INMUNOLOGA DEL CNCER

Dbora E. Aldana Salguero MD, PhD

Inmunologa y Microbiologa
PARA EL SISTEMA INMUNE ES MS DIFCIL REACCIONAR
FRENTE A UNA CLULA TUMORAL QUE FRENTE A UNA CLULA
XENOGNICA O A UN PATGENO..

Hay menos diferencias genticas

No hay diferencias en CMH
No hay PAMP
No existe el contexto de destruccin celular que produce un
agente infeccioso.
Conflicto de intereses:
control de tumores
versus
enfermedades autoinmunes

Ignorancia inmune Hiperreactividad

Evolutivamente
indeseable
ES POSIBLE ALTERAR ESE EQUILIBRIO EN EL PACIENTE?

La delecin de poblaciones T supresoras induce inmunidad

antitumoral pero tambin enfermedades autoinmunes.
 EL DESARROLLO DE TUMORES SE PRODUCE POR FALLOS
ENCADENADOS

Procesos implicados Consecuencias

1. Alteracin de genes reguladores

del envejecimiento y apoptosis.
(Supresores de tumor)

Escape a los controles de diferenciacin y suicidio celular.

Acumulacin progresiva de alteraciones

2. Acumulacin de alteraciones en
genes reguladores del crecimiento.
Aumento de su
Capacidad proliferativa
 Aumento de su
capacidad proliferativa

3. Reconocimiento como entidad

extraa. La respuesta inmune destruye
clulas tumorales. Seleccin de variantes no
inmunognicas o resistentes a la
respuesta inmune

4. Perdida de los mecanismos de

dependencia de factores de crecimiento y
adquisicin de la posibilidad de migrar a
diversos tejidos.

Malignizacin, metstasis
 CLULAS TUMORALES - ORGANISMO

1. Necesitan nutrientes y seales de crecimiento para sobrevivir

2. Producen mediadores que favorecen la angiognesis e interfieren con la

respuesta inmune

3. Su alteracin gentica se traduce en la produccin de protenas de

secuencia o cantidad anmala:

La aparicin de nuevos antgenos

La respuesta inmune acta como una presin selectiva

PROPIEDADES CLULAS TUMORALES

Incapacidad para responder a seales reguladoras del crecimiento y

de reparacin tisular

Crecimiento autnomo
 Crecimiento invasor a travs
de los limites del tejido normal

Diferencia en apariencia y en el despliegue antignico en

clulas del mismo origen No transformadas
 ONCOGENES

Sus funciones esenciales estn relacionadas con el crecimiento y

desarrollo de las clulas

Su expresin o mantenimiento anormal pueden originar

transformacin
Mutacin
Traslocacin
Insercin promotor activo
 ONCOGENES

CODIFICAN PARA

Receptores de membrana
Mensajeros de sealizacin
Factores de crecimiento autocrino
Inhibidores de apoptosis
Reguladores de ciclo celular y
expresin de gen
 MECANISMOS DE PRODUCCIN DE ANTGENOS

Muchos tumores expresan antgenos que pueden inducir una

respuesta inmune
Antgenos Tumorales nicos:
Solo se detectan en clulas tumorales
Se basan en el reconocimiento peptdico a travs del CMH y los
linfocitos T
Antgenos virales
Formas mutantes de antgenos propios (p53 mutada)
Antgenos Asociados a tumores:
Se relacionan a tumores, pero pueden expresarse en clulas normales

La expresin cuantitativa o compuesta con otros marcadores es til en

la identificacin de neoplasias
Antgeno carcinoembrionario: intestino fetal y cncer de
coln.

- fetoprotena: hgado fetal y clulas saco vitelino, se

encuentra en tumores hepticos y de clulas germinales.
Tipos de Antgenos tumorales:

Productos de oncogenes y genes supresores de tumor

mutados

Productos de otros genes mutados

Protenas celulares con expresin anmala

Antgenos tumorales codificados por virus oncognicos

Antgenos onco-fetales (embrionarios)

Antgenos de diferenciacin especficos de tejidos

MECANISMOS INMUNITARIOS CONTRA CLULAS
TUMORALES

Linfocitos T Linfocitos B

Tumor

Linfocitos
Macrfagos
NK
 LINFOCITOS T

La ms importante de las respuestas inmunolgicas frente a tumores

Provoca la muerte de clulas tumorales y amplifican la respuesta

inmune
Estos linfocitos infiltran el tumor y eliminan clulas tumorales.
 LINFOCITO T CD4
Producen IFN al reconocer antgenos tumorales.
El endotelio aumenta la expresin de CMH, atrae
clulas efectoras que infiltran el ndulo tumoral y
amplifican la reaccin inflamatoria.

