800.000. Durante la infancia, la ma~ yoria de ovocitos se vuelven atrésicos;al inicio de la pubertad s6lo quedan unos 40.000, de los cuales se ovularin menos de 500. Algunos ovacitos que alean- zan la madurez en las ctapas tardias de la vida antes de ser ovulados permanecen inactivos en la fase de diplotene de la primera division meiética durante A) afios o mas. No se sabe si la fase de diploteno es Ja fase mis aclecuada para proveger al ovocito de los dafios ambientales. El hecho de que el riesgo de dar a luz a nifios con anomalias cromosdmicas aumente con la edad de la madre indica que los ovocitos pri- marios se hacen mds vulnerables con la edad. En la pubertad se establece una reserva de folicu- Jos en crecimiento que se mantiene gracias al sumi- nistro de foliculos primordiales. Cada mes, entre 15 y 20 foliculos de esta reserva empiezan a madurar, y en cl proceso pasan por tres etapas: J) primatia o pre- natal, 2) secundaria o antral y 3) preovulatoria (foliculo de De Graaf). La fase antral es Ja mas larga, mientras que la preovulatoria abarca, aproximada- ‘mente, las 37 h anteriores a la ovulaci6n, Mientras el ovocito primario empieza a crecer, las c&lulas folic Jares que le rodean pasan de planas a ctibicas y proli- feran para generar un epitelio estratificado de eélulas granulosas. Esta unidad se conoce como folfeulo primario (fig. 2-198, C). Las células granulosas des- cansan sobre una membrana basal que las separa del tejido conjuntivo circundance del ovario (células del estroma) que forma la teca folicular. Las células granulosas y el ovocito también segregan una capa de glucoproteinas en la superficie del ovocito que forma la zona pelicida (fig. 2-19). Mientras los foliculos continéan creciendo, las células de la teca folicular se estructuran en una capa interna de ulas secretoras (teea interna) y una cépsula fibrosa externa (teca externa). Ademis, pequefias prolon— gaciones digitiformes de las células foliculares se ex- tienden a través de la zona peliicida y se intercalan centre las microvellosidades de la membrana plasmi- tica del ovocito. Estas prolongaciones son importan— es para el transporte de materiales desde las células foliculares hasta el ovocito.26 Parte || Embriologia general A medida que el desszrollo continéa, aparecen espacios lenos de liquido entre las células granu- losas. La coalescencia de estos espacios forma el antro y, entonces, el foliculo recibe el nombre de foliculo secundario (vesicular). Al principio, el ano tiene forma de arco pero con el tiempo se agranda (fig. 2-20). Las eéhulas granulosas que ro- dean al ovocito se mantienen intactas y forman el cémulo ovéforo. El foliculo secundario madu- ro puede alcanzar o superar los 25 mm de diimetro, Esti rodeado por la teca interna, que esti formada Teca interna. Teca externa Figura 2-20. ‘no central; el antro se he desarrollado a parti por células que exhiben caracteristicas de secrecién esteroidea, con abundantes vasos sanguineos, y por la teca externa, que se fisiona gradualmente con el tejido conjuntivo del ovarie (fig. 2-20). En cada ciclo ovérico, emprezan a desarrollar- se unos cuantos folicnlos, pero generalmente sélo uno alcanza Ja madurez. Los otros degeneran y se wuelven atrésicos (fig, 2-20C). Cuando el folfculo secundario ha madurado, una descarga de hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatoria, Se completa la meiosis 1,10 que leva a A. Foliculo en fase secundaria (antral). E| ovocito, rodeade por la zona peliécida, se encuentra en posicién Jel liquido acumulado en los espacios intercelulares, Notese la dispesicién de las células dela teca interna ya teca externa. B. Foliculo secundario (de De Graaf) maduro. El antro se ha agrandado considerablemente, estélleno de liquide folicular y le rodea una capa estratiicads de células granulosas. El ovocito se encuentra inmerso en un monticulo de células granulosas, el cimulo ovéforo. C. Microfotografia de un foliculo secun- dario maduro con un antro agrandado lleno de liquidoy un dismetro de 20 mm (x 65). CG, células granulosas;CO, cimulo ovoforo; FA, foliculo atrésico; TI, eca interna,Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 27 A B 2% Ovocito primario Ovocito secundario en division Y primer corpuscullo polar Célutas granulosas: Ovocito secundario ‘en division Compasculo polar on division Figura 2-21. Maduraciondelovocito, A. Ovocito primario que muestra el huso de la primera divisiin meiética. B.Ovo- ito secundario y primer corpiisculo polar. La membrana nuclear esté ausente. C. Ovocito secundario que muestra el huso de la segunda divisién metatica. El primer corpusculo polar también esté dividiéndose. Ja formacién de dos células hijas de tamatio designal, cada una con 23 cromosomas dobles (ig. 2-21 A,B). ‘Una de estas céhulas, el ovoeito secundario, reci- be la mayor parte del citoplasma; la otra, el primer corpiisculo polar, pricticamente no recibe cito- plasma. Fl primer corpiseuilo polar se dispone entre |i zona peliicida y la membrana eélular del ovocito secundario en el espacio perivitelino (fig. 2-21B).A continuacién, la célula entra en la meiosis II, pero se detiene en la metafase aproximadamente 3h antes de la ovulacién, La meiosis TT s6lo se completa si Célula germinal primigenia. Célula de Sertoli Membrana basal Figura2-22. Espermatogonios el ovocito es fecundado; en caso contrario, la célula degenera aproximadamente 24 h después de la ovu- lacién. EI primer corpisculo polar puede experi- mentar una segunda division (fig. 2-21), Espermatogénesis La maduracion de los espermatozoides se inicia en la pubertad La espermatogénesis, que se inicia en la pubertad, incluye todos aquellos acontecimientos mediante los Espermatozoide Espermétidas en maduracion Espermatidas Espermatocito primario en Division de los espermatagonios - Seccion transversal a través de los cordones sexuales primitivos de un var6n recién nacido que muestra las células germinales primigenias y las células de sostén. B. Seccién transversal de un tUibulo seminifero en la pubertad. Notense que la espermatogénesis se encuentra en distintas fases y las células espermaticas en desarrollo se disponen ‘entre las prolongaciones citoplasmaticas de la célula de Sertoli28 Parte || Embriologia general SUE Espormatogonios ‘oscuros de tipo A ———— Espermatogonios plidos de tipo A ——— Espermatogonios pialidos de tipo A —Espermatogonios anil de tipo B \ / Espermatocitos primarias Espermatocitos secundarios Espermatidas tempranas v— ge es je Espormatidas tardias Cuerpos residuales @ = Espermatozoides Figura 2-23. Los espermatogonios de tipo A, que derivan de la poblacién de células precursoras de espermatoganios, son las primeras células del proceso de espermatogénesis. Se establecen clones de células que en las sucesivas divisiones ‘quedan unidas por puentes citoplasmaticos, hasta que cada espermatozoide se separa de los cuerpos residuales, De hecho, el nimero de células independientes interconactadas es considerablemente mayor de lo que se representa en esta figura,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 29 Espermatogonio de tipo B Espermatocito primario en reposo Espermatocito secundario Espermatida @ ©; @@ Mitosis Primera, division meidtica Segunda divisin meiética Figura 2-24. Productos de la meiosis espermatogénica en el ser humano. cuales los espermatogonios se transforman en es permatozoides. En el momento del nacimiento, en los condones testiculares de um varén recién na- cido pueden reconocerse las células germinales, que aparecen como células grandes y pilidas rodeadas por células de sostén (fig. 2-22). Las células de sostén, gue como las células foliculares derivan del epitelio superficial de la glindula, se convierten en células sustentaculares o células de Sertoli (fig, 2-228) Poco antes de la pubertad, los cordones esperm’- ticos adquieren una luz y se transforman en titbulos seminiferos. Aproximadamente al mismo Gempo, las CGP originan células precursors de espermato- gonios. A intervalos regulares, emengen células de esta poblacién de células madre que forman espermato- gonios de tipo A, la produccién de los cuales marca elinicio de la espermatogenesis. Las células de tipo A experimentan un némero limitado de divisiones mi- réticas y forman clones celulares. La Giltima division celular origina espermatogonios de tipo B, que a continuacién se dividen y forman espermatocitos primarios (figs. 2-228 y 2-23). En exe momento, los espermatocitos primarios entran en una profise larga (22 dias) y seguidamente completan con rapidez la meiosis I y forman espermatocitos secundarios. Durante Ta segunda division meidtica, estas células empiezan a formar espermétidas haploides inmedia- tamente (figs. 2-228 a 2-24).A lo largo de toda esta serie de acontecimientos, desde el momento en que Centriolo. Mitocondria Material ieee de Galgi de Golgi Granulo acrosémico Eateoral A B las células de tipo A abandonan la poblacién de cé- lulas made hasta que se forman ls espermiétidas, hh citocinesis permanece incompleta, de manera que las sucesivas generaciones de células quedan. unidas por puentes citoplasmaticos. Asi la prole de un tinico espermatogonio de tipo A forma un clon de eélulss germinales que se mantienen en contacto durante la diferenciaciG (fig. 2-28). Ademis, mientras se desa- rrollan, los espermatogonios y las espermitidas per- muanecen dentro de cavidades profiundas de las eélulas de Sertoli (Gig. 2-22B). De esta manera, las eélulas de Sertoli sostiencn y protegen lis células germinales, participan en la nutricién de las mismas y ayudan a liberar los espermatozoides maduros. La espermatogénesis esth regulada por la produc cién de LH por parte de la hipétisis. La LH se une a Jos receptores de las células de Leydig y estimela {a produccién de testosterona que, a su vez, se une a has células de Sertoli y estimula la espermatogénesis. La hormona estimuladora del foliculo (FSH) también es esencial, ya que al unine a las eélulas de Sertoli estinula la produccién de liquido testicular y la Sintesis de proveinas receptoras de andrégeno intracelular. Espermiogénesis La serie de cambios que transforman las espermi- tidas en espermatozoides constituyen la espermio- Pieza de Golgi lacola Estructura en anillo’ c D ‘Niicleo cubierto par el acrosoma Figura 2-25. Fasesimportantes del proceso de transformacién de las espermatidas humanas en espermatozoides.30 Parte || Embriologia general eer as “ Gametos anémalos ee © tres, ovocitos primar eases distinguibles “fig. 2-26A). Aunque estos ovocitos pueden originar gemelos o tuilizos, generalmente degsneran antes de llegar a la madurez. En algunos casos raros, un “ovocito primerio contiene dos o incluso tresniicleos. (fig, 2-268). Estos ovacitos binucleados 0 trinuclea- fi ar la madurez. sostipos de espermatozoides andmalos. génesis. Estos cambios consisten en la formacion del aerosoma (1), que cubre la mitad de la super- ficie miclear y contiene enzimas que ayudan a pe~ netrar el vulo ¥ las capas que lo rodean durante la fecundaci6n (fig. 2-25); la condensacién del miclea (2); la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola (3), y el desprendimiento de la mayor parte del citoplasma en forma de cuerpos residuales que serin fagocitados por las células de Sertoli (4). En Jos seres humanos, el tiempo que requiere un esper- matogonio para convertirse en un espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias, y cada dfa se producen, aproximadamente, 300 millones de es- permatozoides uando estin completamente forn permatozoides entran en la Tuz de los tiibulos semi niferos, Alli, elementos conurictiles de la pared de los tébulos seminiferos los irmpulsan hacia el epi- didimo. Al principio los espermatozoides son poco méviles, pezo en el epididimo adquieren la movil dad completa. ios, los es RESUMEN Las células germinales primnigenias (CGP) aparecen en li pared del saco vitelino ca la cuarta semana y migran hacia la gGnada no diferen~ cinda (fig, 2-1), donde legan hacia el final dv la quinta semana. Mientras se preparan para ser fecun- dadas, tanto las células germinales femeninas como zoides pueden Hipeale ies veces, estén 9 (fig. 2-260), Los espermatozoides con anoma- lias morfolégicas carecen de la movilidad normal Probablemente no fecundaran ae das masculinas experimentan la gametogénesis, proceso que incluye la meiosis y la citodiferen- ciacién. Durante li meiosis I, los cromosomas homdlogos se emparejan e intercambian ma- terial genético; durante la meiosis I, las células no replican su ADI, de manera que cada una contiene un nimero haploide de cromosomas y la micad de Ja cantidad de ADN que una célula somitica normal (fig. 2-4). Por esto, los gumetos femeninos y mascu- Jinos maduros poseen 22 cromosomas mas un cro- mosoma X o un cromosomaY, respectivamente Tos defectos de nacimiento pueden deberse a anomalias en cl niimero o cn [2 estructura de los cromosomas, pero también al mutacién de un Gnico gen. Aproximadamente, el 7% de los princi- pales efectos congénitos se deben a anomalias ero- mosémicas, mientras que un 8% sv debe a uma mu- tacién génica. Las trisomias (un cromosoma extra) y lis monosomiias (pérdida de un cromosoma) se originan durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis, los cromosomas homGlogos se empargjan y posterior mente se separan. Sin embargo, si fa separa cién falla (no disyuncidn), una de las céiulas recibe demasiados cromosomas, mientras que la otra recibe tun nimero insuficiente (fig. 2-6). La incidencia de Jas anomalias en el nitmero de cromosomas aumen= ta con la edad de la madre, especialmente en las mae ddres de mis de 35 aftos. Las anomalias estructurales de los cromosomas pueden ser macrodeleciones (sindrome del maullido de gato) o microde~Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacion de las células germinalesen gametos femeninos ymasculincs 31 leciones, Estas iltimas afectan a genes contiguos y pueden provocar defectos como el sindrome de Angelman (delecién materna, cromosoma 15q11- 15q13) o el sindrome de Prader-Willi (delecién paterna, 15q11-15q13). Como estos sindromes de~ penden de si el material genético se hereds del pa~ dre o de la madre, también son un ejemplo de sella~ do genémico. Las mutaciones génicas pueden ser dominantes (6lo tienen que atectar a uno de los genes de un par de alelos para producir la alteracién) © recesivos (deben mutar ambos alelos del gen) Las mutaciones sesponsables de diversas anomalias congénicas afectan alos genes que intervienen en el desarrollo embrionario normal En la mujer, el proceso de madumcién desde la célula germinal primitiva hasta el gameto maduro, que recibe el nombre de ovogénesis, empieza an- tes del nacimiento; en el varon recibe el nombre Ge espermatogénesis y se inicia en la pubertad. En la hembra, las CGP forman ovogonios. Después de repetidas divisiones mitéticas, algunos de estos ‘ovogonis se detienen en ls profise de la meiosis I y forman ovocitos primarios. Hacia el séptimmo mes, muchos ovogonios se han vuelto atrésicos y s6lo los ‘ovocitas primarios siguen rodeados por una capa de células foliculares derivadas del epitelio superficial del ovario (fig. 2-18). Juntos, el ovocito y su capa de células foliculares, forinan el foliculo primordial. En Ja pubertad, se establece una reserva de foliculos cen crecimiento que se mantiene gracias al suministro finito de los foliculos primordiales. Ast, cada mes, entre 15 y 20 foliculos empiczan a crecer y, mientras, maduran, pasan por tres fases: 1) primaria o pre~ antral, 2) secundaria o antral (vesicular, de De Graaf), y 3) preovulatoria. El ovocito primazio se detiene en la profaxe de la primera divisiGn mei6tica hasta que el foliculo secundario est maduro. En este momento, una descarga de LH estimula el creci- miento preovulatorio; la meiosis I se completa y se forman un ovocito secundaria y un corptisculo po- lr. Entonces, el ovocite secundario se detiene en la ‘metafase de la meiosis [1 aproximadamente 3 h antes de la ovulacién, y no completa la divisién cehular hasta la fecumdacion. En el vardn, las células primigenias permanecen en estado latente hasta la pubertad y solo enton- ces se diferencian en espermatogonios. Estas células madre originan espermatocitos primarios que,a ta vvés de dos divisiones meiéticas sucesivas, producen cuatro espermitidas (fig. 2-5). Las espermétidas experimentan una serie de cambios (espermio- génesis) (fig. 2-25) que consisten en: {) la forma~ cién del acrosoma; 2) la condensaciéa del néicleo; 3) la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola, y 4) el desprendimiento de la mayor parte del Gitoplasina. Bl tiempo que se requiere para que un espermatogonio se convierta en tin espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias. RESOLUCION DE PROBLEMAS G. en el nimero de cromosomas? Pon un ejemplo de sindrome elinico que se deba a un néimero anormal de cromosomas, sl es Ia causa més habitual de una anomalia EI Ademis de las anomalias numéricas, zqué otros tipos de alteraciones cromosémicas tienen lugar? {Qué es el mosaicisme y cémo tiene lugar?ELCICLO OVARICO En la pubertad, la mujer empieza a experimentar ciclos menstruales regulares, Fstos cielos sexuales estin controlados por el hipotSlamo. La hormona liberadora de gonadotropina (GaRH), produ- cida por el hipotilamo, actiia sobre las células del lobulo anterior de la hipofisis (adenohip6fisis) que, a su vez, secret gonadotropinas. Estas hormonas, lahormona estimulante del foliculo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), estimulan y contro- Jan cambios ciclicos en el ovario. Alinicio de cada ciclo ovarico, la FSH estimula entre 15 y 20 foliculos en fase primaria (prenatal) para que crezcan (Esta hormona no es necesaria para que los foliculos primordiales se desarzollen en foliculos primaries, pero sin ella los foliculos prim rios mueren y se vuelven atrésicos) Por lo tanto, la FSH srescatar entre 15 y 20 de esas células a partir de una reserva de foliculos primarios en continua formacién (figs. 3-1 y 3-2). En condiciones norma- Jes, s6lo uno de estos foliculos aleanzar’ la plena ma- durez,y tinicamente se liberari un ovocito; os otros foliculos degeneran y se vuelven atrésicos. En el si- guiente ciclo, se rescata otto grupo de foliculos pri- marios ¥, una vez mds, 3610 uno de ellos aleanza la madurez, Por consiguiente, la mayoria de foliculos degeneran sin alcanzar nunca Ja plena madurez, Cuando un foliculo se vuelve atrésico, el ovocito y has eSlulas foliculares que le rodean degeneran y