Señalización intercelular

Transducción de señales

Dr. Juan D. Toledo

Cátedra Bioquímica y
Biología Molecular
2010
 Transducción de señales
Transducción de señales es el proceso por el cual una señal que
representa información es reconocida por un receptor específico
y convertida en una respuesta celular

La transduccion de señales siempre involucra cambios bioquímicos

Si bien el número de señales biológicas diferentes es muy grande,

las células han seleccionado evolutivamente algunos pocos
mecanismos para detectar señales externas y transducirlas en
cambios intracelulares
 Señales extracelulares respuesta celular

Las moléculas señalizadoras extracelulares son reguladores

críticos de la fisiología y el desarrollo en organismos multicelulares

Las señales externas incluyen son de naturaleza química diferente e

incluyen Hormonas hidrofílicas peptídicas : insulina, glucagón
somatostatina, H.de Hipotálamo e Hipófisis, Catecolaminas:
adrenalina-noradrenalina.

Hormonas lipofílicas, Hormonas esteroideas: Adrenocorticales,

Glucocorticoides,mineralocorticoides (aldosterona),Testosterona,
Estradiol, H. de la Vitamina D.:dihidroxicolocalciferol, H derivadas de
Vit A,:ac.retinoico
H. tiroideas, T3 y T4. Eicosanoides: prostaglandinas-tromboxanos y
leucotrienos

gases (NO), y estímulos físicos ( luz )

Las moleculas señalizadoras extracelulares se unen a receptores induciendo
cambios conformacionales que desencadenan vías transnductoras de señales
que regulan el metabolismo celular y la función o expresión de genes

Las componentes altamente conservados en la transducción de señales

involucran proteinquinasas y proteinosfatasas reguladas por receptor
proteínas G heterotriméricos y monoméricas.

Cambios en la concentración de pequeñas moléculas como AMPc, GMPc,

Ca 2+ que regulan la actividad de Enzimas y Proteínas no enzimáticas
 e la
d
rte
Célula po
s
r an l
productora T ña
de señal se

Fijación de la
señal a un
Receptor de receptor
membrana proteico

Célula
Iniciación de una o mas vías blanco
de transducción de la señal

Modificación del
metabolismo Modificación de la
Celular, movimiento, expresión genética.
M
o
Diferenciación, desarrollo
función d
Características de los sistemas de
transdución de señales

Especificidad
Complentaridad molecular entre
las superficies interactuantes

Amplificación
Cuando se modifica una enzima
esta modifica varias enzimas que
a su vez pueden modificar otras
enzimas o proteínas. La señal en
cascada se amplifica geométricamente
 Desensibilización /Adaptación
La activación del receptor desencadena
un circuito retroinhibitorio que desconecta
o internaliza el receptor. Recordar que la
señalización es transitoria.

Integración

Si dos o mas señales producen efectos

opuestos sobre una característica
metabólica, como la concentración de
un 2do mensajero o el potencial de
membrana, el efecto neto regulatorio
será el integrado de ambos receptores.
 Endocrina

Autocrina Paracrina

Neurotrasmisores
 Mecanismos básicos de transducción de señales

Canales iónicos Receptor serpentina

Un ligando externo se une
Se abren o cierran Receptor sin actividad
al receptor (R), que iteracciona
respondiendo a cambios
con proteína G,activadaora de enzimática intrínseca
de ligando (S) o del
una enzima que genera un 2do
potencial de membrana Interacciona con proteinquinasa
mensajero (AMPc)
citosólica que activa proteína
reguladora de genes, directemente
o mediada por cascada de quinasas

Membrana Receptor-enzima
plasmática El ligando unido al dominio Adhesión de
extracelular del R induce
la actividad enzimática del receptores
dominio intracelular La unión de S
dimeriza o cambia
su conformación
Receptores de y la interacción
con citoesqueleto
esteroides o dispara actividad
El ligando unido a enzimática
receptor nuclear modula
la expresión de genes
Membrana
nuclear
 Potencial eléctrico transmembrana

El funcionamiento de ATPasa Na K
es electrogénico y genera el
potencial eléctrico transmembrana

Los iones tienden a moverse a favor de su gradiente

electroquímico en la membrana polarizada
 Receptor de acetilcolina

Es un ejemplo de canal iónico disparado por ligando

Rol de los canales iónicos gatillados por voltaje
y ligando en la transmisión neuronal

El receptor nicotínico de
acetilcolina esta presente en
las neuronas postsinápticas
y en la placa neuromotora.
Su activación produce el
inicio de un nuevo potencial
de acción o la contracción de
la fibra muscular
 Proteinas señalizadores con módulos de unión
La transduccion de señales en la célula ocurre mediante
interacciones proteína–proteína y proteína-lipido basadas en
proteínas señalizadoras que contiene diversos módulos de unión
La mayoría de las cuales tienen dos o mas módulos
Esto permite el ensamblaje de complejos señalizadores funcionales