Autoactivacin

IL-2R

APC Proliferacin
Activacin
LTCD4

Liberacin de citoquinas y de
otros factores de crecimiento y
diferenciacin.
 LINFOCITO TCD8

Reconocen antgenos presentados por CMH clase I

expresadas por clulas tumorales y las matan
El tejido tumoral se inflama y atrae ms leucocitos
TCR
(ya activado)
IL-2R
TCR MHC I
Autoactivacin
IL-2R Ag

MHC I
LTCD4
LTCD8

Toxinas
 POR QU LA RESPUESTA DE LINFOCITOS T ES DIFCIL EN EL
RECONOCIMIENTO Y ATAQUE DE CLULAS TUMORALES?

La mayor parte de las clulas tumorales expresan CMH I

Los TH no pueden reconocer directamente a estas clulas.

Los LTC reconocen y matan clulas tumorales blanco

La respuesta de LTC es dependiente de LTH

 LINFOCITOS B

La generacin de Anticuerpos contra Antgenos de superficie,

puede tener actividad antitumoral directa

La generacin de Anticuerpos contra protenas intracelulares

facilita la respuesta de T

Los Anticuerpos fijadores de complemento promueven su activacin

La Citotoxicidad por clulas dependientes de Ac (ADCC)

 La opsonizacin de los tumores
LINFOCITO B
Activacin de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos
(ADCC)
Activacin del complemento

Clula B

Clula B
Progenie de memoria
Proliferacin
Anticuerpos

Clula TH Clula B

Clula B
 CLULAS NK
Matan a una amplia variedad de clulas in vitro. Reconocen y
destruyen clulas tumorales .

Su potencial citotxico es contenido por seales restrictivas

enviadas por receptores inhibidores que se unen a MHC I en
clula blanco

Muchas clulas tumorales liberan seales inhibitorias

 CLULAS NK

Su actividad puede aumentar con la presencia de IL-2 o IFN-y por la

activacin del receptor Fc (ADCC)
La produccin de IFN-y favorece la Activacin de macrfagos.
Su presencia se incrementa en rganos viscerales
Pueden reclutar clulas T y B para complementar la respuesta
 MACRFAGOS

Son importantes como APC y efectoras potenciales

Son citolticos si los activa MAF

Los LT secretan con frecuencia MAF luego de una estimulacin

especifica por Antgeno. (IFN-, TNF, IL4)

Los macrfagos activados producen factores citotxicos (arginasa

y metabolitos reactivos del oxgeno, TNF)
 MECANISMOS DE ESCAPE A LA RESPUESTA INMUNE

Inmunoseleccin de clulas variantes, heterogeneidad en su

morfologa y fenotipo.

Modulacin antignica, una respuesta contra el antgeno tumoral

provoca el crecimiento de clulas negativas al antgeno.

Clulas tumorales con mecanismos procesadores de Antgeno

defectuosos (no cargan peptidos en MHCI)
ESCAPE TUMORAL DE LA INMUNOVIGILANCIA

Procesos implicados:

1. La incapacidad defensiva frente al crecimiento de la neoplasia

puede ser:
1. primaria

2. secundaria

2. Seleccin de los clones con menor o nula inmunogenicidad

 MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL

1. Presentacin/co-estimulacin:
a. Mutacin o eliminacin de genes que codifican antgenos
b. Reduccin en la expresin de molculas de CMH
c. Fallo en clulas presentadoras de antgenos.
d. Falta de molculas co-estimuladoras

2. Alteraciones en las clulas reguladoras y efectoras del sistema

inmune
1. Productos tumorales inmunosupresores.

3. Una tasa de crecimiento que supera a la de destruccin

FALLO EN LA FUNCIN DE LAS CLULAS
PRESENTADORAS DE ANTGENOS

1. Falta de molculas co-estimuladoras.

2. La expresin de las molculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) y
B7-2 (CD86) por las clulas tumorales limita la activacin de
los linfocitos.