son reemplazadas por tejido conjuntivo, de tal manera que forman un cuerpo atrésico. La FSH también stimula la maduracién de las células foliculares (granulosa) que rodean el ovocito. A su vez, la Ce ere RU " Ovulacion ‘Durante la ovulacién, algunas mujeres notan un dolor ligero que se conace como dolor pélvico intermens- trual (denominacion procedente de la palabra alema- "na mittelschmerz) porque suele manifestarse hacia la “mitad del ciclo menstrual. Generaimente, la ovulacion “también se acompafia de un aumento de la tempera- ~ tura basal, que puede controlarse para ayudar a las -ducen ovulaciones miltipies, de manera que le proba- proliferacién de estas eéhilas esté regulada por el factor 9 de diferenciacién del crecimiento, un miembro de la familia de] factor de transformacién del crecimiento B (TGF-f). Las células de la teca interna y las células granulosa cooperan para pro- ducir estrégenos: las primeras produeen androstene- diona y tescosterona, mientras que las seyundas con vierten estas hormonas en estrona y 17-P-estradiol. Debido a la produccién de estos estrdgenos: + clendometrio uterino entra en la fase folicular © proliferativa, + el moco cervical se adelgaza para perimitir el paso del esperma, y + se estimula el 16bulo anterior de la hipéfisis para que produzca LH. A la mitad del ciclo se produce una descarga de LH que: eleva Ja concentracién del factor promotor de la maduracién, lo que induce los ovocitos a com- plecar la meiosis le iniciar la meiosis I + estimula la produccién de progesterona por par- te de las células det estroma foliculares (luteini- zacién), y + provoca la ruptura del foliculo y la ovalacién. Ovulacién Durante Los dias inmediatamente anteriores a la ovulacién, bajo la influencia de la LH y la FSH, el foliculo secundario crece con rapidez hasta alcanzar un didmeto de 25 mm, Coincidiendo con el de- sarrollo final del foliculo secundario, nn aumento ‘parejas a quedar embarazadas oa prevenirel embara~ 0. Algunas mujeres no ovulan debide a una baja con- ccentracién de gonadotropinas, En estos casos, se pue- de administrar un agente que estimula {a liberacion de gonadotropinas y, por consiguiente, la ovulacién, ‘Aunque estos farmacos son eficaces, a menudo pro- bilidad de embarazos moltiples es 10 vecesimas eleva- dda en estas mujeres que entla pobiacién general, 33Parte || Embriologia general 34 ~ouoremnacaid o}n2I0}'p!ouepunoas 1m Inno | 486 atian ‘sopenaye sajenu ezuezje 1 anbofngia *t-€ einBig ain} odieno jap. — r— upioe18ua69q 199 Uoroesnpeyy "1 Hs4 Se saci ee sisyody ourereiodiy jap sequepooaid sosindusy‘Capitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de Ia ovulacién a la implantacién 35 Ovocito Folicula primordial Figura 3- Foliculo primario Todos los dias, unos cuantos foliculos de la reserva de foliculos primordiales empiezan a crecer y se desa- a Antro Foliculo secundario rrollan en foliculos secundarios (preantrales), Este crecimiento no depende de la LH. A continuacién, mientras el ciclo progresa, la FSH rescata algunos foliculos primatios para que empiecen a deserrollarse en foliculos secundaries (antrales, de De Graaf), Durante los dltimos dias de maduracién de los foliculos secundarios, los estrogenos producidos por las células de la teca y las células foliculares estimulan la hipofisis para que aumente le produccién de LH (fig. 3-13). Esta hhotmona hace que el foliculo entre en la fase preovulatoria, complete la meiosis ¢inicie la melosisil,en la metafase de la cual se detiene aproximadamente 3 h antes de la ovulaci6n. brusco de fa concentracion de LH induce el ovoci~ to primario a completar la meiosis I y hace que el foliculo entre en la fase preovulatoria, Asimismo, se inicia la meiosis LI, pero el ovocito se detiene en la metafase aproximadamente 3h antes de la ovula~ cin, Entre tanto, en le superficie del ovario empie- za crecet un bulto y en su pice aparece una mancha avascular, el estigma. La elevada concentracién de LH incrementa la actividad de la colagenasa, que digiere las fibras de coligeno que rodean el folicu- Jo. En respuesta a la descarga de LH, los niveles de prostaglandinas también aumentan y provocan con- traceiones musculares locales en la pared del ovario, Estas contracciones empujan al ovocito que, junto, con las células granuilosas de la regién del cimulo, Células Antro, granulosas, ‘Teca intema Ovocito en la’ sogunda division meiotica A B cov6foro gue lo rodean, queda libre (ovalacién) y flota fuera del ovario (fig, 3-3). Entonces, algunas células del ciimulo ovéforo se reorganizan alrededor de la zona pelicida y forman la corona radiada (figs. 3-2B a 3-6). Cuerpo liiteo Después de la ovulacién, las células granulosas que quedan en la pared del foliculo roto y las células de la teca interna son vascularizadas por los vasos de su alrededor. Bajo 1a influencia de la LH, estas células producen un pigmento amarillo y se con~ vierten en eélulas amarillas o Hiteas que forman cl cuerpo Iiteo y secretan estrogenos y proges- Células amarilas, —Esiroma ovarico~ Fibrina’ Células del culo oveforo c Figura3-3. A.Foliculo preovulatorio que ha formad un bulto en la superficie del overio. B. Ovulacién. El ovocito, en lametafase de la meiosis, es expulsado del ovario junto con un gran numero de células del cmulo ovéforo. Las células foliculares que quedan en el interior del foliculo en colapso se diferencian en células amarillas. C. Cuerpo liteo. Obsér- vese el gran tamario del cuerpo luteo causado por hipertrofia y acumulacién de lipidos en las células de la granulosa y la teca interna, La cavidad cel interior del foliculo se llena de fibrina,36 Parte! | Embriologia general Foliculos on Figura 3-4. Falopio. terona (fig. 3-3C). Est altima, junto con parte del esirégeno, hace que {a mucosa uterina entre en la fase progestacional o secretora y se prepare para a sraplantacién del embrién. Transporte del ovocito Poco antes de la ovulacién, las fimbrias de la rompa de Falopio barren la superficie del ovasio y dicha trompa empieza a contraerse ritmicamente. Se cree que el ovocito, rodeado de algunas células granulosas (figs. 3-38 y 3-4), cae dentro de la trompa gracias a Jos movimienos de harrido de las fimbrias y al ma~ vimiento de los cilios del revestimiento epitelial. Una ver que estin dentro de la trompa, las células del cti- mulo retiran sus prolongaciones citoplasmaticas de la zora pelacida y pierden el contacto con el ovacito. En la trompa de Falopio, el ovocito es impul- sado por las contracciones musculares peristélticas de la misma y por los movimientos de los cilios de la mucosa uterina. La velocidad del transporte esté regulada por el estado endocrino durante y después de la ovnlacion. En los seres humanos, ¢] ovocito fecundado llega a la luz del dtero al cabo de aproxi- inadamente 3 0 4 dias. Cuerpo al ans Sila fecundacién no tiene lugar, el cuerpo liiteo al- canza su desarrollo después de la ovulacién. Se reconace ficilmente como una proyeccién amarillenta en la superficie del ovario. Mis tarde, el cuerpo titeo se contrae de~ iximo aproximadamente 9 dias Trompa de Falopio Ampolla Células del cimula ovéfora ‘Ovocito secundario en la segunda division meiotica Relacion entre las fimbrias y e! ovario. Las fimbrias recogen el ovecite y Io «barren» hacia la trompa de bido a la degeneracion de las vélulas amarillas (lu- tedlisis) y forma una masa de tejido fibroso cicatri- zante llamada cuerpo albicans. Al mismo tiempo, la produceién de progesterona disminuye y precipi~ ta cl sangrado menstrual. Si cl ovocito es fecundado, la gonadotropina coriénica humana (GCh), una hormona secretada por los sincitiotrofoblastos del embridn en desarrollo, evita la degeneracién del cuerpo lliteo. Este continéa creciendo y forma el cuerpo Kiteo del embarazo (corpus lieu gia- viditatis). Al término del tercer mes, el tamafio de esta estructura equivale a un tercio 0 una mitad del tamafto del ovario. Las células amarillas contingan secretando progesterona hasta el final del cuarvo ies; 9 partir de entonces, s¢ retiran lentamente a medida que la cantidad de progesterona secretada por el componente trofoblistico de la placenta es Ja adecuada para el mantenimiento del embarazo. La eliminacion del cuerpo lateo del embarazo ances del cuarto mes suele provocar el aborto. FECUNDACION La feeundacién, el proceso mediante ef ewal los ga- metos femenino y masculino se fusionan, tiene higar enlaregién ampollar de la trompa de Falopio, que es la parte ands ancha de la trompa, cercana al ovario (fig. 3-4). Los espermatozoides pueden man- tenerse viables en el tracto reproductor de la mujer durante varios dias. Sélo el 1% de los espermatozoides depositados en bs vagina entran en el cuello del Gtero, dondeCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de la ovulacién a la implantacién 37 Células de la corona radiada ‘Acrosoma Ree e Nieto oN Membrana = plasmatica Fusién de las membranes! Celulares del ovocito Yel espermatozoide B Figura3-s. lr Fase 2 Corpisculo, polar en divisién La membrana acrosémica Interna se desintegra Ovocito secundario en la segunda divisi6n meidtica Fase 3 A. Microfotografia electrdnica de barrida de los espermatozoides uniéndose ala zona pelcida, B.Lastres fases de penetracién del ovocito. Ena fase 1, los espermatozoides atraviesan la barrera formada por la corona radiada; en la fase 2, uno 0 més espermatozoides penetran la zona pelticida; en la fase 3, un espermatozoide penetra la membrana del ovocito y pierde su propia membrana plasmatica. En el angulo inferior izquierdo se representa un espermatozoide normal con su acrosoma, sobreviven unas cuantas horas. Los espermatozoides se desplazan desde el cuello del dtero hasta la trom pa de Falopio gracias a su propia propulsién y a las contracciones musculares del itera y la citada trom- pa El viaje desde el euello del ditero hasta la teompa de Falopio requiere un minimo de entre 2h y 7h yuna vez en el istmo, los espermatozoides pierden movilidad y dejan de migrar. En cl momento de la ovulacién, los espermatozoides recuperan la movi- lidad, quizis gracias a los quimioatrayentes produci- dos por las células del cimulo que rodean el Gvulo, y nadan hacia la ampolla, donde suele tener lugar Ih fecundacién. Los espermatozoides no son capa- ces de fecundar el ovocito inmediatamente después de llegar al sparato genital femenino; para adquirir esa capacidad, primero tienen que experimentar un proceso de capacitacién (1) y reaccién acrosé- mica @). La capacitacién es un periodo de acondicio~ namiento dentro del tracto reproductor de Ja hem- bra que en el ser humano dura aproximadamente 7 h. La mayor parte de este acondicionamiento, que tiene lugar en Ja trompa de Falopio, consiste en interacciones epiteliales entre los espermavozoides38 Parte || Embriologia general Zona pelticida Corona radiada, Proniicleos femeninos Huso ‘Segunda division de la maduracién E Figura 3. Prondcleo masculino . A, Ovocito inmediatamente después de la ovulacion, en el que puede verse el huso de la segunda divisién melotica, B. Un espermatozcide ha penetrado el ovocito, que ha finalizado la segunda division meiética, Los cromoso- mas del ovocito se disponen en un nucleo vesicular, el pronticieo ferenino. En la zona pelticida hay pegades diversas cabezes de espermatozoides. C. Proniicleos femenino y masc! , E. Los cramosomas se disponen en el huso, se dividen longitudinalmente y se desplazan hacia polos opuestos. F, Fase bicelular. y la superficie mucosa de la trompa. Durante este perfodo, la capa de glucoproteinas y las proteinas se- minales se eliminan de la membrana plasmitica que recubre la region acrosémica de los espermatozoi~ des. Sélo los espermatozoides capacitados pueden atravesar las células de la corona y experimentar la reacei6n acrosbmica. La reaccién acrosémiica, que tiene lugar des— pués de la unién a la zona peldcida, esti inducida por proteinas de zona. La reaceién culmina con la liberacién de las enzimas necesarias para penetrar 1a zona pelicida, incluidas sostancias del tipo de la scrosina y la tripsina (fig. 3-5). Las fases de la fecundacién son la fase 1, penetra~ cién de la corona radiada; la fase 2, penctracién de a zona pelicida, la fase 3, fusion de las membranas celulares del espermatozoide y el evocito, Fase 1: Penetracién de la corona radiada De los 200 © 300 millones de espermatozoides que normalmente se depositan en el aparato genital fe- mening, solamente unos 300 6 500 Tegan al lugar de la fecundacién, De ellos, sélo uno fecundari el Svalo. Se cree que los demés le ayndan a penetrar las barrens que protegen el gameto femenino. Los es- permarozoides capacitados atraviesan las células de a corona radiada con libertad (fig. 3-5) Fase 2: Penetracién de la zona pelticida Esta zona es una cubierta de ghucoproteinas que en- vuelve el évulo y facilita y mantiene la unién del espermatozoide, la vez que induce la reaccién acro- sémica, Tanto en la unién come en la reaccion aerosémica participa el ligando ZP3, que es una proteina de zona. La liberacién de las enzimas acto- sGmicas (acrosina) permite que los espermatazoides penetren la zona pelicida y entren en contacto con Ja membrana plasinitica del ovocito (fig. 3-5). Cuan- do la cabeza del espermatozoide establece contacto con la superficie del ovocito, la permeabilidad de la zona pekicida se modifica. Este contacto provoca la liberacién de las enzimas lisosémicas de los grémulos corticales que recubren la membrana plasmatica del covocito.A su vez, estas enzimnas alteran las propiedades de la zona pelicida (reaccién de zona) para evitar la penetracion de ot1os espermatozoides, ¢ inactivan los receptores especificos de espermatozoides de sw superficie. Se han encontrado varios expermacozoi- des sumergidos en Ta zona peliicida, pero parece que sélo uno es capaz de penetrar cl ovocito (fig. 3-6) Fase 3: Fusién de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide La adhesion inicial del espermatozoide al ovecito esti facilitada, en parte, por la interacci6n de las in- tegrinas del ovocito y sus ligandos, las desintegrinasCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de la ovulacién a la implantacién del espermatozcide. Después de adherirse, las mem- branas plasmiticas del évulo y del espermatozoide se fusionan (Gg. 3-5). Como la membrana plismi- tica que cubre el acrosoma desaparece durante la reaccién acrosémica, en realidad la fasién se realiza entre la membrana del ovocito y la membrana que cubre la regién posterior de la cabeza del esperma- wozoide (fig. 3-9). En el ser humano, tanto la cabeza como la cola del espermatozoide entran en el cito- plasma del ovocito, pero la membrana plastica es abandonada en la superficie del ovocito. En cuanto el espermatozoide entra en el ovocito, el 6vulo res- ponde de tres maneras: Hi Reaccién de zona y teaceién cortical. La liberaci6n de los grinulos corticales del ovocito, que contienen enzimnas lisosomnicas, hace que 1) fa mem- brana del ovocito se vuelva impenetrable para otros espermatozoides y 2) la estructura y la composicién de la zona pelicida se modifiquen para prevenit la unin y Ja penetracién de otros exspermatozoides. Es- tas reacciones evitan la poliespermia (penetracion de mis de un espermatozoide dentro del ovocito).. Hi Reanudacién de la segunda divisién meié- tica. El ovocito termina la segunda divisién meié— tica inmediatamente después de la entrada del es- permatozoide, Una de las células hijas, que casi no recibe citoplasmna, se conoce como segundo cor- paisculo polar; la otra célula hija es el ovocito de~ finitivo. Sus cromosomas (22 mis el X) se disponen en un niicleo vesicular conocido como pronticleo femenino (fg. 5-6 y 3-7). El Activacién metabélica del évulo. El factor activador probablemente lo Ileva el espermatozoide. La activacién comprende los acontecimientos mo- leculares y celulares iniciales asociados a las primers tapas de la embriogénesis. Mientras, el espermatozoide sigue adelante has- ta que se encuentra cerca del proniicleo femenino, 39 Su niicleo crece y forma el pronécleo masculine (fig. 3-6), y su cola se desprende y degenera. Morfo- Iogicamente, los pronticleos femenino y masculina son indistinguibles y, finalmente, entran en contacto fintimo y pierden sus membranas nucleares (figu- 1a 3-7A). Durante el crecimiento de los pronticleos masculino y femenino {ambos haploids), cada pro- niicleo debe replicar su ADN. Sino lo hacen, cada céhula del cigoto bicelular poseeri silo la mitad de hh cantidad normal de ADN. Inmediatamente des- pués de la sintesis de ADN, los eromosomas se dis- ponen en el huso para prepararse para una division mitética normal. Los 23 cromosomas maternos y los 23 cromosomas paternos (dobles) se dividen lon- gitudinalmente por el centromero y las cromitidas hermanas se desplazan hacia polos opuestos, lo que proporciona a cada eélula del cigoto el nimero di- ploide normal de cromosomas y ADN (fig.3-6D,E) Mientras las crométidas hermanas se mueven hacia polos opuestos, aparece tun surco profindo en la su- perficie de la célula que divide de forma gradual el citoplasma en dos partes (figs.3-OF y 3-78). Los principales resultados de la fecundacién son los siguientes: + Restablecimiento del niimero diploide de cromosomas, una mitad procedente del padre y la oma de ka madre. Por esto, e] cigoto contiene tuna combinacién nueva de cromosomas distint: de la de ambos progenitores Determinacién del sexo del nuevo indi- viduo. El espermatozoide portador de un cro- mosoma X genera un embrién femenino (XX), mientras que el espermatozoide portador de un eromosoma Y genera un embrién masculine (XY). Por consiguiente, el sexo. cromosomico del embrién se determina en el momento de la fecundacién Inicio de la segmentacién. Si no tiene lugar la fecundacién, el ovocito generalmente degene~ ra 24 h después de la ovulaci6n, Figura 3-7. A. Imagen tomada mediante contraste de fases del periodo pronuclear de un ovocite humano fecundaco, en el que pueden observarse los proniicleos femenino y masci 10. B, Cigoto humano en la fase bicelular.40 Parte | | Embriologia general ‘eto, fabricado con létex, a menudo: contiene ‘espermicidas quimicos, y se coloca recubriendo el pene. El segundo es de poliuretano y reviste la va~ gina. Otras barreras vaginales son el diefragma, ef capuchon cervical yla esponja vaginal, - La pildora anticonceptiva es una combinacién de estrogens y eae ‘un andlogo de la pro- aes das y despuésse hace 2 antes de puesto de progestina que Se implenta bajo la plel o “ se administra mediante una inyeccien intramuscular para prevenir la ovulaciOn durante 5 afos © 23 me- Ses, respectivamenie. ~ Sehe desarrollade y probado en ensayos clinicos ~ una «piidora» masculina, Contiene un androgeno sintético que impide la secrecién de LH y FSH, detie- ne la producclin de espermatozoides: "708% a 90% “de los varones) 0 la reduce a niveles de infertilidad, _- fdispositive intrauterino (DIU) seemplazaenla _ ¢ayidad uterina. Elmecanismo medianteelcualevitael : claro, pero quizas actiledirectamien- spermatozoides 0 os ovacitos, o bien in- Tas aes de pretpantacin del desarrollo. ta Infertiidad es un, problema nee aenue 3s. La infertilidad mas- _logran gracias al uso de téenicas de reproduccén En Estados. Unidos, el 196 de los embarazos se asistida (TRA), Enire las concepciones conseguidas. _ con) estos métodos son mas elevados los partos pre- ‘maturos (< 37 semanas de gestacién), el bajo peso al - acer (< 2.500) y la mortalidad infantil.La mayorta de ‘estas consecuencias adversas se deben af incremento _de la tasa de partos multiples con estas técnicas. Es: tudios recientes indican, sin embargo, que incluso en los partos simples el peso al nacer es mas bajo y las ‘malformaciones més frecuentes. igunos de los pro- Cedimnientos que usar las TRA son los siguientes: a fecundactén in vitro (FIV) del ovulo humans yla transferencia del embridn es el procedimmiento es- ‘indar que usan en os laboratorids de todo el mundo. El crecimiento del fliculo en el ovario se estinila con ~ la adminjsteacién de gonadotropinas. Mediante lapa- roscopia Se an los ovocitos de los foliculos ovéricas aspiréndolos justo antes de fe ovulacién, cuando et ovocito se ericuentra en la ultima fase de la melosi I Gvulo se deposita en un medio de cutive simple ‘al. que se aftaden los espermatozoides. Se hace el se- {uimiento de los Gvulos fecundados hasta que éstos ‘entran ena fase de ocho células y, entonces,se trans: fieren al dtero para que acaben dedesarrollarse, "La tasa de éxito dela FIV depende de la edad dela ‘madre; sino supere los 35 afios, el 30% de las mujeres se quedan embarazadas después de un solo intento,. Esta tasa desciende hast el 25% en las mujeres de. "entre 35 y 37 afios, al 17% en las de 38 y 40 alos y ‘a mengs del 5% en las mayores de 40 afios. Adernas de esta tasa de éxtos relativarante baja, latécnicase ‘asocia con una elevada incidencia de malformaciones - congénitas. Para aumnentar la probabilidad de embay _ razo, 52 fecuperan, fecundan y transfieren al utero ‘cuatro 9 cinco dvullos, 1a frecuencia de partos miltiples depende : eis ‘edad de la madre {con una incidencia mayor en las. mujeres mas j6venes) y del ntimera de embriones ‘transferidos. Para mujeres de entre 20 y 29 afios con. tres embriones transferidos el riesgo.es del 46%. Los. partes mcitiplespresentan tasas de morbimertaldad ‘masculina grave, debida a que el SeCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo:de la ovulacion ala implantacin 41 Fase de dos células Fase de cuatro oélulas Morula Figura 3-8. Desarrollo del cigoto desde la fase de dos células hasta la fase final de mérula. La fase de dos células se alcanza, aproximadamente, 30 h despues de la fecundacién: a de cuatro células se logra hacia as 40 hilade 12a 16 célu- fas hacia los 3 dias, y la fase final de mérula, aproximadamente, a los 4 dias. Durante este periodo, los blastémeros estén. rodeados por la zona pelicida, que desaparece al final del cuarto dia. SEGMENTACION Una vex que el cigoto ha legado ala fase de dos células, experimenta una serie de divisiones mi- t6ticas que aumentan el némero de células. Estas, ‘cuyo tamafio se reduce con cada divisibn, reciben el nombre de blast6meros (fig. 3-8). Hasta la fase de ocho células, forman un grupo laxo (fig. 3-94) Después de la texcera divisién, sin embargo, los blas- t6meros maximizan el contacto entre ellos y for- ‘man una pelota compacta de células que se man- tienen juntas con uniones herméticas (fig. 3-9B) Este proceso de compactacién separa las células internas, que estin totalmente comunicadas-me- diante uniones intercelulares comunicantes, de las células externas. Aproximadamente 3 dias después de la fecundacién, las células del embrién compac- tado se dividen de nuevo y forman una mérula de 16 células (mora). Las células imternas de la morula constituyen Ja masa celular interna y las células que las rodean componen la masa celular exter- na, La masa celular interna origina los tejidos pro- pics del embrida, y la masa celular externa forma el trofoblasto, que mis adelante contribuiri a la formacién de la placenta, FORMACION DE LOS BLASTOCITOS Aproximadamente en el momento que la méru- Ih entra en Ia cavidad uterina, a través de la zona peliicida empieza a penetrar Tiquido dentro de los espacios intercelulares de la masa celular interna, De forma gradual, estos espacios confluyen y aca~ ban formando una cavidad Gmica, el blastocele (fig. 3-104,B). En este momento, el embridn es un blastocito. Las células de la masa celular interna, ahora llamada embrioblasto, se encuentran en un polo, mientras que las eélulas de la masa celular ex- term 0 trofoblasto, se aplanan y forman la pared epitelial del blasiocito (fig. 3-104, B). La zona peli cida ha desaparecido, lo que permite que se inicie a implantacién. En los seres humanos, las céllas trofoblisticas del polo del embrioblasto empiezan a penetrar entre las células de la mucosa uterina hacia elsexto dia (g. 3-10C), Estudios recientes sugieren que la L-selectina de las células trofoblisticas y los receptores de carbahidratos del epitelio uterino intervienen en la adhesin inicial de los blastocitos al titero, Las selectinas son proteinas de unién a car- bohidratos que participan en las interacciones entre Ios leucocitos y las células endoteliales que permiten Figura 3-9. Microfotografia electrénica de barrido de un embrién de ratén de ocho células (A) sin compactary (B)com- pactado. En el estado no compactado se pueden distinguir las lineas que delimitan cada blastémero, mientras que en el compactado, el contacto entre las células es maximo y as lineas que delimitan las células son dificles de distinguit.a2 Parte || Embriologia general Masa colular intema Estroma uterino ‘oembrioblasto, = Células Cavidad del _L trofoblasticas blastocito Embrioblasto Masa celular 5 externa otrofoblasto © Figura 3-10. A. Secci6n de un blastocito humano de 107 células en el que pueden verse la mass celular interna y las células trofoblasticas. B. Representacién esquematica de un blastocito humano recogido de la cavidad uterina aproxi- madamente a los 4,5 dias. En azul, masa celular interna o embrioblasto; en verde, trofoblasto, C. Representacién esque- matica de un blastocito en el sexto dia del desarrollo que muestra las céiulas trofoblésticas del polo embrionario del blastocito penetrando en la mucosa uterina. El blastocito humano empieza a penetrar en la mucosa uterina hacla e! sexto dia del desarrollo. Perioda de duplicacion dol ADN Foliculo preovulatorio, Miometrio Perimetrio- Endometrio (etapa progestacional) Fimbria Figura 3-11. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera semana del desarrollo humane. ,ovacite inmedia- tamente despues de la ovulacién; 2, ecundacion, aproximadamente entre 12 h y 24 h despues de la ovulacion; 3, fases delos pronucleos femenino y masculino; 4, huso de a primera divisién mit6tica; 5 fase de dos células proximacamente 2 las 30 h de vida); 6, morula que contiene de 12 a 16 blastémeros (hacia los 3 dias de vida); 7 fase de morula avanzada acercandose aa luz del Utero (cerca de 4 dias de vida); 8 fase de blastocito incipiente (unos 45 dias de vidajla zona pe~ licida ha desaparecide),y 9, fase inicial dea implantacign (blastocito de unos 6 dias de vida). El ovario muestra las fases de transformacién entre unfoliculo primario un foliculo preovulatorio,asicomo un cuerpo liteo. Fl endometrio tering se representa en la etapa progestacional.Capitulo 3| Primera semana del desarrollo: de la ovulacién aaimplantacin = 43 «capturars los leucocitos del flujo sanguineo. Actual- mente se ha propuesto que el epitelio uterino utiliza tun mecanismno sirnilar para «capturar» Jos blastocitos de la cavidad uterina, Después de la captura con se lectinas, la sujeci6n y la invasion del aofoblasto pa- san a usar ls integrinas expresadas por el trofoblasto y las moléculas de la matriz extracelular, 1a laminina y la fibroncctina. Los receptores de integrina para la Lamiinina indacen la sujecién, mientras que los re- coptores para Ja fibronectina estimelan la migracién. Estas moléculas también interactian a través de vias cin de sefiales para regular la diferen~ de transdu ciacién de Jos trofoblastos, de manera que la im- plantacién os el resultado de uma accién trofoblistica y endométrica mutua, Por lo tanto, al final de la primera semana del desarrollo, el cigoto humano ha pasado por los estados de morula y blastocito y ha empezado a implantarse en la mucosa uterina EL UTERO EN EL MOMENTO DE LA IMPLANTACION La pared del titero esti formada por tres capas: 1) el endometrio o mucosa que reviste la pared inter- Consideraciones clinicas Células precursoras embrionarias (embriocitoblastos) Los embriocitoblastos (célullas ES) derivan de la ‘masa celularintema del embrién.Como estas células son pluripatentes y pueden originar practicamente ‘etialquier tipo de célula 0 tejido, tienen la capacidad de curerdistintas enfermedades comola diabetes, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la anemia, {as lesiones de la médula espinal y muchas otras. Las investigaciones con células madre 0 precursoras Ne- vadas a cabo en modelos animales han sido alenta- doras. Por ejemplo, se han inducido embriocitoblas- ‘tos de ratén en cultivo a formar células secretoras de _insulina, células precursoras musculares y nerviosas, y/Células gliales. En todos los animales se han usado embriocitoblastos para aliviarlos sintornas de la en- fermedad de Parkinson y en las ratas, estas células han servido para mejorar las habilidades motoras en caso de lesi6n de la médula espinal Los embriocitoblastos se pueden extraer de em- briones obtenidos mediante fecundacién in vitro, proceso conocido como elonacién reproductiva. Este procedimiento tiene la desventaje de que las élulas pueden causar un rechazo inmunitario, ya _ que podrian no ser genéticamente idénticas a las de sus huéspedes. Sin embargo, se pueden modificar para solventar este problema, Otra cuestién relativa a.este método tiene que ver con consideraciones éti- @s, ya que las células derivan de embriones viables.. ‘A medida que las investigaciones con células ma~ dre 0 precursoras vayan progresando, los avances Gientificos proporcionardn més células genéticamen- ‘te compatibies y los procedimientos ne generarén tanta controversia, Recientemente, se han desarrolla- do técnicas para extraer el nicleo de células adlultas (p.€), dela piel) e introducirio en ovocitos desnuclea~ dos. Este método se llams clonacién terapéutica 0 transferencia nuclear somética. Se induce los ovo- citos a diferenciarse en blastocitos y se recogen los embriocitoblastos. Como las células derivan de! huds- ‘ped, son compatibles genéticamente y, al no haber fecundacion, la tecnica genera menos controversia. Células precursoras adultas Los tejidos adultos contienen células precursoras que también pueden ser de gran utlidad para tratar enfermedades. La capacidad de estas células para generar diferentes tipos celulares es limitads, por fo ‘que se dice que son multipotentes y no pluripoten- tes; no obstante; los cientificos estan desarrollando métodos para obviar esta desventaja, Se han usado ceélulas precursoras adultas, aisladas a partir de cere bro de rata, para curar la enfermedad de Parkinson enrratas, lo que indica que este procedimiento puede set muy prometedor (as desventajas de esta técnica ‘on la baja tasa de division celular que caracteriza las célules precursoras adultas y su escasez, que hace d- ficilaislar un ntimero suficiente para experimentar. Cigotos anémalos Elnimero exacto de cigotos anémalos que s¢ allegn a former se desconace, ya que generalmente se pier- don a las 2.0 3 semanas de la fecundacién, antes de que la mujer se dé cuenta de que esta embarazada, con lo que estas cigotos no se detectan. Se estima ‘que hasta el 50% de los embarazos terminan en un aborto esponténeo y que la mitad de estas pér- ddidas son debidas a una anomalia cromosémica. Es tos abortos son un mecanismo natural para eliminar os embriones defectuosos y reducir la incidencia de malformaciones congénitas. Sin este fenémeno, aproximadamente el 12% de los bebés presentarian aniomalias congénitas, en lugar del 296 o 3% real Con fa combinacién de la FIV y la reaceién en cadena de la polimerasa (PCR) se esté realizando una seleccion molecular de los embriones sequin sus posibles anomalias genéticas. Se pueden extraer blastémeros individuales de embriones en fases tempranas y ampiificar su ADN para analizario, A medida que el Proyecto Genoma Humano vaya pro- porcionando nueva informacién sobre secuencias y se vayan relacionando genes especificos con sindro- mes concretos, estos procedimientos se haran mas habituales.48 Parte || Embriologia general Maduracién del folicula Ovulacion Cuerpo Iteo Cuerpo luteo e0OGe® O Embrion 3) © Inicio de Ia impiantacién. Gléndula, o 4 14 28 Fase menstrual Fase proliferativa Fase secretora Fase o folicular o progestacional de gravidez Figura 3-12. Los cambios en la mucosa uterina y los cambios del ovatio son interdependientes. La implantacién del blastocito induce el desarrollo de un gran cuerpo Kiteo del embarazo. La actividad secretora del endometrio aumenta gradualmente debido a la gran cantidad de progesterona producida por el cuerpo luteo del embarazo. Y_ imputsos hipotalamicos wipe ge toate _—Maduraci6n del foliculo__Ovulacién —_ Cuerpo futeo Cuerpo kiteo 7 en degeneracién eeQ@QSOSGa Estrato esponjoso, Estrato basal 0 4 14 2 28 Fase menstrual Fase proliferativa Fase secretora Fase menstrual Figura 3-13. Cambios en la mucosa uterina (endometrio) y cambios correspondientes del ovario durante un ciclo menstrual reqular sin fecundacion.Capitulo 3| Primera semana del desarrollo: de la ovulaci6n ala implantactén 45 na, 2) el miometrio, que es una capa grnesa de miisculo liso, y 3) el perimetrio 0 revestimiento peritoneal de la pared externa (fig. 3-11). Desde Ia pubertad (de los 11 a los 13 aiios) hasta la me~ nopausia (de los 45 a los 50 aos), el endomettio experimenta cambios en ciclos de 28 dfas, cambios que estin controlados por las hormonas del ovario Durante estas ciclos menstruales, el endometrio uterino pasa por tres estados, 1; fase folicular o proliferativa, la fase secretora 0 progestacio- ‘nal y la fase menstrual (figs. 3-12 y 3-13). La fase proliferativa se inicia al finalizar la fase menstrua ‘esti regulada por los estrdgenos y se corresponde con el crecimiento de los foliculos ovérieas. En res- puesta a la progesterona producida por el cuerpo Iiiteo, la fase secretora se inicia aproximadamente 2 © 3 dias después de la ovulacién. Si no tiene lugar la fecundacion, el endometrio (las capas esponyosa y compacta) se desprende, lo que marca el inicio de la fase menstrual. Si hay fecundaci6n, el endometrio ayuda a la implantacién y contribuye a la formacién de Ta placenta. Cuando Ta gestacién eseé mis avan- zada, la placenta asume el papel de productor de hormonas y ¢] cuerpo liteo degenera. En el momento de Ja implantacién, la mucosa del Gitero se encuentra en la fase secretora (fig. +12) yy durante este tiempo las arterias y las glindulas ute~ rinas se enrollan y hacen que el tejido se vurelva su- colento, Esto permite reconocer tres capas 0 estratos distintos en el endometrio: un estrato compacto superficial, un estrato esponjoso intermedio y un estrato basal delgado (fig. 3-12). Normalmente, el blastocito humano se implanta en el endometzio de la pared ancerior © posterior del cuerpo uterino, donde se inerusta entre las abertuis de las glindulas (Gig. 3-12) Si el ovocito no es fecundado, las vémulas y los es pacios sinusoides se van compactando gradualmente con las célukis sanguineas y se observa una extensa duapédesis de 1a sangre dentro del tejido. Cuando se inicia la fase menstrual, la sangre escapa de las arterias superficiales y se desprenden pequetios fragmentos de estroma y glindulas. Durante los 3.0 4 dias siguientes, los estratos esponjoso y compacto son expulsados del ‘itero, siendo el estrato basal la nica paste del endometrio que se conserva (3-13) Durante la fase proliferativa, este estrato, que estd irrigado por sus propias arterias (arterias basales), funciona como capa regeneradora y reconstruye las gldndulas y las arverias (fig. 3-13) RESUMEN gE En cada ciclo ovirico, empiezan a crecer di- versos foliculos primarios, pero normalmente solo uno alcanza la plena madurez, yen la ovula~ cidn sélo se descarga un ovocito, En el momento de la ovulacion, ef ovocito se encuentra en la meta~ fase de la segunda division meiética y esta ro- deado por la zona peliicida y algunas céhilas grea losas (Gg, 3-4). La accién de barrido de las fimbrias de las trompas hace caer el ovocito en la trompa de Falopio. Para que los espermatozoides puedan fecundar el ovocito, deben experimentar an proceso de: 1) ea- pacitacién, durante la cual pierden la cubierta ghu- coproteica y las proteinas plasmiaticas seminales de su cabeza, y 2) una teaccién acrosémica, durante la cual se liberan sustancias del tipo de la tripsina y In acrosina para poder penetrar la zona pelacida Durante a fecundacién, el espermarozoide debe penetrar en: la corona radiada (1), la zona pelit- fa (2) y la membrana celular del ovocito (3) (fig. 5-9). En el momento en que el espermatozoide ha penetrado en el ovocivo, éste termina su segunda divisién meitica y forma. el pronticleo femeni- fo (1}:]a zona pelticida se vuelve impenetrable para otros espermatozoides (2), y la cabeza del esperma- tozoide se desprende de la cola, se engruesa y forma el prondcleo masculino (3) (figs.3-6 y 3-7). Una vez que el ADN de ambos ndcleos se ha replicado, los cromosomas materno y patemno se entremez~ clan, se dividen longicudinalmente y experimentan una division mitética,lo que resulta en una fase bi- celular. La fecundacién da Ingar a: i) restableci miento del miimero diploide de cromosomas, 2) determinacién del sexo cromosémico, y 3) inicio de la segmentacién La segmentacién consiste en una serie de divi- siones mitéticas que aumentan el ntimero de células 9 blastémeros, que en cada