Artigo Original

Fatores genticos e ambientais na

manifestao do transtorno bipolar
Genetic and Environmental Factors in Bipolar Disorder

LEANDRO MICHELON1 Resumo

HOMERO VALLADA2
O transtorno bipolar (TB) possui alta prevalncia na populao mundial e
causa perdas significativas na vida dos portadores. uma doena com
importante fator gentico, cuja herana se caracteriza por mecanismos
complexos de transmisso envolvendo mltiplos genes que esto sob influncia
de inmeros fatores ambientais. Vrias estratgias de investigao gentica
tm sido utilizadas para identificar genes determinantes de vulnerabilidade
ao TB. Estudos com gmeos, de ligao e de associao permitiram caracterizar
a herdabilidade dessa doena, identificar regies cromossmicas potencial-
mente associadas ao TB e avaliar a contribuio de genes candidatos na sua
etiologia. Em virtude da complexidade do modo de transmisso do TB e de sua
heterogeneidade fenotpica muitas dificuldades so encontradas na
identificao desses genes. Paralelamente, estudos psicossociais apontam para
fatores ambientais de relevncia no desencadeamento do TB. Com a
compreenso crescente dos mecanismos epigenticos de controle da expresso
gnica, incluindo a interao do genoma com fatores ambientais, e a abordagem
dimensional dos transtornos mentais, abrem-se perspectivas promissoras de
pesquisas futuras para elucidar os fatores envolvidos na manifestao do
transtorno bipolar.

Palavras-chave: Transtorno bipolar, gentica psiquitrica, fatores ambientais,

aconselhamento gentico.

Recebido: 17/12/2004 - Aceito: 10/01/2005

1 Mestre em Cincias pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Univer-
sidade de So Paulo.
2 Professor Associado do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade
de So Paulo.
Endereo para correspondncia: Homero Vallada. Alameda Franca, 1601 01422-001 So
Paulo SP. Fax: 55 11 30697129; e-mail: hvallada@usp.br

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Abstract
Bipolar disorder (BD) is a highly prevalent mental disease worldwide. This
disorder has a genetic inheritance characterized by complex transmission
mechanisms involving multiple genes under the influence of several
environmental factors. Many investigation strategies have been put forward
in order to identify BD susceptibility genes. Twin, linkage and association
studies have contributed to the characterization of its herdability through the
identification of genomic regions potentially linked to BD and the candidate
genes investigation approach. Because of the complexity of the transmission
pattern for BD and its phenotypic heterogeneity many difficulties have emerged
in defining exact bipolar susceptibility genes. On the other hand, psychosocial
studies point out to relevant environmental factors in the etiology of BD. The
increasing understanding of gene expression regulation by epigenetic
mechanisms, including gene-environment interaction, and the dimensional
approach to the mental disorders offer promissing directions to future
researches in order to uncover the factors envolved in the etiology of Bipolar
disorder.

Key words: Bipolar disorder, psychiatric genetics, environmental factors,

genetic counseling.