La molcula B7 expresada en clulas tumorales puede

inducir la apoptosis de clulas T. Su ligando es la molcula
PD-1, un receptor inhibidor de la respuesta de linfocitos T.
ALTERACIONES EN LAS CLULAS REGULADORAS Y
EFECTORAS DEL SISTEMA INMUNE

En diferentes tumores slidos y leucemias se observaron

aumentos de poblacin T supresora CD4/CD25.
No se conoce la relacin temporal y causal entre la
inmunodeficiencia observada y la aparicin o progresin de la
neoplasia.
Producen IL-10, TGF-. Inhiben la produccin de IL-2 por
otras clulas T.
DIFERENCIACIN A CLULAS T REGULADORAS
NEGATIVAS

El reconocimiento de antgeno en APC que expresan la

molcula CTL-4 o secretan mediadores inmunosupresores,
induce en el linfocito T su diferenciacin hacia la produccin
de TGF beta e IL-10.

Estas citocinas suprimen las respuestas de otros linfocitos T que

reconocen antgenos presentados por la misma APC.
FACTORES ESTRUCTURALES DEL CRECIMIENTO
TUMORAL.

1. Paso furtivo. Cuando el tumor es reconocido, ha crecido ms

all de un tamao reducible, esto es resultado de antgenos
poco inmunognicos

2. Un tumor puede estimular una respuesta inmunitaria de forma

inmediata, pero insuficiente.

Rpido ndice
de crecimiento

Desequilibrio entre
crecimiento y
destruccin

Relativa
inaccesibilidad
AVANCES EN DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos
etiolgicos y patognicos de las neoplasias sino tambin a su
diagnstico y tratamiento.

Avances en los procedimientos diagnsticos

Protemica: identificacin de protenas especificas de
tumor
Inmunodeteccin de antgenos tumorales (PSA)
Combinacin de anticuerpos con resonancia
magntica
Deteccin de metstasis por PET (tomografa por
emisin de positrones)
1. Identificacin del tejido de origen.

2. Diferenciacin entre clulas primarias del tumor y metastsicas .

3. Desarrollo de una clasificacin molecular de tumores:

a. Permite la personalizacin del tratamiento y pronstico.

b. Definicin de nuevos marcadores especficos de tumor.

c. Reformulacin de clasificaciones diagnsticas:

1. Subtipos de leucemia linfoblstica aguda

2. Diferenciacin entre linfoblstica aguda y mieloide aguda
AVANCES EN TERAPIA
INMUNOLOGA ANTITUMORAL

El cncer ha hecho mucho ms por la inmunologa que la

inmunologa contra el cncer
Un inmunlogo cnico

La clula tumoral para producir enfermedad tumoral debe

sobrevivir a los mecanismos de respuesta del Sistema inmune
La manipulacin de estos mecanismos tiene un gran potencial
teraputico antitumoral
 INMUNOTERAPIA

Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario a fin de favorecer

la erradicacin del tumor.
Inmunizacin con antgenos tumorales
Inmunoterapia con clulas T adoptivas
Administracin de anticuerpos monoclonales
INMUNIZACIN CON ANTGENOS TUMORALES

Exposicin de precursores de clulas dendrticas a citocinas y

antgenos tumorales.

Suministrar Antgenos celulares in vivo presentndose directamente a

clulas dendrticas

Administracin de Anticuerpos bloqueadores contra CTLA-4 con

vacunas tumorales, evitando ahogamiento del linfocito a travs
de sealizacin CTLA-4.
INMUNOTERAPIA CLULAS T ADOPTIVAS

Utilizacin de clulas T sensibilizadas contra el tumor

expandindolas in vitro con dosis elevadas de IL- 2

Este mtodo puede utilizarse para incrementar la respuesta

inducida por vacunas

Immunological Reviews, Vol 220, 2014

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Mejorar la actividad de ADCC (ms importante que lisis mediada por

complemento u opsonizacin)

Molculas de sealizacin en los tumores, detienen ciclo celular y

promueven apoptosis.

Adhesin de molculas citotxicas: toxinas

Combinacin con tratamientos convencionales

 Inmunoterapia
Radioistopo Herceptina
Factor de Herceptina
Anticuerpo crecimiento bloquea al
receptor

Antgeno

Clula
cancerosa
de mama
Clula de
linfoma Clula de linfoma
destruida

El crecimiento disminuye
 Clulas Dendrticas que Atacan al Cncer
La clula dendrtica
El complejo se une al madura y es infundida de
precursor de la clula regreso en el paciente
dendrtica

Antgeno de tumor

Clula
El antgeno del T
tumor se une a
una citoquina
El complejo es
tomado por el
precursor de la
clula dendrtica

La clula dendrtica
despliega al antgeno
de tumor y activa las
clulas T

Clula cancerosa

Las clulas T atacan a la

clula cancerosa