divisién se hacen mis pequeiios. Después de tes divisiones, los blascéime- ros experimentan un proceso de compactacién que los convierte en una pelora de células unidas herméticamente con una capa interna y otra exter- na. Los blastémeros compactados se dividen y for man una mérula de 16 células. Cuando la morula entra en el Gtero, 3.6 4 dias después de la fecunda- cién, empieza a desarrollar una cavidad y forma ef blastocito. La masa celular interna, que apare- ce durante la compactacién y formari el embrién propiamente dicho, se encuentra en un polo del blastocito. La masa celular externa, que rodea las <élulas internas y la eavidad del blastocito, formar el trofoblase. En el momento de la implantacién, el titero se encuentra on Ia fase secretora y el blastocita se im- planta en el endometrio de la pared anterior 0 pos- terior (fig. 3-12). Si no hay fecundacién, se inicia la fase menstrual y se desprenden los estratos espon- joso y compacto. Pl estrato basal se conserva para regencrar los otros estratos durante el siguiente ciclo (Gig. 3-13) RESOLUCION DE PROBLEMAS HE .Cémo se origina el cuerpo léteo y qué fiancién desempeiia?46 Parte | Embriologia general BI .Coiles son las tres fases de la fecundacién y qué reacciones tienen lugar una vez se han fusionado las membranas del espermatozoide y del ovocito? Ef .Couiles son las principales causas de infertilidad en el hombre y en bs mujez? BJ Una mujer que ha padecido diversas crisis por una enfermedad inflamatoria pélvica quiere tener hijos; sin embargo, ao logra quedarse embarazada, {Cuil parece ser su problema y qué le sugeririas?Este capitulo relata, dia a dia, los principales acon~ tecimientos que tienen Iugar dusante la segunda semana del desarrollo; sin embargo, embriones que tienen una misma edad de fecumdacion se desarro- In a veces a distinta velocidad. De hecho, incluso cn estas etapas tan tempranas, se han observado dife- rencias considerables en la tasa de crecimiento. DIA8 En el octavo dia del desarrollo, el blastocito esta par- cialmente sumergido en el estroma endomettial. En el 4rea que queda por encima del embrioblasto, el trofoblasto se ha diferenciado en dos capas: 1) una capa interna de células mononucleadas, amada citotrofoblasto, y 2) una zona externa multinu- Aeada sin Thmtes celulares distinguibles que recibe el nombre de sincitiotrofoblasto (figs. 4-1 y +-2) Se encuentran figuras mitdticas en el citoerofoblas- to pero no en el sincitiotrofoblasto, AS, las eétulas del citotrofoblasto se dividen y emigran hacia el sincitiotrofoblasto, donde se fusionan y pierden sus membranas celulares individuales. Estroma endometrial Las células de 1a masa celular interna © embrio~ blasto también se diferencian en dos capas: 1) una capa de células cfbicas pequefias adyacentes a la cavidad del blastocito, conocida como capa hipo- blistica, y 2) una capa de células cilindricas largis adyacentes a la cavidad amniética, que se conoce como capa epiblistica (figs. 4-1 y 4-2) Jungs, estas dos capas forman un disco plano. AL mismo tiempo, aparece nna pequefia cavidad dentro del epiblasto. Esta cavidad se-agranda y se convierte en la cavidad amnidtica. Las, células epiblisticas, adyacentes al citotrofoblisté'reciben el nombre de amnioblastos; junto con el resto del epiblasco, revisten Ia cavidad amniética (figs. 4-1 y 4-3). El estroma endometrial adyacente al Iugar de implan- tacién es edematoso y exté muy vascularizado, Las elindulas, grandes y tormows, sectetan glucdgena ¥ moco en abundancia DIAS Fl blastocito esti més inmerso en el endometio y la herida de penetracién en el epitelio superficial esti iw gh Yee sanguinen ve Citotrofoblasto ‘Cavidad del biastocito Hipoblasto Cavidad amnidtica Figura 4-1. Blastocito humano de 7,5 dias parcialmente sumergido en el estroma endometrial. El trofoblasto estd for mado por una capa interna de células mononucleadas, el citotrofablasto, y por una capa externa sin limites celulares distinguibles, el sincitiotrofoblasto. El embrioblasto est4 farmado por las capas del epiblasto y el hipoblasto. La cavidad amnistice aparece como una pequetia hendidura a748 Parte || Embriologia general Cavidad amnistica Epiblasto Figura 4-2. Hipoblasto Sincitiotrofoblasto Citotrofoblasio ‘Cavidad del blastocito Seccion de un blastocite humano de 7,5 dias (x 100). Obsérvense el aspecto multinucieado del sincitiotro- foblasto, al gran tamano de las células del citotrofoblasto y la hendidura de la cavidad amnistica, cerrada por un cofgulo de fibrina (fig. 4-3). El desa rrollo del trofoblasto ha evolucionado considerable mente, especialmente del polo embrionario, donde aparecen vacuolas a nivel del sincitio. Cuando estas vacuolas se fusionan, forman grandes lagumas, razén por la cual esta fase del desarrollo del trofoblasto se conoce como periodo Ingunar (Ag. 4-3) Mientras, en el polo abembrionario, unas ¢é- Julas aplanadas, probablemente originadas a partir del hipoblasto, forman una membrana delgada, la membrana exocelémica (9 de Heuser), que revis- te la superficie interna del citotrofoblasto (fig, 4-3) Junto con el hipoblasto, esta membrana forma el Lagunas trofoblasticas Cavidad exocelémica’ (saco vitelino primitive) revestimiento de la eavidad exocelémica o saco vitelino primitive. DIAS 11Y¥ 12 Hacia el onceavo © doceavo dia del desarrollo, el blastocito esti completamente immerse en el estroma endometrial y el epitelio superficial pricticamente cubre toda la herida original de entrada en la pared uterina (figs. 4-4 y 4-5).En este momento, el blasto- cito produce un pequetio bulto en la luz del fiero, EL trofoblasto se caracteriza por la presencia de espacios Jagunares en el sincitio que forman una red interco- \Vasos sanguineos engrosados ‘Membrana exocelémica (de Heuser) Figura 4-3. Blastocito humano de 9 dias. El sinctiotrofoblasto muestra un gran niimero de lagunas. Las células planas forman una membrana exocelémica. El disco bilaminar esté constituido por una capa de células epiblasticas cilindricas y una capa de células hipoblasticas cibicas, La herida superficial original se ha cerrado mediante un coaqulo de fibrina.Capitulo 4 | Segunda semana de! desarrollo: el disco germinativo bilaminar 49 Lagunas trofoblésticas Sinusoides maternos * Mesodermo 3} esplacnopleurice Mesodermo Cavidad exocol6mica verken somatopléurico saco vitelino primtivo) extraembrionario g Pamtivo) exocolémica Figura 4-4. Blastocto humano de unos 12 dis, Las lagumastrofoblésticas del polo embrionario estan dectamente conectadas con los sinusoides matemos del estroma endometrial. EI mesodermo extraembrionario ha proliferado y lena el espacio entre la membrana exoceldmica ya cara interna de rofoblast. Lagunas trofoblasticas Endometrio uterino _llenas de células senguineas Epiblasto & Hipoblasto: Cavidad Celoma exocelmica —_extraembrionario Figura4-5. Blastocito humano de 12 dias ya implantado (x 100). Nétense las céiulas sanguineas maternas en las lagu- nas, la membrana exocelémica que reviste el saco vitelino primitivo, el hipoblasto y el epiblasto.50 Parte! | Embriologia general municada, Esta red se hace especialmente evidente en el polo embrionaria; en el palo abembrionario, el rofoblasto todavia esti tormado, principalmente, por células citotrofoblisticas (igs. 4-4 y 4-5). Al mismo tiempo, las eélulas del sincitiotrofo~ blaswo penetran mds profundamente en el estroma y erosionan el revestimiento endotelial de los eapilares maternos. Estos capilares, que estin congestionados y dilatades, se conocen como simusoides. Las lgu- nas Sincitiales se comunican con los sinusoides, y Ia sangre materna encra en el sistema lagunar (Lig, 44) A medida que el trofoblasto va erosionando cada vvez mis sinusoides, la sangre materna empieza a fluie a través del sistema trofoblistico y se establece 1a circulacién uteroplacentaria. Entretanto, aparece una nueva poblacién de cé~ lukas entre Ja superficie interna del citotrofoblasto y la superficie externa de la cavidad exocclomica Fstas células, derivadas de Jas células del saco vi- tefino, forman un tejido conjuntivo Taxo y delgs- do, lanado mesoderme extraembrionario, que acabari Henando todo el espacio entre el trofoblas- to, quie queda en su parte externa, y cl amnios y la membrana exocelémica, que quedan en sw parte interna (Gigs. 4-4 y 4-5). Pronto se desarrollan gran- des cavidades em el mesodermo extraembrionario que, cuando confluyen, forman un nuevo espacio Membrana bucofaringea Vellosidades primarias Figura 4-6. denominado celoma extraembrionario 0 cay dad coriéniea (fig, 4-4). Este espacio odes el saca vitelino primitivo y la cavidad amniética, excepto por el punto en el que el disco germinativo esti conectado al mofoblasto mediance el pediculo de fijacién (fig. 4-6). Fl mesodermo extraembrionario que reviste el citotrofoblasto y el amnios recibe el nombre de mesodermo somatopléurico extra- embrionario; el revestimiento que cubre el saco vitelino se conoce como mesodermo esplacno- pléurico extraembrionario (fig. 4-4). Comparado con el crecimiento del trofablasto, el crecimiento del disco bilaminar es relativamen- te lento: por consiguiente, el disco queda may pe- quefio (de 0,1 mm a 0,2 mm). Mientras, ls células del endometrio se vuelven poliédricas y se cargan de ghicégeno y Kpidos, los espacios intercelulares se llenan de extravasados ¥ el tejido se vuelve ede matoso. Estos cambios, conocidos como reaccién decidual, al principio estin confinads al 4rea que rodea las inmediaciones del Ingar de implantaeién, pero pronto se producen en todo el endometrio. BIA Hacia of dia decimotercero del. desarrollo, la cca riz superficial del endometsio generalmente ya ha Lagunas ‘rofoblasticas © -cinside matemo == Pediculo de fijacion =Cavidad amnistica Saco vitelino secundario Mesodermo somatopléurico extraembrionano (placa coriénica) ‘Cavidad extraembrionaria (eavidad cariénica) Blastocito humane de 13 dias. Las lagunas trofoblésticas estén presentes tanto en el polo embrionario. como en el polo abembrionario, y lacirculacién uteroplacentaria ya se ha iniciado, Notense las vellosidacies primariasyyel celoma extraembrionario 0 eavidad coriénica. El s2co vitelina secundaria esta totalmente revestide con endodermo,Capitulo 4 | Segunda semana del desarrollo: el disco germinativo bilaminar By Cavidad amnistica Saco vitelino secundario Figura 4-7. Seccién a través del lugar de implantat jon de un embrién de 13 dias. Obsérvense a cavidad amniética, el 5aco vitelino y el quiste exoceldmico de la cavidad coriénica, La mayoria de lagunas estén llenas de sangre desaparecido. A. veces, sin embargo, el lugar de im plantacion sangra debido al aumento del flujo san- guineo en los espacios lagunares. Como esta hemo- rragia tiene lugar hacia el dia 28 del ciclo menstrual, se puede confindir con la hemorrigia menstrual normal y, por consiguiente, puede comportar cierta inexactitud a la hora de determinar el dia que se expert el parte El trofoblasto se caracteriza por estructuras en forma de vellosidades, Las células del citotrofoblasto prolifern localmente, penetran en el sincitiotrofo— blzsto y forman columnas celulares rodeadas por sincitio, Estas columnas celulares con su cubierta sincitial se conocen como vellosidades primarias (Bigs. 4-6 y 4-7) («. cap. 5, pig. 63). ‘Entreranto, el hipoblasto produce otras células que migran por Ja parte interna de la membrana exocelémica (fig. 4-4). Estas células proliferan y poco a poco van formando una nueva cavidad den- Consideraciones clinicas a si citotrofoblasto oui diversas hormonas cap. 7,pag. 102), entre ellas la gonadotropina co- _ riénica humana (GCh), Hacie el final dela segunda semana ya hay suficiente cantidad de esta hormona ‘poderla detectar mediante radicinmunoen- “ayo, método que sirve de base para la prueba del mbarazo. “E}50% del genoma del embrién implantado de- que listen ‘materno otenciaimente deberia re- del padre y, por lo tanto, es un cuerpo extrahio to de la cavidad exocelimica. Esta nueva cavidad se conoce como saco vitelino secundario a saco vitelino definitivo (figs. 4-6 y 4-7). Fste saco vite- lino es mucho mis pequefio que la cavidad exoce~ lomica original o saco vitelino primitive. Durante su formacién, se desprenden grandes fragmentos de la eavidad exocelimica, Estos fragmentos son los quistes exocelémicos que a menudo se encuen- tran en el celoma extracmbrionario o cavidad co- ridnica (figs. 4-6 y 4-7) Mientras ocurre todo esto, el celoma extriem- brionatio se expande y forma una gran cavidad, la cavidad corignica. Entonces, el mesodermo extra embrionario que reviste el interior del citotrofoblasto pasa a denominarse placa coriéniea. El Gnico hagat por el que el mesodermo extraembrionario atravie- sa la cavidad coriénica es el pediculo de fijacién ig. 4-6), Con el desarrollo de los vasos sanguineos, «ese pediculo se convierte en el cordén umbilical. de hi Se -G) qi ‘embrién sea teconocido como un la madre padece una enferme ‘como &! lupus eritematoso diserninado, ‘pos generados por fa enferm edad pue embrién yrechazarlo,52 Partel | Embriolog(a general -Consideraciones dinkeas (cominuacién) Cuerpo uterino Orificio interno del ditero “cualquier parte cu Trompas de Falopio j¢5 de implantacién del blastocito anémalos. i, implantacién en la cavidad abdominal (el dvulo.- ‘mayor frecuencia en ta cavidac rectouterina {saco de Douglas; fig. 4-10}, pero puede implantarse.en yor el perttonec); 2, imalantacién en [aregién ampollar dela trompa: 3, implantacién tubark- -ca;4 Implantacion inmersticial (p, ¢). en fa porcion mas estrecha de la trompa de Falopio}: 5, implantacién en la region _ def oic temo det stro. to que con frecuencia provocs placenta preva 6 impantacion ovaica, veces, sees lugares de impiantacién anoma- la incluso dentro del mismo étero, Normalmente, el ‘blastocito humigne se implanta alo largo de la pared anterior 0 posterior del cuerpo uterino. En ocasio- ‘nes, el blastocito se implanta cerca del orificio inter nodel cuello del ditero (fig. 4-8), de manera que, ana ‘Vez qué esté més avanzado el desarrollo, la placenta cubre esta abertura (placenta previa) y causa he- ‘tmorragias graves potencialmente mortales durante ig segunda ‘parte del emberazo o durante el parto. _ ~ Otras veces, la implantaciin tiene lugar fuera del iitero, 'o que provoca un embarazo extrauterino o ‘ectépica. Los embarazos ectépicos pueden darse en ‘cualquier lugar de la cavidad abdominal, en el ovario -_ en las trompas de Falopio lfig. 4-8}, Sin embargo, et y dolores abdominales.alamadre, ‘Losbiastocitos anémalos son comunes, Por ejem- dp se de 6 enacts bovlarwals que ‘ructura se conoce comomela for To kas afar de masse oration tenian entre, 17 dias de vida y que se obtuvieron, de pacientes con fertilidad normal, 9 (34,6%) fueron ‘anémalos, Algunos estaban formados solamente ‘por sincitio; otros mostraban diversos grados de hi- poplasia trofoblastica, En dos de ellos el embrioblas- ‘to estaba ausente y en algunos el disco germinativo ‘presentaba una orientacién anormal, £5 probable que la mayor parte de blastocitos: anémalos no produzcan ningtin signo de embarazo, su trofoblasto es tan inferior que el cuerpo futeo. no ‘puede haber persistido. Estos embriones probable- ‘mente se abortan con el siguiente flujo menstrual y. ‘por lo tanto, el embarazo no se detecta. Sin embargo, ‘en algtinds casos el trofoblasto se desarvalla y forma ins trnbanes bce pune hey a {as segregan grandes cantidades j ‘coriénica humana y pueden gen: einai os 0 malignos | cinotna fl andlsi genatlen ce It molar he tif “indica que, si bien los proncicleos male fecundacién de un ovacito sin niicleo y una:Capitulo 4 | Segunda semana del desarrollo:el disco germinativobilaminer 53 Bron ey ra Rea Ts 4-8. Embsrazo tubarico El embrintlene unos 2 meses de vida yest apunto de escaper Peru | dé la ttompa. : abn de les Gomera aos que orks seenplertie dienslehncenietwnreis ximero diploide. Estos resultados genes paternos y matemos son proporcionades porla ven que los genes paternos regulan __observacién de que determinadas enfermedades ge- of parte del desarrollo del trofoblasto, yaque _néticas dependen de si el gen perdido o defectuoso: molas este tefido se diferencia 2 pesar dela __se hereda del padre o bien de la madre, Por ejemplo, cla de proniicleo femenino. e una microdeleclén del cromosoma 15 produce el sin~ Embrién en desarrollo dentro de la bolsa rectouterina “utenna osacode Bougls34 Parte || Embriologia general RESUMEN Al jniciarse la segunda semana, el blastocito se en ‘cuentra parcialmente sumérgido en el estroma en~ dometrial. El trofoblasto se diferencia en una capa interna en proliferacién activa, el citotrofoblas- to (1), y una capa externa, el sincitiotrofoblasto , que erosiona los tefidos marernos (fig. 4-1). Ha- tia el dia 9 se desarrollan lagunas en el sincitiotrofo- blasto. A continuacién, el sincitiotrofoblasto erosiona Jos sinusoides maternos, la sangre materna entra en la red lagunar-y hacia el final de la segunda semana se inicia una circulacién uteroplacentaria (fy. 4-6). ‘Micntras tanto, el citotrofoblasto forma columnas ce- lulares que penetsan en el sincitio y quedan eavuelras por él Estas cZlulas son las vellosidades primarias. Hacia el final de ls segunda semana, el blastocito esta completamente sumergido y la herida de ls superfi- cie de la mucosa ha cicatrizado (fig. 4-6). Entreranto, la masa celular interna o em- brioblasto se diferencia en el epiblasto (1) y el hipoblasto (2); juntos forman el disco bilaminar (ig. 4-6), Tas células epiblisticas originan arnnio- Blastos que revisten ln cavidad amniética que queda por encima de la capa epiblistica. Las eélulas del endodermo se contintan con la membrana exocelmica, y ambas envuelven el saco vitelino primitivo (fig, 4-4). Al final de la segunda sema~ tna, el mesodermo exteacmbrionario lena el espa~ cig entze el trofeblasto y el amnios y la membrana exocelomica del interior, Cuando se desarrollan vacuols en este tejido, se forma el celoma extra embrionario 0 cavidad coriénica (fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que reviste el ci- totrofoblasto y el amnios es el mesodermo soma- topléurico extraembrionario; el revestimiento del saco vitelino es el mesodermo esplacnopléu- rico extraembrionario (fig. 4-6). La segunda semana del desarrollo se conoce como semana de los pares: el trofoblasto se di- ferencia en un par de capas, el citorrofoblasto y el sincitiotrofoblasto; el embrioblasto forma un par de capas, el epiblasto y el hipoblasto;

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