Introduo 1999). Ao considerar os aspectos genticos envolvidos,

O transtorno bipolar (TB) se caracteriza por alteraes
do humor, com recorrncia de episdios depressivos e
manacos ao longo da vida. As estimativas acerca de
sua prevalncia na populao so em geral conserva-
doras, tendo em vista a utilizao de estritos critrios
diagnsticos propostos nas classificaes categoriais em
uso atualmente. Assim, a prevalncia ao longo da vida
encontrada nos EUA para o transtorno bipolar do tipo
1 alcana 1%. Na cidade de So Paulo essa prevalncia
de 1% (Andrade et al., 2002). Estudos recentes
considerando critrios mais abrangentes, o que permite
incluir alteraes do humor menos intensas, mas no
menos graves, apresentam prevalncia de 4% a 8%
durante a vida para o continuum bipolar.
Em virtude da grande freqncia na populao,
compreender a etiologia e fisiopatologia do TB, em toda
sua heterogeneidade, torna-se extremamente impor-
tante para definir condutas de tratamento e preveno.
Para tanto, estratgias de investigao nos campos
gentico, epidemiolgico e psicossocial permitem obter
essa compreenso.
A sugesto de herdabilidade dos transtornos men-
tais ocorreu inicialmente por meio de observaes
clnicas e achados de estudos epidemiolgicos com
familiares de pacientes. A concordncia entre gmeos
idnticos (monozigticos) varia de 60% a 80% e o risco
de desenvolver TB em parentes de primeiro grau de
um portador situa-se entre 2% e 15% (Cardno et al.,
uma explicao para a discordncia entre gmeos mono-
zigticos, que compartilham a quase totalidade do
genoma, caberia aos fatores ambientais. Para avaliar
melhor o impacto desses fatores como desencadeantes
do TB, estudos envolvendo gmeos criados por famlias
diferentes, portanto sob influncias distintas, reforam
a grande contribuio gentica para essa doena.
Entretanto, a distribuio familiar dos casos no
segue leis mendelianas de herana gentica. A
avaliao conjunta dos dados fornecidos pelos estudos
epidemiolgicos com gmeos e baseados em grandes
famlias com mltiplos afetados sugere um modo
complexo de transmisso gentica para os transtornos
mentais de modo geral. O TB se insere entre as doen-
as geneticamente complexas, cuja manifestao
depende da presena de um conjunto de genes que
interagem entre si resultando em uma fisiopatologia
tambm complexa, at o momento pouco definida.
Outro aspecto inerente s doenas complexas a in-
fluncia do meio sobre a expresso gnica e sobre a
modulao da atividade dos produtos expressos.
Assim, compreende-se que o aparecimento dessas
doenas depende da presena de um conjunto de genes
de suscetibilidade, os quais, ao sofrerem influncia do
meio externo e/ou interno, manifestam-se de modo que
sejam precipitadas alteraes fisiolgicas cuja expresso
caracteriza um fenmeno que reconhecido como a
doena em questo. Ao considerar que a expresso da
doena dependa da presena de mltiplos genes, um

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efeito aditivo das variantes herdadas associadas doena
herdadas determina a vulnerabilidade individual.
Os estudos e achados apresentados nesta reviso
foram identificados por meio de pesquisa no Medline
utilizando-se os termos bipolar disorder, psychiatric
genetics, linkage studies, association studies, twin stu-
dies, environmental factors e genetic counseling.
Fatores ambientais associados ao
transtorno bipolar
Em recente reviso sistemtica sobre fatores de risco
para manifestao de TB, Tsuchiya et al. (2003) inves-
tigaram a possvel associao entre TB e fatores demo-
grficos (sexo, etnia), fatores relacionados ao nascimento
(complicaes na gestao ou no parto, estao do ano alteraes comportamentais ou quando a alterao
no nascimento, local de nascimento urbano/rural,
ordem de nascimento), antecedentes pessoais (QI pr-
mrbido, lateralidade, ajustamento pr-mrbido), fatores
sociais (padro socioeconmico, eventos de vida estres-
santes), antecedentes familiares (disfuno familiar,
perda parental) e histria mdica pregressa (epilepsia,
trauma cranienceflico, esclerose mltipla). Associao
positiva ocorreu para condio socioeconmica desfavo-
rvel, como desemprego ou baixa renda, e estado civil
solteiro. Mulheres tambm apresentam risco aumentado
nos trs primeiros meses do ps-parto de modo consis-
tente. O restante dos fatores avaliados no mostrou asso-
ciaes com ocorrncia de TB, embora houvesse uma
tendncia maior para presena de histria de compli-
caes obsttricas, nascimentos no inverno e na prima-
vera, presena de eventos estressores recentes, antece-
dente de trauma cranienceflico ou de esclerose mltipla.
De modo geral, os estudos se deparam com acha-
dos no-conclusivos. H vrias limitaes, principal-
mente em virtude das inmeras variveis passveis
de interferncia, que dificultam a interpretao dos
achados. O fator mais significativamente associado
ao desenvolvimento de TB, encontrado em vrios
estudos, histria familiar positiva, o que remete aos
fatores genticos sugerindo mais uma vez a interao
geneambiente, necessria para a expresso de um
fentipo comportamental. Nessa mesma perspectiva,
merecem investigao o papel do temperamento pr-
mrbido na modulao das reaes afetivas aos eventos
estressores e a relao dos fatores ambientais com o
subtipo da doena apresentado pelos afetados.
Gentica do transtorno bipolar
Diferentes mecanismos genticos podem estar envol-
vidos na etiopatogenia do TB, tais como alteraes
cromossmicas, heterogeneidade de alelos, heteroge-
neidade de genes (loci), epistasis, mutao dinmica
levando ao fenmeno de antecipao, imprinting e
mutao de genes mitocondriais.
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Estudos de citogentica
Por meio dos estudos de citogentica, foram exploradas
possveis aberraes cromossmicas associadas ao
surgimento do TB. Vrias regies foram identificadas
como candidatas na suscetibilidade gentica do TB.
Relatos de anormalidades cromossmicas presentes
em famlias de afetados sugerem alguns stios poten-
cialmente associados ao TB: 1q42.1, 8p21, 9p24,
11q14.3, 11q21-25, 11q23.1, 15q11-13, 15q22-24, 18q23,
18p11.3, 18q21.1, cromossomo 21 e Xq28 (MacIntyre
et al., 2003)
As anormalidades cromossmicas encontradas em
portadores de doenas mentais, de modo geral, podem
ser consideradas significativas caso essa alterao seja
rara, com relatos independentes de sua segregao com
ocorre em regio tambm apontada por estudos de
linkage como associadas doena estudada.
Estudos de ligao ( linkage )
Outra estratgia para localizar um gene de grande
efeito na suscetibilidade a um distrbio baseia-se no
conceito de ligao gentica. Esse conceito refere-se
ao fato de que dois loci gnicos situados muito prximos
num mesmo cromossomo tendem a ser herdados jun-
tos (ligados). Desse modo, se um determinado marca-
dor gentico, cuja localizao j conhecida, for sempre
herdado junto com a doena pelos membros afetados
de uma mesma famlia, muito provavelmente o gene
da doena ter sua localizao nas vizinhanas desse
marcador. Esse tipo de investigao, em geral, neces-
sita de famlias grandes e com mltiplos afetados e foi
originalmente desenhado para avaliar uma transmis-
so de um nico gene com efeito de grande magnitude.
Nisso est a principal limitao dessa estratgia.
Estudos iniciais mostraram resultados promis-
sores, mas que no se confirmaram posteriormente.
De modo semelhante, vrios estudos que se seguiram
encontraram um grande nmero de regies cromoss-
micas com associao significativa com TB. A variedade
de loci potencialmente relacionados ao TB reflete em
parte a heterogeneidade fenotpica e a complexidade da
interao gnica na determinao da suscetibilidade
s doenas mentais. Entre as regies at o momento
identificadas, mostram-se promissoras as dos cromos-
somos 4, 12, 13, 18, 20 21 e 22 (Mathews e Rus, 2003),
os quais apresentam os maiores LOD escores.
A conduo de estudos varrendo todo o genoma de
famlias com mltiplos afetados, utilizando grande
densidade de marcadores, pretende localizar com maior
preciso loci potencialmente associados ao TB.
Metanlise dos estudos de varredura do genoma no
revelou nenhuma regio significativamente ligada ao
TB, embora as associaes mais importantes tenham
sido obtidas com as regies 9p22.3-21.1, 10q11.21-22.1
e 14q24.1-32.12 (Segurado et al., 2003). Resultados mais
recentes apontam para as regies 6q22 e 11p11, com
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alta significncia, e regies dos cromossomos 2, 4, 16 e
20 com menor significncia (Middleton et al., 2004).
Estudos de associao com
genes candidatos
Uma alternativa para o estudo de genes envolvidos
em doenas complexas, cujo modo de transmisso no
conhecido, so os estudos de associao. A associao para o desenvolvimento de TB.
com o marcador investigado ocorre quando o gene ou
o locus em desequilbrio de ligao com o marcador
esto envolvidos na patofisiologia da doena. Associa-
es esprias podem ocorrer em caso de estratificao mostra uma associao discreta, porm significativa,
populacional. Esse tipo de vis pode ser reduzido utili-
zando-se os progenitores como controles.
Os genes candidatos naturais inicialmente utili-
zados nos estudos de associao foram os relacionados
ao sistema monoaminrgico, em virtude das teorias
envolvendo essas vias na fisiopatologia dos transtor-
nos afetivos. Os estudos, entretanto, no foram conclu-
sivos at o momento, com inmeros resultados confli-
tantes para os diversos genes investigados (Craddock
et al., 2001).
Mais recentemente os estudos de associao tm
se concentrado na investigao de genes codificantes
de protenas envolvidas com sistemas intracelulares
de transduo de sinais. A descoberta dessas vias deve-
se crescente compreenso dos mecanismos de ao
das drogas utilizadas no tratamento do TB e de sua
repercusso na atividade metablica e na regulao
da expresso gnica. A identificao de genes asso-
ciados s vias de sinalizao em regies cromossmicas investigadas, alelos maiores de CTG18.1, localizada
em linkage com TB fornece interessantes candidatos
para os estudos de associao. Exemplo disso o GRK3
(receptor quinase 3 ligado protena G), localizado no
cromossomo 22q12.
Glicognio sintase 3-beta (GSK3b) uma enzima
que desempenha importante papel no controle do desen-
volvimento tecidual e da vida celular. O ltio liga-se
diretamente a ela e a inibe, bloqueando processos apop-
tticos. Recente estudo encontrou associao positiva
entre o alelo T do polimorfismo 50T/C do gene do
GSK3b e incio precoce de TB.
Alelo G do polimorfismo A196G do BDNF (fator
neurotrfico derivado do crebro) apresentou trans-
misso preferencial em pacientes bipolares, represen-
tando importante locus de risco para TB.
Algumas doenas hereditrias so geralmente
acompanhadas por transtornos mentais. Portadores
da sndrome de Wolfram, da sndrome velocardiofacial
e da doena de Darier apresentam comumente doenas
afetivas. As regies cromossmicas a que pertencem
os genes determinantes dessas doenas foram relata-
das em ligao com TB por vrios estudos, como os
loci 14p16, 12q23-24.1 e 22q11, respectivamente.
Estudos de associao desses loci com TB tm
demonstrado resultados significativos, embora os acha-
dos no sejam consistentes em muitos estudos de
Michelon, L; Vallada, H.
associao envolvendo as mutaes dos genes causa-
dores dessas doenas em TB.
Embora os resultados ainda sejam controversos,
as doenas cujo mecanismo de herana seja mende-
liano e que apresentam altos ndices de associao com
transtornos mentais podem servir de paradigmas para
a busca de regies ligadas suscetibilidade gentica
Metanlise dos estudos de associao da variante
insero/deleo de 44 pares de base do promotor do gene
codificador do transportador da serotonina (5-HTTPLR)
do alelo curto com ocorrncia de TB (odds ratio (OR) =
1,13, P = 0,001), condizente com o esperado para uma
doena multifatorial (Lasky-Su et al., 2004).
Repeties de trinucleotdeos
O fenmeno de antecipao, em que uma doena surge
em idade progressivamente mais jovem em geraes
sucessivas, pode explicar desvios dos modelos de
herana clssicos observados em algumas doenas
hereditrias. Repeties em seqncia de trinucleo-
tdeos se correlacionam com a antecipao. Essas
seqncias so instveis, podendo expandir em tama-
nho entre as geraes e, assim, levar ao agravamento
dos sintomas da doena. Embora o fenmeno de anteci-
pao possa ser devido a fatores ambientais, a obser-
vao dessa ocorrncia em portadores de TB levou
investigao de sua possvel associao com a expanso
de repeties de trinucleotdeos. Entre as expanses
no cromossomo 18q21.1, e de ERDA1, no cromossomo
17q21.3, mostraram-se mais freqentes em pacientes
bipolares, respectivamente. Contudo, outros estudos
no observaram tal associao, inclusive para amos-
tras de pacientes brasileiros (Meira-Lima et al., 2001).
Imprinting
Os fatores epigenticos referem-se a modificaes do
DNA que regulam a atividade do genoma. A compreen-
so desses mecanismos permite melhor avaliao dos
padres de herana que ocorrem no TB, como, por
exemplo, a discordncia de fentipo entre gmeos mono-
zigticos, a idade de risco para o surgimento da doena,
as diferenas clnicas entre homens e mulheres e o
curso flutuante da doena. Um dos mecanismos usados
nesse controle o imprinting.
Imprinting refere-se a um padro de herana no-
mendeliana em que a transmisso do fentipo depende
da origem parental do alelo associado doena.
McMahon et al. (1995) observaram que pacientes
bipolares possuem com maior freqncia mes afeta-
das do que pais afetados e mais ancestrais maternos
afetados que ancestrais paternos, o que sugere aumento
do risco para prole de mes afetadas. Alguns aspectos
de herana gentica podem determinar esse padro. A
herana mitocondrial, por sua vez, poderia explicar a
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transmisso materna do fentipo. A disfuno mitocon-
drial em TB tem sido sugerida em diversos trabalhos.
Outros achados, contudo, sugerem uma transmisso
preferencial paterna do TB (Kornberg et al., 2000).
Perfil de expresso gnica
As novas tecnologias em gentica molecular tm per-
mitido caracterizar perfis de expresso gnica prprios
de cada rgo. A aplicao dessas tcnicas em tecido
cerebral post-mortem de indivduos portadores de TB
e outras doenas psiquitricas tornou-se importante
ferramenta na identificao de genes envolvidos na
etiologia e fisiopatologia da doena.
A comparao entre tecido cerebral de portadores
de TB e controles permite identificar reduo na con-
centrao de TGF-beta-1 e aumento na concentrao
do precursor da caspase-8 e erbB-2 em crtex pr-
frontal de bipolares. Os estudos post-mortem ainda
revelam de modo consistente alteraes nos nveis de
vrios mensageiros intracelulares, como PKA e PKC,
ERK/MAPK. Iwamoto et al. (2004) observaram em
bipolares uma tendncia de downregulation na expres-
so de genes codificantes de receptores de membrana,
de canais inicos e transportadores, e upregulation
na expresso de genes relacionados resposta ao
estresse, como HSPF1 (heat shock protein 40). No
fica claro, contudo, se essas alteraes se devem a
variaes nos genes codificantes ou so secundrias a
outras causas e interaes moleculares.
Outras alteraes moleculares foram identifi-
cadas para o neuropeptdeo Y, cujos nveis de mRNA
esto reduzidos em crtex frontal de bipolares, para o
receptor quiinase 3 ligado protena G (GRK3), cujos
nveis esto diminudos em um subgrupo de pacientes
(Niculesco et al., 2000).
Farmacogenmica
A farmacogenmica pode auxiliar na caracterizao
de subtipos genticos da doena por meio da avaliao
do perfil de expresso gnica associado resposta
teraputica a determinado psicofrmaco. No caso do
TB, a compreenso do padro de expresso gnica
decorrente da exposio ao ltio ou aos anticonvul-
sivantes permite distinguir subgrupos de genes
modulados pela ao do ltio que podem marcar uma
boa resposta, ou ainda, definir subtipos genticos do
TB responsivos ou no aos estabilizadores do humor.
Essa distino farmacolgica poderia implicar uma
distino fisiopatolgica. Entretanto, estudos envol-
vendo portadores de TB excelentes respondedores ao
ltio no contriburam para distinguir geneticamente
este subgrupo de pacientes (Turecki et al., 2001).
Aconselhamento gentico em TB
Indivduos afetados por TB se deparam com a impor-
tante questo relativa ao risco de sua prole desenvolver
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a doena. Os estudos populacionais possibilitaram
fazer estimativas de risco da ocorrncia de TB em
parentes de portadores. Sabe-se que, quanto maior a
proximidade de parentesco, maior o risco de desen-
volver TB (Chang et al., 2003). O risco para filhos de
um progenitor afetado ao redor de 5%, chegando a
15% quando houver tambm tios afetados. Caso ambos
os progenitores sejam afetados, o risco poder atingir
30%, aumentando caso haja outros familiares porta-
dores. Para os irmos de uma pessoa afetada o risco
situa-se em 8%, aumentando para 15% se um dos
pais for afetado.
Embora esses dados sejam conhecidos, a predio
do risco de herana da doena para um indivduo em
particular no acurada. Isso porque no est claro
como a informao gentica se transmite entre as
geraes e quais os fatores responsveis pela expresso
do TB. De modo geral, quanto maior o nmero de afeta-
dos com parentesco prximo, maior a chance de um
individuo manifestar a doena. Por ser uma doena
complexa, quanto maior o nmero de variantes gni-
cas de suscetibilidade e quanto maior o contato com
fatores ambientais precipitantes, maior o risco.
Um bom aconselhamento gentico, portanto,
assegurar que a pessoa com TB considere e pondere
juntamente com seu cnjuge sobre todas as questes
concernentes aos riscos antes de decidir a ter um filho.
De modo diferente das doenas genticas associadas a
um nico gene, nesse caso o grau de incerteza sobre o
risco avaliado para a descendncia de uma pessoa
afetada elevado.
Discusso
Em doenas complexas no h correspondncia direta
entre gentipo e fentipo. Um mesmo gentipo pode
determinar uma gama de fentipos na dependncia
da interao com outros genes ou com fatores ambien-
tais. Por outro lado, gentipos distintos podem levar a
fentipos muito semelhantes. Esse aspecto amplia as
possibilidades de apresentao clnica, reforando a
idia de continuum, o que por sua vez implica a exis-
tncia de mltiplos genes e mltiplos mecanismos
pelos quais esses genes interagem entre si e com o
meio na determinao da doena.
Essa perspectiva tem-se colocado mais objetiva-
mente na compreenso dos transtornos mentais. De
incio, houve a necessidade de adotar uma direo
reducionista, dissociando a gentica e o ambiente para
que se pudesse obter informaes sobre a organizao
e a dinmica do genoma humano, bem como entender
a repercusso da exposio a fatores ambientais sobre
o comportamento e as emoes humanos. Com a aqui-
sio de uma pequena parte desse conhecimento, surge
a necessidade de criar modelos de funcionamento da
interao geneambiente nas doenas mentais. Essa
construo se impe como condio imprescindvel para
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buscar abordagens de tratamento mais efetivas que
as atuais e a adoo de atitudes preventivas.
Os resultados inconsistentes apresentados pelos
estudos refletem essa complexidade de interao gene
gene e geneambiente. As nuances apresentadas pelos
quadros psiquitricos tambm contribuem para a
dificuldade em obter resultados mais precisos. Interfe-
rncias da comorbidade ou das fenocpias (manifes-
taes semelhantes s da doena em estudo, mas com
origem no-gentica) e da diferena tnica das amos-
tras avaliadas podem conduzir a resultados falsos.
Entretanto, todos os achados so importantes no
direcionamento de futuras investigaes em gentica e
fatores ambientais associados ao TB. Diferentes estra-
tgias de estudo so complementares na medida em
que fornecem insights e novas hipteses sobre o surgi-
mento das doenas mentais de modo geral. A inves-
tigao de endofentipos, por exemplo, pode reduzir as
dificuldades decorrentes da heterogeneidade da doena
a aprofundar o conhecimento dos mecanismos de inte-
rao dos mltiplos fatores envolvidos que conduzem
ao surgimento de um transtorno mental. Um endofe-
ntipo pode ser um trao neurofisiolgico, neuropsi-
colgico, cognitivo, neuroanatmico bioqumico ou endo-
crinolgico herdado. Como resultado dessa abordagem
h recentes evidncias mostrando que o risco gentico
para TB est associado deficincia volumtrica da
substncia cinzenta no giro cingulado anterior direito
e no estriado ventral (McDonald et al., 2004) e
deficincia no tempo de reao e amplitude de potencial
evocado P300 (Pierson et al., 2000). Associao de
variantes gnicas com traos de personalidade, como
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Michelon, L; Vallada, H.
impulsividade, com idade de incio da doena e com
resposta medicamentosa tambm se mostra promissora
no entendimento da herdabilidade do TB.
Com o advento de novas tecnologias e o aprofunda-
mento das pesquisas nessa rea, que certamente
traro achados significativos para o entendimento dos
processos biolgicos envolvidos no TB, haver a possibi-
lidade de aprimorar o aconselhamento gentico em
psiquiatria e estabelecer medidas preventivas, das
quais a especialidade ainda muito carente.
Concluso
At o momento no foi possvel identificar genes ou
regies cromossmicas envolvidos no desenvolvimento
de TB, apesar do importante componente gentico
demonstrado em estudos gentico-epidemiolgicos.
Algumas regies mostram-se mais significativamente
ligadas ao problema, mas ainda se aguarda a confir-
mao por meio de novos estudos. Genes candidatos
tm surgido com o entendimento dos mecanismos de
sinalizao celular, reforados pelos estudos recentes
de expresso gnica. Diante das dificuldades encon-
tradas, novas estratgias de investigao vm sendo
utilizadas e tm trazido contribuies na fundamen-
tao do papel da gentica no TB. Paralelamente a
isso, a compreenso dos efeitos exposio ambiental
e sua modulao da expresso de genes e dos processos
neuroqumicos envolvidos no comportamento permite
ampliar a viso sobre a complexidade multifatorial
na causa e evoluo dos transtornos mentais.
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