Modulo o dominio SH2, se une fuertemente a Modulo o dominio PTB, se une fuertemente
proteínas que tiene fosfotirosinas. Depende de fosfotirosinas pero de forma diferente a los
la secuencia de residuos del lado C-terminal SH2
de fosfotirosina
 Modulo o dominio SH3, se une fuertemente a proteínas
que tiene secuencias ricas en prolina

El módulo PH de homologia de plekstrina facilita

la asociación con fosfoinosítidos, direccionando
las proteínas que lo contienen hacia la membrana
Ejemplos de proteínas señalizadoras
 Clases de receptor tirosinaquinasa
clase I Epidermal EGF clase II Insulin receptor clase III fibroblastos FGF
 Insulina unida a sus sitios receptores
Receptor de insulina

Cadenas α
extracelulares

Cadenas β
trasmembranas y
citoplasmáticas
Dominios Es una glicoproteína de cuatro
tirosinaquinsa subunidades. Las α estan unidas
Dominio C-terminal por puente disulfuro
autofosforilados
y a su vez cada α esta unida a
una β por puente disulfuro
Citosol
Efectos intracelulares de insulina

La unión de insulina a las cadenas α induce un cambio de conformación en las β que

dispara su autofosforilación en residuos de tirosina. El receptor fosforilado tiene actividad
tirosinquinasa (fosforila residuos tyr de otras proteínas desencadenando la respuesta
biológica de insulina) .La respuesta a corto plazo esta vinculada a efectos sobre el
metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas (por la activacion o inhibición de enzimas) y
los efectos a largo plazo que involucran la síntesis de nuevas moléculas de enzimas del
metabolismo intermediario y los efectos sobre el crecimiento y diferenciación celular
 Efectos de la insulina sobre el crecimiento celular
El receptor de insulina unido a la hormona
se autofosforila en residuos Tyr

El receptor de insulina fosforila a Tyr de la proteína

IRS-1

La proteína Grb2 se une a P-Tyr de IRS-

1 por dominios SH2. Grb 2 se une por
dominio SH3 a SOS. La proteína SOS
unida a Grb2 intercambia GDP por GTP
en Ras
Ras activada se une y activa a Raf-1

Raf activada fosforila a MEK en

dos residuos Ser. MEK fosforila a
ERK en 2 res. Tyr y Thr

Erk migra al nucleo y activa En este ejemplo

por fosforilación factores Raf -1 e una MAPKKK.
de trasncripción como Elk1
Fos, Myc y Jun
MEK es una MAPKK y
ERK es la MAPK
Elk fosforilado se une a SRF y activa la transcripción
y traducción de genes necesarios para la división celular
 Insulina hormona hipoglucemiante

Sangre Glucogeno
sintetasa
Glucosa (glucosa)n + UDP-glucosa (glucosa)n+1
Insulina

Glucosa

Célula

Glucógeno
Cascada de señalización disparada por insulina que
produce activación del ingreso de glucosa a las células
y actividad de glucogeno sintetasa
GSK3 inactiva no puede IRS fosforilado por R Ins activa PI3K
Convertir GS en su forma mediante su unión a dom.SH2.PI3 K
fosforilada por lo tanto GS fosforila PIP2 a PIP3
permanece activa

PKB unida a PIP3 es fosforilada

y activada. PKB activada fosforila
a GSK3 en res.Ser inactivándola

PKB activa el transporte de

GLUT4 desde membranas
internas hacia la citoplasmática,
favoreciendo el ingreso
La síntesis de
de glucosa
glucógeno es
estimulada
 Tipos de receptores de guanidil ciclasa (GC)
Factor atrialnatriuretico, ANF

Promueve la Un Recep. GC en membranas de

Excreción tubular células epiteliales intestinales es
de Na y H2O sensible a Guanilin y toxinas
bacterianas, produciendo secreción
de Cl - y agua en intestino (diarrea)
Musculo liso
vascular tiene
Receptor ANF y
su act. produce
Vasodilatación

GMPc en micardio
reduce la fuerza de
su contracción,
estimulando el
bombeo de Ca 2+.
Reacción catalizada por la guanidil ciclasa
La mayoria de la efectos del GMPc, son llevados acabo por la proteinquinasa G
( PKG)

PKG fosforila sus residuos de Thr y Ser en sus proteínas diana

GMPc tiene otro modo de actuar en el ojo de los vertebrados. Provoca la

apertura de canales específicos para iones Na+ y Ca 2+ en los células conos
y bastones de la retina

La rodopsina excitada por absorción de fotón actúa mediante la proteína G

transducina activando una fosfodiesterasa que degrada el GMPc. Esto produce
el cierre de los canales iónicos.

El nivel de GMPc disminuye rapidamente despues del estímulo hormonal

porque una fosfodiesterasa (PDE) lo convierte en 5´GMP

Los humanos tienen varias isoformas de GMPc – PDE.

La isoforma presente en los vasos sanguineos del pene es
inhibida por Sildenafil, manteniendo alta la concentracion
de GMPc, luego de un estímulo apropiado.
Regulación de la contractilidad del músculo
liso arterial por el óxido nítrico (NO) y GMPc

Lumen del vaso

sanguineo

Células endoteliales

Relajación de célula
Células musculares lisas muscular

GPCR : RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA G